JP2568361B2 - Ｈｉｖ逆転写酵素の阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、１９９１年９月６日付
けで出願した米国特許願第０７／７５６，０１３号の−
部継続出願である、１９９２年２月７日付けで出願した
米国特許願第０７／８３２，２６０号の−部継続出願で
ある。

【産業上の利用分野】本発明は、ヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）がコードする逆転写酵素を阻害する化合物ま
たはその医薬として許容される塩に関し、これらの化合
物はＨＩＶの感染症の予防、ＨＩＶ感染症の治療および
感染によって発生する後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）の治療に重要な化合物である。また本発明は、上記
の化合物を含有する医薬組成物、ならびにＡＩＤＳおよ
びＨＩＶによるウイルス感染症を治療するための本発明
の化合物および他の薬剤の使用法に関する。

【従来の技術と課題】レトロウイルスと呼ばれるヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、免疫系の進行性破壊（後
天性免疫不全症候群：ＡＩＤＳ）、中枢神経系と末梢神
経系の変性を含む複合疾患の病因である。このウイルス
は、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとしてすで
に知られている。レトロウイルスの複製の共通の特徴
は、ウイルスがコードする逆転写酵素によってそのＲＮ
Ａゲノムが逆転写されてＨＩＶ配列のＤＮＡコピーを生
成するということであり、これはウイルス複製に必要な
ステップである。いくつかの化合物、例えばアジドチミ
ジンもしくはＡＺＴが、逆転写酵素の阻害剤でありＡＩ
ＤＳおよび類似の疾患の治療に有効な薬剤であることが
知られている。ＨＩＶのヌクレオチドの配列決定を行う
と、１つの読取り枠中にｐｏ１遺伝子が存在することが
分かる［Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒ
ｅ，３１３，２７７（１９８５）］。アミノ酸配列の相
同性は、ｐｏ１配列が、逆転写酵素・エンドヌクレアー
ゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードするという証拠を
提供している［Ｔｏｈ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ
Ｊ．４，１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．
ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７
（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．，
Ｎａｔｕｒｅ ３２９，３５１（１９８７）］。本発明
の化合物はＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤である。さらに本
発明の化合物は有効とするために生物学的活性化を行う
必要がない。

【課題を解決するための手段】

本願で定義される式Ａ：

【化１７】 で表される化合物を開示する。これらの化合物は、他の
抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質または
ワクチンを組合わせるか、または組合せないかにかかわ
らず、化合物、医薬として許容される塩（適切な場
合）、医薬組成物の成分として、ＨＩＶ逆転写酵素の阻
害、ＨＩＶ感染症の予防と治療およびＡＩＤＳおよび／
またはＡＲＣの治療に有用である。ＡＩＤＳの治療法、
ＨＩＶの感染症の予防法およびＨＩＶの感染症の治療法
も開示する。本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩ
Ｖ感染症の予防もしくは治療および感染して発生した後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に用いる、下記
式Ａの化合物、その混合物、またはその医薬として許容
される塩もしくはエステルに関する。この発明の化合物
は、構造式Ａ：

【化１８】 〔式中、Ｘは−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＯ_２、
−ＣＮ、または−ＯＲ^２；Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＲ
２Ｒ２−または−Ｏ−（但しｎは０、１もしくは２）； Ｒは １）水素、 ２）非置換の−Ｃ_１−５アルキル、または１つ以上の下
記の基： ａ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｂ）−Ｃ_１−５アルコキシ、 ｃ）−ＯＨ、もしくは ｄ）非置換のアリール、もしくは１つ以上の下記の基： ｉ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_１−５アルコキシ、 ｉｉｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｖ）ハロゲン で置換されたアリール、によって置換された−Ｃ_１−５
アルキル、 ３）非置換のアリール、または１つ以上の下記の基： ａ）非置換の−Ｃ_１−５アルキルもしくは１つ以上の下
記の基： ｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｉ）−Ｃ_１−５アルコキシ で置換された−Ｃ_１−５アルキル、 ｂ）−Ｃ_１−５アルコキシ、 ｃ）−ＯＨ、もしくは ｄ）ハロゲン によって置換されたアリール、または ４）非置換のヘテロ環、または１つ以上の下記の基： ａ）非置換の−Ｃ_１−５アルキル、もしくは１つ以上の
下記の基： ｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｉ）−Ｃ_１−５アルコキシで置換された−Ｃ_１−５ア
ルキル、 ｂ）−Ｃ_１−５アルコキシ、もしくは ｃ）−ＯＨ で置換されたヘテロ環；Ｚは １）

【化１９】 （式中Ｗは０、Ｓ、−Ｎ−ＣＮ、もしくは−Ｎ−Ｏ
Ｒ^１）、 ２）

【化２０】 ３）

【化２１】 ４）

【化２２】 （式中ｎは上記定義と同一）、 ５）−ＣＲ^２Ｒ^２ＮＨＲ^４、 ６）

【化２３】 ７）非置換の−Ｃ_１−５アルキル、または１つ以上の下
記の基： ａ）非置換のアリール、もしくは１つ以上の下記の基： ｉ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_１−５アルコキシ、 ｉｉｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｖ）ハロゲン で置換されたアリール、もしくは ｂ）非置換のヘテロ環、もしくは１つ以上の下記の基： ｉ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_１−５アルコキシ、もしくは ｉｉｉ）−ＯＨ で置換されたヘテロ環、によって置換された−Ｃ１−３
アルキル、または ８）−ＣＮ； Ｒ^１は １）水素、 ２）非置換の−Ｃ_１−５アルキル、または１つ以上の下
記の基： ａ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｂ）−Ｃ_１−５アルコキシ、 ｃ）−ＯＨ、 ｄ）非置換のアリール、もしくは１つ以上の下記の基： ｉ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_１−５アルコキシ、もしくは ｉｉｉ）−ＯＨで置換されたアリール、もしくは ｅ）非置換のヘテロ環、もしくは１つ以上の下記の基： ｉ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_１−５アルコキシ、もしくは ｉｉｉ）−ＯＨ で置換されたヘテロ環、によって置換された−Ｃ_１−５
アルキル ３）非置換のアリール、または１つ以上の下記の基： ａ）非置換の−Ｃ_１−５アルキル、もしくは１つ以上の
下記の基： ｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｉ）−Ｃ_１−５アルコキシ で置換された−Ｃ_１−５アルキル、 ｂ）−Ｃ_１−５アルコキシ、 ｃ）−ＯＨ、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）−ＣＮ、 ｆ）−ＮＯ_２、もしくは ｇ）−ＮＲ^２Ｒ^２ によって置換されたアリール、または ４）非置換のヘテロ環、または１つ以上の下記の基： ａ）非置換の−Ｃ_１−５アルキル、もしくは１つ以上の
下記の基： ｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｉ）−Ｃ_１−５アルコキシ で置換された−Ｃ_１−５アルキル、 ｂ）−Ｃ_１−５アルコキシ、もしくは ｃ）−ＯＨ によって置換されたヘテロ環； Ｒ^２は 水素またはＣ_１−３アルキル； Ｒ^３は １）非置換の−Ｃ_１−５アルキル、または１つ
以上の下記の基： ａ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｂ）非置換の−Ｃ_１−５アルコキシ、もしくは−ＯＨで
置換された−Ｃ_１−５アルコキシ、 ｃ）−ＯＨ、 ｄ）

【化２４】 ｅ）−ＣＯＯＲ^２、 ｆ）非置換のアリール、もしくは１つ以上の下記の基： ｉ）非置換の−Ｃ_１−５アルキル、もしくは１つ以上の
−ＯＨで置換された−Ｃ_１−５アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_１−５アルコキシ、 ｉｉｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｖ）ハロゲン で置換されたアリール、 ｇ）非置換のヘテロ環、もしくは１つ以上の下記の基： ｉ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_１−５アルコキシ、 ｉｉｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｖ）−Ｃ_１−３アルキル−ＮＲ^２Ｒ^２ で置換されたヘテロ環、 ｈ）−ＮＲ^２Ｒ^２、もしくは ｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル で置換された−Ｃ_１−５アルキル、 ２）非置換のアリール、または１つ以上の下記の基： ａ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｂ）−Ｃ_１−５アルコキシ、 ｃ）−ＯＨ、もしくは ｄ）ハロゲン で置換されたアリール、 ３）非置換のヘテロ環、または１つ以上の下記の基： ａ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｂ）−Ｃ_１−５アルコキシ、もしくは ｃ）−ＯＨ で置換されたヘテロ環、 ４）−Ｃ_１−５アルコキシ、 ５）−ＯＨ、 ６）−Ｃ_３−６シクロアルキル、または ７）水素； Ｒ^４は １）Ｒｌ、または ２）

【化２５】 Ｒ^５は １）Ｒ^１、 ２）−Ｃ_１−５アルコキシ、 ３）−ＮＨＲ^１、または ４）非置換のヘテロ環、もしくは１つ以上の下記の基： ａ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｂ）−Ｃ_１−５アルコキシ、もしくは ｃ）−ＯＨ で置換されたヘテロ環； Ｒ^６は １）水素、 ２）

【化２６】 または３）

【化２７】 ならびに Ｒ^７は １）非置換のアリール、または１つ以上の−Ｃ
ｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、もしくは−ＣＮで置
換されたアリール、 ２）非置換の−Ｃ_１−５アルキル、または１つ以上の−
ＯＨ、もしくは−ＮＲ^２Ｒで置換された−Ｃ_１−５アル
キル；ただしＸが−Ｈ、Ｙが−Ｓ、Ｒが非置換のフェニ
ルおよびＲ^６が−Ｈの場合、Ｚは

【化２８】 でない〕で表される化合物またはその医薬として許容さ
れる塩、もしくはエステルである。本発明の好ましい実
施態様には、式Ａで表され、Ｘは−Ｈ、−Ｃｌまたは−
Ｆ；Ｙは−Ｓ（Ｏ）_ｎ−または−ＣＨ_２−；Ｒは−Ｐ
ｈ、または−トリル；Ｒ^６は−Ｈ；およびＺは

【化２９】 またはヘテロ環で置換された−Ｃ_１−３アルキル；に限
定された化合物が含まれる。第２の好ましい実施態様に
は、式Ａで表され、Ｘは−Ｈまたは−Ｃｌ；Ｙは−Ｓ
（Ｏ）_ｎ−；Ｒは−Ｐｈ、または−トリル；Ｒ^６は−
Ｈ；およびＺは

【化３０】 （式中Ｒ^２は−Ｈ、およびＷは−Ｏもしくは−Ｓ）、ま
たは

【化３１】 （式中アリール基は非置換、もしくは１つ以上の−Ｃ
_１−５アルキルで置換されている）；に限定された化合
物が含まれる。第３の好ましい実施態様には、式Ａで表
され、Ｘは−Ｃｌ；Ｙは−Ｓ（Ｏ）_ｎ−１；Ｒは−Ｐ
ｈ；Ｒ^６は−Ｈ；Ｚは

【化３２】 （式中Ｒ^２は−Ｈ、およびＷは−Ｏもしくは−Ｓ）；お
よび Ｒ^３は １）非置換の−Ｃ_１−５アルキル、または１つ
以上の下記の基： ａ）非置換の−Ｃ_１−５アルコキシ、もしくは−ＯＨで
置換された− Ｃ_１−５アルコキシ、 ｂ）−ＯＨ、 ｃ）

【化３３】 ｄ）非置換のアリール、または１つ以上の下記の基： ｉ）非置換の−Ｃ_１−５アルキル、もしくは１つ以上の
−ＯＨで置換された−Ｃ_１−５アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_１−５アルコキシ、もしくは ｉｉｉ）−ＯＨ で置換されたアリール、または ｅ）非置換のヘテロ環、または１つ以上の下記の基： ｉ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_１−５アルコキシ、もしくは ｉｉｉ）−ＯＨ で置換されたヘテロ環、によって置換された−Ｃ_１−５
アルキル、 ２）非置換のヘテロ環、または１つ以上の下記の基： ａ）−Ｃ_１−５アルキル、 ｂ）−Ｃ_１−５アルコキシ、もしくは ｃ）−ＯＨ で置換されたヘテロ環、または ３）水素； に限定された化合物が含まれる。本発明の最も好ましい
化合物は、以下に示す化合物１〜１８である。 化合物１：

【化３４】 Ｎ−エチル−５−クロロ−３−フェニルチオインドール
−２−カルボキサミド、 化合物２：

【化３５】 Ｎ−２−ヒドロキシエチル−５−クロロ−３−フェニル
チオインドール−２−カルボキサミド、 化合物３：

【化３６】 Ｎ−２−メトキシエチル−５−クロロ−３−フェニルチ
オインドール−２−カルボキサミド、 化合物４：

【化３７】 Ｎ−メトキシベンジル−５−クロロ−３−フェニルチオ
インドール−２−カルボキサミド、 化合物５：

【化３８】 Ｎ−４−ピリジルメチル−５−クロロ−３−フェニルチ
オインドール−２−カルボキサミド、 化合物６：

【化３９】 Ｎ−３−ピリジルメチル−５−クロロ−３−フェニルチ
オインドール−２−カルボキサミド、 化合物７：

【化４０】 Ｎ−２−フラニルメチル−５−クロロ−３−フェニルチ
オインドール−２−カルボキサミド、 化合物８：

【化４１】 Ｎ−３−ピリジル−５−クロロ−３−フェニルチオイン
ドール−２−カルボキサミド、 化合物９：

【化４２】 Ｎ−［１−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）］−５−
クロロ−３−フェニルチオインドール−２−カルボキサ
ミド、 化合物１０：

【化４３】 Ｎ−（２−ピリジル）メチル−５−クロロ−３−フェニ
ルチオインドール−２−カルボキサミド、 化合物１１：

【化４４】 Ｎ−（３−メトキシ−４−ピリジル）メチル−５−クロ
ロ−３−フェニルチオインドール−２−カルボキサミ
ド、 化合物１２：

【化４５】 Ｎ−（３−ヒドロキシメチル）ベンジル−５−クロロ−
３−フェニルチオインドール−２−カルボキサミド、 化合物１３：

【化４６】 ５−クロロ−３−フェニルチオインドール−２−カルボ
キサミド、 化合物１４：

【化４７】 Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−クロロ−３−フ
ェニルチオインドール−２−カルボキサミド、 化合物１５：

【化４８】 Ｎ−２−フラニルメチル−５−クロロ−３−フェニルチ
オインドール−２−チオカルボキサミド、 化合物１６：

【化４９】 ５−クロロ−３−フェニルチオインドール−２−チオカ
ルボキサミド、 化合物１７：

【化５０】 ５−クロロ−３−フェニルスルフィニルインドール−２
−カルボキサミド、 化合物１８：

【化５１】 ５−クロロ−３−フェニルスルホニルインドール−２−
カルボキサミド。本発明の化合物は不斉中心をもってい
ることがあり、ラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のジ
アステレオマーまたは鏡像異性体として生成するが、す
べての異性体は本発明に含まれる。本発明の構成要素も
しくは式Ａにおいて、変数（例えばアリール、ヘテロ
環、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３など）が２回以上存在する場合
は、その各々のものについての定義は、他のすべてのも
のについての定義に対して独立している。また、置換基
および／または変数の組合せは、その組合せによって安
定な化合物が生成する場合にのみ許容される。本願で用
いられる場合、ことわりがない限り、“アルキル”とい
う用語は規定数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖
の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、“アルコキシ”とい
う用語は指定数の炭素原子が１つの酸素のブリッジを通
じて連結しているアルキル基を意味する。本願で用いら
れる“ハロゲン”または“ハロ”という用語は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびイオドを意味する。本願で用
いられる場合、ことわりがない限り、“アリール”とい
う用語は各リングが７員までの安定の単環式、二環式、
または三環式の炭素リングであって、少なくとも１つの
リングが芳香族であることを意味する。上記のアリール
要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ
ナフチル、ビフェニルが挙げられる。本願で用いられる
場合、ことわりがない限り、“ヘテロ環”または”ヘテ
ロ環の”という用語は、安定な５〜７員の単環式ヘテロ
環リングまたは安定な８〜１１員の二環式ヘテロ環リン
グを意味し、いずれも飽和もしくは不飽和であり、炭素
原子と、Ｎ．ＯおよびＳからなる群から選択される１〜
３のヘテロ原子とで構成され、その窒素と硫黄のヘテロ
原子は任意に酸化されていてもよく、また窒素のヘテロ
原子は任意に四級化されていてもよく、上記定義のヘテ
ロ環リングのいずれかがベンゼンリングに縮合した二環
式基が含まれる。ヘテロ環リングは、安定な構造が得ら
れるいずれのヘテロ原子もしくは炭素原子と結合しても
よい。このようなヘテロ環の要素の例として次のものが
挙げられる。すなわちピペリジニル、ピペラジニル、２
−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−
オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニ
ル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラ
ゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニ
ル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニ
ル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キ
ヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノ
リニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジ
アゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、ベンゾフ
ラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエ
ニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシ
ド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリ
ルである。本願に記載される他の略字は次のとおりであ
る。 Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル Ｐｈ フェニル ＢｕＬｉ ブチルリチウム ｎ−Ｂｕ_３Ｐ トリ−ｎ−ブチルホスフィン ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｅｔ_３Ｎ トリ−エチルアミン ＭＭＰＰ モノペルオキシフタル酸マグシ
ウム塩 ＢＯＰ試薬 ベンゾトリアゾール−１−イル
オキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスファート ｍｐまたはｍ．ｐ． 融点 塩を形成できる本発明の新規な化合物の医薬として許容
される塩（水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物
の形態）には、これらの化合物の通常の無毒の塩または
第四級アンモニウム塩が含まれ、例えば無機もしくは有
機の酸もしくは塩基で製造される。このような酸付加塩
の例としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパ
ラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ビス硫酸、
酪酸、クエン酸、ショウノウ酸、カンホスルホン酸、シ
クロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫
酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、
グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、
２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パ
モアート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸、過硫酸、３
−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、およびウンデカン酸それぞれの付加塩
である。また塩基性窒素を含有する基は次のような試薬
で四級化することができる。すなわちハロゲン化低級ア
ルキルである、例えば、メチル、エチル、プロピル、お
よびブチルのクロリド、ブロミド、およびイオダイド；
硫酸化ジアルキルである、例えばジメチル、ジエチル、
ジブチル、およびジアミルのスルファート；長連鎖のハ
ロゲン化物の、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、
およびステアリルのクロリド、ブロミド、およびイオダ
イド；アラルキルハロゲン化物の、例えばベンジルおよ
びフェネチルのブロミドなどである。エステルも本発明
に含まれ、当該技術分野の熟練者にとって容易に考えら
れるものが含まれ、例えばＣ_１−４アルキルエステルが
ある。本発明の新規な化合物の製造工程を示す図式Ｉ−
ＶＩＩを以下に示す。これらの図式に続く表Ｉ−ＶＩＩ
は図式Ｉ−ＶＩＩにしたがって合成することができる化
合物を示すが、図式Ｉ−ＶＩＩはこれらの表に示す化合
物および説明のために図式で用いた特定の置換基によっ
て限定されない。実施例は、以下の図式を特定の化合物
に適用した場合について具体的に説明する。下記の図式
Ｉは、例えば後記の表Ｉに示す化合物を合成する−般的
な経路である。図式Ｉに用いられる置換基（例えばＸ、
Ｒ、Ｒ^１など）は表Ｉに定義されている置換基に相当す
るが、図式 は表 の定義された置換基もしくは化合物
で限定されない。図式Ｉ

【化５２】 図式Ｉに示すように、市販のインドール−２−カルボン
酸（または５−クロロ、５−フルオロ、もしくは５−メ
トキシのインドール−２−カルボン酸）Ｉを、Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，ｐ．４８０−４８１（１９８８）にＡｔｋ
ｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．が報告している一般的な方法
にしたがって、０℃〜６０℃にて、フェニルジスルフイ
ドのようなアリールジスルフィドの存在下、ジメチルホ
ルムアミド中、過剰の水素化ナトリウムで処理する。得
られた生成物ＩＩを、環流クロロホルム中で塩化オキサ
リルと約３０分〜１時間反応させて対応する酸塩化物を
生成させ、次にこの酸塩化物を第一級もしくは第二級の
アミンと、クロロホルム中０℃〜２０℃にて反応させて
アミドＩＩＩを得る。あるいは、アミドＩＩＩは、所望
の第−級もしくは第二級のアミンおよびトリエチルアミ
ンの存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、
ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スファート）で処理することによって化合物ＩＩから直
接製造することができる。当該技術分野の熟練者によく
知られている方法によって、５−クロロ−３−ベンジル
インドール−２−カルボン酸エチル（下記のようにして
製造した）をけん化すると５−クロロ−３−ベンジルイ
ンドール−２−カルボン酸が得られ、この化合物は、ア
ミドＩＩＩの合成について記載した方法で所望のアミド
に変換することができる。後記表ＩＩに示す化合物は、
下記図式ＩＩに示すようにＲ^１ＯＨがＲ^２Ｒ^３ＮＨの代
わりに用いられる場合を除いて、図式Ｉにしたがって−
般に製造される。図式ＩＩに用いられる置換基は表ＩＩ
に定義した置換基に相当するが、図式ＩＩは表ＩＩの定
義された置換基もしくは化合物に限定されない。 図式ＩＩ

【化５３】 図式 に示すように、３−フェニルチオインドール−２
−カルボン酸ＩＩは、還流クロロホルム中、塩化オキサ
リルによって対応する酸塩化物に変換し、次いでアルコ
ールと反応させてエステル を得ることができる。化合
物の５−クロロ−３−ベンジルインドール−２−カルボ
ン酸エチルは、Ｉｎａｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２４，ｐ．１０７６−１０８
２（１９７６）に記載されている方法によって製造し
た。下記の図式ＩＩＩは、例えば後記表ＩＩＩに示す化
合物を合成する一般的な経路である。図式ＩＩＩに用い
られる置換基は表ＩＩＩに定義された置換基に相当する
が、図式ＩＩＩは表ＩＩＩの定義された置換基または化
合物によって限定されない。 図式ＩＩＩ

【化５４】 図式 に示すように、市販のインドール−２−カルボン
酸エチル（Ｘが−Ｈの化合物Ｖ）または５−クロロイン
ドール−２−カルボン酸エチル（Ｘが−Ｃｌの化合物
Ｖ）を、テトラヒドロフラン中、０℃にて、過剰の水素
化リチウムアルミニウムによって第−級アルコールＶＩ
に還元した。化合物ＶＩを、テトラヒドロフラン中０℃
〜２０℃にて６〜２４時間、過剰のトリ−ｎ−ブチルホ
スフィンおよびフェニルジスルフィドのごときアリール
ジスルフィドで処理することによってスルフィド に変
換した。スルフィドＶＩＩを、ジメチルホルムアミド中
０℃〜２０℃にて１〜１８時間、水素化ナトリウムおよ
びフェニルジスルフィドのごときアリールジスルフィド
と反応させると、ビス−スルフィドＶＩＩＩが生成す
る。市販されていなかったアリールジスルフィド類は、
Ｏｒｖｉｌｌｅ Ｇ．ＬｏｗｅがＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，４０，ｐ．２０９６−２０９８（１９７５）に報
告している方法にしたがって、市販のアリールメルカプ
タンをジメチルスルホキシドとヨウ素の混合物で酸化す
ることによって得た。化合物ＶＩＩＩは、所望により、
当該技術分野で訓練された人にはよく知られている方法
でＮ−アルキル化することができる。例えばヨウ化メチ
ルのようなアルキル化剤の存在下、ジメチルホルムアミ
ド中０℃にて、水素化ナトリウムで処理してアルキル化
合物ＩＸを得ることができる。次に、化合物ＶＩＩＩ
（またはＩＸ）を、メタノールもしくはクロロホルム−
メタノール中０℃にて３０分間〜３時間、モノペルオキ
シフタル酸、マグネシウム塩（ＭＭＰＰ）もしくはメタ
−クロロペルオキシ−安息香酸のような過酸の１当量で
処理して、主としてスルホキシドＸが得られる。下記の
図式ＩＶ−ＡとＩＶ−Ｂは、例えば後記の表ＩＶ−Ａと
ＩＶ−Ｂに示す化合物を合成する一般的な経路を示す。
図式ＩＶ−ＡとＩＶ−Ｂそれぞれに用いられる置換基は
表ＩＶ−ＡとＩＶ−Ｂそれぞれに定義されている置換基
に相当するが、図式ＩＶ−ＡとＩＶ−Ｂは、表ＩＶ−Ａ
とＩＶ−Ｂの定義された置換基もしくは化合物によって
限定されない。図式ＩＶ−Ａ

【化５５】 図式ＩＶ−Ｂ

【化５６】 図式ＩＶ−Ａに示すように、３−フェニルチオインドー
ル−２−カルボキサミド類は、還流テトラヒドロフラン
中、６〜２４時間、過剰のボラン−ジメチルスルフィド
複合体と反応させることによって、第−級または第二級
のアミンＸＩＩに還元することができる。図式ＩＶ−Ｂ
に示すように第−級アミンＸＩＩ−Ａは、ピリジンの存
在下クロロホルム中、塩化ベンゾイルのような酸塩化物
でアシル化されてアミドＸＩＩＩを生成することができ
る。下記の図式Ｖは、例えば後記の表Ｖ−Ａと表Ｖ−Ｂ
に示す化合物を合成する一般経路である。図式Ｖで用い
る置換基は表Ｖ−ＡとＶ−Ｂで定義された置換基に相当
するが、図式Ｖは表Ｖ−ＡとＶ−Ｂの定義された置換基
もしくは化合物に限定されない。図式Ｖ

【化５７】 図式Ｖに示すように、市販されている２−メチルインド
ールＸＩＶを、フェニルジスルフィドのようなアリール
ジスルフィドの存在下、ジメチルホルムアミド中で、水
素化ナトリウムで処理して化合物ＸＶを得ることができ
る。化合物ＸＶは、テトラヒドロフラン中−７８℃にて
ｎ−ブチルリチウムによってモノアニオンに変換するこ
とができ、次いで二酸化炭素と反応させてカルボン酸塩
ＸＶＩを得ることができる。ＸＶＩをｔ−ブチルリチウ
ムと反応させてつくったジアニオンをイソシアン酸フェ
ニルのようなイソシアン酸エステルと反応させてモノア
シル化された生成物とジアシル化された生成物ＸＶＩＩ
（表Ｖ−Ｂ参照）の混合物を得ることができた。かわり
に、ＸＶＩとｔ−ブチルリチウムの反応で生成したジア
ニオンを、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−フラン−２−カ
ルボキサミド（例えば図式１に記載した方法によって当
該技術分野の熟練者によく知られている方法で製造）の
ごときＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドと反応させてケ
トンＸＶＩＩＩを製造することができた。上記の方法
は、２−インドール酢酸類を製造するのにＡ．Ｊ．Ｋａ
ｔｒｉｔｓｋｙとＫ．Ａｋｕｔａｇａｗａが特に用いた
方法であり、この方法はＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１０８，６８０８（１９８６）に発表されてい
る。下記の図式ＶＩは、例えば後記の表ＶＩに示す化合
物を合成する一般的な経路である。図式ＶＩに用いられ
る置換基は表ＶＩに定義された置換基に相当するが、図
式ＶＩは表ＶＩの定義された置換基または化合物に限定
されない。図式ＶＩ

【化５８】 図式ＶＩに示したように、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−
３−フェニルチオインドール−２−カルボキサミドＸＩ
Ｘ（またはＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−クロロ−３
−フェニルチオインドール−２−カルボキサミド）（図
式１に示したようにして製造）を、塩化フェニルマグネ
シウムのようなグリニャール試薬（但し式中Ｒ^１は水素
ではない）と、テトラヒドロフラン中、−７８℃〜２０
℃にて１８〜４８時間反応させるか、またはＸＩＸを通
常の熟練者にとって当該技術分野でよく知られている他
の有機金属試薬と反応させて、ケトンＸＸを製造するこ
とができる。後記表ＶＩＩに示す化合物は、２−（２−
ベンゾオキサゾール−２−イルエチル）−３−フェニル
チオインドール（化合物ＸＸＩＶ）を除いて、図式Ｉ〜
ＩＶに記載の方法によって、当該技術分野の通常の熟練
者が−般に合成できる。この化合物（ＸＸＩＶ）の合成
法は後記の図式 に記載されている。図式ＶＩＩ

【化５９】 図式ＶＩ１に示すように、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−
３−フェニルチオインドール−２−カルボキサミドＸＸ
Ｉは、テトラヒドロフラン中、０℃〜２０℃で２〜４時
間、水素化リチウムアルミニウムで還元してアルデヒド
ＸＸＩＩに変換することができる。アルデヒドＸＸＩＩ
は、［（ベンゾオキサル−２−イル）メチル］ジエチル
−ホスホナートのリチウム塩と反応させてオレフィンＸ
ＸＩＩＩを製造することができた。このオレフィンは次
に１０％パラジウム−炭の存在下、メタノール中、１気
圧の水素雰囲気下で水素化され、化合物ＸＸＩＶが得ら
れる。表ＶＩＩ中の化合物５−クロロ−２−シアノ−３
−フェニルチオインドールは、５−クロロ−３−フェニ
ルチオインドール−２−チオカルボキサミドを、例え
ば、Ｈｇ（ＯＡＣ）_２でデヒドロスルフリゼーションを
行うことによって製造することができる。当該技術分野
の熟練者によく知られている方法を用いて、式Ａで表さ
れ式中のＹが−ＳＯ−もしくは−ＳＯ_２−の化合物は、
式Ａで表され式中のＹが−Ｓ−である化合物を、例え
ば、ＭｅＯＨ、ＣＨＣｌ_３もしくは酢酸のような適切な
溶媒中のメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢ
Ａ）、過ヨウ素酸ナトリウムもしくは過酸化水素、また
はＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏのような溶媒中の過硫酸カリウムの
ような適切な酸化剤で処理することによって合成するこ
とができる。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】 本発明の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ヒト免疫
不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の予防もしくは治
療、およびＡＩＤＳのような感染の結果起こる病的状態
の治療に有用である。ＡＩＤＳの治療、またはＨＩＶの
感染症の予防、もしくは治療には、限定はないが、ＨＩ
Ｖ感染症の広範囲の症状、すなわちＡＩＤＳ、ＡＲＣ
（ＡＩＤＳ関連症候群）、ＨＩＶに対する症候性と無症
候性の実際のもしくは潜在的な暴露の治療を含むと定義
する。例えば、本発明の化合物は、例えば輸血、器官の
移植、体液の交換、かみ傷、事故による針の突きささ
り、または外科手術中の患者の血液に対する暴露によっ
て、過去にＨＩＶに暴露した疑いがあるＨＩＶ感染症の
治療に有用である。これらの目的のために、本発明の化
合物は、通常の無毒の医薬として許容される担体、添加
剤および賦形剤を含有する投与単位製剤で、経口（皮下
注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射、もしくは輸液
法を含む）、非経口、吸入スプレーまたは直腸経由で投
与することができる。したがって、本発明はさらに、Ｈ
ＩＶ感染症およびＡＩＤＳの治療法およびそれらを治療
するための医薬組成物を提供するものである。その治療
法には、かような治療を要する患者に、医薬の担体およ
び治療するのに有効な量の本発明の化合物からなる医薬
組成物を投与することが含まれる。これらの医薬組成物
は、経口投与を行える懸濁液剤もしくは錠剤、鼻スプレ
ー剤、例えば滅菌された注射用水性もしくは油性の懸濁
液剤のような滅菌された注射用製剤、または坐剤の形態
でもよい。懸濁液剤として経口投与する場合、これらの
組成物は、医薬配合の技術分野で公知の方法にしたがっ
て製造され、かさを与えるための微結晶セルロース、懸
濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウ
ム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該技術
分野で公知の甘味剤／矯味矯臭剤を含有していてもよ
い。直ちに放出する錠剤としてのこれらの組成物は、微
結晶セルロース、リン酸ニカルシウム、デンプン、ステ
アリン酸マグネシウム、およびラクトースおよび／また
は当該技術分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、
崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含有していてもよい。
鼻用のエーロゾルもしくは吸入剤で投与する場合、これ
らの組成物は、医薬配合の技術分野で公知の方法で製造
され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、
生物学的利用率を増大する吸入促進剤、フルオロカーボ
ン類、および／または当該技術分野で公知の他の可溶化
剤もしくは分散剤を用いて、食塩水の溶液として製造さ
れる。注射用の水剤もしくは懸濁液剤は、マンニトー
ル、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは
生理食塩水のような無毒の非経口的に受容な希釈剤もし
くは溶媒、または合成のモノーもしくはジーグリセリド
を含む、滅菌した刺激のない固定油およびオレイン酸を
含む脂肪酸のような適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁
剤を用いて、公知の技術にしたがって配合することがで
きる。坐剤の形態で直腸に投与される場合、これらの組
成物は、適切な非刺激性賦形剤、例えばカカオ脂、合成
のグリセリドエステル類またはポリエチレングリコール
類と医薬を混合することによって製造される。この組成
物は、常温では固体であるが、直腸腔内で液化および／
または溶解して医薬を放出する。本発明の化合物は、１
〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量の範囲で、分割してヒ
トに経口投与することができる。好ましい投与量の範囲
は、分割して経口投与される１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重で
ある。他の好ましい投与量の範囲は、分割して経口投与
される１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし特定の患
者に対する特定の投与レベルと投与の頻度は、用いられ
る特定の化合物の活性、その化合物の作用の代謝安定性
と期間の長さ、年齢、体重、総合健康状態、性別、日常
の食事、投与の様式と時間、排泄速度、医薬の組合わ
せ、特定の症状の重症度および宿主が受けている治療を
含む種々の因子によって、変えてもよいことは分かるで
あろう。また本発明は、本発明のＨＩＶ逆転写阻害剤化
合物と、ＡＩＤＳの治療に有用な１つ以上の薬剤との組
合せに関する。例えば本発明の化合物は、暴露前および
／または暴露後の期間にかかわらず、当該技術分野の通
常の熟練者に知られているＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫
調節剤、抗感染剤、またはワクチンの有効量を組合せて
有効に投与することができる。本発明の化合物と、ＡＩ
ＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤もしくはワク
チンとの組合せの適用範囲にはおおむね、ＡＩＤＳの治
療に有用な医薬組成物との組合せを含むと解される。逆転写酵素の検定 この検定法は、組換えＨＩＶ逆転写酵素（ＨＩＶ ＲＴ
Ｒ）（もしくは他のＲＴ）による、トリチュームを導入
したデオキシグアノシン−リン酸の、酸で沈澱しうるｃ
ＤＮＡへの取込み量を、ｄＧＴＰとポリｒ（Ｃ）・オリ
ゴｄ（Ｇ）_{１２−１８}のＫｍ値で測定する。本発明の阻
害剤はこの取込みを阻害する。５００ｍＭトリス・ＨＣ
ｌ（ｐＨ８．２）、３００ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１２００
ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＤＴＴ、４００μｇ／ｍｌポ
リｒ（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）［１．５ｍｇ（２５Ｕ）の
ポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）を１．５ｍｌの滅菌蒸留
水に溶解し、これを４００μｇ／ｍｌに希釈して製
造］、０．１μＣｉ／μｌ［^３Ｈ］ｄＧＴＰ、１６０μ
Ｍ ｄＧＴＰを等容積ずつ含有する反応混合物３０μｌ
を、１０μｌの滅菌蒸留水、２．５μｌの阻害性を有し
ている可能性がある阻害剤および１０μｌの５ｎＭ精製
ＨＩＶ ＲＴ_Ｒが入った試験管に添加した。得られた混
合物を３７℃で４５分間インキュベートした。インキュ
ベーションが完了した後、試験管を氷中で５分間冷却し
た。１０ｍＭＮａＰＰｉを含有する１３％ＴＣＡ（２０
０μｌ）の氷冷したものを添加し、得られた混合物を氷
上で３０分間インキュベートした。沈澱したｃＤＮＡ
を、予めすすいだガラスフィルターを用いて濾過して取
り出した［ＴＣＡ、ＮａＰＰｉ］。その沈澱を次に、１
Ｎ ＨＣｌ、１０ｍＭ ＮａＰＰｉで洗浄した。次にフ
ィルターディスクをシンチレーションカウンターで計数
した。これらの条件下で［ｄＧＴＰ］とポリｒ（Ｃ）・
オリゴｄ（Ｇ）_１２−１８は各々、適切なＫｍ値にほぼ
等しかった。約５〜６，０００ｃｐｍの［^３Ｈ］ｄＧＭ
Ｐが酸で沈澱可能な物質に取込まれている。このＲＴ反
応は濃度と時間に依存性である。ＤＭＳ０（５％まで）
は酵素の活性に影響しない。試験された本発明の化合物
について計算されたＩＣ５０値は約６ｎＭから３００μ
Ｍ以上に変化する。最も好ましい化合物のＩＣ５０値は
約６ｎＭ〜約３０ｎＭの範囲内にある。ウイルス伝播の阻害 Ａ．ＨＩＶが感染したＭＴ−４細胞懸濁液の製造 ＭＴ細胞を、ゼロ日に２５０，０００／ｍｌの濃度で、
ＨＩＶ−１菌株 ｂ保存株の１：２０００希釈液（最終
的に１２５ｐｇ ｐ^２４／ｍｌ；感染細胞が１日目に１
％以上得られ、４日目に２５〜１００％得られるのに充
分な濃度）で感染させた。細胞は次の培地中で感染させ
増殖させた。すなわち、ＲＰＭＩ １６４０（Ｗｈｉｔ
ｔａｋｅｒ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ）、１０％不活化
ウシ胎仔血清、４ｍＭグルタミン（Ｇｉｂｃｏ Ｌａｂ
ｓ）および１：１００ペニシリン−ストレプトマイシン
（Ｇｉｂｃｏ Ｌａｂｓ）からなる培地である。得られ
た混合物を−夜、３７℃にて５％ＣＯ_２大気中でインキ
ュベートした。 Ｂ．阻害剤による処理 化合物の２倍段階希釈液を細胞培養液で製造した。１日
目に上記化合物液１２５μｌずつを、９６ウェルミクロ
タイター培養プレート中の、等容積の、ＨＩＶに感染し
たＭＴ−４細胞（５０，０００／ウェル）に添加した。
インキュベーションは、５％ＣＯ_２大気雰囲気下、３７
℃で３日間続けた。 Ｃ．ウィルス伝播の測定 マルチチャンネルピヘッターを使って、沈降した細胞を
再懸濁させ、１２５μｌを別のミクロタイタープレート
に取出した。細胞が沈降した後、プレートは、次にＨＩ
Ｖ ｐ^２４抗原について上澄み液を検定するため凍結さ
せた。ＨＩＶ ｐ^２４抗原の濃度を下記の酵素免疫検定
法で測定した。測定すべきｐ^２４抗原の一部をＨＩＶの
コア抗原に特異的なモノクローナル抗体でコートしたミ
クロウェルに添加した。ミクロウェルはこの時点と、続
く他の適当な段階で洗浄した。ビオチニル化したＨＩＶ
特異的抗体を添加し、次に抱合ストレプタビジン−西洋
ワサビペルオキシダーゼを添加した。過酸化水素とテト
ラメチルベンチジン基質を添加すると呈色反応が起こ
る。呈色反応はＨＩＶ Ｐ^２４抗原の濃度に比例する。
各化合物についての細胞培養阻害濃度（ＣｌＣ_９５）
は、ｐ^２４抗原の産生が未処理の対照と比べて９５％以
上減少したと検定されたとき、感染の伝播を９５％以上
阻害した濃度として定義される。本発明の化合物の試験
されたものは、ＣＩＣ_９５の値が、好ましい種に対して
約３ｎＭ〜約４００ｎＭの範囲にあり、他の種に対して
は約４０μＭまでであることが見出された。以下、実施
例で本発明を説明するが、本発明を限定するものではな
い。

【実施例】実施例１ Ｎ−（３−ピリジルメチル）−５−クロロ−３−フェニ
ルチオインドール−２−カルボキサミドの製造 ステップＡ ：５−クロロ−３−フェニルチオインドール
−２−カルボン酸 ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）による水素化ナト
リウム（３．０ｇ、油中６０％分散液、０．０７６ｍｏ
ｌ）の懸濁液に、５−クロロインドール−２−カルボン
酸（５．０ｇ、０．０２５５ｍｏｌ）とフェニルジスル
フィド（６．１ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を添加した。こ
の反応混合液を、窒素雰囲気下、一夜５０℃で加熱し
た。反応混合液を冷却し、追加の水素化ナトリウム
（１．８ｇ）とフェニルジスルフィド（３．６ｇ）を添
加し、加熱を１時間続けた。反応混合液を冷却し、ジメ
チルホルムアミドを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルと水とに分配した。水層を分離し、１０％塩酸水溶
液でｐＨを１に調節した。水相を酢酸エチルで抽出し、
その酢酸エチル抽出液を水と飽和ブラインで洗浄し、次
に硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた粗生成物を、
酢酸エチル含有ヘキサンで再結晶させて、灰白色の固体
として標題の化合物を得た。ステップＢ ：Ｎ−（３−ピリジルメチル）−５−クロロ
−３−フェニルチオインドール−２−カルボキサミド ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウムヘキサフルオルホスファート
（０．７３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−３−
フェニルチオインドール−２−カルボン酸（０．５０
ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、３−アミノメチルピリジン
（０．３５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（０．５０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）の、脱ガスされた
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）による溶液に添加し
た。その反応混合液を室温で一夜撹拌した。沈澱した生
成物を濾過し、フィルターケーキを水で充分洗浄した。
得られた固体を３０％酢酸エチル含有ヘキサンでトリチ
ュレートし、濾過し、減圧下６０℃にて７２時間乾燥し
た。下記特性を有する標題の化合物を灰白色の固体とし
て得た。 ｍｐ：２４０〜２４１℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２１Ｈ_１６ＣｌＮ_３ＯＳ・０．２５：６３．３１ ４．１７ １０．５４％ Ｈ_２Ｏとしての計算値 実測値 ：６３．３４ ４．０６ １０．７１％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５４（１Ｈ，
ｓ），８．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ），８．５１
（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５ Ｈｚ），
７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２
５（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ Ｈ
ｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ），４．５８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ）。実施例２ ５−クロロ−３−フェニルチオインドール−２−カルボ
ン酸メチルの製造 塩化オキサリル（０．７０ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を、
５−クロロ−３−フェニルチオインドール−２−カルボ
ン酸（０．９７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム
（５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で添加した。反応混
合液を３時間還流し、冷却し、減圧下で乾固した。得ら
れた固体をクロロホルムに溶解し、０℃でメタノールに
添加した。メタノールを減圧下で除去し、得られた粗生
成物を、２０％酢酸エチル含有のヘキサンで溶離するシ
リカゲルのクロマトグラフィーに付した。下記の特性を
有する標題の化合物を固体として得た。 ｍｐ：１９３〜１９６℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＮＯ_２Ｓとしての ：６０．４７ ３．８１ ４．４２％ 計算値 実測値 ：６０．０９ ３．５０ ４．６７％実施例３ ５−クロロ−３−ベンジルインドール−２−カルボン酸
エチルの製造 標題の化合物を、Ｉｎａｂａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２４，１０７６−１
０８２（１９７６）に記載されている方法によって製造
した。ベンゼンから再結晶させて下記特性を有する標題
の化合物を、淡黄色針状結晶として得た。 ｍｐ：１９６〜１９７℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＮＯ_２としての計算値：６８．９０ ５．１３ ４．４６％ 実測値 ６８．６４ ５．１０ ４．５６％実施例４ ２−フェニルスルフィニルメチル−３−フェニルチオイ
ンドールの製造 ステップＡ ：２−ヒドロキシメチルインドール 水素化リチウムアルミニウム（２．０ｇ、０．２０ｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）による懸濁液
を、窒素雰囲気下、撹拌しながら０℃に冷却した。イン
ドール−２−カルボン酸エチル（１０．０ｇ、０．０５
２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を、反応温度を０
〜５℃に保持しながら滴下して添加した。１時間後、酒
石酸ナトリウムカリウム飽和溶液で反応液をクエンチし
た。反応液を濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロ
フランで充分に洗浄した。テトラヒドロフランを減圧蒸
発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。得られた酢
酸エチル溶液を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し溶媒を除去した。下記特性
を有する標題の化合物を帯黄色固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．１８（１Ｈ，ｂｓ），
７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ），７．３５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．
１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８ Ｈｚ），７．１０（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｂ
ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ）。ステップＢ ：２−フェニルチオメチルインドール ２−ヒドロキシメチルインドール（６．９４ｇ、０．０
４７ｍｏｌ）とフェニルジスルフィド（１０．８ｇ、
０．０４９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍ
ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃に冷却した。トリ−ｎ
−ブチルホスフィン（１１．７ｍｌ、０．０４７ｍｏ
ｌ）を添加し、反応液を１時間撹拌した。追加のフェニ
ルジスルフィド（１．５ｇ、０．００７ｍｏｌ）とトリ
−ｎ−ブチルホスフィン（５．１ｍｌ、０．２０ｍｏ
ｌ）を添加し、反応混合物を、反応が完了するまで室温
で撹拌した。テトラヒドロフランを減圧で除去し、残渣
を、５％酢酸エチル含有のヘキサンで溶離するシリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付した。下記の特性を有する
標題の化合物を透明無色の板状結晶として得た。 ｍｐ：１００〜１０１．５℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_１５Ｈ_１３ＮＳとしての計算値 ：７５．２７ ５．４７ ５．８５％ 実測値 ：７４．５２ ５．３９ ５．９５％ステップＣ ：フェニルチオ−２−フェニルチオメチルイ
ンドール 水素化ナトリウム（０．３７ｇの油中６０％分散液、
９．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）
による懸濁液を０℃に冷却した。２−フェニルチオメチ
ルインドール（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を少しずつ
添加し、その反応液を０℃にて１５分間撹拌した。フェ
ニルジスルフィド（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加
し、反応液を２０℃で６時間撹拌した。反応液を水でク
エンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水と飽
和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾
過し溶媒を蒸発させて油状物を得て、この生成物を５％
酢酸エチル含有ヘキサンを用いるシリカゲルの中圧クロ
マトグラフィーで精製した。下記特性を有する標題の化
合物を油状物として得た。 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２１Ｈ_１７ＮＳ_２・Ｈ２Ｏ・０．１５：６８．５０ ５．３３ ３．６０％ Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２としての計算値 実測値 ：６８．４０ ４．６５ ３．８６％ステップＤ ：２−フェニルスルフィニルメチル−３−フ
ェニルチオインドール ３−フェニルチオ−２−フェニルチオメチルインドール
（０．７５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（１
００ｍｌ）溶液を、撹拌しながら０℃に冷却した。モノ
ペルオキシフタル酸マグネシウム塩（０．９０８ｇ、８
０％過酸）含有メタノール（５０ｍｌ）を徐々に滴下し
て添加した。添加した後、反応混合物をさらに３０分間
撹拌し、次にチオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液（２ｍ
ｌ）でクエンチした。メタノールを減圧で除去し、残渣
を酢酸エチルと水に分配した。有機相を水と飽和ブライ
ンとで続けて洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過を行い、次いで濾液を減圧で濃縮して油状物を
得て、この油状物を２０〜３０％の酢酸エチル含有のヘ
キサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製
した。下記特性を有する標題の化合物を泡状物として得
た。 ｍｐ：７１〜７４℃ Ｃ_２１Ｈ_１７ＮＯＳ_２としての計算分子量：３６４．０８２９８２ 実測分子量 ：３６４．０８４５４９ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．８２（１Ｈ，
ｓ），７．５０（６Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８ Ｈｚ），７．１５（３Ｈ，ｍ）７．０５（２Ｈ，
ｍ）６．９０（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１３ Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３ Ｈ
ｚ）。実施例５ ２−フェニルカルボキサミドメチル−３−フェニルチオ
インドールの製造 ステップＡ ：３−フェニルチオインドール−２−カルボ
キサミド ３−フェニルチオインドール−２−カルボン酸（Ａｔｋ
ｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，ｐ．４８０−４８１（１９８８）に記載の方法で製
造）（４．０１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、アンモニア
（大過剰）、およびジメチルホルム中のベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオルホスファート（７．２ｇ、０．０
１６ｍｏｌ）から、標題の化合物を、Ｎ−（３−ピリジ
ルメチル）−５−クロロ−３−フェニルチオ−２−カル
ボキサミドを製造するために、実施例１に記載した−般
的方法にしたがって製造した。標題の化合物を淡黄色の
固体として得た。ステップＢ ：２−アミノメチル−３−フェニルチオイン
ドール ３−フェニルチオインドール−２−カルボキサミド
（１．９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液を窒素雰囲気下０℃に冷却し、純ボラン−ジメチルス
ルフィド錯体（７．１ｍｌ、０．０７０ｍｏｌ）で処理
した。反応液を７時間還流し、０℃に冷却し、次に１０
％塩酸で反応をクエンチした。得られた溶液のｐＨを、
２０％水酸化ナトリウム溶液で８に調節した。反応液を
酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を飽和ブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。標題の化合物を淡黄
色の油状物として得た。ステップＣ ：２−フェニルカルボキサミドメチル−３−
フェニルチオインドール ２−アミノメチル−３−フェニルチオインドール（０．
８５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）
に溶解し、窒素雰囲気下０℃に冷却した。ピリジン
（２．７ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、次に塩化ベン
ゾイル（１．１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応
液を２０℃で１時間撹拌し、次に１０％塩酸を添加し
た。生じた液相を分離し、有機層を水、炭酸水素ナトリ
ウム飽和溶液および飽和ブラインで続けて洗浄した。得
られたクロロホルム溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、次いで蒸発乾固した。生成した油状物を、５％
酢酸エチル含有塩化メチレンを用いるシリカゲルのクロ
マトグラフィーに付した。下記の特性を有する標題の化
合物を固体として得た。 ｍｐ：６４〜６５℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_２ＯＳ・０．２Ｈ_２Ｏ ：７３．００ ５．０８ ７．７４％ としての計算値 実測値 ：７２．９３ ５．０２ ７．６６％実施例６ ２−（Ｎ−フェニルアセトアミド）−３−フェニルチオ
インドールおよび２−（Ｎ−フェニルアセトアミド）−
１−（フェニルカルバモイル）−３−フェニルチオイン
ドールの製造 ２−メチル−３−フェニルチオインドール（０．５０
ｇ、２．１ｍｍｏｌ）（Ａｔｋｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｇ．，
ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．４８０−４８
１（１９８８）に記載の方法によって製造）を乾燥テト
ラヒドロフランに溶解し、窒素雰囲気下−７８℃に冷却
した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．８３ｍ
ｌ、２．５Ｍ）をシリンジによって添加した。二酸化炭
素を反応混合物中に、数分間にわたってバブリングさせ
た。反応混合物を、高真空度下、液体窒素の温度で凍結
し、次いで−７８℃まで昇温させることによって未反応
の二酸化炭素を除去した。ｔ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液を添加し（１．３５ｍｌ、１．７Ｍ）、次いで反
応混合物を２０分間撹拌した。イソシアン酸フェニル
（０．２３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）含有のテトラヒドロ
フラン（１．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で
一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈して酢酸エチルで
抽出した。得られた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、次に溶媒を蒸発さ
せて、こはく色の油状物を得た。この粗生成物を、１５
％、２０％および４０％のエーテルをそれぞれ含有する
ヘキサンで連続して溶離するシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付した。下記の特性を有する２−（Ｎ−フェニ
ルアセトアミド）−３−フェニルチオインドールを固体
として単離した。 ｍｐ：６６〜６８℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_２ＯＳとしての計算値 ：７２．９８ ５．０１ ７．７３％ 実測値 ：７２．９９ ４．８７ ７．５２％ 後の方の画分が下記の特性を有する２−（Ｎ−フェニル
アセトアミド）−１−（フェニルカルバモイル）−３−
フェニルチオインドールを含有していた。 ｍｐ：１２３〜１２５℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２９Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓとしての計算値：７０．２８ ４．６７ ８．４７％ 実測値 ：７０．３７ ４．６１ ８．３４％実施例７ ２−（２−オキソ−２−フラン−３−イル）エチル−３
−フェニルチオインドールの製造 ステップＡ ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルフラン−３−カ
ルボキサミド フラン−３−カルボン酸（３．４ｇ、０．０３０ｍｏ
ｌ）、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２．
９ｇ、０．０３０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．３
ｍｌ、０．０６０ｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−
１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオルホスファート（１３．３ｇ、０．０３０
ｍｏｌ）から、下記特性を有する標題の化合物を、Ｎ−
（３−ピリジルメチル）−５−クロロ−３−フェニルチ
オ−２−カルボキサミドを作るための実施例１に記載さ
れた−般的方法にしたがって製造した。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２５（１Ｈ，ｓ），
７．７５（１Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．２
２（３Ｈ，ｓ）。ステップＢ ：２−（２−オキソ−２−フラン−３−イ
ル）エチル−３−フェニルチオインドール Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルフラン−３−カルボキサミド
（０．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および２−メチル−３
−フェニルチオインドール（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏ
ｌ）から、標題の化合物を、２−（Ｎ−フェニルアセト
アミド）−３−フェニルチオインドールを製造するため
の実施例６に記載した−般的な方法にしたがって製造し
た。得られた粗生成物を、クロロホルムを用いるシリカ
ゲルのクロマトグラフィーに付した。下記特性を有する
標題の化合物を淡黄色の固体として得た。 ｍｐ：１２７〜１２９℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２０Ｈ_１５ＮＯ_２Ｓとしての計算値 ：７２．０５ ４．５４ ４．２０％ 実測値 ：７２．０８ ４．５７ ４．２４％実施例８ ２−ベンゾイル−５−クロロ−３−フェニルチオインド
ールの製造 ステップＡ ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−クロロ−
３−フェニルチオインドール−２−カルボキサミド ５−クロロ−３−フェニルチオインドール−２−カルボ
ン酸（１．０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ，Ｏ−ジ
メチルヒドロキシルアミン（０．６４ｇ、６．６ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ、７ｍｍｏｌ）お
よびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオルホスファート
（１．６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）含有ジメチルホルムア
ミドから標題の化合物を、Ｎ−（３−ピリジルメチル）
−５−クロロ−３−フェニルチオインドール−２−カル
ボキサミド製造のための実施例１に記載された−般的方
法にしたがって製造した。ステップＢ ：２−ベンゾイル−５−クロロ−３−フェニ
ルチオインドール Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−クロロ−３−フェニル
チオインドール−２−カルボキサミド（０．２４ｇ、
０．６９ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下−７８℃に冷却した。塩化
フェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．
８１ｍｌ、２Ｍ）をシリンジによって添加し、反応混合
物を一夜２０℃に暖めた。水と酢酸エチルを反応混合物
に添加して分離させた。有機相を、水、５％塩酸、炭素
水素ナトリウム飽和溶液、飽和ブラインで順に洗浄し、
次に硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発
させて粗生成物を得て、これを１０％エーテル含有ヘキ
サンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し
た。下記特性を有する標題の化合物を固体として得た。 ｍｐ：１５４〜１５５℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２１Ｈ_１４ＣｌＮＯＳとしての計算値：６９．３２ ３．８８ ３．８５％ 実測値 ：６８．６１ ３．８３ ３．８３％実施例９ ２−（２−ベンゾオキサゾール−２−イルエチル）−３
−フェニルチオインドールの製造 ステップＡ ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニル
チオインドール−２−カルボキサミド ３−フェニルチオインドール−２−カルボン酸 （１．
０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロ
キシルアミン（０．５４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（１．５ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）およびベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオルホスファート（１．６
４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から、標題の化合物を、Ｎ−
（３−ピリジルメチル）−５−クロロ−３−フェニルチ
オインドール−２−カルボキサミドを製造するため、実
施例１に記載した方法にしたがって製造した。ステップＢ ：３−フェニルチオインドール−２−カルボ
キサルデヒド Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルチオインドー
ル−２−カルボキサミド（１．５７ｇ、５．２６ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、窒
素雰囲気下０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウ
ムのテトラヒドロフラン溶液（５．７６ｍｌ、１Ｍ）を
シリンジを通じて徐々に添加し、反応混合物を合計１．
５時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、次
いで酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液を添加した。生
成した液層を分離し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させ
て標題の化合物を黄色固体として得た。ステップＣ ：トランス−２−（２−ベンゾオキサゾール
−２−イルエテニル）−３−フェニルチオインドール ｎ−ブチルリチウム含有ヘキサン（３．４７ｍｌ、２．
５Ｍ）を、窒素雰囲気下−７８℃で、［（ベンゾオキサ
ル−２−イル）−メチル］ジエチルホスホナート（２．
３４ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５
０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を２０分間撹拌
し、−２０℃まで昇温させた。３−フェニルチオインド
ール−２−カルボキサルデヒド（１．１０ｇ、４．３４
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を添
加し、反応混合物を２０℃で−夜撹拌した。酢酸エチル
と水を加えて液層を分離させた。有機層を飽和ブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物を、
１：１ヘキサン／酢酸エチル混合物でトリチュレート
し、濾過して集めた。下記特性を有する標題の化合物を
黄色固体として得た。 ｍｐ：２６０℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２３Ｈ_１６Ｎ_２ＯＳとしての計算値：７２．３２ ４．５８ ７．３３％ 実測値 ：７２．４１ ４．５０ ７．４４％ステップＤ ：２−（２−ベンゾオキサゾール−２−イル
エチル）−３−フェニルチオインドール トランス−２−（２−ベンゾオキサゾール−２−イルエ
テニル）−３−フェニルチオインドール（０．４２０
ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／テトラヒ
ドロフラン（２５０ｍｌ）溶液を、１０％パラジウム−
炭（１００ｍｇ）の存在下、１気圧の水素雰囲気下で撹
拌した。反応を完了させるために必要な場合には、追加
の触媒を添加した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧で
濃縮した。生成した固体を１０％酢酸エチル含有ヘキサ
ンでトリチュレートし、濾過して集めて下記特性を有す
る標題の化合物を得た。 ｍｐ：１９２〜１９３℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２３Ｈ_１８Ｎ_２ＯＳとしての計算値 ：７２．８０ ５．０４ ７．３８％ 実測値 ：７２．７８ ４．９５ ７．４５％実測例１０ Ｎ−２−フラニルメチル−５−クロロ−３−フェニルチ
オインドール−２−カルボキシサミドの製造 ３−アミノメチルピリジンの代わりに２−アミノメチル
フランを用いることを除いて、実施例１・ステップＢに
記載した方法にしたがって標題の化合物を製造した。ジ
メチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を１：１酢
酸エチル／ヘキサンでトリチュレートして濾過した。ア
セトニトリルから再結晶させて下記物性の標題の化合物
を得た。 ｍｐ：２１４℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２０Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓとしての ：６２．７４ ３．９５ ７．３２％ 計算値 実測値 ：６２．２７ ３．８８ ７．４１％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５５（１Ｈ，
ｓ），８．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ），７．５５
（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ），
７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ），７．１５（１
Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７，１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），
７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ），６．３５（１
Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ）。実施例１１ Ｎ−３−ピリジル−５−クロロ−３−フェニルチオイン
ドール−２−カルボキサミドの製造 ３−アミノメチルピリジンの代わりに３−アミノピリジ
ンを用いることを除いて、実施例１・ステップＢに記載
した方法にしたがって標題の化合物を製造した。ジメチ
ルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を１：１酢酸エ
チル／ヘキサンでトリチュレートして濾過した。生成物
を、４０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離するシリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付して下記物性を有する標題
の化合物を得た。 ｍｐ：２５５〜２５６℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２０Ｈ_１５ＣｌＮ_３ＯＳとしての ：６３．２４ ３．９８ １０．７４％ 計算値 実測値 ：６２．５９ ３．８６ １１．０６％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．７２（１Ｈ，
ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３ Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈ
ｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｍ，Ｊｄ＝８ Ｈｚ），７．
６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，
２ Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ），
７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ）。実施例１２ Ｎ−エチル−５−クロロ−３−フェニルチオインドール
−２−カルボキサミドの製造 ３−アミノメチルピリジンの代わりにエチルアミンを使
用することを除いて、実施例１・ステップＢに記載した
方法にしたがって標題の化合物を製造した。ジメチルホ
ルムアミドを減圧下で除去し、残渣を１：１酢酸エチル
／ヘキサンでトリチュレートし濾過した。得られた生成
物を、２％メタノール含有酢酸エチルから再結晶して下
記特性を有する標題の化合物を得た。 ｍｐ：２１０〜２１１℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＮ_２ＯＳ・０．５ ：６０．０８ ４．７４ ８．２４％ Ｈ_２Ｏとしての計算値 実測値 ：６０．００ ４．１８ ８．５２％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．４９（１Ｈ，
ｓ），８．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ），７．５４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２ Ｈｚ），７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１５（１
Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｍ），
３．３５（４Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ）。実施例１３ Ｎ−３−メトキシベンジル−５−クロロ−３−フェニル
チオインドール−２−カルボキサミドの製造 ３−アミノメチルピリジンの代わりに３−メトキシベン
ジルアミンを使用することを除いて、実施例１・ステッ
プＢに記載の方法にしたがって標題の化合物を製造し
た。ジメチルホルムアミドを減圧で除去し、残渣を１：
１酢酸エチル−ヘキサンでトリチュレートし濾過した。
生成物をアセトニトリルから再結晶させて下記特性を有
する標題の化合物を得た。 ｍｐ：１７２℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２３Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ・０．３ ：６４．４８ ４．６１ ６．５４％ Ｈ_２Ｏとしての計算値 実測値 ：６４．４１ ４．３８ ６．７５％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５５（１Ｈ，
ｓ），８．８０（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８ Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．２５（３
Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ），６．８０（３Ｈ，ｍ），４．５４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ）。実施例１４ Ｎ−２−メトキシエチル−５−クロロ−３−フェニルチ
オインドール−２−カルボキサミドの製造 ３−アミノメチルピリジンの代わりに２−メトキシエチ
ルアミンを使用することを除いて、実施例１・ステップ
Ｂに記載の方法にしたがって標題の化合物を製造した。
ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を１：１
酢酸エチル−ヘキサンでトリチュレートし、濾過して下
記特性を有する標題の化合物を得た。 ｍｐ：２１６〜２１７℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_１８Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ・０．２５：５９．１７ ４．８３ ７．６７％ Ｈ_２Ｏとしての計算値 実測値 ：５９．１１ ４．７５ ７．８２％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５４（１Ｈ，
ｓ），８．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ），７．５４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２ Ｈｚ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１７（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｍ），３．
４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６ Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ）。実施例１５ Ｎ−４−ピリジルメチル−５−クロロ−３−フェニルチ
オインドール−２−カルボキサミド ３−アミノメチルピリジンの代わりに４−アミノメチル
ピリジンを使うことを除いて、実施例１・ステップＢに
記載の方法にしたがって標題の化合物を製造した。ジメ
チルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を１：１酢酸
エチル−ヘキサンでトリチュレートし濾過した。生成物
をアセトニトリルから再結晶させて下記特性を有する標
題の化合物を得た。 ｍｐ：２２８〜２２９℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２１Ｈ_１６ＣｌＮ_３ＯＳ・０．２ ：６３．４５ ４．１６ １０．５７％ Ｈ_２Ｏとしての計算値 実測値 ：６３．３３ ４．０２ １０．５０％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５６（１Ｈ，
ｓ），８．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ），８．３８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４ Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８ Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．３１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７ Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．０５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
Ｈｚ）。実施例１６ Ｎ−２−ヒドロキシエチル−５−クロロ−３−フェニル
チオインドール−２−カルボキサミドの製造 ３−アミノメチルピリジンの代わりに２−ヒドロキシエ
チルアミンを使うことを除いて、実施例１・ステップＢ
に記載の方法にしたがって標題の化合物を製造した。ジ
メチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を１：１酢
酸エチル−ヘキサンでトリチュレートして濾過した。生
成物を、２％メタノール含有クロロホルムを用いるシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付して下記特性を有する
標題の化合物を得た。 ｍｐ：２２２〜２２３℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ・０．３ ：５７．９６ ４．４６ ７．９５％ Ｈ_２Ｏとしての計算値 実測値 ：５７．９９ ４．２６ ７．９０％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５０（１Ｈ，
ｓ），８．４６（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９ Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ Ｈｚ），
７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，
ｔ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ）。実施例１７ ５−クロロ−３−フェニルチオインドール−２−カルボ
キサミドの製造 ３−アミノメチルピリジンとトリエチルアミンの代わり
に過剰のアンモニアを使用することを除いて、実施例１
・ステップＢに記載の方法にしたがって標題の化合物を
製造した。ジメチルホルムアミドと過剰のアンモニアを
減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと１０％塩酸に分配
した。有機相を、水、５％水酸化ナトリウム溶液および
飽和ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過し、蒸発させて粗生成物を得て、これを３０
％酢酸エチル含有ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマ
トグラフィーに付した。下記特性を有する標題の化合物
を白色固体として得た。 ｍｐ：２１３〜２１５℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_１５Ｈ_１１ＣｌＮ_２ＯＳ・Ｈ_２Ｏ ：５８．３５ ３．８１ ９．０７％ としての計算値 実測値 ：５８．３３ ３．６４ ９．１１％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５２（１Ｈ，ｂ
ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ），７．４４（１
Ｈ，ｓ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈ
ｚ）。実施例１８ ５−クロロ−３−フェニルチオインドール−２−チオカ
ルボキサミドの製造 ５−クロロ−３−フェニルチオインドール−２−カルボ
キサミド（３．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および［２，
４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−
２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ロー
エッソンの試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎ
ｔ））］（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ
（１１０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下１６時間還流させ
た。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％酢酸エチル含
有ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィー
に付した。クロマトグラフィーによって得た生成物をヘ
キサンでトリチュレートして帯黄色の固体を集めて乾燥
し、下記特性を有する標題の化合物を得た。 ｍｐ：２１７℃（分解） 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_１５Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｓ_２としての ：５６．５０ ３．４８ ８．７９％ 計算値 実測値 ：５６．７５ ３．６４ ８．５９％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．２２（１Ｈ，
ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，
ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ），７．３９
（１Ｈ，ｓ），７．２５（３Ｈ，ｍ），７．１３（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ）。実施例１９ Ｎ−２−フラニルメチル−５−クロロ−３−フェニルチ
オインドール−２−チオカルボキサミドの製造 ５−クロロ−３−フェニルチオインドール−２−カルボ
キサミドの代わりにＮ−２−フラニルメチル−５−クロ
ロ−３−フェニルチオインドール−２−カルボキサミド
を用いることを除いて、５−クロロ−３−フェニルチオ
インドール−２−チオカルボキサミドについて実施例１
８に記載した方法にしたがって標題の化合物を製造し
た。得られた粗生成物を、３％酢酸エチル含有ヘキサン
を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。下
記特性を有する鮮明な黄色の固体の標題の化合物を得
た。 ｍｐ：１４３〜１４４℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２０Ｈ_１５ＣｌＮ_２ＯＳ_２・Ｈ_２Ｏ ：５７．６１ ３．６２ ６．７１％ としての計算値 実測値 ：５７．５６ ３．５８ ６．５２％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２７（１Ｈ，
ｓ），１０．７３（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，
ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．２１（４Ｈ，ｍ），
６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ），６．３６（２
Ｈ），４．９６（２Ｈ，ｓ）。実施例２０ Ｎ−［１−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）］−５−
クロロ−３−フェニルチオインドール−２−カルボキサ
ミドの製造 ３−アミノメチルピリジンの代わりに２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−１−プロピルアミンを用いることを除いて、実施
例１・ステップＢに記載の方法にしたがって標題の化合
物を製造した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去
し、残渣をまず２０％酢酸エチル含有ヘキサンでトリチ
ュレートし、次にアセトニトリルでトリチュレートし
た。下記の特性を有する標題の化合物を灰白色の固体と
して得た。 ｍｐ：２０２〜２０３℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_１８Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ・０．３ ：５９．０１ ４．６７ ７．６５％ Ｈ_２Ｏとしての計算値 実測値 ：５８．９１ ４．５９ ７．５０％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５２（１Ｈ，
ｓ），８．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５ Ｈｚ），７．５５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），
７．２５（３Ｈ，ｍ），７．１５（３Ｈ，ｍ），４．８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｍ），
３．３８（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），１．０
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ）。実施例２１ Ｎ−（２−ピリジル）メチル−５−クロロ−３−フェニ
ルチオインドール−２−カルボキサミドの製造 ３−アミノメチルピリジンの代わりに２−ピリジルメチ
ルアミンを用いることを除いて、実施例１・ステップＢ
に記載の方法にしたがって標題の化合物を製造した。ジ
メチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を第１に３
０％酢酸エチル含有のヘキサンで、次にアセトニトリル
でトリチュレートした。下記特性を有する標題の化合物
を白色固体として得た。 ｍｐ：２０９〜２１０℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２１Ｈ_１６ＣｌＮ_３ＯＳとしての ：６４．０３ ４．１０ １０．６７％ 計算値 実測値 ：６３．５１ ３．９７ １０．４１％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５８（１Ｈ，
ｓ），９．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５ Ｈｚ），８．４６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５ Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８ Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ），
７．５０（１Ｈ，ｓ），７．２５（５Ｈ，ｍ），７．１
２（３Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）。実施例２２ Ｎ−（３−メトキシ−４−ピリジル）メチル−５−クロ
ロ−３−フェニルチオインドール−２−カルボキサミド
の製造 ステップ１：４−シアノ−２−メトキシピリジンの製造 Ｄ．Ｌｉｂｅｒｍａｎｎ，Ｎ．Ｒｉｓｔ，Ｆ．Ｇｒｕｍ
ｂａｃｈ，Ｓ．Ｃａｌｓ，Ｍ．Ｍｏｙｅｕｘ ａｎｄ
Ａ．Ｒｏｕａｉｘ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ
ａｎｃｅ，６９４（１９５８）に記載されているように
して製造した２−クロロ−４−シアノピリジン（１．２
５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、ナトリウ
ムメトキシド（０．５８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）で処理
し、３０分間還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、
得られた濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を灰白色の固
体を得た。その粗生成物を、２０％の酢酸エチル含有の
ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに
付した。標題の化合物を白色粉末として得た。ステップ２ ：４−アミノメチル−２−メトキシピリジン
の製造 ４−シアノ−２−メトキシピリジン（０．５５ｇ、４．
１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１
００ｍｇ）の存在下、６０ｐｓｉ Ｈ２で水素化した。
３．５時間後、Ｓｕｐｅｒ−Ｃｅｌで濾過することによ
って触媒を除去し、濾液を蒸発させて、標題の化合物を
泡状物として得た。ステップ３ ：Ｎ−（３−メトキシ−４−ピリジルメチ
ル）−５−クロロ−３−フェニルチオインドール−２−
カルボキサミドの製造 ３−アミノメチルピリジンの代わりに４−アミノメチル
−２−メトキシピリジンを用いることを除いて、実施例
１・ステップＢに記載の方法によって標題の化合物を製
造した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、得ら
れた粗生成物を、２０〜４０％の酢酸エチル含有のヘキ
サンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し
た。下記特性を有する標題の化合物を白色固体として得
た。 ｍｐ：２２７〜２２８℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２２Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓとしての ：６２．３３ ４．２８ ９．９１％ 計算値 実測値 ：６２．６３ ４．２１ ９．９２％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５８（１Ｈ，
ｓ），８．９３（１Ｈ），８．３７（２Ｈ，ｄ），７．
５６（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．２７
（３Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．０５（２
Ｈ，ｄ），４．５９（２Ｈ，ｄ），３．３０（３Ｈ，
ｓ）。実施例２３ Ｎ−（３−ヒドロキシメチル）ベンジル−５−クロロ−
３−フェニルチオインドール−２−カルボキサミドの製
造 ３−アミノメチルピリジンの代わりに３−ヒドロキシメ
チルベンジルアミンを用いることを除いて、実施例１・
ステップＢに記載の方法にしたがって標題の化合物を製
造した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、得ら
れた粗生成物をアセトニトリルから再結晶させた。下記
特性を有する標題の化合物を白色固体として得た。 ｍｐ：２２９〜２３０℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２２Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓとしての ：６４．６１ ４．１９ ６．８５％ 計算値 実測値 ：６４．２０ ４．０９ ６．８５％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．６９（１Ｈ，
ｓ），１０．３３（１Ｈ，ｓ），７．６０（３Ｈ，
ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．３０（４Ｈ，ｍ），
７．１５（４Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ）。実施例２４ Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−５−クロロ−３−フ
ェニルチオインドール−２−カルボキサミドの製造 ３−アミノメチルピリジンの代わりに３−ヒドロキシベ
ンジルアミンを使うことを除いて、実施例１・ステップ
Ｂに記載の方法にしたがって標題の化合物を製造した。
ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、得られた粗生
成物を１０％メタノール含有のクロロホルムを用いるシ
リカゲルのクロマトグラフィーに付した。下記の特性を
有する標題の化合物を白色固体として得た。 ｍｐ：２１４〜２１６℃ 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_２２Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ・０．３ ：６３．７７ ４．０４ ６．７６％ Ｈ_２Ｏとしての計算値 実測値 ：６３．９２ ３．８８ ６．４９％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５５（１Ｈ，
ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５ Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ），
７．４５（１Ｈ，ｓ），７．１−７．６５（４Ｈ，
ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ），７．０１
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），
６．６２（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ）。実施例２５ ５−クロロ−３−フェニルスルホニルインドール−２−
カルボキサミド（化合物１８）の製造 ５−クロロ−３−フェニルチオインドール−２−カルボ
キサミド（０．１７７ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を２５
ｍｌのクロロホルムに溶解し０℃に冷却した。５０重量
％のメタ−クロロペルオキシ安息香酸（５０３ｍｇ、
１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で６
時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液を添
加し、反応混合物を１０分間激しく撹拌した。生成した
液層を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた粗生
成物を、４０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離するシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。下記特性
を有する標題の化合物を白色粉末として得た。 ｍｐ：２５５〜２５７℃ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．
０５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．２５
（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ），
７．９５（１Ｈ，ｓ），７．６０（４Ｈ，ｍ），７．３
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ）。 元素分析結果： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃ_１５Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓとしての ：５３．８２ ３．３１ ８．３７％ 計算値 実測値 ：５３．７４ ３．２９ ８．３４％実施例２６ ５−クロロ−３−フェニルスルフィニルインドール−２
−カルボキサミド（化合物１７）の製造 モノペルオキシフタル酸マグネシウム（８５％過酸）
（１１．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のメタノール
（２ｍｌ）溶液を、５−クロロ−３−フェニルチオイン
ドール−２−カルボキサミド（１４．５ｍｇ、０．０４
８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、０℃にて
滴下して添加した。反応混合物を２０℃で４時間撹拌し
た。チオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液を添加し、反応
混合物を１０分間激しく撹拌した。メタノールを減圧下
で除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチ
ルによる抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。得られた粗生成物を、３０〜４０％酢酸エ
チル含有のヘキサンを用いるシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーで精製した。下記特性を有する標題の化合
物を白色固体として得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ ＭＨｚ）：δ１２．
５３（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．
０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ），７．
５２（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２
Ｈｚ）。 上記詳細な説明では、本発明の原理を、例示を目的とし
て提供した実施例によって教示しているが、本発明を実
施する際には、通常の変形、改変および修正はすべて、
本願の特許請求の範囲の適用範囲とその均等物の範囲内
にあるとして、本発明に含まれると解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 テレンス・エム・シツカローン アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 18041、イース ト・グリーンビル、タ ウンシツプ・ウツズ，ロード、ボツ ク ス・516、ロード・ナンバー・１ (72)発明者 ワルフレツド・エス・サーリ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 19446、ランズ デイル、ワゴン・ホイ ール・レイン・1740 (72)発明者 ジヨン・エス・ウエイ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 19438、ハーリ ーズビル、タングルウ ツド・ウエイ・208 (72)発明者 ウイリアム・ジエイ・グリーンリー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07666、テ イーネツク、ヘリツク・ア ベニユー・115 (72)発明者 サレツシユ・ケイ・バラニ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 19440、ハツト フイールド、デンベ イ・ドライブ・2813 (72)発明者 マーク・イー・ゴールドマン アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 19446、ランズ デイル、ブライダル・ パス・1510 (72)発明者 アンソニー・デイー・シオハリツズ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 19446、ランズ デイル、シツプライタ ー・ウエイ・417 (56)参考文献 特開 昭62−81369（ＪＰ，Ａ) 欧州公開275667（ＥＰ，Ａ１) 西独国公開1935671（ＤＥ，Ａ１) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．106，ｎｏ．７，ａｂｓｔ ｒａｃｔ ｎｏ．49926ｃ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｖｏｌ．25 （1969），ｐｐ．227−241 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．113，ｎｏ．１，ａｂｓｔ ｒａｃｔ ｎｏ．5577ｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．87，ｎｏ．17，ａｂｓｔｒ ａｃｔ ｎｏ．135057ｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．109，ｎｏ．17，ａｂｓｔ ｒａｃｔ ｎｏ．149279ｚ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．85，ｎｏ．５，ａｂｓｔｒ ａｃｔ ｎｏ．32754ｖ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．93，ｎｏ．25，ａｂｓｔｒ ａｃｔ ｎｏ．239326ｔ

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ａ： 【化１】 〔式中、Ｘは−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＯ₂ 、
   −ＣＮまたは−ＯＲ² ； Ｙは−Ｓ（Ｏ）_n −（但しｎは１もしくは２）； Ｒは １）水素、 ２）非置換の−Ｃ_1-5 アルキル、または１つ以上の下記
   の基： ａ）−Ｃ_1-5 アルキル、 ｂ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、 ｃ）−ＯＨ、もしくは ｄ）非置換のアリール、もしくは１つ以上の下記の基： ｉ）−Ｃ_1-5 アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、 ｉｉｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｖ）ハロゲン で置換されたアリール、によって置換された−Ｃ_1-5 ア
   ルキル、 ３）非置換のアリール、または１つ以上の下記の基： ａ）非置換の−Ｃ_1-5 アルキル、もしくは１つ以上の下
   記の基： ｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｉ）−Ｃ_1-5 アルコキシ で置換された−Ｃ_1-5 アルキル、 ｂ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、 ｃ）−ＯＨ、もしくは ｄ）ハロゲン によって置換されたアリール、または ４）非置換のヘテロ環、または１つ以上の下記の基： ａ）非置換の−Ｃ_1-5 アルキル、もしくは１つ以上の下
   記の基： ｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｉ）−Ｃ_1-5 アルコキシ で置換された−Ｃ_1-5 アルキル、 ｂ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、もしくは ｃ）−ＯＨ で置換されたヘテロ環； Ｚは −Ｃ（＝Ｗ）ＮＲ² Ｒ³ （式中ＷはＯもしくはＳ）； Ｒ² は 水素またはＣ_1-3 アルキル； Ｒ³ は １）非置換の−Ｃ_1-5 アルキル、または１つ以
   上の下記の基： ａ）−Ｃ_1-5 アルキル、 ｂ）非置換の−Ｃ_1-5 アルコキシ、もしくは−ＯＨで置
   換された−Ｃ_{1 -5}アルコキシ、 ｃ）−ＯＨ、 ｄ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷ 、 ｅ）−ＣＯＯＲ² 、 ｆ）非置換のアリール、もしくは１つ以上の下記の基： ｉ）非置換の−Ｃ_1-5 アルキル、もしくは１つ以上の−
   ＯＨで置換された−Ｃ_1-5 アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、 ｉｉｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｖ）ハロゲン で置換されたアリール、 ｇ）非置換のヘテロ環、もしくは１つ以上の下記の基： ｉ）−Ｃ_1-5 アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、 ｉｉｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｖ）−Ｃ_1-3 アルキル−ＮＲ² Ｒ² で置換されたヘテロ環、 ｈ）−ＮＲ² Ｒ² 、もしくは ｉ）−Ｃ_3-6 シクロアルキル で置換された−Ｃ_1-5 アルキル、 ２）非置換のアリール、または１つ以上の下記の基： ａ）−Ｃ_1-5 アルキル、 ｂ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、 ｃ）−ＯＨ、もしくは ｄ）ハロゲン で置換されたアリール、 ３）非置換のヘテロ環、または１つ以上の下記の基： ａ）−Ｃ_1-5 アルキル、 ｂ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、もしくは ｃ）−ＯＨ で置換されたヘテロ環、 ４）−Ｃ_1-5 アルコキシ、 ５）−ＯＨ、 ６）−Ｃ_3-6 シクロアルキル、または ７）水素； Ｒ⁶ は １）水素、 ２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ¹ 、もしくは ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ¹ ； Ｒ¹ は １）水素、 ２）非置換の−Ｃ_1-5 アルキル、または１つ以上の下記
   の基： ａ）−Ｃ_1-5 アルキル、 ｂ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、 ｃ）−ＯＨ、 ｄ）非置換のアリール、もしくは１つ以上の下記の基： ｉ）−Ｃ_1-5 アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、もしくは ｉｉｉ）−ＯＨ で置換されたアリール、もしくは ｅ）非置換のヘテロ環、もしくは１つ以上の下記の基： ｉ）−Ｃ_1-5 アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、もしくは ｉｉｉ）−ＯＨ で置換されたヘテロ環、によって置換された−Ｃ_1-5 ア
   ルキル、 ３）非置換のアリール、または１つ以上の下記の基： ａ）非置換の−Ｃ_1-5 アルキル、もしくは１つ以上の下
   記の基： ｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｉ）−Ｃ_1-5 アルコキシ で置換された−Ｃ_1-5 アルキル、 ｂ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、 ｃ）−ＯＨ、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）−ＣＮ、 ｆ）−ＮＯ₂ 、もしくは ｇ）−ＮＲ² Ｒ² によって置換されたアリール、または ４）非置換のヘテロ環、または１つ以上の下記の基： ａ）非置換の−Ｃ_1-5 アルキル、もしくは１つ以上の下
   記の基： ｉ）−ＯＨ、もしくは ｉｉ）−Ｃ_1-5 アルコキシ で置換された−Ｃ_1-5 アルキル、 ｂ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、もしくは ｃ）−ＯＨ によって置換されたヘテロ環； ならびに Ｒ⁷ は １）非置換のアリール、または１つ以上の−Ｃ
   ｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃ 、もしくは−ＣＮで置
   換されたアリール、 ２）非置換の−Ｃ_1-5 アルキル、または１つ以上の−Ｏ
   Ｈ、もしくは−ＮＲ² Ｒ² で置換された−Ｃ_1-5 アルキ
   ルである〕で表される化合物またはその医薬として許容
   される塩、もしくはエステル。
2. 【請求項２】 Ｘは−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆ； Ｒはフェニル、またはトリル；及び Ｒ⁶ は−Ｈである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｘは−Ｈまたは−Ｃｌ；及びＲ² は水素
   である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｘは−Ｃｌ； Ｒは−Ｐｈ；および Ｒ³ は １）非置換の−Ｃ_1-5 アルキル、または１つ以
   上の下記の基： ａ）非置換の−Ｃ_1-5 アルコキシ、もしくは−ＯＨで置
   換された−Ｃ_{1 -5}アルコキシ、 ｂ）−ＯＨ、 ｃ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁷ ｄ）非置換のアリール、または１つ以上の下記の基： ｉ）非置換の−Ｃ_1-5 アルキル、もしくは１つ以上の−
   ＯＨで置換された−Ｃ_1-5 アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、もしくは ｉｉｉ）−ＯＨ で置換されたアリール、または ｅ）非置換のヘテロ環、または１つ以上の下記の基： ｉ）−Ｃ_1-5 アルキル、 ｉｉ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、もしくは ｉｉｉ）−ＯＨ で置換されたヘテロ環、によって置換された−Ｃ_1-5 ア
   ルキル、 ２）非置換のヘテロ環、または１つ以上の下記の基： ａ）−Ｃ_1-5 アルキル、 ｂ）−Ｃ_1-5 アルコキシ、もしくは ｃ）−ＯＨ で置換されたヘテロ環、または ３）水素である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 ５−クロロ−３−フェニルスルフィニル
   インドール−２−カルボキサミド、もしくは５−クロロ
   −３−フェニルスルホニルインドール−２−カルボキサ
   ミド、またはその医薬として許容される塩、もしくはエ
   ステル。
6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１つに記載の化
   合物の有効量および医薬として許容される担体からな
   る、ＨＩＶ感染症を予防もしくは治療するか、またはＡ
   ＩＤＳもしくはＡＲＣを治療するのに有用な医薬組成
   物。