JP2000503321A - 新規な融合ピロールカルボキサミド；新規な種類のｇａｂａ脳リセプタリガンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の構造体またはその医薬上許容しうる無毒性塩を包含し、ここでＧは（１）Ｑがヒドロキシもしくはハロゲンにより適宜一置換もしくは二置換されたアリール置換基であり；Ｔがハロゲン、水素、ヒドロキシ、アミノまたは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ｗが酸素、窒素、硫黄または適宜置換されたメチレンであり；Ｘが水素、ヒドロキシもしくはアルキルであり；ＺがＱに置換基を有する環を適宜形成する有機もしくは無機置換基であるもの；（２）、（３）および（４）においては独立して適宜置換された炭素鎖を示し、ここでｋ、ｍおよびｎは独立して０であり、または１〜３の整数であり；Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が同一もしくは異なるものであって有機もしくは無機置換基を示すものを示す。これら化合物はＧＡＢＡａ脳リセプタのための高選択性作用物質、拮抗剤または反作用物質であり、或いはＧＡＢＡａ脳リセプタのための高選択性の作用物質、拮抗剤もしくは反作用物質のプロドラグである。これら化合物は不安症、睡眠障害および発作障害、ベンゾジアゼピン薬物の過剰投与の診断および処置、並びに記憶の向上につき有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な融合ピロールカルボキサミド； 新規な種類のＧＡＢＡ脳リセプタリガンド 発明の背景 発明の分野 本発明は、ＧＡＢＡａリセプタに選択的に結合する新規な融合ピロールカルボ キサミドに関するものである。さらに本発明は、この種の化合物を含む医薬組成 物にも関するものである。さらに本発明は不安症、睡眠障害および発作障害、並 びにベンゾジアゼピン型薬物の過剰投与を処置する際、および敏捷を向上させる 際の前記化合物の使用にも関するものである。関連技術の説明 γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳動物の脳における主たる抑制アミノ酸伝 達物質の１種と見なされる。脳におけるその存在が示されて以来［ロバート・ア ンド・フランケル、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第１８７巻、 第５５〜６３頁（１９５０）；ウデンフレンド、ジャーナル・バイオロジカル・ ケミストリー、第１８７巻、第６５〜６９頁（１９５０）］、３０年以上が経過 している。その時点から発作障害、睡眠障害、不安症および認識障害の病因学に おけるＧＡＢＡの関係を示すべく多くの努力がなされている［トールマンおよ びガラガー、アニュアル・レビュー・ニューロサイエンス、第８巻、第２１〜４ ４頁（１９８５）］。均一ではないが哺乳動物の脳に広く分布しているＧＡＢＡ は、脳のシナプシスの約３０％において伝達物質であると言われる。殆どの脳領 域においてＧＡＢＡは局部的抑制ニューロンに関連し、２つの領域においてのみ ＧＡＢＡはより長い投影に関連する。ＧＡＢＡは、細胞本体および神経末端の両 者に局在する蛋白質の複合体を介し多くの作用を媒介する。これらはＧＡＢＡａ リセプタと呼ばれる。ＧＡＢＡに対するシナプス後反応は、一般的だが可変的で ないが細胞の多分極をもたらすクロライド伝導度における変化を介して媒介され る。最近の研究が示したところでは、シナプス後ＧＡＢＡ反応に関連する蛋白質 の複合体はＧＡＢＡに対するシナプス後反応を改変しうる多数の構造上無関係な 化合物に対して主たる作用部位である。相互作用の方式に応じ、これら化合物は 種々の活性スペクトルを発生しうる（鎮静、不安解消および痙攣防止または覚醒 、発作および不安症）。 １，４−ベンゾジアゼピンは世界中で最も広く使用されている薬物である。市 販されているベンゾジアゼピンの主たるものはクロロジアゼポキシド、ジアゼパ ム、フルラゼパムおよびトリアゾラムである。これら化合物は不安解消剤、鎮静 −催眠薬、筋肉弛緩剤および痙攣防止剤として広く使用される。これら化合物の 多くは極めて有力な薬物であり、この種の能力は個々のリセプタに対 する高度の親和性および特異性を持った作用部位を示す。初期の電気生理学的研 究が示したところでは、ベンゾジアゼピンの主たる作用はＧＡＢＡ作用性抑制の 向上であった。ベンゾジアゼピンはモノシナプシス前側ルート反射、すなわちＧ ＡＢＡ媒介イベントのシナプス後抑制を向上させることができた［シュミット等 （１９６７）、アーカイブ・エキスペリメンタル・パソロジカル・ファーマコロ ジー、第２５８巻、第６９〜８２頁］。その後の全ての電気生理学的研究［トー ルマン等（１９８０）、サイエンス、第２０７巻、第２７４〜８１頁；ヘフリー 等（１９８１）、ハンドブック・エキスペリメンタル・ファーマコロジー、第33 巻、第９５〜１０２頁参照］は一般にこの知見を確認しており、１９７０年代の 中頃、ベンゾジアゼピンがＧＡＢＡの作用を向上させうると言う電気生理学者間 の一般的コンセンサスを得た。 ベンゾジアゼピンのための「リセプタ」の発見およびＧＡＢＡとベンゾジアゼ ピンとの間の相互作用の性質に関するその後の定義によれば、ベンゾジアゼピン と種々異なる神経伝達システムとの挙動上重要な相互作用は主としてこれらシス テムを改変するＧＡＢＡ自身の高い能力に基づくと思われる。次いで各改変シス テムを挙動の発現と関連させることができる。 これら相互作用のメカニズム特性に関する研究は、高親和性ベンゾジアゼピン 結合部位（リセプタ）を示すことに基づいていた。この種のリセプタは、硬骨魚 よりも 系統学的に新しい全ての脊椎動物のＣＮＳに存在する［スクワイヤース・アンド ・ブレストラップ（１９７７）、ネイチャー、第１６６巻、第７３２〜３４頁； モーラー・アンド・オカダ（１９７７）、サイエンス、第１９８巻、第８５４〜 ５１頁；モーラー・アンド・オカダ（１９７７）、ブリティッシュ・ジャーナル ・サイカイアトリー、第１３３巻、第２６１〜６８頁］。トリチウム処理ジアゼ パムおよび各種の他の化合物を使用することにより、これらベンゾジアゼピン結 合部位は薬理学的リセプタの多くの基準を満し、インビトロにてこれら部位に対 する結合は急速、可逆性、立体特異性および飽和性であることが示された。より 重要な極めて顕著な相関関係が、ジアゼパムをその結合部位から排除するベンゾ ジアゼピンの能力とベンゾジアゼピン能力を予測する多くの動物挙動試験との間 で示されている［ブレストラップ・アンド・スクワイヤース（１９７８）、ブリ ティッシュ・ジャーナル・サイカイアトリー、第１３３巻、第２４９〜６０頁； モーラー・アンド・オカダ（１９７７）、サイエンス、第１９８巻、第８５４〜 ５１頁；モーラー・アンド・オカダ（１９７７）、ブリティッシュ・ジャーナル ・サイカイアトリー、第１３３巻、第２６１〜６８頁］。人間へのこれら薬物の 平均的治療投与量もリセプタ能力に関連する［トールマン等（１９８０）、サイ エンス、第２０７巻、第２７４〜２８１頁］。 １９７８年、ＧＡＢＡおよび関連同族体は低親和性 （１ｍＭ）ＧＡＢＡ結合部位で相互作用して、クロナゼパム感受性部位に対する ベンゾジアゼピンの結合を増大させることが明かとなった［トールマン等（１９ ７８）、ネイチャー、第２７４巻、第３８３〜８５頁］。この増大は、ＧＡＢＡ 部位の居在に基づくベンゾジアゼピン結合部位の親和性増大によって生じた。こ のデータは、ＧＡＢＡとベンゾジアゼピンとの両部位が蛋白質の複合体の１部と して膜内でアロステリック結合したことを意味すると解釈された。多数のＧＡＢ Ａ同族体につき、最大５０％のジアゼパム結合を増大させる能力および５０％の 脳膜に対するＧＡＢＡの結合を抑制する能力を、直接に相関させることができた 。ＧＡＢＡ作用物質によるベンゾジアゼピン結合の増大はＧＡＢＡリセプタ拮抗 剤（＋）ビククリンによって封鎖され、立体異性体（−）ビククリンはずっと低 い活性を有する［トールマン等（１９７８）、ネイチャー、第２７４巻、第３８ ３〜８５頁］。 ベンゾジアゼピンのための高親和性結合部位を発見した直後、トリアゾロピリ ダジンが脳の多くの領域にて、ベンゾジアゼピンリセプタとリセプタ異質性もし くはマイナス協同性に一致するよう相互作用しうることが突き止められた。これ ら研究において、１より顕著に低いＨｉｌｌ係数が皮質、海馬体および基質を含 む多くの脳領域にて観察された。小脳において、トリアゾロピリダジンは１のＨ ｉｌｌ係数にてベンゾジアゼピン部位と相互 作用した［スクワイヤース等（１９７９）、ファーマスーチカル・バイオケミカ ル・ビヘビアー、第１０巻、第８２５〜３０頁；クレプナー等（１９７９）、フ ァーマコロジカル・バイオケミカル・ビヘビアー、第１１巻、第４５７〜６２頁 ］。すなわち、複数のベンゾジアゼピンリセプタが皮質、海馬体、基質に予測さ れたが小脳には見出されなかった。 これら研究に基づき、広範なリセプタのオートラジオグラフ検出研究が光学顕 微鏡レベルで行われた。リセプタ異質性が示されているが［ヤング・アンド・ク ハール（１９８０）、ジャーナル・ファーマコロジカル・エキスペリメンタル・ テラピー、第２１２巻、第３３７〜４６頁；ヤング等（１９８１）、ジャーナル ・ファーマコロジカル・エキスペリメンタル・テラピー、第２１２巻、第４２５ 〜４３０頁；ニーホッフ等（１９８２）、ジャーナル・ファーマコロジカル・エ キスペリメンタル・テラピー、第２２１巻、第６７０〜７５頁］、リセプタ亜型 の局在とその領域に関連した挙動との間の簡単な相関関係は早期の研究からは得 られなかった。さらに、結合研究から１つのリセプタが予測された小脳において オートラジオグラフィーはリセプタの異質性を示した［ニーホッフ等（１９８２ ）、ジャーナル・ファーマコロジカル・エキスペリメンタル・テラピー、第２２ １巻、第６７０〜７５頁］。ベンゾジアゼピン部位の２種の明らかな亜型に対す る薬物特異性における相違の身体的基準が シーグハルト・アンド・カロバス（１９８０）、ネイチャー、第２８６巻、第２ ８５〜８７頁により示されている。ドデシル硫酸ナトリウムの存在下におけるゲ ル電気泳動を用い、ベンゾジアゼピンのための数種の分子量リセプタの存在が報 告されている。これらリセプタは、放射性フルニトラゼパム（すなわち全リセプ タ種類を共有標識しうるベンゾジアゼピン）の共有組込みにより同定された。主 たる標識バンドは５０，０００〜５３，０００、５５，０００および５７，００ ０の分子量を有し、トリアゾロピリダジンは若干高い分子量型（５３，０００、 ５５，０００、５７，０００）の標識を抑制した［シーグハルト等（１９８３） 、ヨーロピアン・ジャーナル・ファーマコロジー、第８８巻、第２９１〜９９頁 ］。 その時点で、複数のリセプタが「ソリセプタ」、すなわちリセプタの多重対立 型を示す可能性が提唱された［トールマン・アンド・ガラガー（１９８５）、ア ニュアル・レビュー・ニューロサイエンス、第８巻、第２１〜４４頁］。各酵素 につき共通であるが、遺伝子的に異なるリセプタ型は一般に記載されていない。 特定の放射性プローブおよび電気泳動技術を用いてリセプタを研究し始めた際、 イソリセプタは人間における精神学的障害の病因研究にて重用となることがほぼ 確実となった。 ＧＡＢＡａリセプタサブ単位がウシおよびヒトｃＤＮＡ保存物からクローン化 されている［ショーエンフィールド等（１９８８）；ジュマン等（１９８９）］ 。多数 の異なるｃＤＮＡが、クローン化および発現によりＧＡＢＡａリセプタ複合体の サブ単位として同定された。これらはα，β，γ，δ，εに分類され、ＧＡＢＡ ａリセプタ異質性および異なる領域薬理学のための分子基準を与える［シバース 等（１９８０）；レビタン等（１９８９）］。γサブ単位はベンゾジアゼピンの ような薬物によりＧＡＢＡ反応を改変させると思われる［プリチェット等（１９ ８９）］。ＧＡＢＡａリセプタに対するリガンドの結合における低Ｈｉｌｌ係数 の存在は、亜型特異性薬理学作用の独特なプロフィルを示す。 ＧＡＢＡａリセプタにて相互作用する薬物は、ＧＡＢＡの活性を改変させる能 力に応じ薬理学的活性のスペクトルを有しうる。たとえばβ−カルボリンが、結 合部位に対するジアゼパムの結合を競合抑制する能力に基づき最初に分離された ［ニールセン等（１９７９）、ライフ・サイエンス、第２５巻、第６７９〜８６ 頁］。リセプタ結合分析はこの種の化合物の生物学的活性に関し完全には、予測 しえないが作用物質、部分作用物質、反作用物質および拮抗剤は結合を抑制しう る。β−カルボリン構造を決定した際、多数の同族体を合成すると共に、これら 化合物を挙動的に試験することができた。β−カルボリンはジアゼパムの作用に 挙動的に拮抗しうることが直ちに認められた［テネン・アンド・ハーシュ（１９ ８０）、ネイチャー、第２８８巻、第６０９〜１０頁］。この拮抗作用の他に、 β−カルボリンはベンゾジアゼピ ンの活性とはそれ自身反対の固有の活性を有し、これらは反作用物質として知ら れるようになった。 さらに、ベンゾジアゼピンリセプタの多数の他の特定拮抗剤もベンゾジアゼピ ンの結合を抑制する能力に基づき開発された。最もよく研究されたこれら化合物 はイミダゾジアゼピンである［ハンケラー等（１９８１）、ネイチャー、第２９ ０巻、第５１４〜５１６頁］。この化合物はベンゾジアゼピンおよびβ−カルボ リン結合の高親和性競合抑制剤であって、これら両種類の化合物の薬理学的作用 を封鎖しうる。それ自身で、これは動物およびヒトにおいて僅かな固有薬理学活 性しか持たない［ハンケラー等（１９８１）、ネイチャー、第２９０巻、第５１ ４〜１６頁；ダラー等（１９８３）、ヨーロピアン・ジャーナル・クリニカル・ ファーマコロジー、第１４巻、第５６９〜７０頁］。この化合物の放射線標識型 を検討した際［モーラー・アンド・リチャード（１９８１）、ネイチャー、第２ ９４巻、第７６３〜６５頁］、この化合物はベンゾジアゼピンおよびβ−カルボ リンと同じ個数の部位と相互作用すると共に、これら化合物の相互作用は純粋に 競合的であることが示された。この化合物は、レセプタ亜型特異性を持たずにリ セプタの各状態を測定するので、ＧＡＢＡａリセプタに対する結合につき選択す るリガンドである。 上記と同様な広範な種類の化合物に関する相互作用の研究はこれら化合物の分 類をもたらした。現在では、ベ ンゾジアゼピンに類似する活性を持った化合物は作用物質と呼ばれる。ベンゾジ アゼピンとは反対の活性を有する化合物は反作用物質と呼ばれ、両種類の活性を 封鎖する化合物は拮抗剤と称されている。この分類は、広範な種類の化合物が薬 理学的作用スペクトルを発生して、これら化合物が同じリセプタで相互作用して 反対作用を生ぜしめることを示すと共に、β−カルボリンおよび固有の拮抗作用 を有する拮抗剤が同意語ないことを示すという事実を強調すべく開発された。 ベンゾジアゼピンリセプタと相互作用する化合物の薬理学的および挙動的性質 に関する生化学試験は、ＧＡＢＡ発生システムとの相互作用を強調し続けている 。ＧＡＢＡに基づきその親和性増大を示すベンゾジアゼピン［トールマン等（１ ９７８）、ネイチャー、第２７４巻、第３８３〜８５頁；トールマン等（１９８ ０）、サイエンス、第２０７巻、第２７４〜８１頁］とは異なり、拮抗特性を有 する化合物は殆どＧＡＢＡシフト（すなわちＧＡＢＡに基づくリセプタ親和性の 変化）を示さず［モーラー・アンド・リチャード（１９８１）、ネイチャー、第 ２９４巻、第７６３〜６５頁］、逆作用物質はＧＡＢＡに基づく親和性の低下を 実際に示す［バレストラップ・アンド・ニールソン（１９８１）、ネイチャー、 第２９４巻、第４７２〜４７４頁］。したがって、ＧＡＢＡシフトは一般に化合 物の予想挙動特性を予測させる。 各種の化合物がベンゾジアゼピン作用物質および拮抗 剤として作成されている。たとえば米国特許第３，４５５，９４５号、第４，４ ３５，４０３号、第４，５９６，８０８号、第４，６２３，６４９号および第４ ，７１９，２１０号、ドイツ特許ＤＥ ３，２４６，９３２号、並びにリービッ ヒス・アナーレン・ヘミー（１９８６）、第１７４９頁は、用いたベンゾジアゼ ピン作用物質および拮抗剤、並びに関連の抗鬱剤および中枢神経系活性化合物を 教示している。 米国特許第３，４５５，９４３号は式：［式中、Ｒ₁は水素および低級アルコキシよりなる群の一員であり；Ｒ₂は水素お よび低級アルコキシよりなる群の一員であり；Ｒ₃は水素および低級アルキルよ りなる群の一員であり；Ｘは よりなる群から選択される二価の基である］の化合物およびその無毒性酸付加塩 を開示している。 たとえば米国特許第４，４３５，４０３号およびトイツ特許ＤＥ ３，２４６ ，９３２号のような他の引例は次の構造骨格： ［式中、Ａは炭素もしくは窒素である］を有する化合物を開示している。 各種のインドール−３−カルボキサミドが刊行物に記載されている。たとえば ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第４２巻、第１８８３〜１８８５頁 （１９７７）は次の化合物を開示している。 ジャーナル・ヘテロシクリック・ケミストリー、第１４巻、第５１９〜５２０ 頁（１９７７）は次式： の化合物を開示している。 これらインドール−３−カルボキサミドはいずれもインドール環の４−位置に オキシ置換基を含まない。 発明の要点 本発明は、ＧＡＢＡａ結合部位、すなわちベンゾジアゼピンレセプターと相互 作用する式Ｉの新規な化合物を提供する。 本発明は式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに本発明は不安症、 睡眠障害および発作障害、ベンゾジアゼピン薬物の過剰投与の診断および処置、 並びに記憶の向上に有用な化合物をも提供する。したがって、広義において本発 明は、一般式：［式中、Ｇは を示し、ここでＱはフェニル、２−もしくは３−チエニルまたは２−、３−もし くは４−ピリジルであり、これらは全てヒドロキシもしくはハロゲンにより一置 換もしくは二置換することができ； Ｔはハロゲン、水素、ヒドロキシル、アミノまたは１〜６個の炭素原子を有す る直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシであり； Ｗは酸素、窒素、硫黄またはＣＲ₇Ｒ₈であり、ここでＲ₇およびＲ₈は同一もし くは異なるものであって、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル直鎖もし くは分枝鎖の低級アルキルを示し、またはＲ₇〜Ｒ₈は一緒になって３〜７個炭素 原子を有する環式部分を示し； Ｘは水素、ヒドロキシルまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキル直鎖もし くは分枝鎖の低級アルキルであり； Ｚはヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル直鎖もしくは分枝鎖の 低級アルコキシ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルコキシ、アミ ノ、モノもしくはジアルキルアミノ（ここで各アルキルは独立して１〜６個の炭 素原子を有するアルキル直鎖もしくは 分枝鎖の低級アルキルまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキである） 、またはＮＲ₉ＣＯＲ₁₀であり、ここでＲ₉およびＲ₁₀は同一もしくは異なるもの であって水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル直鎖もしくは分枝鎖の 低級アルキルまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し；または Ｚは適宜Ｗを介しＱに結合わせて１〜６員環を形成し； 適宜水素、ハロゲンまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低 級アルキルで置換された炭素鎖を示し； ｋは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２もしくは３であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は同一もしくは異なるものであって、水素、１〜６個 の炭素原子を有するアルキル直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、−ＣＯＲ₁₁も しくは−ＣＯ₂Ｒ₁₁（ここでＲ_llは１〜６個の炭素原子を有するアルキル直鎖も しくは分枝鎖の低級アルキル、または３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ ルである）、または−ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃（ここでＲ₁₂およびＲ₁₃は独立して、水素 、１〜６個の炭素原子を有するアルキル直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、３ 〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、２−、３−もしくは４ −ピリ ジルから選択される）から選択され、またはＮＲ₁₂Ｒ₁₃ はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはＮ−アルキルピペラジニ ルである複素環式基を形成し； または Ｒ₃〜Ｒ₄は一緒になって３〜７個の炭素原子を有する環式部分を形成すること ができ；または Ｒ₅〜Ｒ₆は一緒になって３〜７個の炭素原子を有する環式部分を形成すること ができ；さらに Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅もしくはＲ₆置換基またはその１部を形成する各アルキル基は独立 してヒドロキシまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノにより置換することが でき、ここで各アルキルは独立して１〜６個の炭素原子を有するアルキル直鎖も しくは分枝鎖の低級アルキルまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル である］を有する化合物またはその医薬上許容しうる無毒性塩に向けられる。 これら化合物は、ＧＡＢＡａ脳リセプタのための高選択性の作用物質、拮抗剤 もしくは反作用物質またはＧＡＢＡａ脳リセプタのための作用物質、拮抗剤もし くは反作用物質のプロドラグである。換言すれば、本発明の化合物は全てＧＡＢ Ａａ脳リセプタと相互作用するが、これらは同一の生理学的活性を示さない。す なわち、これら化合物は不安症、睡眠障害および発作障害、ベンゾジアゼピン薬 物の過剰投与の診断および処置、並びに記憶 の向上に有用である。たとえば、これら化合物を使用してベンゾジアゼピン型薬 物の過剰投与を処置することができる。何故なら、これらはベンゾジアゼピンリ セプタに競合的に結合するからである。 発明の詳細な説明 本発明に包含される新規な化合物は、上記一般式Ｉにより或いはその医薬上許 容しうる無毒性塩により説明することができる。 さらに本発明は式ＩＩ ［式中、Ｙは水素、ハロゲンもしくはヒドロキシであり； Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記の意味を有する］の化 合物を包含する。 さらに本発明は式ＩＩＩ［式中、Ｙは水素、ハロゲンもしくはヒドロキシであり； Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記の意味を有する］の化 合物をも包含する。 さらに本発明は式ＩＶ ［式中、Ｙは水素、ハロゲンもしくはヒドロキシであり； Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記の意味を有する］の化 合物をも包含する。 さらに本発明は式Ｖ ［式中、Ｙは水素、ハロゲンもしくはヒドロキシであり； Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記の意味を有する］の化 合物をも包含する。 さらに本発明は式ＶＩ ［式中、Ｙは水素、ハロゲンもしくはヒドロキシであり； Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記の意味を有する］の化 合物をも包含する。 さらに本発明は式ＶＩＩ ［式中、Ｗ、Ｚ、ｍ、ｎ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ。は上記の意味を有する］の 化合物をも包含する。 さらに本発明は式ＶＩＩＩ ［式中、Ｗ、Ｚ、ｍ、ｎ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記の意味を有する］の化 合物をも包含する。 さらに本発明は式ＩＸ［式中、Ｗ、Ｚ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記の意味を有する］ の化合物をも包含する。 さらに本発明は式Ｘ ［式中、Ｗ、Ｚ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記の意味を有する］ の化合物をも包含する。 本発明の好適Ｇ置換基は次のものを包含する： ［式中、Ｒ_aは水素もしくはアルキルを示し、ここでアルキルは適宜ハロゲン化 され；さらにｅは１〜３の整数である］。 式Ａの一層好適なＧ置換基は、ｅが１、２もしくは３であり、Ｒ_aが水素、メ チル、エチル、イソプロピルもしくはシクロプロピルであるものを包含する。式 Ａの特に好適なＧ置換基は、ｅが１、２もしくは３であり、Ｒ_aが水素もしくは メチルであるものを包含する。 他の好適なＧ置換基は次式： ［式中、Ｒ_aは水素もしくはアルキルを示し、ここでアルキルは適宜ハロゲン 化され、さらにｅは１〜３の整数である］を有する。 式Ｂの一層好適なＧ置換基は、ｅが１、２もしくは３であり、Ｒ_aが水素、メ チルもしくはエチルであるものを包含する。式Ｂの特に好適なＧ置換基は、ｅが １もしくは２であり、Ｒ_aが水素もしくはメチルであるものを包含する。 他の好適Ｇ置換基は次式： ［式中、Ｒ_aおよびＲ_bは独立して水素もしくはアルキルを示し；ｅは２〜３の 整数である］を有する。 式Ｃの一層好適なＧ置換基は、Ｒ_aが水素、メチルもしくはエチルであり；Ｒ_b が水素であるものを包含する。式Ｃの特に好適なＧ置換基は、ｅが２であり；Ｒ_a が水素もしくはメチルであり；Ｒ_bが水素であるものを包含する。 他の好適なＧ置換基は次式： ［式中、Ｒ_aは水素、アルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキルを示し； Ｒ_bは水素、アルキルもしくはアシルを示し； Ｙは水素もしくはハロゲンを示し； ｅは１〜３の整数である］ を有する。 式Ｄの一層好適なＧ置換基は、Ｙが水素もしくはフッ素であり；ｅが１もしく は２であるものである。式Ｄの特に好適なＧ置換基は、Ｙが水素もしくはフッ素 であり； ｅが１もしくは２であり；Ｒ_aが水素、Ｃ_1-3アルキルもしくはシクロプロピルで あり；Ｒ_bが水素、メチルもしくはアシルであるものである。 他の好適なＧ置換基は次式： ［式中、Ｚは酸素、窒素もしくはメチレンであり；ｍは １もしくは２である］を有する。 式Ｅの特に好適なＧ置換基は、Ｚが酸素であり；ｍが１もしくは２であるもの である。式Ｅの特に好適な他のＧ置換基は、Ｚが窒素であり；ｍが１もしくは２ であるものである。 他の好適なＧ置換基は次式： ［式中、Ｚは酸素もしくは窒素であり；ｍは１もしくは２である］を有する。 式Ｆの特に好適なＧ置換基は、Ｚが窒素であり；ｍが１もしくは２であるもの である。 他の好適なＧ置換基は次式：［式中、Ｚは酸素、窒素もしくはメチレンであり；ｍは１もしくは２である］を 有する。 式Ｈの特に好適なＧ置換基は、Ｚが窒素であり；ｍが１もしくは２であるもの である。 他の好適なＧ置換基は次式： ［式中、Ｒ_aは水素、アルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキルを示し； Ｒ_bは水素、アルキルもしくはアシルを示し； ＹおよびＹ′は独立して水素もしくはハロゲンを示し； ｅは１〜３の整数である］を有する。 式Ｊの一層好適なＧ置換基は、ＹおよびＹ′が独立して水素もしくはフッ素で あり；ｅが１もしくは２であるものである。式Ｊの特に好適なＧ置換基は、Ｙお よびＹ′が独立して水素もしくはフッ素であり；ｅが１もしくは２であり；Ｒ_a が水素、Ｃ_1-3アルキルもしくはシクロプロピルであり；Ｒ_bが水素、メチルもし くはアシルであるものである。 本発明の代表的化合物を下表１に示す。 以下の番号システムを用いて、本発明による化合物のピロール環部分における 位置を同定する： 式Ｉにより包含される本発明の代表的化合物は、限定はしないが第Ｉ表に示した 化合物およびその医薬上許容しうる塩を包含する。無毒性の医薬上許容しうる塩 はたとえば、塩酸、燐酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、蟻酸、トルエンス ルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸 、ヨウ化水素酸のような酸類、たとえば酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_n −ＣＯＯＨ（ここでｎは０〜４である）などのアルカン酸の塩類を包含する。当 業者は広範の種類の無毒性の医薬上許容しうる付加塩を認識するであろう。 式Ｉに包含される本発明の代表的化合物は、限定はしないが第１表における化 合物およびその医薬上許容しうる塩を包含する。さらに本発明は、式Ｉの化合物 のアシル化プロドラグをも包含する。当業者は、無毒性の医薬上許容しうる付加 塩および式Ｉに包含される化合物のアシル化プロドラグを作成すべく用いうる各 種の合成方法を認識するであろう。 本発明における「アルキル」もしくは「低級アルキル」とは１〜６個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２− ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシ ルおよび３−メチルペンチルを意味する。 本発明における「アルコキシ」もしくは「低級アルコキシ」とは１〜６個の炭 素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキ シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ −ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、 ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシを意 味する。 ここで用いる「ベンゾキサジニル」とは式： の部分を意味する。ベンゾキサジン−６−イル基が示される。 本発明にて「ハロゲン」とはフッ素、臭素、塩素およびヨウ素を意味する。 「２−ヒドロキシエトキシ」とは式：−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨの基を意味する。 本発明にて「Ｎ−アルキルピペラジル」とは式： ［式中、Ｒは上記の直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである］の基を意味する 。 本発明による化合物の医薬用途を、ＧＡＢＡａリセプタ結合活性について以下 の分析により示す。 分析はトーマスおよびトールマン［ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリ ー、第１５６巻、第９８３８〜９８４２頁；ジャーナル・ニュ一ロサイエンス、 第３巻、第４３３〜４４０頁（１９８３）］に記載されたように 行う。ラットの皮質組織を切除すると共に２５倍容量（ｗ／ｖ）の０．０５Ｍト リスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）にてホモジナイズする。組織ホモジネー トを低温（４℃）にて２０，０００×ｇで２０分間にわたり遠心分離する。上澄 液をデカントし、ペレットを同じ容積の緩衝液に再ホモジナイズし、再び２０， ０×ｇにて遠心分離する。上澄液をデカントし、ペレットを−２０℃にて１晩凍 結させる。次いでペレットを解凍させると共に２５倍容積（初期ｗ／ｖｏｌ）の 緩衝液に再ホモジナイズし、この手順を２回行う。最終的にペレットを５０倍容 量（ｗ／ｖ）の０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４、４０℃）に再懸濁 させる。 培養物は１００ｍＬの組織ホモジネートと１００ｍＬの放射性リカンド０．５ ｎＭ（³Ｈ−ＲＯ１５−１７８８［³Ｈ−フルマゼニル］特異性活性８０Ｃｉ／ミ リモル）と薬物もしくは封鎖剤と５００ｍＬの全容積までの緩衝液とを含有する 。培養を４℃にて３０分間行い、次いで迅速にＧＦＢフィルタで濾過して遊離お よび結合リカンドを分離する。フィルタを新鮮な０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液 （ｐＨ７．４、４℃）で２回洗浄し、液体シンチレーションカウンタで計数する 。１．０ｍＭのジアゼパムを同じ試験管に添加して非特異性結合を判定する。デ ータを３反復の測定にて集め、平均し、全特異性結合の抑制％を計算する。全特 異性結合＝全体−非特異性。或る種の場合、未標識薬物の量を変化させると共に 結合の全排除曲線を得る。データをＫｉに変換し、本発明の化合物に関する結果 を第２表に示す。 第２表 化合物Ｎｏ． Ｋｉ （ｎＭ） １ ９０ ２ ２９ ３ ４９ ４ ０．２４ ５ ９ ６ ９ ７ ３０ ８ ２７ ９ １．３ １０ ３７ １１ ７ １２ ５ １３ ２４ １４ ３ １５ １２ 一般式Ｉの化合物は経口的、局部的、非経口的、吸入もしくはスプレーまたは 肛門内から慣用の無毒性の医薬上許容しうるキャリヤ、アジュバントおよびベヒ クルを含有する投与単位処方物にて投与することができる。ここで用いる非経口 と言う用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術を包含す る。さらに、 一般式Ｉの化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる医薬処方物も提供され る。一般式Ｉの１種以上の化合物を、１種以上の無毒性の医薬上許容しうるキャ リヤおよび／または希釈剤および／またはアジュバントおよび所望に応じ他の活 性成分と一緒に存在させることができる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成 物は経口使用に適する形態、たとえば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは 油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳液、硬質もしくは軟質カプセルまたは シロップもしくはエリキシルとすることができる。 経口使用を意図する組成物は医薬組成物を製造するための当業界で公知の方法 に従い作成することができ、この種の組成物は、甘味料、香料、着色料および保 存料よりなる群から選択される１種以上の物質を含有して医薬上優雅かつ口に合 う製剤を与えることができる。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適する無毒性の医 薬上許容しうる賦形薬と混合わせて含有する。これら賦形薬はたとえば不活性希 釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウムもしく は燐酸ナトリウム；粒状化剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチもしくはア ルギン酸；結合剤、たとえば澱粉、ゼラチンもしくはアカシア；並びに滑剤、た とえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクとすることがで きる。錠剤は未被覆とすることができ、或いは公知技術により被覆して胃腸管に おける崩壊および吸収を遅延させ ることにより、長時間にわたる持続作用を与えることもできる。たとえば、モノ ステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延材 料も用いることができる。 経口使用のための処方物はさらに硬質ゼラチンカプセルとして提供することも でき、ここで活性成分は不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、燐酸カル シウムもしくはカオリンと混合され、或いは軟質ゼラチンカプセルとしても提供 され、ここでは活性成分を水または油性媒体、たとえば落花生油、液体パラフィ ンもしくはオリーブ油と混合する。 水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適する賦形薬と混合わせて含 有する。この種の賦形薬は懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロ ース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ ウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分 散剤もしくは湿潤剤は天然産ホスファチド、たとえばレシチンまたは酸化アルキ レンと脂肪酸との縮合生成物、たとえばステアリン酸ポリエキシエチレンまたは 酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチ レンオキシセタノールまたは酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから得ら れる部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリエキシエチレン ソルビトール、または酸化エチレンと脂肪酸および無水ヘ キシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸 ポリエチレンソルビタンとすることができる。水性懸濁液はさらに１種もしくは それ以上の保存料、たとえばエチル、ｎ−プロピル、もしくはｐ−ヒドロキシ安 息香酸、１種もしくはそれ以上の着色料、１種もしくはそれ以上の着香料および １種もしくはそれ以上の甘味料、たとえば蔗糖もしくはサッカリンをも含有する ことができる。 油性懸濁物は、活性成分を植物油（たとえばアラキ油、オリーブ油、ゴマ油も しくはココナッツ油）または鉱油（たとえば液体パラフィン）に懸濁させて処方 することができる。油性懸濁物は増粘剤、たとえば蜜ろう、硬質パラフィンもし くはセチルアルコールを含有することができる。上記したような甘味料および着 香料を添加して口に合う経口製剤を提供することができる。これら組成物は、た とえばアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。 水を添加して水性懸濁液を作成するのに適した分散性粉末および顆粒は、活性 成分を分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存料と混合わせて提供 する。適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は既に上記したものにより例示 される。他の賦形薬、たとえば甘味料、着香料および着色料を加えることができ る。 本発明の医薬組成物はさらに水中油型エマルジョンの形態とすることもできる 。油相は植物油（たとえばオリ ーブ油もしくはアラキ油）または鉱油（たとえば液体パラフィン）またはこれら の混合物とすることができる。適する乳化剤は天然産ガム類（たとえばアカシア ガムもしくはトラガカントガム）、天然産ホスファチド（たとえば大豆レシチン および脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステルもしくは部分エステ ル（たとえばモノオレイン酸ソルビタン））、並びに前記部分エステルと酸化エ チレンとの縮合生成物（たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン ）とすることができる。これらエマルジョンはさらに甘味料および着香料をも含 有することができる。 シロップおよびエリキシルは甘味料、たとえばグリセリン、プロピレングリコ ール、ソルビトールもしくは蔗糖と共に処方することができる。この種の処方物 はさらに鎮痛剤、粘滑剤、保存料並びに着香料および着色料をも含有することが できる。医薬組成物は無菌の注射しうる水性もしくは油性懸濁液の形態とするこ とができる。この懸濁液は、上記したような適する分散剤もしくは湿潤剤および 懸濁剤を用いて公知技術に従い処方することができる。さらに無菌注射製剤は無 毒性の非経口許容しうる希釈剤もしくは溶剤における無菌注射溶液もしくは懸濁 液、たとえば１，３−ブタンジオールにおける溶液とすることもできる。用いう る許容しうるベヒクルおよび溶剤には水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリ ウム 溶液がある。さらに、無菌の固定油も溶剤もしくは懸濁媒体として常用される。 この目的で、合成モノ−もしくはジ−グリセリドを包含する任意のブランド固定 油を用いることができる。さらに、たとえばオレイン酸のような脂肪酸が注射剤 の作成に使用される。 一般式Ｉの化合物は薬物の肛門内投与のための坐薬として投与することもでき る。これら組成物は、薬物を常温にて固定であるが肛門内温度にて液体となって 、肛門内で溶融して薬物を放出するに適する無刺激性賦形薬と、混合わせて作成 することができる。この種の物質はココア脂およびポリエチレングリコールであ る。 一般式Ｉの化合物は無菌媒体にて非経口投与することができる。薬物は用いる ベヒクルおよび濃度に応じて、ベヒクル中に懸濁もしくは溶解させることができ る。有利には、たとえば局部麻酔薬、保存料および緩衝剤のようなアジュバント をベヒクル中に溶解させることができる。 体重１ｋｇ当たり毎日約０．１〜約１４０ｍｇの程度の投与レベルが上記症状 の処置に有用である（患者一人当たり毎日０．５ｍｇ〜約７ｇ）。キャリヤ物質 と組み合わせて単一投与形態物を作成しうる活性成分の量は、処置する宿主およ び特定の投与方式に応じて変化する。一般に投与単位形態物は約１〜約５００ｍ ｇの活性成分を含有する。 しかしながら、任意特定の患者につき特定の投与レベ ルは用いる特定化合物の活性、患者の年令、体重、一般的健康状態、性別、食餌 、投与時間、投与ルートおよび排泄割合、薬物組合せ並びに治療を受ける特定病 の程度を包含する種々の因子に依存する。 本発明による化合物の製造例を方式Ｉに示す。 方式Ｉ ［式中、Ａｒは であり、ここでＱ、Ｗ、ｋ、ｍ、ｎ、Ｚ、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は上記の意味 を有する］。 当業者が認識するように出発物質を変化させることができ、さらに以下の実施 例に例示するように本発明に包含される化合物を製造すべく追加工程を用いるこ ともできる。 或る種の場合、反応性官能基を保護するには上記幾つかの形質転換を達成する ことが必要である。一般に、この種の保護基の必要性は有機合成の当業者に明か であり、さらにこの種の基を結合および除去するのに必要な条件も明かである。 各種の保護アニリン誘導体を製造するための代表例を方式ＩＩ（１）、（２）お よび（３）に示 す。 方式ＩＩ 各特許を含め全ての刊行物および引例に関する本出願における開示を、参考の ため、ここにその全体につき引用する。 当業者は了解するように、本発明の思想もしくは範囲を逸脱することなく各種 の改変を本発明にて行うことができる。以下、限定はしないが本発明を実施例に よりさらに説明する。 実施例１出発物質および中間体の作成 出発物質および各種の中間体を、市販入手しうる有機化合物から作成され、或 いは周知の合成法を用いて作成される市販の供給源から得ることができる。 本発明の中間体を製造する方法の代表例を以下に示す。 １． ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボン 酸 ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボン酸は 以下の手順により作成される。水酸化カリウム（３４５ｇ、６．１５モル）をメ チルアルコール（１．２Ｌ）に溶解させ、次いで氷水浴で冷却する。メチルアル コール（１．２Ｌ）に緩和な加熱により溶解させたシクロヘキサジオン（７１４ ｇ、６．１５モル）の溶液を低温の攪拌ＫＯＨ溶液に２時間かけて滴下する。メ チルアルコール（１．５Ｌ）におけるブロモピルビン酸エチル（１２００ｇ、６ ．１５モル）の溶液を次いで３時間かけて滴下する。反応混合物を室温に達せし め、さらに１４．５時間撹拌する。反応混合物を水浴で冷却しながら水（９８４ ｍＬ）における水酸化ナトリウム（４９２ｇ、１２．４モル）の溶液を２．５時 間かけて滴下する。室温にて１５．５時間にわたり撹拌した後、反応混合物を氷 水浴で冷却し、５００ｇの氷を添加し、次いで得られた混合物を濃塩酸（約１Ｌ ）によりｐＨ１になるまで酸性にする。反応混合物を減圧濃縮し、１Ｌの氷を添 加し、次いで沈殿物を濾過し、氷水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで７５℃ にて減圧オーブン内で乾燥させて、４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ ベンゾフラン−３−カルボン酸（５６０ｇ）（ｍ．ｐ．１３７〜１３８℃）を得 る。 ２． ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−３−カルボキシ レート ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボン酸（ ６４０ｇ、３．５５モル）と炭酸カリウム（１．７ｋｇ、１０．６５モル）と炭 酸セシ４ウム（１００ｇ、０．３２モル）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ９．０Ｌ）における撹拌混合物に、ヨードエタン（１２５０ｇ、８．０１モル） を添加する。この混合物を６０℃にて２時間加熱する。室温まで冷却した後、混 合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮する。水（２Ｌ）を 添加し、次いで酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせてブライ ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次いで減圧濃縮して、エチル ４−オキソ−４，５，6，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−カルボン酸（ ６４２ｇ）を得る。このエステル（６４０ｇ、３．０７モル）と酢酸アンモニウ ム（４２６ｇ、５．５３モル）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２０ｍＬ ）における混合物を１００℃まで２時間かけて加熱する。この反応混合 物を減圧濃縮し、氷水（２．５Ｌ）を添加し、ジクロロメタン（２×３Ｌ）で抽 出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾 過し、次いで減圧濃縮して、エチル ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド ロインドール−３−カルボキシレート（３５７ｇ）を得る。エチルアルコール（ ２５０ｍＬ）におけるこのエステル（１７０ｇ、０．８２モル）と、水（１Ｌ） における水酸化ナトリウム（１６５ｇ、７．１モル）の溶液との混合物を１時間 にわたり加熱還流させ、次いで氷水浴にて冷却する。濃塩酸（３５０ｍＬ）を滴 下し、沈殿物を濾過により回収し、氷水（３×）で洗浄し、次いで減圧オーブン 内で７５℃にて乾燥することにより４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ インドール−３−カルボキシレート（１２５ｇ）（ｍ．ｐ．２６９〜２７０℃） を得る。 ３． ４−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（メチルアミノメチル）アニリン アセトニトリル（６０ｍＬ）におけるｐ−ニトロベンジルブロマイド（５．４ ０ｇ、２５ミリモル）の溶液をアセトニトリル（５０ｍＬ）における水性メチル アミン （６５ｍＬ、４０重量％、０．７５モル）の撹拌溶液に０℃にて滴下する。さら に１５分間撹拌した後、溶液をブラインに注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出 する。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、 次いで減圧濃縮して４−（メチルアミノメチル）ニトロゼンベン（４．０４ｇ） を得る。 ジクロロメタン（１０ｍＬ）における無水トリフルオロ酢酸（４．４６ｍＬ、 ３１．６ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）における４−（メチ ルアミノメチル）ニトロゼンベン（４．０４ｇ、２４．３ミリモル）およびピリ ジン（２．１６ｍＬ、２６．７ミリモル）の撹拌溶液に０℃にて滴下する。さら に３０分間にわたり撹拌した後、溶液を水性３．６Ｎ塩酸に注ぎ入れ、ジクロロ メタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過 し、次いで減圧濃縮して、４−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（メチルアミノメ チル）］ニトロベンゼン（６．５５ｇ）を得る。 粗製４−［Ｎ−トリフルオロアセチル−（メチルアミノメチル）］ニトロベン ゼン（６．５５ｇ）をエチルアルコール（７５ｍＬ）に溶解させ、パール瓶にお ける１０％Ｐｄ／Ｃ（６５５ｍｇ）に添加し、水素（５０ ＰＳＩ）の下で４時 間にわたり振とうする。この混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して４−［Ｎ −トリフルオロアセチル−（メチルアミノメチル）］アニリン（５．７５ｇ）を 得る。 ３−アミノアルキルアニリンを上記方式ＩＩの部（１）に一般に示した手順に従 い同様に作成する。 ４． ４−アミノ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メチルアミノエトキシ ）ベンゼン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）におけるｐ−ニトロフェノール（ １．３９ｇ、１０ミリモル）と２−クロロエトキシトリメチルシラン（３．２ｍ Ｌ、２０ミリモル）と炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０ミリモル）と炭酸セシウ ム（１６３ｍｇ、０．５ミリモル）とヨウ化ナトリウム（１４９ｍｇ、１ミリモ ル）との混合物を、７５℃にて１９．５時間にわたり加熱する。室温まで冷却し た後、混合物を酢酸エチルで希釈して濾過する。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄し、次いで水により２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過 し、減圧濃縮し、次いでシリカゲル（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）で精製し て、４−ニトロ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゼン（１．５ｇ）を得る。 塩化チオニル（１０ｍＬ）における４−ニトロ−（２−ヒドロキシエトキシ） ベンゼン（１．１３ｇ、６．２ミリモル）を３時間にわたり加熱還流させ、次い で減圧 濃縮する。氷水浴にて残留物を冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添 加し、沈澱物を回収し、水洗し、次いで乾燥して、４−ニトロ−（２−クロロエ トキシ）ベンゼン（９０９ｍｇ）を得る。 イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）における４−ニトロ−（２−クロロエト キシ）ベンゼン（７８１ｍｇ、３．９ミリモル）および水性メチルアミン（１５ ｍＬ、４０重量％）の混合物を密封管内で１００℃にて４時間加熱する。氷水浴 にて冷却した後、混合物をブラインに注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回洗浄し、 硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで減圧濃縮して、４−ニトロ−（２−メ チルアミノエトキシ）ベンゼン（６９７ｍｇ）を得る。 ジクロロメタン（５ｍＬ）における４−ニトロ−（２−メチルアミノエトキシ ）ベンゼン（７６６ｍｇ、３．９ミリモル）およびピリジン（０．３５ｍＬ、４ ．２９ミリモル）の０℃の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．７２ｍＬ、５． ０８ミリモル）を滴下する。０℃にて３．５時間にわたり撹拌した後、混合物を １．２Ｎ塩酸水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液および次いでブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱 水し、濾過し、次いで減圧濃縮して、４−ニトロ−（Ｎ−トリフルオロアセチル −２−メチルアミノエトキシ）ベンゼン(１．０６ｇ）を得る。パール瓶におけ るエチルアルコール（１８ｍＬ） 中の炭素上１０％パラジウムによる上記ニトロ化合物を水素（５５ ＰＳＩ）で 、２．２５時間にわたって処理することにより、４−アミノ−（Ｎ−トリフルオ ロアセチル−２−メチルアミノエトキシ）ベンゼン（７０９ｍｇ）を得る。 実施例２ 化合物１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）における４−オキソ−４，５，６， ７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６ミ リモル）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）の０℃の撹 拌溶液に、クロロ蟻酸エチル（０．１ｍＬ、１．１ミリモル）を添加する。さら に１時間にわたり撹拌した後、３−（Ｎ−トリアルオロアセチル−（メチルアミ ノメチル）アニリン(０．３ｇ、１．３ミリモル）を添加する。この反応混合物 を４時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで ２回抽出する。有機層を合わせて順次にブラインと２ Ｎ塩酸水溶液と次いでブラインとで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、 次いで減圧濃縮する。残留物に１５％重炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）およびメ チルアルコール（３ｍＬ）を添加し、次いで３時間にわたり加熱還流させる。冷 却の後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、 濾過し、次いで減圧濃縮して、Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］− ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキ サミド（ｍ．ｐ．１３０〜１３２℃）を得る。 実施例３ 実施例１〜５に記載した手順に従い、次の化合物を作成する： （ａ） Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−４，５， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物１）； ｍｐ１３０〜１３２℃。 （ｂ） Ｎ−［４−（ヒドロキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−４，５， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；ｍｐ２４５〜 ２４７℃。 （ｃ） Ｎ−［４−（メトキシエトキシ）フェニル]−４−オキソ−４，５，６ ，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物２）。 （ｄ） Ｎ−［４−（３−メチルアミノエトキシ）フェ ニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３− カルボキサミド；ｍｐ２３３〜２３６℃。 （ｅ） Ｎ−［４−（メトキシメチル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６， ７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；ｍｐ１６４〜１６ ５℃。 （ｆ） Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物６）；ｍｐ＞ ２００℃（ｄ）。 （ｇ） Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−４，５， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；ｍｐ２１７〜 ２１９℃。 （ｈ） Ｎ−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−４−オ キソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド （化合物３）；ｍｐ１８６〜１８８℃。 （ｉ） Ｎ−｛４−［Ｎ−アセチル−（メチルアミノメチル）フェニル］｝−４ −オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサ ミド；ｍｐ２０４〜２０６℃。 （ｊ） Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−４，５， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；ｍｐ１９４〜 １９５ ℃。 （ｋ） Ｎ−［４−（イソプロピルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−４ ，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈンドール−３−カルボキサミド；ｍｐ１６４ 〜１６６℃。 （ｌ） Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合 物５）；ｍｐ１７１〜１７３℃。 （ｍ） Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−４，５ ，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；ｍｐ２１６ 〜２１８℃。 （ｎ） Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６ ，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；ｍｐ８５〜９０ ℃。 （ｏ） Ｎ−［４−（２−メチルアミノエチル）フェニル］−４−オキソ−４， ５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物４ ）；ｍｐ１９７〜２００℃。 （ｐ） Ｎ−［４−（メトキシメチル）フェニル］−４−オキソ−５，５−ジメ チル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド 。 （ｑ） Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）フェニル−４−オキソ−１，４，５ ，６，７，８−ヘキサヒドロ− シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボキサミド（化合物７）；ｍｐ１７３〜 １７５℃。 （ｒ） Ｎ−｛４−［Ｎ−アセチル−（メチルアミノメチル）フェニル］｝−４ −オキソ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３ −カルボキサミド；ｍｐ１５９〜１６１℃。 （ｓ） Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−６−メチ ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド； ｍｐ２１７〜２１９℃。 （ｔ） Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル]−４−オキソ−６−メチル −４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；ｍ ｐ２６０〜２６２℃。 （ｕ） Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−６− メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミ ド（化合物９）；ｍｐ２４５〜２４７℃。 （ｖ） Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−６−メチ ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド； ｍｐ１７２〜１７４℃。 （ｗ） Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−６， ６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボ キサミ ド；ｍｐ２６８〜２７０℃。 （ｘ） Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル]−４−オキソ−６，６−ジ メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミ ド（化合物８）；ｍｐ２３３〜２３５℃。 （ｙ） Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル]−４−オキソ−６，６−ジ メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミ ド；ｍｐ２４５〜２４７℃。 （ｚ） Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−６，６− ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサ ミド；ｍｐ２３０〜２３２℃。 （ａａ） Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−オキソ−４， ５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物１ ０）；ｍｐ２４８〜２４９℃。 （ｂｂ） Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）− ４−オキソ−４，５，６，7−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキ サミド（化合物１１）；ｍｐ２５４〜２５６℃。 （ｃｃ） Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル ）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カル ボキサミド；ｍｐ２１６℃。 （ｄｄ） Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル） −４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボ キサミド。 （ｅｅ） Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−オキ ソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド； ｍｐ２８３〜２８６℃。 （ｆｆ） Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−オキ ソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ 化合物１３）；ｍｐ３２２〜３２３℃。 （ｇｇ） Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−オキソ−５， ５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボ キサミド。 （ｈｈ） Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）− ４−オキソ−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インド ール−３−カルボキサミド；ｍｐ２４１〜２４３℃。 （ｉｉ） Ｎ−（４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−４−オキソ− ５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カ ルボキサミド；ｍｐ２５１〜２５２℃。 （ｊｊ） Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ ル）−４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ ］ピロール−３−カルボキサミド；ｍｐ２１０〜２１２℃。 （ｋｋ） Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）− ４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロ ール−３−カルボキサミド（化合物１２）；ｍｐ２２２〜２２３℃。 （ｌｌ） Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル） −４−オキソ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール −３−カルボキサミド；ｍｐ１５５〜１５７℃。 （ｍｍ） Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−オキソ−６− メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミ ド；ｍｐ２９７〜２９９℃。 （ｎｎ） Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）− ４−オキソ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール− ３−カルボキサミド；ｍｐ２９０〜２９２℃。 （ｏｏ） Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−オキソ−６， ６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボ キサミド；ｍｐ２４５〜２４６℃。 （ｐｐ） Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ オキシン−６−イル）−４−オキソ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テト ラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド。 （ｑｑ） Ｎ−（４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−４−オキソ− ６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カ ルボキサミド；ｍｐ２３４〜２３６℃。 （ｒｒ） Ｎ−［（２−ヒドロキシエトキシ）ピリド−５−イル］−４−オキソ −６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボ キサミド（化合物１５）；ｍｐ２２１〜２２３℃。 （ｓｓ） Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル ）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カル ボキサミド。 実施例４ 本発明の範囲内における各種化合物の水溶性を測定すると共に、本発明の範囲 外における化合物の水溶性と比較した。評価した化合物は式ＩＩに包含される： 以上、本発明の化合物並びにその製造方法および使用 方法をこれを作成および使用する当業者に可能となるよう充分明瞭かつ正確に説 明したが、これらは本発明の好適実施例を説明するものであって、本発明の思想 および範囲を逸脱することなく種々の改変をなしうることが当業者には了解され よう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/538 Ａ６１Ｋ 31/535 ６０７ Ｃ０７Ｄ 209/52 Ｃ０７Ｄ 209/52 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ 413/12 ２０９ 413/12 ２０９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ショウ、ケネス アメリカ合衆国 06883 コネティカット 州 ウエストン スティープヒル ロード 83 (72)発明者 ハッチスン、アラン アメリカ合衆国 06443 コネティカット 州 マディスン バートレット ドライブ 175

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、Ｇは を示し、 ここでＱはフェニル、２−もしくは３−チエニルまたは２−、３−もしくは４ −ピリジルであり、これらは全てヒドロキシもしくはハロゲンにより一置換もし くは二置換することができ； Ｔはハロゲン、水素、ヒドロキシル、アミノまたは１〜６個の炭素原子を有す るアルコキシであり； Ｗは酸素、窒素、硫黄またはＣＲ₇Ｒ₈であり、ここでＲ₇およびＲ₈は同一もし くは異なるものであって、水素、アルキルを示し、またはＲ₇−Ｒ₈は一緒になっ て３〜７個の炭素原子を有する環式部分を示し； Ｘは水素、ヒドロキシルもしくはアルキルであり； Ｚはヒドロキシ、アルコキシ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルア ルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ（ここで各アルキルは独立し て３〜７個の炭素原子を有するアルキルもしくはシクロアルキである）、または ＮＲ₉ＣＯＲ₁₀ｏであり、ここでＲ₉およびＲ′₁₀は同一もしくは異なるものであ って、水素または３〜７個の炭素原子を有するアルキルもしくはシクロアルキル を示し ；または Ｚは適宜Ｗを介しＱに結合わせて１〜６員環を形成し；水素、ハロゲンまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア ルキルで置換された炭素鎖を示し； ｋは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２もしくは３であり； ｎは０、１、２もしくは３であり； Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は同一もしくは異なるものであって、水素、アルキル、 −ＣＯＲ₁₁もしくは−ＣＯ₂Ｒ₁₁（ここでＲ₁₁は３〜７個の炭素原子を有するア ルキルもしくはシクロアルキルである）、または−ＣＯＮＲ₁₂Ｒ₁₃（ここでＲ₁₂ およびＲ₁₃は独立して水素、アルキル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアル キル、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジルから選択される）から 選択され、またはＮＲ₁₂Ｒ₁₃はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルもし くはＮ−アルキルピペラジニルである複素環式基を形成し；または Ｒ₃-Ｒ₄は一緒になって３〜７個の炭素原子を有する環式部分を形成することが でき；または Ｒ₅-Ｒ₆は一緒になって３〜７個の炭素原子を有する環式部分を形成することが でき；さらに Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅もしくはＲ₆置換基またはその１部を形成する各アルキル基は独立 してヒドロキシまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノにより置換することが でき、ここで各アルキルは、独立して３〜７個の炭素原子を有するアルキルもし くはシクロアルキルである］を有する化合物またはその医薬上許容しうる無毒性 塩。 ２． 式： ［式中、Ｙは水素、ハロゲンもしくはヒドロキシである］を有する請求の範囲第 １項に記載の化合物。 ３． 式： ［式中、Ｙは水素、ハロゲンもしくはヒドロキシである］を有する請求の範囲第 １項に記載の化合物。 ４． 式： ［式中、Ｙは水素、ハロゲンもしくはヒドロキシである］を有する請求の範囲第 １項に記載の化合物。 ５． 式： ［式中、Ｙは水素、ハロゲンもしくはヒドロキシである］を有する請求の範囲第 １項に記載の化合物。 ６． 式：［式中、Ｙは水素、ハロゲンもしくはヒドロキシである］を有する請求の範囲第 １項に記載の化合物。 ７． 式： を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８． 式： を有する化合物。 ９． 式： を有する化合物。 １０． 式：を有する化合物。 １１． Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−４，５， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである請求の範 囲第１項に記載の化合物。 １２． Ｎ−［４−（ヒドロキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−４，５， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである請求の範 囲第１項に記載の化合物。 １３． Ｎ−［４−（メトキシエトキシ）フェニル]−４−オキソ−４，５，６ ，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである請求の範囲 第１項に記載の化合物。 １４． Ｎ−［４−(３−メチルアミノエトキシ）フェニル］−４−オキソ−４ ，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである請 求の範囲第１項に記載の化合物。 １５． Ｎ−[４−（メトキシメチル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６， ７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである請求の範囲第 １項に記載の化合物。 １６． Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６，７ −テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである請求の範囲第１ 項に記載の化合物。 １７． Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−４，５， ６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである請求の範 囲第１項に記載の化合物。 １８． Ｎ−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−４−オ キソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １９． Ｎ−｛４−［Ｎ−アセチル−（メチルアミノメチル）フェニル］｝−４ −オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサ ミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２０． Ｎ−［４−（エチルアミノメチル）フェニル］ −４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボ キサミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２１． Ｎ−［４−（イソプロピルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−４ ，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである請 求の範囲第１項に記載の化合物。 ２２． Ｎ−［４−（シクロプロピルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである 請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２３． Ｎ−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−４，５ ，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである請求の 範囲第１項に記載の化合物。 ２４． Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−４−オキソ−４，５，６ ，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである請求の範囲 第１項に記載の化合物。 ２５． Ｎ−［４−（２−メチルアミノエチル）フェニル］−４−オキソ−４， ５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである請求 の範囲第１項に記載の化合物。 ２６． Ｎ−［４−（メトキシメチル）フェニル］−４−オキソ−５，５−ジメ チル−４，５，６，７−テトラ ヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである請求の範囲第１項に記載 の化合物。 ２７． Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）フェニル−４−オキソ−１，４，５ ，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボキサミ ドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２８． Ｎ−｛４−［Ｎ−アセチル−（メチルアミノメチル）フェニル］｝−４ −オキソ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３ −カルボキサミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２９． Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−６−メチ ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドで ある請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３０． Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソ−６−メチル −４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドであ る請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３１． Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−６− メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミ ドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３２． Ｎ−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−６−メチ ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドで ある請 求の範囲第１項に記載の化合物。 ３３． Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−６， ６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボ キサミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３４． Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−オキソ−６，６−ジ メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミ ドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３５． Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ー４−オキソ−６，６−ジ メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミ ドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３６． Ｎ−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−４−オキソ−６，６− ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサ ミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３７． Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−オキソ−４，５ ，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである請求の 範囲第１項に記載の化合物。 ３８． Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４ −オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサ ミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３９． Ｎ−(3，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）− ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキ サミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４０． Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）− ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキ サミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４１． Ｎ−(2，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−オキソ− ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドである 請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４２． Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−オキソ −４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドであ る請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４３． Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−オキソ−５，５ −ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキ サミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４４． Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４ −オキソ−５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドー ル−３−カルボキサミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４５． Ｎ−（４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−４−オキソ−５ ，５−ジメチル−４，５，6,７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボ キサミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４６． Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−オキソ−１，４ ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロール−３−カルボキ サミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４７． Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４ −オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］ピロー ル−３−カルボキサミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４８． Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）− ４−オキソ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール− ３−カルボキサミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４９． Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−オキソ−６−メ チル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５０． Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４ −オキソ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３ −カルボキサミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５１． Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル） −４−オキソ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イン ドール−３−カルボキサミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５２． Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４ −オキソ−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドー ル−３−カルボキサミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５３． Ｎ−（４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−４−オキソ−６ ，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カル ボキサミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５４． Ｎ−［（２−ヒドロキシエトキシ）ピリド−５−イル］−４−オキソ− ６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキ サミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５５． 式： ［式中、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ₆は独立して水素またはアルキルを示し； Ｒ_aは水素もしくはアルキルを示し、ここでアルキルは適 宜ハロゲン化され； ｅは１〜３の整数である］の化合物。 ５６． 式： ［式中、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ₆は独立して水素もしくはアルキルを示し； Ｒ_aおよびＲ_bは独立して水素もしくはアルキルを示し； ｅは２〜３の整数である］の化合物。 ５７． 式： ［式中、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ₆は独立して水素もしくはアルキルを示し； Ｒ_aは水素、アルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキルを示し； Ｒ_bは水素、アルキルもしくはアシルを示し； Ｙは水素もしくはハロゲンを示し； ｅは１〜３の整数である］の化合物。 ５８． 式： ［式中、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ₆は独立して水素もしくはアルキルを示し； Ｒ_aは水素もしくはアルキルを示し、ここでアルキルは適宜ハロゲン化され； ｅは１〜３の整数である］の化合物。 ５９． 式： ［式中、Ｇは を示し、ここでＲ_aは水素、アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルを示し； Ｒ_bは水素、アルキルもしくはアシルを示し； ＹおよびＹ′は独立して水素もしくはハロゲンを示し； ｅは１〜３の整数である］の化合物。 ６０． 式：［式中、Ｇは を示し、ここでＺは酸素、窒素またはメチレンであり； ｍは１もしくは２である］の化合物。