JP2025538190A - Ｅｇｆｒキナーゼの分解のための化合物 - Google Patents
Ｅｇｆｒキナーゼの分解のための化合物Info
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Abstract
本明細書では、ＥＧＦＲ阻害物質部分とＥ３リガーゼリガンド部分とを結合させることによって形成された式（Ｉ）の新規の二官能性化合物であって、分解のために、標的タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能する、当該化合物、ならびにその調製方法及び使用方法が開示される。【化１】TIFF2025538190000823.tif43170【選択図】なし
Description
本明細書では、ＥＧＦＲ阻害物質部分とＥ３リガーゼリガンド部分とを結合させることによって形成された新規の二官能性化合物であって、分解のために、標的タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能する、当該化合物、ならびにその調製方法及び使用方法が開示される。
標的タンパク質分解誘導キメラ分子（ＰＲＯＴＡＣ）は、２つの共有結合したタンパク質結合分子からなり、１つは、Ｅ３ユビキチンリガーゼと係合することが可能であり、もう１つは、分解のために、標的である目的のタンパク質（ＰＯＩ）に結合する（Ｓａｋａｍｏｔｏ ＫＭ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００１，９８：８５５４－９．、Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００５；３９９：８３３－８４７）。標的タンパク質の酵素活性を阻害するのではなく、特定の不要なタンパク質へのＥ３リガーゼの動員により、ユビキチン化、及びその後のプロテアソームによる標的タンパク質の分解をもたらす。ユビキチン化及びプロテアソーム分解の全プロセスは、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）として知られている（Ａｒｄｌｅｙ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｓｓａｙｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００５，４１，１５－３０、Ｋｏｍａｎｄｅｒ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１２，８１，２０３－２２９、Ｇｒｉｃｅ Ｇ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１５，１２，５４５－５５３、Ｓｗａｔｅｋ Ｋ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１６，２６，３９９－４２２）。プロテアソームは、細胞の健康及び生産性を維持するために、不要な、ミスフォールド、または異常なタンパク質を小さなペプチドに分解するタンパク質複合体である。Ｅ３ユビキチンリガーゼとも呼ばれるユビキチンリガーゼは、分解のために、Ｅ２から標的タンパク質へのユビキチンの転移を直接的に触媒する。ヒトゲノムは、６００を超える推定Ｅ３リガーゼをコードするが、限られた数のＥ３ユビキチンリガーゼのみが、小分子ＰＲＯＴＡＣ技術によって広く適用されている：セレブロン（ＣＲＢＮ）、Ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、及びアポトーシスタンパク質の細胞阻害剤（ｃＩＡＰ）（Ｐｈｉｌｉｐｐ Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１７，１２，２５７０－２５７８）、組換えヒトリングフィンガープロテイン１１４（ＲＮＦ１１４）（Ｓｐｒａｄｌｉｎ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１９，１５，７４７－７５５）、ならびにＤＤＢ１及びＣＵＬ４関連因子１６（ＤＣＡＦ１６）（Ｚｈａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１９，１５，７３７－７４６）。例えば、セレブロン（ＣＲＢＮ）は、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）及びカリン４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）とＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成して、いくつかの他のタンパク質をユビキチン化した後、プロテアソームを介して分解する。（Ｙｉ－Ａｎ Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１５，５，１－１３）。サリドマイド、レナリドミド、及びポマリドミドを含めた免疫調節薬（ＩＭｉＤ）は、ＣＲＬ４ＡＣＲＢＮ Ｅ３リガーゼ複合体のセレブロン（ＣＲＢＮ）サブユニットに結合し、ネオ基質タンパク質を動員することにより、ＰＰＩの一価プロモーターとして機能する。（Ｍａｔｙｓｋｉｅｌａ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２０１８，１４，９８１－９８７。）結果として、サリドマイド及びその誘導体がＣＲＢＮを動員する能力は、標的タンパク質分解誘導キメラ分子（ＰＲＯＴＡＣ）関連の研究に広く応用されている（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｔ．ｅｔ ａｌ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１９，１４，３４２－３４７、Ｈｏｎｏｒｉｎｅ Ｌ．ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．２０１６，２，９２７－９３４）。ＰＲＯＴＡＣには、従来の阻害剤では「創薬不可能な（ｕｎｄｒｕｇｇａｂｌｅ）」タンパク質標的、または非酵素タンパク質であるタンパク質標的を除去する大きな可能性がある。（Ｃｈｕ ＴＴ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１６；２３：４５３－４６１、Ｑｉｎ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１８；６１：６６８５－６７０４、Ｗｉｎｔｅｒ ＧＥ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５；３４８：１３７６－１３８１。）近年、有用なモジュレーターとしてのＰＲＯＴＡＣは、幅広い標的タンパク質の選択的分解を促進することが、抗腫瘍研究で報告されている。（Ｌｕ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１５；２２（６）：７５５－７６３、Ｏｔｔｉｓ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１７；１２（４）：８９２－８９８、Ｃｒｅｗｓ Ｃ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ ＭｅｄＣｈｅｍ．２０１８；６１（２）：４０３－４０４、Ｎｅｋｌｅｓａ Ｔ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７，１７４：１３８－１４４、Ｃｅｒｍａｋｏｖａ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１８．２３（８）、Ａｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８、Ｌｅｂｒａｕｄ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｓｓａｙｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１７；６１（５）：５１７－５２７、Ｓｕｎ Ｙ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１８；２８：７７９－８１、Ｔｏｕｒｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ．２０１６；５５（６）：１９６６－１９７３、Ｙｏｎｇｈｕｉ Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，ｖｏｌｕｍｅ ３３，２１０５～２１１０頁（２０１９）、Ｓｈａｏｄｏｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌｕｍｅ ２９，８０２～８０８頁（２０２０）であり、特許刊行物において開示または議論されており、例えば、ＵＳ２０１６００４５６０７、ＵＳ２０１７０００８９０４、ＵＳ２０１８００５００２１、ＵＳ２０１８００７２７１１、ＷＯ２００２０２０７４０、ＷＯ２０１４１０８４５２、ＷＯ２０１６１４６９８５、ＷＯ２０１６１４９６６８、ＷＯ２０１６１９７０３２、ＷＯ２０１６１９７１１４、ＷＯ２０１７０１１５９０、ＷＯ２０１７０３０８１４、ＷＯ２０１７０７９２６７、ＷＯ２０１７１８２４１８、ＷＯ２０１７１９７０３６、ＷＯ２０１７１９７０４６、ＷＯ２０１７１９７０５１、ＷＯ２０１７１９７０５６、ＷＯ２０１７２０１４４９、ＷＯ２０１８０７１６０６、ＷＯ２０２１１７８９２０、ＷＯ２０２１１２７２８３、ＷＯ２０２１１２７１９０、ＷＯ２０２１１１８７１、及びＷＯ２０２１１１９１３である。
ＥｒｂＢファミリーに属する表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、膜貫通受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、細胞増殖、分化、及び運動性において根本的に重要な役割を果たす（Ｙ．Ｙａｒｄｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１；２：１２７－１３７）。ＥＧＦＲ及び他のＥｒｂＢファミリーメンバーのホモ二量体化またはヘテロ二量体化により、細胞質チロシンキナーゼドメインを活性化して細胞内シグナル伝達を開始する。ＥＧＦＲの過剰発現または活性化変異は、膵臓癌、乳癌、多形性神経膠芽腫、頭頸部癌、及び非小細胞肺癌などの多くの種類のがんの発症と関連している（Ｙｅｗａｌｅ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０１３，３４（３４）：８６９０－８７０７）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインの活性化変異（Ｌ８５８Ｒ変異及びエクソン１９欠失）は、ＮＳＣＬＣの発がん性ドライバーとして特定されている（Ｋｏｎｄｕｒｉ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１６，６（６），６０１－６１１）。第１世代のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）であるゲフィチニブ及びエルロチニブは、ＥＧＦＲ活性化変異を有するＮＳＣＬＣ患者に対して承認されている（Ｍ．Ｍａｅｍｏｎｄｏ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６２（２０１０）２３８０－２３８８）。ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有するほとんどの患者はこれらの療法に反応するが、典型的には、平均１年の治療後、患者に耐性が生じる。ゲフィチニブ及びエルロチニブに対する獲得耐性には、「ゲートキーパー」Ｔ７９０Ｍ変異とも呼ばれるスレオニン７９０からメチオニン７９０への二次的な変異（Ｔ７９０Ｍ）を含めたいくつかのメカニズムが存在する（Ｘｕ Ｙ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１０，９（８）：５７２－５８２）。したがって、Ｔ７９０Ｍ変異を有する患者の治療のために、第２世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩアファチニブ及び第３世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩオシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）を、Ｃｙｓ７９７に結合する不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤として開発した。特に、ＷＴ ＥＧＦＲにほとんど影響を与えないオシメルチニブは、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを有するＮＳＣＬＣ患者においてより高い臨床反応率を達成している。しかしながら、いくつかの最近の研究では、オシメルチニブ臨床療法で三次Ｃｙｓ７９７からＳｅｒ７９７（Ｃ７９７Ｓ）への点変異が報告されている（Ｔｈｒｅｓｓ ＫＳ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１５，２１（６）：５６０－５６２）。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）耐性の障害を克服することができる薬物が必要とされている。ＥＧＦＲ標的化ＰＲＯＴＡＣは、これらの変異体によって媒介される薬剤耐性を克服する潜在的な戦略として機能し、これは、例えば、ＷＯ２０１８１１９４４１、ＷＯ２０１９１４９９２２、ＷＯ２０１９１８３５２３、ＷＯ２０１９１２１５６２、ＵＳ２０１９０１０６４１７、ＷＯ２０２１５７８８２、ＷＯ２０２１１２３０８７、ＷＯ２０２１１３３８０９、ＷＯ２０２１１６８０７４、ＷＯ２０２１２０８９１８、及びＷＯ２０２１２１６４４０の特許刊行物において開示または議論されている。
しかしながら、ＥＧＦＲ変異タンパク質を分解するように設計された数多くのＥＧＦＲ標的化ＰＲＯＴＡＣが公開されている（Ｚｈａｎｇ Ｘ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０，１９２，１１２１９９、Ｚｈａｎｇ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０，１８９，１１２０６１、Ｌｕ Ｘ，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２０１８，３８（５）：１５５０－１５８１．Ｈｅ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０２０，１５，１２７１６７）。公開されている分子の大部分は、第１、第２、及び第３世代のＥＧＦＲ阻害剤（ＷＯ２０２１０２３２３３、ＷＯ２０１９１２１５６２、及びＷＯ２０１８１１９４４１）またはアロステリックＥＧＦＲ阻害剤（ＷＯ２０２１１２７５６１）に基づいている。しかしながら、これらのＥＧＦＲ標的化ＰＲＯＴＡＣが、Ｄｅｌ１９、Ｌ８５８Ｒ、Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓなどの全ての主なＥＧＦＲ変異を分解することを示すデータはなかった。
本出願は、重篤な疾患の治療のための新規の二官能化合物及び組成物を提供する。
本発明の１つの目的は、ＥＧＦＲ阻害物質部分とＥ３リガーゼリガンド部分とを結合させることによって形成された化合物及び誘導体であって、分解のために、標的タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能する、当該化合物及び誘導体、ならびにその調製方法及び使用方法を提供することである。
本明細書に記載の化合物またはその塩は、ＥＧＦＲ調節によって影響を受け得る疾患の治療に有用である。本発明は、ＥＧＦＲ調節によって影響を受け得る疾患の治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明は、ＥＧＦＲ調節によって影響を受け得る疾患の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。本出願は、増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、増殖性障害の治療を必要とする対象に投与することを含む、当該方法を更に提供する。
態様１．式（Ｉ）の化合物、
またはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその重水素化類似体、またはそのプロドラッグであって、
式中、
Ｅ１が、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｅ２が、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、各々独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮであり、各前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、または前記－Ｃ３－８シクロアルキルが、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ３－８シクロアルキルであり、各前記－Ｃ１－６アルキルまたは前記－Ｃ３－８シクロアルキルが、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮであり、各前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、または前記－Ｃ３－８シクロアルキルが、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換されるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、または－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
Ｒ７が、各々独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮであり、各前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、または前記－Ｃ３－８シクロアルキルが、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換されるか、あるいは
２つのＲ７が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、または－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルから選択され、前記－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルの各々が、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ１０が、各々独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＯＲ１０ａ、－ＳＲ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＣＯ２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯ２Ｒ１０ｂもしくは－ＮＲ１０ａＳＯ２Ｒ１０ｂ、または－ＣＮから選択され、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲ１０ｃで置換され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、各々独立して、水素、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｒ１０ｄで置換され、
Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄが、各々独立して、ハロゲン、水素、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＯＲ１０ｅ、－ＳＲ１０ｅ、－ＳＯ２Ｒ１０ｅ、－ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｅ、－ＣＯ２Ｒ１０ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＮＲ１０ｅＣＯＲ１０ｆ、－ＮＲ１０ｅＣＯ２Ｒ８ｆもしくは－ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ１０ｆ、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆが、各々独立して、水素、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、非存在、オキソ、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、または－Ｃ３－８シクロアルキルであり、前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、または前記－Ｃ３－８シクロアルキルの各々が、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｌ１が、独立して、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｃ（Ｏ）－、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－ＮＲａＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、
から選択され、前記
前記
前記
前記
前記
前記
及び前記
の各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬ１ｃで置換され、
式中、＊Ｌ１が、前記
部分に結合している位置を指し、＊＊Ｌ１が、前記
部分に結合している位置を指し、
Ｌ２が、独立して、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｃ（Ｏ）－、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－ＮＲａＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、
から選択され、前記
前記
前記
前記
前記
前記
及び前記
の各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬ２ｃで置換され、
式中、＊Ｌ２が、前記
部分に結合している位置を指し、＊＊Ｌ２が、前記
部分に結合している位置を指し、
Ｌ３が、独立して、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｃ（Ｏ）－、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－ＮＲａＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、
から選択され、前記
前記
前記
前記
前記
前記
及び前記
の各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬ３ｃで置換され、
式中、＊Ｌ３が、前記
部分に結合している位置を指し、＊＊Ｌ３が、前記
部分に結合している位置を指し、
前記ＲＬ１ｃ、前記ＲＬ２ｃ、及び前記ＲＬ３ｃの各々が、独立して、非存在、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキル、前記－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬｃａで置換され、
ＲＬｃａが、独立して、非存在、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであるか、あるいは
２つのＲＬ１ｃが、それらが結合している原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
２つのＲＬ２ｃが、それらが結合している原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
２つのＲＬ３ｃが、それらが結合している原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、ＮまたはＣＲｚであり、
Ｒｚが、各出現において、独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－ＮＲＺａＲＺｂ、－ＯＲＺａ、－ＳＲＺａ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、またはＣＮから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＺｃで置換され、
ＲＺａ及びＲＺｂが、各々独立して、非存在、水素、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ＲＺｄで置換され、
ＲＺｃ及びＲＺｄが、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ１３が、各々独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＳＯ２Ｒ１３ａ、－ＳＯ２ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＣＯＲ１３ａ、－ＣＯ２Ｒ１３ａ、－ＣＯＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＣＯＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１３ｂ、または－ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１３ｂから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、前記－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１３ｃ、－ＳＯ２Ｒ１３ｃ、－ＳＯ２ＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＣＯＲ１３ｃ、－ＣＯ２Ｒ１３ｃ、－ＣＯＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＣＯＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＣＯ２Ｒ１３ｄ、または－ＮＲ１３ｃＳＯ２Ｒ１３ｄで置換され、
各出現において、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、及びＲ１３ｄが、各々独立して、非存在、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであり、
各出現において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ７が、各々独立して、－ＣＲａ、またはＮから選択され、
各出現において、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ８が、各々独立して、－ＮＲａ－、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＣＲａＲｂ－から選択され、
各出現において、Ｘ５及びＸ６が、各々独立して、非存在、単結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲａ－、及び－Ｏ－から選択され、
各出現において、Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキル、前記－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールで置換されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールで置換され、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、及びｍ４が、各々独立して、０、１、または２であるが、ただし、ｍ１＋ｍ２＋ｍ３＋ｍ４≦４であることを条件とし、
ｍ５、ｍ６、及びｍ７が、各々独立して、０、１、または２であるが、ただし、ｍ５＋ｍ６＋ｍ７≧１であることを条件とし、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、及びｎ５が、各々独立して、０、１、２、または３であり、
ｎ６が、各々独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｓ１及びｓ２が、各々独立して、０、１、２、または３であり、
ｓ３及びｓ４が、各々独立して、１、２、または３であり、
ｓ５、ｓ６、及びｓ７が、各々独立して、０、１、２、または３であるが、
ただし、
Ｌ１、Ｌ２、またはＬ３のうちのいずれか１つについて、Ｘ１がＮである場合、Ｘ５が、単結合、非存在、－Ｃ（Ｏ）－であり、及び／またはＸ２がＮである場合、Ｘ６が、単結合、非存在、－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｌ１が
である場合、Ｘ１がＮである場合、Ｘ５が、単結合、非存在、－Ｃ（Ｏ）－であり、及び／またはＸ３が、－ＣＲａＲｂ－であり、Ｘ２がＮである場合、Ｘ６が、単結合、非存在、－Ｃ（Ｏ）－であり、及び／またはＸ４が、－ＣＲａＲｂ－であり、
Ｌ２が
である場合、Ｘ１がＮである場合、Ｘ５が、単結合、非存在、－Ｃ（Ｏ）－であり、及び／またはＸ３が、－ＣＲａＲｂ－であり、Ｘ２がＮである場合、Ｘ６が、単結合、非存在、－Ｃ（Ｏ）－であり、及び／またはＸ４が、－ＣＲａＲｂ－であり、
Ｌ３が
である場合、Ｘ１がＮである場合、Ｘ５が、単結合、非存在、－Ｃ（Ｏ）－であり、及び／またはＸ３が、－ＣＲａＲｂ－であり、Ｘ２がＮである場合、Ｘ６が、単結合、非存在、－Ｃ（Ｏ）－であり、及び／またはＸ４が、－ＣＲａＲｂ－であることを条件とする、前記化合物、またはそのＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはその重水素化類似体、またはそのプロドラッグ。
式中、
Ｅ１が、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｅ２が、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、各々独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮであり、各前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、または前記－Ｃ３－８シクロアルキルが、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ３－８シクロアルキルであり、各前記－Ｃ１－６アルキルまたは前記－Ｃ３－８シクロアルキルが、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮであり、各前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、または前記－Ｃ３－８シクロアルキルが、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換されるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、または－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
Ｒ７が、各々独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮであり、各前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、または前記－Ｃ３－８シクロアルキルが、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換されるか、あるいは
２つのＲ７が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、または－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルから選択され、前記－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルの各々が、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ１０が、各々独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＯＲ１０ａ、－ＳＲ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＣＯ２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯ２Ｒ１０ｂもしくは－ＮＲ１０ａＳＯ２Ｒ１０ｂ、または－ＣＮから選択され、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲ１０ｃで置換され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、各々独立して、水素、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｒ１０ｄで置換され、
Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄが、各々独立して、ハロゲン、水素、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＯＲ１０ｅ、－ＳＲ１０ｅ、－ＳＯ２Ｒ１０ｅ、－ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｅ、－ＣＯ２Ｒ１０ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＮＲ１０ｅＣＯＲ１０ｆ、－ＮＲ１０ｅＣＯ２Ｒ８ｆもしくは－ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ１０ｆ、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆが、各々独立して、水素、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、非存在、オキソ、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、または－Ｃ３－８シクロアルキルであり、前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、または前記－Ｃ３－８シクロアルキルの各々が、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｌ１が、独立して、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｃ（Ｏ）－、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－ＮＲａＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、
式中、＊Ｌ１が、前記
Ｌ２が、独立して、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｃ（Ｏ）－、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－ＮＲａＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、
式中、＊Ｌ２が、前記
Ｌ３が、独立して、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｃ（Ｏ）－、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－ＮＲａＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、
式中、＊Ｌ３が、前記
前記ＲＬ１ｃ、前記ＲＬ２ｃ、及び前記ＲＬ３ｃの各々が、独立して、非存在、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキル、前記－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬｃａで置換され、
ＲＬｃａが、独立して、非存在、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであるか、あるいは
２つのＲＬ１ｃが、それらが結合している原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
２つのＲＬ２ｃが、それらが結合している原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
２つのＲＬ３ｃが、それらが結合している原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、ＮまたはＣＲｚであり、
Ｒｚが、各出現において、独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－ＮＲＺａＲＺｂ、－ＯＲＺａ、－ＳＲＺａ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、またはＣＮから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＺｃで置換され、
ＲＺａ及びＲＺｂが、各々独立して、非存在、水素、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ＲＺｄで置換され、
ＲＺｃ及びＲＺｄが、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ１３が、各々独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＳＯ２Ｒ１３ａ、－ＳＯ２ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＣＯＲ１３ａ、－ＣＯ２Ｒ１３ａ、－ＣＯＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＣＯＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１３ｂ、または－ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１３ｂから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、前記－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１３ｃ、－ＳＯ２Ｒ１３ｃ、－ＳＯ２ＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＣＯＲ１３ｃ、－ＣＯ２Ｒ１３ｃ、－ＣＯＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＣＯＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＣＯ２Ｒ１３ｄ、または－ＮＲ１３ｃＳＯ２Ｒ１３ｄで置換され、
各出現において、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、及びＲ１３ｄが、各々独立して、非存在、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであり、
各出現において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ７が、各々独立して、－ＣＲａ、またはＮから選択され、
各出現において、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ８が、各々独立して、－ＮＲａ－、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＣＲａＲｂ－から選択され、
各出現において、Ｘ５及びＸ６が、各々独立して、非存在、単結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲａ－、及び－Ｏ－から選択され、
各出現において、Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキル、前記－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールで置換されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールで置換され、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、及びｍ４が、各々独立して、０、１、または２であるが、ただし、ｍ１＋ｍ２＋ｍ３＋ｍ４≦４であることを条件とし、
ｍ５、ｍ６、及びｍ７が、各々独立して、０、１、または２であるが、ただし、ｍ５＋ｍ６＋ｍ７≧１であることを条件とし、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、及びｎ５が、各々独立して、０、１、２、または３であり、
ｎ６が、各々独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｓ１及びｓ２が、各々独立して、０、１、２、または３であり、
ｓ３及びｓ４が、各々独立して、１、２、または３であり、
ｓ５、ｓ６、及びｓ７が、各々独立して、０、１、２、または３であるが、
ただし、
Ｌ１、Ｌ２、またはＬ３のうちのいずれか１つについて、Ｘ１がＮである場合、Ｘ５が、単結合、非存在、－Ｃ（Ｏ）－であり、及び／またはＸ２がＮである場合、Ｘ６が、単結合、非存在、－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｌ１が
Ｌ２が
Ｌ３が
態様２．前記化合物が、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）から選択され、
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｚ１、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６、ｓ７、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、及びｍ７が、先行態様のいずれか１つに定義される通りであり、
より好ましくは、前記化合物が、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）から選択され、
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６、ｓ７、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、及びｍ７が、先行態様のいずれか１つに定義される通りであり、
更により好ましくは、前記化合物が、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）から選択され、
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６、ｓ７、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、及びｍ７が、先行態様のいずれか１つに定義される通りであり、
更により好ましくは、前記化合物が、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）から選択され、
式中、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ｓ７、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、及びｍ７が、先行態様のいずれか１つに定義される通りである、態様１に記載の化合物。
より好ましくは、前記化合物が、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）から選択され、
更により好ましくは、前記化合物が、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）から選択され、
更により好ましくは、前記化合物が、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）から選択され、
態様３．前記化合物が、式（ＶＩａ）から選択され、
好ましくは、前記化合物が、式（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、または（ＶＩｃ’）から選択され、
より好ましくは、前記化合物が、式（ＶＩｄ）または（ＶＩｅ）から選択され、
より好ましくは、前記化合物が、式（ＶＩｆ）または（ＶＩｇ）から選択され、
更により好ましくは、前記化合物が、式（ＶＩｈ）または（ＶＩｉ）から選択され、
更により好ましくは、前記化合物が、式（ＶＩｊ）、（ＶＩｋ）、（ＶＩｌ）、または（ＶＩｍ）から選択され、
更により好ましくは、前記化合物が、式（ＶＩｎ）、（ＶＩｏ）、（ＶＩｐ）、または（ＶＩｑ）から選択され、
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６、ｓ７、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｎ６、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ７、及びＸ８が、先行態様のいずれか１つに定義される通りである、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様４．ｍ１＋ｍ２＋ｍ３＋ｍ４≦３である、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様５．ｍ１＋ｍ２＋ｍ３＋ｍ４＝０、１、２、または３であり、好ましくは、ｍ１＋ｍ２＋ｍ３＋ｍ４＝０、１、または２である、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様６．
部分における－ＣＨ２－の数が、４以下であり、好ましくは、３以下であり、更により好ましくは、２以下である、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様７．Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、または前記シクロオクチルが、任意選択的に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
好ましくは、Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、好ましくは、Ｒ３が、独立して、メチルであり、Ｒ４が、水素である、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
好ましくは、Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、好ましくは、Ｒ３が、独立して、メチルであり、Ｒ４が、水素である、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様８．Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、または－ＣＮであり、式中、各前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、及び前記シクロオクチルが、任意選択的に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様９．Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３である、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３である、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０．Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
好ましくは、Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３である、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
好ましくは、Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３である、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１．Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルで置換され、
好ましくは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、または６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルで置換される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
好ましくは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、または６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルで置換される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２．Ｒ７が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
好ましくは、Ｒ７が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３である、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
好ましくは、Ｒ７が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３である、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３．２つのＲ７が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、３、４、５、６、７、または８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルで置換され、
好ましくは、２つのＲ７が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、３、４、５、または６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルで置換される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
好ましくは、２つのＲ７が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、３、４、５、または６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルで置換される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４．Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、または前記シクロオクチルが、任意選択的に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
好ましくは、Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、好ましくは、Ｒ８が、独立して、水素であり、Ｒ９が、Ｆまたはメチルである、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
好ましくは、Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、好ましくは、Ｒ８が、独立して、水素であり、Ｒ９が、Ｆまたはメチルである、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５．Ｒ１０が、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、５～１２員ヘテロアリール、－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＯＲ１０ａ、－ＳＲ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＣＯ２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯ２Ｒ１０ｂもしくは－ＮＲ１０ａＳＯ２Ｒ１０ｂ、または－ＣＮから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、または前記フェニルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲ１０ｃで置換され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、またはフェニルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、または前記フェニルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｒ１０ｄで置換され、
Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄが、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、５～１２員ヘテロアリール、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＯＲ１０ｅ、－ＳＲ１０ｅ、－ＳＯ２Ｒ１０ｅ、－ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｅ、－ＣＯ２Ｒ１０ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＮＲ１０ｅＣＯＲ１０ｆ、－ＮＲ１０ｅＣＯ２Ｒ１０ｆもしくは－ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ１０ｆ、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、
好ましくは、Ｒ１０が、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＯＲ１０ａ、－ＳＲ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＣＯ２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯ２Ｒ１０ｂもしくは－ＮＲ１０ａＳＯ２Ｒ１０ｂ、または－ＣＮから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、または前記フェニルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲ１０ｃで置換され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、またはフェニルから選択され、
Ｒ１０ｃが、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、５～１２員ヘテロアリール、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＯＲ１０ｅ、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、
より好ましくは、Ｒ１０が、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３～８員ヘテロシクリル、－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＯＲ１０ａ、－ＣＯ２Ｒ１０ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、または前記３～８員ヘテロシクリルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲ１０ｃで置換され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３員ヘテロシクリル、４員ヘテロシクリル、５員ヘテロシクリル、または６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１０ｃが、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＯＲ１０ｅ、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルから選択され、
更により好ましくは、Ｒ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピルもしくはイソ－プロピル）、ブチル（ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、もしくはｔｅｒｔ－ブチル）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＯＨから選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、またはフェニルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、または前記フェニルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｒ１０ｄで置換され、
Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄが、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、５～１２員ヘテロアリール、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＯＲ１０ｅ、－ＳＲ１０ｅ、－ＳＯ２Ｒ１０ｅ、－ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｅ、－ＣＯ２Ｒ１０ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＮＲ１０ｅＣＯＲ１０ｆ、－ＮＲ１０ｅＣＯ２Ｒ１０ｆもしくは－ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ１０ｆ、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、
好ましくは、Ｒ１０が、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＯＲ１０ａ、－ＳＲ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＣＯ２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯ２Ｒ１０ｂもしくは－ＮＲ１０ａＳＯ２Ｒ１０ｂ、または－ＣＮから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、または前記フェニルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲ１０ｃで置換され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、またはフェニルから選択され、
Ｒ１０ｃが、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、５～１２員ヘテロアリール、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＯＲ１０ｅ、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、
より好ましくは、Ｒ１０が、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３～８員ヘテロシクリル、－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＯＲ１０ａ、－ＣＯ２Ｒ１０ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、または前記３～８員ヘテロシクリルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲ１０ｃで置換され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３員ヘテロシクリル、４員ヘテロシクリル、５員ヘテロシクリル、または６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１０ｃが、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＯＲ１０ｅ、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルから選択され、
更により好ましくは、Ｒ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピルもしくはイソ－プロピル）、ブチル（ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、もしくはｔｅｒｔ－ブチル）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
態様１６．前記
部分が、
から選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７．前記
部分が、
から選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８．Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、オキソ、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、または前記シクロオクチルの各々が、任意選択的に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
好ましくは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、オキソ、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、好ましくは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、オキソ、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、またはプロピルであり、より好ましくは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、水素またはメチルである、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
好ましくは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、オキソ、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、好ましくは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、オキソ、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、またはプロピルであり、より好ましくは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、水素またはメチルである、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様１９．Ｌ１が、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒａ）－、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、
から選択され、
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
及び前記
の各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬ１ｃで置換され、
前記ＲＬ１ｃの各々が、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであり、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬｃａで置換され、
ＲＬｃａが、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであるか、あるいは
２つのＲＬ１ｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルで置換され、
Ｒａが、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
前記
前記ＲＬ１ｃの各々が、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであり、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬｃａで置換され、
ＲＬｃａが、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであるか、あるいは
２つのＲＬ１ｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルで置換され、
Ｒａが、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様２０．Ｌ１が、－Ｏ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３Ｈ７）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－ＮＨＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｎ（Ｃ３Ｈ７）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、
から選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様２１．Ｌ２が、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒａ）－、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、
から選択され、
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
の各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬ２ｃで置換され、
前記ＲＬ２ｃの各々が、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであり、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬｃａで置換され、
ＲＬｃａが、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであるか、あるいは
２つのＲＬ２ｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルで置換され、
Ｒａが、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
前記
前記ＲＬ２ｃの各々が、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであり、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬｃａで置換され、
ＲＬｃａが、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであるか、あるいは
２つのＲＬ２ｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルで置換され、
Ｒａが、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様２２．Ｌ２が、－Ｏ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３Ｈ７）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－ＮＨＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｎ（Ｃ３Ｈ７）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、
から選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様２３．Ｌ３が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｏ）－、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、
から選択され、
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
前記
及び前記
の各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬ３ｃで置換され、
前記ＲＬ３ｃの各々が、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであり、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬｃａで置換され、
ＲＬｃａが、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであるか、あるいは
２つのＲＬ３ｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルで置換され、
Ｒａが、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
前記
前記ＲＬ３ｃの各々が、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであり、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬｃａで置換され、
ＲＬｃａが、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであるか、あるいは
２つのＲＬ３ｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルで置換され、
Ｒａが、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様２４．Ｌ３が、－Ｏ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３Ｈ７）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－ＮＨＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｎ（Ｃ３Ｈ７）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、
から選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様２５．
部分が、
から選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様２６．前記
部分が、
から選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様２７．Ｘ７が、独立して、－ＣＲａまたはＮから選択され、
Ｒａが、独立して、水素、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換され、
好ましくは、Ｘ７が、独立して、－ＣＨ、－Ｃ（ＣＨ３）、またはＮから選択され、好ましくは、Ｘ７が、独立して、－ＣＨから選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒａが、独立して、水素、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換され、
好ましくは、Ｘ７が、独立して、－ＣＨ、－Ｃ（ＣＨ３）、またはＮから選択され、好ましくは、Ｘ７が、独立して、－ＣＨから選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様２８．Ｘ８が、独立して、－ＮＲａ－、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＣＲａＲｂ－から選択され、
各出現において、Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、水素、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換され、
好ましくは、Ｘ８が、独立して、－ＮＨ－及び－ＣＨ２－から選択され、好ましくは、Ｘ８が、独立して、－ＣＨ２－から選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
各出現において、Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、水素、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換され、
好ましくは、Ｘ８が、独立して、－ＮＨ－及び－ＣＨ２－から選択され、好ましくは、Ｘ８が、独立して、－ＣＨ２－から選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様２９．
が、
から選択され、好ましくは、
が、
から選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様３０．Ｚ１及びＺ２のうちの多くても１つが、Ｎであり、好ましくは、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、ＣＲｚである、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様３１．ＲＺが、各出現において、独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－ＮＲＺａＲＺｂ、－ＯＲＺａ、－ＳＲＺａ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、またはＣＮから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、または前記３～８員ヘテロシクリルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＺｃで置換され、
ＲＺａ及びＲＺｂが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記水素、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ＲＺｄで置換され、
ＲＺｃ及びＲＺｄが、各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであり、
好ましくは、Ｒｚが、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、Ｆ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＳＣＦ３、－ＣＦ３、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３から選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
ＲＺａ及びＲＺｂが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記水素、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ＲＺｄで置換され、
ＲＺｃ及びＲＺｄが、各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであり、
好ましくは、Ｒｚが、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、Ｆ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＳＣＦ３、－ＣＦ３、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３から選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様３２．Ｒ１３が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＳＯ２Ｒ１３ａ、－ＳＯ２ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＣＯＲ１３ａ、－ＣＯ２Ｒ１３ａ、－ＣＯＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＣＯＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１３ｂ、または－ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１３ｂから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記－Ｃ６－Ｃ１２アリール、前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１３ｃ、－ＳＯ２Ｒ１３ｃ、－ＳＯ２ＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＣＯＲ１３ｃ、－ＣＯ２Ｒ１３ｃ、－ＣＯＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＣＯＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＣＯ２Ｒ１３ｄ、または－ＮＲ１３ｃＳＯ２Ｒ１３ｄで置換され、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、及びＲ１３ｄが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであり、
好ましくは、Ｒ１３が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＳＣＦ３、またはフェニルから選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、及びＲ１３ｄが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであり、
好ましくは、Ｒ１３が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＳＣＦ３、またはフェニルから選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様３３．
が、
である、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様３４．
が、
である、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様３５．以下：
から選択される、先行態様のいずれか１つに記載の化合物。
態様３６．態様１～３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
態様３７．ＥＧＦＲ調節によって影響を受け得る疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の態様１～３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
態様３８．前記疾患が、がん、好ましくは、膵臓癌、乳癌、多形性神経膠芽腫、頭頸部癌、または非小細胞肺癌から選択される、態様３４に記載の方法。
態様３９．ＥＧＦＲ調節によって影響を受け得る疾患を治療するための薬剤の調製における、態様１～３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグの使用。
態様４０．前記疾患が、がん、好ましくは、膵臓癌、乳癌、多形性神経膠芽腫、頭頸部癌、または非小細胞肺癌である、態様３６に記載の使用。
以下の用語は、本明細書全体を通して示される意味を有する：
本明細書の他の箇所で特に定義されない限り、本明細書で使用される他の全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
本明細書の他の箇所で特に定義されない限り、本明細書で使用される他の全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
以下の用語は、本明細書全体を通して示される意味を有する：
添付の特許請求の範囲を含む、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数形の単語は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、それらの対応する複数の参照を含む。
添付の特許請求の範囲を含む、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数形の単語は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、それらの対応する複数の参照を含む。
「または」という用語は、文脈が別途明確に指示しない限り、「及び／または」という用語を意味し、互換的に使用される。
「アルキル」という用語は、１～１８個、例えば、１～１２個、更に例えば１～１０個、なお更に例えば１～８個、または１～６個、または１～４個の炭素原子を含む直鎖状及び分岐鎖状飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を含む。１～６個の炭素原子を含むアルキル基（すなわち、Ｃ１－６アルキル）の例としては、メチル、エチル、１－プロピルまたはｎ－プロピル（「ｎ－Ｐｒ」）、２－プロピルまたはイソプロピル（「ｉ－Ｐｒ」）、１－ブチルまたはｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）、２－メチル－１－プロピルまたはイソブチル（「ｉ－Ｂｕ」）、１－メチルプロピルまたはｓ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）、１，１－ジメチルエチルまたはｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、及び３，３－ジメチル－２－ブチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「プロピル」という用語は、１－プロピルまたはｎ－プロピル（「ｎ－Ｐｒ」）、２－プロピルまたはイソプロピル（「ｉ－Ｐｒ」）を含む。
「ブチル」という用語は、１－ブチルまたはｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）、２－メチル－１－プロピルまたはイソブチル（「ｉ－Ｂｕ」）、１－メチルプロピルまたはｓ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）、１，１－ジメチルエチルまたはｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）を含む。
「ペンチル」という用語は、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチルを含む。
「ヘキシル」という用語は、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、及び３，３－ジメチル－２－ブチルを含む。
「アルキレン」という用語は、アルカンから２つの水素を取り除くことにより二価のアルキル基を指す。アルキレンには、メチレン、エチレン、プロピレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」という用語には、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）が含まれる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合、及び２～１８個、例えば、２～８個、更に例えば２～６個の炭素原子を含む直鎖状及び分岐鎖状炭化水素基から選択される炭化水素基を含む。アルケニル基、例えば、Ｃ２－６アルケニルの例としては、エテニルまたはビニル、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニル、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニル、及びヘキサ－１，３－ジエニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニレン」という用語は、アルケンから２つの水素を取り除くことにより二価のアルケニル基を指す。アルケニレンとしては、ビニリデン、ブテニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合、及び２～１８個、例えば、２～８個、更に例えば２～６個の炭素原子を含む直鎖状及び分岐鎖状炭化水素基から選択される炭化水素基を含む。アルキニル基、例えば、Ｃ２－６アルキニルの例としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル（プロパルギル）、１－ブチニル、２－ブチニル、及び３－ブチニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニレン」という用語は、アルキンから２つの水素を取り除くことにより二価のアルキニル基を指す。アルキニレンは、エチニレンなどを含むが、これに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、縮合、架橋、またはスピロシクロアルキルを含めて単環式及び多環式（例えば、二環式及び三環式）基を含む、飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を含む。
例えば、シクロアルキル基は、３～１２個、例えば、３～１０個、更に例えば３～８個、更に例えば３～６個、３～５個、または３～４個の炭素原子を含み得る。なお更に、例えば、シクロアルキル基は、３～１２個、例えば、３～１０個、更に例えば３～８個、３～６個の炭素原子を含む単環式基から選択され得る。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシル基が含まれる。具体的には、飽和単環式シクロアルキル基、例えば、Ｃ３－８シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない、３～６個の炭素原子を含む単環式環（Ｃ３－６シクロアルキルと略される）である。二環式シクロアルキル基の例としては、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、及び［６，６］環系から選択される縮合二環式環として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環式環として配置された７～１２個の環原子を有するものが含まれる。二環式シクロアルキル基の更なる例には、［５，６］及び［６，６］環系から選択される二環式環として配置されるものが含まれる。
「スピロシクロアルキル」という用語は、炭素原子を含み、１個の原子を共有する少なくとも２つの環によって形成される、環状構造を含む。
「縮合シクロアルキル」という用語は、飽和であり、２個の隣接原子を共有する２つ以上の環によって形成される、本明細書で定義される二環式シクロアルキル基を含む。
「架橋シクロアルキル」という用語は、炭素原子を含み、互いに隣接していない２個の原子を共有する２つの環によって形成される、環状構造を含む。「７～１０員架橋シクロアルキル」という用語は、７～１２個の炭素原子を含み、互いに隣接していない２個の原子を共有する２つの環によって形成される、環状構造を含む。
縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、または縮合シクロアルキニルの例としては、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、デカリン、及びベンゾ３～８員シクロアルキル、ベンゾＣ４－６シクロアルケニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１Ｈ－インデニル、１，２，３，４－テトラリル、１，４－ジヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態は、８～９員の縮合環であり、上記の例の中に８～９個の環原子を含む環状構造を指す。
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、
５及び６員の炭素環式芳香環、例えば、フェニル；
二環式環系、例えば、７～１２員二環式環系であって、少なくとも１つの環が、炭素環及び芳香族、である、当該二環式環系、例えば、ナフチル及びインダニル；ならびに
１０～１５員の三環式環系などの三環式環系であって、少なくとも１つの環が、炭素環及び芳香族である、当該三環式環系、例えば、フルオレニルから選択される基を含む。
５及び６員の炭素環式芳香環、例えば、フェニル；
二環式環系、例えば、７～１２員二環式環系であって、少なくとも１つの環が、炭素環及び芳香族、である、当該二環式環系、例えば、ナフチル及びインダニル；ならびに
１０～１５員の三環式環系などの三環式環系であって、少なくとも１つの環が、炭素環及び芳香族である、当該三環式環系、例えば、フルオレニルから選択される基を含む。
「芳香族炭化水素環」及び「アリール」という用語は、本明細書の開示を通して互換的に使用される。いくつかの実施形態では、単環式または二環式芳香族炭化水素環は、５～１０個の環形成炭素原子を有する（すなわち、Ｃ５－１０アリールである）。単環式または二環式の芳香族炭化水素環の例としては、限定されないが、フェニル、ナフト－１－イル、ナフト－２－イル、アントラセニル、フェナントレニル、及び同様のものが挙げられる。いくつかの実施形態では、芳香族炭化水素環は、ナフタレン環（ナフト－１－イルまたはナフト－２－イル）またはフェニル環である。いくつかの実施形態では、芳香族炭化水素環は、フェニル環である。
具体的には、「二環式縮合アリール」という用語は、本明細書で定義される二環式アリール環を含む。典型的な二環式縮合アリールは、ナフタレンである。
「ヘテロアリール」という用語は、以下から選択される基を含む：
窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及び酸素（Ｏ）から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１～４個のヘテロ原子、またはいくつかの実施形態では、１～３個のヘテロ原子、いくつかの実施形態では、１～２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５、６、または７員の芳香族単環式環、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１～４個、または、いくつかの実施形態では、１～３個、または、他の実施形態では、１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環中に存在する、７～１２員の二環式環、ならびに
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１～４個、または、いくつかの実施形態では、１～３個、または、他の実施形態では、１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子がある芳香族環中に存在する、１１～１４員の三環式環。
窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及び酸素（Ｏ）から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１～４個のヘテロ原子、またはいくつかの実施形態では、１～３個のヘテロ原子、いくつかの実施形態では、１～２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５、６、または７員の芳香族単環式環、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１～４個、または、いくつかの実施形態では、１～３個、または、他の実施形態では、１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環中に存在する、７～１２員の二環式環、ならびに
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、１～４個、または、いくつかの実施形態では、１～３個、または、他の実施形態では、１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子がある芳香族環中に存在する、１１～１４員の三環式環。
ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ原子及びＯ原子の総数は、２を超えない。いくつかの実施形態では、芳香族複素環中のＳ原子及びＯ原子の総数は、１を超えない。ヘテロアリール基が１個より多くのヘテロ原子環員を含む場合、これらのヘテロ原子は同じであっても異なってもよい。ヘテロアリール基の環（複数可）中の窒素原子が酸化されて、Ｎ－オキシドを形成することができる。
具体的には、「二環式縮合ヘテロアリール」という用語は、本明細書で定義される７～１２員、好ましくは７～１０員、より好ましくは９または１０員縮合二環式ヘテロアリール環を含む。典型的には、二環式縮合ヘテロアリールは、５員／５員、５員／６員、６員／６員、または６員／７員二環式である。基は、いずれかの環を介して分子の残りの部分と結合することができる。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、または「複素環式環」は、互換的であり、環員として窒素、酸素、または任意選択的に酸化された硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、かつ残りの環員が炭素である、非芳香族ヘテロシクリル基を含み、単環式、縮合、架橋、及びスピロ環を含む、すなわち、単環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、及び縮合複素環式基を含む。
本明細書で開示される「Ｈ」または「水素」という用語は、水素及び非放射性同位体重水素を含む。
本明細書に開示される「少なくとも１つの置換基」という用語は、原子価の理論が満たされる限り、例えば、１～３つ、更に１または２つなどの１～４つの置換基を含む。例えば、本明細書に開示される「少なくとも１つの置換基Ｆ」は、１～４つ、例えば、１～３つ、更に１または２つの置換基Ｆを含む。
「二価」という用語は、２つの他の部分と共有結合を形成することができる連結基を指す。例えば、「二価のシクロアルキル基」は、対応するシクロアルカンから２つの水素を取り除いて連結基を形成することによって得られるシクロアルキル基を指す。「二価のアリール基」、「二価のヘテロシクリル基」、または「二価のヘテロアリール基」という用語も同様に理解されるべきである。
本明細書に開示される化合物は不斉中心を有し得、したがって、エナンチオマーとして存在し得る。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。本明細書に開示される化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは加えてジアステレオマーとして存在し得る。エナンチオマー及びジアステレオマーは、より広範な分類の立体異性体に属する。実質的に純粋に分解されたエナンチオマー、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物などの全てのそのような可能な立体異性体が含まれることが意図される。本明細書に開示される化合物及び／またはその薬学的に許容される塩の全ての立体異性体が含まれることが意図される。特に明記しない限り、１つの異性体への言及は、可能な異性体のいずれにも適用される。異性体組成が特定されていない場合は常に、全ての可能な異性体が含まれる。
本明細書に開示される化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に明記しない限り、かかる二重結合には、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方が含まれることが意図される。
本明細書に開示される化合物が二置換環状環系を含む場合、かかる環系に見出される置換基は、シス及びトランス形成を採用し得る。シスの形成は、両方の置換基が炭素上の２つの置換基の配置の上側に見出されることを意味し、一方、トランスは、それらが反対側にあることを意味する。例えば、二置換環状環系は、シクロヘキシルまたはシクロブチル環であり得る。
反応生成物を互いに及び／または出発物質から分離することは有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって、所望の均一度まで分離及び／または精製される（以下、分離される）。典型的には、かかる分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び正相、サイズ排除、イオン交換、高圧、中圧、及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置、小規模分析、模擬可動床（「ＳＭＢ」）、及び分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技法を含む、任意の数の方法を含むことができる。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技法を選択し、適用することができるであろう。
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有するが、互いに鏡像ではない化合物の立体異性体を指す。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／または分別再結晶などの、当業者に周知の方法によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸クロリドなどのキラル補助物質）との反応により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
単一の立体異性体、例えば、実質的に純粋なエナンチオマーは、光学的活性分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を使用したラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４、Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．“Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ．”Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３－３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶法または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋なまたは濃縮された立体異性体の直接分離を含む任意の好適な方法によって分離及び単離することができる。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照のこと。
本明細書に開示される化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる、異なる水素結合点で存在し得る。例えば、カルボニル－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－基（ケト型）を含む化合物は、互変異性を経てヒドロキシル－ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）－基（エノール型）を形成し得る。適用可能な場合、ケト型及びエノール型の両方（個々で、ならびにそれらの混合物）も含まれることが意図されている。別の例では、ピラゾリルを含む化合物は、互変異性を経て、以下のような異なる環を形成し得る。
別の例では、環内のグアニジニルを含む化合物は、互変異性を経て、以下のような異なる環を形成し得る。
「プロドラッグ」とは、活性剤を放出するために体内での変換を必要とする活性剤の誘導体を指す。いくつかの実施形態では、変換は、酵素的変換である。プロドラッグは、必ずしもそうとは限らないが、多くの場合、活性剤に変換されるまで薬理学的に不活性である。
「重水素化類似体」は、任意の水素が重水素と置換されている活性剤の誘導体を指す。いくつかの実施形態では、重水素化部位は、Ｗａｒｈｅａｄ部分にある。いくつかの実施形態では、重水素化部位は、Ｌｉｎｋｅｒ部分にある。いくつかの実施形態では、重水素化部位は、Ｄｅｇｒｏｎ部分にある。
「薬学的に許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ合理的な利益／リスク比に相当する塩を指す。薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される化合物の最終単離及び精製中にその場で調製され得るか、または遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって、もしくは酸性基を好適な塩基と反応させることによって別個に調製され得る。この用語はまた、本発明の化合物の立体異性体（エナンチオマー及び／またはジアステレオマー）、互変異性体、ならびにプロドラッグの塩も含む。
加えて、本明細書に開示される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、薬学的に許容される付加塩などの付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって生成することができる。当業者は、無毒の薬学的に許容される付加塩を調製するために過度の実験なしに使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。
本明細書における「投与」、「投与すること」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、臓器、または生体液に適用される場合、動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器、または生体液に対する外因性医薬品、治療薬、診断薬、または組成物の接触を意味する。細胞の治療は、細胞に対する試薬の接触、ならびに体液に対する試薬の接触を包含し、体液は、細胞と接触している。「投与」及び「治療」という用語は、試薬、診断薬、結合化合物、または別の細胞による、例えば、細胞のインビトロ及びエクスビボ治療も意味する。本明細書における「対象」という用語は、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、及びウサギ）、及び最も好ましくはヒトを含む。
本明細書で使用される「治療される」、「治療すること」、または「治療」という用語はまた、一般に、所望の薬理学的及び／または生理学的効果の獲得を指す。この効果は、疾患もしくはその症状の全体的もしくは部分的な予防に従って予防的であり得、ならびに／または疾患の部分的もしくは完全な安定化もしくは治癒、及び／または疾患に起因する副作用に従って治療的であり得る。本明細書で使用される場合、「治療される」、「治療すること」、または「治療」は、（ａ）疾患もしくは状態に罹患する傾向にあり得るがまだ診断されていない患者における疾患または状態の予防、（ｂ）疾患の症状の阻害、すなわち、その発症の予防、または（ｃ）疾患の症状の寛解、すなわち、疾患もしくは症状の全体的もしくは部分的な退行を引き起こすことを含む、患者の疾患に対する任意の治療を包含する。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、疾患、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために対象に投与される場合に、疾患、障害、または症状のためのそのような治療に影響を与えるのに十分である、化合物などの活性成分の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害、及び／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害の重症度、及び／または疾患もしくは障害の症状、治療される対象の年齢、及び／または治療される対象の体重によって変化することができる。任意の所与の事例における適切な量は、当業者には明白であり得るか、または慣例的な実験によって決定することができる。いくつかの実施形態では、「治療有効量」は、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物及び／またはその少なくとも１つの立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ及び／またはその少なくとも１つの薬学的に許容される塩の量であり、本明細書に定義されるように、対象における疾患または障害の「治療」に有効である。併用療法の場合、「治療有効量」という用語は、疾患、障害、または状態の有効な治療のための併用物体の総量を指す。
「疾患」という用語は、任意の疾患、不快感、病気、症状、または適応症を指し、「障害」または「状態」という用語と互換的であり得る。
本明細書及び以下の特許請求の範囲全体を通して、文脈上別段の要求がない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、その後の特徴の存在を特定することを意図するが、１つ以上の他の特徴の存在または追加を除外するものではない。本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または場合によっては「有する」という用語に置き換えられ得る。
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、「Ｃｎ－ｍ」または「Ｃｎ－Ｃｍ」という用語は、端点を含む範囲を示し、ここで、ｎ及びｍは整数であり、炭素の数を示す。例としては、Ｃ１－８、Ｃ１－６、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６などが挙げられる。
特に明記しない限り、本出願で使用されるパーセンテージ、割合、比率、または部分は、重量または体積である。本出願で使用される量は、重量または体積量である。それは、当業者によって容易に決定され得る。
以下、本出願は、実施例によって、本出願の有益な効果を実証する。当業者は、これらの実施例が例示的であり、限定的ではないことを認識するであろう。これらの実施例は、決して本出願の範囲を限定するものではない。以下の実施例に記載の実験方法は、特に明記しない限り、従来の方法であり、試薬及び材料は、特に明記しない限り、市販のものである。
本明細書の他の箇所で特に定義されない限り、本明細書で使用される他の全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
以下の実施例は、単に例示することを意図されており、いかなる形であれ限定するものとみなされるべきではない。使用される数（例えば、量、温度など）に関しては正確性を確保するよう努力してきたが、いくらかの実験誤差及び偏差があるものと考えられるべきである。別途の指示がない限り、温度は摂氏度である。試薬は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩなどの商業的供給業者から購入したものであり、別途の指示がない限り、更に精製することなく使用した。別途の指示がない限り、以下に記述の反応は、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または乾燥管を用いて、無水溶媒中で行い、反応フラスコに、シリンジによる基質及び試薬の導入のためのゴム隔壁を取り付け、かつガラス器具をオーブンで乾燥し、及び／または加熱乾燥させた。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚで動作するＡｇｉｌｅｎｔ機器で記録した。１ＨＮＭＲ
スペクトルを、ＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ｄ６－ＤＭＳＯ、ｄ６－アセトン、または（ＣＤ３）２ＣＯを溶媒として、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ｄ６－ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ、ｄ６－アセトン：２．０５、（ＣＤ３）３ＣＯ：２．０５）を参照標準として使用して得た。ピーク多重度が報告された場合、以下の略語を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｎ（五重線）、ｓｘ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広がり）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。所与の結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告している。
スペクトルを、ＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ｄ６－ＤＭＳＯ、ｄ６－アセトン、または（ＣＤ３）２ＣＯを溶媒として、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ｄ６－ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ、ｄ６－アセトン：２．０５、（ＣＤ３）３ＣＯ：２．０５）を参照標準として使用して得た。ピーク多重度が報告された場合、以下の略語を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｎ（五重線）、ｓｘ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広がり）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。所与の結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告している。
ＬＣＭＳ－１：ＬＣ－ＭＳ分光計（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）検出器：ＭＷＤ（１９０～４００ｎｍ）、質量検出器：６１２０ ＳＱ 移動相：Ａ：０．１％ギ酸を含む水、Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７ｐｍ勾配法：流速：１．８ｍＬ／分 時間（分）Ａ（％）Ｂ（％）
ＬＣＭＳ、ＬＣＭＳ－３：ＬＣ－ＭＳ分光計（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ）検出器：ＭＷＤ（１９０～４００ｎｍ）、質量検出器：Ｇ６１２５Ｃ ＳＱ 移動相：Ａ：０．１％ギ酸を含む水、Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７ｐｍ勾配法：流速：１．８ｍＬ／分 時間（分）Ａ（％）Ｂ（％）
ＬＣＭＳ－２：ＬＣ－ＭＳ分光計（Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ）検出器：ＭＷＤ（１９０～４００ｎｍ）、質量検出器：Ｇ６１２５Ｃ ＳＱ 移動相：Ａ：０．１％ギ酸を含む水、Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７ｐｍ勾配法：流速：１．２ｍＬ／分 時間（分）Ａ（％）Ｂ（％）
分取ＨＰＬＣは、カラム（１５０×２１．２ｍｍ ＩＤ、５ｐｍ、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸＣ １８）で、流速２０ｍｌ／分、注入体積２ｍｌ、室温、ならびに２１４ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出で行った。
以下の実施例では、下記の略語が使用される。
中間体１：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－５６－ブロモ－１１，２６－ジメチル－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
ステップ１：メチル（１ｓ，３ｓ）－３－ホルミルシクロブタン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中のメチル３－（ヒドロキシメチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（１００ｇ、６９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３５３ｇ、８３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０００ｍＬ）及びブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、シス及びトランス異性体の混合物として粗生成物を得た。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：１２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（シス）（４５ｇ、４５．６％）、及びトランス生成物（３０ｇ、３０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ１：メチル（１ｓ，３ｓ）－３－ホルミルシクロブタン－１－カルボキシレート
ステップ２：メチル（１ｓ，３ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）シクロブタン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のメチル（１ｓ，３ｓ）－３－ホルミルシクロブタン－１－カルボキシレート（４５ｇ、３１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４２．２ｇ、３４８ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのＡｃＯＨを室温で添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を、濃縮し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、ＮａＢＨ４（２４ｇ、６３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４８ｇ、６１．３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．２。
ステップ３：メチル（１ｓ，３ｓ）－３－（アミノメチル）シクロブタン－１－カルボキシレート塩酸塩
１００ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ）中のメチル（１ｓ，３ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（４８ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、生成物（３８ｇ）を塩酸塩として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４．１。
ステップ４：メチル（１ｓ，３ｓ）－３－（（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）シクロブタン－１－カルボキシレート
ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（アミノメチル）シクロブタン－１－カルボキシレート塩酸塩（３８ｇ、２６５ｍｍｏｌ）、及び４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（８７．６ｇ、３９８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１３７ｇ、１．０６ｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０～２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４５ｇ、４９．４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．２。
ステップ５：（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）シクロブチル）メタノール
６００ｍＬのＴＨＦ中のメチル（１ｓ，３ｓ）－３－（（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（４５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液を、－２０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中に２．４Ｍ、６０ｍＬ）を、－２０℃で１５分間添加した。得られた混合物を、－２０℃で１時間撹拌した。その後、混合物をＥＡ（６００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０～６０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３７ｇ、８９．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１。
ステップ６：メチル２－（５－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）シクロブチル）メトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチネート
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）シクロブチル）メタノール（３７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、メチル２－（５－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチネート（２７．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（３７ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（２８．５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（０～８０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＰＰｈ３Ｏと混合した生成物（７２ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．３。
ステップ７：メチル２－（５－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ）メチル）シクロブチル）メトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチネート
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のメチル２－（５－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）シクロブチル）メトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチネート（７２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ラネーニッケル（３９ｇ、６６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間、水素雰囲気（１気圧）下で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた混合物（６６ｇ）を精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．３。
ステップ８：メチル２－（５－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－ブロモ－２－イミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロブチル）メトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチネート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル２－（５－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ）メチル）
シクロブチル）メトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチネート（６６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＮ（４１ｇ、３８４ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～１５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３７ｇ、４３．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４。
シクロブチル）メトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチネート（６６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＮ（４１ｇ、３８４ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～１５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３７ｇ、４３．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４。
ステップ９：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－５６－ブロモ－１１，２６－ジメチル－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
６００ｍＬのＴＨＦ中のメチル２－（５－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－ブロモ－２－イミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロブチル）メトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチネート（３７ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｎ、１３７ｍＬ）を室温で１５分間添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を、ＥＡ（６００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００ｍＬのＥＡ中に懸濁し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、生成物（２６ｇ、７４．７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．２。
中間体２：（７１ｒ，７３ｒ，Ｅ）－５６－ブロモ－１１，２６－ジメチル－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
表題化合物を、中間体１と同様の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．２。
中間体３：（Ｒ）－１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
ステップ１：メチル１－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート
トルエン（５０ｍＬ）中の中間体１６（３．００ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、メチルアゼチジン－３－カルボキシレート塩酸塩（１．４１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．０６ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５２０．７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、ブライン（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．７ｇ、５３％）を得た。［Ｍ＋１］＋＝５１７．１。
ステップ１：メチル１－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート
ステップ２：１－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル１－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジン－３－カルボキシレート（１．７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、１０ｍＬの水中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。次いで、混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。水層を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＜５に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、生成物（１．４ｇ、８５％）を得て、これを更に精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋１］＋＝５０３．２。
ステップ３：（Ｒ）－１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸
ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジン－３－カルボン酸（１．４０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％ｗｔ）を添加し、混合物を、水素雰囲気下で、室温で４８時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３ ３．０×１００ｍｍ、３μｍ、ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ））によって精製して、表題化合物は、１．８４９分／２５４ｎｍ（１９０ｍｇ、２２％）でピークＡに相当した。［Ｍ＋１］＋＝３２５．３。
中間体４：（Ｓ）－１－（４－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－４，４－ジメチルピロリジン－３－カルボン酸
ステップ１：メチル（Ｓ）－４，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－４，４－ジメチルピロリジン－３－カルボン酸（２ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１．６６ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴加した。得られた混合物を、６０℃の温度で２時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、生成物（２．１ｇ、９５．８％）を得て、これを更に精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８．１
ステップ１：メチル（Ｓ）－４，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキシレート
ステップ２～４：（Ｓ）－１－（４－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－４，４－ジメチルピロリジン－３－カルボン酸
表題化合物を、中間体３の合成（ステップ１～３）と同様の方法で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．４。
中間体５：（Ｒ）－２－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド
ステップ１：エチル４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－４－シアノブタノエート
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）アセトニトリル（１０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ、２４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を、－６５℃で２０分間滴加し、反応溶液を、この温度で１時間撹拌し、次いで、これに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル３－ブロモプロパノエート（９．４ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を１０分間滴加した。得られた溶液を、－６５℃で３０分間撹拌し、次いで自然に室温まで温めた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、生成物（１３．８ｇ、９６．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．０。
ステップ１：エチル４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－４－シアノブタノエート
ステップ２：４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－４－シアノブタン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ／３０ｍＬ）中のエチル４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－４－シアノブタノエート（１３．５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．９ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。水相のｐＨ値を、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で４～５に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、生成物（１０．２ｇ、８２．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．２。
ステップ３：３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
トルエン（１００ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－４－シアノブタン酸（１０．２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで混合物を水中に注いだ。ｐＨ値を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を用いて７～８に調整し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（８．２ｇ、８０．４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．３。
ステップ４：（Ｒ，Ｅ）－３－（４－（２－エトキシビニル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／２０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（８．２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（８８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（８．２ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＳＦＣ（ＩＨ（３×２５ｃｍ、５ｕｍ）、１３％ ＥｔＯＨ／８７％ ＣＯ２、１００バール、１００ｍｌ／分）によって精製し、表題化合物はピークＡ（１．６７９分／２５４ｎｍ）に相当した。（３．１ｇ、３９．０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．１。
ステップ５：（Ｒ）－２－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド
（Ｒ，Ｅ）－３－（４－（２－エトキシビニル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＦＡ（５０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。反応溶液を蒸発乾固して、生成物（２．６ｇ、９１．８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．１。
中間体６：（Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（４－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：８－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
５００ｍＬのジオキサン中の中間体１６（３０ｇ、６２．２４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１０．６８ｇ、７４．６９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４０．５８ｇ、１２４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．８５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３．６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気で添加した。混合物を、Ｎ２保護下で、８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０～８０％）によって精製して、粗生成物を得た。粗物質をＭｅＯＨで再結晶させ、濾過した。濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物（２６．８ｇ、収率７９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．９。
ステップ１：８－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
ステップ２：３－（２，６－ジフルオロ－４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
４００ｍＬのＤＭＦ及び８０ｍＬのｉＰｒＯＨ中の８－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２６．８ｇ、４９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２７ｇ、１０重量％、湿潤）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気（４バール）で、４５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄した。合わせた液体を真空中で濃縮して、表題化合物（１５ｇ、収率８３．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１。
ステップ３：（Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ（２×２５ｃｍ、５ｕｍ）、ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）＝５０：５０、１００バール、２０ｍｌ／分）（４．４７ｇ、１２ｇのラセミ体から収率３７％）によって精製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１。
表題化合物はまた、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ（４．６×５０ｍｍ、３ｕｍ）、ＭｔＢＥ（０．１％ ＤＥＡ）：（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）＝５０：５０、１ｍｌ／分）によって精製され得、表題化合物は、０．９９０分／２５４ｎｍでピークＡに相当した。
ステップ４：（Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（４－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
（Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。次いで、１０ｍＬの１２Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に滴加し、最終的にｐＨ＝６～７にした。液体を、ＤＣＭで抽出し、分離した。有機相を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～５％）によって精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、収率９６．７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１。
中間体７：（Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－オキソアゼチジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４－（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピリジン
ジオキサン（４００ｍＬ）中の中間体１６（２０ｇ、４１．４９ｍｍｏｌ）、３－（ベンジルオキシ）アゼチジン塩化水素（９．９６ｇ、４９．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．７９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３．８８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４０．５８ｇ、１２４．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４－（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピリジン（１７ｇ、７２．６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．６。
ステップ１：２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４－（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピリジン
ステップ２：３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＣＭ／ＴＨＦ（２００ｍＬ／２００ｍＬ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４－（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピリジン（１７ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、湿潤、３４ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下で、６５℃で２日間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＩＰＡで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で粉砕することによって精製して、３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（８ｇ、８９．９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．１
ステップ３：３－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（１１ｇ、３７．１６ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１１．１５ｇ、７４．３２ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（７．５８ｇ、１１１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（１１ｇ、７２．４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２
ステップ４：（Ｒ）－３－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
粗生成物（１１ｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物は、（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ、ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）＝８０：２０、流量１．０ｍＬ／分、１．０８４分でピークＡ）に相当する。（４ｇ、３６％、ｅｅ＝１００％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２
ステップ５：（Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
（Ｒ）－３－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。次いで、６０ｍＬのＴＨＦ及び６０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを、０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に滴加し、ｐＨを６～７に調整した。液体を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、分離した。合わせた有機相を、真空中で濃縮し、コンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１．８ｇ、収率９５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．２。
ステップ６：（Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－オキソアゼチジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（２．０ｇ）を得て、これを、更に精製することなく使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．２。
中間体８：（Ｒ）－１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジン－３－カルバルデヒド
ステップ１：（Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＴＨＦ中の中間体３（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（３０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１～１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（３．８ｇ、６１．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．２。
ステップ１：（Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ２：（Ｒ）－１－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アゼチジン－３－カルバルデヒド
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びＩＢＸ（６．８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、フラスコ内で、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物（２．３ｇ、７０．１％）を得て、これを、更に精製することなく使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１。
中間体９：３－（３－フルオロ－５－（４－オキソピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：８－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
８０ｍＬの１，４－ジオキサン中の５－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロピリジン（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２．０ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９．２６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８７１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（８８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これを、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～２：１）によって精製して、生成物（１．７ｇ、６５．８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．５。
ステップ１：８－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
ステップ２：８－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
４０ｍＬの１，４－ジオキサン及び８ｍＬのＨ２Ｏ中の８－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１．６ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．４３ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これを、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～２：１）によって精製して、生成物（２．７ｇ、９０．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．５。
ステップ３：３－（３－フルオロ－５－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
８－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２．７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）及びｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（２．７ｇ、１０重量％、湿潤）を、溶液に一度に添加した。得られた混合物を、水素雰囲気（１気圧）下で、５０℃で一晩撹拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．６ｇ、８９．８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．５。
ステップ４：３－（３－フルオロ－５－（４－オキソピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（３－フルオロ－５－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。次いで、５ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に滴加し、ｐＨを６～７に調整した。液体を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、分離した。合わせた有機相を、真空中で濃縮し、コンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率８０．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．５。
中間体１０：３－（４－メチル－５－（４－オキソピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４－メチル－２，３’－ビピリジン
１００ｍＬの１，４－ジオキサン及び２０ｍＬのＨ２Ｏ中の５－ブロモ－２－ヨード－４－メチルピリジン（４．８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（６．７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これを、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～５：１）によって精製して、生成物（６．７ｇ、９０．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．５。
ステップ１：２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４－メチル－２，３’－ビピリジン
ステップ２：８－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－４－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
８０ｍＬのＤＭＡ中の２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４－メチル－２，３’－ビピリジン（６．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５．２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９．４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（２．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これを、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～２：１）によって精製して、生成物（５．３ｇ、６９．７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．５。
ステップ３：３－（４－メチル－５－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
７５ｍＬのＤＭＦ及び７５ｍＬのｉＰｒＯＨ中の８－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－４－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ、１０重量％、湿潤）を添加した。混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で、５０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトで直接濾過した。濾液を、真空中で濃縮して、所望の生成物（２．７ｇ、７７．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．６。
ステップ４：３－（４－メチル－５－（４－オキソピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
３－（４－メチル－５－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。次いで、４５ｍＬの８Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に滴加し、ｐＨを６～７に調整した。液体を、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、分離した。合わせた有機相を、真空中で濃縮し、コンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ、収率９３．６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．５。
中間体１１：３－（５－（４－オキソピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１０と同様の手順で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．２。
中間体１２：３－（６－メチル－５－（４－オキソピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１０と同様の手順で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．５。
中間体１３：２－（（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチルメタンスルホネート
ステップ１：２－（（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エタン－１－オール
１ＬのＤＭＳＯ中の中間体１６（１８０ｇ、３７４ｍｍｏｌ）、２－アミノエタン－１－オール（４５．６ｇ、７４８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１５８．６ｇ、７４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（７．１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（４．３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下で添加した。混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０～７０％）によって精製して、表題化合物（１０９ｇ、収率６３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．６。
ステップ１：２－（（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エタン－１－オール
ステップ２：３－（２，６－ジフルオロ－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
２００ｍＬのＤＣＭ及び１６００ｍＬのＩＰＡ中の２－（（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エタン－１－オール（１０８ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０８ｇ、１０％ｗ．ｔ．）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気で、４５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾過ケーキを、ＤＭＦで２回洗浄し、濾液を合わせて真空中で濃縮して、表題化合物（４５．６ｇ、収率６８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．６。
ステップ３：２－（（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）エチルメタンスルホネート
１００ｍＬのＤＣＭ中の３－（２，６－ジフルオロ－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（５．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（４．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ後、反応が完了したことが示された。混合物を真空中で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～３％）によって精製して、表題化合物（４．２ｇ、収率６４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．６。
中間体１４：（Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：ベンジル４－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１００ｍＬのジオキサン中の中間体１６（４．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、９０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後、混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０～５０％）によって精製して、所望の生成物（５．９ｇ、９５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．７。
ステップ２：（Ｒ）－３－（２，６－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
５ｍＬのＤＣＭ及び１００ｍＬのＩＰＡ中のベンジル４－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５．９ｇ、１０％ｗ．ｔ．）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下で、４５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後、混合物を、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを、５０ｍＬのＤＭＦに懸濁し、濾過した。濾液を合わせ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨで洗浄し、キラルＨＰＬＣ（ＩＦ（２×２５ｃｍ、５ｕｍ）、６０％ ＭｔＢＥ／４０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１、８０バール、２０ｍｌ／分）（２．５ｇ、８５％）によって精製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．７。
表題化合物はまた、キラルＳＦＣ（カラム：キラルＮＤ（２）３．０×１００ｍｍ、３ｕｍ；溶媒Ａ：ＣＯ２、溶媒Ｂ：ＩＰＡ（０．１％ ＤＥＡ）、勾配（Ｂ％）：２．０分で１０％～５０％、１．０分を５０％で保持し、流量２ｍＬ／分、保持時間１．９７９分）によっても精製することができた。
中間体１５：ステップ３：３－（６－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
８０ｍＬのＤＭＡ中の２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－６－メチル－２，３’－ビピリジン（４．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）（化合物は、中間体１０のステップ１の同様の方法によって得られた）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（１．６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これを、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～２：１）によって精製して、生成物（１．９ｇ、３８．８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．５。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
２５ｍＬのＤＭＦ及び２５ｍＬのｉＰｒＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、１０重量％、湿潤）を添加した。混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトで直接濾過した。濾液を、真空中で濃縮して、所望の生成物（１．２ｇ、９２．３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．５。
ステップ３：３－（６－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、（塩酸塩として）生成物（３５０ｍｇ）を得、これを、更に精製することなく使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．５。
中間体１６：２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）ピリジン
ステップ１：２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
４つの反応を、並行して実施した。
ステップ１：２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
ジオキサン（１２．０Ｌ）中の２，６－ジベンジルオキシ－３－ブロモ－ピリジン（２．００ｋｇ、５．４０ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７６０ｇ、５．９４ｍｏｌ、８６２ｍＬ、１．１０当量）及びＴＥＡ（１．０９ｋｇ、１０．８ｍｏｌ、１．５０Ｌ、２．００当量）を添加し、脱気し、Ｎ２でパージし、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８９ｇ、２７０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を混合物に添加した。混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、Ｒｆ（出発物質）＝０．５０、Ｒｆ（生成物）＝０．５５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、濾過し、濃縮した。４つの反応物を合わせた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製した。２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５．８０ｋｇ、１３．９ｍｏｌ、収率６４．３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．３
ステップ２：５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ヨードベンゼン
５つの反応を、並行して実施した。
ＴＨＦ（４．００Ｌ）中の１－ブロモ－３，５－ジフルオロ－ベンゼン（１．００ｋｇ、５．１８ｍｏｌ、５９５ｍＬ）の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、２．５９Ｌ）を－７０℃で添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物に、ＴＨＦ（１．００Ｌ）中のＩ２（１．３３ｋｇ、５．２３ｍｏｌ、１．０５Ｌ）の溶液を、－７０℃で添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０、Ｒｆ（出発物質）＝０．８６、Ｒｆ（生成物）＝０．８０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５．００Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３．００Ｌ×２）で抽出し、５つの反応物を合わせ、合わせた有機層をブライン（５．００Ｌ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、４０℃で、真空中で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、石油エーテル（６．００Ｌ）で粉砕した。化合物５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ヨード－ベンゼン（４．５０ｋｇ、１４．１ｍｏｌ、収率５４．４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．８
ステップ３：２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）ピリジン
ジオキサン（２２．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（４．５０Ｌ）中の５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ヨード－ベンゼン（４．５０ｋｇ、１４．１ｍｏｌ）及び２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５．８９ｋｇ、１４．１ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６３ｋｇ、１．４１ｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．９９ｋｇ、４２．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ（出発物質）＝０．８４、Ｒｆ（生成物）＝０．６６）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５．００Ｌ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）によって精製した。化合物２，６－ジベンジルオキシ－３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピリジン（３．００ｋｇ、６．０１ｍｏｌ、収率４２．５％、純度９６．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） ７．４７ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．１。
中間体１７：１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－メチルピリジン－３－イル）アゼチジン－３－カルバルデヒド
表題化合物を、中間体８及び１０と同様の手順で調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．３。
中間体１８：２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－５－ヨード－６－メチル－２，３’－ビピリジン
ステップ１：５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－アミン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２００／４０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－アミン（２０ｇ、１０５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１５．９１ｇ、１２６．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．５９ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４３．５７ｇ、３１５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下で、１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－アミン（１２ｇ、９０．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７．１。
ステップ１：５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－アミン
ステップ２：６－クロロ－５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－アミン
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－アミン（６ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、ＮＣＳ（８．４３ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ＰＥ（０～５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－クロロ－５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－アミン（３ｇ、３９．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．３。
ステップ３：２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０／５ｍＬ）中の６－クロロ－５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－アミン（３ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（９．３２ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７．７１ｇ、５５．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０～５０％）によって精製して、２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン（５ｇ、６４．３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２。
ステップ４：２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－５－ヨード－６－メチル－２，３’－ビピリジン
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－アミン（３ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（６ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．６５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮＯ（３．７２ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０～１５％）によって精製して、２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－５－ヨード－６－メチル－２，３’－ビピリジン（２．５ｇ、６５．７９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１。
中間体１９：３－（３－フルオロ－５－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
５０ｍＬのＥｔＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタン－１－アミン塩化水素（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３．８５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後、混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～４％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、４６．３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．６。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
ステップ２：１－ベンジル－４－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（３ｇ、８１．７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．４。
ステップ３：２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－３－フルオロ－６－メチル－２，３’－ビピリジン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体１８（０．９５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、１－ベンジル－４－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ－Ｒｕｐｈｏｓ－Ｇ３（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．９５ｇ、７８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６．７。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｉ－ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－３－フルオロ－６－メチル－２，３’－ビピリジン（０．９５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１ｇ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気（１気圧）下で、室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～７％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．４６ｇ、６４．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．４。
ステップ５：３－（３－フルオロ－５－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２６０ｍｇ、７０．４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．５。
中間体２０：３－（５－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１９と同様の方法で調製した。
中間体２１：３－（４－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１５と同様の方法で調製した。
中間体２２：３－（４－メチル－５－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１５と同様の方法で調製した。
中間体２３：３－（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１５と同様の方法で調製した。
中間体２４：３－（５－（（Ｒ）－３，３－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１９と同様の方法で調製した。
中間体２５：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（４－オキソピペリジン－１－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
ステップ１：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
８０ｍＬのＤＭＡ中の中間体１（３．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（１．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（５５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後、混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１５：１）によって精製して、生成物（２．５ｇ、７３．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．４。
ステップ１：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
ステップ２：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（４－オキソピペリジン－１－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。次いで、４ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴加し、ｐＨを６～７に調整した。液体を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、コンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率４３．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．５。
中間体２６：２－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）エチルメタンスルホネート
ステップ１：２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４，６－ジメチル－２，３’－ビピリジン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００／２０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－２，４－ジメチルピリジン（９ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１７．１ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．６４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１６．９４ｇ、１２２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０～５０％）によって精製して、２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４，６－ジメチル－２，３’－ビピリジン（１２ｇ、６２．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．１。
ステップ１：２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４，６－ジメチル－２，３’－ビピリジン
ステップ２：２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチル－５－ビニル－２，３’－ビピリジン
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４，６－ジメチル－２，３’－ビピリジン（３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．６１ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｐｆ）Ｃｌ２（５１４．１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０～２０％）によって精製して、２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチル－５－ビニル－２，３’－ビピリジン（１．７ｇ、６３．９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．０。
ステップ３：２－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）エタン－１－オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチル－５－ビニル－２，３’－ビピリジン（１．７ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、９－ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、ＮａＯＨ（水中２Ｍ溶液、４ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（３０％、４０．２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥＡで抽出し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０～３５％）によって精製して、２－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）エタン－１－オール（１．４ｇ、７９．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．０。
ステップ４：３－（５－（２－ヒドロキシエチル）－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－４，６－ジメチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）エタン－１－オール（１．４ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１．５ｇ）を添加した。得られた混合物を、減圧下で脱気し、Ｈ２で５回パージした後、５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝３０～５０％）によって精製して、３－（５－（２－ヒドロキシエチル）－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８５５．７ｍｇ、８３．０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ５：２－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２，４－ジメチルピリジン－３－イル）エチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）中の３－（５－（２－ヒドロキシエチル）－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３４７ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１７２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ後、反応が完了したことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、生成物（２２０ｍｇ、収率５６．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．５。
中間体２７：２－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）エチルメタンスルホネート
この化合物を、中間体２６と同様の方法で調製した。
中間体２８：３－（５－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
化合物を、中間体１９と同様の方法で調製した。
中間体２９：３－（５－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１９と同様の方法で調製した。
中間体３０：３－（６－メチル－５－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１５と同様の方法で調製した。
中間体３１：３－（５－（（Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１９と同様の方法で調製した。
中間体３２：３－（５－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１９と同様の方法で調製した。
中間体３３：３－（５－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１９と同様の方法で調製した。
中間体３４：３－（２，６－ジフルオロ－４－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１９と同様の方法で調製した。
中間体３５：３－（５－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１９と同様の方法で調製した。
中間体３６：３－（６－エチル－５－（４－オキソピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１０と同様の方法で調製した。
中間体３７：３－（４，６－ジメチル－５－（４－オキソピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１０と同様の方法で調製した。
中間体３８：３－（３－フルオロ－６－メチル－５－（４－オキソピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
この化合物を、中間体１０と同様の方法で調製した。
中間体３９：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－５６－（４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－１１，２６－ジメチル－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
１０ｍＬのＤＭＡ中の（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－５６－ブロモ－１１，２６－ジメチル－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン（５０７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３１３．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（２８８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（１８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、９０℃で１．５時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～９０：１０）によって精製して、生成物（４５０ｍｇ、６７．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．７。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ステップ２：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－５６－（４－（アゼチジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－１１，２６－ジメチル－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応溶液を、室温で１．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中に溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（２９０ｍｇ、８５．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．７。
中間体４０：３－（５－（４－（（Ｒ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
５０ｍＬのＥｔＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－アミノ－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタン－１－アミン塩酸塩（２．８４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３．５６ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ後、反応が完了したことが示され、混合物を濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭによって抽出した。有機層を分離し、濃縮した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～４％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、４７．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ３９６．３。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０重量％、４００ｍｇ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、７７．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．４。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－６－メチル－２，３’－ビピリジン４（１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９９７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、５３．７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６．７。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（４－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２０重量％、１６０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気（１気圧）下で、５０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０～７％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４００ｍｇ、６７．４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．６。
ステップ５：３－（５－（４－（（Ｓ）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（４－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、生成物（２６０ｍｇ、８０．８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．５。
実施例１：３－（５－（４－（（Ｒ）－４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、実施例３３と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５９ － ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ５Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６４ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．７。
実施例２：（Ｒ）－３－（４－（（Ｓ）－４－（４－（（（７１ｒ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボニル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体４を用いて、実施例３と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．２３ － ６．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ － ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ － １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７５．８。
実施例３：（Ｒ）－３－（４－（３－（４－（（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：Ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ニトロベンズアルデヒド（５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＴＡＢ（１２．５５ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．６ｇ、８６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．２。
ステップ１：Ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ステップ２：Ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（メトキシカルボニル）シクロブチル）メチル）アミノ）－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びメチル（１ｓ，３ｓ）－３－（アミノメチル）シクロブタン－１－カルボキシレート塩酸塩（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（６．１ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、７０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（メトキシカルボニル）シクロブチル）メチル）アミノ）－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、７９．６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．５。
ステップ３：Ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）アミノ）－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（メトキシカルボニル）シクロブチル）メチル）アミノ）－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでＬｉＡｌＨ４（２４６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）アミノ）－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、８４．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．４。
ステップ４：Ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）アミノ）－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）アミノ）－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４９９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びメチル２－（５－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチネート（３１２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（４５３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（３４９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）アミノ）－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、７２．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４．６。
ステップ５：Ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）アミノ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）アミノ）－４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（２２０ｍｇ）を添加した。反応物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）アミノ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、９５．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．６。
ステップ６：Ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－イミノ－３－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）アミノ）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｒＣＮ（１６６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－イミノ－３－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４９０ｍｇ、９４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５９．５。
ステップ７：２－（５－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－イミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロブチル）メトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－イミノ－３－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（１５６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ溶液で５～６に調整し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－（５－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－イミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロブチル）メトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチン酸（４５０ｍｇ、９４．３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．６。
ステップ８：Ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（５－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（６－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２－イミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロブチル）メトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチン酸（４５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１８１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、５０．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．５。
ステップ９：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（ピペラジン－１－イルメチル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（ピペラジン－１－イルメチル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン（１７０ｍｇ、９２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．４。
ステップ１０：（Ｒ）－３－（４－（３－（４－（（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（ピペラジン－１－イルメチル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び中間体３（３６．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ＥＡ中で５０％）及びＤＩＥＡ（２４．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌した。反応物を、水（５ｍＬ）によってクエンチし、得られた混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）によって抽出し、合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１２：１）によって精製して、（Ｒ）－３－（４－（３－（４－（（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボニル）アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（２４ｍｇ、３０．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８ － ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ － ２．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１１ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３３．６。
実施例４：（Ｒ）－３－（４－（（Ｓ）－４－（４－（（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボニル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体４を用いて、実施例３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９８ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ － ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１４ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７５．８。
実施例５：３－（５－（４－（１－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、実施例１７と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ － ２．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ － ２．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．１
実施例６：（Ｒ）－３－（４－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（５００ｍＬ）中の中間体１（１９．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２２．８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２４．６ｇ、２５６ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（１９．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）で希釈し、水（３×１０００ｍＬ）及びブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０～７％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２５ｇ、７９．６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．６。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ステップ２：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（ピペラジン－１－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（３％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）／ＤＣＭ（０～３５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１６ｇ、７６．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．５。
ステップ３：（Ｒ）－３－（４－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＣＥ（８ｍＬ）中の（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（ピペラジン－１－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び中間体６（１８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＴＡＢ（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）によって精製して、生成物（１３０ｍｇ、５４．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ － ２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ － ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝８１９．６。
実施例７：３－（５－（４－（（Ｒ）－４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、実施例３３と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ － ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９０ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ － ３．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１４ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．５
実施例９：（Ｒ）－３－（４－（２－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）エチル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体５を用いて、実施例２２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ － ３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ － ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ － ２．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．５１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７８．６。
実施例１０：（Ｒ）－３－（４－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体６を用いて、実施例２２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８７ － ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５９ － ２．５３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１３ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３３．７。
実施例１１：（Ｒ）－３－（４－（３－（（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体８を用いて、実施例２２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１１ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１９．７。
実施例１２：３－（５－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１１を用いて、実施例２２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．８。
実施例１４：（Ｒ）－３－（４－（（２－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル５６－（ピペラジン－１－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、中間体１３（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）によって精製し、続いてＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３、４．６×５０ｍｍ、３ｍｍ；ＭｔＢＥ（０．１％ＦＡ）：（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）＝３５：６５）によって精製し、表題化合物は、２．２２２分／２５４ｎｍ（６．２ｍｇ、５．１％）でピークＡに相当した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．００ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ － ３．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５７ － ２．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７９．６。
実施例１５：３－（５－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１１を用いて、実施例２１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ５Ｈ）， ２．９３ － ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．５９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５９ － ２．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４４ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８４．６。
実施例１６：（Ｒ）－３－（４－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）シクロブチル）アミノ）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル（３－オキソシクロブチル）カルバメート（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（１００ｍＬ）を添加した。５０℃で６時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～７％ ＭｅＯＨ）による精製により、生成物（３．０ｇ、７７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．０。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノシクロブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１００ｍＬのＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ、１０重量％、湿潤）を添加した。混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で、室温で３時間撹拌した。混合物を、セライトによって直接濾過し、固体を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）によって洗浄した。濾液を、真空中で濃縮して、粗生成物（２．８ｇ）を得、これを、更に精製することなく使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．９。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）シクロブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１００ｍＬのＤＭＳＯ中の中間体１６（３．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノシクロブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（５２２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を、ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～７％ ＭｅＯＨ）及びＳＦＣ（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ ４．６×５０ｍｍ ３ｕｍ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５）によって精製し、表題化合物は、２．６９２分／２５４ｎｍ（３８４ｍｇ、８％）でピークＡに相当した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７．１。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）シクロブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
５０ｍＬのＤＭＦ／ｉＰｒＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）シクロブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％ｗ．ｔ．）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気下で、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して直接濾過し、固体を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、真空中で濃縮して、粗生成物（６０４ｍｇ）を得、これを、更に精製することなく使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．９。
ステップ５：３－（２，６－ジフルオロ－４－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペラジン－１－イル）シクロブチル）アミノ）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
磁気撹拌子を装備した１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）シクロブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）、及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＦＡ塩として生成物（７２０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．９。
ステップ６：（Ｒ）－３－（４－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）シクロブチル）アミノ）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の中間体１（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３－（２，６－ジフルオロ－４－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペラジン－１－イル）シクロブチル）アミノ）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＦＡ塩）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１２７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（４１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ；流量：２０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物は、２．２２７分／２５４ｎｍ（４．３２ｍｇ、２．５％）でピークＡに相当した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１９ － ３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７ － ２．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５９ － ２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４６ － ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０５．４
実施例１７：（Ｒ）－３－（４－（４－（１－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
８０ｍＬのＤＭＡ中の中間体１（３．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（１．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（５５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後、混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１５：１）によって精製して、生成物（２．５ｇ、７３．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．４。
ステップ１：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
ステップ２：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（４－オキソピペリジン－１－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。次いで、４ｍＬの濃ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に滴加し、ｐＨを６～７に調整した。液体を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、コンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率４３．２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．５。
ステップ３：（Ｒ）－３－（４－（４－（１－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＣＥ（８ｍＬ）中の（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（４－オキソピペリジン－１－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、中間体１４（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＴＡＢ（１２１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）によって精製し、続いて分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（３０ｍｇ、１４．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２－３．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９４ － ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ － ２．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１９．６。
実施例１８：（Ｒ）－３－（４－（４－（（Ｒ）－４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体６を用いて、実施例３３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１１ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０７ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ２．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８２ － ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ － ２．５３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｓ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３３．６。
実施例１９：３－（５－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
５０ｍＬのＥｔＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタン－１－アミン塩酸塩（３ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３．８５ｇ、４５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ後、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、水で洗浄し、ＤＣＭによって抽出した。有機層を分離し、濃縮した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～４％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、４６．３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．６。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
ステップ２：１－ベンジル－４－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン
２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、６ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。水層を、ＤＣＭで抽出し、分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。液体を濃縮して、１－ベンジル－４－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン（１．１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、７４．９３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．６。
ステップ３：２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－メチル－２，３’－ビピリジン
１５ｍＬのＤＭＡ中の１－ベンジル－４－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン（１．１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－６－メチル－２，３’－ビピリジン（１．８４ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．６１ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＲｕｐｈｏｓ（４６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２保護下で、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０～１００％）によって精製して、２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－メチル－２，３’－ビピリジン（１．２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、４６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．７。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
４０ｍＬのＤＭＦ及び４０ｍＬのｉＰｒＯＨ中の２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－メチル－２，３’－ビピリジン（１．２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬのＢｏｃ２Ｏ及びＰｄ／Ｃ（１．２ｇ、１０％ｗ．ｔ．）を添加した。混合物を、Ｈ２雰囲気で、５５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。液体を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～７％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、５０．２７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．７。
ステップ５：３－（５－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート
１ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ，４Ｓ）－１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、３ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ後、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮して、３－（５－（（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン２，２，２－トリフルオロアセテート（１２０ｍｇ粗物）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．７。
ステップ６：３－（５－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、実施例２６のステップ４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ － ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ － ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ － ２．６８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５７ － ２．４６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１６．７。
実施例２０：（Ｒ）－３－（４－（４－（（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体６を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２ － ４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０７ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ － ２．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６５ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝８６３．７。
実施例２１：３－（５－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（ピペラジン－１－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び中間体１２（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＴＡＢ（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、５０℃で６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）によって精製して、生成物（１１．１ｍｇ、１４．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６７ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０ － ２．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝７９８．７。
実施例２２：３－（５－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）アミノ）－４－ニトロフェニル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のメチル２－（５－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）シクロブチル）メトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチネート（１．０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．３６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／０～１００／４）によって精製して、生成物（５２０ｍｇ、収率４３．３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４．５。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）アミノ）－４－ニトロフェニル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）アミノ）フェニル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）アミノ）－４－ニトロフェニル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（５００ｍｇ）の混合物を脱気し、Ｈ２（４０Ｐｓｉ）で、室温で３回パージし、次いで、混合物を、Ｈ２雰囲気下で、１．５時間撹拌し、黒色懸濁液に変化した。混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物（４１０ｍｇ、収率８６．３％）を、精製することなく次のステップに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．５。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノ－１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（８ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）アミノ）フェニル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（４１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＮＢｒ（２０３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチした。層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２７０ｍｇ、収率６４．１％）を得て、これを、更に精製することなく次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５９．７
ステップ４：２－（５－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（２－アミノ－６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロブチル）メトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチン酸
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノ－１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（（４－（４－（メトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチル）シクロブチル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３２．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、４Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に酸性化し、スラリーを形成した。固体を濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を得た。生成物（２２０ｍｇ、粗物）を、精製することなく次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．７。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（５－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（２－アミノ－６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）シクロブチル）メトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルイソニコチン酸（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌し、黒色溶液に変化した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）によって精製して、生成物（１１０ｍｇ、収率５１．６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．７。
ステップ６：（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（２－オキソピペラジン－１－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応溶液を、室温で１．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中に溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（８５ｍｇ、９２．４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．７。
ステップ７：３－（５－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１２を用いて、実施例２１と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６８ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ － １．６１ （ｍ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．７。
実施例２３：３－（５－（４－（（Ｒ）－４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１０を用いて、実施例３０と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３５ （ｓ， １Ｈ）， １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０３ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７５ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４２．７。
実施例２４：３－（５－（４－（（Ｒ）－４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１２を用いて、実施例３０と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ － ３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１１ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４４ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４２．８。
実施例２５：（Ｒ）－３－（４－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、実施例２６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８４ － ４．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ － ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ），２．９９ － ２．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１３ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３３．７。
実施例２６：３－（５－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペリジン－４－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－６－メチル－２，３’－ビピリジン（１．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）（化合物は、中間体１０のステップ１の同様の方法によって得られた）及びｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１７ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）及びＲｕｐｈｏｓ（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３５０ｍｇ、１６．７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４．７。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペリジン－４－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－６－メチル－２，３’－ビピリジン（１．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）（化合物は、中間体１０のステップ１の同様の方法によって得られた）及びｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１７ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）及びＲｕｐｈｏｓ（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３５０ｍｇ、１６．７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６４．７。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２’，６’－ビス（ベンジルオキシ）－６－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペリジン－４－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）及びｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ、１０重量％、湿潤）を、溶液に一度に添加した。得られた混合物を、水素雰囲気（１気圧）下で、５０℃で一晩撹拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗物を、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１９０ｍｇ、７３．９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．５。
ステップ３：３－（６－メチル－５－（４－（２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＦＡ塩として生成物（２６０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．４。
ステップ４：３－（５－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の中間体１（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び３－（６－メチル－５－（４－（２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＦＡ塩）（２０９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１４１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得、続いて分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（６．１２ｍｇ、２．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５５ － ３．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５９ － ２．５１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．７。
実施例２７：（Ｒ）－３－（４－（４－（（Ｒ）－４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体６を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９６ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８２ － ２．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５５ － ２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１５ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６３．７。
実施例２８：３－（５－（４－（１－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＣＥ（８ｍＬ）中の（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（４－オキソピペリジン－１－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、中間体１５（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＴＡＢ（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）によって精製し、続いて分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（３５ｍｇ、２８．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６１ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ２．８１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７５ － ２．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６２ － ２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．６。
実施例２９：（Ｒ）－３－（４－（３－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体７を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８１ － ４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２０ － ３．０６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９１ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９１．５。
実施例３０：（Ｒ）－３－（４－（４－（（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の中間体１（５０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（２８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、丸底フラスコ内で、Ｎ２下で、９０°Ｃで２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～８０：２０勾配溶出）によって精製して、生成物（４２０ｍｇ、６６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．２。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ステップ２：（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－５６－（（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）－１１，２６－ジメチル－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮して、生成物（９０ｍｇ、８５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２。
ステップ３：（Ｒ）－３－（４－（４－（（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－５６－（（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）－１１，２６－ジメチル－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び中間体６（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、丸底フラスコ内で、７０°Ｃで２時間撹拌した。混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を、真空中で蒸発させて、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～８０：２０勾配溶出）によって精製して、生成物（１５ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１０ －２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ － ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４８．９。
実施例３１：（Ｒ）－３－（４－（４－（（Ｒ）－４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、実施例３０と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１０ －２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ － ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４８．９。
実施例３２：３－（５－（４－（（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、実施例３３と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０６ － ２．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７９ － ２．６０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４３ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．０３ （ｍ， ６Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ － ０．９０ （ｍ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．４。
実施例３３：３－（５－（４－（（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の中間体１（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１３０ｍｇ、３５．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．７。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の中間体１（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１３０ｍｇ、３５．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．７。
ステップ２：（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（７０ｍｇ、６４．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．６。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物（７０ｍｇ、６４．１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．６。
ステップ３：３－（５－（４－（（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－５６－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－３－オン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、中間体１２（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＴＡＢ（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、５０℃で６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）によって精製して、生成物（２７．１ｍｇ、３５．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９７ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ － ２．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．６。
実施例３４：３－（５－（４－（（Ｒ）－４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、実施例３３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ － ２．４４ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．６。
実施例３５：３－（５－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、実施例２６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．６
実施例３６：３－（５－（４－（（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１１を用いて、実施例３３と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３２ － ３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０２ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．５２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２３ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．３。
実施例３７：３－（５－（３－（（（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１７を用いて、実施例３３と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１３ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６４ － ２．５２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４８ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．７。
実施例３８：３－（５－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体９を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。ラセミ体を、以下の条件：（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ；流量：２０ｍＬ／分）を用いて分取キラルＨＰＬＣによって分離し、表題化合物を得、これは２５４ｎｍ（保持時間：２．１８６分）でピークＡに相当した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ － ３．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２０ － ３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．９０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０２．５。
実施例４０：３－（５－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１０を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２０ － ３．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６４ － ２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．０７ （ｍ， ６Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．６。
実施例１０２：３－（５－（４－（１－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、実施例２８と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ － ２．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ － ２．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ － １．１６ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．６。
実施例７０：（Ｒ）－３－（４－（４－（１－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペリジン－４－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ベンジル（２－アミノエチル）カルバメート（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＴＡＢ（６．３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３／水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）によって精製して、表題生成物（５．５ｇ、９３．３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．５。
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）－２－クロロアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃まで冷却した２－クロロアセチルクロリド（２．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題生成物（６．０ｇ、９０．９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．５。
ステップ３：ベンジル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（Ｎ－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）－２－クロロアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ／水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題生成物（５．３ｇ、９６．３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．５。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のベンジル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（５．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１０重量％、湿潤）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で、室温で３時間撹拌した。混合物を、セライトによって濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、真空中で濃縮して、所望の生成物（３．４ｇ、９４．４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．５。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１００ｍＬの１，４－ジオキサン中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）ピリジン（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｇ３ ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ（６９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（３８３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これを、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１：１）によって精製して、生成物（２．６ｇ、９１．５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５．５。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１５ｍＬのＤＭＦ及び１５ｍＬのｉ－ＰｒＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０重量％、湿潤）を添加した。混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で、５０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトで直接濾過した。濾液を、真空中で濃縮して、所望の生成物（７８０ｍｇ、９５．８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．５
ステップ７：３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物（６２５ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．５
ステップ８：（Ｒ）－３－（４－（４－（１－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペリジン－４－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－（２，６－ジフルオロ－４－（３－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。ＨＰＬＣによるキラル分離により、表題化合物（４．４９ｍｇ、５．５％）を得た。ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、カラムサイズ：２ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相：ＨＥＸ：ＤＣＭ（０．１％ ＦＡ）：ＭｅＯＨ＝５０：５０、流量：２０ｍＬ／分、保持時間：３．２８６分。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３０ － ４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ － ３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ － ０．７７ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ８３３．７。
実施例４１：３－（５－（４－（３－（（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）（メチル）アミノ）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、実施例６と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ － ３．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２１ － ２．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０６ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．２５ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９８．３０。
実施例８２：３－（５－（２－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）／ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の実施例６のステップ２の生成物の溶液（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、中間体２７（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下で、８０℃で一晩加熱した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）によって精製し、続いて分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（３１ｍｇ、２１．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．５１ （ｍ， １４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４３．４。
実施例６２：３－（５－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１及び２８を用いて、実施例２６のステップ４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ － ３．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９８ － ２．６７ （ｍ， １１Ｈ）， ２．５７ － ２．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１６．５。
実施例４３：３－（５－（４－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１２を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ２．８８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６１ － ２．５０ （ｍ， １１Ｈ）， ２．４５ － ２．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２６ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１０．５。
実施例１０９：３－（５－（４－（（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１２を用いて、実施例３０と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７６ － ２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ － ２．５１（ｍ， ６Ｈ）， ２．３６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４２．６。
実施例１１０：３－（５－（（Ｓ）－４－（１－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体２２を用いて、実施例１７と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０２ － ２．８２ （ｍ， ９Ｈ）， ２．７８ － ２．５３ （ｍ， １１Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．７。
実施例５７：３－（５－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１及び２９を用いて、実施例２６のステップ４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０９ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７９ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．５３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４３ － ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１６．６０。
実施例１１２：３－（５－（４－（６－（（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）（メチル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１２を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ － ３．８０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ － ２．８６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ － ２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３８．７０。
実施例１１３：３－（５－（４－（６－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１２を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ３．７９ （ｍ， １１Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．７９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５６ － ２．４７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｓ， １Ｈ）， １．７８ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．２６ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１０．７。
実施例１１４：３－（５－（４－（３－（（（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）（メチル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１２を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ８Ｈ）， ２．７３ － ２．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ７Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．４。
実施例４７：３－（５－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（１－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペリジン－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体２３を用いて、実施例２８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７９ （ｍ，１Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４１ － ２．２４ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２４ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ － １．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１０．５。
実施例１１７：３－（５－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１２を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ － ２．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６５ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５６ － ２．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１０．４。
実施例４４：３－（５－（（Ｓ）－４－（１－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペリジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体２５及び３０を用いて、実施例１７と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ － ２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４ － ２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２３ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８９ － ０．８１ （ｍ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．７。
実施例１２０：３－（５－（４－（（Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１及び１０を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７６ － ２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ － ２．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４２．０。
実施例１２１：３－（５－（４－（３－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体３９及び１２を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３６ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ５Ｈ）， ３．０４ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６３ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ５Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５３．８。
実施例１２２：３－（５－（４－（（Ｓ）－１－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１及び４０を用いて、実施例２６のステップ４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１５ － ３．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１－ ２．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．９１ （ｍ， ４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３４．０。
実施例１２３：３－（５－（（Ｒ）－４－（４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１及び２４を用いて、実施例２６のステップ４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１５ － ３．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１－ ２．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．９１ （ｍ， ４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３４．０。
実施例１２４：３－（５－（４－（５－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１２を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４４ － ４．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９２ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ － ３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ － ２．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０ － ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － １．５９ （ｍ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４０．５。
実施例１２５：３－（５－（（Ｓ）－４－（４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１及び３１を用いて、実施例２６のステップ４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９９（ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１５ － ３．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１－ ２．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．９１ （ｍ， ４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３４．０。
実施例１２６：３－（５－（４－（５－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１２を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．２９ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６６ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３７ － ２．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － １．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．８８ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２４．５。
実施例１２７：３－（５－（４－（８－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１２を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ － ２．５３ （ｍ， １３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６０ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２４．５。
実施例１２８：（３Ｒ）－３－（４－（４－（８－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体６を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．５１ （ｍ， １２Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ －１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．３９ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４５．５。
実施例１２９：（３Ｒ）－３－（４－（４－（７－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体６を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６８ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ － ２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ － ２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ － ２．５１（ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５９．７。
実施例１３０：３－（５－（４－（８－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１０を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ － ２．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１０ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２４．０。
実施例１３１：３－（５－（４－（３－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体３９及び１０を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１２ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ５Ｈ）， ２．７１ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５２ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ５Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２０ － ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５３．８。
実施例１３２：３－（５－（４－（５－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１０を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２４．６。
実施例１３３：３－（５－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１及び３２を用いて、実施例２６のステップ４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ － ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ５Ｈ）， ３．６７ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝８１６．９。
実施例１３４：３－（５－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１及び３３を用いて、実施例２６のステップ４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．５５ （ｓ， １Ｈ）， １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ － ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ － ２．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３８ － ２．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１７ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝８１６．９。
実施例６６：（Ｒ）－３－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１及び３４を用いて、実施例２６のステップ４と同様の方法で調製し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）によって精製して、ラセミ体を得、これを、以下の条件：（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ、流量：２０ｍＬ／分、勾配：２．０分で１０％～５０％、５０％で１．０分間保持、注入量：５ｕＬ）を用いて分取キラルＨＰＬＣによって更に精製して、表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１９ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ － ２．７３ （ｍ， １０Ｈ）， ２．７０ － ２．５２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１４ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３７．７。
実施例１３６：（Ｒ）－３－（４－（４－（６－（（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）（メチル）アミノ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体６を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３７ （ｓ， １Ｈ）， １０．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６ － ３．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８２ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５７ － ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ － ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５９．７０。
実施例１３７：（Ｒ）－３－（４－（４－（３－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体３９及び６を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８７ － ３．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９６ － ２．７４ （ｍ， ９Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１７ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７４．７０。
実施例１３８：３－（５－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体３５を用いて、実施例２６のステップ４と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．５７ （ｓ， １Ｈ）， １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ － ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７２ － ２．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３７ － ２．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１６．７。
実施例１３９：３－（５－（４－（（２Ｓ，５Ｓ）－４－（（７１ｓ，７３Ｒ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体１及び１２を用いて、実施例６と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．５１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６９ － ３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１８ － ３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７７ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２６．７。
実施例１４０：３－（５－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－エチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体３６を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ － ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．５２ （ｍ， １６Ｈ）， ２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．６。
実施例１４１：３－（５－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体３７を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８５ － ３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ － ３．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０１ － ２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７５ － ２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ － ２．５１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．６。
実施例１４２：３－（５－（４－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体３８を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９６ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．５９ － ２．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１６．６。
実施例１４３：３－（５－（４－（３－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－４－エチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体３９を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ － ３．４０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ － ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２５ － ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６７．７。
実施例１４８：（Ｒ）－３－（４－（４－（３－（（Ｒ）－４－（（７１ｓ，７３Ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．４， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８８．７。
実施例１４９：３－（５－（４－（３－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－６－エチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体３９及び３６を用いて、実施例６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ３．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１８ － ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ － ２．８２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８０ － ２．５３ （ｍ， １１Ｈ）， ２．４６ － ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６７．６。
実施例１５０：３－（５－（２－（３－（４－（（７１ｓ，７３ｓ，Ｅ）－１１，２６－ジメチル－３－オキソ－５２，５３－ジヒドロ－１１Ｈ，５１Ｈ－９－オキサ－４－アザ－５（２，１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－２（２，４）－ピリジナ－１（４，５）－ピラゾラ－７（１，３）－シクロブタナシクロノナファン－５６－イル）ピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）エチル）－４，６－ジメチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
表題化合物を、中間体３９及び２６を用いて、実施例８２と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ３．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９８ － ２．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６５ － ２．５２ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４６ － ２．３９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．６。
細胞株の生成
Ｈ１９７５－クローン番号２８（Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＤＴＣ）、Ｈ１９７５－クローン番号２３（Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＤＣ）、Ｈ１９７５－クローン番号２５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＬＴＣ）及びＨ１９７５－クローン番号８（Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＬＣ）。ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＥＧＦＲ－Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓは、それぞれ、レンチウイルスが媒介する過剰発現によって、Ｈ１９７５細胞株において安定的に発現した。次いで、ＥＧＦＲ過剰発現細胞をノックアウトし、このとき、ＥＧＦＲを標的とするｓｇＲＮＡは、内因性ＥＧＦＲコピーのみを標的とし、外因性ＥＧＦＲコピーを保存するように設計した。ノックアウトに続いて、編集したＨ１９７５細胞を、１細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに播種し、約２週間培養して、単一のクローン形成を可能にした。形成されたクローンに対して、所望の編集処理のためのＤＮＡ配列決定及び全エクソン配列分析によってスクリーニングを実施した。Ｈ１９７５－クローン番号２８、Ｈ１９７５－クローン番号２３、Ｈ１９７５－クローン番号２５、及びＨ１９７５－クローン番号８は、最終的に、それぞれ、ホモ接合型Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲ、Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲ、及びＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲクローンとして確認された。
Ｈ１９７５－クローン番号２８（Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＤＴＣ）、Ｈ１９７５－クローン番号２３（Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＤＣ）、Ｈ１９７５－クローン番号２５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＬＴＣ）及びＨ１９７５－クローン番号８（Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＬＣ）。ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ－Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、及びＥＧＦＲ－Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓは、それぞれ、レンチウイルスが媒介する過剰発現によって、Ｈ１９７５細胞株において安定的に発現した。次いで、ＥＧＦＲ過剰発現細胞をノックアウトし、このとき、ＥＧＦＲを標的とするｓｇＲＮＡは、内因性ＥＧＦＲコピーのみを標的とし、外因性ＥＧＦＲコピーを保存するように設計した。ノックアウトに続いて、編集したＨ１９７５細胞を、１細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに播種し、約２週間培養して、単一のクローン形成を可能にした。形成されたクローンに対して、所望の編集処理のためのＤＮＡ配列決定及び全エクソン配列分析によってスクリーニングを実施した。Ｈ１９７５－クローン番号２８、Ｈ１９７５－クローン番号２３、Ｈ１９７５－クローン番号２５、及びＨ１９７５－クローン番号８は、最終的に、それぞれ、ホモ接合型Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲ、Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲ、及びＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲクローンとして確認された。
細胞分解
細胞処理
１日目、Ｈ１９７５－クローン番号２８（Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＤＴＣ）、Ｈ１９７５－クローン番号２３（Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＤＣ）、Ｈ１９７５－クローン番号２５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＬＴＣ）及びＨ１９７５－クローン番号８（Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＬＣ）細胞を、２００００細胞／ウェル、３００００細胞／ウェル、１００００細胞／ウェル、または５０００細胞／ウェルで、対応して、Ｃｏｒｎｉｎｇ ９６ウェルプレート（カタログ番号３５９９）中の細胞培養培地［ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号７２４００－０４７）、１０％熱不活性ＦＢＳ、１％ ＰＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１０３７８）］に播種する。
細胞処理
１日目、Ｈ１９７５－クローン番号２８（Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＤＴＣ）、Ｈ１９７５－クローン番号２３（Ｄｅｌ１９／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＤＣ）、Ｈ１９７５－クローン番号２５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＬＴＣ）及びＨ１９７５－クローン番号８（Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、または略語：ＬＣ）細胞を、２００００細胞／ウェル、３００００細胞／ウェル、１００００細胞／ウェル、または５０００細胞／ウェルで、対応して、Ｃｏｒｎｉｎｇ ９６ウェルプレート（カタログ番号３５９９）中の細胞培養培地［ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号７２４００－０４７）、１０％熱不活性ＦＢＳ、１％ ＰＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１０３７８）］に播種する。
Ｈ１９７５－番号２５、Ｈ１９７５－番号２８、Ｈ１９７５－番号２３、及びＨ１９７５－番号８細胞を、２日目に０．２％ ＤＭＳＯ細胞培養培地中に希釈した化合物で処理し、１６時間、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートする。全てのアッセイにおける化合物の最終濃度は、１０μＭ、５倍希釈で開始し、合計８用量が含まれた。
ＨＴＲＦアッセイ
ＥＧＦＲの分解を評価するために、総ＥＧＦＲ細胞キット（６４ＮＧ１ＰＥＨ）を使用した。
ＥＧＦＲの分解を評価するために、総ＥＧＦＲ細胞キット（６４ＮＧ１ＰＥＨ）を使用した。
１６時間の処理後、ＨＴＲＦ溶解緩衝液を各ウェルに添加し、プレートを密封し、プレートシェーカーで、室温で１時間インキュベートする。細胞が溶解されると、１６μＬの細胞溶解物をＰＥ３８４ウェルＨＴＲＦ検出プレートに移し、４μＬの予混合ＨＴＲＦ抗体を各ウェルに添加する。プレートシーラーでプレートを覆い、１０００ｒｐｍを１分間回転させ、室温で一晩インキュベートする。ＨＴＲＦプロトコル（３３７ｎｍ－６６５ｎｍ－６２０ｎｍ）を用いてＢＭＧ ＰｈｅｒａＳｔａｒで読み取る。
化合物の阻害（分解）パーセンテージを、以下の式により計算した：化合物の阻害パーセンテージ＝１００－１００×（シグナル－低対照）／（高対照－低対照）、式中、シグナル＝各試験化合物群
低対照＝細胞を含まない溶解緩衝液のみであり、ＥＧＦＲが完全に分解されることを示す。
高対照＝ＤＭＳＯを添加し、化合物を含まない細胞群であり、ＥＧＦＲ分解を伴わないマイクロプレートの読み取りを示す。
Ｉｍａｘ（Ｄｍａｘ）は、阻害（分解）の最大パーセンテージである。
化合物のＩＣ５０（ＤＣ５０）値は、以下の式を適合させることによって得ることができる
Ｙ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋（（ＩＣ５０／Ｘ）＾ヒル勾配））
式中、Ｘ及びＹは、既知の値であり、ＩＣ５０、ヒル勾配、トップ、ボトムは、ソフトウェアとの適合によって得られるパラメータである。Ｙは、阻害率（式から計算）であり、Ｘは、化合物の濃度であり、ＩＣ５０は、５０％阻害に達したときの化合物の濃度である。ＩＣ５０値が小さいほど、化合物の阻害能力が強い。逆に、ＩＣ５０値が高いほど、化合物の阻害能力が弱く、ヒル勾配は、一般に約１＊である近似曲線の勾配を表し、ボトムは、一般に０％±２０％であるデータ適合によって得られる曲線の最小値を表し、トップは、一般に１００％±２０％であるデータ適合によって得られる曲線の最大値を表す。実験データは、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓのデータ分析ソフトウェアで算出及び分析することによって適合させた。
細胞株
Ｈ１９７５－クローン番号８（Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ）：ＥＧＦＲ－Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓは、それぞれ、レンチウイルスが媒介する過剰発現によって、Ｈ１９７５細胞株において安定的に発現した。次いで、ＥＧＦＲ過剰発現細胞をノックアウトし、このとき、ＥＧＦＲを標的とするｓｇＲＮＡは、内因性ＥＧＦＲコピーのみを標的とし、外因性ＥＧＦＲコピーを保存するように設計した。ノックアウトに続いて、編集したＨ１９７５細胞を、１細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに播種し、約２週間培養して、単一のクローン形成を可能にした。形成されたクローンに対して、所望の編集処理のためのＤＮＡ配列決定及び全エクソン配列分析によってスクリーニングを実施した。Ｈ１９７５－クローン番号８は、最終的に、ホモ接合型Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲクローンとして確認された。
Ｈ１９７５－クローン番号８（Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ）：ＥＧＦＲ－Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓは、それぞれ、レンチウイルスが媒介する過剰発現によって、Ｈ１９７５細胞株において安定的に発現した。次いで、ＥＧＦＲ過剰発現細胞をノックアウトし、このとき、ＥＧＦＲを標的とするｓｇＲＮＡは、内因性ＥＧＦＲコピーのみを標的とし、外因性ＥＧＦＲコピーを保存するように設計した。ノックアウトに続いて、編集したＨ１９７５細胞を、１細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに播種し、約２週間培養して、単一のクローン形成を可能にした。形成されたクローンに対して、所望の編集処理のためのＤＮＡ配列決定及び全エクソン配列分析によってスクリーニングを実施した。Ｈ１９７５－クローン番号８は、最終的に、ホモ接合型Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ ＥＧＦＲクローンとして確認された。
ＢａＦ３－Ｌ８５８Ｒ（略語Ｌ８５８Ｒ）細胞を、Ｋａｎｇｙｕａｎ Ｂｏｃｈｕａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入した。
細胞分解
細胞処理
１日目に、Ｈ１９７５－クローン番号８（Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ）細胞を、５０００細胞／ウェルで、Ｃｏｒｎｉｎｇ ９６ウェルプレート（カタログ番号３５９９）中の細胞培養培地［ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号７２４００－０４７）、１０％熱不活性ＦＢＳ、１％ＰＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１０３７８）］に播種する。
細胞処理
１日目に、Ｈ１９７５－クローン番号８（Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ）細胞を、５０００細胞／ウェルで、Ｃｏｒｎｉｎｇ ９６ウェルプレート（カタログ番号３５９９）中の細胞培養培地［ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号７２４００－０４７）、１０％熱不活性ＦＢＳ、１％ＰＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１０３７８）］に播種する。
２日目に、ＢａＦ３－Ｌ８５８Ｒ細胞を、５００００細胞／ウェル、５４μＬ／ウェルの体積で、Ｃｏｒｎｉｎｇ ９６ウェルプレート（カタログ番号３７９９）中の細胞培養培地［ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ、フェノールレッドフリー、カタログ番号１１８３５－０３０）、１０％熱不活性ＦＢＳ、１％ＰＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１０３７８）］に播種する。
Ｈ１９７５－番号８及びＢａＦ３－Ｌ８５８Ｒ細胞を、２日目に０．１％ ＤＭＳＯ細胞培養培地中で希釈した化合物で処理し、１６時間、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートする。全てのアッセイにおける化合物の最終濃度は、１０ｕＭ、５倍希釈で開始し、合計８用量が含まれた。
ＨＴＲＦアッセイ
ＥＧＦＲの分解を評価するために、総ＥＧＦＲ細胞キット（６４ＮＧ１ＰＥＨ）を使用した。
ＥＧＦＲの分解を評価するために、総ＥＧＦＲ細胞キット（６４ＮＧ１ＰＥＨ）を使用した。
１６時間の処理後、Ｈ１９７５－番号８細胞については、１００μＬのＨＴＲＦ １倍溶解緩衝液を各ウェルに添加する。ＢａＦ３－Ｌ８５８Ｒ細胞については、２０μＬの４倍溶解緩衝液を各ウェルに添加する。プレートを密封し、プレートシェーカーで室温で１時間インキュベートする。細胞が溶解されると、１６μＬの細胞溶解物をＰＥ３８４ウェルＨＴＲＦ検出プレートに移し、４μＬの予混合ＨＴＲＦ抗体を各ウェルに添加する。プレートシーラーでプレートを覆い、１０００ｒｐｍを１分間回転させ、室温で一晩インキュベートする。ＨＴＲＦプロトコル（３３７ｎｍ－６６５ｎｍ－６２０ｎｍ）を用いてＢＭＧ ＰｈｅｒａＳｔａｒで読み取る。
化合物の阻害（分解）パーセンテージを、以下の式により計算した：化合物の阻害パーセンテージ＝１００－１００×（シグナル－低対照）／（高対照－低対照）、式中、シグナル＝各試験化合物群
低対照＝細胞を含まない溶解緩衝液のみであり、ＥＧＦＲが完全に分解されることを示す。
高対照＝ＤＭＳＯを添加し、化合物を含まない細胞群であり、ＥＧＦＲ分解を伴わないマイクロプレートの読み取りを示す。
Ｉｍａｘ（Ｄｍａｘ）は、阻害（分解）の最大パーセンテージである。
化合物のＩＣ５０（ＤＣ５０）値は、以下の式を適合させることによって得ることができる
Ｙ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋（（ＩＣ５０／Ｘ）＾ヒル勾配））
式中、Ｘ及びＹは、既知の値であり、ＩＣ５０、ヒル勾配、トップ、ボトムは、ソフトウェアとの適合によって得られるパラメータである。Ｙは、阻害率（式から計算）であり、Ｘは、化合物の濃度であり、ＩＣ５０は、５０％阻害に達したときの化合物の濃度である。ＩＣ５０値が小さいほど、化合物の阻害能力が強い。逆に、ＩＣ５０値が高いほど、化合物の阻害能力が弱く、ヒル勾配は、一般に約１＊である近似曲線の勾配を表し、ボトムは、一般に０％±２０％であるデータ適合によって得られる曲線の最小値を表し、トップは、一般に１００％±２０％であるデータ適合によって得られる曲線の最大値を表す。実験データは、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓのデータ分析ソフトウェアで算出及び分析することによって適合させた。
低対照＝細胞を含まない溶解緩衝液のみであり、ＥＧＦＲが完全に分解されることを示す。
高対照＝ＤＭＳＯを添加し、化合物を含まない細胞群であり、ＥＧＦＲ分解を伴わないマイクロプレートの読み取りを示す。
Ｉｍａｘ（Ｄｍａｘ）は、阻害（分解）の最大パーセンテージである。
化合物のＩＣ５０（ＤＣ５０）値は、以下の式を適合させることによって得ることができる
Ｙ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋（（ＩＣ５０／Ｘ）＾ヒル勾配））
式中、Ｘ及びＹは、既知の値であり、ＩＣ５０、ヒル勾配、トップ、ボトムは、ソフトウェアとの適合によって得られるパラメータである。Ｙは、阻害率（式から計算）であり、Ｘは、化合物の濃度であり、ＩＣ５０は、５０％阻害に達したときの化合物の濃度である。ＩＣ５０値が小さいほど、化合物の阻害能力が強い。逆に、ＩＣ５０値が高いほど、化合物の阻害能力が弱く、ヒル勾配は、一般に約１＊である近似曲線の勾配を表し、ボトムは、一般に０％±２０％であるデータ適合によって得られる曲線の最小値を表し、トップは、一般に１００％±２０％であるデータ適合によって得られる曲線の最大値を表す。実験データは、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓのデータ分析ソフトウェアで算出及び分析することによって適合させた。
前述の実施例及びある特定の実施形態の記載は、特許請求の範囲によって定義されるような本発明を限定するものではなく、例示として解釈されるべきである。容易に理解されるように、上述の特徴の多数の変形及び組み合わせを、特許請求の範囲に記載される本発明を逸脱することなく利用することができる。全てのこのような変更は、本発明の範囲内に含まれることが意図されるものである。全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
いずれかの先行技術の刊行物が本明細書で言及される場合、かかる言及は、その刊行物が任意の国における当該技術分野における共通の一般知識の一部を形成することを認めることを制定するものではないことを理解されたい。
Claims (40)
- 式（Ｉ）の化合物、
式中、
Ｅ１が、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｅ２が、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、各々独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮであり、各前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、または前記－Ｃ３－８シクロアルキルが、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、－Ｃ１－６アルキル、または－Ｃ３－８シクロアルキルであり、各前記－Ｃ１－６アルキルまたは前記－Ｃ３－８シクロアルキルが、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮであり、各前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、または前記－Ｃ３－８シクロアルキルが、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換されるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、または－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
Ｒ７が、各々独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮであり、各前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、または前記－Ｃ３－８シクロアルキルが、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－８シクロアルキル、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換されるか、あるいは
２つのＲ７が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、または－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルから選択され、前記－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルの各々が、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ１０が、各々独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＯＲ１０ａ、－ＳＲ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＣＯ２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯ２Ｒ１０ｂもしくは－ＮＲ１０ａＳＯ２Ｒ１０ｂ、または－ＣＮから選択され、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲ１０ｃで置換され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、各々独立して、水素、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｒ１０ｄで置換され、
Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄが、各々独立して、ハロゲン、水素、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＯＲ１０ｅ、－ＳＲ１０ｅ、－ＳＯ２Ｒ１０ｅ、－ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｅ、－ＣＯ２Ｒ１０ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＮＲ１０ｅＣＯＲ１０ｆ、－ＮＲ１０ｅＣＯ２Ｒ８ｆもしくは－ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ１０ｆ、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆが、各々独立して、水素、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、非存在、オキソ、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、または－Ｃ３－８シクロアルキルであり、前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、または前記－Ｃ３－８シクロアルキルの各々が、任意選択的に、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｌ１が、独立して、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｃ（Ｏ）－、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－ＮＲａＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、
式中、＊Ｌ１が、前記
Ｌ２が、独立して、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｃ（Ｏ）－、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－ＮＲａＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、
式中、＊Ｌ２が、前記
Ｌ３が、独立して、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｃ（Ｏ）－、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－ＮＲａＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、
式中、＊Ｌ３が、前記
前記ＲＬ１ｃ、前記ＲＬ２ｃ、及び前記ＲＬ３ｃの各々が、独立して、非存在、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキル、前記－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、及び前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬｃａで置換され、
ＲＬｃａが、独立して、非存在、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであるか、あるいは
２つのＲＬ１ｃが、それらが結合している原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
２つのＲＬ２ｃが、それらが結合している原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
２つのＲＬ３ｃが、それらが結合している原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキルで置換され、
Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、ＮまたはＣＲｚであり、
Ｒｚが、各出現において、独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－ＮＲＺａＲＺｂ、－ＯＲＺａ、－ＳＲＺａ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、またはＣＮから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＺｃで置換され、
ＲＺａ及びＲＺｂが、各々独立して、非存在、水素、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ＲＺｄで置換され、
ＲＺｃ及びＲＺｄが、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ１３が、各々独立して、非存在、水素、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ１－８アルコキシ、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＳＯ２Ｒ１３ａ、－ＳＯ２ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＣＯＲ１３ａ、－ＣＯ２Ｒ１３ａ、－ＣＯＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＣＯＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１３ｂ、または－ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１３ｂから選択され、前記－Ｃ１－８アルキル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記－Ｃ１－８アルコキシ、前記－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、ハロゲン、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１３ｃ、－ＳＯ２Ｒ１３ｃ、－ＳＯ２ＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＣＯＲ１３ｃ、－ＣＯ２Ｒ１３ｃ、－ＣＯＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＣＯＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＣＯ２Ｒ１３ｄ、または－ＮＲ１３ｃＳＯ２Ｒ１３ｄで置換され、
各出現において、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、及びＲ１３ｄが、各々独立して、非存在、水素、－Ｃ１－８アルキル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであり、
各出現において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ７が、各々独立して、－ＣＲａ、またはＮから選択され、
各出現において、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ８が、各々独立して、－ＮＲａ－、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＣＲａＲｂ－から選択され、
各出現において、Ｘ５及びＸ６が、各々独立して、非存在、単結合、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲａ－、及び－Ｏ－から選択され、
各出現において、Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキル、前記－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールで置換されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３～１２員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールで置換され、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、及びｍ４が、各々独立して、０、１、または２であるが、ただし、ｍ１＋ｍ２＋ｍ３＋ｍ４≦４であることを条件とし、
ｍ５、ｍ６、及びｍ７が、各々独立して、０、１、または２であるが、ただし、ｍ５＋ｍ６＋ｍ７≧１であることを条件とし、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、及びｎ５が、各々独立して、０、１、２、または３であり、
ｎ６が、各々独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｓ１及びｓ２が、各々独立して、０、１、２、または３であり、
ｓ３及びｓ４が、各々独立して、１、２、または３であり、
ｓ５、ｓ６、及びｓ７が、各々独立して、０、１、２、または３であるが、
ただし、
Ｌ１、Ｌ２、またはＬ３のうちのいずれか１つについて、Ｘ１がＮである場合、Ｘ５が、単結合、非存在、－Ｃ（Ｏ）－であり、及び／またはＸ２がＮである場合、Ｘ６が、単結合、非存在、－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｌ１が
Ｌ２が
Ｌ３が
- 前記化合物が、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）から選択され、
より好ましくは、前記化合物が、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）から選択され、
更により好ましくは、前記化合物が、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）から選択され、
更により好ましくは、前記化合物が、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）から選択され、
- 前記化合物が、式（ＶＩａ）から選択され、
- ｍ１＋ｍ２＋ｍ３＋ｍ４≦３である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
- ｍ１＋ｍ２＋ｍ３＋ｍ４＝０、１、２、または３であり、好ましくは、ｍ１＋ｍ２＋ｍ３＋ｍ４＝０、１、または２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
-
- Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、または前記シクロオクチルが、任意選択的に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
好ましくは、Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、好ましくは、Ｒ３が、独立して、メチルであり、Ｒ４が、水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、または－ＣＮであり、式中、各前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、及び前記シクロオクチルが、任意選択的に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂが、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
好ましくは、Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルで置換され、
好ましくは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、または６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルで置換される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｒ７が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
好ましくは、Ｒ７が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、－ＣＦ３、または－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＣＨ３である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 - ２つのＲ７が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、３、４、５、６、７、または８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルで置換され、
好ましくは、２つのＲ７が、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、３、４、５、または６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルで置換される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、または前記シクロオクチルが、任意選択的に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
好ましくは、Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、好ましくは、Ｒ８が、独立して、水素であり、Ｒ９が、Ｆまたはメチルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｒ１０が、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、５～１２員ヘテロアリール、－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＯＲ１０ａ、－ＳＲ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＣＯ２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯ２Ｒ１０ｂもしくは－ＮＲ１０ａＳＯ２Ｒ１０ｂ、または－ＣＮから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、または前記フェニルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲ１０ｃで置換され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、またはフェニルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、または前記フェニルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｒ１０ｄで置換され、
Ｒ１０ｃ及びＲ１０ｄが、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、５～１２員ヘテロアリール、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＯＲ１０ｅ、－ＳＲ１０ｅ、－ＳＯ２Ｒ１０ｅ、－ＳＯ２ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｅ、－ＣＯ２Ｒ１０ｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＮＲ１０ｅＣＯＲ１０ｆ、－ＮＲ１０ｅＣＯ２Ｒ１０ｆもしくは－ＮＲ１０ｅＳＯ２Ｒ１０ｆ、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、
好ましくは、Ｒ１０が、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＯＲ１０ａ、－ＳＲ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＣＯ２Ｒ１０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯＲ１０ｂ、－ＮＲ１０ａＣＯ２Ｒ１０ｂもしくは－ＮＲ１０ａＳＯ２Ｒ１０ｂ、または－ＣＮから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、または前記フェニルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲ１０ｃで置換され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、またはフェニルから選択され、
Ｒ１０ｃが、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、５～１２員ヘテロアリール、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＯＲ１０ｅ、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、
より好ましくは、Ｒ１０が、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３～８員ヘテロシクリル、－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、－ＯＲ１０ａ、－ＣＯ２Ｒ１０ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ｂから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、または前記３～８員ヘテロシクリルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲ１０ｃで置換され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３員ヘテロシクリル、４員ヘテロシクリル、５員ヘテロシクリル、または６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１０ｃが、各々独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキソ（＝Ｏ）、－ＮＲ１０ｅＲ１０ｆ、－ＯＲ１０ｅ、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１０ｅ及びＲ１０ｆが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルから選択され、
更により好ましくは、Ｒ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピルもしくはイソ－プロピル）、ブチル（ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、もしくはｔｅｒｔ－ブチル）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
- 前記
- 前記
- Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、オキソ、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、または前記シクロオクチルの各々が、任意選択的に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、または－ＣＮから選択される少なくとも１つの置換基で置換され、
好ましくは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、オキソ、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、好ましくは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、オキソ、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、またはプロピルであり、より好ましくは、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、及びＲ１２ｄが、各々独立して、水素またはメチルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｌ１が、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒａ）－、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、
前記
前記ＲＬ１ｃの各々が、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであり、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬｃａで置換され、
ＲＬｃａが、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであるか、あるいは
２つのＲＬ１ｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルで置換され、
Ｒａが、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｌ１が、－Ｏ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３Ｈ７）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－ＮＨＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、＊Ｌ１－Ｎ（Ｃ３Ｈ７）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ１、
- Ｌ２が、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒａ）－、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、
前記
前記ＲＬ２ｃの各々が、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであり、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬｃａで置換され、
ＲＬｃａが、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであるか、あるいは
２つのＲＬ２ｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルで置換され、
Ｒａが、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｌ２が、－Ｏ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３Ｈ７）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－ＮＨＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、＊Ｌ２－Ｎ（Ｃ３Ｈ７）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ２、
- Ｌ３が、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｏ）－、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、
前記
前記ＲＬ３ｃの各々が、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであり、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、及び前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＬｃａで置換され、
ＲＬｃａが、独立して、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであるか、あるいは
２つのＲＬ３ｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、６、７、または８員環を形成し、前記環が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含み、前記環が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルで置換され、
Ｒａが、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｌ３が、－Ｏ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３Ｈ７）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－ＮＨＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－ＯＣ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、＊Ｌ３－Ｎ（Ｃ３Ｈ７）Ｃ（Ｏ）－＊＊Ｌ３、
-
- 前記
- Ｘ７が、独立して、－ＣＲａまたはＮから選択され、
Ｒａが、独立して、水素、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換され、
好ましくは、Ｘ７が、独立して、－ＣＨ、－Ｃ（ＣＨ３）、またはＮから選択され、好ましくは、Ｘ７が、独立して、－ＣＨから選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｘ８が、独立して、－ＮＲａ－、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＣＲａＲｂ－から選択され、
各出現において、Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、水素、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、前記－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ハロゲン、ヒドロキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールで置換され、
好ましくは、Ｘ８が、独立して、－ＮＨ－及び－ＣＨ２－から選択され、好ましくは、Ｘ８が、独立して、－ＣＨ２－から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 -
- Ｚ１及びＺ２のうちの多くても１つが、Ｎであり、好ましくは、Ｚ１及びＺ２が、各々独立して、ＣＲｚである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
- ＲＺが、各出現において、独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、－ＮＲＺａＲＺｂ、－ＯＲＺａ、－ＳＲＺａ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、またはＣＮから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、または前記３～８員ヘテロシクリルの各々が、任意選択的に、少なくとも１つのＲＺｃで置換され、
ＲＺａ及びＲＺｂが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記水素、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記フェニル、または前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、少なくとも１つの置換基ＲＺｄで置換され、
ＲＺｃ及びＲＺｄが、各々独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、３～８員ヘテロシクリル、フェニル、または５～１２員ヘテロアリールであり、
好ましくは、Ｒｚが、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、Ｆ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＳＣＦ３、－ＣＦ３、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｒ１３が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＳＯ２Ｒ１３ａ、－ＳＯ２ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＣＯＲ１３ａ、－ＣＯ２Ｒ１３ａ、－ＣＯＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＣＯＲ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＣＯ２Ｒ１３ｂ、または－ＮＲ１３ａＳＯ２Ｒ１３ｂから選択され、前記メチル、前記エチル、前記プロピル、前記ブチル、前記ペンチル、前記ヘキシル、前記ヘプチル、前記オクチル、前記メトキシ、前記エトキシ、前記プロポキシ、前記ブトキシ、前記ペントキシ、前記ヘキソキシ、前記ヘプチルオキシ、前記オクチルオキシ、前記シクロプロピル、前記シクロブチル、前記シクロペンチル、前記シクロヘキシル、前記シクロヘプチル、前記シクロオクチル、前記－Ｃ２－８アルケニル、前記－Ｃ２－８アルキニル、前記３～８員ヘテロシクリル、前記－Ｃ６－Ｃ１２アリール、前記５～１２員ヘテロアリールの各々が、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ１３ｃ、－ＳＯ２Ｒ１３ｃ、－ＳＯ２ＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＣＯＲ１３ｃ、－ＣＯ２Ｒ１３ｃ、－ＣＯＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＣＯＲ１３ｄ、－ＮＲ１３ｃＣＯ２Ｒ１３ｄ、または－ＮＲ１３ｃＳＯ２Ｒ１３ｄで置換され、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、及びＲ１３ｄが、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－Ｃ２－８アルケニル、－Ｃ２－８アルキニル、３～８員ヘテロシクリル、－Ｃ６－Ｃ１２アリール、または５～１２員ヘテロアリールであり、
好ましくは、Ｒ１３が、各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、－ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＳＣＦ３、またはフェニルから選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。 -
-
- 以下：
- 請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容される賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
- ＥＧＦＲ調節によって影響を受け得る疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患が、がん、好ましくは、膵臓癌、乳癌、多形性神経膠芽腫、頭頸部癌、または非小細胞肺癌から選択される、請求項３４に記載の方法。
- ＥＧＦＲ調節によって影響を受け得る疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグの使用。
- 前記疾患が、がん、好ましくは、膵臓癌、乳癌、多形性神経膠芽腫、頭頸部癌、または非小細胞肺癌である、請求項３６に記載の使用。
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