JP2023038181A - 酢酸亜鉛錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】錠剤中の酢酸亜鉛二水和物の結晶水の消失による無水化が抑制され、錠剤の崩壊性・溶出性に優れ、保存後も崩壊や溶出の遅延が生じず、好適な錠剤硬度を有する酢酸亜鉛二水和物を含有する錠剤及びその製造方法を提供する。【解決手段】酢酸亜鉛二水和物を含有する錠剤の製造方法であって、（工程１）酢酸亜鉛二水和物及び滑沢剤を混合し、乾式造粒する工程、及び（工程２）工程１で得られた造粒物及び崩壊剤を混合した後、圧縮成型する工程、を含む方法。【選択図】なし

Description

本発明は、酢酸亜鉛二水和物を含有する錠剤の製造方法及びその錠剤に関する。

酢酸亜鉛二水和物（Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_４Ｚｎ・２Ｈ_２Ｏ）は、銅との競合阻害によって銅の吸収を抑制することによるウィルソン病（肝レンズ核変性症）の治療剤として、また低亜鉛血症のための亜鉛製剤としてカプセル剤及び錠剤の形態で販売されている（非特許文献１）。

酢酸亜鉛二水和物を含有する錠剤に関する技術として、例えば、特許文献１には、湿式造粒で造粒した後、造粒物を４０℃未満の低温で乾燥することで、該水和物中の結晶水が消失して無水物に転移することなく、剤径が小さい酢酸亜鉛水和物錠を製造できることが開示されている。しかし、この方法は、温度管理が必要であり、低温乾燥のため乾燥時間が長くなるなど、錠剤の製造において改良すべき点がある。

また特許文献２には、酢酸亜鉛二水和物を含む薬効成分と、結晶セルロースと、０．５質量％以下のステアリン酸マグネシウムとを含有する錠剤であって、薬効成分の含有量が、錠剤質量の少なくとも６０％以上を占める薬物高含有量錠剤が開示され、これによれば、薬効成分の含有量が高い場合でも、成形性が難しく、製造中の薬効成分の安定性、崩壊性と溶出性とのバランスが損なわれるという課題が解決できることが記載されている。しかし、酢酸亜鉛二水和物の安定性、錠剤の溶出性や製剤均一性等については、まだ改善の余地がある。

特許文献３には、粒子径（ｄ_５０）が４０～６００μｍの酢酸亜鉛二水和物と添加剤を含む混合物を、直接打錠して得られる酢酸亜鉛二水和物の錠剤は、含量均一性が確保されていることが開示されている。また特許文献４には、結晶セルロースやトウモロコシデンプンなどの高水分含有添加剤、クロスポビドン及び酢酸亜鉛二水和物を混合し、直接打錠して得られる酢酸亜鉛二水和物の錠剤は、酢酸亜鉛二水和物の転移抑制や変色抑制効果を有することが開示されている。しかし、これらには酢酸亜鉛二水和物の錠剤の硬度や崩壊性、安定性についての開示はない。

国際公開第２０１６／０８８８１６号 特開２０２１－１０４９４１号公報 特開２０２２－８６８３３号公報 特開２０２２－８６８７２号公報

「ノベルジン（登録商標）錠２５ｍｇ，ノベルジン（登録商標）錠５０ｍｇ，ノベルジン（登録商標）顆粒５％」医薬品インタビューフォーム，２０２１年６月改訂（改訂第１２版）

このような状況に鑑み、錠剤中の酢酸亜鉛二水和物の結晶水の消失による無水化等の不純物の生成が抑制され、錠剤の崩壊性・溶出性に優れ、保存後も崩壊や溶出の遅延が生じず、好適な錠剤硬度を有し、かつ特段の温度管理を必要としない簡便な酢酸亜鉛二水和物を含有する錠剤の製造方法が望まれる。さらに、同時に酢酸亜鉛二水和物に由来する苦みやえぐみのマスキングされた錠剤が望まれる。

本発明者らは、課題解決のため鋭意検討を行った結果、酢酸亜鉛二水和物及び滑沢剤を混合し、乾式造粒する工程、及び得られた造粒物及び崩壊剤を混合した後、圧縮成型する工程を含む製造方法により得られた酢酸亜鉛二水和物を含有する錠剤が、酢酸亜鉛二水和の安定性に優れ、また崩壊性、溶出性に優れるとともに適切な錠剤硬度を有し、かつ当該錠剤が簡便な製造方法により得られることを見出した。さらに、当該錠剤を特定の方法によりコーティングすることにより、味がマスキングされること及びコーティング工程において不純物の生成を抑制できることを見出し本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、
[１]酢酸亜鉛二水和物を含有する錠剤の製造方法であって、
（工程１）酢酸亜鉛二水和物及び滑沢剤を混合し、乾式造粒する工程、及び
（工程２）工程１で得られた造粒物及び崩壊剤を混合した後、圧縮成型する工程を含む方法に関するものである。
[２]また本発明は、前記[１]記載の（工程１）において、さらに結合剤を混合する、前記[１]記載の方法に関するものである。
[３]また本発明は、前記[１]又は[２]記載の（工程１）において、さらに高水分活性賦形剤を混合する、前記[１]又は[２]記載の方法に関するものである。
[４]また本発明は、前記[１]～[３]記載の（工程１）において、さらに崩壊剤を混合し、かつ（工程２）においてさらに滑沢剤を混合する、前記[１]～[３]記載の方法に関するものである。
[５]また本発明は、高水分活性賦形剤が、乳糖、乳糖水和物、マンニトール、トレハロース及びマルトースからなる１種又は２種以上である前記[３]又は[４]記載の方法に関するものである。
[６]また本発明は、さらに給気温度５０℃以下で錠剤をフィルムコーティングする工程を含む前記[１]～[５]記載の方法に関するものである。
［７］また本発明は、酢酸亜鉛二水和物及び高水分活性賦形剤を含む錠剤に関するものである。
［８］また本発明は、高水分活性賦形剤が、乳糖、乳糖水和物、マンニトール、トレハロース及びマルトースからなる１種又は２種以上である前記［７］記載の錠剤に関するものである。
［９］また本発明は、酢酸亜鉛二水和物及び高水分活性賦形剤を含む造粒物に関するものである。
［１０］また本発明は、さらに結合剤及び滑沢剤を含む前記［９］記載の造粒物に関するものである。
［１１］また本発明は、さらに崩壊剤を含む前記［１０］記載の造粒物に関するものである。
［１２］また本発明は、前記[９]～[１１]記載の造粒物が乾式造粒法により得られたものである前記[９]～[１１]記載の造粒物に関するものである。
［１３］また本発明は、前記[９]～[１２]記載の造粒物を含有する錠剤に関するものである。
［１４］また本発明は、フイルムコーティング錠である前記［７］、［８］又は［１３］記載の錠剤に関するものである。
[１５]また本発明は、不純物含量が０．５％以下の酢酸亜鉛二水和物を有効成分とする錠剤に関するものである。

本発明によれば、錠剤中の酢酸亜鉛二水和物の結晶水の消失による無水化等の不純物の生成が抑制され、錠剤の崩壊性・溶出性に優れ、保存後も崩壊や溶出の遅延が生じず、好適な錠剤硬度を有し、特段の温度管理を要さない簡便な酢酸亜鉛二水和物を含有する錠剤の製造方法及び酢酸亜鉛二水和物を含有する錠剤を提供することができる。また、特定の方法により当該錠剤をコーティングすることにより、コーティング工程による不純物の生成が抑制されるとともに酢酸亜鉛二水和物由来の苦み・えぐみがマスキングされ服用感に優れた酢酸亜鉛二水和物を含有する錠剤を提供することができる。

参考例１の酢酸亜鉛二水和物のＳＥＭ写真。 参考例１の酢酸亜鉛二水和物のＸＲＤチャート。 実施例１、比較例１の溶出試験。 実施例５、比較例３のＸＲＤチャート。 実施例６、比較例４の比較例３のＸＲＤチャート（２θ：３～９°）。 実施例６、比較例４のＸＲＤチャート（２θ：３～１５°）。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で用いられる酢酸亜鉛二水和物は、医薬品用や食品用など市販のものを購入して使用するか、例えば、酢酸と酸化亜鉛を反応させて得る、または酸化亜鉛と酢酸を水に溶解し、この溶液にアセトンなどの貧溶媒を加え固体を析出させることにより得ることができる。
酢酸亜鉛二水和物の粒子形状及びサイズは特には制限されないが、粒子形状としては粒状や板状、長方板状のものを用いることができる。このうち、打錠性が良いことから長方板状が好ましく、粒子サイズとしては例えば、平均粒子径が２～３００μｍ、好ましくは５～２００μｍ、より好ましくは２０～１８０μｍのものを用いることができる。また、その厚さは０．５～４０μｍ、好ましくは１～３０μｍ、より好ましくは１～２０μｍのものを用いることができる。
また、酢酸亜鉛二水和物の板状粒子のアスペクト比は１．５～２０、好ましくは２～１５のものを用いることができる。
また、酢酸亜鉛二水和物の比容積は０．５～５ｃｍ^３／ｇ、好ましくは１～３ｃｍ^３／ｇのものを用いることができる。
なお、平均粒子径とは、メディアン径（Ｄ_５０：積算分布曲線の５０％に相当する粒子径）を意味し、体積を基準として算出される。
平均粒子径は公知の方法、測定機器を用いて行うことができ、例えばレーザー光散乱方式粒度分布測定や動的光散乱方式粒度分布測定などの方法により測定することができる。

酢酸亜鉛二水和物の配合量は、錠剤の全質量に対して、４０～９０質量％、好ましくは５５～８０質量％、さらに好ましくは６０～７５質量％である。

工程１において、造粒物は、酢酸亜鉛二水和物と滑沢剤、所望により結合剤、高水分活性賦形剤、崩壊剤及びその他の医薬品添加物を適宜選択して混合し、乾式造粒して得られる。
乾式造粒とは、造粒時に液体成分を用いずに、原料の凝集力を高めて造粒する造粒方法である。乾式造粒の方法としては、医薬品の分野で通常行われている乾式造粒法が採用でき、例えば、スラッグ法、ローラーコンパクター法などである。ローラーコンパクターの条件：ロール圧力、ロール回転数、粉体供給スクリュー回転速度などは装置によって異なる。例えば、フロイント産業社製ＴＦｍｉｎｉやＴＦ－２０８ではロール圧力は２～１５ＭＰａ、ロール回転数は２～３０ｒｐｍ、粉体供給スクリュー回転速度は、５～８０ｒｐｍが好ましく、これらは使用する機器のサイズによって任意に設定することができる。
ローラーコンパクターにより得られたフレークをオシレーター、コーミル、クイックミル、パワーミル等の粉砕機や解砕機で所定の粒度へ粉砕・整粒する。造粒物の粒度は打錠しやすさから、粒度は１０～５０ｍｅｓｈであり、また微粉が少ないほうがよく、例えば２００ｍｅｓｈ以下が少ないほうが好ましい。

工程２では、工程１で得られた造粒物に崩壊剤、所望により結合剤、滑沢剤及びその他の医薬品添加物を適宜選択して混合した後、圧縮成型することにより錠剤が製造される。
混合は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行うことができる。混合は、例えば高速攪拌混合機、万能練合機、流動層造粒機、Ｖ型混合機、タンブラー混合機、二重円錐混合機、リボン型混合機、旋回スクリュー型混合機、袋で手動混合などを用いて行うことができる。
圧縮成型は、医薬品で通常用いられるロータリー打錠機等を用いることができ、打錠時における成形圧は、錠剤の大きさにより異なるが、例えば、φ８．５ｍｍの錠剤では２～２０ｋＮであり、好ましくは５～１５ｋＮであり、φ６．５ｍｍの錠剤では２～１５ｋＮ、好ましくは４～１２ｋＮである。この時、設定錠剤硬度は２０～１００Ｎ、好ましくは３０～１００Ｎ、より好ましくは４０～９０Ｎである。
また、本発明の錠剤は、外部滑沢法により圧縮成型することができる。外部滑沢法を用いる場合、前記乾式造粒物、崩壊剤及び結合剤などを混合した後、圧縮成型することにより、酢酸亜鉛二水和物の素錠を得る。混合方法や圧縮成型などの圧縮成形条件は、前記素錠の製造方法と同じである。

本発明で用いられる滑沢剤としては、特には制限されないが、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられ、好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤は工程１の造粒物を製造するために配合されるが、工程２の圧縮成型の際の混合物（後末）中にも配合することができる。工程１の造粒物中への配合量は、錠剤の全質量に対して、０．１～５質量％、好ましくは０．１～３質量％、さらに好ましくは０．１～２質量％である。
また後末中への配合する場合、配合量は、錠剤の全質量に対して、０．０１～５質量％、好ましくは０．０５～３質量％、さらに好ましくは０．１～２質量％である。
なお、後末中への配合には外部滑沢法によって滑沢剤が素錠表面に局在することを含む。

本発明で用いられる結合剤としては、特には制限されないが、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース等のセルロース系結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン等のデンプン系結合剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム等のケイ酸系結合剤、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、ゼラチン、プルラン、ポビドン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられ、好ましくはセルロース系結合剤が挙げられ、特に好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
ヒドロキシプロピルセルロースの分子量は２０，０００～２００，０００のものを用いることができるが、好ましくは３０，０００～１００，０００、より好ましくは４０，０００のものを用いることができる。
ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒子径は１０～２００μｍのものを用いることができるが、好ましくは１０～１２０μｍ、より好ましくは１０～３０μｍのものを用いることができる。
結合剤の配合量は、錠剤の全質量に対して、１～１５質量％、好ましくは１～１０質量％、さらに好ましくは１．５～７質量％である。

本発明の高水分活性賦形剤において、水分活性とは、密閉容器内の水蒸気圧とその温度における純水の蒸気圧の比を意味し、高水分活性とは水分活性値が０．９６以上、１．０未満のものを意味する。高水分活性賦形剤は、水分含量の増減及び吸湿性が低く、酢酸亜鉛二水和物の脱水を抑制する。
高水分活性賦形剤の具体的な例としては、例えば、乳糖、乳糖水和物、マンニトール、トレハロース、マルトース、エリスリトール、キシリトール等が挙げられ、好ましくは、乳糖水和物、マンニトールが挙げられ、より好ましくは乳糖水和物が挙げられる
高水分活性賦形剤の粒子サイズは、医薬品として販売されているサイズのものであればいずれのサイズも使用可能であり、例えば平均粒子径は好ましくは１～３００μｍのものを用いることができ、より好ましくは２～２００μｍ、さらに好ましくは５～１００μｍのものを用いることができる。
高水分活性賦形剤の配合量は、錠剤の全質量に対して、１～３０質量％、好ましくは２～２０質量％である。

本発明で用いられる崩壊剤としては、特には制限されないが、例えばカルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系崩壊剤、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプン系崩壊剤、クロスポビドン等を用いることができ、好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンが挙げられ、さらに好ましくはクロスポビドンが挙げられる。
崩壊剤は工程２の圧縮成型の際の混合物（後末）中に配合されるが、工程１の造粒物製造の際にも配合することができる。
後末中への配合量は、錠剤の全質量に対して、０．５～２０質量％、好ましくは０．５～１５質量％、さらに好ましくは１～１０質量％である。
造粒物中に配合する場合、造粒物中への配合量は、錠剤の全質量に対して、１～２５質量％、好ましくは２～２０質量％、さらに好ましくは３～１５質量％である。

本発明の錠剤を製造するために用いることができる、上記の滑沢剤、結合剤、崩壊剤、高水分活性賦形剤以外のその他の医薬品添加物としては、例えば、賦形剤、着色剤、甘味剤及び香料等が挙げられ、具体的には以下のとおりである。

賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖などの糖類、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール及びキシリトール等などの糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。

着色剤としては、例えば、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用赤色２号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄（赤色）、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、カラメル、タルク等が挙げられる。

甘味剤としては、例えば、砂糖、オリゴ糖、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、及びステビアから選ばれる１種又は２種以上の甘味料が挙げられる。

香料としては、例えば、アップル、オレンジ、グレープフルーツ、ストロベリー、ピーチ、レモン、ヨーグルトなどの風味の香料が挙げられる。

酢酸亜鉛二水和物は独特の苦味・えぐみを有するため、服用感の点から、本発明の錠剤は、フィルムコートされたフィルムコーティング錠であるのが好ましい。フィルムコートは、通常の医薬品でも用いられるフィルムコート剤、可塑剤、流動化剤、色素及びこれらを溶解／懸濁するための溶媒などを用いることができる。

ここで、フィルムコート剤としては、特には制限されないが、例えばカルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース系フィルムコート剤、アラビアゴム末、ゼラチンプルラン、デキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられ、好ましくはセルロース系フィルムコート剤が挙げられ、より好ましくはヒプロメロースが挙げられる。

可塑剤としては、特には制限されないが、例えばポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００等）、クエン酸トリエチル、グリセリン、ヒマシ油、ポロキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、マクロゴール、ラウロマクロゴール、トリアセチン等が挙げられ、好ましくはトリアセチンが挙げられる。

フィルムコート用の滑沢剤としては、特には制限されないが、例えばタルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等が挙げられ、好ましくはタルクが挙げられる。

フィルムコート用の色素としては、上記着色剤として記載したものが挙げられ、好ましくは酸化チタンが挙げられる。

フィルムコート剤などを溶解／懸濁させる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン、トルエン、ヘキサン、メチルエチルケトン及び水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、エタノール及び水が好ましく、水がより好ましい。

フィルムコーティングは、通常錠剤の水系または非水系のコーティングで用いられている装置で行うことができ、例えば、パンコーティング方式のコーティング装置が挙げられる。

当該フィルムコーティング錠において、フィルムコーティング部の被覆量に明確な限定はないが、例えば、２５０ｍｇ／錠質量の素錠に２～２０ｍｇ／錠の範囲で被覆されることが好ましく、４～１２ｍｇ／錠の範囲とするのがより好ましく、また、１２５ｍｇ／錠質量の素錠に１～１０ｍｇ／錠の範囲で被覆されることが好ましく、２～８ｍｇ／錠の範囲とするのがより好ましい。

フィルムコーティング錠は、例えば特開２０２０-１６９１３２開示の方法に準じて製造することができ、フィルムコート剤、可塑剤、滑沢剤、光遮蔽剤、着色剤等を水やエタノール等の溶媒に溶解・分散させた懸濁液を、素錠が入ったコーティングパンの中へ一定の給気温度を５０℃以下に確保しつつスプレーし（酢酸亜鉛無水和物の生成を抑制するため）、錠剤表面に温風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、素錠表面にフィルムコーティング部を均一に付着させ、その後必要に応じて乾燥することにより、フィルムコーティング層を形成することができる。

本発明の酢酸亜鉛二水和物錠剤及びフィルムコーティング錠中の酢酸亜鉛由来の不純物含量は、ＸＲＤ（ＣｕＫα線（λ＝１．５４０６Å）を測定することにより行うことができる。酢酸亜鉛二水和物の主ピークは２θ＝１２．５°付近であり、不純物、例えば酢酸亜鉛無水物は１１．８°付近、その他の不純物は６°付近にピークを有するため、これらのピークを検出することで確認される。また、酢酸亜鉛の不純物の定量は、第十八改正日本薬局方の粉末Ｘ線改正津方法の定量分析により測定することができる。また簡易的には一定量の標品、例えば０．１０％，０．５％、０．２％などを添加し、そのピークの高さを対比することによって含量を確認することができる。本発明の酢酸亜鉛二水和物錠剤及びフィルムコーティング錠中の個々の不純物含量は、０．５０％以下、好ましくは０．２％以下、より好ましくは０．１％以下である。

上記製造方法により製造された本発明の酢酸亜鉛二水和物を含有する錠剤及びフィルムコーティング錠は、配合する酢酸亜鉛二水和物の含量により錠剤サイズは異なるが、例えば、酢酸亜鉛二水和物２５ｍｇ錠、５０ｍｇ錠の場合には、直径５～１２ｍｍ、厚さ１～６ｍｍの錠剤サイズとなる。
当該錠剤は、優れた崩壊性を有するが、その崩壊時間は、例えば６００秒以下であり、好ましくは３００秒以下であり、より好ましくは１５０秒以下である。当該錠剤は、溶出液をｐＨ５とする日本薬局方の溶出試験方法において、試験開始１５分後の酢酸亜鉛二水和物が８５％以上溶出し、また当該錠剤を４０℃で２週間保存した場合における試験開始及び２週間後の崩壊性、溶出性には遅延は生じず、錠剤硬度、類縁物質の酢酸亜鉛無水和物を生じない、安定な製剤特性を有する。また、コーティング錠とすることにより酢酸亜鉛二水和物由来の苦味等を感じない服用感に優れた性質を有する。

以下に実施例、比較例及び試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（参考例１）
［酢酸亜鉛二水和物の製造]
水８１１．９ｇに酸化亜鉛９７．７ｇと氷酢酸１５８．５ｇを添加し酢酸亜鉛溶液を調製した。この酢酸亜鉛溶液をアセトン１５００ｇ添加して酢酸亜鉛二水和物の懸濁液を得、濾別・洗浄して酢酸亜鉛二水和物の湿末を得た。この湿末を乾燥して、平均粒子径７０μｍ、嵩密度０．４９ｇ／ｍＬの酢酸亜鉛二水和物の白色粉末を得た。得られた酢酸亜鉛二水和物のＳＥＭ写真を図１に、ＸＲＤチャートを図２に示す。ＳＥＭ写真より形状は長辺３０～１５０μｍ、短辺３０～９０μｍ、厚さ２～１０μｍの板状粒子形状であった。また、ＸＲＤチャートより１２．５°付近に酢酸亜鉛二水和物のピークが確認された。一方、酢酸亜鉛無水和物由来の１１．７°付近のピークは確認されなかった。

（実施例１）
［乾式造粒法による錠剤製造]
参考例１で得た酢酸亜鉛二水和物１６７．８質量部、乳糖水和物１６．２質量部、クロスポビドン２０．０質量部、ヒドロキシプロセルロース５．０質量部及びステアリン酸マグネシウム２．０質量部の割合で混合し、ローラーコンパクターで圧密化し、オシレーター（２０Ｍｅｓｈ）で解砕し造粒顆粒を得た。この造粒顆粒２１３．０質量部、結晶セルロース２７．０質量部、クロスポビドン６．０質量部、ヒドロキシプロピルプロセルロース５．０重量及びステアリン酸マグネシウム１．０質量部の割合で混合し、ロータリー式打錠機を用い、回転数４０ｒｐｍとし、錠剤径８．５ｍｍ・Ｒ１３．４×１．３ｍｍの杵で設定硬度７０Ｎになるように打錠し、１錠２５０ｍｇの素錠を得た。
この素錠に、コーティング装置において、ヒプロメロース５．５％、トリアセチン０．９％、二酸化チタン２．７％及びタルク０．９％を含むコーティング液を給気温度４５℃、排気温度３４～３６℃で素錠に噴霧し、１錠２６０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。錠剤硬度は６９Ｎ、崩壊時間は５０秒であった。

（実施例２）～（実施例４）
表１に示す平均粒径の長方板状の酢酸亜鉛二水和物を用い、実施例１と同様の方法で酢酸亜鉛水和物のフィルムコーティング錠を作成した。

（比較例１）
［湿式造粒による製造］
クロスカルメロースナトリウムをクロスポドンに変更したことを除き国際公開第２０１６／０８８８１６号パンフレットの実施例３の方法に従い酢酸亜鉛二水和物のフイルムコーティング錠を製造した。

［溶出試験］
溶出液をｐＨ５として日本薬局方の溶出試験方法に従い溶出試験を行った。結果を表２に示す。
乾式造粒を行った実施例１の酢酸亜鉛二水和物フイルムコーティング錠は、湿式造粒を行った比較例１の酢酸亜鉛二水和物フイルムコーティング錠よりも溶出性が優れていた。

（比較例２）
［乾式造粒法による錠剤製造]
乾式造粒後にクロスポビドンの添加をしなかったことを除き、実施例１と同様に錠剤を製造した。

［安定性試験］
実施例１及び比較例２の錠剤をＰＶＣ包装しさらにピロー包装を行い４０℃相対湿度７５％で２週間保管した。崩壊性を表３に、溶出性を図３に示す。崩壊性試験は日本薬局方に従い、溶出性は比較例１に記載の方法で行った。
実施例１の錠剤は、崩壊時間の遅延が起こらず、溶出性で遅延も生じていないことから、良好な製剤特性を示した。一方、比較例２の錠剤は、崩壊時間・溶出性に遅延が確認された。

（実施例５及び比較例３）
フィルムコーティングなしの実施例１の素錠を用意し実施例５の素錠とした。乳糖をトウモロコシデンプンに変え、フィルムコーティングなしとした以外は実施例１と同様の割合で混合打錠して素錠を作成し、比較例３の素錠とした。これらの素錠を５０℃解放下で１昼夜保持した。そのＸＲＤチャートを図４に示す。実施例５の乳糖水和物組成では酢酸亜鉛無水物の生成は確認されなかったことから、安定な製剤特性を示した。一方、比較例３のトウモロコシデンプンでは酢酸亜鉛無水物を生成が確認された。

（実施例６）
［乾式造粒法による錠剤製造]
参考例１で得た酢酸亜鉛二水和物１６７．８質量部、乳糖水和物１４．４質量部、クロスポビドン２４．０質量部、ヒドロキシプロセルロース４．８質量部及びステアリン酸マグネシウム２．０質量部の割合で混合し、ローラーコンパクターで圧密化し、オシレーター（２０Ｍｅｓｈ）で解砕し造粒顆粒を得た。この造粒顆粒２１３．０質量部、結晶セルロース２７．０質量部、ヒドロキシプロピルプロセルロース５．０重量、クロスポビドン４．０質量部及びステアリン酸マグネシウム１．０質量部の割合で混合し、ロータリー式打錠機を用い、回転数４０ｒｐｍとし、錠剤径８．５ｍｍ・Ｒ１３．４×１．３ｍｍの杵で設定硬度６０Ｎになるように打錠し、１錠２５０ｍｇの素錠を得た。
この素錠に、コーティング装置において、ヒプロメロース５．５％、トリアセチン０．９％、二酸化チタン２．７％及びタルク０．９％を含むコーティング液を給気温度４５℃、排気温度３４～３６℃で素錠に噴霧し、１錠２６０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。錠剤硬度は７３Ｎ、崩壊時間は５０秒であった。

（比較例４）
［乾式造粒法／ＦＣ排気温度４５℃による錠剤製造]
フィルムコーティング条件を給気温度６４～７５℃、排気温度４５～４８℃で素錠に噴霧し、１錠２６０ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。

［溶出試験］
上記と同様にして実施例６のフィルムコーティング錠について溶出試験を行った。
その結果、５分後及び１０分後の溶出性は９１．３及び９７．０で優れた溶出性を示した。

［安定性試験］
上記と同様にして実施例６のフィルムコーティング錠について溶出試験を行った。
その結果、試験開始時の崩壊時間は６６秒であったのに対し試験開始から１ヶ月後の崩壊時間は５６秒であり、崩壊時間・溶出性の遅延は生じず、良好な製剤であることが示された。

［不純物確認試験］
実施例６及び比較例４のフィルムコーティング錠について不純物生成の確認試験を行った。第１８日本薬局方の粉末Ｘ線回折測定法に従い錠剤を粉砕し篩過してフィルムコーティングを取り除き、粉末Ｘ線回折を行うことで不純物の生成を確認した。
その結果、実施例６のフィルムコーティング錠では不純物のピークは確認されなかったが、比較例４のフィルムコーティング錠では不純物のピークが確認された。

Claims (15)

1. 酢酸亜鉛二水和物を含有する錠剤の製造方法であって、
   （工程１）酢酸亜鉛二水和物及び滑沢剤を混合し、乾式造粒する工程、及び
   （工程２）工程１で得られた造粒物及び崩壊剤を混合した後、圧縮成型する工程を含む方法。
2. 請求項１記載の（工程１）において、さらに結合剤を混合する、請求項１記載の方法。
3. 請求項１又は２記載の（工程１）において、さらに高水分活性賦形剤を混合する、請求項１又は２記載の方法。
4. 請求項１～３記載の（工程１）において、さらに崩壊剤を混合し、かつ（工程２）においてさらに滑沢剤を混合する、請求項１～３記載の方法。
5. 高水分活性賦形剤が、乳糖、乳糖水和物、マンニトール、トレハロース及びマルトースからなる１種又は２種以上である請求項３又は４記載の方法。
6. さらに給気温度５０℃以下で錠剤をフィルムコーティングする工程を含む請求項１～５記載の方法。
7. 酢酸亜鉛二水和物及び高水分活性賦形剤を含む錠剤。
8. 高水分活性賦形剤が、乳糖、乳糖水和物、マンニトール、トレハロース及びマルトースからなる１種又は２種以上である請求項７記載の錠剤。
9. 酢酸亜鉛二水和物及び高水分活性賦形剤を含む造粒物。
10. さらに結合剤及び滑沢剤を含む請求項９記載の造粒物。
11. さらに崩壊剤を含む請求項１０記載の造粒物。
12. 造粒物が乾式造粒法により得られたものである請求項９～１１記載の造粒物。
13. 請求項９～１２記載の造粒物を含有する錠剤。
14. フイルムコーティング錠である請求項７、８又は１３記載の錠剤。
15. 不純物含量が０．５％以下の酢酸亜鉛二水和物を有効成分とする錠剤。

Images