JP2023008994A - アピキサバンの溶出性の改善方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、薬効成分としてアピキサバンを含有する医薬組成物からのアピキサバンの溶出性を効率的に改善する方法、アピキサバンの溶出性が改善された医薬組成物、及び当該医薬組成物の製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明に係る薬効成分としてアピキサバンを含有する医薬組成物からアピキサバンの溶出性を改善する方法は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及び糖アルコールから選択される１以上の結晶化阻害剤を用いて、前記アピキサバンを非晶質化する工程を含むことを特徴とする。
【選択図】なし

Description

本発明は、薬効成分としてアピキサバンを含有する医薬組成物からのアピキサバンの溶出性を改善する方法、アピキサバンの溶出性が改善された医薬組成物、及び当該医薬組成物の製造方法に関するものである。

アピキサバン（化学名：１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド）は、外因性および内因性の血液凝固経路の収束点である第Ｘａ因子を阻害することにより、その下流のプロトロンビンからトロンビンへの変換を抑制し、直接的な抗血液凝固作用および間接的な抗血小板作用を示す薬剤である（非特許文献１）。

アピキサバンは、水にほとんど溶けないため（非特許文献１）、その溶出性を制御するための技術が種々開発されている。例えば特許文献１には、アピキサバンの放出を制御するための、アピキサバンの溶解性改良形態を含む製剤形が開示されている。また、特許文献２には、効率的で、より経済的で、危険がより少なく、且つ環境に配慮された、非晶質アピキサバンを含む組成物が開示されている。特許文献３には、アピキサバンの粒径と製剤の溶出性との関係が記載されており、特許文献４には、アピキサバンとヒドロキシエチルセルロースを含む顆粒を含むことにより溶出性が改善された医薬組成物が開示されている。

特表２０１２－５３０１４１号公報 国際公開第２０１３／１６４８３９号パンフレット 国際公開第２０１７／１８２９０８号パンフレット 国際公開第２０２０／１２７８１９号パンフレット

「エリキュース（登録商標）錠２．５ｍｇ エリキュース（登録商標）錠５ｍｇ」添付文書

上述したように、溶出性の改善を課題とした、薬効成分としてアピキサバンを含有する製剤は種々開発されている。しかし、例えば溶出性のためにアピキサバン原薬の粒径を制御する発明があるが、原薬の粒径の制御、特に過剰な微小化には多大なエネルギーを要することがあり、医薬組成物の全体的な製造効率が低下するおそれがある。
そこで本発明は、薬効成分としてアピキサバンを含有する医薬組成物からのアピキサバンの溶出性を効率的に改善する方法、アピキサバンの溶出性が改善された医薬組成物、及び当該医薬組成物の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、特定の結晶化阻害剤を用いて薬効成分であるアピキサバンを非晶質化すれば、アピキサバンの溶出性が顕著に改善されることを見出して、本発明を完成した。
以下、本発明を示す。

［１］ 薬効成分としてアピキサバンを含有する医薬組成物からアピキサバンの溶出性を改善する方法であって、
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及び糖アルコールから選択される１以上の結晶化阻害剤を用いて、前記アピキサバンを非晶質化する工程を含むことを特徴とする方法。
［２］ 前記アピキサバンと前記結晶化阻害剤の混合物を加熱して溶融した後に冷却することにより前記アピキサバンを非晶質化する前記［１］に記載の方法。
［３］ 前記医薬組成物が錠剤である前記［１］または［２］に記載の方法。
［４］ 更に、非晶質化された前記アピキサバン、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤含有混合物を混合して打錠する工程を含む前記［３］に記載の方法。
［５］ 前記結晶化阻害剤としてポリビニルピロリドンを用いる前記［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［６］ 前記結晶化阻害剤としてポリビニルピロリドンに加えて糖アルコールを用いる前記［５］に記載の方法。
［７］ 前記結晶化阻害剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用いる前記［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［８］ 薬効成分であるアピキサバンと結晶化阻害剤を含有し、
前記アピキサバンが非晶質であり、且つ、
前記結晶化阻害剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及び糖アルコールから選択される１以上であることを特徴とする医薬組成物。
［９］ 薬効成分としてアピキサバンを含有する医薬組成物を製造するための方法であって、
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及び糖アルコールから選択される１以上の結晶化阻害剤を用いて、前記アピキサバンを非晶質化する工程を含むことを特徴とする方法。

本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物は、薬効成分であるアピキサバンの溶出性に優れているため、消化管からのアピキサバンの有効な吸収が可能になる。よって本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物は、薬効成分としてアピキサバンを含有する製剤の一つの形態として、産業上非常に優れている。

図１は、アピキサバン原薬と、特定の結晶化阻害剤を用いて非晶質化したアピキサバンのＸ線構造回折データである。 図２は、アピキサバン結晶、又は結晶化阻害剤を用いて非晶質化したアピキサバンを含む錠剤から溶出試験第１液（ｐＨ１．２）への溶出性を示すグラフである。 図３は、アピキサバン結晶、又は結晶化阻害剤を用いて非晶質化したアピキサバンを含む錠剤から溶出試験第２液（ｐＨ６．８）への溶出性を示すグラフである。 図４は、コーティングした非晶質アピキサバン固体分散体末を含む錠剤から溶出試験第１液（ｐＨ１．２）への溶出性を示すグラフである。

本発明に係る薬効成分としてアピキサバンを含有する医薬組成物からアピキサバンの溶出性を改善する方法、及び、本発明に係る薬効成分としてアピキサバンを含有する医薬組成物の製造方法は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及び糖アルコールから選択される１以上の結晶化阻害剤を用いて、前記アピキサバンを非晶質化する工程を含む。

本発明に係る医薬組成物は、薬効成分としてアピキサバンを含有する。アピキサバンの化学名は１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドであり、アピキサバンは以下の化学構造を有し、外因性および内因性の血液凝固経路の収束点である第Ｘａ因子を阻害することにより、その下流のプロトロンビンからトロンビンへの変換を抑制し、直接的な抗血液凝固作用および間接的な抗血小板作用を示す。

原薬としてのアピキサバンは、フリー体であってもよいし、医薬上許容される塩であってもよい。アピキサバンの医薬上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２－アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。

原薬であるアピキサバンは、一般的に結晶であるが、本発明では結晶化阻害剤により非晶質化されるため、その大きさは特に制限されず、適宜調整すればよい。例えば、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）を１μｍ以上、３００μｍ以下とすることができ、１０μｍ以上、１００μｍ以下が好ましい。また、体積基準の累積９０％粒子径（Ｄ₉₀）は、５０μｍ以上、５００μｍ以下とすることができ、９０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、１５０μｍ以上がより更に好ましく、また、４００μｍ以下が好ましく、３００μｍ以下がより好ましく、２００μｍ以下がより更に好ましい。本発明では、比較的大きな原薬アピキサバンを使用できるため、医薬組成物の生産性は高い。なお、本開示において体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）や体積基準の累積９０％粒子径（Ｄ₉₀）は、レーザー回折式粒度分布測定装置により体積基準で測定するものとする。

本発明に係る医薬組成物におけるアピキサバンの量や割合は、アピキサバンがその作用効果を発揮可能な範囲で適宜調整すればよい。例えば、１錠など１製剤あたりのアピキサバンの量としては、１ｍｇ以上、１００ｍｇ以下とすることができ、２ｍｇ以上が好ましく、５ｍｇ以上がより好ましく、また、５０ｍｇ以下が好ましく、２０ｍｇ以下がより好ましく、１５ｍｇ以下または１０ｍｇ以下がより更に好ましい。また、１製剤あたりのアピキサバンの割合は、０．５質量％以上、２０質量％以下とすることができ、１質量％以上が好ましく、２質量％以上がより好ましく、また、１５質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましく、５質量％以下がより更に好ましい。例えば、１錠あたりのアピキサバンの量を２．５±０．２５ｍｇまたは５±０．５ｍｇとすることができる。

本発明では、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及び糖アルコールから選択される１以上の結晶化阻害剤を用いて、アピキサバンを非晶質化する。例えば、原薬アピキサバンは一般的に結晶であるところ、溶融や溶解させた後、結晶化阻害剤によりアモルファス状態で固化すればよい。

結晶化阻害剤は、比較的低い融点を有し、溶融または溶解したアピキサバンの再結晶化を阻害するものである。具体的には、溶融状態でアピキサバンを溶解したり、また、アピキサバンの固化プロセスにおける結晶化を阻害する。結晶化阻害剤は、１種のみ単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

結晶化阻害剤のうちポリビニルピロリドンとは、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンが重合した水溶性の高分子化合物である。結晶化阻害剤として使用されるポリビニルピロリドンの分子量は特に制限されないが、例えば重量平均分子量で５０００以上、３００００００以下のものを使用できる。ポリビニルピロリドンのＫ値（粘性特性値）も特に制限されないが、例えば、１０以上、１２０以下のものを使用できる。

ヒドロキシプロピルセルロースとは、セルロースの水酸基の一部または全部が２－ヒドロキシプロピル基で置換されたセルロース誘導体である。

糖アルコールとは、アルドースやケトースのカルボニル基が還元されて生成する糖の一種である。糖アルコールとしては、例えば、グリセリン、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール等の単糖アルコール；及び、６－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｄ－ソルビトール、６－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｄ－マンニトール、４－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｄ－グルシトール（マルチトール）、６－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｄ－グルシトール（イソマルチトール）、４－Ｏ－β－Ｄ－ガラクトピラノシル－Ｄ－グルシトール（ラクチトール）等の二糖アルコールが挙げられる。なお、イソマル（Ｉｓｏｍａｌｔ）は、６－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｄ－ソルビトールと６－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｄ－マンニトールの混合物である。

アピキサバン原薬を非晶質化する方法としては、例えば、原薬であるアピキサバン結晶と結晶化阻害剤とを混合した上で、少なくともアピキサバン結晶が溶融または溶解するまで加熱した後、固化するまで冷却すればよい。アピキサバン結晶と結晶化阻害剤との混合物を溶融または溶解する手段としては、例えば、ホットメルト造粒機（Ｈｏｔ ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）やエクストルーダーが挙げられる。加熱温度は、少なくともアピキサバン結晶が溶融または溶解する範囲で適宜調整すればよいが、例えば、１５０℃以上、３５０℃以下とすることができ、３００℃以下が好ましい。また、冷却条件は、アピキサバンが非晶質化する範囲で適宜調整すればよいが、結晶化阻害剤を用いるため冷却速度を速める必要は特になく、常温まで放冷すればよい。

或いは、アピキサバン原薬と結晶化阻害剤を溶媒に溶解した後、溶媒を留去すればよい。溶媒としては、アピキサバン原薬と結晶化阻害剤を適度に溶解できるものであれば特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒が挙げられ、これら２以上の混合溶媒を用いてもよい。また、アピキサバン原薬と結晶化阻害剤を溶媒に溶解するために、加熱してもよい。

溶媒の留去方法は、アピキサバンを非晶質化できれば特に制限されないが、例えば、減圧蒸留や噴霧乾燥が挙げられる。

結晶化阻害剤の使用量は、アピキサバンを非晶質化できる範囲で適宜調整すればよいが、例えば、アピキサバンに対して２質量倍以上、５０質量倍以下とすることができる。当該割合としては、３質量倍以上が好ましく、また、３０質量倍以下が好ましく、２０質量倍以下がより好ましく、１５質量倍以下がより更に好ましい。

アピキサバンと結晶化阻害剤の混合溶融物を冷却したものや、アピキサバンと結晶化阻害剤を含む溶液を濃縮して得たものは、通常、塊体であるので、解砕した後に整粒することが好ましい。溶液を噴霧乾燥して得られた粉体も、所望の粒度に整粒することが好ましい。例えば、結晶化阻害剤を含む非晶質アピキサバン整粒末の体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）としては、３０μｍ以上、１０００μｍ以下とすることができる。

結晶化阻害剤を含む非晶質アピキサバン整粒末は、コーティングされていてもよい。コーティングの皮膜形成剤としては、例えば、エチルセルロース、タルク、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、シェラック、ツェイン、及びこれら２以上の混合物が挙げられる。
非晶質アピキサバン整粒末は、常法によりコーティングすればよい。例えば、非晶質アピキサバン整粒末を流動または転動させつつ、皮膜形成剤を含む溶液または分散液を噴霧し、乾燥した後に解砕すればよい。コーティングされた非晶質アピキサバン整粒末も、例えば、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）が３０μｍ以上、１０００μｍ以下程度になるよう更に整粒してもよい。

本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物は、医薬製剤に配合される一般的な添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、界面活性剤、甘味料、香料などが挙げられる。

賦形剤は、製剤の成形性や服用し易さの向上のために薬効成分を希釈したり製剤を増量したりするために配合される添加剤である。賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、デキストリン、白糖などが挙げられる。賦形剤の量は適宜調整すればよいが、例えば、製剤全体に対して２０質量％以上、８０質量％以下とすることができ、３０質量％以上が好ましく、４０質量％以上がより好ましく、また、７０質量％以下が好ましく、６０質量％以下がより好ましい。

崩壊剤は、水分を取り込んで錠剤の崩壊を促進させ、薬効成分が放出され易くするために配合される成分である。崩壊剤としては、特に制限されないが、例えばクロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、軽質無水ケイ酸、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）等が挙げられる。崩壊剤の量は、製剤が服用後に良好に崩壊して薬効成分を放出できる範囲で適宜調整すればよい。例えば、製剤全体に対して５質量％以上、３０質量％以下とすることができ、１０質量％以上、２５質量％以下が好ましい。

結合剤は、各成分を結合し、顆粒や錠剤の強度を増すために加えられる成分である。結合剤としては、特に制限されないが、例えば、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、エチルセルロース等を用いることができる。製剤における結合剤の量や割合は、所望の製剤強度や顆粒強度などに応じて適宜調整すればよい。例えば、製剤全体に対して０．１質量％以上、１０質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．５質量％以上が好ましく、１質量％以上がより好ましく、２質量％以上がより更に好ましく、また、５質量％以下が好ましい。

滑沢剤は、各成分の表面に付着してその流動性を高めたり、各成分の装置への付着を抑制したりするために加えられる成分である。滑沢剤としては、特に制限されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等を用いることができ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の量や割合は、例えば各成分の混合や打錠が良好に行える範囲で適宜調整すればよい。例えば、製剤全体に対して０．０５質量％以上、５質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、また、４質量％以下が好ましく、２質量％以下がより好ましい。

流動化剤は、各成分の流動性を高めて各成分の均一な混合を促進する成分であり、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。流動化剤の量や割合は、例えば各成分の混合や打錠が良好に行える範囲で適宜調整すればよく、例えば製剤全体に対して０．０５質量％以上、５質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、また、４質量％以下が好ましく、２質量％以下がより好ましい。

甘味料や香料は、各成分、特に薬効成分であるアピキサバンの作用効果が阻害されない範囲で、それぞれの作用効果が発揮される範囲で微量配合すればよい。

本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物の剤形は特に制限されないが、例えば錠剤、細粒剤、ドライシロップ剤が挙げられる。錠剤としては、薬効成分であるアピキサバンを含む顆粒と、滑沢剤などの他の成分を混合して打錠することにより製造される一般的な錠剤の他、薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤含有混合物を含有する圧縮成形体である口腔内崩壊錠が挙げられる。細粒剤は、アピキサバンを含む顆粒を主成分とする。なお、ドライシロップは、水に分散して服用されるものである。

本発明に係る口腔内崩壊錠に含まれる薬効成分含有顆粒は、薬効成分であるアピキサバンの他、賦形剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤などを含んでもよい。薬効成分含有顆粒の大きさは、適宜調整すればよい。例えば体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ₅₀）を３０μｍ以上、３００μｍ以下とすることができ、５０μｍ以上、２００μｍ以下が好ましい。

本発明に係る口腔内崩壊錠に含まれる迅速崩壊性顆粒は、口腔内で水分を吸収して本発明に係る口腔内崩壊錠の崩壊を迅速に促進し、薬効成分であるアピキサバンの放出を速めるための顆粒である。迅速崩壊性顆粒は、少なくとも賦形剤と崩壊剤を含む。

本発明に係る口腔内崩壊錠に含まれる滑沢剤含有混合物は、滑沢剤を含み、薬効成分含有顆粒と迅速崩壊性顆粒との良好な混合を促進し、これらの混合物の打錠を容易にするものである。滑沢剤含有混合物は少なくとも滑沢剤を含み、その他、賦形剤、流動化剤、甘味料、香料などを含んでもよい。

本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物の水分量は特に制限されないが、例えば、２質量％以下であることが好ましく、１質量％以下であることがより好ましい。当該水分含量の下限は特に制限されず、０質量％でもよいが、当該水分含量は例えば０．２質量％以上とすることができる。当該水分含量は、例えばカールフィッシャー法により測定することができる。

本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物が、口腔内崩壊錠などの錠剤である場合、その硬度は特に制限されないが、例えば、当該硬度としては２５Ｎ以上、２００Ｎ以下が好ましく、３０Ｎ以上、１５０Ｎ以下がより好ましい。当該硬度は、例えば、打錠圧により調整することができる。

本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物が口腔内崩壊錠である場合、その崩壊時間は特に制限されないが、例えば、９０秒以下であることが好ましく、６０秒以下であることがより好ましい。

本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物は、その剤形に応じて一般的な方法により製造することができる。例えば錠剤の場合、前記の通り結晶化阻害剤を用いてアピキサバンを非晶質化した後、非晶質アピキサバンを賦形剤や滑沢剤などの添加剤と混合した後、打錠すればよい。

口腔内崩壊錠などの錠剤の場合、錠剤の大きさは適宜調整すればよい。例えば錠剤の形状は経口で服用し易い円盤形やレンズ形などとし、その直径を４ｍｍ以上、１０ｍｍ以下、厚さを２ｍｍ以上、５ｍｍ以下、１錠あたりの重さを５０ｍｇ以上、３６０ｍｇ以下程度とすることができる。

本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物の投与量は、患者の症状、重篤度、年齢、性別などに応じて適宜調整すればよいが、例えば、アピキサバンの投与量に換算して、１日あたり１ｍｇ以上、２０ｍｇ以下を１回以上、３回以下、５日間以上、１０日間以下にわたって投与すればよい。特に、８０歳以上の患者、体重が６０ｋｇ以下の患者、血清クレアチニン値が１．５ｍｇ／ｄＬ以上の患者には、投与量を比較的低くし、例えば一日あたりアピキサバン２．５ｍｇを１日２回投与することが好ましい。

本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物は、薬効成分であるアピキサバンに加えて、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及び糖アルコールから選択される１以上の結晶化阻害剤を含み、アピキサバンは非晶質である。その結果、アピキサバンの溶出性、少なくとも胃中溶出性と十二指腸での溶出性が改善されていることが実証されている。

以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。

実施例１
（１）アピキサバンの非晶質化
表１に示す組成でアピキサバン原薬（Ｄ₅₀：６８．２μｍ，Ｄ₉₀：１６３μｍ）とポリビニルピロリドン（「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０」ＢＡＳＦ社製）を混合し、Ｈｏｔ Ｍｅｌｔ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（「ＨＡＡＫＥ^TM ＭｉｎｉＣＴＷ マイクロコニカル二軸スクリューコンパウンダー ５６７－２０９０」Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）に投入し、１８０℃で溶融した後、室温まで自然冷却することにより固化させた。得られた固化混合物を衝撃式粉砕機にて粉砕した後、３０Ｍ篩で整粒することにより、整粒末を得た。
得られた整粒末を、アピキサバン原薬と共にＸ線構造回折で分析した。結果を図１に示す。
図１に示された結果の通り、アピキサバン原薬には明確な回折ピークが認められ、結晶であるのに対して、上記で得られた整粒末には明確な回折ピークが認められず、非晶質であった。

（２）迅速崩壊性顆粒の調製
表１に示す組成で、乳糖水和物、エチルセルロース、軽質無水ケイ酸、及びデンプングリコール酸ナトリウムを流動層造粒乾燥機に投入して混合した。別途、トウモロコシデンプンを精製水に分散させ、造粒液を得た。混合物に造粒液を噴霧して乾燥した後、乾式整粒機で整粒することにより、迅速崩壊性顆粒を得た。

（３）打錠
表１に示す組成で、迅速崩壊性顆粒と、軽質無水ケイ酸およびラウリル硫酸ナトリウムを混合し、更にステアリン酸マグネシウムを混合した。得られた混合物と上記非晶質アピキサバンを表１に示す組成で量り取って混合し、打錠することにより、アピキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

実施例２
表１に示す組成でアピキサバン原薬（Ｄ₅₀：６８．２μｍ，Ｄ₉₀：１６３μｍ）とヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ－Ｌ」日本曹達社製）を混合し、Ｈｏｔ Ｍｅｌｔ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（「ＨＡＡＫＥ^TM ＭｉｎｉＣＴＷ マイクロコニカル二軸スクリューコンパウンダー ５６７－２０９０」Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）に投入し、２１０℃で溶融した後、室温まで自然冷却することにより固化させた。得られた固化混合物を衝撃式粉砕機にて粉砕した後、３０Ｍ篩で整粒することにより、整粒末を得た。
得られた整粒末をＸ線構造回折で分析した。結果を図１に示す。
図１に示された結果の通り、アピキサバン原薬には明確な回折ピークが認められ、結晶であるのに対して、上記で得られた整粒末には明確な回折ピークが認められず、非晶質であった。
得られた非晶質アピキサバンを用いた以外は実施例１（２），（３）と同様にして、アピキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

実施例３
表１に示す組成でアピキサバン原薬（Ｄ₅₀：６８．２μｍ，Ｄ₉₀：１６３μｍ）、ポリビニルピロリドン（「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０」ＢＡＳＦ社製）、及びイソマル水和物を混合し、Ｈｏｔ Ｍｅｌｔ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（「ＨＡＡＫＥ^TM ＭｉｎｉＣＴＷ マイクロコニカル二軸スクリューコンパウンダー ５６７－２０９０」Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）に投入し、１８０℃で溶融した後、室温まで自然冷却することにより固化させた。得られた固化混合物を衝撃式粉砕機にて粉砕した後、３０Ｍ篩で整粒することにより、整粒末を得た。
得られた整粒末をＸ線構造回折で分析した。結果を図１に示す。
図１に示された結果の通り、アピキサバン原薬には明確な回折ピークが認められ、結晶であるのに対して、上記で得られた整粒末には明確な回折ピークが認められず、非晶質であった。
得られた非晶質アピキサバンを用いた以外は実施例１（２），（３）と同様にして、アピキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

比較例１
表１に示す組成で、乳糖水和物、エチルセルロース、軽質無水ケイ酸、及びデンプングリコール酸ナトリウムを流動層造粒乾燥機に投入して混合した。別途、トウモロコシデンプンを精製水に分散させ、造粒液を得た。混合物に造粒液を噴霧して乾燥した後、乾式整粒機で整粒することにより、迅速崩壊性顆粒を得た。
表１に示す組成で、迅速崩壊性顆粒、アピキサバン原薬、ポリビニルピロリドン（「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０」ＢＡＳＦ社製）、軽質無水ケイ酸、及びラウリル硫酸ナトリウムを混合し、更にステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、アピキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

比較例２
表１に示す組成で、ポリビニルピロリドンの代わりにヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ－Ｌ」日本曹達社製）を用いた以外は比較例１と同様にして、アピキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

比較例３
表１に示す組成で、ポリビニルピロリドンの代わりにポリビニルピロリドン（「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０」ＢＡＳＦ社製）とイソマル水和物を用いた以外は比較例１と同様にして、アピキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

試験例１： 溶出試験
日本薬局方 ６．１０溶出試験法のパドル法により、及び実施例１～３及び比較例１～３のアピキサバン含有口腔内崩壊錠の薬剤溶出性を試験した。
具体的には、溶出試験機に溶出試験第１液（ｐＨ１．２，関東化学社製）または溶出試験第２液（ｐＨ６．８，関東化学社製）の１０倍希釈液（９００ｍＬ）を入れ、試験液の温度を３７±０．５℃に調整し、５０ｒｐｍで撹拌しつつ、各錠剤１錠を加えた。錠剤の添加から、溶出試験第１液を用いた場合には５，１０，１５，３０，６０，及び１２０分後に、溶出試験第２液を用いた場合には更に２４０分後に溶出液２０ｍＬを採取し、口径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターで濾過した。濾液のうち最初の１０ｍＬは除き、次の濾液を試料溶液とした。
別途、定量用アピキサバン約２０ｍｇを正確に量り、試験液を加えて正確に２００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液と標準溶液を３０μＬずつ正確に量りとり、以下の条件の液体クロマトグラフィーで各液のアピキサバンピーク面積Ａ_TとＡ_sを測定し、下記式により溶出率を算出した。測定は各錠剤につき６回ずつ行い、平均を算出した。胃液に相当する溶出試験第１液を用いた場合の結果を図２に、小腸内環境に相当する溶出試験第２液を用いた場合の結果を図３に示す。

［液体クロマトグラフィーの条件］
カラム： 内径４．６ｍｍ×長さ１０ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度： ４０℃付近の一定温度
移動相： リン酸水素二ナトリウム３．６ｇを水１０００ｍＬに溶解し、リン酸を加えてｐＨを７．０に調整し、得られた溶液６５０ｍＬにアセトニトリル３５０ｍＬを混和したもの
流量： アピキサバンの保持時間が約４．５分になるよう調整

図２及び図３に示される結果の通り、結晶であるアピキサバン原薬をそのまま用いて製造した比較例１～３の口腔内崩壊錠からのアピキサバンの溶出性は、全く十分ではなかった。
それに対して、特定の結晶化阻害剤を用いてアピキサバンを非晶質化した上で製造した実施例１～３の口腔内崩壊錠からのアピキサバンの溶出性は、胃液に相当する溶出試験第１液、及び小腸内環境に相当する溶出試験第２液の両方に対して、顕著に改善されていた。
以上の結果の通り、特定の結晶化阻害剤を用いて薬効成分であるアピキサバンを非晶質化することにより、医薬組成物からのアピキサバンの溶出性を顕著に改善できることが実証された。

実施例４～７
（１）アピキサバンの非晶質化
表２に示す組成でアピキサバン原薬（Ｄ₅₀：４０．１６６μｍ，Ｄ₉₀：１０８．４５０μｍ）とヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ－ＳＳＬ」日本曹達社製）を、２軸エクストルーダー（「Ｐｈａｒｍａ１１」サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）を用い、２３０℃で溶融混合した後、室温まで自然冷却することにより、固体分散体を製造した。得られた固体分散体をピンミル粉砕機で解砕することにより、実施例４のための固体分散体末を得た。

（２）固体分散体末のコーティング
実施例５～７では、得られた固体分散体末をコーティングした。
具体的には、精製水と９９．５％エタノールを混和して混合溶媒を得た。得られた混合溶媒に、表２に示す組成でエチルセルロース（「エトセルＰｒｅｍｉｕｍ ７ＦＰ」Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を溶解させ、更にタルク（「タルカンハヤシ」林化成社製）を分散させて、コーティング液を得た。
固体分散体末を流動層造粒乾燥機に仕込み、コーティング液にてコーティングを行い、乾燥した後、乾式整粒機で整粒することにより整粒末を得た。

（３）迅速崩壊性顆粒の調製
表２に示す組成で、乳糖水和物、エチルセルロース、軽質無水ケイ酸、及びデンプングリコール酸ナトリウムを流動層造粒乾燥機に投入して混合した。別途、トウモロコシデンプンを精製水に分散させ、造粒液を得た。混合物に造粒液を噴霧して乾燥した後、乾式整粒機で整粒することにより、迅速崩壊性顆粒を得た。

（４）打錠
表２に示す組成で、コーティング整粒末、迅速崩壊性顆粒、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、アピキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

試験例２： 溶出試験
溶出試験機に溶出試験第１液（ｐＨ１．２，関東化学社製）を用い、試験例１と同様の条件で、実施例４～７のアピキサバン含有口腔内崩壊錠の薬剤溶出性を試験した。結果を図４に示す。

図４に示される結果の通り、アピキサバンを非晶質化する限り、コーティング量が少ないほど溶出性が高い傾向は認められるが、コーティングしてもアピキサバンの溶出性は十分に維持されることが示された。なお、コーティング量が１０質量％以上である場合、１０質量％の製剤（実施例６）と２０質量％の製剤（実施例７）とで溶出性は変わらなかった。その理由の一つとしては、核粒子が球形ではなく歪な形態をしていることにより、均一にコーティングできなかったことが考えられる。

実施例８
組成を表３に示す通りにした以外は実施例５～７と同様にして、アピキサバン含有口腔内崩壊錠を製造した。

実施例９
（１）アピキサバンの非晶質化
表４に示す組成でアピキサバン原薬（Ｄ₅₀：４０．１６６μｍ，Ｄ₉₀：１０８．４５０μｍ）とヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ－ＳＳＬ」日本曹達社製）を、２軸エクストルーダー（「Ｐｈａｒｍａ１１」サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）を用い、２３０℃で溶融混合した後、室温まで自然冷却することにより、固体分散体を製造した。得られた固体分散体をピンミル粉砕機で解砕することにより、固体分散体末を得た。

（２）固体分散体末のコーティング
精製水と９９．５％エタノールを混和して混合溶媒を得た。得られた混合溶媒に、表４に示す組成でエチルセルロース（「エトセルＰｒｅｍｉｕｍ ７ＦＰ」Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を溶解させ、更にタルク（「タルカンハヤシ」林化成社製）を分散させて、コーティング液Ｉを得た。
固体分散体末を流動層造粒乾燥機に仕込み、コーティング液Ｉにてコーティングを行い、乾燥した後、乾式整粒機で整粒することによりコーティング整粒末Ｉを得た。
更に、上記混合溶媒にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを溶解させ、更にタルク（「タルカンハヤシ」林化成社製）を分散させて、コーティング液ＩＩを得た。
コーティング整粒末Ｉを流動層造粒乾燥機に仕込み、コーティング液ＩＩにてコーティングを行い、乾燥した後、乾式整粒機で整粒することによりコーティング整粒末ＩＩを得た。

（３）迅速崩壊性顆粒の調製
表４に示す組成で、乳糖水和物、エチルセルロース、軽質無水ケイ酸、及びデンプングリコール酸ナトリウムを流動層造粒乾燥機に投入して混合した。別途、トウモロコシデンプンを精製水に分散させ、造粒液を得た。混合物に造粒液を噴霧して乾燥した後、乾式整粒機で整粒することにより、迅速崩壊性顆粒を得た。

（４）打錠
表４に示す組成で、コーティング整粒末ＩＩ、迅速崩壊性顆粒、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、アピキサバン含有口腔内崩壊錠を得た。

実施例１０
（１）アピキサバンの非晶質化
表５に示す組成でアピキサバン原薬（Ｄ₅₀：４０．１６６μｍ，Ｄ₉₀：１０８．４５０μｍ）とヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ－ＳＳＬ」日本曹達社製）を、２軸エクストルーダー（「Ｐｈａｒｍａ１１」サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）を用い、２３０℃で溶融混合した後、室温まで自然冷却することにより、固体分散体を製造した。得られた固体分散体をピンミル粉砕機で解砕することにより、固体分散体末を得た。

（２）固体分散体末のコーティング
精製水と９９．５％エタノールを１７：１５０（質量比）で混和して混合溶媒を得た。得られた混合溶媒に、表５に示す組成でエチルセルロース（「エトセルＰｒｅｍｉｕｍ ７ＦＰ」Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を溶解させ、更にタルク（「タルカンハヤシ」林化成社製）を分散させて、コーティング液を得た。
固体分散体末を流動層造粒乾燥機に仕込み、コーティング液にてコーティングを行い、乾燥した後、乾式整粒機で整粒することによりコーティング整粒末を得た。

（３）打錠
表５に示す組成で、乳糖水和物、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを混合した。得られた混合物と上記コーティング整粒末を表５に示す組成で量り取って混合し、打錠することにより、アピキサバン錠を得た。

Claims (9)

1. 薬効成分としてアピキサバンを含有する医薬組成物からアピキサバンの溶出性を改善する方法であって、
   ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及び糖アルコールから選択される１以上の結晶化阻害剤を用いて、前記アピキサバンを非晶質化する工程を含むことを特徴とする方法。
2. 前記アピキサバンと前記結晶化阻害剤の混合物を加熱して溶融した後に冷却することにより前記アピキサバンを非晶質化する請求項１に記載の方法。
3. 前記医薬組成物が錠剤である請求項１に記載の方法。
4. 更に、非晶質化された前記アピキサバン、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤含有混合物を混合して打錠する工程を含む請求項３に記載の方法。
5. 前記結晶化阻害剤としてポリビニルピロリドンを用いる請求項１～４のいずれかに記載の方法。
6. 前記結晶化阻害剤としてポリビニルピロリドンに加えて糖アルコールを用いる請求項５に記載の方法。
7. 前記結晶化阻害剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用いる請求項１～４のいずれかに記載の方法。
8. 薬効成分であるアピキサバンと結晶化阻害剤を含有し、
   前記アピキサバンが非晶質であり、且つ、
   前記結晶化阻害剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及び糖アルコールから選択される１以上であることを特徴とする医薬組成物。
9. 薬効成分としてアピキサバンを含有する医薬組成物を製造するための方法であって、
   ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及び糖アルコールから選択される１以上の結晶化阻害剤を用いて、前記アピキサバンを非晶質化する工程を含むことを特徴とする方法。

Images