JP2020509038A - 殺真菌剤化合物を調製するための方法 - Google Patents

Abstract

本明細書において、式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０、Ｉ−０９５、Ｉ−１７１、Ｉ−１８１、Ｉ−１８４、Ｉ−１８６、Ｉ−１８９、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２４６、Ｉ−２５１、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２８５、Ｉ−３２３およびＩ−４００の立体異性体的に富化された化合物を調製するための方法が提供される。本明細書に記載の化合物は、殺虫剤としての活性を示し、例えば、植物における病原菌および病原菌によって生じる病害を防除するための方法において有用である。キラル有機金属触媒の存在下での不斉還元によって、式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆの立体異性体的に富化された化合物を調製することも対象とする。

Description

関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６２／４６６，９４４号（２０１７年３月３日出願）の利益を主張する。この米国仮出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

分野
殺真菌剤として有用な、立体異性体的に富化された化合物を調製するための方法が本明細書で提供される。

背景
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（「ＡＣＣａｓｅ」）は、真核生物および原核生物の両方における脂肪酸生合成の律速段階のための必須の触媒である。植物病原性真菌は、田畑においてまたは収穫後のいずれかで作物植物に感染し得、世界的に農業従事者および生産者に相当の経済的損失をもたらす。農業への影響に加えて、真菌またはそれらが生成する毒素で汚染された食品および飼料をヒトまたは家畜が摂取した場合、多数の消耗性の病害または死亡が発生し得る。およそ１０，０００種の真菌が、作物を害し、品質および収量に影響を及ぼすことが公知である。病原菌およびそれらが引き起こす病害の蔓延をくい止めるために、作物の輪作、抵抗性品種の育種、農薬の適用およびこれらの戦略の組合せが、一般に用いられる。

殺真菌活性を示し、組成物の調製に有用であり、病原菌を防除するための方法に従う化合物が、各々２０１６年１１月２２日に出願された米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８４号、同第２０１７／０１６６５８２号、同第２０１７／０１６６５８３号および同第２０１７／０１６６５８５号に記載されており、これらの全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
殺真菌活性を示すこれらのおよび他の化合物を合成するためのプロセスおよび方法を提供することへのニーズが、当技術分野において存在している。

米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８４号明細書 米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８２号明細書 米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８３号明細書 米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８５号明細書

要旨
本明細書において、式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０、Ｉ−０９５、Ｉ−１７１、Ｉ−１８１、Ｉ−１８４、Ｉ−１８６、Ｉ−１８９、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２４６、Ｉ−２５１、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２８５、Ｉ−３２３およびＩ−４００の立体異性体的に富化された化合物、その塩ならびにその中間体および前駆体を調製するために有用な方法が提供される。

例えば、本明細書において、式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｖ−３、Ｖ−４−ＦまたはＶ−４−Ｆ−１ａ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させて、それぞれ式Ｖ−３またはＶ−４−Ｆの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させて、それぞれ式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｖ−７−ＦまたはＶ−７−Ｆ−１ａ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−７−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させて、式Ｖ−７−ＦまたはＶ−７−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−５−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、エチレングリコール、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−６−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆの化合物または塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式Ｉ−０８２の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８２の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
を含む、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−１−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−１−Ｆの化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびにアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは１−ピラゾリルである、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆの化合物または塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０８２の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８２の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−４：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−４の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによってＶＩＩＩ−１−４：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびにアミド形成ゾーンにおいて、エチルアミンおよびイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９またはＩ−２１３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｆ−５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｆ−５の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｆ−５：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ
を含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｆ−４：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｆ−４の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによってＶＩＩＩ−２−Ｆ−４：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンおよびＮ−メチルイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：

の化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−２８５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｅ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＳＯ_２ＣＨ_３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、およびアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２８５の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９またはＩ−２１３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−２２０：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−６−Ｅ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳ：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２２０の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−２０５またはＩ−２２９：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−７−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５またはＩ−２２９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−２８５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｅ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＳＯ_２ＣＨ_３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２８５の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−０６４：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、生成物を、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−０６４の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−０８９またはＩ−０９０：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、Ｎ−メチルイソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−Ｉ−０８９／０９０：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８９／０９０の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−０８９またはＩ−０９０の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−２５１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｅ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、生成物を、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２ＣＮの化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、およびアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２５１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−２４６：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−８−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、生成物を、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−２４６の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−３２３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−３−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むアセチル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、無水酢酸または塩化アセチルと接触させ、それによって式Ｉ−３２３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−１８９：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−７−Ｔ−Ｆ：

の化合物またはその塩を分離し、それによって式Ｉ−１８９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−４００

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製すための方法であって、式ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによって式Ｉ−４００の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

他の目的および特徴は、以降で、一部には明らかとなり、一部には指摘されることになる。

詳細な説明
本明細書において、式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０、Ｉ−０９５、Ｉ−１７１、Ｉ−１８１、Ｉ−１８４、Ｉ−１８６、Ｉ−１８９、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２４６、Ｉ−２５１、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２８５、Ｉ−３２３およびＩ−４００の立体異性体的に富化された化合物、ならびにそれらの塩を調製するために有用な方法が提供される。

それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、各々２０１６年１１月２２日に出願された米国特許出願公開第２０１７／０１６６５８４号、同第２０１７／０１６６５８２号、同第２０１７／０１６６５８３号および同第２０１７／０１６６５８５号に記載されているように、これらの化合物は、殺虫剤活性を示し、特に殺真菌活性を示す。化合物は、例えば、組成物の調製においておよび病原菌の防除のための方法に従って使用することができる。

本明細書においてまた、上記の化合物の様々な中間体および前駆体を調製するための方法が記載される。
Ａ．式ＩＶのケトン化合物の不斉還元

本明細書において、本明細書に記載の通りの式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−５、Ｖ−６−ＦおよびＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。

例えば、本明細書において、式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆ：

（式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである）の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法が提供される。

一般に、方法は、式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む。

式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、ＩＶ−１およびＩＶ−２−Ｆの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

式Ｖ−１およびＩＶ−１の化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。

例えば、一部の実施形態では、式Ｖ−１の立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−１−Ｔ−Ｈ、Ｖ−１−Ｔ−Ｆ、Ｖ−１−Ｐ−Ｈ、Ｖ−１−Ｐ−Ｆ、Ｖ−１−Ｅ−ＨまたはＶ−１−Ｅ−Ｆ：

の化合物であり、対応する式ＩＶ−１の化合物は、それぞれ式ＩＶ−１−Ｔ−Ｈ、ＩＶ−１−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−１−Ｐ−Ｈ、ＩＶ−１−Ｐ−Ｆ、ＩＶ−１−Ｅ−ＨまたはＩＶ−１−Ｅ−Ｆ：

の化合物である。

別の実施形態では、式Ｖ−２−Ｆの立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−２−Ｔ−ＦまたはＶ−２−Ｅ−Ｆ：

の化合物であり、対応する式ＩＶ−２−Ｆの化合物は、それぞれ式ＩＶ−２−Ｔ−ＦまたはＩＶ−２−Ｅ−Ｆ：

の化合物である。

本明細書においてまた、式Ｖ−３、Ｖ−４−ＦまたはＶ−４−Ｆ−１ａ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−４−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。

式Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−４−Ｆ−１ａ、ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦおよびＩＶ−４−Ｆ−１ａの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

式Ｖ−３およびＩＶ−３の化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。

例えば、一部の実施形態では、式Ｖ−３またはＶ−４−Ｆの立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−３−Ｔ−Ｈ、Ｖ−３−Ｔ−Ｆ、Ｖ−３−Ｅ−Ｈ、Ｖ−３−Ｅ−Ｆ、Ｖ−４−Ｔ−Ｆ、Ｖ−４−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＶ−４−Ｅ−Ｆ：

の化合物であり、対応する式ＩＶ−３またはＩＶ−４−Ｆの化合物は、それぞれ式ＩＶ−３−Ｔ−Ｈ、ＩＶ−３−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−３−Ｅ−Ｈ、ＩＶ−３−Ｅ−Ｆ、ＩＶ−４−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−４−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＩＶ−４−Ｅ−Ｆ：

の化合物である。

本明細書においてまた、式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。

式Ｖ−５、Ｖ−６−Ｆ、Ｖ−６−Ｆ−１ａ、ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦおよびＩＶ−６−Ｆ−１ａの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

式Ｖ−５およびＩＶ−５の化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。

例えば、一部の実施形態では、式Ｖ−５またはＶ−６−Ｆの立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−５−Ｔ−Ｈ、Ｖ−５−Ｔ−Ｆ、Ｖ−５−Ｐ−Ｈ、Ｖ−５−Ｐ−Ｆ、Ｖ−５−Ｅ−Ｈ、Ｖ−５−Ｅ−Ｆ、Ｖ−６−Ｔ−Ｆ、Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＶ−６−Ｅ−Ｆ：

の化合物であり、対応する式ＩＶ−５またはＩＶ−６−Ｆの化合物は、それぞれ式ＩＶ−５−Ｔ−Ｈ、ＩＶ−５−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−５−Ｐ−Ｈ、ＩＶ−５−Ｐ−Ｆ、ＩＶ−５−Ｅ−Ｈ、ＩＶ−５−Ｅ−Ｆ、ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＩＶ−６−Ｅ−Ｆ：

の化合物である。

本明細書においてまた、式Ｖ−７−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−７−Ｆ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによって式Ｖ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。

式Ｖ−７−ＦおよびＩＶ−７−Ｆの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

例えば、一部の実施形態では、式Ｖ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物は、式Ｖ−７−Ｔ−Ｆ、Ｖ−７−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＶ−７−Ｅ−Ｆ：

の化合物であり、対応する式ＩＶ−７−Ｆの化合物は、それぞれ式ＩＶ−７−Ｔ−Ｆ、ＩＶ−７−Ｔ−Ｆ−１ａまたはＩＶ−７−Ｅ−Ｆ：

の化合物である。

上記の方法において、キラル有機金属触媒は、式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−５、Ｖ−６−ＦおよびＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物の調製を促進するために使用される。キラル有機金属触媒は、キラルルテニウム触媒であり得る。一部の実施形態では、キラルルテニウム触媒は、キラル（Ｓ，Ｓ）−ルテニウム−ジアミン錯体の化合物を含む。非限定例として、キラル（Ｓ，Ｓ）−ルテニウム−ジアミン錯体は、式Ｘ−１（Ｓ，Ｓ）、Ｘ−２（Ｓ，Ｓ）、Ｘ−３（Ｓ，Ｓ）およびＸ−４（Ｓ，Ｓ）からなる群から選択することができる。

他の実施形態では、キラルルテニウム触媒は、これらに限定されないが、Ｒｕ（ＯＴｆ）［（Ｒ，Ｒ）−ＢｎＳＯ２−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）、ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）、ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）、（Ｓ）−ＲＵＣＹ（商標）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−キシリル−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ］［１Ｓ，２Ｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ，Ｓ）−ｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｄｍ−ｓｅｇｐｈｏｓ］［（Ｓ，Ｓ）−ｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｓ）−ｂｉｎａｐ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−ｘｙｌ−ＰＰｈｏｓ］［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎ］、［ＮＭｅ_２Ｈ_２］［｛ＲｕＣｌ（Ｓ−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）｝_２（μ−Ｃｌ）_３］、［ＮＭｅ_２Ｈ_２］［｛ＲｕＣｌ（ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）｝_２（μ−Ｃｌ）_３］、［ＮＭｅ_２Ｈ_２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｂｉｎａｐ）｝_２（μ−Ｃｌ）_３］、［ＮＭｅ_２Ｈ_２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ）｝_２（μ−Ｃｌ）_３］および［ＮＭｅ_２Ｈ_２］［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｄｍ−ｓｅｇｐｈｏｓ（登録商標））｝_２（μ−Ｃｌ）_３］から選択することができる。

キラル有機金属触媒がキラルルテニウム触媒である場合、キラルルテニウム触媒は、式ＩＶ−１、ＩＶ−２−Ｆ、ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−７−Ｆの化合物に対して０．１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％の量で、不斉還元ゾーンの反応媒体中に存在してもよい。

他の実施形態では、キラル有機金属触媒は、非ルテニウム含有触媒であり得る。一部の実施形態では、キラル有機金属触媒は、これらに限定されないが、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ、Ｐｄ_２（ＣＦ_３ＣＯ_２）_２、［Ｒｈ（ＮＢＤ）（ＴａｎｇＰｈｏｓ）］ＳｂＦ_６から選択することができる。

上記の方法において、不斉還元ゾーン中の水素源は、実質的に水素ガスであり得る。あるいは、対称還元ゾーン中の水素源は、水素移動剤であってもよい。水素移動剤の非限定例には、ギ酸、ギ酸塩およびこれらの混合物が含まれる。好適なギ酸塩の非限定例には、アルカリ金属ギ酸塩、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリアルキルアンモニウムが含まれる。例えば、対称還元ゾーン中の水素源は、ギ酸ナトリウムを含んでもよい。

一部の実施形態では、対称還元ゾーン中の水素源は、不斉還元ゾーンの反応媒体中でギ酸およびトリアルキルアミンを混合することによってｉｎ ｓｉｔｕで形成されたギ酸トリアルキルアンモニウムを含む。例えば、ギ酸トリアルキルアンモニウムは、ギ酸トリエチルアンモニウムであってもよい。

上記の方法において、式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物のエナンチオマー過剰率は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％であり得る。例えば、式Ｖ−１、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−４−Ｆ、Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物のエナンチオマー過剰率は、６０％〜７０％、７０％〜８０％、８０％〜９０％または９０％〜９９％の範囲であり得る。
Ｂ．置換アリールα−ハロケトンから式ＩＶの化合物へのアルキル化

本明細書においてまた、本明細書に記載の通りの式ＩＶ−１、ＩＶ−３、ＩＶ−５の化合物ならびに式ＩＶ−２−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−６−ＦおよびＩＶ−７−Ｆの立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。

例えば、本明細書において、式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆ：

の化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＩ−１またはＩＩ−２：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ：

の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆの化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、方法が提供される。

式ＩＶ−１、ＩＶ−２−Ｆ、ＩＩ−１およびＩＩ−２の化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

式ＩＶ−１およびＩＩＩの化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。

式ＩＩＩの化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。さらなる代替例として、Ｘは、Ｉであってもよい。

本明細書においてまた、式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を調製するための方法であって、ステップが、式ＩＩ−３、ＩＩ−４またはＩＩ−４−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ：

の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ−１ａの化合物または塩を提供することを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、方法が提供される。

式ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ−１ａ、ＩＩ−３、ＩＩ−４およびＩＩ−４−１ａの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

式ＩＶ−３およびＩＩＩの化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。

式ＩＩＩの化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。さらなる代替例として、Ｘは、Ｉであってもよい。

本明細書においてまた、式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を調製するための方法であって、ステップが、式ＩＩ−５、ＩＩ−６またはＩＩ−６−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ：

の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａの化合物または塩を提供することを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦであり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、方法が提供される。

式ＩＶ−５、ＩＶ−６−Ｆ、ＩＶ−６−Ｆ−１ａ、ＩＩ−５、ＩＩ−６およびＩＩ−６−１ａの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

式ＩＶ−５およびＩＩＩの化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。

式ＩＩＩの化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。さらなる代替例として、Ｘは、Ｉであってもよい。

本明細書においてまた、式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−７−Ｆ−１ａ：

の化合物またはその塩を調製するための方法であって、ステップが、式ＩＩ−７またはＩＩ−７−１ａ：

の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ−Ｆ：

の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−７−Ｆ−１ａの化合物または塩を提供することを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、方法が提供される。

式ＩＶ−７−Ｆ、ＩＶ−７−Ｆ−１ａ、ＩＩ−７およびＩＩ−７−１ａの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

式ＩＩＩの化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。さらなる代替例として、Ｘは、Ｉであってもよい。

上記の通りの式ＩＶ−１、ＩＶ−２−Ｆ、ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ−１ａ、ＩＶ−５、ＩＶ−６−Ｆ、ＩＶ−６−Ｆ−１ａ、ＩＶ−７−ＦおよびＩＶ−７−Ｆ−１ａの化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、ＸはＣｌであり、アルキル化ゾーン中の反応媒体は、アルカリ金属臭化物またはアルカリ金属ヨウ化物を含む。例えば、アルカリ金属臭化物は、臭化ナトリウムまたは臭化カリウムであってもよい。

アルカリ金属臭化物は、式ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、ＩＩ−４−１ａ、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−６−１ａ、ＩＩ−７またはＩＩ−７−１ａの化合物に対して約１ｍｏｌ％〜約２０ｍｏｌ％の量で、反応媒体中に存在してもよい。

上記の通りの式ＩＶ−１、ＩＶ−２−Ｆ、ＩＶ−３、ＩＶ−４−Ｆ、ＩＶ−４−Ｆ−１ａ、ＩＶ−５、ＩＶ−６−Ｆ、ＩＶ−６−Ｆ−１ａ、ＩＶ−７−ＦおよびＩＶ−７−Ｆ−１ａの化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、アルキル化ゾーン中の塩基は、アルカリ金属炭酸塩を含む。例えば、アルカリ金属炭酸塩は、炭酸カリウムであってもよい。

アルカリ金属炭酸塩は、式ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、ＩＩ−４−１ａ、ＩＩ−５、ＩＩ−６、ＩＩ−６−１ａ、ＩＩ−７またはＩＩ−７−１ａの化合物に対して約１当量〜約１０当量の量で、反応媒体中に存在してもよい。
Ｃ．メシル化およびエーテル形成

本明細書においてまた、本明細書に記載の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１およびＩ−１８４の立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。

例えば、本明細書において、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−５−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、エチレングリコール、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。

式Ｖ−５−ＦおよびＶＩ−５−Ｆの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。
さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、イソプロパノールと反応させることができる。あるいは、式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、メトキシエタノールと反応させてもよい。さらなる代替例として、式ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、エチレングリコールと反応させてもよい。さらなる代替例として、ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルと反応させてもよい。あるいは、ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルと反応させてもよい。なお別の代替例では、ＶＩ−５−Ｆの化合物または塩は、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルと反応させてもよい。

本明細書においてまた、式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
式Ｖ−６−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆの化合物またはその塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式Ｉ−０８２の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８２の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−１−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−１−Ｆの化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびにアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは１−ピラゾリルである、方法が提供される。

式Ｖ−１−ＦおよびＶＩ−１−Ｆの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。

本明細書においてまた、式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆの化合物または塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０８２の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８２の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

上記の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２およびＩ−２１３の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、メシル化ゾーン中の塩基は、ピリジン系塩基である。ピリジン系塩基は、置換ピリジンであってもよい。例えば、置換ピリジンは、２，６−ルチジンであってもよい。あるいは、置換ピリジンは、２，４，６−コリジンであってもよい。

上記の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２およびＩ−２１３の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、式Ｖ−１−Ｆ、Ｖ−２−Ｔ−Ｆ、Ｖ−２−Ｔ−Ｆ−１ａ、Ｖ−５−Ｆ、Ｖ−６−Ｔ−Ｆ、Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａの立体異性体的に富化された化合物中の断片

の立体化学は、式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の立体異性体的に富化された化合物中と実質的に同じままである。

上記の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２およびＩ−２１３の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、脱保護ゾーン中の酸は、塩酸塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸および硫酸からなる群から選択される。例えば、脱保護ゾーン中の酸は、ギ酸または硫酸を含んでもよい。

上記の通りの式Ｉ−０１４、Ｉ−０２０、Ｉ−０６４、Ｉ−０７４、Ｉ−０８２、Ｉ−１７１、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２およびＩ−２１３の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、反応媒体中、アミドカップリング試薬の存在下で、アミドが形成される。非限定例として、アミドカップリング試薬は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、３−ヒドロキシトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＨＯＡｔ）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）からなる群から選択することができる。例えば、アミドカップリング試薬は、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐであってもよい。

あるいは、アミドは、式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１またはＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２の立体異性体的に富化された化合物を、対応する酸塩化物に変換し、この酸塩化物化合物をイソプロピルアミンと反応させることによって形成することができる。酸ハロゲン化物のアミドへの変換は、当技術分野で周知である（R. C. Larock、Comprehensive Organic Tranformations: A Guide to Functional Group Preparations、VCH、New York、１９８９年、９７９頁を参照されたい）。
Ｄ．Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応およびエーテル形成

本明細書においてまた、本明細書に記載の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。

例えば、本明細書において、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−４：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−４の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−４：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびにアミド形成ゾーンにおいて、エチルアミンおよびイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。

式Ｖ−１、ＶＩＩ−１−４およびＶＩＩ−１−４の化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

式Ｖ−１、ＶＩＩ−１−４およびＶＩＩ−１−４の化合物において、Ｒ^２は水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。

本明細書においてまた、式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９またはＩ−２１３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｆ−５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｆ−５の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｆ−５：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。

式Ｖ−１−Ｆ、ＶＩＩ−１−Ｆ−５およびＶＩＩＩ−１−Ｆ−５の化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

本明細書においてまた、式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｆ−４：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｆ−４の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｆ−４：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンおよびＮ−メチルイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：

の化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。

式Ｖ−２−Ｆ、ＶＩＩ−２−Ｆ−４およびＶＩＩＩ−２−Ｆ−４の化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

本明細書においてまた、式Ｉ−２８５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｅ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＳＯ_２ＣＨ_３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、およびアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２８５の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。

式Ｖ−３の化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

式Ｖ−３の化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。

本明細書においてまた、式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５：

立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素またはＦである、方法が提供される。

式Ｖ−５の化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

式Ｖ−５の化合物において、Ｒ^２は、水素であり得る。あるいは、Ｒ^２は、Ｆであってもよい。

本明細書においてまた、式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９またはＩ−２１３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。

式Ｖ−５−Ｆの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、１−ピラゾリルであってもよい。さらなる代替例として、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

本明細書においてまた、式Ｉ−２２０：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−６−Ｅ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳ：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２２０の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

本明細書においてまた、式Ｉ−２０５またはＩ−２２９：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−７−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５またはＩ−２２９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法が提供される。

式Ｖ−７−Ｆの化合物において、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり得る。あるいは、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であってもよい。

本明細書においてまた、式Ｉ−２８５：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−５−Ｅ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＳＯ_２ＣＨ_３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２８５の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーン中の塩基は、アルカリ金属水酸化物または４級アンモニウム水酸化物である。一部の実施形態では、アルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムからなる群から選択される。例えば、アルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウムであってもよい。

上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、塩基は、式Ｖ−１、Ｖ−１−Ｆ、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−１−Ｅ−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−５、Ｖ−５−Ｆ、Ｖ−６−Ｅ−Ｆ、Ｖ−７−ＦまたはＶ−５−Ｅ−Ｆの化合物に対して、１．０モル当量以下の量で、反応媒体中に存在する。例えば、塩基は、式Ｖ−１、Ｖ−１−Ｆ、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−１−Ｅ−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−５、Ｖ−５−Ｆ、Ｖ−６−Ｅ−Ｆ、Ｖ−７−ＦまたはＶ−５−Ｅ−Ｆの化合物に対して、約０．０５モル当量〜約０．９モル当量、約０．１モル当量〜約０．５モル当量または約０．１モル当量〜約０．３モル当量の量で、反応媒体中に存在してもよい。

上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、式Ｖ−１、Ｖ−１−Ｆ、Ｖ−２−Ｆ、Ｖ−１−Ｅ−Ｆ、Ｖ−３、Ｖ−５、Ｖ−５−Ｆ、Ｖ−６−Ｅ−Ｆ、Ｖ−７−ＦまたはＶ−５−Ｅ−Ｆの立体異性体的に富化された化合物中の断片

の立体化学は、式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−１８１、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２０５、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９またはＩ−２８５の立体異性体的に富化された化合物中と実質的に同じままである。上記のように、Ｒ^２は、水素またはＦであり得る。

上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、脱保護ゾーン中の酸は、塩酸塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸および硫酸からなる群から選択される。例えば、一部の実施形態では、脱保護ゾーン中の酸は、ギ酸または硫酸を含む。

上記の通りの式Ｉ−０９５、Ｉ−１８１、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−２０５、Ｉ−２０６、Ｉ−２０８、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２０、Ｉ−２２９、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３、Ｉ−２３４、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３およびＩ−２８５の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、反応媒体中、アミドカップリング試薬の存在下で、アミドが形成される。非限定例として、アミドカップリング試薬は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、３−ヒドロキシトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＨＯＡｔ）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）からなる群から選択することができる。例えば、アミドカップリング試薬は、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐであってもよい。

あるいは、アミドは、式ＶＩＩＩ−１−４、ＶＩＩＩ−１−Ｆ−５、ＶＩＩＩ−２−Ｆ−４またはＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６の立体異性体的に富化された化合物を、対応する酸塩化物に変換し、この酸塩化物化合物をイソプロピルアミンと反応させることによって形成することができる。
Ｅ．α−ブロモエステルアルキル化およびエーテル形成

本明細書においてまた、本明細書に記載の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０、Ｉ−２４６およびＩ−２５１の立体異性体的に富化された化合物を調製するために有用な方法が提供される。

例えば、本明細書において、式Ｉ−０６４：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−０６４の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。

式ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３の化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。

式ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７およびＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７の化合物において、Ｒ^３は、メチルであり得る。あるいは、Ｒ^３は、エチルであってもよい。

本明細書においてまた、式Ｉ−０８９またはＩ−０９０：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−２−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、Ｎ−メチルイソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−Ｉ−０８９／０９０：

の化合物またはその塩を提供するステップ、および式Ｉ−０８９／０９０の化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−０８９またはＩ−０９０の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。

式ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３の化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。

式ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７、ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７およびＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７の化合物において、Ｒ^３は、メチルであり得る。あるいは、Ｒ^３は、エチルであってもよい。

本明細書においてまた、式Ｉ−２５１：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−１−Ｅ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、生成物を、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２ＣＮの化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８の化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、およびアミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２５１の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである方法が提供される。

式ＸＣＨ_２ＣＮの化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。

本明細書においてまた、式Ｉ−２４６：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−８−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、生成物を、α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、脱保護ゾーンにおいて式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：

の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−２４６の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、方法が提供される。

式ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３の化合物において、Ｘは、Ｃｌであり得る。あるいは、Ｘは、Ｂｒであってもよい。

式ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７、ＶＩＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７およびＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７の化合物において、Ｒ^３は、メチルであり得る。あるいは、Ｒ^３は、エチルであってもよい。

上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、強脱プロトン化剤は、アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物を含む。一部の実施形態では、アルカリ金属水素化物は、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムである。例えば、アルカリ金属水素化物は、水素化ナトリウムであってもよい。

あるいは、強脱プロトン化剤は、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドを含み得る。例えば、強脱プロトン化剤は、カリウムｔ−ブトキシドを含んでもよい。

上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１（式ＸＣＨ_２ＣＮの化合物中、Ｘは、Ｃｌである）の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、α−アルキル化ゾーン中の反応媒体は、アルカリ金属臭化物またはアルカリ金属ヨウ化物をさらに含む。一部の実施形態では、アルカリ金属臭化物は、臭化ナトリウムまたは臭化カリウムを含む。

上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、式Ｖ−１−Ｔ−Ｆ、Ｖ−２−Ｔ−ＦまたはＶ−１−Ｅ−Ｆの立体異性体的に富化された化合物中の断片

の立体化学は、式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０またはＩ−２５１の立体異性体的に富化された化合物中と実質的に同じままである。

上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、脱保護ゾーン中の酸は、塩酸塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸および硫酸からなる群から選択される。例えば、脱保護ゾーン中の酸は、ギ酸または硫酸を含んでもよい。

上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、反応媒体中、アミドカップリング試薬の存在下で、アミドが形成される。非限定例として、アミドカップリング試薬は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、３−ヒドロキシトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＨＯＡｔ）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）からなる群から選択することができる。例えば、アミドカップリング試薬は、ＨＡＴＵまたはＴ３Ｐであってもよい。

あるいは、アミドは、式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７、ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７またはＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８の立体異性体的に富化された化合物を、対応する酸塩化物に変換し、この酸塩化物化合物をイソプロピルアミンと反応させることによって形成することができる。

上記の通りの式Ｉ−０６４、Ｉ−０８９、Ｉ−０９０およびＩ−２５１の化合物を調製するための方法の一部の実施形態では、還元ゾーン中の還元剤は、水素化物還元剤を含む。一部の実施形態では、水素化物還元剤は、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）、トリエチル水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３）、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ_４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_３ＣＮ）および水素化ホウ素カルシウム（Ｃａ（ＢＨ_４）_２）からなる群から選択される。例えば、水素化物還元剤は、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）を含んでもよい。
Ｆ．式Ｉ−３２３の化合物を調製するためのアセチル化

本明細書においてまた、式Ｉ−３２３：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−３−Ｔ−Ｆ：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むアセチル化ゾーンにおいて塩基の存在下で無水酢酸または塩化アセチルと接触させ、それによって式Ｉ−３２３の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

一部の実施形態では、アセチル化反応は、無水酢酸により実施される。

一部の実施形態では、アセチル化ゾーン中の塩基は、置換３級アミンである。例えば、置換３級アミンは、ジイソプロピルエチルアミンを含んでもよい。あるいは、アセチル化ゾーン中の塩基は、ピリジン系塩基であってもよい。例えば、一部の実施形態では、ピリジン系塩基は、ピリジン、２，６−ルチジンおよび２，４，６−コリジンからなる群から選択される。
Ｇ．式Ｉ−１８９の化合物を調製するための分離

本明細書においてまた、式Ｉ−１８９：

の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−７−Ｔ−Ｆ：

の化合物またはその塩を分離し、それによって式Ｉ−１８９の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法が提供される。

本発明を詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲において規定される本発明の範囲から逸脱することなく、変更および修正が可能であることが明らかであろう。

以下の非限定実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。

（実施例１）
化合物Ｉ−０７４の合成についての記述

２−メトキシエチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物Ｉ−０７４）を、一般に、以下のスキーム１に従って合成した。反応を、分析用ＨＰＬＣまたはＣＤＣｌ_３中４００ＭＨｚ ^１Ｈ ＮＭＲによってモニタリングした。
スキーム１：化合物Ｉ−０７４の調製のための合成スキーム

ＨＰＬＣを、ＡＧＩＬＥＮＴ １１００ ＨＰＬＣで、ＡＧＩＬＥＮＴ ＸＤＢ−Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ／１．８ミクロンカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、勾配：６分、９５％Ａ〜９０％Ｂ、次いで、１分間保持、２１０および２５４ｎｍでの検出により行った。

キラルＨＰＬＣ条件：Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋ−０１、ヘキサン中５〜７５％エタノール、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラムヒーター、５μＬ注入、２２０ｎｍでの検出。

反応を、以下の条件下で質量分析によりモニタリングした。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ＋／−極性、１２０〜７５０ａｍｕ、ＡＧＩＬＥＮＴ ＸＤＢ−Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ／１．８ミクロンカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：水（０．１％ギ酸）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％ギ酸）、勾配：５分、５〜９５％Ｂ、次いで３０秒間保持、６０℃カラムヒーター。ループ注入：ＦＩＡ＋／−極性、１２０〜７５０ａｍｕ、ＭｅＯＨ／水（１：１）、０．３ｍＬ／分、１．５分実行。

（実施例１．２）
２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１．２）の調製

化合物１．２を、以下のスキームに従って調製した。
スキーム１Ａ２：化合物１．２の調製のための合成スキーム

１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（化合物１．１、３８ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）（ＨＰＬＣ保持時間＝３．５３５）を、メタンスルホン酸無水物（４８．６ｇ、２７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびクロロ酢酸（３２．０ｇ、３３９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物を含む５００ｍＬの４つ口フラスコに添加した。混合物を、窒素下で油浴に入れ、機械的に撹拌し、内部温度をモニタリングしながら、８０℃（浴温）に加熱した。最高内部温度は、７５℃であった。１．５時間後、ＨＰＬＣ分析により、ケトン化合物１．２へのわずかな変換が示された。さらに１時間後、ＨＰＬＣにより、出発材料と生成物との間の吸光係数の差を調節したところ、所望の生成物（保持時間＝３．６５０分）への３６％の変換が示された。水（４９ｍＬ）を、添加漏斗により混合物に滴下添加した（油浴を下げて外し、内部温度を９５℃未満に維持）。混合物を、１５分間撹拌し、その間に、内部温度は７３℃に降下した。ｎ−プロパノール（１００ｍＬ）を混合物に添加し、温度を８０℃に上昇させた。反応を冷却する間、追加のｎ−プロパノールを添加して、均質溶液（２０ｍＬ）を維持した。反応物に５０℃で種結晶を入れ、ゆっくりと撹拌し続けながら、一晩かけて室温にさらに冷却した。約４０℃で結晶化が開始した。反応物を、氷浴を用いて０℃に冷却し、さらに１時間撹拌し、次いで、固体を吸引ろ過によって単離した。固体を、冷却したｎ−プロパノール中３０％水（３×５０ｍＬ、完全に脱液（deliquored））および水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固体（約２６ｇ、湿）を窒素プレス（nitrogen press）（１５ｓｃｆｈ）に置いて乾燥した。３時間後、固体を秤量し（２２．２ｇ）、２時間、プレスに戻した。質量の変化は観察されなかった。化合物１．２（２２．２ｇ、３９％）を、白色の結晶性固体として単離した。アニソールに対する収率３３％。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.59 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).

（実施例１．３）
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−２−［５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］プロパンアミド（化合物２．２）の調製

２５０ｍＬの丸底フラスコに、室温で、酸２．１（１５．４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１９．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を順に投入した。ＤＩＥＡ（２０．０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）およびイソプロピルアミン（９．８０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を、滴下により順次添加し、得られた混合物を周囲条件下で撹拌した。ＨＰＬＣによって、酸２．１の完全消費が観察されたら、反応を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、１Ｍ ＨＣｌ水溶液および酢酸エチルを含む分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を熱アセトンから再結晶して、アミド２．２を褐色の固体として得た（２収集物、１３．７ｇ、７９％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 11.96 (s, 1 H), 8.14 (s, 2 H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.75-3.90 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.61 (s, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H).

（実施例１．４）
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−２−［５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］プロパンアミド（化合物３．１）の調製

２５０ｍＬの丸底フラスコに、室温で、アミド２．２（２．７６ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ケトン１．２（１．７８ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸カリウム（２．５３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、臭化ナトリウム（３７．７ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）およびアセトニトリル（２４．０ｍＬ、８．７ｖｏｌ）を順に投入した。反応混合物を５０℃に加熱し、得られた溶液を周囲雰囲気下で一晩撹拌した。一晩撹拌した後、反応は、ＨＰＬＣ分析によって決定して、完全な変換には達しなかった。追加の炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を継続した。ＨＰＬＣによって判断して反応混合物の含有するアミド２．２が５％未満になったら、水を添加することによって反応をクエンチし、撹拌溶液から生成物が沈殿した。不均質溶液を１時間激しく撹拌し、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、粗生成物を褐色の固体として得た。粗製物質をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、活性炭素（約２５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を周囲条件下で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチルで溶出してＭＡＧＮＥＳＯＬでろ過した。ろ液を濃縮し、粗製物質を熱ヘキサン／酢酸エチルから結晶化して、ケトン３．１を明褐色の固体として得た（２収集物、２．６ｇ、６６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.13-8.17 (m, 2 H), 7.57 (ddd, J = 9.2, 7.6, 3.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 9.1, 3.3 Hz, 1 H), 7.31-7.37 (m, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.76-3.87 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 1.62 (s, 6 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H)

（実施例１．５）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（2-{1-[(2R)-2-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-5-methyl-2,4-dioxo-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)-1,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl}-N-sopropyl-2-methylpropanamide）（化合物４．１）の調製

５００ｍＬの丸底フラスコに、周囲条件下で、ケトン３．１（１７．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（メシチレン）（１９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、ギ酸ナトリウム（１０．７ｇ、１５８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）、水（１５ｍＬ、０．９ｖｏｌ）およびイソプロパノール（１５ｍＬ、０．９ｖｏｌ）を順に投入した。反応混合物を７５℃に加熱し、反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングした。約３時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析によりケトン３．１の完全消費が示された。フラスコを室温に冷却し、２Ｌの丸底フラスコに移し、水（約９０ｖｏｌ）で希釈し、一晩撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、収集して、粗生成物を得た。得られた沈殿物をＭＰＬＣ（Ｓｉｌｉｃａ Ｇｏｌｄ（Ｉｓｃｏ、１２０ｇ ＨＰ Ｓｉｌｉｃａ）、ジクロロメタン中５〜４０％酢酸エチル、８５ｍｌ／分、１２．５カラム体積）によって精製して、アルコール４．１を白色の泡状物（１３．５ｇ、７６％、９２％ｅｅ）として得た。さらなる精製は、物質を熱ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘキサンから結晶化することによって行うことができる。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 8.16 (s, 2 H), 7.20-7.31 (m, 2 H), 7.05 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1 H), 5.82 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 5.29-5.36 (m, 1 H), 3.94-4.06 (m, 1 H), 3.79-3.92 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H).

（実施例１．６）
２−メトキシエチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物Ｉ−０７４）の調製

アルコール４．１をコハク色のボトルに入れ、６０℃に設定した真空オーブン中で一晩乾燥した。真空オーブンから容器を取り出し、室温に冷却し、その後、後続の反応に使用した。後の実験により、反応を成功させるために、厳しい乾燥は必須ではないことが確認された。これらの実施例で使用したロットは、典型的には、ＫＦ分析によって決定して、０．５％またはそれよりも少ない水を含有した。

２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、周囲条件下で、アルコール４．１（２１８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および１，２−ジメトキシエタン（６５０μＬ、３．０ｖｏｌ）を投入した。反応の過程の間の任意の時点で反応温度を上昇させると、立体化学完全性のより大きな損失につながることに留意すべきである。一方、反応温度を５℃に低下させると、立体化学浸食のわずかな改善（キラル完全性の約１０％ｅｅへの損失）につながり、反応温度を−４０℃に低下させると観察可能な反応がなくなった。

２，６−ルチジン（１３９μＬ、１．２０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびメタンスルホン酸無水物（１１５ｍｇ、６６０μｍｏｌ、１．６５ｅｑ）を、各々１回の投入物として、周囲条件下で順次添加し、反応物を、テフロン（登録商標）で裏打ちしたセプタムを取り付けたネジ蓋で密封した。得られた反応混合物を２時間エージングし（この活性化期間について、少なくとも１時間が、完全な変換のために必要である）、その時点で、２−メトキシエタノール（９５０μＬ、１２．０ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）を一度に添加し、得られた溶液を周囲条件下で撹拌した。２４時間後、ＨＰＬＣおよびＭＳによって決定して、反応は、出発材料の完全消費に達した。得られた反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ、１４ｖｏｌ）でクエンチし、水（約１０ｍＬ、６０ｖｏｌ）でさらに希釈すると、溶液から生成物が沈殿した。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、化合物Ｉ−０７４を白色の固体（２２３ｍｇ、９１％、７９％ｅｅ）として得た。ＲＰ−ＭＰＬＣ；Ｃ１８_ａｑ Ｇｏｌｄ（Ｉｓｃｏ、５０ｇ ＨＰ Ｃ１８）、０．１％ＴＦＡを含有する水中５０〜１００％ＭｅＣＮ、４０ｍｌ／分、１２．５カラム体積によってさらなる精製を実施することができる。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (s, 2 H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.06-7.14 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1 H), 5.09 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.79-3.90 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.44-3.53 (m, 1 H), 3.34-3.44 (m, 2 H), 3.26-3.32 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 1.02 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 5.8 Hz, 3 H).

（実施例１Ｂ）
化合物Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ（Ｉ−４００）の調製

Ｒ）−２−（１−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（化合物Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ）を、一般に、スキーム１Ａに従って合成した。
スキーム１Ｂ：化合物Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ（Ｉ−４００）の調製

（実施例１Ｂ．１）
ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａの調製

アセトニトリル（２３０ｍＬ、４４００ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−［５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］プロパンアミド（２３．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（１９ｇ、７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を含む２ドラムバイアルに添加した。混合物を、５０℃で一晩、磁気棒を用いて撹拌した。１２時間後、ＨＰＬＣにより所望の生成物［Ｒ＝４．０６７で式ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ］への１００％の変換が示された。混合物を水（約６００ｍＬ）で希釈した。混合物を３０分間撹拌し、形成された固体をろ過によって単離した。固体を吸引および高真空により乾燥して、（２Ｒ）−２−｛１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（２８．７ｇ、収率＝８５．６％）を得た。生成物を、オフホワイト色の固体として単離した。ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。

（実施例１Ｂ．２）
Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ（Ｉ−４００）の調製

ＴＨＦ（０．７６ｍｌ）中、（２Ｒ）−２−｛１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度で、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。触媒ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（メシチレン）（２．３５ｍｇ、０．００３７８ｍｍｏｌ）を、撹拌溶液に添加し、続いて、ギ酸（０．２８５ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を、周囲温度で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣによってモニタリングした。１２時間後、出発材料の完全消費が観察された。水を添加すると、溶液から生成物が沈殿した。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、収集して、粗生成物を得た。得られた沈殿物を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムおよびＤＡＲＣＯで処理し、マグネゾールを通してろ過し、酢酸エチルで溶出し、続いてＤＣＭで洗浄した。溶媒の蒸発後、所望の生成物である（２Ｒ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド、Ｉ−４００を、白色の固体（０．１０ｇ、収率＝５１％）として得た。キラルＨＰＬＣによって決定して、キラル純度は、９８．３〜９９．３％ｅｅであった。ＮＭＲスペクトルは、所望の構造と一致した。

（実施例２）
化合物Ｉ−０９５の合成についての記載

２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ））−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−０９５）を、一般に、以下のスキーム３に従って合成した。反応を、分析用ＨＰＬＣまたはＣＤＣｌ_３中４００ＭＨｚ ^１Ｈ ＮＭＲによってモニタリングした。
スキーム３：化合物Ｉ−０９５の調製のための合成スキーム

（実施例２．２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物２４）の調製

４３％水酸化カリウム水溶液（２１μＬ、２３μｍｏｌ、２６ｍｏｌ％）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物２３、５０ｍｇ、８９μｍｏｌ）（ＨＰＬＣ保持時間＝４．８７０分）および２−プロペンニトリル（６００μＬ、９．１３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の０℃撹拌溶液に添加した。混合物を、１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、少量の出発アルコール２３の残留（３％）と共にエーテル２４（保持時間＝４．９７８分）への９７％の変換が示された。混合物を、０℃でさらに１時間撹拌した。ＨＰＬＣにより同様の変換が示されたため、反応を０℃で、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌した。形成された固体をろ過によって単離し、周囲条件下で一晩乾燥して、化合物２４（５０ｍｇ、９１％）を黄褐色の固体として得た。ＨＰＬＣにより純度９５％が示された。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 5.16 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.38 (s, 9 H).

（実施例２．３）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパン酸（化合物２５）の調製

ギ酸（３．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、５ｖｏｌ）を、化合物２４（０．５８０ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）およびエタノール（３．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ、５ｖｏｌ）の混合物を含む２ドラムバイアルに添加した。混合物を、８０℃の加熱ブロック中で一晩撹拌した。１８時間後、ＨＰＬＣにより９６％の変換が示された。さらに６時間後、変換は９９％に達した。混合物を元の体積の半分に濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、一晩撹拌した。形成された明黄褐色の固体をろ過によって単離し、水で洗浄して、化合物２５（４６５ｍｇ、８８％）を黄褐色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δppm 12.38 (br. s., 1H), 8.17 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 5.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 (br. s., 3H), 1.64 (d, J = 3.8 Hz, 6 H).

（実施例２．４）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物１−０９５）の調製

化合物２４（２５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（ＨＰＬＣ保持時間＝３．９１３分）およびＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、続いて塩化メチレン（０．７６ｍＬ）および２−プロパンアミン（１１６μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を１ドラムバイアルに添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。アミンを添加すると、反応物は、非常に暗い色に変わった。１８時間後、ＨＰＬＣにより約９５％の変換が示された。混合物を、４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより完全変換が示された。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン（各１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。混合物を、ジクロロメタンと共に珪藻土上に載せ、吸引により乾燥した。物質を逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８_ａｑ Ｇｏｌｄ（Ｉｓｃｏ、５０ｇ ＨＰ Ｃ１８）、０．１％ＴＦＡを含有する水中３５〜１００％ＭｅＣＮ、４０ｍｌ／分、１３カラム体積）によって精製した。生成物を含有する最も純粋な画分を合わせ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン（各２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。純粋な生成物を少量のメタノールに溶解し、濃縮して、残留溶媒を除去した。物質を、一晩高真空下に置いた。化合物Ｉ−０９５（１６０ｍｇ、５９％）を、白色の非晶質固体として単離した。ＨＰＬＣにより非常に高い純度が得られ、キラルＨＰＬＣにより、Ｒ鏡像異性体について９８．６％ｅｅが示された。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δppm 8.15 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 5.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.63 (d, J = 8.9 Hz, 6 H), 1.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H).

（実施例３）
化合物Ｉ−１８１の合成についての記載

エチル１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−［２−（イソプロピルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物Ｉ−１８１）を、一般に、以下のスキーム４に従って合成した。反応を、分析用ＨＰＬＣまたはＣＤＣｌ_３中４００ＭＨｚ ^１Ｈ ＮＭＲによってモニタリングした。

分析用ＨＰＬＣ条件は、ＡＧＩＬＥＮＴ １１００ ＨＰＬＣ、ＡＧＩＬＥＮＴ ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロンカラムを使用した。溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、勾配：５分、９５％Ａ〜９０％Ｂ、１分間保持、次いで９５％Ａに再循環、２１４および２５４ｎｍでのＵＶ検出。報告された面積パーセントは、２１４ｎｍで決定した。

キラル決定を、２〜１２％ＩＰＡ／ヘキサン、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラム温度、２２０ｎｍでの検出の条件で、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＡ−３カラムで、中間体に対して実施した。

キラル決定を、５〜７５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラム温度、２２０ｎｍでの検出の条件で、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１カラムで、最終生成物Ｉ−１８１に対して実施した。
スキーム４：化合物Ｉ−１８１の調製のための合成スキーム

（実施例３．２）
ジエチル５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（化合物３）の調製

乾燥アセトニトリル（４５ｍＬ）中ジエチル５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（化合物２、９．００ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の不均質な撹拌混合物を、窒素下、ＣＤＩ（７．０９ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２４．４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃に加熱した。得られた均質な混合物を５０℃で４時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣにより、アシルイミダゾール中間体への完全変換が示された。ＨＰＬＣを、モルホリンでクエンチした混合物のアリコートで実施した。２−メチルアラニンｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（８．５６ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加すると、わずかに不均質な混合物が形成された。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。撹拌を室温で一晩継続した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過し、水（６×３０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４０℃で週末にかけて乾燥して、化合物３（１５．５５ｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９９％を超える純度が示された（保持時間５．４４分）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.38-1.24 (m, 12H).

（実施例３．３）
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物４）の調製

乾燥アセトニトリル（１２０ｍＬ）中、化合物３（１２．００ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）の不均質な撹拌混合物を、窒素下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．０８ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）で処理した。ほぼ均質な黄褐色の混合物を室温で撹拌した。数分で、混合物は濁った。１２分間の反応時間後、ＨＰＬＣは、８０％の化合物４および化合物４のエチルエステル加水分解から生じた酸副生成物約８％と共に、約２％の残留する化合物３を示した。２０分間反応させた後、反応を、０．０５Ｍクエン酸水溶液（約５５０ｍＬ、約２７ｍｍｏｌ）で素早くクエンチした。この添加の間に混合物は透明になり、生成物が沈殿して濃厚なスラリーが得られた。混合物を８〜１０分間撹拌し、固体をろ過し、水（５×１２０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で週末にかけて乾燥して、化合物４（８．７５ｇ、７７％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９４．１％の純度が示された（保持時間４．７５分）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.38 (s, 1H), 4.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

（実施例３．４）
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物５）の調製

乾燥アセトニトリル（３６ｍＬ）中、化合物４（２．００ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の濃厚な撹拌スラリーを、窒素下、６０℃に加温しながら、２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１、１．２３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＢｒ（５２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）で順次処理した。加熱の間、反応を撹拌し続ける必要があった。得られた不均質な薄黄色の混合物を、６０℃で一晩撹拌し、ＨＰＬＣによって化合物４の消費をモニタリングした。２４時間の時点で、混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＋２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）で超音波により磨砕し、ろ過した。固体をＥｔＯＨ（４×３ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４０℃で週末にかけて乾燥して、化合物５（２．５１ｇ、８８％）を微黄色の固体として得た。ＨＰＬＣにより９８．５％の純度が示された（保持時間５．８７分）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.58 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9,0, 3.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

（実施例３．５）
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物６）の調製

イソプロピルアルコール／水（１：１、２２ｍＬ）中、化合物５（５．４０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の濃厚な撹拌スラリーを、窒素下、５０℃に加温し、ギ酸ナトリウム（３．２６ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（メシチレン）（６０．０ｍｇ、０．０９６４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７５℃に加熱し、その時点で、大部分の固体が溶解していた。混合物を２時間激しく撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣにより、反応の完了が示された。混合物を室温に冷却し、水（約１５０ｍＬ）に少しずつ添加し、１５分間撹拌した。得られた固体（いくらかの粘稠な物質も形成された）を、ろ過によって単離し、約５％アセトニトリル／水（２×５０ｍＬ）ですすぎ、洗浄した。ろ過が鈍り、大量の粘稠な残留物が沈降した。粘稠な残留物のために、水による後処理を行い、次いで、ＭＡＧＮＥＳＯＬのパッドを通してフラッシュする必要があり得る。固体を真空オーブン中４０℃で一晩乾燥して、化合物６（５．２４ｇ、９７％）を明褐色の泡状物として得た。この固体の一部（２．４１ｇ）を最小量のジクロロメタンに溶解し、溶離液としてジクロロメタン（約７５ｍＬ）を使用してＭＡＧＮＥＳＯＬ（７．５ｇ）のパッドを通してフラッシュした。ろ液を濃縮し、高真空下で乾燥して、定量的回収の生成物をベージュ色の泡状物として得た（暗色の不純物は除去した）。ＨＰＬＣにより、９８．９％の純度が示された（保持時間５．５９分）。キラルＨＰＬＣ、９６．３％ｅｅ。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.24 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H).

（実施例３．６）
エチル３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（化合物７）の調製

アセトニトリル（２８ｍＬ）中、化合物６（２．７７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素下、０〜５℃に冷却し、アクリロニトリル（１．６１ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）、続いて４０％ＫＯＨ水溶液（１５０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、０〜５℃で撹拌し、ＨＰＬＣによって化合物６の消費をモニタリングした。３時間の時点で、混合物を水（８０ｍＬ）で滴下希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物［ＨＰＬＣ純度９３．８％の明褐色の泡状物３．０１ｇ、収率９３％］を、生成物の同様のバッチと合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製して、８６％（合わせた平均収率）の化合物７を白色の泡状物として得た。キラル系列において磨砕または結晶化する最初の試みが失敗したため、このステップでシリカゲルクロマトグラフィーを使用して純度を高めた。ＨＰＬＣにより、９６．４％の純度が示された（保持時間５．６７分）。キラルＨＰＬＣ、９６．８％ｅｅ。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.20 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

（実施例３．７）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−６−（エトキシカルボニル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−２，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパン酸（化合物８）の調製

化合物８を、ギ酸（実施例３．７ａ）または硫酸（実施例３．７ｂ）のいずれかを使用する方法により、以下に記載の通りに調製した。

（実施例３．７ａ）
ギ酸を使用した化合物８の調製

ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中、化合物７（４．８７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素下、ギ酸（２４ｍＬ）で処理し、混合物を穏やかに加熱還流（７８〜８０℃）し、ＨＰＬＣによって化合物７の消費をモニタリングした。４８時間の時点で、混合物を室温に冷却し、一晩撹拌して生成物を沈殿させた。得られた固体をろ過によって単離し、水（３×１５ｍＬ）ですすぎ、水（４×２０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥して、化合物８（３．３３ｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９８．１％の純度が示された（保持時間４．４９分）。ろ液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥して、追加の粗生成物（ＨＰＬＣ純度７７％）を得た。これらの固体を、イソプロピルアルコール（９．５ｍＬ、１０Ｖ）中で１時間スラリー化し、ろ過し、イソプロピルアルコール（４×１ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥して、追加の化合物８（６５５ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ、純度９３．２％（保持時間４．４８分）。

（実施例３．７ｂ）
硫酸を使用した化合物８の調製

小バイアルにおいて、イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中、化合物７（１９９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、９Ｍ硫酸（１ｍＬ）を滴下して処理した。得られた濃厚な白色のスラリーを室温で撹拌し、化合物７の消費をモニタリングした。追加のイソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（２〜３滴）を添加してスラリーを薄め、反応の完了を後押しした。４４時間の時点で、反応混合物を水（８ｍＬ）に滴下添加し、追加の水（４ｍＬ）ですすぎ、スラリーを数分間撹拌した。固体をろ過によって単離し、水（４×３ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で一晩乾燥して、化合物８（１６５ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９７．３％の純度が示された（保持時間４．４７分）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.39 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

（実施例３．８）
エチル１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−［２−（イソプロピルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（Ｉ−１８１）の調製

化合物Ｉ−１８１を、酸塩化物（実施例３．８ａ）およびプロピルホスホン酸無水物（実施例３．８ｂ）を使用する方法により調製した。

（実施例３．８ａ）
酸塩化物を使用した化合物Ｉ−１８１の調製

火炎乾燥させたフラスコに、化合物８（２２５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（２．２ｍＬ）を窒素下で投入し、白色の撹拌スラリーを、塩化オキサリル（３５．６μＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）で滴下により、続いて触媒ＤＭＦ（６．２μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）で処理した。ガスが発生し、混合物はまず薄まり、次いで、白色の沈殿物が形成され始めた。得られたスラリーを室温で２時間激しく撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣ（アリコートをＭｅＯＨ中にクエンチすると、メチルエステルが形成された）により、５％未満の残留化合物８が示された。混合物を、溶媒ライン下のシリンジを介してイソプロピルアミン（１７１μＬ、２．００ｍｍｏｌ）で素早く処理して、均質な混合物を得た。フラスコを密封し、ＨＰＬＣは１５分でほぼ反応の完了を示したが、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、３５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製し、生成物画分をプールし、濃縮し、ＭｅＯＨを数回除去し、化合物Ｉ−１８１（２２６ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣにより、９９．７％の純度が示された（保持時間４．７６分）。キラルＨＰＬＣ、＞９９％ｅｅ。

（実施例３．８ｂ）
プロピルホスホン酸無水物を使用した化合物Ｉ−１８１の調製

乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中、化合物８（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーを、窒素下、トリエチルアミン（７４．４μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。混合物が透明になったら、イソプロピルアミン（７５．８μＬ、０．８９０ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、１５９μＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）を滴下添加し（わずかに発熱が生じた）、得られた混合物を室温で撹拌した。ＨＰＬＣにより、１５分で約８８％の変換が示されたが、一晩での変化はほとんどなかった。１８時間の時点で、追加のイソプロピルアミン（１５μＬ、１ｅｑ）およびプロピルホスホン酸無水物（５３μＬ、０．５ｅｑ）を添加し、混合物を１．５時間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥した。ラジアルクロマトグラフィー（２０００ミクロンシリカゲルローター、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製して、化合物Ｉ−１８１（１０８ｍｇ、１００％）を白色のフィルム状物として得た。ＨＰＬＣにより、９９．７％の純度が示された（保持時間４．７５分）。キラルＨＰＬＣ、＞９９％ｅｅ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.20 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 6.2 Hz, 6H).

（実施例３．９）
２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１）の２ステップ調製

スキーム４の化合物１を、一般に、以下のスキーム５に従う２ステップ手順で調製した。
スキーム５：スキーム４の化合物１の調製のための合成スキーム

ステップ１． 温度プローブおよび窒素バルーンを取り付けた１２５ｍＬの３つ口ジャケット付き反応フラスコに、塩化アルミニウム（１２．７ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を投入した。この混合物を１〜２℃に冷却し、４−フルオロアニソール（化合物９、８．９８ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持するために３０分間かけてゆっくり添加した。混合物を１〜２℃に再冷却した後、ニート塩化アセチル（７．８９ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら３０分間かけて滴下添加した。次いで、反応を、１〜２℃で１８時間撹拌した。

温度プローブおよび機械式撹拌器を取り付けた１Ｌの３つ口丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（２０．２ｇ、５０４ｍｍｏｌ）および水（２００ｍＬ）を投入し、続いて、氷浴中で冷却しながら酢酸（２８．７ｍＬ、５０４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。均質なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ混合物を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、カニューレを介してこの酢酸ナトリウムの冷（０〜５℃）溶液に、８℃未満の温度を維持する速度でゆっくり滴下添加した。添加が完了した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温に加温し、６０分間撹拌した。この溶液を、添加漏斗に移し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ（３×７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１１．９ｇ（８９％収率、９６面積％）の化合物１０が油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.94 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.18 (ddd, J=9.09, 7.33, 3.28 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.97, 3.16 Hz, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．３９分；Ｃ_９Ｈ_９ＦＯ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２． 均圧添加漏斗、温度プローブおよび窒素バルーンを取り付けた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、スキーム５の化合物１０（１１．９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、メタノール（１１ｍＬ）およびジクロロメタン（３６ｍＬ）を投入した。この溶液を氷浴中で約５℃に冷却し、ジクロロメタン（１４ｍＬ）中塩化スルフリル（８．０ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を１５℃未満に維持する速度で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応物を１時間かけて室温に加温した。この混合物を０〜５℃に冷却し、水（１２ｍＬ）およびエタノール（４７．６ｍＬ）の溶液を２０分間かけて滴下添加した。この物質を５００ｍＬフラスコに移し、ジクロロメタンが除去されるまで真空中で濃縮して、白色沈殿物を含有するスラリーを得た。この固体を収集し、７５％エタノール／水（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。物質を窒素プレス上で乾燥して、１１．６ｇ（８０％収率、９８面積％）の化合物１を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 4.80 (s, 2 H) 6.98 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.17 - 7.32 (m, 1 H) 7.62 (dd, J=8.84, 3.28 Hz, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．７３分。Ｃ_９Ｈ_８ＣｌＦＯ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ：２０３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３．１０）
２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１）の３ステップ調製

スキーム４の化合物１を、一般に、以下のスキーム６に従う３ステップ手順で調製した。
スキーム６：スキーム４の化合物１の調製のための合成スキーム

ステップ１． 温度プローブおよび窒素バルーンを取り付けた１２５ｍＬの３つ口ジャケット付き反応フラスコに、塩化アルミニウム（１２．７ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を投入した。この混合物を１〜２℃に冷却し、４−フルオロアニソール（化合物９、８．９８ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくり添加して温度を５℃未満に維持した。混合物を１〜２℃に再冷却した後、ニート塩化アセチル（７．８９ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持するために３０分間かけて滴下添加した。次いで、反応物を、１〜２℃で１８時間撹拌した。

温度プローブおよび機械式撹拌器を取り付けた１Ｌの３つ口丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（２０．２ｇ、５０４ｍｍｏｌ）および水（２００ｍＬ）を投入し、続いて、氷浴中で冷却しながら酢酸（２８．７ｍＬ、５０４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。均質なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ混合物を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、カニューレを介してこの酢酸ナトリウムの冷（０〜５℃）溶液に、８℃未満の温度を維持する速度でゆっくり滴下添加した。添加が完了した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温に加温し、６０分間撹拌した。この溶液を、添加漏斗に移し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１３．０ｇ（９７％収率、９８面積％）の１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１０）および１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（化合物１１）の４．１：１混合物が油状物として得られた。

化合物１０：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.94 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.18 (ddd, J=9.09, 7.33, 3.28 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.97, 3.16 Hz, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．３９分；Ｃ_９Ｈ_９ＦＯ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物１１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 6.98 (dd, J=9.09, 4.55 Hz, 1 H) 7.17 - 7.30 (m, 1 H) 7.42 (dd, J=8.84, 3.03 Hz, 1 H) 12.00 (s, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．３７分；Ｃ_８Ｈ_７ＦＯ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ：１５３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２． 化合物１０（１０．４ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）および化合物１１（２．５４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の４．１：１混合物をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（０．２５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間還流し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンとブライン（各５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、１３．０ｇ（９８％収率、９７面積％）の化合物１０が黄色の油状物として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.94 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.18 (ddd, J=9.09, 7.33, 3.28 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.97, 3.16 Hz, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．３９分；Ｃ_９Ｈ_９ＦＯ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３． 均圧添加漏斗、温度プローブおよび窒素バルーンを取り付けた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、化合物１０（１３．０ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）、メタノール（１２ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を投入した。この溶液を氷浴中で５℃に冷却し、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中塩化スルフリル（８．８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を１０℃未満に維持する速度で滴下添加した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応物を１時間かけて室温に加温した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、水（１３ｍＬ）およびエタノール（５２．０ｍＬ）の混合物を２０分間かけて滴下添加した。この物質を５００ｍＬフラスコに移し、ジクロロメタンが除去されるまで真空中で濃縮して、白色の沈殿物を含有するスラリーを得た。この固体を収集し、７５％エタノール／水（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。物質を窒素プレス上で乾燥して、１４．０ｇ（８９％収率、９９面積％）の化合物１を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 4.80 (s, 2 H) 6.98 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.17 - 7.32 (m, 1 H) 7.62 (dd, J=8.84, 3.28 Hz, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．７３分。Ｃ_９Ｈ_８ＣｌＦＯ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ：２０３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４）
化合物Ｉ−１９１の合成についての記載

２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−１９１）を、一般に、以下のスキーム７に従って合成した。反応を、分析用ＨＰＬＣまたはＣＤＣｌ_３中４００ＭＨｚ ^１Ｈ ＮＭＲによってモニタリングした。

分析用ＨＰＬＣ条件は、ＡＧＩＬＥＮＴ １１００ ＨＰＬＣ、ＡＧＩＬＥＮＴ ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ、１．８ミクロンカラムを使用した。溶媒Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、勾配：５分、１００％Ａ〜１００％Ｂ、１分間保持、次いで再循環、２１０および２５４ｎｍでのＵＶ検出。報告された面積パーセントは、２１０ｎｍで決定した。

キラル決定を、５〜７５％ＩＰＡ／ヘキサン、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラム温度、２２０ｎｍでの検出の条件で、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＡ−３カラムで、中間体に対して実施した。Ｒ／Ｓ比は、９７：３であった。

キラル決定を、５〜７５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、３０分、１．０ｍＬ／分、３０℃カラム温度、２２０ｎｍでの検出の条件で、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１カラムで、最終生成物Ｉ−１９１に対して実施した。Ｒ／Ｓ比は、９７．５：２．５であった。
スキーム７：化合物Ｉ−１９１の調製のための合成スキーム

（実施例４．２）
２−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）カルバモイル］アミノ｝−４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チオフェン−３−カルボキシレート（化合物１３）の調製

乾燥アセトニトリル（５．０ｍＬ）中、エチル２−アミノ−４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チオフェン−３−カルボキシレート（化合物１２、１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．８０６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の十分撹拌されたスラリーに、窒素下、シリンジを介してトリエチルアミン（２．７７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を、５０℃で３時間加熱した。次いで、固体２−メチルアラニンｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（０．９７３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１時間撹拌し続け、続いて室温に冷却し、７２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌すると、沈殿物が形成された。固体をろ過によって収集し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。これにより、１．５９ｇ（９２％収率、９６面積％）の化合物１３がオフホワイト色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.49 (s, 9 H) 1.59 (s, 3 H) 1.61 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 4.37 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 5.70 (s, 1 H) 6.42 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=2.27, 0.51 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=2.02, 0.51 Hz, 1 H) 10.76 (s, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：４．６８分；Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_５ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４．３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−［５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］プロパノエート（化合物１４）の調製

乾燥１，４−ジオキサン（６０．０ｍＬ）中、化合物１３（２．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の十分撹拌されたスラリーに、窒素下室温で、固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を短時間超音波処理して濃厚なスラリーを得、８０℃で３０分間加熱した。完全変換が観察された。反応を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）中、酢酸（１．４３ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）で希釈した。この混合物を室温で１時間撹拌すると、経時的に沈殿物が形成された。次いで、混合物を真空下で濃縮して、およそ半分の体積にし、沈殿物を収集し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、一晩風乾して、１．１７ｇ（６５％収率、９９面積％）の化合物１４を黄褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.81 (s, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 6.48 (dd, J=2.40, 1.89 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=2.53, 0.51 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=2.02, 0.51 Hz, 1 H) 9.77 (brs, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：３．９８分。Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ：３９１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４．４）
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物１５）の調製

乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中、２−クロロ−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（化合物１）（３．６１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、化合物１４（５．８１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．１３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（３０６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のスラリーを、窒素下５０℃で撹拌した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、室温で２時間撹拌した。沈殿した生成物をろ過によって単離し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。これにより、７．６３ｇ（９２％収率、９９面積％）の化合物１５が白色の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.81 (s, 6 H) 2.46 (s, 3 H) 4.01 (s, 3H) 5.25 (s, 2 H) 6.46 (dd, J=2.53, 2.02 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=9.22, 3.92 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=8.84, 3.28 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=2.53, 0.51 Hz, 1 H) 7.68 - 7.71 (m, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：５．１２分。Ｃ_２７Ｈ_２９ＦＮ_４Ｏ_６ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ：５５７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４．５）
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物１６）の調製

化合物１５（７．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ］（メシチレン）（７９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（４．２９ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）および水（２８ｍＬ）の十分撹拌された混合物に、窒素下、イソプロピルアルコール（２８ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を７５℃で６０分間加熱した。還元が完了し、混合物を、水（２００ｍＬ）を含むフラスコに添加し、室温で一晩撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、７．０１ｇ（９９％収率、９９面積％）の化合物１６をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (s, 9 H) 1.81 (s, 6 H) 2.43 (s, 3 H) 3.74 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.01 - 4.17 (m, 1 H) 4.19 - 4.31 (m, 1 H) 5.2 - 5.4 (m.,1 H) 6.50 (dd, J=2.40, 1.89 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.97, 4.17 Hz, 1 H) 6.92 - 7.04 (m, 1H) 7.22 - 7.32 (m, 1H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H) 7.72 - 7.79 (m, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：４．８４分。キラルＨＰＬＣ：９４％ｅｅ；Ｃ_２７Ｈ_３１ＦＮ_４Ｏ_６ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４．６）
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパノエート（化合物１７）の調製

乾燥アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中、化合物１６（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（２．５０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）の十分撹拌された混合物に、０℃で、４０％ＫＯＨ水溶液（１．２０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０〜５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に加温し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２３０〜４００メッシュ、１００ｇ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）にかけて、１．０４ｇ（９６％収率、９９面積％）の化合物１７を白色の泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.77 (s, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.58 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 3.55 (dt, J=9.47, 6.38 Hz, 1 H) 3.68 (dt, J=9.47, 6.51 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.01 - 4.13 (m, 2H) 5.26 (m, 1 H) 6.49 (dd, J=2.40, 1.89 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.97, 4.17 Hz, 1 H) 7.01 (ddd, J=8.91, 7.89, 3.16 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.72, 3.16 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=2.53, 0.51 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=2.02, 0.51 Hz, 1 H);ＨＰＬＣ保持時間：５．００分。Ｃ_３０Ｈ_３４ＦＮ_４Ｏ_６ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ：６１２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４．７）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−２−メチルプロパン酸（化合物１８）の調製

イソプロピルアルコール（１．４ｍＬ）中、化合物１７（２７５．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の十分撹拌された溶液に、室温で、９．０Ｍ硫酸（１．４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、水（２．８ｍＬ）を添加した。混合物を、ブラインとジクロロメタン（各２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体をヘプタンでスラリー化し、真空中で濃縮して残留溶媒を除去し、２４５ｍｇ（９８％収率、９４面積％）の化合物１８を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.87 (s, 3 H) 1.88 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.59 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.53 (dt, J=9.60, 6.44 Hz, 1 H) 3.70 (dt, J=9.66, 6.28 Hz, 1H) 3.82 (s, 3 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 4.15 - 4.24 (m, 1 H) 5.28 (dd, J=8.21, 4.67 Hz, 1 H) 6.46 - 6.51 (m, 1 H) 6.82 (dd, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H) 7.01 (ddd, J=8.97, 7.83, 3.16 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.72, 3.16 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=2.27 Hz, 1H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H)（カルボン酸のプロトンは^１Ｈ ＮＭＲにおいて観察されなかった）；ＨＰＬＣ保持時間：３．９１分。Ｃ_２６Ｈ_２６ＦＮ_４Ｏ_６ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４．８）
２−｛１−［（２Ｒ）−２−（２−シアノエトキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−１９１）の調製

ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中、化合物１８（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８０．６ｕＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１１０．４ｕＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の十分撹拌された溶液に、窒素下室温で、酢酸エチル中、１．５７Ｍプロピルホスホン酸無水物（０．５５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を数分間かけて滴下添加した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１０％クエン酸（５．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、３０分間撹拌し続けた。混合物をジクロロメタンとブライン（各３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２３０〜４００メッシュ、４０ｇ、２０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶出）にかけて、２０３ｍｇ（７８％収率、９９面積％）の化合物Ｉ−１９１を白色の泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.14 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.84 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.53 - 2.70 (m, 2 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.02 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 4.07 - 4.19 (m, 2 H) 5.34 (dd, J=9.60, 3.54 Hz, 1 H) 6.04 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=2.53, 2.02 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.97, 4.17 Hz, 1 H) 7.03 (ddd, J=8.91, 7.89, 3.16 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.84, 3.03 Hz, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H) 7.76 (dd, J=2.02, 0.51 Hz, 1 H);キラルＨＰＬＣ：９５％ ｅｅ；ＨＰＬＣ保持時間：４．１８分；Ｃ_２９Ｈ_３３ＦＮ_６Ｏ_５ＳのＭＳ（ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ：５９７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例５）
化合物Ｉ−１９３の合成についての記載

１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オンおよびｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパノエートで開始し、（Ｒ）−２−（１−（２−（２−シアノエトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−１９３）の合成を以下に図示する通りに実施した。
スキーム８：化合物Ｉ−１９３の調製のための合成スキーム

合成を２回完了して、合計で２０３ｇの生成物である式Ｉ−１９３を得た。合成スキームの各ステップを、以下の実施例５．１〜５．６においてさらに詳細に記載する。

（実施例５．１）
２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オン（化合物１．２）の調製

１−（２−メトキシフェニル）エタノン、１．１（３００ｇ、１．０ｅｑ）を、アセトニトリル（１．２Ｌ、４．０Ｖ）を含む反応器に添加した。Ｂｒ_２（３１９．６２ｇ、１．０ｅｑ）を、反応を２５℃未満に冷却することによって添加した。反応混合物を、２０〜２５℃で４時間撹拌し、１−（２−メトキシフェニル）エタノンの含有率が６．５％になるまでＩＰＣのためにサンプリングした。ＮａＨＳＯ_３（６００ｍｌ、２Ｖ）を添加して反応をクエンチし、次いで、２０〜２５℃でさらに０．５時間撹拌した。生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６００ｍｌ、２Ｖ）で３回抽出して、黒色の油状物（４１８ｇ、粗製）を得、これを、カラムを使用して精製して、３３０ｇの２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オン、１．２をオフホワイト色の固体（純度９８％）として得た。

（実施例５．２）
２−メチル−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物２．２）の調製。

化合物２．１（５８０．０ｇ、１．０ｅｑ）を、ジクロロメタン（５．８Ｌ、１０Ｖ）を含む反応器に添加した。トリフルオロ酢酸（１．２Ｌ、２Ｖ）を滴下添加し、反応物を２０±５℃で１８時間撹拌した。化合物２．１の含有率が１．０％以下になるまで、ＨＰＬＣのために試料を取った。反応を１０℃未満に冷却し、Ｈ_２Ｏ（２３．２Ｌ、４０Ｖ）を滴下添加した。反応を５〜１０℃で２時間撹拌し、次いで、ろ過した。得られた固体を水（５８０ｍｌ、１Ｖ）で洗浄した後、真空下３５±５℃で乾燥して４４８ｇの化合物２．２（純度９８％）をオフホワイト色の固体として得た。

（実施例５．３）
Ｎ−イソプロピル−２−メチル−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド（化合物３．１）の調製

反応器に、アセトニトリル（４．５Ｌ、１０Ｖ）を窒素雰囲気下で投入した後、化合物２．２（１５．０ｇ、１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を０〜１０℃に冷却し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４３３．３ｇ、２．０ｅｑ）を５〜１０℃で添加した。反応物を２５±℃に加熱し、新しい温度で１時間撹拌した。ＮＤＩ−０１２０８０−２の含有率が０になるまで、ＩＰＣのための試料を取った。反応物を、０〜１０℃に冷却した後、イソプロピルアミン（３１５．９ｇ、４ｅｑ）を添加した。反応を再度２５±５℃に加温し、新しい温度で１時間撹拌しながら、化合物２．２の含有率が０になるまでＩＰＣのために試料を取った。Ｈ_２Ｏ（９．０Ｌ、２０Ｖ）、続いて濃ＨＣｌ（１１１．３ｍｌ、４．０ｅｑ）を滴下により、０〜２５℃で添加した。反応物を０〜２５℃で２時間撹拌し、ろ過し、得られたろ過ケーキを水（８９６ｍｌ、２Ｖ）、次いで硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（８９６ｍｌ、２Ｖ）で洗浄した。４４２ｇの化合物３．１（純度：９８．８％、収率：８７．９％）がオフホワイト色の固体として得られた。

（実施例５．４）
Ｎ−イソプロピル−２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロパンアミド（化合物４．１）の調製

化合物３．１（４３０ｇ、１．０ｅｑ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（２．２Ｌ、５Ｖ）をこの順に反応器に添加し、固体が溶解するまで２０±５℃で撹拌した。化合物１．１（２８２．６ｇ、１．０８ｅｑ）および次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（５．５１Ｇ、３ｅｑ）を添加した後、２５±５℃でさらに２時間撹拌した。化合物３．１の含有率が３．１％になるまで、ＩＰＣのための試料を取った。Ｈ_２Ｏ（４．３Ｌ、１０Ｖ）を添加し、反応混合物をろ過した。ろ過ケーキを水（４．３Ｌ、１０Ｖ）で２回、石油エーテル（４．３Ｌ、１０Ｖ）で１回、スラリー化した後、真空下４０±５℃で乾燥して、６４２．８ｇの化合物４．１（純度：９７．２％、ＱＮＭＲ：７９．２％、収率：８５％）を得た。

（実施例５．５）
（Ｒ）−２−（１−（２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物５．１）の調製

化合物４．１（６４５．０ｇ、１．０ｅｑ）を、２０〜２５℃で、テトラヒドロフラン（１．９Ｌ、３．０ｖ）を含む反応器に添加した。トリエチルアミン（２０．０ｅｑ）を、２０〜２５℃で添加した。ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ｄｐｅｎ］（ｐ−シメン）（１０％ｗ／ｗ）を同じ温度で、続いてギ酸（２０．０ｅｑ）を滴下により２０〜２５℃で、添加した。反応物を、２０〜３０℃で４日間撹拌し、化合物４．１の含有率が３．０％以下になるまでＨＰＬＣのためにサンプリングした。反応生成物を真空下３５±５℃で、４〜５ｖに濃縮し、次いで、水（１２．０Ｌ、約２０．０Ｖ）に滴下添加した。反応物をろ過し、水（２．５Ｌ、４．０Ｖ）で洗浄し、次いで、ＭＴＢＥ／ヘプタン（１：１、４０Ｌ）でスラリー化した。スラリーをろ過し、ヘプタン（２．５Ｌ、４．０Ｖ）で洗浄して、４３０．０ｇの化合物５．１をオフホワイト色の固体（純度：９６．３％）として得た。

（実施例５．６）
（Ｒ）−２−（１−（２−（２−シアノエトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｉ−１９３）の調製

化合物５．１（１３０．０ｇ、１．０ｅｑ）を、テトロヒドロフラン（１．３Ｌ、１０．０Ｖ）を含む反応器に添加し、次いで、−５〜０℃に冷却した。水中５０％ＫＯＨ溶液（１３０．０ｍｌ、１．０ｖ）、続いてアクリロニトリル（２６０．０ｍｌ、２．０ｖ）を添加し、反応混合物を−５〜０℃で２０時間撹拌した。ＮＤＩ−０１２０８０−５の含有率が５．０％以下になるまで、ＨＰＬＣのために試料を取った。次いで、酢酸エチル（１．３Ｌ、１０．０Ｖ）を添加した。有機相を分離し、収集し、２０％ＮａＣｌ（６５０．０ｍｌ、５．０Ｖ）で２回洗浄した後、それを真空下３５±５℃で濃縮した。濃縮物をイソプロピルアルコール（６５０．０ｍｌ、５．０Ｖ）でスラリー化し、次いで、イソプロピルアルコールで再結晶して、６１．０ｇの最終生成物（化合物Ｉ−１９３）をオフホワイト色の固体（純度９８．７％）として得た。

本発明の要素またはその好ましい実施形態（単数または複数）を記述する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、これらの要素のうちの１つまたは複数が存在することを意味することが意図される。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であり、列挙された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味することが意図される。

上記を考慮すると、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が得られることが分かるであろう。

様々な変更が、本発明の範囲から逸脱することなく上記の方法において為され得るが、上記に含まれるすべての事柄は例示として解釈されるべきであり、限定的な意味では解釈されないことが意図される。

Claims (29)

1. 式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆ：
   

   

   の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆ：
   

   

   の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−１またはＶ−２−Ｆの前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、
   Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、
   Ｒ^２は、水素またはＦである、
   方法。
2. 式Ｖ−３、Ｖ−４−ＦまたはＶ−４−Ｆ−１ａ：
   

   

   の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａ：
   

   

   

   の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−３、Ｖ−４−ＦまたはＶ−４−Ｆ−１ａの前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、
   Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、
   Ｒ^２は、水素またはＦである、
   方法。
3. 式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａ：
   

   

   の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａ：
   

   

   の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによってそれぞれ式Ｖ−５、Ｖ−６−ＦまたはＶ−６−Ｆ−１ａの前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、
   Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、
   Ｒ^２は、水素またはＦである、
   方法。
4. 式Ｖ−７−ＦまたはＶ−７−Ｆ−１ａ：
   

   

   の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−７−Ｆ−１ａ：
   

   

   の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによって式Ｖ−７−ＦまたはＶ−７−Ｆ−１ａの前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含み、式中、Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、方法。
5. 式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆ：
   

   

   の前記化合物またはその塩を調製するステップであって、式ＩＩ−１またはＩＩ−２：
   

   

   の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ：
   

   

   の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−１またはＩＶ−２−Ｆの前記化合物または塩を提供することを含む、ステップをさらに含み、式中、
   Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、
   Ｒ^２は、水素またはＦであり、
   Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
   請求項１に記載の方法。
6. 式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａ：
   

   

   

   の前記化合物またはその塩を調製するステップであって、式ＩＩ−３、ＩＩ−４またはＩＩ−４−１ａ：
   

   

   の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ：
   

   

   の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−３、ＩＶ−４−ＦまたはＩＶ−４−Ｆ−１ａの前記化合物またはその塩を提供することを含む、ステップをさらに含み、式中、
   Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、
   Ｒ^２は、水素またはＦであり、
   Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
   請求項２に記載の方法。
7. 式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａ：
   

   

   の前記化合物またはその塩を調製するステップであって、式ＩＩ−５、ＩＩ−６またはＩＩ−６−１ａ：
   

   

   の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ：
   

   

   の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−５、ＩＶ−６−ＦまたはＩＶ−６−Ｆ−１ａの前記化合物または塩を提供することを含む、ステップをさらに含み、式中、
   Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、
   Ｒ^２は、水素またはＦであり、
   Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
   請求項３に記載の方法。
8. 式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−１−Ｆ−１ａ：
   

   

   の前記化合物またはその塩を調製するステップであって、式ＩＩ−７またはＩＩ−７−１ａ：
   

   

   の化合物またはその塩を、反応媒体を含むアルキル化ゾーンにおいて塩基の存在下で、式ＩＩＩ−Ｆ：
   

   

   の化合物またはその塩と接触させ、それによって式ＩＶ−７−ＦまたはＩＶ−１−Ｆ−１ａの前記化合物または塩を提供することを含む、ステップをさらに含み、式中、
   Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、
   Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
   請求項４に記載の方法。
9. 式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：
   

   

   

   の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
   式Ｖ−５−Ｆ：
   

   

   の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−５−Ｆ：
   

   

   の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに
   式ＶＩ−５−Ｆの前記化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、エチレングリコール、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０６４、Ｉ−０１４、Ｉ−１８４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
   を含み、式中、
   Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、
   方法。
10. 式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−６−Ｔ−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＶＩ−６−Ｔ−Ｆの前記化合物または塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式Ｉ−０８２の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および
    式Ｉ−０８２の前記化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含む、方法。
11. 式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−１−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−１−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＶＩ−１−Ｆの前記化合物または塩を、イソプロパノール、メトキシエタノール、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルからなる群から選択されるアルコールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−２、ＶＩＩＩ−１−Ｐ−Ｆ−１、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−３、ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−４またはＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−５：
    

    

    

    の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに
    アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０２０、Ｉ−０７４、Ｉ−０１４、Ｉ−２１１、Ｉ−２１２またはＩ−２１３の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含み、式中、
    Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、
    方法。
12. 式Ｉ−０８２またはＩ−１７１：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−２−Ｔ−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むメシル化ゾーンにおいて塩基の存在下でメタンスルホン酸無水物と接触させ、それによって式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＶＩ−２−Ｔ−Ｆの前記化合物または塩を、メトキシエタノールと反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−２：
    

    

    の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
    アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−０８２の立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ、および
    式Ｉ−０８２の前記化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−１７１の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含む、方法。
13. 式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：
    

    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−１：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−４：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＶＩＩ−１−４の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−４：
    

    

    の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに
    アミド形成ゾーンにおいて、エチルアミンおよびイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３４、Ｉ−２３１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含み、式中、
    Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、
    Ｒ^２は、水素またはＦである、
    方法。
14. 式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９またはＩ−２１３：
    

    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−１−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｆ−５：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＶＩＩ−１−Ｆ−５の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｆ−５：
    

    

    の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
    アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：
    

    

    の化合物またはその塩を提供するステップ、および
    式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の前記化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の前記立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の前記化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の前記立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ
    を含み、式中、
    Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、
    方法。
15. 式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−２−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｆ−４：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＶＩＩ−２−Ｆ−４の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｆ−４：
    

    

    の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに
    アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンおよびＮ−メチルイソプロピルアミンからなる群から選択されるアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：
    

    

    

    の化合物またはその塩を提供するステップ、ならびに
    式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳ、Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの前記化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５、Ｉ−２２０またはＩ−２２９の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含み、式中、
    Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、
    方法。
16. 式Ｉ−２８５：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−１−Ｅ−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＳＯ_２ＣＨ_３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−６：
    

    

    の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、および
    アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２８５の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含む、方法。
17. 式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−３：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０８、Ｉ−２０６、Ｉ−２３４またはＩ−２３１の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含み、式中、
    Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、
    Ｒ^２は、水素またはＦである、
    方法。
18. 式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−５：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−１９３、Ｉ−０９５、Ｉ−１９２、Ｉ−１９１、Ｉ−２３３またはＩ−１８１の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含み、式中、
    Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、
    Ｒ^２は、水素またはＦである、
    方法。
19. 式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８、Ｉ−２５９またはＩ−２１３：
    

    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−５−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３またはＩ−２５８／２５９：
    

    

    

    の化合物またはその塩を提供するステップ、および
    式Ｉ−２１１／２１２、Ｉ−２６２／２６３もしくはＩ−２５８／２５９の前記化合物もしくは塩を分離し、それによって式Ｉ−２１１、Ｉ−２１２、Ｉ−２６２、Ｉ−２６３、Ｉ−２５８もしくはＩ−２５９の前記立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ、または式Ｉ−２１１／２１２の前記化合物もしくは塩を、メチル化ゾーンにおいて塩基の存在下でハロゲン化メチルと反応させ、それによって式Ｉ−２１３の前記立体異性体的に富化された化合物もしくは塩を提供するステップ
    を含み、式中、
    Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−ピラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、
    方法。
20. 式Ｉ−２２０：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−６−Ｅ−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳ：
    

    

    の化合物またはその塩を提供するステップ、および
    式Ｉ−２２０−ＲＲ／ＲＳの前記化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２２０の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含む、方法。
21. 式Ｉ−２０５またはＩ−２２９：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−７−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＣＮのアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳ：
    

    

    の化合物またはその塩を提供するステップ、および
    式Ｉ−２０５−ＲＲ／ＲＳまたはＩ−２２９−ＲＲ／ＲＳの前記化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−２０５またはＩ−２２９の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含み、式中、
    Ｒ^１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３である、
    方法。
22. 式Ｉ−２８５：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−５−Ｅ−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むＭｉｃｈａｅｌ付加反応ゾーンにおいて塩基の存在下で、ＣＨ_２＝ＣＨＳＯ_２ＣＨ_３のアルケニル化合物と接触させ、それによって式Ｉ−２８５の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含む、方法。
23. 式Ｉ−０６４：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−１−Ｔ−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、
    生成物を、前記α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＶＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｔ−Ｆ−７：
    

    

    の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
    アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および
    式ＩＸ−１−Ｔ−Ｆ−７の前記化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−０６４の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含み、式中、
    Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、
    方法。
24. 式Ｉ−０８９またはＩ−０９０：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−２−Ｔ−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、
    生成物を、前記α−アルキル化ゾーンにおいてＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＶＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−２−Ｔ−Ｆ−７：
    

    

    の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
    アミド形成ゾーンにおいて、Ｎ−メチルイソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＩＸ−２−Ｔ−Ｆ−７の前記化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−Ｉ−０８９／０９０：
    

    

    の化合物またはその塩を提供するステップ、および
    式Ｉ−０８９／０９０の前記化合物または塩を分離し、それによって式Ｉ−０８９またはＩ−０９０の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含み、
    式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、
    方法。
25. 式Ｉ−２５１：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−１−Ｅ−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、
    生成物を、前記α−アルキル化ゾーンにおいてＸＣＨ_２ＣＮの化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＶＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−１−Ｅ−Ｆ−８：
    

    

    の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
    アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式Ｉ−２５１の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含み、
    式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである、
    方法。
26. 式Ｉ−２４６：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式Ｖ−８−Ｔ−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むα−アルキル化ゾーンにおいて強脱プロトン化剤と接触させるステップ、
    生成物を、前記α−アルキル化ゾーンにおいて、ＸＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３の化合物と反応させ、それによって式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、
    式ＶＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７の前記化合物または塩を、脱保護ゾーンにおいて酸で処理し、それによって式ＶＩＩＩ−８−Ｔ−Ｆ−７：
    

    

    の対応するカルボン酸化合物またはその塩を提供するステップ、
    アミド形成ゾーンにおいて、イソプロピルアミンとアミドを形成させ、それによって式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を提供するステップ、および
    式ＩＸ−８−Ｔ−Ｆ−７の前記化合物または塩を、還元ゾーンにおいて還元剤と接触させ、それによって式Ｉ−２４６の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含み、
    式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^３は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、
    方法。
27. 式Ｉ−３２３：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−３−Ｔ−Ｆ：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を、反応媒体を含むアセチル化ゾーンにおいて塩基の存在下で無水酢酸または塩化アセチルと接触させ、それによって式Ｉ−３２３の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含む、方法。
28. 式Ｉ−１８９：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、
    式Ｖ−７−Ｔ−Ｆ：
    

    

    の化合物またはその塩を分離し、それによって式Ｉ−１８９の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップ
    を含む、方法。
29. 式Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ（Ｉ−４００）：
    

    

    の立体異性体的に富化された化合物またはその塩を調製するための方法であって、式ＩＶ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ：
    

    

    の化合物またはその塩を、反応媒体を含む不斉還元ゾーンにおいてキラル有機金属触媒の存在下で水素源と接触させ、それによって式Ｖ−６−Ｔ−Ｆ−１ａ（Ｉ−４００）の前記立体異性体的に富化された化合物または塩を提供するステップを含む、方法。