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JP2020111590A - ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法 - Google Patents

ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法 Download PDF

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Abstract

【課題】アンドロゲン受容体を分解及び阻害するために有用である二機能性化合物の提供。【解決手段】下記式（例１）で例示される化合物。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2015年1月20日出願のCompounds and Methods for the Targeted Degradation of the Androgen Receptorと題する米国仮特許出願第62/105,210号の恩典を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
1. 発見の分野
本明細書は、標的ポリペプチドおよびタンパク質、特にアンドロゲン受容体のユビキチン化および引き続く分解を改変するために有用な二機能性化合物に関する。特定の局面では、本化合物は、VHL E3ユビキチンリガーゼに結合するフォンヒッペル・リンダウ(VHL)結合部分と、標的タンパク質(例えばアンドロゲン受容体)に結合する標的タンパク質結合部分と、任意で、VHL結合部分および標的タンパク質結合部分を連結するリンカー部分とを含む。これらの化合物は、標的タンパク質/ポリペプチドの分解(および阻害)を実行するために、そのタンパク質(例えばアンドロゲン受容体)がユビキチンリガーゼに近接して配置されるように作用する。
2. 背景情報
アンドロゲン受容体(AR)は、テストステロンおよびジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンにより活性化される核内ホルモン受容体ファミリーに属する(Pharmacol. Rev. 2006, 58(4), 782-97（非特許文献1）; Vitam. Horm. 1999, 55:309-52（非特許文献2）)。アンドロゲンの非存在下では、ARはサイトゾル中で熱ショックタンパク質90(Hsp90)に結合する。アンドロゲンがARに結合する際に、その立体構造は、ARをHsp90から放出しかつ核移行シグナル(NLS)を曝露するように変化する。後者は、ARが核内に移行することを可能にし、核内でARは、男性性徴をつかさどる遺伝子発現を促進するための転写因子として作用する(Endocr. Rev. 1987, 8(1):1-28（非特許文献3）; Mol. Endocrinol. 2002, 16(10), 2181-7（非特許文献4）)。AR欠損により、以前は精巣性女性化症と呼ばれていたアンドロゲン不応症が生じる。
ARは、男性性徴の発達をつかさどるが、前立腺がんを含む特定形態のがんにおける発がん遺伝子であることも十分に立証されている(Endocr. Rev. 2004, 25(2), 276-308（非特許文献5）)。一般的に測定される、AR活性の標的遺伝子は、分泌前立腺特異抗原(PSA)タンパク質である。前立腺がんの現行の処置レジメンは、2つの方法によりアンドロゲン-AR軸を阻害することを包含する。第1のアプローチはアンドロゲンの減少に依存し、一方、第2の戦略はAR機能を阻害することを目標とする(Nat. Rev. Drug Discovery, 2013, 12,823-824（非特許文献6）)。有効なターゲティング治療の開発にもかかわらず、大部分の患者は耐性を呈し、疾患は進行する。前立腺がんの処置のための代替アプローチは、ARタンパク質を除去することを包含する。ARが多くの形態の前立腺がんにおける腫瘍発生の決定的な推進力であることから、その除去は治療に有益な応答につながるはずである。
ARの異常制御または異常活性に関連する疾患および状態、例えばがん、前立腺がん、およびケネディ病の有効な処置薬が当技術分野において引き続き求められている。
Pharmacol. Rev. 2006, 58(4), 782-97 Vitam. Horm. 1999, 55:309-52 Endocr. Rev. 1987, 8(1):1-28 Mol. Endocrinol. 2002, 16(10), 2181-7 Endocr. Rev. 2004, 25(2), 276-308 Nat. Rev. Drug Discovery, 2013, 12,823-824
概要
本開示は、ユビキチン化および引き続く分解のために内在性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼ、例えばフォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼに加えるように機能する、化合物、該化合物を含む組成物、およびそれを使用する方法を記載する。特に、本開示は、アンドロゲン受容体(AR)のユビキチン化および分解のターゲティングのモジュレーターとして有用性がある二機能性またはタンパク質分解性のターゲティングキメラ(PROTAC)化合物を提供する。さらに、本明細書は、がん、例えば前立腺がん、およびケネディ病を含む疾患状態の処置または寛解のために有効量の本明細書に記載の化合物を使用する方法を提供する。
したがって、一局面では、本開示は、ユビキチン化および分解のために内在性タンパク質、例えばARタンパク質をE3ユビキチンリガーゼに組み入れる（recruit）ように機能する化合物を提供する。特定の態様では、本化合物は下記の一般構造を有する:
ABM-L-ULM (I)
式中、ABMはAR結合部分であり、ULMはE3リガーゼ結合部分、例えばVHL E3リガーゼ結合部分(VLM)であり、Lは結合、またはABMおよびULMを連結するリンカー部分である。したがって、特定の態様では、本明細書は、下記の一般構造を有する化合物を提供する:
ABM-L-VLM (II)
式中、ABMはAR結合部分であり、VLMはVHL E3リガーゼ結合部分であり、Lは結合、またはABMおよびVLMを連結するリンカー部分である。特定の態様では、VLMはヒドロキシルプロリル部分を含む。
特定の態様では、ULMは、例えばセレブロン、mouse double minute 2 homolog(Mdm2)、またはアポトーシス阻害因子(IAP)などのE3ユビキチンリガーゼに特異的な部分であり、ULM部分は本明細書に記載のABMに結合している。
一般構造が例示的なものであって、個々の部分が任意の所望の順序または構成で、例えばそれぞれULM-L-ABMおよびVLM-L-ABMとして空間的に配置されうることが理解されよう。
別の局面では、本明細書はAR結合部分(ABM)を提供する。さらなる態様では、本明細書は、下記の一般構造ABM-Lを有する化合物を提供し、式中、ABMは本明細書に記載のAR結合部分であり、Lは化学リンカー部分、または任意で結合である。特定の態様では、ABMおよび/またはLは本明細書に記載のULMに結合している。特定の態様では、ABMは以下の構造より選択される:
Figure 2020111590
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、ABMは、本明細書に記載の構造、特に例1〜593に示すいずれかのABMを含みうるかまたはそれからなりうる。
特定の態様では、ULM(リンカー(破線で示す)によってABMに連結されるかまたは結合するように誘導体化または構成された)は、下記構造を有する:
Figure 2020111590
式中、W3は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または
Figure 2020111590
であり;
R9およびR10はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R11は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、
Figure 2020111590
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14a、R14bはそれぞれ独立してH、ハロアルキル、または置換されていてもよいアルキルであり;
W5はフェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
R15はH、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシであり; アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルであり、R16はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは置換されていてもよいハロアルコキシであり; または、
Figure 2020111590
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり、かつXaはSまたはOであり;
oは0、1、2、3、または4であり;
R18はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり; かつ
pは0、1、2、3、または4である。
別の態様では、ULMは下記構造を有する:
Figure 2020111590
式中、
R9はHであり;
R10はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R11は
Figure 2020111590
であり;
R12はHであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14aはH、ハロアルキル、または置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、もしくは他のアルキルであり;
R15は
Figure 2020111590
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり; かつXaはSまたはOである。
特定の態様では、アンドロゲン受容体結合部分は下記構造を有する:
Figure 2020111590
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
特定のさらなる態様では、本化合物は複数のE3リガーゼ結合部分および/または複数のABMを含む。
特定の態様では、リンカー基(L)は、下記式で表される化学構造単位を含む:
-Aq-
式中、
qは1を超える整数であり; かつ
Aは独立して結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11シクロアルキル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいアリール、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、およびNHSO2NH2からなる群より選択され; かつ
qが1を超える場合、RL1またはRL2はそれぞれ独立して別のA基に連結されて、0〜4個のRL5基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができる。
特定の態様では、本明細書は、例1〜593からなる群より選択される構造を有する二機能性化合物、その塩、多形、およびプロドラッグを提供する。
別の局面では、本明細書は、本明細書に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。特定の態様では、本組成物は、有効量の本明細書に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、治療用または薬学的組成物である。特定の態様では、治療用または薬学的組成物は、さらなる生物活性剤、例えばがんの処置に有効な剤を含む。
本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、本明細書に記載の化合物を含む治療用組成物は、任意の好適な剤形、例えば固体または液体でありうるし、任意の好適な経路、例えば経口、非経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内などで、かつ任意の所望の単位剤形で送達されるように構成されうる。例えば、特定の態様では、本明細書に記載の治療用組成物は、対象により所望の期間、例えば1日間、1週間、1ヶ月間などにかけて1回以上投与または消費されるように構成されている。
別の局面では、本開示は、対象、例えば細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者においてタンパク質のユビキチン化および分解を調節する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物、または有効量のそれを含む組成物を対象に投与する段階を含み、該化合物またはそれを含む組成物が対象においてタンパク質のユビキチン化および分解を調節する上で有効である、方法を提供する。特定の態様では、タンパク質はアンドロゲン受容体(AR)である。
別の局面では、本開示は、対象、例えば細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者においてARタンパク質のユビキチン化および分解を調節する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物、または有効量のそれを含む組成物を対象に投与する段階を含み、該化合物またはそれを含む組成物が対象においてARタンパク質のユビキチン化および分解を調節する上で有効である、方法を提供する。
別の局面では、本開示は、対象、例えば細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者においてAR活性に関連する疾患の症状を処置するかまたは寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物、または有効量のそれを含む組成物を、その必要がある対象に投与する段階を含み、該化合物またはそれを含む組成物が対象においてAR活性に関連する疾患の症状を処置するかまたは寛解させる上で有効である、方法を提供する。特定の態様では、処置すべき疾患はがん、例えば前立腺がん、またはケネディ病である。好ましい態様では、対象はヒトである。
別の局面では、本開示は、本発明の化合物を使用して生物系における関心対象のタンパク質の分解の効果を同定するための方法を提供する。
別の局面では、本明細書は、本明細書に記載の化合物または組成物を含む、キットを提供する。本キットは、本発明の方法を実行するためのユニットとして販促、配給、または販売可能である。さらに、本発明のキットは、好適な使用を記述する説明書を含むことが好ましいことがある。該キットは、例えばがんまたはケネディ病の症状を示す患者を処置するために例えば臨床設定において好都合に使用することができる。
適切な場合、または具体的に放棄されていない場合、本明細書に記載のいずれか1つの態様と任意の他の1つまたは複数の態様とを組み合わせることが、これらの態様が本発明の異なる局面に基づいて記載されているとしても可能であると想定される。したがって、前述の一般的な利用領域は、例示のためにのみ示されるものであり、本開示および添付の特許請求の範囲について範囲を限定するようには意図されていない。当業者であれば、添付の特許請求の範囲、本明細書、および本実施例に照らして、本発明の組成物、方法、およびプロセスに関連するさらなる目的および利点を認識するであろう。例えば、本発明の様々な局面および態様を数多くの組み合わせで利用することができ、これらの組み合わせはすべて本明細書によって明確に想定されている。これらのさらなる利点、目的、および態様は本発明の範囲内に明確に含まれる。本発明の背景を示すために、また、特定の場合では実施に関するさらなる詳細を示すために、本明細書において使用される刊行物および他の資料が、参照により組み入れられる。
本明細書に組み入れられかつ本明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明のいくつかの態様を示すものであり、本明細書と共に、本発明の原理を説明する役割を果たす。図面は、本発明の一態様を示すことのみを目的としており、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明のさらなる目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明と本発明の例示的態様を示す添付の図面との組み合わせから明らかになるであろう。
PROTAC機能に関する一般的原理の図。(A) 例示的なPROTACはアンドロゲン受容体ターゲティング部分(ABM; 濃い長方形)と、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼ結合部分(VLM; 薄い三角形)と、ABMをVLMに結合させるかまたは繋留するリンカー部分(L; 黒線)(本明細書に記載のように、Lは存在しないかまたは結合もしくは化学リンカー部分でありうる)とを含む。(B) 本明細書に記載のPROTACの機能的使用を示す。簡潔に言えば、VLMはフォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼを認識しかつそれに結合し、ABMはアンドロゲン受容体に結合しかつそれを組み入れ、それをフォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼにかなり近接させる。通常、E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合タンパク質と複合体形成し、単独でまたはE2タンパク質によって、イソペプチド結合による標的タンパク質上のリジンへのユビキチン(黒丸)の結合を触媒する。次にポリユビキチン化タンパク質(右端)を細胞のプロテアソーム機構による分解のためにターゲティングする。 VCaP細胞中でのアポトーシス。VCaP細胞を、0.1nM R1881を補充した活性炭処理済み血清含有培地中で48時間培養した。 LNCaP F876L中での抗増殖。AR F876L構築物を形質導入したLNCaP細胞を活性炭処理済み血清含有培地中で培養した。 LNCaP F876L中でのPSA抑制。AR F876L構築物を形質導入したLNCaP細胞を、0.1nM R1881を補充した活性炭処理済み血清含有培地中で7日間培養した。 C57B6マウスモデルにおける前立腺萎縮。12週齢の雄C57BL/6マウスをAR PROTAC例163、およびVHL E3リガーゼに結合不可能なその不活性エピマー類似体化合物Aで処置した。エンザルタミド(経口、1日1回、30mpk)、例163(腹腔内、1日1回、1および3mpk)、ならびに化合物A(腹腔内、1日1回、1および3mpk)を10日間投与し、その時に前立腺を単離および秤量した。 VCaP異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害。VCaP細胞をCB17 SCIDマウスに皮下移植した。腫瘍が触知可能になったら、マウスを去勢して一時的な腫瘍静止を生じさせた。腫瘍が再増殖したら、マウスにエンザルタミド(経口、1日1回、30mpk)またはAR PROTAC例163(腹腔内、1日1回、30、10、および3mpk)を指示通り投与した。 PROTACのAR分解はE3リガーゼ依存的である。(A): AR PROTAC例1を指示された濃度でLNCaP細胞に、10uM VHL E3リガーゼリガンド化合物Bの存在下または非存在下で24時間にわたって加えた。(B): LNCaP細胞をAR PROTAC例1、およびVHL E3リガーゼに結合不可能なその不活性エピマー類似体化合物Cで処理した。
詳細な説明
以下は、当業者が本発明を実施することに役立つように示される詳細な説明である。当業者は、本開示の真意または範囲を逸脱することなく、本明細書に記載の態様において修正および変更を行うことができる。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、図面、および他の参考文献は、その全体が明確に参照により組み入れられる。
本明細書は、E3ユビキチンリガーゼタンパク質および標的タンパク質、特にアンドロゲン受容体が本明細書に記載のキメラ構築物(例えばPROTAC)によって近接させられ（ここで、キメラ構築物中で、E3ユビキチンリガーゼタンパク質に結合する部分が、アンドロゲン受容体標的タンパク質に結合する部分に、例えば共有結合的に結合する）行われうる、E3ユビキチンリガーゼタンパク質が該標的タンパク質をユビキチン化することができるという、驚くべき意外な発見に関する。したがって、本明細書は、選択される標的タンパク質、例えばアンドロゲン受容体のユビキチン化および分解(図1参照)のための、化合物、それを含む組成物、および関連する使用方法を提供する。
本明細書は、特定の局面において米国特許出願公開第2014/0356322A1号に関連し、これはその全体があらゆる目的において参照により本明細書に組み入れられる。
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。本明細書において使用される用語法は、特定の態様を説明することのみを目的としており、本発明を限定するようには意図されていない。
値の範囲が示される場合、その範囲の上限および下限とその記載された範囲内の任意の他の記載値または介在値との間の各介在値が、文脈上別途明確な断りがない限りは(例えば、ある数の炭素原子を含む群の場合、その範囲内にある各炭素原子数が示される)が、下限の単位の10分の1まで、本発明内に包含されることが理解されよう。これらの小範囲の上限および下限は、その記載された範囲に関して任意の限界が具体的に除外されることを前提として、独立してその小範囲に含まれうるものであり、やはり本発明内に包含される。記載された範囲が限界のうち一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のうち一方または両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
本発明を記述するために以下の用語を使用する。ある用語が本明細書において具体的に定義されていない場合、当業者が文脈内のその用語を本発明を記述する上でのその使用に当てはめることで、その用語に当技術分野において認識される意味が与えられる。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される「a」および「an」という冠詞は、文脈上別途明確な指示がない限り、該冠詞の文法上の1つまたは2つ以上(すなわち少なくとも1つ)の対象を意味するように本明細書において使用される。例えば、「ある要素」とは1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される語句「および/または」は、そのように等位接続される要素、すなわち、いくつかの場合では連言的に存在し、他の場合では選言的に存在する要素の「一方または両方」を意味すると理解すべきである。「および/または」と共に列挙される複数の要素は、同じように、すなわち、そのように等位接続される要素の「1つまたは複数」と解釈すべきである。「および/または」節により具体的に同定される要素以外の他の要素は、その具体的に同定される要素に関連するものであれ関連しないものであれ、存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Aおよび/またはB」への言及は、「含む」などの非限定的用語との組み合わせで使用される場合、一態様ではAのみ(B以外の要素を任意で含む)、別の態様ではBのみ(A以外の要素を任意で含む)、さらに別の態様ではAおよびBの両方(他の要素を任意で含む)を意味しうる。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される「または」は、上記定義の「および/または」と同一の意味を有すると理解すべきである。例えば、リスト中の項目を分離する場合、「または」または「および/または」は、包括的である、すなわち、ある数またはリストの要素および場合によってはさらなる列挙されない項目のうち少なくとも1つを含むだけでなく2つ以上も含むと解釈すべきである。明確に反対の指示を行う用語、例えば「1つのみ」もしくは「まさに1つ」、または添付の特許請求の範囲において使用される「からなる」のみが、ある数またはリストの要素のうちまさに1つの要素の包含を意味する。一般に、本明細書において使用される「または」という用語は、「いずれか」、「1つ」、「1つのみ」、または「まさに1つ」などの排他性を示す用語が先行する場合、排他的選択肢(すなわち「一方または他方だが両方ではない」)のみを示すと解釈するものとする。
本明細書において使用される「約」などの用語は、数値または数値範囲との組み合わせで、実際的および/または理論的な限界が理由で当技術分野において一定レベルの変動が承認および許容されるという事実を反映する。例えば、特定の装置が作動しかつ/または特定の測定が行われる様式に固有の相違が理由で、微小な変動が許容される。上記に従って、「約」という語句は通常、標準偏差または標準誤差内の値を包含するように使用される。
添付の特許請求の範囲および上記明細書において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「保有する」、「有する」、「含有する」、「包含する」、「保持する」、「構成される」などのすべての移行句は、非限定的である、すなわち、「含むがそれに限定されない」ことを意味するものと理解すべきである。米国特許庁特許審査便覧第2111.03節に記載のように、移行句「からなる」および「から本質的になる」のみを、それぞれ限定的または半限定的な移行句とする。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、1つまたは複数の要素のリストに関する語句「少なくとも1つ」は、要素のリスト内の任意の1つまたは複数の要素より選択される少なくとも1つの要素を意味するが、要素のリスト内に具体的に列挙されるすべての要素のうちの少なくとも1つであることを必ずしも含まず、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを排除しないものと理解すべきである。また、この定義によって、語句「少なくとも1つ」が指す要素のリスト内で具体的に同定される要素以外の要素が、具体的に同定されるそれらの要素に関連するものであれ関連しないものであれ、存在してもよいことになる。したがって、非限定的な例として、「AおよびBの少なくとも1つ」(または同等に「AまたはBの少なくとも1つ」、または同等に「Aおよび/またはBの少なくとも1つ」)は、一態様では、2つ以上のAを任意で含む少なくとも1つのAであって、Bが存在しないこと(B以外の要素を任意で含む)、別の態様では、2つ以上のBを任意で含む少なくとも1つのBであって、Aが存在しないこと(A以外の要素を任意で含む)、さらに別の態様では、2つ以上のAを任意で含む少なくとも1つのA、および2つ以上のBを任意で含む少なくとも1つのB(他の要素を任意で含む)、などを意味しうる。
また、2つ以上の段階または行為を含む本明細書に記載の特定の方法において、該方法の段階または行為の順序が、文脈上別途指示がない限り、該方法の段階または行為が記載される順序に必ずしも限定されないということを理解すべきである。
「同時投与」および「同時投与する」、または「併用療法」という用語は、治療剤が同時に患者中にある程度、好ましくは有効量で存在する限り、同時期投与(同時点での2つ以上の治療剤の投与)および時間変化投与(1つまたは複数の治療剤の、さらなる1つまたは複数の治療剤の投与の時点とは異なる時点での投与)の両方を意味しうる。特定の好ましい局面では、本明細書に記載の1つまたは複数の本化合物は、抗がん剤を特に含む少なくとも1つのさらなる生物活性剤との組み合わせで同時投与される。特に好ましい局面では、化合物の同時投与は、抗がん活性を含む相乗活性および/または相乗治療を生じさせる。
「有効な」という用語は、意図された用途で使用される際に、処置を必要とするかまたは処置を受けている対象において状態、障害、または疾患状態の症状の予防、発症阻止、寛解、遅延、または処置(症状をある程度、好ましくは全面的に軽減すること)を実現するか、あるいはそのために十分である、薬学的有効成分の量/用量を意味しうるが、それに決して限定されるわけではない。有効な、という用語は、本出願において代替的に記述または使用される、有効量または有効濃度に関するすべての他の用語、例えば「有効量/用量」、「薬学的有効量/用量」、または「治療有効量/用量」を包含する。
有効量は、疾患の種類および重症度、使用される組成物、投与経路、処置される哺乳動物の種類、考察中の特定の哺乳動物の身体特性、同時期の投薬、および医学分野の当業者が認識する他の要因に依存する。正確な量は当業者が公知の技術を使用することで確認可能でありうる(例えばLieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照)。
「薬理学的組成物」、「治療用組成物」、「治療用製剤」、または「薬学的に許容される製剤」という用語は、所望の活性のために最も好適な身体位置への投与に、例えば全身投与に好適な形態である、本発明により提供される剤の有効な分配を可能にする組成物または製剤を意味しうるが、決してそれに限定されない。
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、動物またはヒトに必要に応じて投与される際に、有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応を生じさせない、実体および組成物を意味しうるが、決してそれに限定されない。
「薬学的に許容される担体」または「薬理学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを意味しうるが、決してそれに限定されない。好適な担体は、参照により本明細書に組み入れられる、当技術分野における標準的な参考文献であるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。そのような担体または希釈剤の好ましい例としては水、食塩水、リンゲル液、ブドウ糖溶液、および5%ヒト血清アルブミンが挙げられるがそれに限定されない。リポソーム、および不揮発性油などの非水性媒体を使用してもよい。薬学的に活性な物質用のそのような媒体および剤の使用は当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物中でのその使用が想定される。補足的な活性化合物も組成物に組み込むことができる。
「全身投与」という用語は、例えば経腸的または非経口的であって、かつ、剤の全身分配を生じさせることで血流中での薬物の全身吸収または全身蓄積、続いて全身にわたる分配を引き起こす、投与経路を意味する。好適な形態は、用途、または流入経路、例えば経口、経皮、もしくは注射に部分的に依存する。そのような形態は、組成物または製剤が標的細胞(すなわち、負に帯電したポリマーが送達されることが望まれる細胞)に到達することを妨げないはずである。例えば、血流に注射される薬理学的組成物は可溶性であるはずである。他の要因は、当技術分野において公知であり、毒性などの考慮事項、および、組成物または製剤が効果を発揮することを妨げる形態が挙げられる。全身吸収を生じさせる投与経路としては静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内、および筋肉内が挙げられるがそれに限定されない。循環中への薬物の流入速度が分子量またはサイズの関数であることが示されている。本発明の化合物を含むリポソームまたは他の薬物担体の使用は、例えば特定の組織の種類、例えば網内系(RES)の組織に薬物を潜在的に限局化しうる。薬物とリンパ球およびマクロファージなどの細胞の表面との会合を促進しうるリポソーム製剤も有用である。
「局部投与」という用語は、病変部位または疾患部位にぴったり合うかまたは近接している、例えばそこから約10cm以内にある部位に剤が送達される、投与経路を意味する。
本明細書において使用される「化合物」という用語は、別途指示がない限り、本明細書に開示される任意の特定の化合物を意味し、文脈内で、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、ならびに適切な場合、その光学異性体(鏡像異性体)および他の立体異性体(ジアステレオマー)を含む立体異性体、ならびに適切な場合、その薬学的に許容される塩および誘導体(プロドラッグ形態を含む)を含む。文脈内での使用の範囲内で、化合物という用語は、単一の化合物を一般に意味するが、立体異性体、位置異性体、および/または光学異性体(ラセミ混合物を含む)などの他の化合物、ならびに開示される化合物の特定の鏡像異性体または鏡像異性的に富化された混合物を含んでもよい。この用語は、文脈内で、活性部位への化合物の投与および送達を促進するように修飾された、化合物のプロドラッグ形態も意味する。本化合物を記述する上で、それに関連する数多くの置換基および変数が特に記述されることに留意されたい。
当業者には、以下で一般的に記載されるように、本明細書に記載の分子が安定した化合物であることが理解されよう。結合
Figure 2020111590
が図示される際に、図示される化合物の文脈内で二重結合および単結合の両方が表される。
本明細書において使用される「誘導体」は、原化合物から直接形成される、修飾により形成される、または部分置換により形成される組成物を意味しうる。本明細書において使用される「類似体」とは、原化合物と類似しているが同一ではない構造を有する組成物を意味しうる。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移動を促進して基質タンパク質を分解のためにターゲティングする、タンパク質のファミリーを意味する。例えば、フォンヒッペル・リンダウE3ユビキチンリガーゼまたはVCB E3ユビキチンリガーゼとは、単独でまたはE2ユビキチン結合酵素との組み合わせで、標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を引き起こし、続いて特定のタンパク質基質をプロテアソームによる分解のためにターゲティングする、タンパク質のことである。したがって、E3ユビキチンリガーゼは、単独でまたはE2ユビキチン結合酵素との複合体として、ターゲティングされたタンパク質へのユビキチンの移動をつかさどる。一般に、ユビキチンリガーゼは、第2のユビキチンが第1のユビキチンに結合し、第3のユビキチンが第2のユビキチンに結合するなどという、ポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のためにタンパク質を標識する。しかし、いくつかのユビキチン化事象はモノユビキチン化に限定され、モノユビキチン化においては、ユビキチンリガーゼは基質分子に1個のユビキチンしか付加しない。モノユビキチン化タンパク質は、分解に関してプロテアソームの標的とはならないが、代わりに、例えば、ユビキチンに結合可能なドメインを有する他のタンパク質に結合することによってその細胞位置または細胞機能が改変されうる。さらに複雑なことに、鎖を作り出すために、ユビキチン上の異なるリジンがE3によってターゲティングされうる。最も一般的なリジンはユビキチン鎖上のLys48である。これは、ポリユビキチンを作り出すために使用されるリジンであり、プロテアソームによって認識される。
「対象」という用語は、本明細書全体を通じて、本発明の組成物による予防的処置を含む処置が与えられる細胞、組織、または動物、好ましくは哺乳動物、例えばヒトもしくは飼育動物を記述するために使用される。ヒト患者などの特定の動物に特有の感染症、状態、または疾患状態の処置に関して、患者という用語は、イヌもしくはネコなどの飼育動物、またはウマ、雌ウシ、ヒツジなどの家畜を含む、特定の動物を意味する。一般に、本発明において、患者という用語は、別途記載がない限り、またはこの用語の使用の文脈から別途暗示されない限り、ヒト患者を意味する。
化合物
一局面では、本発明は、タンパク質活性を制御するために有用な化合物を提供する。本組成物は、好ましくはリンカーを通じて一緒に連結されたかまたは結合した規定の化学構造のユビキチン経路タンパク質結合部分(好ましくはE3ユビキチンリガーゼに対し、単独でまたはターゲティングされたタンパク質へのユビキチンの移動をつかさどるE2ユビキチン結合酵素との複合体として)と、タンパク質ターゲティング部分とを含み、ユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質を認識し、ターゲティング部分は標的タンパク質(例えばアンドロゲン受容体)を認識する。本明細書では、そのような化合物をPROTAC化合物またはPROTACと呼ぶことがある。
一局面では、本明細書はAR結合部分(ABM)を提供する。特定の態様では、本化合物は下記の一般構造ABM-Lを有し、式中、ABMは本明細書に記載のAR結合部分であり、Lは化学リンカー部分、例えば本明細書に記載のリンカー、または任意で結合である。特定の態様では、ABMおよび/またはLは以下に記載のULMに結合している。
別の局面では、本開示は、ユビキチン化および分解のためにアンドロゲン受容体(AR)タンパク質をE3ユビキチンリガーゼに組み入れるように機能する化合物を提供する。特定の態様では、本化合物は下記の一般構造を有する:
ABM-L-ULM (I)
式中、ULMはE3リガーゼ結合部分であり、ABMはARタンパク質に結合するAR結合部分であり、Lは結合、またはABMおよびULMを連結する化学リンカー部分である。
特定の態様では、ULMは、例えばフォンヒッペル・リンダウE3ユビキチンリガーゼ(VHL)、セレブロン、mouse double minute 2 homolog(Mdm2)、またはアポトーシス阻害因子(IAP)などのE3ユビキチンリガーゼに特異的な部分であり、ULM部分は本明細書に記載のABMに結合している。
任意の特定の理論に拘束されるものではないが、少なくとも部分的にはARおよびE3ユビキチンリガーゼが近接していることが理由で、ARがユビキチンリガーゼによってユビキチン化され、分解されると仮定される。特定の態様では、ABMは直接ULM基に化学的に連結されているかまたは結合している。特定のさらなる態様では、ABMは化学リンカー部分によってULMに化学的に連結されているかまたは結合している。さらなる態様では、本明細書は、下記の一般構造を有する化合物を提供する:
ABM-L-VLM (II)
式中、ABMはAR結合部分であり、VLMはフォンヒッペル・リンダウE3ユビキチンリガーゼ(VHL)結合部分であり、Lは結合、またはABMおよびVLMを連結する化学リンカー部分である。ULMまたはVLM基およびABM基は、適切でかつリンカーの化学反応に対して安定な任意の共有結合を通じてリンカー基に共有結合的に連結されうる。
特定の態様では、ULMまたはVLMはヒドロキシプロリル部分を含む。ヒドロキシルプロリル部分は、VHLタンパク質の結合および組み入れに重要であることが示された。
一般構造が例示的なものであって、個々の部分が任意の所望の順序または立体配置で、例えばそれぞれULM-L-ABMおよびVLM-L-ABMとして配置されうることが理解されよう。特定のさらなる態様では、本化合物は複数のE3リガーゼ結合部分および/または複数のABMを含む。
特定の態様では、ABM単独で、ABM-L-ULMを形成することなく、タンパク質活性を制御する上で所望の特性を示す。
本明細書に記載の化合物のいずれかの局面または態様では、別途指示がない限り、本化合物はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、または多形を包含するように意図されている。
例示的ULM
本明細書に記載の化合物の特定の態様では、ULMは、ULM-a群より選択される化学構造を含む:
Figure 2020111590
式中、破線は、少なくとも1つのABM、別のULMもしくはVLM(すなわちULM'もしくはVLM')の結合、または、少なくとも1つのABM、ULM'もしくはVLM'をリンカーの他端に結合させる化学リンカー部分を示し;
X1、X2はそれぞれ独立して結合、O、NRY3、CRY3RY4、C=O、C=S、SO、SO2であり;
RY3、RY4はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
ピロリジン部分は1〜3個のRP基で置換されていてもよく、RPはそれぞれ独立してH、ハロ、-OH、C1〜3アルキルであり;
W3は置換されていてもよい-T-N(R1aR1b)、-T-アリール、置換されていてもよい-T-ヘテロアリール、置換されていてもよい-T-複素環、置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり、TはX1に共有結合しており;
R1、R1a、R1bはそれぞれ独立してH、C1〜C6アルキル基(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、-OHで置換されていてもよい)、RY3C=O、RY3C=S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C=O、N(RY3RY4)C=S、N(RY3RY4)SO、N(RY3RY4)SO2であり;
Tは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、各1個のメチレン基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基(直鎖状、分岐状であり、1個もしくは複数のハロゲン、-OHで置換されていてもよい)、または本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖より好ましく選択される1個または2個の置換基、好ましくは置換されていてもよいメチルで置換されていてもよく; nは0〜6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0である。
あるいは、Tは-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、いずれの基も置換されていてもよく;
W4は置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール基、または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり、-NR1はX2に共有結合しており; R1はHまたはCH3、好ましくはHであり、Tは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、各1個のメチレン基は、ハロゲン、本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖、またはC1〜C6アルキル基(直鎖状、分岐状であり、1個もしくは複数のハロ、-OHで置換されていてもよい)より好ましく選択される1個または2個の置換基、好ましくは置換されていてもよい1個または2個のメチル基で置換されていてもよく; nは0〜6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0または1である。
あるいは、Tは-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、いずれの基も置換されていてもよい。
本明細書に記載のいずれかの態様では、W3および/またはW4は本明細書に記載のリンカー部分に結合しうる。
特定の態様では、W3のアリール基としては、置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基であって、ABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基、ならびに/あるいは、ハロゲン(好ましくはFもしくはCl)、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン(好ましくはジメチルアミン)、アミド基(好ましくは-(CH2)m-NR1C(O)R2基、ここでm、R1、およびR2はR1と同じである)、ハロゲン(多くの場合FもしくはCl)、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、またはS(O)2RS基(RSはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、もしくは複素環基、または-(CH2)mNR1R2基である)で置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基(いずれもフェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において置換されていてもよい)、あるいは、アリール(好ましくはフェニル)、ヘテロアリール、または複素環が挙げられる。好ましくは、前記置換基のフェニル基は、置換されていてもよいフェニル基(すなわち、置換基のフェニル基それ自体がF、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、または、ABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基のうち少なくとも1つで置換されていることが好ましく、置換がフェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において生じる)、例えば上記のように置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール(好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む置換されていてもよいイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む置換されていてもよいチアゾール、メチル置換ピロールを含む置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾールを含む置換されていてもよいイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ(好ましくはF)置換もしくはメチル置換ピリジン基を含むピリジン基、またはオキサピリジン基(ピリジン基が酸素によってフェニル基に連結されている))、あるいは、置換されていてもよい複素環(テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサン、またはチアン)である。アリール基、ヘテロアリール基、または複素環基はそれぞれ、ABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
特定の態様において、W3のヘテロアリール基としては、置換されていてもよいキノリン(ファルマコフォアに結合していてもよく、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい)、置換されていてもよいインドール(ジヒドロインドールを含む)、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン(2、3、もしくは4-アザインドリジン)、置換されていてもよいベンゾイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール(好ましくはメチル置換)、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいチアゾール(好ましくはメチルおよび/もしくはチオール置換)、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいトリアゾール(好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、置換されていてもよい-(CH2)m-O-C1〜C6アルキル基、もしくは置換されていてもよい-(CH2)m-C(O)-O-C1〜C6アルキル基で置換された1,2,3-トリアゾール)、置換されていてもよいピリジン(2-、3、もしくは4-ピリジン)、または下記化学構造の基が挙げられる:
Figure 2020111590
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raである。前記ヘテロアリール基はそれぞれ、ABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
さらなる態様において、W3の複素環基としては、いずれの基も置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサン、およびチアン、または下記化学構造の基が挙げられる:
Figure 2020111590
式中、RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
nはそれぞれ0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり、前記複素環基はそれぞれ、ABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
特定の態様では、本発明における使用のためのW3置換基は、本明細書に開示される同定された化合物(本明細書およびそれに添付された図面に開示される特定の化合物を含む)に見られるW3置換基も具体的に(かつ開示される特定の化合物に限定されずに)含む。これらの各W3置換基は、やはり本明細書に開示される任意の数のW4置換基との組み合わせで使用することができる。
特定の態様において、W4のアリール基としては、置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基であって、ABMABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基、ハロゲン(好ましくはFもしくはCl)、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン(好ましくはジメチルアミン)、F、Cl、OH、COOH、C1〜C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、またはCN基で置換されていてもよい、フェニル基(いずれもフェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において置換されていてもよい)、置換されていてもよいフェニル基(該フェニル基それ自体が、ULM'基を含むABM基に結合したリンカー基、および/またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基のうち少なくとも1つで置換されていることが好ましい(フェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において))、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む置換されていてもよいイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む置換されていてもよいチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む置換されていてもよいイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾールを含む置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいベンゾイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ(好ましくはF)置換もしくはメチル置換ピリジン基を含む置換されていてもよいピリジン基、またはオキサピリジン基(ピリジン基が酸素によってフェニル基に連結されている)、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、置換されていてもよいインドール、インドリジン、またはアザインドリジン(2、3、もしくは4-アザインドリジン)、置換されていてもよいキノリン、下記化学構造の置換されていてもよい基:
Figure 2020111590
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい複素環、好ましくは例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)である、あるいは、置換されていてもよい複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン(いずれの基も、置換されている場合は、メチルまたはハロ(F、Br、Cl)で置換されていることが好ましく、いずれの基も、ABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい)が挙げられる。
特定の好ましい局面では、
Figure 2020111590
は
Figure 2020111590
基であり、式中、RPROおよびnは上記と同じである。
特定の態様において、W4のヘテロアリール基としては、置換されていてもよいキノリン(ファルマコフォアに結合していてもよく、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい)、置換されていてもよいインドール、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン、置換されていてもよいベンゾフランを含む置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいピリジン(2-、3、もしくは4-ピリジン)、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール、または下記化学構造の基が挙げられる:
Figure 2020111590
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raである。いずれの基も、ABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
特定の態様において、W4の複素環基としては、いずれの基も置換されていてもよいテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサン、もしくはチアン、または下記化学構造の基が挙げられる:
Figure 2020111590
好ましくは
Figure 2020111590
基
式中、RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、もしくは複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(多くの場合0または1)である。いずれの基も、ABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。さらなる態様では、本発明における使用のためのW4置換基は、本明細書に開示される同定された化合物(本明細書およびそれに添付された図面に開示される特定の化合物を含む)に見られるW4置換基も具体的に(かつ開示される特定の化合物に限定されずに)含む。これらの各W4置換基は、やはり本明細書に開示される任意の数のW3置換基との組み合わせで使用することができる。
特定のさらなる態様では、ULM-aはピロリジン部分中で1〜3個のRP基で置換されていてもよい。RPはそれぞれ独立してH、ハロ、-OH、C1〜3アルキルである。
本明細書に記載のいずれかの態様では、W3、W4は独立して、1個または複数のABM基が結合したリンカーに共有結合しうる。
特定の態様では、ULMは、下記構造の基(リンカー(破線で示す)によってABMに連結されるかまたは結合するように誘導体化または構成された)である:
Figure 2020111590
式中、W3は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または
Figure 2020111590
であり;
R9およびR10はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R11は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、
Figure 2020111590
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14a、R14bはそれぞれ独立してH、ハロアルキル、または置換されていてもよいアルキルであり;
W5はフェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
R15はH、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシであり; アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルであり、R16はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、ヒドロキシ、または置換されていてもよいハロアルコキシであり;
oは0、1、2、3、または4であり;
R18はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり;
pは0、1、2、3、または4である。
特定の態様では、R15は
Figure 2020111590
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり; XaはSまたはOである。
特定の態様では、R17はメチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルの群より選択される。
特定のさらなる態様では、R15は以下からなる群より選択される。
Figure 2020111590
特定の態様では、R11は以下からなる群より選択される。
Figure 2020111590
特定の態様では、ULM(リンカー(破線で示す)によってABMに連結されるかまたは結合するように誘導体化または構成された)は、下記構造を有する:
Figure 2020111590
式中、
R9はHであり;
R10はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R11は
Figure 2020111590
であり;
R12はHであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14aはH、ハロアルキル、または置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、もしくは他のアルキルであり;
R15は
Figure 2020111590
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり; XaはSまたはOである。
特定の態様では、ULMまたはVLMは以下からなる群より選択される:
Figure 2020111590
ここで、これらは指示された位置においてリンカー部分に結合している。
例示的リンカー
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー(L)によって1個または複数のULMまたはVLMに化学的に連結されたかまたは結合した1個または複数のABMを含む。特定の態様では、リンカー基Lは、1個または複数の共有結合的に接続された構造単位A(例えば-A1…Aq-)を含む基であり、式中、A1はABM部分に結合しており、qは0以上の整数である。特定の態様では、qは1以上の整数である。
特定の態様、例えばqが2を超える態様では、Aqは、ULMまたはVLM部分に接続された基であり、A1およびAqは構造単位Aによって接続されている(該構造単位Aの数: q-2)。
特定の態様、例えばqが2である態様では、Aqは、A1およびULMまたはVLM部分に接続される基である。
特定の態様、例えばqが1である態様では、リンカー基Lの構造は-A1-であり、A1は、ULMまたはVLM部分およびABM部分に接続される基である。
さらなる態様では、qは1〜100、1〜90、1〜80、1〜70、1〜60、1〜50、1〜40、1〜30、1〜20、または1〜10の整数である。
特定の態様では、A1〜Aqはそれぞれ独立して結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11シクロアルキル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいアリール、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され、RL1またはRL 2はそれぞれ独立して他のA基に連結されて、0〜4個のRL5基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができ;
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH2である。
特定の態様では、リンカー(L)は以下からなる群より選択される。
Figure 2020111590
さらなる態様では、リンカー基は、1個〜約100個のエチレングリコール単位、約1個〜約50個のエチレングリコール単位、1個〜約25個のエチレングリコール単位、約1個〜10個のエチレングリコール単位、1〜約8個のエチレングリコール単位、1個〜6個のエチレングリコール単位、2個〜4個のエチレングリコール単位を有する置換されていてもよい(ポリ)エチレングリコール、または、置換されていてもよいO、N、S、P、もしくはSi原子が点在する置換されていてもよいアルキル基である。特定の態様では、リンカーはアリール基、フェニル基、ベンジル基、アルキル基、アルキレン基、または複素環基で置換されている。特定の態様では、リンカーは非対称でも対称でもよい。
特定の局面では、本明細書は、リンカーがインビボで機能的E3リガーゼ結合部分および標的タンパク質結合部分に開裂可能な、PROTAC化合物を提供する。この点で、任意の特定の理論に拘束されることなく、そのような構成が、インタクトなPROTAC分子の分解活性の有益な効果を強化しうると仮定される。したがって、特定の態様では、リンカーは、機能的成分分子または活性代謝産物への開裂に関する所望の動態を示すように構成または「チューニング」されている。特定の態様では、リンカーの開裂をつかさどる酵素は、肝酵素、例えばオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、還元酵素、トランスフェラーゼ、脱水素酵素、ペルオキシダーゼである。特定の態様では、酵素はチトクロムP450オキシダーゼ、例えばCYP3A4、フラビン含有モノオキシゲナーゼ、アルコール脱水素酵素、アルデヒド脱水素酵素、モノアミンオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、チトクロムP450還元酵素、スルホトランスフェラーゼ、メチルトランスフェラーゼ、N-アセチルトランスフェラーゼ、グルクロノシルトランスフェラーゼ、トランスペプチダーゼ、またはこれらの組み合わせのうち少なくとも1つである。
例示的アンドロゲン結合部分(ABM)
別の局面では、本明細書はAR結合部分(ABM)を提供し、これは特定の局面および態様ではULMに結合している。
本明細書に記載のいずれかの化合物において、ABMは、アンドロゲン受容体(AR)に結合する化学部分を含む。テストステロン、ジヒドロテストステロン、およびメトリボロン(メチルトリエノロンまたはR1881としても知られる)などの様々なアンドロゲン誘導体、ならびにビカルタミド、エンザルタミドなどの様々な非ステロイド化合物を含む、様々なアンドロゲン受容体結合化合物が、文献に記載されている。当業者は、これらのアンドロゲン受容体結合化合物がPROTAC化合物中のABM部分として潜在的に使用されうることを認識するであろう。そのような文献としては、参照により本明細書に組み入れられるG. F. Allan et. al, Nuclear Receptor Signaling, 2003, 1, e009; R. H. Bradbury et. al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011 5442-5445; C. Guo et. al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012 2572-2578; P. K. Poutiainen et. al, J. Med. Chem. 2012, 55, 6316 - 6327 A. Pepe et. al, J. Med. Chem. 2013, 56, 8280 - 8297; M. E. Jung et al, J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796が挙げられるがそれに限定されない。
特定の態様では、ABMは、以下に示す構造より選択されるがそれに限定されない構造を含み、破線はリンカー部分の結合点を示す:
Figure 2020111590
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく;
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)である。
本明細書に記載のいずれかの態様では、W2は、1個もしくは複数のULMもしくはVLM基、または、1個もしくは複数のULMもしくはVLM基が結合した本明細書に記載のリンカーに共有結合している。
特定の態様では、W1は
Figure 2020111590
であり;
式中、R22はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、シアノ、またはニトロであり;
R23はそれぞれ独立してH、ハロ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、シアノ、またはニトロである。
特定のさらなる態様では、W1は以下からなる群より選択される。
Figure 2020111590
特定の態様では、ABMは以下からなる群より選択される。
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
特定の態様では、ABMは下記構造を含む:
Figure 2020111590
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員脂環式環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
さらなる局面では、本明細書は、下記構造
Figure 2020111590
を含むアンドロゲン受容体結合化合物を提供する:
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
特定の態様では、アンドロゲン受容体結合化合物ABM-eは以下からなる群より選択される:
trans-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
cis-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
trans 6-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリダジン-3-カルボキサミド;
trans tert-ブチル N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバメート;
trans 4-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 5-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピラジン-2-カルボキサミド;
trans 2-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 1-(2-ヒドロキシエチル)-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
trans 6-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミド;
trans 4-[(5-ヒドロキシペンチル)アミノ]-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド; および
trans tert-ブチル 2-({5-[(4-{[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)アセテート。
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含みかつ完全飽和、部分不飽和、または芳香族でありうる、化合物を意味するものとし、アリール基、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が挙げられる。
「アルキル」という用語は、文脈内で、置換されていてもよい直鎖、分岐鎖、または環状の完全飽和炭化水素基またはアルキル基、好ましくはC1〜C10、より好ましくはC1〜C6、またはC1〜C3アルキル基を意味するものとする。アルキル基の例としては特にメチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルがある。特定の好ましい態様では、本発明の化合物を、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するように使用することができる。一般に、これらの化合物は、ハロゲン置換基(多くの場合、塩素または臭素)を有するアルキル基を遠位端とする側鎖(多くの場合、ポリエチレングリコール基を通じて連結される)を含み、これにより、該部分を含む該化合物がタンパク質に共有結合する。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1個のC=C結合を含む直鎖、分岐鎖、または環状C2〜C10(好ましくはC2〜C6)炭化水素基を意味する。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1個のC≡C結合を含む直鎖、分岐鎖、または環状C2〜C10(好ましくはC2〜C6)炭化水素基を意味する。
「アルキレン」という用語が使用される場合、置換されていてもよい-(CH2)n-基(nは一般に0〜6の整数である)を意味する。置換される場合、アルキレン基は、1個または複数のメチレン基上でC1〜C6アルキル基(シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む)、より好ましくはメチル基で置換されていることが好ましいが、1個もしくは複数のハロ基、好ましくは1〜3個のハロ基で、または1個もしくは2個のヒドロキシル基、O-(C1〜C6アルキル)基で、または本明細書に別途開示されるアミノ酸側鎖で置換されていてもよい。特定の態様では、アルキレン基はウレタン基もしくはアルコキシ基(または他の基)で置換されていてもよく、この基はポリエチレングリコール鎖(1〜10個、好ましくは1〜6個、多くの場合1〜4個のエチレングリコール単位の)でさらに置換されており、ポリエチレングリコール鎖は、1個のハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖で置換されている(好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端においてであるがそれに限定されない)。さらに他の態様では、アルキレン(多くの場合メチレン)基は、アミノ酸側鎖基、例えば天然または非天然アミノ酸、例えばアラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンの側鎖基で置換されていてもよい。
「置換されていない」という用語は、水素原子でしか置換されていないことを意味するものとする。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せずHで置き換えられていることを意味する。したがって、C0〜C6である炭素原子の範囲は1個、2個、3個、4個、5個、および6個の炭素原子を含み、C0では、炭素の代わりにHが位置する。「置換された」または「置換されていてもよい」という用語は、文脈内の分子上のどこかの炭素(または窒素)位置における1個または複数の置換基(本発明の化合物中の部分上に独立して最大5個の置換基、好ましくは最大3個の置換基、多くの場合は1個または2個の置換基。それ自体さらに置換されていてもよい置換基を含んでもよい)を独立して意味するものとし(すなわち、2個以上の置換基が生じる場合、各置換基は別の置換基と独立している)、置換基としてはヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ(C≡N)、ニトロ(NO2)、ハロゲン(好ましくは、特にアルキル、特にメチル基、例えばトリフルオロメチル上の1個、2個、または3個のハロゲン)、アルキル基(好ましくはC1〜C10、より好ましくはC1〜C6)、アリール(特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル)、アルコキシ基(好ましくはC1〜C6アルキル、またはフェニルおよび置換フェニルを含むアリール)、チオエーテル(C1〜C6アルキルまたはアリール)、アシル(好ましくはC1〜C6アシル)、アルキレンエステルを含むエステルまたはチオエステル(好ましくはC1〜C6アルキルまたはアリール)(アルキレンエステルでは、結合は、C1〜C6アルキル基またはアリール基で置換されていることが好ましいエステル官能基よりもむしろアルキレン基上に存在する)、好ましくは、C1〜C6アルキルまたはアリール、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、アミン(5員または6員の環状アルキレンアミンを含み、アルキル基が1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルアミンまたはC1〜C6ジアルキルアミンをさらに含む)、あるいは置換されていてもよい-N(C0〜C6アルキル)C(O)(O-C1〜C6アルキル)基(1個のハロゲン置換基、好ましくは塩素置換基を含むアルキル基がさらに結合しているポリエチレングリコール鎖で置換されていてもよい)、ヒドラジン、1個または2個のC1〜C6アルキル基で置換されていることが好ましいアミド(1個または2個のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいカルボキサミドを含む)、アルカノール(好ましくはC1〜C6アルキルまたはアリール)、あるいはアルカン酸(好ましくはC1〜C6アルキルまたはアリール)が挙げられる。本発明の置換基としては例えば-SiR1R2R3基を挙げることができ、R1およびR2はそれぞれ本明細書に別途記載の通りであり、R3はHまたはC1〜C6アルキル基であり、好ましくは、この文脈でのR1、R2、R3はC1〜C3アルキル基(イソプロピル基またはt-ブチル基を含む)である。上記の各基は、置換された部分に直接連結されていてもよく、あるいは、該置換基は、いずれか1個もしくは複数の上記置換基で置換されていてもよい-(CH2)m-基またはいずれか1個もしくは複数の上記置換基で置換されていてもよい-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-、もしくは-(CH2CH2O)m-基を通じて置換された部分に連結されていてもよい(好ましくはアリール部分またはヘテロアリール部分の場合)。上記で同定された、-(CH2)m-もしくは-(CH2)n-基などのアルキレン基、またはエチレングリコール鎖などの他の鎖は、鎖上のどこで置換されていてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲン、あるいは、1個もしくは2個のヒドロキシル基、1個もしくは2個のエーテル基(O-C1〜C6基)、最大3個のハロ基(好ましくはF)、または本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖で置換されていてもよい、C1〜C6(好ましくはC1〜C3)アルキル基、および、置換されていてもよいアミド基(好ましくは上記のように置換されたカルボキサミド)または置換されていてもよいウレタン基(多くの場合、1個もしくは2個のC0〜C6アルキル置換基で置換されていてもよく、この置換基はさらに置換されていてもよい)が挙げられる。特定の態様では、アルキレン基(多くの場合、1個のメチレン基)は、1個もしくは2個の置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、好ましくはC1〜C4アルキル基、最も多くの場合メチル基もしくはO-メチル基、または本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖で置換されている。本発明では、分子中の部分は最大5個の置換基、好ましくは最大3個の置換基で置換されていてもよい。最も多くの場合、本発明では、置換された部分は1個または2個の置換基で置換されている。
また、「置換された」(各置換基は任意の他の置換基から独立している)という用語は、その使用の文脈内で、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1〜C6エステル(オキシエステルまたはカルボニルエステル)、C1〜C6ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2または-N(R1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノ、およびアミン(特に、1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレン-NR1R2、モノ-またはジ-C1〜C6アルキル置換アミンを含む)を意味するものとする。これらの各基は、別途指示がない限り、文脈内で、1〜6個の炭素原子を含む。特定の態様において、好ましい置換基としては、置換基の使用の文脈に応じて、例えば-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m-(ここでmおよびnは文脈内で1、2、3、4、5、もしくは6である)、-S-、-S(O)-、SO2-、-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1〜C6アルキル、-(CH2)nO-(C1〜C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1〜C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1〜C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1〜C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RSはC1〜C6アルキルもしくは-(CH2)m-NR1R2基である)、NO2、CN、またはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFもしくはCl)が挙げられる。R1およびR2はそれぞれ、文脈内で、HまたはC1〜C6アルキル基(1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素で置換されていてもよい)である。また、「置換された」という用語は、規定される化合物および使用される置換基の化学的文脈内で、本明細書に別途記載の置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基または置換されていてもよい複素環基を意味するものとする。アルキレン基は、本明細書に別途開示されるように、好ましくは、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基(メチル、エチル、またはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましい。これによりキラル中心が得られる)、本明細書に別途記載のアミノ酸基の側鎖、先に記載のアミド基、またはR1およびR2が本明細書に別途記載のウレタン基であるO-C(O)-NR1R2基で置換されていてもよいが、数多くの他の基を置換基として使用してもよい。置換されていてもよい様々な部分は、3個以上の置換基、好ましくは3個以下の置換基、好ましくは1個または2個の置換基で置換されていてもよい。置換の文脈において別途示唆がない限り、分子の特定位置における化合物中で置換が必要であるが(主に原子価が理由で)、置換が指示されていない場合、その置換基がHであると解釈または理解されるということに留意されたい。
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈内で、置換された(本明細書に別途記載のように)または置換されていない一価の芳香族基であって、単環を有する基(例えばベンゼン、フェニル、ベンジル)または縮合環を有する基(例えばナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど)を意味し、本発明の化合物に、環上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造中で別途指示のように、結合しうる。アリール基の他の例としては、文脈内で、環(単環式)中に1個もしくは複数の窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を有する複素環式芳香環系「ヘテロアリール」基、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール、または縮合環系、例えばインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどを特に挙げることができ、これらは上記のように置換されていてもよい。言及されうるヘテロアリール基としては、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジン; 硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェン; 酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフラン; ならびに窒素、硫黄、および酸素より選択される2個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールが特に挙げられ、いずれも置換されていてもよい。
「置換アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環で、または少なくとも1個が芳香族である複数の縮合環で構成され、環が1個または複数の置換基で置換されている、芳香族炭素環基を意味する。例えば、アリール基は、-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0〜C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0〜C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0〜C6)アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ(好ましくはF、Cl)基で置換されていてもよいモノ-もしくはジ-(C1〜C6アルキル)アミン、OH、COOH、C1〜C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、またはCN基(いずれもフェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において置換されていてもよい)、置換されていてもよいフェニル基(該フェニル基それ自体が、ULM基を含むABM基に結合したリンカー基、および/またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基のうち少なくとも1つで置換されていることが好ましい(フェニル環のオルト位、メタ位、および/またはパラ位、好ましくはパラ位において))、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む置換されていてもよいイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む置換されていてもよいチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む置換されていてもよいイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾールを含む置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいベンゾイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ(好ましくはF)置換もしくはメチル置換ピリジン基を含む置換されていてもよいピリジン基、またはオキサピリジン基(ピリジン基が酸素によってフェニル基に連結されている)、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、置換されていてもよいインドール、インドリジン、またはアザインドリジン(2、3、もしくは4-アザインドリジン)、置換されていてもよいキノリン、ならびにこれらの組み合わせより選択される置換基を含みうる。
「カルボキシル」とは--C(O)OR基を示し、ここでRは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、これらの一般的な置換基は、本明細書において定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘタリール(hetaryl)」という用語は、置換されていてもよいキノリン(ファルマコフォアに結合していてもよく、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい)、置換されていてもよいインドール(ジヒドロインドールを含む)、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン(2、3、もしくは4-アザインドリジン)、置換されていてもよいベンゾイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール(好ましくはメチル置換)、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいチアゾール(好ましくはメチルおよび/もしくはチオール置換)、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいトリアゾール(好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、置換されていてもよい-(CH2)m-O-C1〜C6アルキル基、もしくは置換されていてもよい-(CH2)m-C(O)-O-C1〜C6アルキル基で置換された1,2,3-トリアゾール)、置換されていてもよいピリジン(2-、3、もしくは4-ピリジン)、または下記化学構造の基を意味しうるが、決してそれに限定されない:
Figure 2020111590
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raである。
「アリールキル(arylkyl)」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、それぞれ上記定義のアリールまたはヘテロアリールと上記定義のアルキルおよび/もしくはヘテロアルキルならびに/または炭素環系および/もしくはヘテロシクロアルキル環系との両方を含む、基を意味する。
本明細書において使用される「アリールアルキル」という用語は、上記定義のアルキル基に付加された上記定義のアリール基を意味する。アリールアルキル基は、炭素原子1〜6個のアルキル基を通じて親部分に結合する。アリールアルキル基中のアリール基は上記定義のように置換されていてもよい。
「複素環」という用語は、少なくとも1個のヘテロ原子、すなわちO、N、またはSを含みかつ芳香族(ヘテロアリール)または非芳香族でありうる、環状基を意味する。したがって、ヘテロアリール部分は、その使用の文脈に応じては、複素環の定義に包含される。例示的な複素環としては特にアゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレン尿素、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、2-ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニルが挙げられる。
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SOアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、オキソ(=O)、および-SO2-ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよい。そのような複素環基は単環または複数の縮合環を有しうる。窒素複素環およびヘテロアリールの例としてはピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、およびN-アルコキシ-窒素含有複素環が挙げられるがそれに限定されない。「複素環」という用語は、いずれかの複素環がベンゼン環もしくはシクロヘキサン環または別の複素環に縮合した二環式基(例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど)も含む。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書に定義される単環式または多環式のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基、例えば、環中に3〜20個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素基を意味しうるが決してそれに限定されず、これらの基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがそれに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、1個または複数の置換基、例えばアミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホで置換された単環式または多環式のアルキル基を意味しうるが決してそれに限定されず、これらの一般的な置換基は、この説明文中で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、環状構造の少なくとも1個の環炭素原子が、N、O、S、またはPからなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられた、単環式または多環式のアルキル基を意味する。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、環状構造の少なくとも1個の環炭素原子が、N、O、S、またはPからなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられ、基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホからなる群より選択される1個または複数の置換基を含む、単環式または多環式のアルキル基を意味し、これらの一般的な置換基は、この説明文中で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
例示的AR-PROTAC化合物
上記のように、特定の局面では、本明細書は、本明細書に記載の少なくとも1個のABM基、リンカー、および少なくとも1個のULM(またはVLM)基を含む、二機能性PROTAC化合物を提供する。
特定の態様では、本化合物は、化合物1〜593(表2〜17に記載の)ならびにその塩および多形からなる群より選択される。
特定の態様では、本化合物は以下からなる群より選択される。
Figure 2020111590
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別の態様では、本発明は、化合物のライブラリーを提供する。ライブラリーは2つ以上の化合物を含み、各化合物は式ABM-L-ULMを有し、ULMはユビキチン経路タンパク質結合部分(好ましくは本明細書に別途開示されるE3ユビキチンリガーゼ部分)、例えばVLMであり、ABMはARタンパク質結合部分であり、ABMはULMに結合しており(好ましくはリンカー部分を通じて)、ユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質、特にE3ユビキチンリガーゼを認識する。
本明細書は、適切な場合、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、特に酸または塩基付加塩を含む組成物を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書全体を通じて、適切な場合、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物の溶解およびバイオアベイラビリティを促進する目的で患者の胃腸管の胃液中での該化合物の溶解度を増加させるために与えられる、該化合物の塩形態を記述するために使用される。薬学的に許容される塩としては、適切な場合、薬学的に許容される無機または有機の塩基および酸から誘導される塩が挙げられる。薬学分野において周知の数多くの酸および塩基の塩のうち、好適な塩としては、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウムなどのアルカリ土類金属から誘導される塩が挙げられる。ナトリウム塩およびカリウム塩が、本発明のリン酸塩の中和塩として特に好ましい。
本発明において有用な上記塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、無毒の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含む酸、例えば、数あるなかでも、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩[すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸塩)]を形成する酸である。
また、薬学的に許容される塩基付加塩を、本発明の化合物または誘導体の薬学的に許容される塩形態を生成するために使用することができる。酸性である本化合物の薬学的に許容される塩基塩を調製するために試薬として使用可能な化学塩基は、該化合物と共に無毒の塩基塩を形成する化学塩基である。そのような無毒の塩基塩としては、アルカリ金属カチオン(例えばカリウムおよびナトリウム)ならびにアルカリ土類金属カチオン(例えばカルシウムおよびマグネシウム)などの薬理学的に許容されるカチオンから誘導される塩基塩、N-メチルグルカミン(メグルミン)などのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容される有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩および他の塩基塩が特に挙げられるがそれに限定されない。
組成物
別の局面では、本明細書は、その塩(酸または塩基)、多形、およびプロドラッグを含む本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。特定の態様では、本組成物は、有効量の本明細書に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、治療用または薬学的組成物である。特定の態様では、本組成物は別の生物活性剤、抗がん剤、別の本明細書に記載の二機能性化合物、またはこれらの組み合わせのうち少なくとも1つをさらに含む。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせ可能な本発明の薬学的組成物中の化合物の量は、処置される宿主および疾患、特定の投与様式に応じて変動する。一般に、剤の効力に応じて、0.1mg/kg〜1000mg/kg体重/日の量の有効成分が投与される。該化合物の毒性および治療有効性は、例えばLD50(集団の50%における致死量)およびED50(集団の50%における治療有効量)を決定するための、細胞培養液または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比を治療指数とし、LD50/ED50比で表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物を使用してもよいが、非感染細胞に対する潜在的な損傷を最小限にすることで副作用を減少させるために患部組織の部位に該化合物をターゲティングする送達系を設計するように注意を払うべきである。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータを、ヒトにおける使用のためのある範囲の投与量を製剤化することに使用することができる。該化合物の投与量は、ほとんどまたは全く毒性を伴わないED50を含む、ある循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用する剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。本発明の方法において使用される任意の化合物では、治療有効量を最初に細胞培養アッセイから推定することができる。細胞培養液中で確定されるIC50(すなわち症状の最大半減阻害を実現する試験化合物の濃度)を含む循環血漿中濃度範囲を実現するために、動物モデルにおいて用量を製剤化することができる。ヒトにおいて有用な用量をより正確に確定するためにそのような情報を使用することができる。例えば高速液体クロマトグラフィーによって血漿中レベルを測定することができる。
本発明の組成物を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体を使用して従来のように製剤化することができ、また、制御放出製剤として投与することができる。これらの薬学的組成物中で使用可能な薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシンなどの緩衝物質、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるがそれに限定されない。
活性化合物は、処置される患者において重大な毒性作用を引き起こすことなく目標の適応症について治療上有効な量を患者に送達するために十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤中に含まれる。本明細書において言及されるすべての条件での活性化合物の好ましい用量は、1日当たり約10ng/kg〜300mg/kg、好ましくは0.1〜100mg/kg、より一般的には1日当たり、レシピエント/患者の体重1キログラム当たり0.5〜約25mgの範囲である。典型的な局所投与量は好適な担体中で0.01〜5% wt/wtの範囲である。
本化合物は、単位剤形当たり有効成分1mg未満、1mg〜3000mg、好ましくは5〜500mgを含む単位剤形を含むがそれに限定されない任意の好適な単位剤形で好都合に投与される。多くの場合、経口投与量約25〜250mgが好都合である。
有効成分は、活性化合物のピーク血漿中濃度約0.00001〜30mM、好ましくは約0.1〜30μMを実現するように投与されることが好ましい。これは、例えば、食塩水中でも水性媒体中でもよい有効成分の溶液剤もしくは製剤の静脈内注射、またはボーラスとしての有効成分の投与により実現することができる。また、経口投与は、活性な剤の有効血漿中濃度を生じさせることに適している。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収速度、分配速度、不活性化速度、および排出速度、ならびに当業者に公知の他の要因に依存する。また、投与量の値が、軽減すべき状態の重症度によって変動するということに留意すべきである。任意の特定の対象について、具体的な投与レジメンを、個人の要求、および組成物を投与するかまたは組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整すべきであること、ならびに、本明細書に記載の濃度範囲が例示的なものでしかなく、特許請求される組成物の範囲または実施を限定するようには意図されていないことをさらに理解すべきである。有効成分は、一度に投与してもよく、変動する時間間隔で投与されるいくつかの小用量に分割してもよい。
静脈内投与される場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水(PBS)である。
一態様では、活性化合物は、移植片およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの身体からの急速な排除に対して該化合物を保護する担体によって調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性・生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製のための方法は当業者には明らかであろう。
リポソーム懸濁液が薬学的に許容される担体であってもよい。これらは、米国特許第4,522,811号(その全体が参照により本明細書に組み入れられる)に例えば記載の当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質(ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル(arachadoyl)ホスファチジルコリン、およびコレステロールなどの)を無機溶媒に溶解させ、次に無機溶媒を蒸発させ、容器の表面上に乾燥脂質の薄い膜を残すことにより、調製することができる。次に活性化合物の水溶液を容器に導入する。次に容器を手でかき混ぜて、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集物を分散させ、これによりリポソーム懸濁液を形成する。
投与様式
本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、本明細書に記載の化合物を含む治療用組成物は、任意の好適な経路で送達されるように構成された任意の好適な剤形でありうる。例えば、本化合物を任意の適切な経路で投与すること、例えば経口投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、または局所投与することができ、局所投与は、経皮投与、液体、クリーム、ゲル、もしくは固体形態での投与、直腸投与、経鼻投与、頬側投与、膣内投与、または埋め込み式リザーバーもしくはエアロゾル形態による投与を含む。
本明細書において使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病変内、および頭蓋内の注射または注入技術を含む。好ましくは、本組成物は経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。
本明細書に記載の化合物を経口、非経口、または局所経路によって単一用量または分割用量で投与することができる。活性化合物の投与は、連続投与(点滴静注)から1日数回の経口投与(例えば1日4回)にまで及びうるし、投与経路としては経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透促進剤を含みうる)、頬側、舌下、および坐薬投与を挙げることができる。経口投与経路による本化合物のバイオアベイラビリティを向上させるために、腸溶コーティング経口錠剤を使用してもよい。最も有効な剤形は、選択される特定の剤の薬物動態、および患者における疾患の重症度に依存する。
経鼻、気管内、経肺投与用のスプレー剤、ミスト剤、またはエアロゾル剤としての化合物の投与を使用してもよい。本明細書に記載の化合物を即時放出形態、中間放出形態、または持続放出もしくは制御放出形態で投与することができる。持続放出または制御放出形態は、経口投与されることが好ましいが、坐薬形態および経皮形態または他の局所形態もそうである。注射部位における化合物の放出を制御するかまたは持続させるために、リポソーム形態の筋肉内注射剤を使用してもよい。
本明細書に記載の組成物の滅菌注射剤形態は、水性または油性懸濁液剤でありうる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当技術分野において公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの薬学的に許容される天然油、特にそのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液剤または懸濁液剤は、スイス薬局方または同様のアルコールなどの調査アルコール希釈剤または分散剤を含んでもよい。
本明細書に記載の薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤、または水溶液剤を含むがそれに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては乳糖およびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常加えられる。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤として乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液剤が経口用に必要である場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望であれば、特定の甘味料、香味料、または着色料を加えてもよい。経口組成物は、不活性希釈剤または食用担体を一般に含む。経口組成物はゼラチンカプセル剤に封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよい。治療用経口投与の目的で、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と共に組み入れ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤および/または補助材料が組成物の一部として含まれる。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含みうる: 結晶セルロース、トラガントゴム、もしくはゼラチンなどの結合剤; デンプンもしくは乳糖などの賦形剤; アルギン酸、Primogel、もしくはコーンスターチなどの分散剤; ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotesなどの潤滑剤; コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤; ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味料; またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバーなどの香味料。単位剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含みうる。さらに、単位剤形は、単位剤形の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば糖衣、セラック、または腸溶剤を含みうる。
活性化合物またはその薬学的に許容される塩を、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味料としてのショ糖、ならびに特定の保存料、色素および着色料、ならびに香料を含みうる。
あるいは、本明細書に記載の薬学的組成物を直腸投与用の坐薬の形態で投与することができる。これらは、剤と室温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製可能であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する。そのような材料としてはカカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的組成物を局所投与してもよい。好適な局所製剤はこれらの各区域または臓器向けに容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐薬製剤(上記参照)または好適な浣腸製剤で実行することができる。局所的に許容される経皮パッチ剤を使用してもよい。局所適用では、薬学的組成物を、1つまたは複数の担体に懸濁または溶解した有効成分を含む好適な軟膏剤として製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体としてはミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水が挙げられるがそれに限定されない。本発明の特定の好ましい局面では、本化合物は、患者に外科的に埋め込まれるべきステント上に、患者におけるステントの閉塞の発生を阻害するかまたはその可能性を減少させるためにコーティングされうる。
あるいは、薬学的組成物を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した有効成分を含む好適なローション剤またはクリーム剤として製剤化することができる。好適な担体としてはミネラルオイル、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるがそれに限定されない。
眼科用では、薬学的組成物を、等張性pH調整滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液剤として、または好ましくは、等張性pH調整滅菌食塩水中の溶液剤として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料ありまたはなしで製剤化することができる。あるいは、眼科用で、薬学的組成物をワセリンなどの軟膏剤として製剤化することができる。
本発明の薬学的組成物を経鼻エアロゾルまたは吸入により投与してもよい。そのような組成物は、薬学的製剤化の分野において周知の技術に従って調製されるものであり、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中溶液剤として調製することができる。
非経口適用、皮内適用、皮下適用、または局所適用に使用される溶液剤または懸濁液剤は以下の成分を含みうる: 注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤; ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤; アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤; エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート化剤; 酢酸、クエン酸、またはリン酸緩衝液などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの浸透圧調整のための剤。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または多用量バイアルに封入することができる。
また、任意の特定の患者における具体的な投与量および処置レジメンが、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組み合わせ、ならびに処置医の判断および処置される特定の疾患または状態の重症度を含む種々の要因に依存するということを理解すべきである。
本明細書に記載の化合物を使用する治療を必要とする患者または対象を、薬学的に許容される担体または希釈剤中に任意で存在する有効量の本化合物、例えばその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または多形を単独でまたは他の公知の剤との組み合わせで該患者(対象)に投与することによって、処置することができる。
同時投与
本明細書の化合物または組成物を使用して処置可能な疾患状態としては例えばがん(例えば前立腺がん)およびケネディ病が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、治療用または薬学的組成物は、有効量の同時投与されるさらなる生物学的に活性な剤または生物活性剤、例えばがんの処置に有効な剤を含む。
「同時投与」または「併用療法」という用語は、有効量または有効濃度の2つ以上の各化合物が所与の時点で患者に見出されうるように少なくとも2つの化合物または組成物が同時に患者に投与されることを意味するものとする。本発明の化合物は患者に同時投与されうるが、本用語は、有効濃度のすべての同時投与される化合物または組成物が所与の時点で患者に見出されることを前提として、2つ以上の剤の同時点での投与および異なる時点での投与の両方を包含する。本発明の特定の好ましい局面では、上記の1つまたは複数の本化合物は、抗がん剤を特に含む少なくとも1つのさらなる生物活性剤との組み合わせで同時投与される。本発明の特に好ましい局面では、化合物の同時投与は、抗がん治療を含む相乗治療を生じさせる。
別の局面では、本明細書は、有効量の本明細書に記載の2つ以上のPROTAC化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。特定の態様では、本組成物は、有効量または相乗量のPROTAC化合物ではない別の生物活性剤をさらに含む。
有効量の少なくとも1つの本発明の二機能性化合物およびいずれも有効量の1つまたは複数の本明細書に別途記載の化合物と、薬学的有効量の担体、添加剤、または賦形剤との組み合わせを含む、薬学的組成物は、本発明のさらなる局面となる。
「生物活性剤」という用語は、本化合物の使用に関して意図される治療、阻害、および/または予防(prevention/prophylaxis)を実行する助けとなる生物活性を有する剤として本化合物との組み合わせで使用される、本明細書に記載のPROTAC化合物以外の剤を記述するために使用される。本明細書における使用のために好ましい生物活性剤は、本化合物が使用または投与される目的である薬理活性と同様の薬理活性を有する剤を含み、例えば抗がん剤が挙げられる。
「さらなる抗がん剤」という用語は、がんを処置するために本明細書のPROTAC化合物と組み合わせ可能な抗がん剤を記述するために使用される。これらの剤としては、例えばエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1モジュレーター、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ(dasatanib)、ニロチニブ、デカタニブ(decatanib)、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン(batabulin)、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン(tesmilifene)、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ジャイマテカン、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン、LY317615、ニューラジアブ(neuradiab)、ビテスパン(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ(seliciclib); PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258);3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル]-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But)6,Azgly10]酢酸塩(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X、式中、x = 1〜2.4])、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパチニブ(lapatanib)、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ(Ionafarnib)、BMS-214662、ティピファニブ; アミホスチン、NVP-LAQ824、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン(arnsacrine)、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミスラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット(neovastat)、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンジオスタチン、ビタキシン(vitaxin)、ドロロキシフェン、イドキシフェン(idoxyfene)、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン(cimitidine)、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ(bortezimib)、パクリタキセル、クレモホールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンB(epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ワートマニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート(zolendronate)、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2a、ペグ化インターフェロンα-2b、インターフェロンα-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブチウキセタン(ibritgumomab tiuxetan)、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、亜ヒ酸、コルチゾン、エチドロネート(editronate)、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ(Edwina-asparaginase)、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント(netupitant)、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物が挙げられる。
処置方法
別の局面では、本開示は、対象、例えば細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者においてタンパク質のユビキチン化および分解を調節する方法であって、有効量の本明細書に記載のPROTAC化合物、または有効量のそれを含む組成物を対象に投与する段階を含み、該化合物またはそれを含む組成物が対象においてタンパク質のユビキチン化および分解を調節する上で有効である、方法を提供する。特定の態様では、タンパク質はアンドロゲン受容体(AR)である。
特定の態様では、本明細書は、必要とする患者においてアンドロゲン受容体のタンパク質活性を調節する方法であって、ある量の本明細書に記載の化合物を該患者に投与する段階を含む方法を提供する。
なおさらなる態様では、本明細書は、患者における、タンパク質活性の調節不全を原因とする疾患状態または状態を処置する方法であって、該患者において該タンパク質活性を調節するために該患者に有効量の本明細書に記載の化合物を投与する段階を含む方法を提供する。特定の態様では、タンパク質はARである。
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」などという用語は、本化合物を投与可能な患者に恩典を与える任意の作用を意味し、本化合物が結合するタンパク質を通じて調節される任意の疾患状態または状態の処置を含む。本発明の化合物を使用して処置可能な、がんを含む疾患状態または状態は、先に記載の通りである。
別の局面では、本開示は、対象、例えば細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者においてARタンパク質のユビキチン化および分解を調節する方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物、または有効量のそれを含む組成物を対象に投与する段階を含み、該化合物またはそれを含む組成物が対象においてARタンパク質のユビキチン化および分解を調節する上で有効である、方法を提供する。
別の局面では、本開示は、対象、例えば細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者においてAR活性に関連する疾患の症状を処置するかまたは寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物、または有効量のそれを含む組成物を、その必要がある対象に投与する段階を含み、該化合物またはそれを含む組成物が対象においてAR活性に関連する疾患の症状を処置するかまたは寛解させる上で有効である、方法を提供する。
別の局面では、本明細書は、対象において疾患または障害を処置するための、薬学的に許容される担体と有効量の少なくとも1つの本明細書に記載の化合物とを含む、組成物、例えば治療用組成物であって、方法が、その必要がある対象に該組成物を投与する段階を含み、該化合物が、該疾患または障害の少なくとも1つの症状を処置するかまたは寛解させる上で有効である、組成物を提供する。特定の態様では、本組成物は、表2〜17の例からの少なくとも1つの化合物を含む。
別の局面では、本明細書は、対象において疾患または障害を処置する上での使用のための医薬の調製または製造における、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。特定の態様では、医薬は、有効量の本明細書に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。さらなる態様では、医薬は、有効量の表2〜17の例からの少なくとも1つの化合物を含む。
特定の態様では、疾患または障害は喘息、多発性硬化症、がん、前立腺がん、ケニー病(Kenney's disease)、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患(PKD1)または4(PKD2)、プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群である。前記がんが扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がん、および腎細胞がん、膀胱がん、腸がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、頭部がん、腎がん、肝がん、肺がん、頸部がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、および胃がん; 白血病; 良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫; 良性および悪性黒色腫; 骨髄増殖性疾患; ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫(gliobastomas)、神経芽腫、神経節細胞腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫; 腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星細胞腫、食道がん、膵がん、胃がん、肝がん、結腸がん、黒色腫; 癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、または奇形癌腫である、請求項48記載の方法。特定の態様では、処置すべき疾患はがん、例えば前立腺がん、またはケネディ病である。好ましい態様では、対象はヒトである。
別の局面では、本開示は、対象、例えば細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者においてAR活性に関連する疾患の症状を処置するかまたは寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載の化合物、または有効量のそれおよび有効量または相乗量の別の生物活性剤を含む組成物を、その必要がある対象に投与する段階を含み、それを含む組成物が対象においてAR活性に関連する疾患の症状を処置するかまたは寛解させる上で有効である、方法を提供する。特定の態様では、処置すべき疾患はがん、例えば前立腺がん、またはケネディ病である。好ましい態様では、対象はヒトである。特定のさらなる態様では、さらなる生物活性剤は抗がん剤である。
代替的な局面では、本発明は、疾患状態または状態がそれを通じて調節されるタンパク質またはポリペプチドを分解することによって疾患状態を処置するための方法であって、患者または対象に本明細書で上記した少なくとも1つの化合物の有効量を任意でさらなる生物活性剤と組み合わせて投与する段階を含む、方法に関する。有効量の少なくとも1つの本明細書に記載の化合物の投与による本発明の方法を、がんを含む多数の疾患状態または状態を処置するために使用することができる。
別の局面では、本開示は、本発明の化合物を使用して生物系における関心対象のタンパク質の分解の効果を同定するための方法を提供する。
キット
別の局面では、本明細書は、本明細書に記載の化合物または組成物を含む、キットを提供する。本キットは、本発明の方法を実行するためのユニットとして販促、配給、または販売可能である。さらに、本発明のキットは、好適な使用を記述する説明書を含むことが好ましいことがある。該キットは、例えばがんまたはケネディ病の症状を示す患者を処置するために例えば臨床設定において好都合に使用することができる。
一般的化学反応 - 分析および合成
別途記載がない限り、すべての材料/試薬を商業的供給業者から入手し、さらに精製せずに使用した。反応を、LC-MS、および/またはプレコーティングアルミニウム箔もしくはガラスで裏打ちされたシリカゲル60 F254(0.2mm)上での薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングし、紫外光を使用して可視化した。フラッシュクロマトグラフィー(「ISCOクロマトグラフィー」とも呼ぶ)を、RediSep順相シリカゲルカートリッジ付きのISCO CombiFiash RF 75 PSIまたは等価物を使用して行った。分取TLCを、厚さ1000μmを有するWhatman LK6Fシリカゲル60Aサイズ20x20cmプレートまたは等価物上で行った。
1HNMR(300または400MHz)および13CNMR(100.6MHz)スペクトルをBruker分光計上にて室温で、TMSまたは残留溶媒ピークを内部標準として記録した。ライン位置または多重度を(δ)で示し、カップリング定数(J)を絶対値としてヘルツ(Hz)で示す。1HNMRスペクトルの多重度を以下のように略す: s (一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、brまたはブロード(広幅化)。
分取HPLC精製を、2545 Binary Gradient Module、2767 Sample Manager、および2489 UV/Visible Detectorを備え、MassLynx V4.1ソフトウェアで制御される、Waters(登録商標)UV-Directed Purification System上で行った。すべての精製作業を以下のカラムを使用して完了した: Atlantis Prep T3 OBD Column、SunFire Prep C18 OBD Column、およびXBridge Prep Phenyl OBD Column。移動相は水(0.1%TFAまたは0.01% NH4HCO3を含む)およびアセトニトリルとし、すべての使用試薬はHPLCグレードとした。流量は30ml/分とした。カラムの後に、1:1000 LCパッキングフロースプリッターにより、溶離液のごく一部を紫外線検出器中に移動させた。エレクトロスプレー源をキャピラリー電圧3.0kV、コーン電圧30V、ソース温度110℃、脱溶媒和温度350℃、脱溶媒和ガス流600L/時、およびコーンガス流60L/時に設定した。分析計において、周波数逓倍器を分取同調法(preparative tune method)のために550に設定した。
分析用LC-MSデータをShimadzu LCMS-2020上で移動相アセトニトリル中0.05% TFA(A)およびHPLCグレード水中0.05% TFA(B); アセトニトリル中0.1% FA(A)およびHPLCグレード水中0.1% FA(B); アセトニトリル(A)およびHPLCグレード水中5mM炭酸水素アンモニウム(B)によって収集した。
Shimadzu LCMS-2020はLC-20ADまたは30ADポンプ、SPD-M20A PDA、およびAlltech 3300 ELSDを備えている。システムは実行時間2.0分、2.6分、3分、3.6分、5分、または5.6分で以下の条件を使用する。
実行時間2.0分: Kinetex XB-C 18 100Aカラム、2.6μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は2.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、100% A 1.10分、100% A 1.60分、10% A 1.70分、10% A 2.00分とする。
実行時間2.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は2.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、100% A 1.20分、100% A 2.20分、5% A 2.30分、5% A 2.60分とする。
実行時間3.0分: ACE UltraCore Super C18カラム、2.5μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は3.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、95% A 2.00分、95% A 2.60分、10% A 2.70分、10% A 3.00分とする。
実行時間3.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は3.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、100% A 2.20分、100% A 3.20分、5% A 3.30分、5% A 3.60分とする。
実行時間5.0分: ACE UltraCore Super C18カラム、2.5μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は5.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、60% A 4.00分、60% A 4.70分、10% A 4.80分、10% A 5.00分とする。
実行時間5.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は5.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、50% A 3.00分、50% A 5.00分、5% A 5.20分、5% A 5.60分とする。
代替的に、分析用LC-MSデータをAgilent infinity 1260 LC、Agilent 6230 TOF質量分析計上で収集した。分析はPoroshell 120 EC C18カラム(内径50mmx3.0mm、充填径2.7μm)上にて45℃で行う。
使用した溶媒は以下の通りである:
A = 0.1% v/vギ酸水溶液。
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液。
使用した勾配は以下の通りである。
（表１）例示的カラム勾配
Figure 2020111590
紫外線検出は波長210nm〜350nmの平均信号とし、質量スペクトルは質量分析計上でポジティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して記録する。
別途記載がない限り、すべての化合物をLC-MS純度95%超で調製した。
化学合成
ABM-L-ULMのPROTAC、またはそれらの薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和形、および同位体含有誘導体を、有機化学分野において公知の合成方法、または当業者に公知の修飾法および誘導法と共に、以下の一般的アプローチ(スキーム3〜4)によって調製することができる。
スキーム3:
Figure 2020111590
スキーム4:
Figure 2020111590
より具体的には、式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を、有機化学分野において公知の合成方法、または当業者に公知の修飾法および誘導法と共に、以下の一般的アプローチ(スキーム5〜6)によって調製することができる。
スキーム5:
Figure 2020111590
スキーム6:
Figure 2020111590
スキーム3〜6では、L、ABM、ULM基、W1、W2、W3、W4、X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、およびRPは上記定義の通りである。RG1、RG2、RG3、およびRG4は、共有結合形成化学反応によって中間体A、中間体L、および中間体Vを一緒に接続して式IのPROTAC化合物にする合成化学反応を可能にするために必要である好適な反応基を有する部分である。これらの化学反応は、特定の反応基に依存するものであり、アミド形成、エステル形成、カルバメート形成、尿素形成、エーテル形成、アミン形成、および様々なC-C、C=C結合形成が挙げられるがそれに限定されない。スキーム5およびスキーム6における段階1および段階2の変換は1つまたは複数の合成工程を包含しうる。これらは、the Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI (Wiley-lnterscience); またはthe Comprehensive Organic Transformations, by R.C. Larock (Wiley-lnterscience)などの標準的参考文献に開示される方法などの、当技術分野において公知の日常的な方法である。別途指示がない限り、スキーム中の置換基は上記定義の通りである。生成物の単離および精製は、通常の技量を有する化学者に公知の標準的手順により達成される。
特定の例では、スキーム3〜6に記載の化学反応において、RG1は、-OHなどの好適な求核基を有する部分であり、RG2は、ハロゲン、-OMs、または-OTsなどの好適な脱離基を有する部分である。典型的な手順では、RG1含有中間体とRG2含有中間体とを好適な溶媒中で反応させる。好適な溶媒としては水、THF、グリムなどのエーテル; DCM, 1,2-ジクロロエタン(DCE)、またはCHCI3などの塩素化溶媒、トルエン、ベンゼンなど、DMF、DMSO、MeCNが挙げられるがそれに限定されない。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用する。反応を促進するために塩基を反応液に加えてもよい。好適な塩基としてはCs2CO3、K2CO3などが挙げられるがそれに限定されない。上記のプロセスは温度約-78℃〜約150℃で行うことができる。好ましくは、反応は約20℃〜約120℃で行われる。
別の例では、スキーム3〜6に記載の化学反応において、RG3は、-COOH基を含む部分であり、RG4は、好適なアミン基を含む部分である。典型的な手順では、RG3含有中間体とRG4含有中間体とを好適な溶媒中、好適なアミドカップリング試薬の存在下で反応させる。好適な溶媒としては水、THF、グリムなどのエーテル; DCM、1,2-ジクロロエタン(DCE)、またはCHCl3などの塩素化溶媒、トルエン、ベンゼンなど、DMF、DMSO、MeCNが挙げられるがそれに限定されない。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用する。この場合、好ましい溶媒はDMFまたはDCMである。好適なアミドカップリング試薬としてはDCC、EDC、HATU、HBTU、PyBOPなどが挙げられるがそれに限定されない。多くの場合、塩基を反応液に加える。好適な塩基としてはTEA、DIPEAなどが挙げられるがそれに限定されない。上記のプロセスは温度約-78℃〜約150℃で行うことができる。好ましくは、反応は約0℃〜約100℃で行われる。
スキーム3〜6に明示されているわけではないが、通常の技量を有する化学者であれば、いずれかの合成順序の間に、関係するいずれかの分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要でありかつ/または望ましいことがあることを理解するであろう。これは従来の保護基、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるT.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1981); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1991); およびT.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999に記載の保護基によって実現することができる。
一般的または例示的な合成手順に言及する場合、当業者であれば、指示されていなくても、一般的または例示的な手順から推測して適切な試薬を容易に確定することができる。いくつかの一般的手順を、特定の化合物を調製するための例として示す。当業者であれば、そのような手順を他の化合物の合成に容易に当てはめることができる。一般的手順において示されるまたは言及される構造中の非置換位置の表示は便宜上のものであり、本明細書の他の箇所に記載の置換を排除するものではない。一般的手順におけるR基としてまたは図示されていない任意的な置換基として存在しうる特定の基については、添付の特許請求の範囲、概要、および詳細な説明を含む本文献の残りにおける記述を参照されたい。
本発明の化合物を生成するためのプロセスは大気圧近傍で行われることが好ましいが、所望であればそれよりも高いまたは低い圧力を使用してもよい。実質的に等モル量の反応物を使用することが好ましいが、それよりも多いまたは少ない量を使用してもよい。
式II〜IV(下記)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を、有機化学分野において公知の合成方法、または当業者に公知の修飾法および誘導法と共に、式Iの化合物の合成について先に示した化学反応(スキーム3〜6)と同様の方法によって調製することができる。
Figure 2020111590
式II〜IVの化合物について、L、ABM、ULM基、W1、W2、W3、W4、X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、RP、Ra、Rb、Rc、およびRdは上記定義の通りである。
特定の態様では、ABM化合物は、式II〜IVの二機能性化合物を形成せずに活性を示す。
ABM部分の合成
ABM-1:2-クロロ-4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
工程1
2-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(B)の合成
4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(A、1g、6.55mmol)のジクロロメタン(9mL)中攪拌溶液に炭酸水素ナトリウム(2.21g、26.31mmol)および水(9mL)を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、そこにチオホスゲン(817mg、7.11mmol)を0℃で30分かけて滴下した。次に得られた混合物を室温に昇温させ、室温で1時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、ブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:30))で精製して所望の生成物(収率: 71%)を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 1H);
工程2
2-クロロ-4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-イミノ-4,4-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]ベンゾニトリル(D)の合成
2-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(B、399mg、2.05mmol)のトルエン(5mL)中攪拌溶液に2-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-2-メチルプロパンニトリル(C、300mg、1.70mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(312mg、2.55mmol)を加えた。次に得られた溶液を油浴中で100℃に加熱し、同温で16時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製して所望の生成物(収率: 48%)を褐色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 370.95 [MH+], tR = 0.74分 (実行時間2.0分);
工程3
2-クロロ-4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]ベンゾニトリル(ABM-1)の合成
2-クロロ-4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-イミノ-4,4-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]ベンゾニトリル(D、300mg、0.81mmol)のメタノール(6mL)中攪拌溶液に塩化水素水溶液(2N、3.0mL)を加えた。次に得られた溶液を油浴中で100℃に加熱し、同温で2時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(60mLx3)で抽出し、水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記生成物(収率: 93%)を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 372.00 [MH+], tR = 0.97分 (実行時間2.0分)。
別途記載がない限り、以下の中間体およびそれらの類似体(例えばハロゲンなどの置換基を有する類似体であるがそれに限定されない)は、ABM-1の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および試薬を利用することによって合成された。
ABM-2:2-フルオロ-4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-3:4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-4:5-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル
Figure 2020111590
ABM-5:4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-6:4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-7:3-クロロ-5-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ピコリノニトリル
Figure 2020111590
ABM-8:4-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-オキソ-2-チオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-9:4-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-8-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-10:4-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-11:5-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル
Figure 2020111590
ABM-12:4-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル)ブタン酸
Figure 2020111590
ABM-13:2-クロロ-4-(3-(4'-ヒドロキシビフェニル-4-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-14:4-(3-(4'-ヒドロキシビフェニル-4-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-15:5-(3-(4'-ヒドロキシビフェニル-4-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル
Figure 2020111590
ABM-16:4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-17:1-(4-ヒドロキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン
Figure 2020111590
ABM-18:4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-19:4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-20:4-(3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-21:2-クロロ-4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-22:4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-23:5-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル
Figure 2020111590
ABM-24:5-(3-(2-フルオロ-4'-ヒドロキシビフェニル-4-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル
Figure 2020111590
ABM-25:4-(4,4-ジメチル-5-オキソ-3-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-26:trans-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-27:cis-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル
Figure 2020111590
ABM-28:trans 6-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 2020111590
ABM-29:trans tert-ブチル N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバメート
Figure 2020111590
ABM-30:trans 4-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド
Figure 2020111590
工程1
tert-ブチル (4-((trans-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)カルバメートの合成
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸(1.50g、6.34mmol)の二塩化メチレン(40mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.30mL、19.0mmol)、続いて4-(trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩(2.0g、6.34mmol)を加えた。混合物を数分間攪拌した後、HATU(2.41g、6.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を二塩化メチレン(40mL)で希釈し、1N HCl水溶液(2x)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を次の工程に使用した。
工程2
trans 4-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの合成
tert-ブチル (4-((trans-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)カルバメート(2.00g、4.01mmol)のMeOH(2mL)中予備混合溶液に4M HClジオキサン溶液(1.38mL、40.0mmol)を加え、完了まで室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して固体にし、これを5% MeOH-DCM溶液で溶解させた。有機層を炭酸水素ナトリウム(2x)で洗浄し、Biotage Universal Phase Separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して固体にした。粗生成物をEtOH/ヘプタンから再結晶して所望の生成物を白色固体、1.2g、収率75%として得た。
Figure 2020111590
ABM-31:trans 5-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
ABM-32:trans 2-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2020111590
ABM-33:4-メトキシ-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド
Figure 2020111590
ABM-34:trans 1-(2-ヒドロキシエチル)-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure 2020111590
ABM-35:trans 6-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2020111590
ABM-36:trans 4-[(5-ヒドロキシペンチル)アミノ]-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド
Figure 2020111590
ABM-37:trans tert-ブチル 2-({5-[(4-{[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)アセテート
Figure 2020111590
ULM部分の合成
ULM-1:(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
工程1
4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾニトリル(G)の合成
4-ブロモベンゾニトリル(E、20g、109.88mmol)のDMA(250mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温で4-メチル-1,3-チアゾール(F、21.88g、220.67mmol)、酢酸パラジウム(II)(743mg、3.31mmol)、および酢酸カリウム(21.66g、220.71mmol)を加えた。得られた溶液を150℃に加熱し、この温度で5時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応液を室温に冷却し、水1Lで希釈し、酢酸エチル(300mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:5)で精製してG(収率: 91%)を白色固体として得た。
工程2
[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メタンアミン(H)の合成
4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾニトリル(G、35.0g、174.8mmol)のテトラヒドロフラン(1000mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、0℃でLiAlH4(20.0g、526.3mmol)を数回に分けて10分で加えた。次に得られた溶液を60℃で3時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応液を0℃に冷却し、水(20mL、ゆっくりと加える)、NaOH水溶液(15%、20mL)、および水(60mL)の添加により反応停止させた。次に得られた混合物を酢酸エチル(300mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 10:1))で精製してH(収率: 56%)を黄色油状物として得た。
工程1
tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(J)の合成
(2S,4R)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(I、2.7g、11.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中攪拌溶液にDIEA(2.52g、19.50mmol)、HATU(4.47g、11.76mmol)、および[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メタンアミン(H、2.0g、9.79mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 20:1))で精製してJ(収率: 56%)を黄色固体として得た。
工程2
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(K)の合成
tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(J、45g、107.78mmol)の攪拌溶液に塩化水素のジオキサン溶液(4N、300mL)を加えた。得られた溶液を20℃で2時間攪拌した。固体を濾取してK(収率: 98%)を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程3
tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバメート(M)の合成
(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3,3-ジメチルブタン酸(L、15.7g、68.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(500mL)中攪拌溶液にDIEA(29.2g、225.9mmol)、HATU(25.9g、68.1mmol)、および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(K、20.0g、56.5mmol)を室温で加えた。
得られた溶液を室温で16時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 2:1))で精製してM(収率: 51%)を黄色固体として得た。
工程4
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-1)の合成
tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバメート(M、12g、22.61mmol)のジオキサン(20mL)中攪拌溶液に塩化水素のジオキサン溶液(4N、80mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。析出固体を濾取してULM-1(収率: 48%)を黄色固体として得た。
Figure 2020111590
ULM-2:(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
ULM-2は、ULM-1の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、4-ブロモベンゾニトリルおよび1,3-チアゾールを出発原料として利用して合成された。LC-MS (ES+): m/z 417.10 [MH+], tR = 0.51分 (実行時間2.0分)。
ULM-3:(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
工程1
tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]カルバメート(O)の合成
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エタン-1-アミン(N、10.0g、49.98mmol)のジクロロメタン(100mL)中攪拌混合物にEt3N(10.0g、99.01mmol)および(Boc)2O(13.0g、59.63mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。次に溶媒の大部分を減圧除去して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:10)で精製してO(収率: 99%)を白色固体として得た。
工程2
tert-ブチル N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバメート(P)の合成
tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]カルバメート(O、15.0g、49.97mmol)のDMA(100mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温で4-メチル-1,3-チアゾール(9.9g、99.84mmol)、酢酸カリウム(9.8g、99.86mmol)、およびPd(OAc)2(112.5mg、0.50mmol)を加えた。次に得られた混合物を120℃で2時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、水(120mL)で希釈し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:5)で精製してP(収率: 47%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 319.13 [MH+], tR = 0.97分 (実行時間2.0分)。
工程3
(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エタン-1-アミン塩酸塩(Q)の合成
tert-ブチル N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバメート(P、7.5g、23.55mmol)のメタノール(20mL)中攪拌溶液に塩化水素(ガス)を室温で2時間吹き込んだ。次に得られた混合物を減圧濃縮してQ(収率: 86%)を白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
HからULM-1への変換についての記載と同様にして、中間体QをULM-3に変換した。
Figure 2020111590
ULM-4:(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2020111590
工程1
1. 4-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル(S)の合成
4-ホルミルベンゾニトリル(R、1.0g、7.63mmol)のメタノール(40mL)中攪拌溶液に[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]メチル](メチリウミリジン)アザヌイド(1.6g、8.40mmol)および炭酸カリウム(1.4g、9.91mmol)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。次に溶媒の大部分を減圧除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得て、これをジクロロメタンおよびヘキサンを使用する再結晶により精製してS(1.0g)を白色固体として得た。
Figure 2020111590
工程2
[4-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]メタンアミン(T)の合成
4-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル(S、900.0mg、5.29mmol)のメタノール(15mL)中攪拌溶液にラネーNi(900mg)および水酸化アンモニウム水溶液(3.0mL)を加えた。次に水素ガスをバルーンによって反応混合物に導入した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次に固体を濾去し、溶液を減圧濃縮してT(収率: 81%)を褐色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 175.90 [MH+], tR = 0.26分 (実行時間2.0分)。
HからULM-1への変換についての記載と同様にして、中間体TをULM-4に変換した。LC-MS (ES+): m/z 400.96 [MH+], tR = 0.66分 (実行時間2.0分)。
ULM-5:(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
[4-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]メタンアミン(T)の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って[4-(4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]メタンアミン(V)を合成した。
HからULM-1への変換についての記載と同様にして、中間体VをULM-5に変換した。LC-MS (ES+): m/z 415.10 [MH+], tR = 1.17分 (実行時間2.6分)。
ULM-6:(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2020111590
ULM-1の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、4-クロロベンゾニトリルを出発原料として利用して、ULM-6を合成した。
ULM-7:(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2020111590
ULM-1の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、4-シアノベンゾニトリルを出発原料として利用して、ULM-7を合成した。
ULM-8:(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2020111590
ULM-1の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸および4-メチル-1,3-チアゾール(F)を出発原料として利用して、ULM-8を合成した。
ULM-9:(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2020111590
ULM-1の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸および1,3-チアゾールを出発原料として利用して、ULM-9を合成した。
ULM-10:(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2020111590
ULM-5の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸を出発原料として利用して、ULM-10を合成した。
ULM-11:(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2020111590
ULM-1の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、1-メチルピラゾールを出発原料として利用して、ULM-11を合成した。
ULM-12:(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
工程1
2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾニトリル(BH)の合成
4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル(BG、28g、141.40mmol)のDMA(300mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温で4-メチル-1,3-チアゾール(28.1g、283.40mmol)、酢酸カリウム(28g、285.31mmol)、および酢酸パラジウム(II)(940mg、4.19mol)を加えた。次に得られた混合物を150℃に加熱し、この温度で2.5時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応液を室温に冷却し、水(1000mL)で希釈した後、酢酸エチル(500mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製してBH(収率: 78%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 216.95 [MH+], tR = 1.25分 (実行時間2.6分)。
工程1
2-(アミノメチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェノール(BI)
2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾニトリル(BH、15.6g、72.14mmol)のテトラヒドロフラン(400mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、10℃でLiAlH4(11g、289.86mmol)を数回に分けて加えた。次に得られた混合物を還流温度に3時間加熱し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応液を0℃に冷却し、水(10mL、ゆっくりと滴下)、15% NaOH(水溶液)(30mL)、および水(10mL)により反応停止させた。析出固体を濾去し、溶液相を減圧濃縮した後、高真空ポンプ下で濃縮してBI(収率: 65%)を得た。LC-MS (ES+): m/z 220.85 [MH+], tR = 1.02分 (実行時間2.6分)。
工程3
9H-フルオレン-9-イルメチル (2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-2-({[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(BJ)の合成
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-カルボン酸(BI、18.6g)のN,N-ジメチルホルムアミド(250mL)中攪拌溶液にDIEA(7.9g、61.24mmol)、HATU(17.3g、45.53mmol)、および2-(アミノメチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェノール(20g、90.79mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(200mL)で希釈した後、酢酸エチル(300mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 25:1))で精製してBJ(収率: 31%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 611.20 [MH+], tR = 1.12分 (実行時間2.0分)。
工程4
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-{[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(BK)の合成
9H-フルオレン-9-イルメチル (2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-2-({[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(BJ、17.2g、28.12mmol)のジクロロメタン(270mL)中攪拌溶液にピペリジン(30mL、280.00mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得た後、これをジクロロメタン(300mL)で希釈し、水(300mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 20:1))で精製してBK(収率: 71%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 389.95 [MH+], tR = 0.88分 (実行時間2.0分)。
工程5
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-{[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド(ULM-12)の合成
(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタン酸(3.6g、15.43mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中攪拌溶液にDIEA(2.7g、20.93mmol)、HATU(5.89g、15.49mmol)、および(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-{[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(BK、4.0g、10.27mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応液を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 2:1))で精製してULM-12(収率: 43%)を黄色固体として得た。
Figure 2020111590
別途記載がない限り、以下の中間体およびそれらの類似体(例えばハロゲンなどの置換基を有する類似体であるがそれに限定されない)は、ULM-12の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および試薬を利用することによって合成された。
ULM-13:(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
ULM-14:(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(7-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
リンカー化学基Lの合成
L-1:2-(3-(5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸
Figure 2020111590
工程1
({[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ペンチル]オキシ}メチル)ベンゼンの合成
5-(ベンジルオキシ)ペンタン-1-オール(W、4.0g、20.59mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(1.24g、51.67mmol)を数回に分けて加えた。次に得られた混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物に3-ブロモプロパ-1-エン(3.71g、30.67mmol)を加え、反応混合物を油浴中、60℃で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を0℃に冷却した後、水(100mL)で反応停止させ、得られた混合物を酢酸エチル(200mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:40))で精製してX 4.57gを得た。
Figure 2020111590
工程2
3-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロパン-1-オール(Y)の合成
9-BBN(THF中0.5M、77mL)を含む250mL丸底フラスコに窒素雰囲気下、0℃で({[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ペンチル]オキシ}メチル)ベンゼン(X、3.0g、12.80mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を攪拌しながら加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。メタノール(15mL、水酸化ナトリウム30%およびH2O2 30%を含む)を反応液に加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。次に、この混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製してY 1.96gを明黄色油状物として得た。
Figure 2020111590
工程3
tert-ブチル 2-(3-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセテート(Z)の合成
3-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロパン-1-オール(Y、3.7g、14.66mmol)のジクロロメタン(30mL)中攪拌溶液にNaOH水溶液(37%、30mL)、続いて2-ブロモ酢酸tert-ブチル(11.39g、58.39mmol)およびTBACl(4.17g)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してZ 3.2gを黄色油状物として得た。
Figure 2020111590
工程4
tert-ブチル 2-[3-[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]プロポキシ]アセテート(AA)の合成
tert-ブチル 2-(3-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセテート(Z、3.2g、8.73mmol)のメタノール(30mL)中攪拌溶液にAcOH(1.5mL)、パラジウム炭素(1.5g)を窒素雰囲気下で加えた。次に水素を水素バルーンによって反応混合物に導入し、反応液を室温で3時間攪拌した。固体材料を濾去し、溶液を減圧濃縮してAA 2.3gを明黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 277.10 [MH+], tR = 0.86分 (実行時間2.0分)。
工程5
tert-ブチル 2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセテート(AB)の合成
tert-ブチル 2-[3-[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]プロポキシ]アセテート(AA、2.3g、8.32mmol)のジクロロメタン(30mL)中攪拌溶液に4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(3.17g、16.63mmol)、トリエチルアミン(2.52g、24.90mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(203mg、1.66mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してAB 2.6gを黄色油状物として得た。
Figure 2020111590
工程1
2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]酢酸(L-1)の合成
tert-ブチル 2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセテート(AB、1.3g、3.02mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮してL-1 1.5g(粗生成物)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 375.34 [MH+], tR = 1.39分 (実行時間2.6分)。
以下のリンカー(L)を、L-1の調製と同様にして調製した。
L-2:2-(3-(3,3-ジメチル-5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸
Figure 2020111590
L-3:2-(3-(3-ヒドロキシ-5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸
Figure 2020111590
L-4:2-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
Figure 2020111590
エチル 2-[2-(2-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]アセテート(AC、2g、5.12mmol、1.00当量)のメタノール(20mL)中攪拌溶液にNaOH(500mg、12.50mmol)の水(4mL)溶液を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。次に塩化水素水溶液(1M)を反応混合物に加えてpHを約5に調整した。析出固体を濾取してL-4(収率: 98%)を得た。Mass (ES+): m/z 363, [MH+]。
以下のリンカー(L)を、L-4の調製と同様にして調製した。
L-5:2-(2-((2R,3R)-3-(2-(トシルオキシ)エトキシ)ブタン-2-イルオキシ)エトキシ)酢酸
Figure 2020111590
L-6:2-(2-((2S,3S)-3-(2-(トシルオキシ)エトキシ)ブタン-2-イルオキシ)エトキシ)酢酸
Figure 2020111590
L-7:2-(4-(4-(トシルオキシ)ブトキシ)ブトキシ)酢酸
Figure 2020111590
工程1
4-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}ブタン-1-オール(AE)の合成
4-(4-ヒドロキシブトキシ)ブタン-1-オール(AD、2g、12.33mmol)のジクロロメタン(20mL)中攪拌溶液にAg2O(4.25g、18.49mmol)、KI(409mg、2.46mmol)、およびTsCl(2.345g、12.30mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間攪拌した。形成された無機塩を濾去し、有機溶液を減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製してAE(収率: 28%)を無色油状物として得た。
工程2
エチル 2-(4-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}ブトキシ)アセテート(AF)の合成
4-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}ブタン-1-オール(AE、1.1g、3.48mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液にBF3.Et2O(49.4mg、0.35mmol)、続いて2-ジアゾ酢酸エチル(794mg、6.96mmol)を0℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応液を水(2.0mL)で反応停止させた。得られた混合物をジクロロメタン(50mLx3)で抽出し、有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:4))で精製してAF(収率: 93)を明黄色油状物として得た。Mass (ES+): m/z 403.10 [MH+]。
工程3
2-(4-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}ブトキシ)酢酸(L-7)の合成
エチル 2-(4-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}ブトキシ)アセテート(AF、1.3g、3.23mmol)のメタノール(25mL)中攪拌溶液にNaOH(388mg、9.70mmol)の水(6mL)溶液を室温で加えた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧除去し、得られた混合物に塩化水素水溶液(1.0M)を加えてpH = 約5に調整した。次に溶液を酢酸エチル(250mLx3)で抽出し、有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してI-7(収率: 93%)を明黄色油状物として得た。Mass (ES+): m/z 375.05 [MH+]。
L-8:tert-ブチル 2-(3-(4-(トシルオキシ)ブトキシ)プロポキシ)アセテート
Figure 2020111590
工程1
3-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロパン-1-オール(AH)の合成
プロパン-1,3-ジオール(1.52g、19.98mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中攪拌溶液に水素化ナトリウム(840mg、35.00mmol)を室温で加え、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。次に混合物に4-(ベンジルオキシ)ブチル 4-メチルベンゼン-1-スルホネート(AG、6.68g、19.97mmol)を加え、反応液を50℃で終夜攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示し、この時に反応液を室温に冷却した。水(10mL)をゆっくりと加えて反応液を反応停止させた後、得られた混合物を酢酸エチル(80mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してAH(収率: 67%)を明黄色油状物として得た。
Figure 2020111590
工程2
tert-ブチル 2-[3-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロポキシ]アセテート(AI)の合成
3-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロパン-1-オール(AH、2.38g、9.99mmol)のジクロロメタン(15mL)中攪拌溶液に2-ブロモ酢酸tert-ブチル(7.76g、39.78mmol)、TBAC(2.78g、10.00mmol)、続いて水酸化ナトリウム水溶液(37%、15mL)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物をジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:5))で精製してAI(収率57%)を黄色油状物として得た。Mass (ES+): m/z 353.10 [MH+]。
工程3
tert-ブチル 2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)プロポキシ]アセテート(AJ)の合成
tert-ブチル 2-[3-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロポキシ]アセテート(AI、1g、2.84mmol)、パラジウム炭素(10%、200mg)のメタノール(20mL)中攪拌混合物に酢酸(0.05mL)を窒素雰囲気下で加えた。次に水素をバルーンによって反応混合物に導入した後、反応液を室温で終夜攪拌した。不溶性固体を濾去し、溶液相を減圧濃縮して所望の生成物(収率: 94%)を黄色油状物として得た。Mass (ES+): m/z 263.05 [MH+]。
工程4
tert-ブチル 2-(3-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}プロポキシ)アセテート(L-8)の合成
tert-ブチル 2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)プロポキシ]アセテート(AJ、700mg、2.67mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液に4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(558.4mg、2.93mmol)、TEA(539.5mg、5.33mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(32.6mg、0.27mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒の大部分を減圧除去して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製して標記生成物(収率: 52%)を黄色油状物として得た。
Figure 2020111590
L-9:tert-ブチル 2-(4-(3-(トシルオキシ)プロポキシ)ブトキシ)アセテート
Figure 2020111590
AKをAGの代わりに使用したことを除けば、L-8を調製するために使用した様式と同様の様式で、L-9を調製した。Mass (ES+): m/z 439.15 [MNa+]。
L-10:tert-ブチル 2-(6-(トシルオキシ)ヘキサ-2,4-ジイニルオキシ)アセテート
Figure 2020111590
工程1
tert-ブチル 2-[(6-ヒドロキシヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ]アセテート(AP)の合成
ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジオール(AO、100mg、0.91mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中攪拌溶液に水素化ナトリウム(32mg、1.33mmol)を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温に昇温させ、室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(176mg、0.90mmol)を加え、得られた混合物を0℃で2時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応液を水(10mL、ゆっくりと加える)によって0℃で反応停止させ、酢酸エチル(20x2mL)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してAP(収率: 49%)を黄色油状物として得た。
工程2
tert-ブチル 2-({6-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル}オキシ)アセテート(L-10)の合成
tert-ブチル 2-[(6-ヒドロキシヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ]アセテート(AP、50mg、0.22mmol)のエーテル(2mL)中攪拌溶液に塩化4-トルエンスルホニル(51mg、0.27mmol)を0℃で加えた後、水酸化カリウム(125mg、2.23mmol)を数回に分けて0℃で加えた。得られた混合物を0℃で4時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。水(10mL)を反応液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してL-10(収率: 71%)を黄色油状物として得た。
Figure 2020111590
以下のリンカー(L)を、L-10の調製と同様にして調製した。
L-11:tert-ブチル 3-(6-(トシルオキシ)ヘキサ-2,4-ジイニルオキシ)プロパノエート
Figure 2020111590
L-12:tert-ブチル 4-(6-(トシルオキシ)ヘキサ-2,4-ジイニルオキシ)ブタノエート
Figure 2020111590
L-13:エチル 2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)アセテート塩酸塩
Figure 2020111590
工程1
tert-ブチル N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバメート(AR)の合成
2-(2-アミノエトキシ)エタン-1-オール(AQ、5.25g、49.94mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中攪拌溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(20%(w/w)、40ml)および(Boc)2O(11.4g、52.23mmol、数回に分けて加える)を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温にゆっくりと昇温させ、室温で5時間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧除去し、得られた残渣を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮してAR(収率: 98%)を無色油状物として得た。
工程2
エチル 2-[2-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)エトキシ]アセテート(AS)の合成
tert-ブチル N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバメート(AR、4.0g、19.49mmol)のジクロロメタン(30mL)中攪拌溶液に1-ジアゾ-3-メトキシプロパン-2-オン(3.34g、29.27mmol)およびBF3-Et2O(0.2mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。水(20mL)を反応混合物に加え、有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してAS(収率: 18%)を黄色固体として得た。
Figure 2020111590
工程3
エチル 2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]アセテート塩酸塩(L-13)の合成
エチル 2-[2-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)エトキシ]アセテート(AS、500mg、1.72mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中攪拌溶液に塩化水素(ガス)を室温で2時間吹き込むことで導入した。次に溶媒を減圧除去してL-13(収率: 99%)を得た。LC-MS (ES+): m/z 192.00 [MH+], tR = 0.41分 (実行時間2.0分)。
L-14:エチル 2-(5-アミノペンチルオキシ)アセテート
Figure 2020111590
工程1
tert-ブチル 5-ヒドロキシペンチルカルバメート(AU)の合成
5-アミノペンタン-1-オール(AT、3.1g、30.05mmol)のジクロロメタン(30mL)中攪拌溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(6.56g、30.06mmol)を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧除去して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してAU(収率: 98%)を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 204.00 [MH+], tR = 1.29分 (実行時間2.6分)。
工程2
エチル 2-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(AV)の合成
tert-ブチル N-(5-ヒドロキシペンチル)カルバメート(AU、1.5g、7.38mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液にBF3 .Et2O(0.1mL)を0℃で加えた。次に、この混合物に2-ジアゾ酢酸エチル(850mg、7.45mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温に昇温させ、室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を反応液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(150mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:7))で精製してAV(収率: 15%)を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 290.05 [MH+], tR = 1.55分 (実行時間2.6分)。
工程3
エチル 2-(5-アミノペンチルオキシ)アセテート(L-14)の合成
エチルエチル 2-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(AV、400mg、1.38mmol)のジクロロメタン(5mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮してL-14(収率: 84%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 190.00 [MH+], tR = 1.01分 (実行時間2.6分)。
L-15: メチル 2-(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセテート
Figure 2020111590
工程1
2-[2-(ベンジルアミノ)エトキシ]エタン-1-オール(AX)の合成
2-(2-アミノエトキシ)エタン-1-オール(AW、5.0g)およびベンズアルデヒド(5.0g)のTHF(50mL)中攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(15.8g、74.5mmol)を0℃で加えた。次に得られた溶液を室温で4時間攪拌した。水(50mL)を反応液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 3:1))で精製してAX(収率: 85%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 195.95[MH+], tR = 0.22分 (実行時間2.0分)。
工程2
2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エタン-1-オール(AY)の合成
2-[2-(ベンジルアミノ)エトキシ]エタン-1-オール(AX、10.0g)のメタノール(200mL)中攪拌溶液にホルムアルデヒド(38%水溶液)(4.9mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素塩(17.0g)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を反応液に加えた後、有機溶媒の大部分を減圧除去した。得られた混合物を酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、続いて高真空ポンプ下で濃縮してAY(収率: 33%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 210.00 [MH+], tR = 0.43分 (実行時間2.0分)。
工程3
メチル 2-(2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)アセテート(AZ)の合成
2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エタン-1-オール(AY、2g)のジクロロメタン(20mL)中攪拌溶液に水酸化ナトリウム(37%)の水(20mL)溶液、続いて2-ブロモ酢酸tert-ブチル(7.76g)およびTBAC(2.78g)を室温で加えた。得られた混合物を室温で15時間攪拌した。水層を分離し、そこに塩化水素水溶液(4N)を加えてpHを約3に調整した後、減圧濃縮して粗残渣を得た。次にメタノール(20mL)をこの残渣に加え、不溶性塩を濾去した。溶液を減圧濃縮して2-(2-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ]エトキシ)酢酸(収率: 78%)を黄色油状物として得た。上記で調製した2-(2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)酢酸(2g、7.48mmol、1.00当量)のメタノール(50mL)中攪拌溶液に硫酸(2mL)を室温でゆっくりと加えた。得られた溶液を油浴中70℃で3時間攪拌した。溶媒の大部分を減圧除去して残渣を得て、これをH2O(30mL)で希釈した。次に炭酸ナトリウムを混合物に加えてpHを約8に調整した。次に混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出し、有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、続いて高真空ポンプ下で濃縮してAZ(収率: 29%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 281.95 [MH+], tR = 0.30分 (実行時間2.0分)。
工程4
メチル 2-{2-[2-(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセテート(L-15)の合成
メチル 2-(2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)アセテート(AZ、600mg、2.13mmol)およびパラジウム炭素(300mg)のメタノール(30mL)中攪拌混合物に窒素雰囲気下で水素ガスをバルーンによって加えた。得られた混合物を室温で15時間攪拌した。固体材料を濾去し、溶液を減圧濃縮してL-15(400mg)を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 191.95 [MH+], tR = 0.31分 (実行時間2.0分)。
L-16:エチル 2-(5-(メチルアミノ)ペンチルオキシ)アセテート
Figure 2020111590
工程1
エチル 2-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(BB)の合成
エチル 2-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(BA、1.1g、3.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液にCH3I(0.71mL、11.4mmol)を0℃で加えた後、水素化ナトリウム(304mg、7.60mmol、ミネラルオイル中60%)を数回に分けて0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。水(1.0mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:10))で精製してBB(収率: 21%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 326.20 [MNa+], tR = 1.55分 (実行時間2.6分)。
工程2
エチル 2-{[5-(メチルアミノ)ペンチル]オキシ}アセテート(L-16)の合成
エチル 2-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(BB、240mg、0.79mmol)のジクロロメタン(5mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、高真空ポンプ下で除去してL-16(収率: 99%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 204.20 [MH+], tR = 0.56分 (実行時間2.0分)。
L-17:2-(3-(2-(トシルオキシ)エトキシ)プロポキシ)酢酸
Figure 2020111590
工程1
tert-ブチル 2-{3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]プロポキシ}アセテート(BD)の合成
3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]プロパン-1-オール(BC、1.8g、8.56mmol)および2-ブロモ酢酸tert-ブチル(6.6g、33.84mmol、4.00当量)のジクロロメタン(40mL)中攪拌溶液にTBAC(2.4g)および水酸化ナトリウム水溶液(37%、40mL)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応混合物を酢酸エチル(150x3mL)で抽出し、有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してBD(収率: 90%)を無色油状物として得た。
Figure 2020111590
工程2
tert-ブチル 2-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロポキシ]アセテート(BE)の合成
tert-ブチル 2-{3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]プロポキシ}アセテート(BD、2.5g、7.71mmol)およびパラジウム炭素(2.0g)のメタノール(20mL)中攪拌混合物に窒素雰囲気下でバルーンによって水素ガスを導入した。得られた混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜攪拌した。LC-MSは反応の完了を示した。固体を濾過去し、溶液を減圧濃縮してBE(収率: 99%)を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 257.10 [MNa+], tR = 1.2分 (実行時間2.6分)。
工程3
tert-ブチル 2-(3-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)アセテート(BF)の合成
tert-ブチル 2-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロポキシ]アセテート(BE、1.8g、7.68mmol)のジクロロメタン(50mL)中攪拌溶液に塩化4-トルエンスルホニル(2.2g、11.54mmol)、トリエチルアミン(2.33g、23.03mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(95mg、0.78mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してBF(収率: 80%)を黄色油状物として得た。
Figure 2020111590
工程4
2-(3-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)酢酸(L-17)の合成
tert-ブチル 2-(3-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)アセテート(BF、400mg、1.03mmol)のジクロロメタン(3mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮してL-17(350mg)を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 332.90 [MH+], tR = 0.81分 (実行時間2.0分)。
別途記載がない限り、以下の中間体およびそれらの類似体(例えばハロゲンなどの置換基を有する類似体であるがそれに限定されない）は、L-17の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および試薬を利用することによって合成された。
L-18:2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 2020111590
L-19:エチル 2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート
Figure 2020111590
L-20:エチル 3-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート
Figure 2020111590
L-21:エチル 5-(トシルオキシ)ペンタノエート
Figure 2020111590
L-22:エチル 3-(2-(トシルオキシ)エトキシ)プロパノエート
Figure 2020111590
L-23:エチル 2-(5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ)アセテート
Figure 2020111590
L-24:エチル 3-(5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロパノエート
Figure 2020111590
L-25:5-ヒドロキシペンチル 4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 2020111590
L-26:エチル 2-(5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ)アセテート
Figure 2020111590
L-27:エチル 2-(3-(トシルオキシ)プロポキシ)アセテート
Figure 2020111590
L-28:エチル 2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)アセテート
Figure 2020111590
L-29:エチル 2-(4-(2-(トシルオキシ)エトキシ)ブトキシ)アセテート
Figure 2020111590
L-30:2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 2020111590
L-31:2-((2R,3R)-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ブタン-2-イルオキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 2020111590
例の合成
例1
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
工程1
tert-ブチル 2-(3-{[5-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセテート(BG)の合成
tert-ブチル 2-[3-[(5-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ペンチル)オキシ]プロポキシ]アセテート(AB、150mg、0.35mmol)のアセトニトリル(10mL)中攪拌溶液に4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM-3、141mg、0.35mmol)および炭酸カリウム(144mg、1.04mmol)を加えた。得られた混合物を油浴中、80℃で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応混合物を酢酸エチル(20mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:1)で精製してBG 0.22gを黄色油状物として得た。
Figure 2020111590
工程2
2-(3-[[5-(4-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]フェノキシ)ペンチル]オキシ]プロポキシ)酢酸(BH)の合成
tert-ブチル 2-(3-{[5-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセテート(BG、220mg、0.33mmol)のジオキサン(4.0mL)中攪拌溶液に塩化水素(2N水溶液、1.0mL)を加えた。得られた混合物を80℃で2時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。得られた混合物を減圧濃縮してBH 200mgを明黄色油状物として得た。Mass (ES+): m/z 608.25 [MH+]。
工程3
例1の合成
2-(3-[[5-(4-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]フェノキシ)ペンチル]オキシ]プロポキシ)酢酸(BH、160mg、0.26mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中攪拌溶液に(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-1、182mg、0.39mmol)、DIPEA(151mg、1.17mmol)、EDCI(101mg、0.53mmol)、およびHOBt(70mg、0.52mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。水(20mL)を反応液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣を分取HPLCで精製して例1 60mgを白色固体として得た。
Figure 2020111590
例2
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
工程1
2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]酢酸(L-1)の合成
tert-ブチル 2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセテート(AB、1.3g、3.02mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮してL-1 1.5g(粗生成物)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 375.34 [MH+], tR = 1.39分 (実行時間2.6分)。
工程2
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-{2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセトアミド}ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(BI)の合成
2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]酢酸(L-1、1.5g、4.01mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中攪拌溶液にHATU(1.36g、3.58mmol)、DIEA(0.7mL)、および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(ULM-1、1.3g、3.02mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。次に水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 10:1))で精製してBI 0.5gを得た。LC-MS (ES+): m/z 787.34 [MH+], tR = 1.87分 (実行時間3.0分)。
工程3
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(例2)の合成
5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(ABM-4、52mg、0.13mmol)、(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-{2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセトアミド}ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(BI、100mg、0.13mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(34mg、0.25mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を80℃で2時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取HPLCで精製して例2 38.1mgを白色固体として得た。
Figure 2020111590
別途記載がない限り、以下の例は、例1および2の合成について先に記載されたのと類似した手順に従って、対応する試薬、中間体、および出発原料を利用して合成された。
本明細書に提示される特定の例示的な化合物に言及する場合、本明細書では「例番号」という用語を使用する。例えば、化合物1(表2)は例1とも呼ばれる。
（表２）例示的化合物
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
例54
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(6-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)ヘキサ-2,4-ジイニルオキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
工程1
tert-ブチル 2-{[6-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル]オキシ}アセテート(BJ)の合成
例1の合成について反応工程1に記載されたのと同様の手順に従って、この材料を合成した。LC-MS (ES+): m/z 634.05 [MNa+], tR = 1.26分 (実行時間2.0分)。
工程2
2-{[6-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル]オキシ}酢酸(BK)の合成
例1の合成について反応工程2に記載されたのと同様の手順に従って、この材料を合成した。LC-MS (ES+): m/z 556.10 [MH+], tR = 1.54分 (実行時間2.6分)。
工程3
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[6-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル]オキシ}アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(例54)の合成
例1の合成について反応工程3に記載されたのと同様の手順に従って、この材料を合成した。
Figure 2020111590
（表３）例示的化合物
Figure 2020111590
Figure 2020111590
例62
(2S,4R)-1-((S)-2-tert-ブチル-16-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル)-4,13-ジオキソ-6,9-ジオキサ-3,12-ジアザヘキサデカン)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
工程1
エチル 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)アセテート(BL)の合成
4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ブタン酸(ABM-12、417mg、0.88mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液にHATU(669mg、1.76mmol)、DIEA(454mg、3.51mmol)、およびエチル 2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]アセテート塩酸塩(L-13、400mg、1.76mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を0℃で30分間攪拌した後、室温に昇温させ、室温で15時間攪拌した。水/氷の混合物(1:1、50mL)を反応液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製してBL(収率: 35%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 649.15[MH+], tR = 1.05分 (実行時間2.0分)。
工程2
2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)酢酸(BM)の合成
エチル 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)アセテート(BL、200mg、0.31mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液にNaOH(123mg、3.08mmol)の水(10mL)溶液を室温で加えた。次に得られた溶液を50℃に加熱し、この温度で2時間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧除去した。残りの残渣に塩化水素水溶液(1M)を加えてpHを約3に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出し、有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、続いて高真空ポンプ下で濃縮してBM(収率: 78%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 621.20 [MH+], tR = 0.96分 (実行時間2.0分)。
工程3
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(例62)の合成
2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)酢酸(BM、200mg、0.32mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中攪拌溶液にHATU(245mg、0.64mmol)、DIEA(166mg、1.28mmol)、および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-1、226mg、0.48mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を0℃で30分間攪拌した後、室温に昇温させ、室温で15時間攪拌した。水/氷の混合物(1:1、50mL)を反応液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取HPLCで精製して例62(収率: 6%)を黄色固体として得た。
Figure 2020111590
例62の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例63〜65を合成した。
（表４）例示的化合物
Figure 2020111590
Figure 2020111590
例66
2-(2-(4'-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)エトキシ)エチル (S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート
Figure 2020111590
工程1
4-[3-(4-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]フェニル}フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(BN)の合成
4-{3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM-14、610.5mg、1.27mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液にK2CO3(318.46mg、2.29mmol)および2-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}エタン-1-オール(L-18、300mg、1.15mmol)を室温で加えた。次に得られた混合物を油浴中、80℃で2時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 7:3))で精製してBN(収率: 66%)を明黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 570, [MH+], tR = 1.60分 (実行時間2.0分)。
工程2
2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバメート(例66)の合成
4-[3-(4-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]フェニル}フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(200mg、0.35mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液にトリエチルアミン(106.5mg、1.05mmol)を加えた後、トリホスゲン(36.5mg、0.12mmol)を0℃にて30分でゆっくりと加えた。次に、この混合物に(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-1、196.9mg、0.42mmol)を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温に昇温させ、室温で2時間攪拌した。水(20mL)を反応液に加え、得られた混合物をジクロロメタン(50mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取HPLCで精製して例66(収率: 6%)を白色固体として得た。
Figure 2020111590
例67
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4'-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
工程1
エチル 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)アセテート(BO)の合成
4-{3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM-14、300mg、0.62mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液にK2CO3(172mg、1.24mmol)およびエチル 2-(2-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}エトキシ)アセテート(L-19、237.4mg、0.69mmol)を加えた。得られた混合物を油浴中、80℃で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 3:7))で精製してBO(収率: 48%)を明黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 656, [MH+], tR = 1.19分 (実行時間2.0分)。
工程2
2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)酢酸(BP)の合成
エチル 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)アセテート(BO、198mg、0.30mmol)のエタノール(5mL)中攪拌溶液に水酸化ナトリウム(36.3mg、0.91mmol)の水(2mL)溶液を室温で加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した後、有機溶媒の大部分を減圧除去した。残りの水性残渣に塩化水素水溶液(1N)を加えてpHを約5.0に調整し、得られた混合物を酢酸エチル(250mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、続いて高真空ポンプ下で濃縮してBP(収率: 99%)を明黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 628, [MH+], tR = 1.08分 (実行時間2.0分)。
工程3
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(例67)の合成
2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)酢酸(BP、190mg、0.30mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液にHATU(149.7mg、0.39mmol)、DIEA(156.4mg、1.21mmol)、および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-1、183.9mg、0.39mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(25mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取HPLCで精製して例67(収率: 17%)を白色固体として得た。
Figure 2020111590
例74および76は、例66の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して合成された。例68〜73、75、77〜79は、例67の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して合成された。
（表５）例示的化合物
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
例80
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(4-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
工程1
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-[2-(3-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)アセトアミド]ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(BQ)の合成
2-(3-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)酢酸(L-17、300mg、0.90mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中攪拌溶液にEDCI(350mg、1.83mmol)、HOBt(240mg、1.78mmol)、およびDIEA(350mg、2.71mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で10分間攪拌した。次に溶液に(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(ULM-1、390mg、0.91mmol)を加え、得られた溶液を室温で1時間攪拌した。水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 10:1))で精製してBQ(収率: 64%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 745.35 [MH+], tR = 0.96分 (実行時間2.0分)。
工程2
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ピペリジン-1-イル]エトキシ}プロポキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(例80)の合成
4-{4,4-ジメチル-5-オキソ-3-[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM-25、150mg、0.32mmol)、(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-[2-(3-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)アセトアミド]ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(BQ、236mg、0.32mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(131mg、0.95mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取HPLCで精製して例80(収率: 7%)を白色固体として得た。
Figure 2020111590
例80の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例81を合成した。
例81
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)ブトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
例82
(2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020111590
工程1
4-[3-(4-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(BR)の合成
4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM-3、405mg、1.00mmol)のCH3CN(20mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(276mg、1.98mmol)および2-(2-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エタン-1-オール(L-30、456mg、1.50mmol)を室温で加えた。次に得られた混合物を80℃に加熱し、この温度で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製してBR(収率: 91%)を褐色油状物として得た。
工程2
2-{2-[2-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホネート(BS)の合成
4-[3-(4-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(BR、490mg、0.91mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液に塩化トシル(190mg、1.00mmol)、ヨウ化カリウム(30.2mg)、および酸化銀(314mg)を室温で加えた。次に得られた混合物を30℃で6時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。無機塩を反応液から濾去し、溶液相を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:3))で精製してBS(収率: 60%)を明黄色固体として得た。
工程3
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド(BT)の合成
2-{2-[2-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホネート(BS、207mg、0.30mmol)および(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-{[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド(ULM-12、181mg、0.30mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)を室温で加えた。次に得られた混合物を80℃に加熱し、同温で終夜攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応液を室温に冷却し、水(10mL)で希釈した後、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製してBT(収率: 54%)を白色固体として得た。
工程4
(2S,4R)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド(例82)の合成
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド(BT、180mg、0.16mmol)のジクロロメタン(5mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で6時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加えてトリフルオロ酢酸を中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(10mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取HPLCで精製して例82(収率: 31%)を白色固体として得た。
Figure 2020111590
例82の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例83〜85を合成した。
（表６）例示的化合物
Figure 2020111590
例86の合成
Figure 2020111590
工程1
tert-ブチル 3-{2-[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]エトキシ}プロパノエートの合成
Figure 2020111590
5-ブロモピリジン-2-オール(3.0g、17.24mmol)、tert-ブチル 3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロパノエート(3.3g、17.19mmol)、およびトリフェニルホスフィン(6.8g、25.81mmol)のテトラヒドロフラン(120.0mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、0℃でジエチル ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(4.49g、25.78mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1/3)で精製して標記生成物(収率: 50%)を無色油状物として得た。
工程2
tert-ブチル 3-(2-{[5-(4-ニトロフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}エトキシ)プロパノエートの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル 3-{2-[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]エトキシ}プロパノエート(3.0g、8.67mmol)および(4-ニトロフェニル)ボロン酸(1.5g、8.87mmol)のジオキサン(90.0mL)および水(9.0mL)の混合溶媒中攪拌混合物に炭酸カリウム(2.4g、17.36mmol)およびPd(PPh3)4(450.0mg、0.39mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を100℃で12時間攪拌した。溶媒の大部分を減圧除去し、得られた水性残渣を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(70mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1/5)で精製して標記生成物(収率: 83%)を黄色固体として得た。Mass (ES+): m/z 389.00 [MH+]。
工程3
tert-ブチル 3-(2-{[5-(4-アミノフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}エトキシ)プロパノエートの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル 3-(2-{[5-(4-ニトロフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}エトキシ)プロパノエート(2.8g、7.21mmol)のエタノール(200.0mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温でパラジウム炭素(1.5g)を加えた。次に反応混合物に水素ガスを加え、室温で12時間攪拌した。固体を濾去し、溶液相を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1/3)で精製して標記生成物(収率: 89%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 358.97 [MH+]。
例67、75、103の合成で行った同様の化学反応について記載されたのと同様の手順を利用して、対応する出発原料および中間体を使用して、上記で強調した化学反応(工程4〜8)に従って、tert-ブチル 3-(2-{[5-(4-アミノフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}エトキシ)プロパノエートから例86を合成した。
例86の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例90を合成した。
例80、75、103の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例88、91〜92を合成した。
例75の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例87、89、93〜102、104〜134、136〜142、146〜149を合成した。
（表７）例示的化合物
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
例103の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例135、143〜145を合成した。
例103の合成
Figure 2020111590
工程1
tert-ブチル N-[4-(4-アミノフェニル)フェニル]カルバメートの合成
Figure 2020111590
4-(4-アミノフェニル)アニリン(15.0g、81.42mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド/テトラヒドロフラン/水(v/v/v = 100/300/50mL)の混合溶媒中攪拌溶液に炭酸カリウム(9.5g、68.74mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(13.67g、62.63mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で5時間攪拌した。次に反応液を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:2)で精製して標記生成物(収率: 97%)を黄色固体として得た。
工程2
tert-ブチル N-(4-{4-[(1-シアノ-1-メチルエチル)アミノ]フェニル}フェニル)カルバメートの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル N-[4-(4-アミノフェニル)フェニル]カルバメート(7.0g、24.62mmol)のアセトン(100mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下でトリメチルシランカルボニトリル(4.9g、49.49mmol)を0℃で滴下した後、ヨウ素(630.0mg、2.48mmol)を0℃で数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で15時間攪拌した。次に反応液を水(100mL)の添加により反応停止させ、得られた溶液を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(70mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:3)で精製して標記生成物(収率: 87%)を黄色固体として得た。Mass (ES+): m/z 352.20 [MH+]。
工程3
tert-ブチル N-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-イミノ-5,5-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェニル]カルバメートの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル N-(4-{4-[(1-シアノ-1-メチルエチル)アミノ]フェニル}フェニル)カルバメート(3.1g、8.82mmol)のトルエン(40.0mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温で4-ジメチルアミノピリジン(1.6g、13.10mmol)および4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.0g、8.76mmol)を加えた。得られた溶液を油浴中、100℃で12時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:1)で精製して標記生成物(収率: 36%)を黄色固体として得た。Mass (ES+): m/z 580.30 [MH+]。
工程4
4-{3-[4-(4-アミノフェニル)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル N-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-イミノ-5,5-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェニル]カルバメート(2.0g)のメタノール(20mL)中攪拌溶液に塩化水素(3N水溶液、5mL)を室温で加えた。得られた溶液を油浴中、70℃で2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮してメタノールの大部分を除去した。得られた水性混合物に炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)を加えてpHを約8に調整し、得られた混合物を酢酸エチル(80mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:2)で精製して標記生成物(収率: 45%)を黄色固体として得た。Mass (ES+): m/z 481.15 [MH+]。
工程5
tert-ブチル 2-(4-{[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェニル]アミノ}ブトキシ)アセテートの合成
Figure 2020111590
4-{3-[4-(4-アミノフェニル)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(200.0mg、0.42mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液に酢酸(0.01mL)およびtert-ブチル 2-(4-オキソブトキシ)アセテート(93.0mg、0.46mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌した後、混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(124.0mg、0.59mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:2)で精製して標記生成物(収率: 36%)を得た。Mass (ES+): m/z 667.20[MH+]。
工程6
2-(4-{[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェニル]アミノ}ブトキシ)酢酸の合成
Figure 2020111590
tert-ブチル 2-(4-{[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェニル]アミノ}ブトキシ)アセテート(100.0mg、0.15mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(2.0mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗材料(収率: 粗生成物に対して99%)を得て、これをさらに精製せずに次工程の反応に使用した。Mass (ES+): m/z 611.10[MH+]
工程7
例103の合成
2-(4-{[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェニル]アミノ}ブトキシ)酢酸および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩から、例75の合成について記載された最終工程(アミドカップリング)におけるのと同様の手順に従って、この化合物を合成した。
tert-ブチル 2-(4-オキソブトキシ)アセテートの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル 2-(4-ヒドロキシブトキシ)アセテート(1.0g、4.90mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液に(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(2.7g、6.37mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で12時間攪拌した。次に反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1:2)で精製して標記生成物(収率: 50%)を無色油状物として得た。
Figure 2020111590
（表８）例示的化合物
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
例150の合成
Figure 2020111590
工程1
メチル 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]オキシ}ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
2-({5-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ペンチル}オキシ)酢酸(200mg)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩化水素塩(149mg、0.32mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(185mg、1.44mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中攪拌溶液にHATU(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(203mg、0.54mmol)を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温に昇温させ、室温で20分間攪拌した。TLCおよびLC-MSは所望の生成物の形成を示した。混合物を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層を収集し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 二塩化メチレン中2%メタノール)で精製して標記生成物(収率25%、2工程)を白色固体として得た。Mass: (ES+): m/z 695.30 [M+H+]。
工程2
4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]オキシ}安息香酸の合成
Figure 2020111590
メチル 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]オキシ}ベンゾエート(150mg、0.22mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)-水(2mL)-メタノール(1ml)の混合溶媒中攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(36mg、0.86mmol)を室温で加えた。得られた混合物を35℃で終夜攪拌した。TLCおよびLC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物をHCl水溶液(3N)でpH = 3〜4に酸性化し、二塩化メチレン(50mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して標記生成物(110mg、粗生成物)を白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。Mass: (ES+): m/z 681.20 [M+H+]。
工程3
例150の合成
Figure 2020111590
4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]オキシ}安息香酸(110mg、0.16mmol)、2-クロロ-4-[trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル塩化水素塩(50mg、0.16mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(77mg、0.64mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中攪拌混合物にHATU((2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート))(68mg、0.18mmol)を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温に昇温させ、室温で20分間攪拌した。TLCおよびLC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(40mL)との間で分配した。有機相を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取TLC(溶離液: 二塩化メチレン中5%メタノール)で精製して標記生成物(収率25%、2工程)を白色固体として得た。
2-({5-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ペンチル}オキシ)酢酸の合成
Figure 2020111590
工程1
tert-ブチル 2-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}アセテートの合成
Figure 2020111590
5-(ベンジルオキシ)ペンタン-1-オール(10g、51.5mmol)、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(40.2g、206mmol)、および塩化テトラブチルアンモニウム(14.2g、51.5mmol)の二塩化メチレン(60mL)中攪拌混合物に水酸化ナトリウム(40ml、35%水溶液)を室温で加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を二塩化メチレン(200mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を収集し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン中5%酢酸エチル)で精製してtert-ブチル 2-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}アセテート(収率31.6%)を明黄色油状物として得た。
Figure 2020111590
工程2
tert-ブチル 2-[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]アセテートの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル 2-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}アセテート(5g、16.2mmol)のエタノール(100ml)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温でパラジウム炭素(10%、600mg)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気(水素バルーン)下、50℃で終夜攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。パラジウム炭素を濾去し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮してtert-ブチル 2-[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]アセテート(2.5g、粗生成物)を無色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程3
tert-ブチル 2-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)アセテートの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル 2-[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]アセテート(2.5g、粗生成物)およびトリエチルアミン(3.5g、34.5mmol)の無水二塩化メチレン(50mL)中攪拌溶液に塩化4-トルエンスルホニル(2.7g、13.8mmol)の無水二塩化メチレン(8mL)溶液を0℃で滴下した。次に反応混合物を室温に昇温させ、室温で終夜攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。混合物を室温で炭酸カリウム水溶液(1N、50mL)によって反応停止させ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 二塩化メチレン中1%メタノール)で精製してtert-ブチル 2-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)アセテート(収率35.1%)を無色油状物として得た。Mass: (ES+): m/z 395.10 [MNa+]。
工程4
メチル 4-({5-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]ペンチル}オキシ)ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル 2-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)アセテート(1.0g、2.7mmol)および炭酸カリウム(266mg、1.6mmol)のアセトニトリル(15mL)中攪拌混合物に4-ヒドロキシ安息香酸メチル(500mg、3.29mmol)を室温で加えた。得られた混合物を終夜還流させた。TLCは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(150mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製してメチル 4-({5-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]ペンチル}オキシ)ベンゾエート(収率33%)を無色油状物として得た。Mass (ES+): m/z 353.10 [M+Na+];
Figure 2020111590
工程5
2-({5-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ペンチル}オキシ)酢酸の合成
Figure 2020111590
メチル 4-({5-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]ペンチル}オキシ)ベンゾエート(300mg、0.85mmol)のDCM(4mL)中攪拌溶液にTFA(2ml)を室温で加え、得られた溶液を室温で1時間攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。溶媒を蒸発させて2-({5-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ペンチル}オキシ)酢酸(200mg、粗生成物)を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
例150の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例151〜157を合成した。
（表９）例示的化合物
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
例163の合成
Figure 2020111590
工程1
メチル 4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ブトキシ]ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
2-{4-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ブトキシ}酢酸(22.0mg、77.9μmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(36.3mg、77.9μmol)の塩化メチレン(2.0mL)中攪拌溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(25.0mg、77.9μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(40.5μL、233μmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧濃縮した。粗材料をTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: ヘプタン/アセトン(v:v = 100:0→0:100))で精製して標記生成物(収率: 78%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 695.3138 [MH+]。
工程2
4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ブトキシ]安息香酸の合成
Figure 2020111590
メチル 4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ブトキシ]ベンゾエート(42.4mg、61.0μmol)のメタノール(2.0mL)中攪拌溶液に1M NaOH水溶液(0.5mL、12.5mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を1.0M HCl水溶液で反応停止させた後、減圧濃縮してメタノールを除去した。水性残渣をEtOAc(15mLx2)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記生成物(収率: 82%)を白色固体として得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。Mass (ES+): m/z 681.2986 [MH+]。
工程3
例163の合成
2-クロロ-4-[trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル(13.9mg、50.2μmol)および4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ブトキシ]安息香酸(34.2mg、50.2μmol)の塩化メチレン(2.0mL)中攪拌溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(16.1mg、50.2μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(26.0μL、150μmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(5mL)で反応停止させ、DCM(15mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、NaHCO3水溶液(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: DCM/MeOH(v:v = 90:10))で精製して標記生成物(収率: 39%)を帯黄白色固体として得た。
2-{4-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ブトキシ}酢酸の合成
Figure 2020111590
工程1
tert-ブチル 2-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}アセテートの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル 2-(4-ヒドロキシブトキシ)アセテートおよび塩化4-トルエンスルホニルから、tert-ブチル 2-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)アセテートの合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、この材料を合成した。
工程2
メチル 4-{4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]ブトキシ}ベンゾエートの合成
4-ヒドロキシ安息香酸メチル(27.99mg、184.0μmol)およびtert-ブチル 2-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}アセテートのアセトニトリル(2.0mL)中攪拌混合物に炭酸カリウム(34.67mg、250.9μmol)を室温で加えた。次に反応混合物を80℃で16時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: ヘプタン/アセトン(v:v = 100:0→50:50))で精製して標記生成物(収率: 94%)を透明油状物として得た。Mass (ES+): m/z 361.16 [M+Na]。
工程3
2-{4-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ブトキシ}酢酸の合成
メチル 4-{4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]ブトキシ}ベンゾエート(53.1mg、156μmol)のジクロロメタン(1.0mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(1.0mL、12.9mmol)を室温で加えた。次に反応混合物を室温で30分間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧濃縮して標記生成物(収率: 粗材料に対して99%)を帯黄白色固体として得た。次にこの粗材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。Mass (ES+): m/z 305.10。
例163の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例162、164〜171を合成した。
（表１０）例示的化合物
Figure 2020111590
Figure 2020111590
例172の合成
Figure 2020111590
工程7
例172の合成
4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]アミノ}安息香酸(31mg、0.044mmol)、2-クロロ-4-[trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(12.4mg、0.044mmol)のDMF(3.0mL)およびDIPEA(15.4μL、0.089mmol)溶液にTBTU(21.5mg、0.067mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(15mLx2)、ブライン(15mLx1)で洗浄し、Biotage universal phase separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをMeOH/DCM(v/v = 0:100→10:90)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の標記生成物(収率: 41%)を得た。
工程6
4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]アミノ}安息香酸の合成
Figure 2020111590
メチル 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]アミノ}ベンゾエート(96mg、0.14mmol)のTHF/水/メタノールの混合溶媒(v/v/v = 1/1/1、2.00mL)中溶液に水酸化リチウム(9.0mg、0.38mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。HCl水溶液(1N)を反応混合物に加えてpHを約3に調整した。得られた混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(15mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、Biotage Universal Phase Separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 694.33[MH+]。
工程5
メチル 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]アミノ}ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
2-[(5-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}ペンチル)オキシ]酢酸(50.0mg、0.17mmol)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(72.8mg、0.17mmol)のDMF(3.0mL)およびDIPEA(59μL、0.34mmol)溶液にTBTU(81.5mg、0.25mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(15mLx2)、ブライン(15mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、Biotage universal phase separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをMeOH/DCM(v/v = 0:100→10:90)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記生成物(収率: 51%、2工程)を得た。LC-MS (ES+): m/z 708.35 [MH+]。
工程4
2-[(5-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}ペンチル)オキシ]酢酸の合成
Figure 2020111590
メチル 4-{[5-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)ペンチル]アミノ}ベンゾエート(270mg、0.7682mmol)のDCM(3.00ml)溶液にトリフルオロ酢酸(2.63mL、34.5mmol)を室温で加えた。得られた混合物を45℃で2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 296.15 [MH+]。
工程3
メチル 4-({5-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]ペンチル}アミノ)ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル 2-[(5-オキソペンチル)オキシ]アセテート(269mg、1.24mmol)および4-アミノ安息香酸メチル(187mg、1.24mmol)のジクロロエタン(5.00mL)溶液に酢酸(199μL、2.48mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(394mg、1.86mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。次にNaOH(1N水溶液)を加えて酢酸を中和し、得られた反応混合物をDCM(100mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをMeOH/DCM(v/v = 0:100→15:85)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の標記生成物(収率: 62%)を得た。LC-MS (ES+): m/z 352.21 [MH+]
工程2
tert-ブチル 2-[(5-オキソペンチル)オキシ]アセテートの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル 2-(ヘキサ-5-エン-1-イルオキシ)アセテート(300.0mg、1.40mmol)のアセトン(15.00ml)溶液に室温でオスミウム(VI)酸カリウム二水和物(15.5mg、0.042mmol)、続いてNMO(491.9mg、4.20mmol)の水(4.5ml)溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応をTLC(EtOAc/ヘプタン、v/v = 25/75)でモニタリングした。次に過ヨウ素酸ナトリウム(898.2mg、4.20mmol)を反応混合物に加え、反応液を室温でさらに3時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)およびDCM(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10mLx2)で洗浄した後、Universal Biotage Phase Separatorに通し、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをEtOAc/ヘプタン(v/v = 0:100→50:50)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記生成物(収率90%)を得た。
Figure 2020111590
工程1
tert-ブチル 2-(ヘキサ-5-エン-1-イルオキシ)アセテートの合成
Figure 2020111590
水酸化ナトリウム(23.9g、599mmol)の水(20.0mL)およびトルエン(20.00ml)中混合物に硫酸水素テトラブチルアンモニウム(677.7mg、2.0mmol)を20℃で加えた。この混合物にヘキサ-5-エン-1-オール(2.00g、20.0mmol)を加え、得られた混合物を20℃で1時間攪拌した。次に反応液を5℃に冷却し、内温を15℃未満に維持しながら2-ブロモ酢酸tert-ブチル(20.0mmol、3.89g)をゆっくりと加えた。次に反応混合物を室温でさらに16時間攪拌した。混合物をヘプタン(30mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: EtOAc/ヘプタン、v/v = 0/100→25/75)で精製して所望の生成物(33%)を得た。
Figure 2020111590
例172の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例173〜178を合成した。
あるいは、例174の工程5〜7を以下のように合成する。
工程7
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-((trans-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ペンチル)オキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2020111590
4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ペンチル)アミノ)安息香酸(1.17g、1.65mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液にHATU(688mg、1.81mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(859μL、4.94mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、4-(trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩(545mg、1.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈した後、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をDCM/MeOH(100:0→90:10)で溶離するTeledyne Combiflash ISCO上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を白色固体(0.86g、54%)として得た。LC-MS (ES+): m/z 968.42 [MH+]。
工程6
4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ペンチル)アミノ)安息香酸の合成
Figure 2020111590
メチル 4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ペンチル)アミノ)ベンゾエート(1.2g、1.66mmol)のメタノール(5mL)溶液に3M NaOH(2.0mL、50.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌した。反応混合物を1.0M HClで反応停止させた後、減圧濃縮してメタノールを除去した。水層をEtOAc(25mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をDCM/MeOH(100:0→90:10)で溶離するTeledyne Combiflash ISCO上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を白色固体(1.17g、100%)として得た。LC-MS (ES+): m/z 708.32 [MH+]。
工程5
メチル 4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ペンチル)アミノ)ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
2-((5-((4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)ペンチル)オキシ)酢酸(1.68g、5.68mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(2.73g、5.68mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.82g、5.68mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.95mL、17.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を水(15mL)で反応停止させた後、DCM(15mL)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をDCM/MeOH(100:0→90:10)で溶離するTeledyne Combiflash ISCO上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を白色固体(1.2g、29%)として得た。LC-MS (ES+): m/z 722.34 [MH+]。
（表１１）例示的化合物
Figure 2020111590
Figure 2020111590
例182の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例179〜181を合成した。
例182の合成
Figure 2020111590
工程8
例182の合成
4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]フェニル}安息香酸(89.0mg、122μmol)の塩化メチレン(2.0mL)中攪拌溶液にHATU(55.5mg、146μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(63.7μL、366μmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した。次に反応混合物に2-クロロ-4-[trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(34.0mg、122μmol)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を水(5mL)で反応停止させた後、DCM(25mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: DCM/MeOH(v:v = 90:10))で精製して標記生成物(収率: 37%)を白色固体として得た。
工程7
4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]フェニル}安息香酸の合成
Figure 2020111590
エチル 4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]フェニル}ベンゾエート(188.4mg、248μmol)のメタノール(2.0mL)中攪拌溶液に1M NaOH水溶液(0.5mL、12.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を1.0M HCl水溶液で反応停止させた後、減圧濃縮してメタノールを除去した。水層をEtOAc(25mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: DCM/MeOH(v:v = 90:10))で精製して標記生成物(収率: 50%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 729.18 [MH+]
工程6
エチル 4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]フェニル}ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
2-(2-{4-[4-(エトキシカルボニル)フェニル]フェノキシ}エトキシ)酢酸(100mg、290.3μmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(135.5mg、290.3μmol)のジクロロメタン(2.0mL)中攪拌溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(93.20mg、290.3μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(151.6μL、870.9μmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: ヘプタン/アセトン(v:v = 100:0→0:100))で精製して標記生成物(収率: 86%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 757.3283 [MH+]。
工程5
2-(2-{4-[4-(エトキシカルボニル)フェニル]フェノキシ}エトキシ)酢酸の合成
Figure 2020111590
エチル 4-(4-{2-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]エトキシ}フェニル)ベンゾエート(245mg、611μmol)の塩化メチレン(1.0mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(1.0mL、12.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮して標記生成物(収率: 粗生成物に対して100%)を帯黄白色固体として得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 345.1330 [MH+]。
工程4
エチル 4-(4-{2-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]エトキシ}フェニル)ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
エチル 4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(146.6mg、605.3μmol)およびtert-ブチル 2-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}アセテート(200.0mg、605.3μmol)のアセトニトリル(2.0mL)中攪拌混合物に炭酸カリウム(125.4mg、907.9μmol)を室温で加えた。次に反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: ヘプタン/EtOAc(v:v = 100:0→50:50))で精製して標記生成物(収率: 99%)を透明油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 423.18 [MNa+]。
工程3
tert-ブチル 2-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}アセテートの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル 2-(2-ヒドロキシエトキシ)アセテート(1.44g、0.19mmol)の塩化メチレン(10.0mL)中攪拌溶液に4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.713g、0.21mmol)およびトリエチルアミン(1.707mL、12.25mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: ヘプタン/アセトン(v:v = 100:0→0:100))で精製して標記生成物(収率: 69%)を透明油状物として得た。
Figure 2020111590
工程2
tert-ブチル 2-(2-ヒドロキシエトキシ)アセテートの合成
Figure 2020111590
tert-ブチル 2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]アセテートのエタノール(10.0mL)中攪拌溶液にパラジウム炭素(10重量%)(1.99g、1.87mmol)を加えた。反応混合物を排気し、H2ガス(3x)で掃流した。反応混合物をH2雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応をTLC分析でモニタリングし、TLC分析は反応の完了を示した。反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記生成物(収率: 粗生成物に対して87%)を透明油状物として得た。粗材料をさらに精製せずに次工程の反応に使用した。
工程1
tert-ブチル 2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]アセテートの合成
Figure 2020111590
2-(ベンジルオキシ)エタノール(5.0g、32.8mmol)および2-ブロモ酢酸tert-ブチル(7.02g、36.0mmol)のアセトニトリル(10.0mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(6.78g、49.1mmol)を室温で加えた。次に反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応をTLC分析でモニタリングし、TLC分析は反応の完了を示した。反応混合物を水(10.0mL)で希釈し、EtOAc(20.0mL)で抽出した。有機層を水(5.0mL)、ブライン(5.0mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記生成物(収率: 粗生成物に対して100%)を黄色油状物として得た。この粗材料をさらに精製せずに次工程の反応に使用した。
（表１２）例示的化合物
Figure 2020111590
Figure 2020111590
例183の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例184〜187を合成した。
例183の合成
Figure 2020111590
工程7
例183の合成
2-クロロ-4-[trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(25.3mg、90.9μmol)および4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)メチル]フェノキシ}安息香酸(65mg、90.9μmol)の塩化メチレン(2.0mL)中攪拌溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(29.1mg、90.9μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(47.3μL、272μmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、DCM(25mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: DCM/MeOH(v:v = 90:10))で精製して標記生成物(収率: 22%)を白色固体として得た。
工程6
4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)メチル]フェノキシ}安息香酸の合成
Figure 2020111590
メチル 4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)メチル]フェノキシ}ベンゾエート(68mg、93.2μmol)のメタノール(2.0mL)中攪拌溶液に1M NaOH水溶液(0.5mL、12.5mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を1.0M HCl水溶液(0.5mL)で反応停止させた後、減圧濃縮してメタノールを除去した。水層をEtOAc(25mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記生成物(収率: 粗材料に対して98%)を白色固体として得た。この材料をさらに精製せずに次工程の反応に使用した。LC-MS (ES+): m/z 715.28[MH+]。
工程5
メチル 4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)メチル]フェノキシ}ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
2-({4-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]フェニル}メトキシ)酢酸(30.0mg、94.8μmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(44.2mg、94.8μmol)の塩化メチレン(2.0mL)中攪拌溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(30.4mg、94.8μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(49.4μL、284μmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: ヘプタン/アセトン(v:v = 100:0→0:100))で精製して標記生成物(収率: 99%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 729.30 [MH+]。
工程4
2-({4-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]フェニル}メトキシ)酢酸
Figure 2020111590
メチル 4-(4-{[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]メチル}フェノキシ)ベンゾエート(200.0mg、537μmol)の塩化水素溶液(ジオキサン中4M、2.0mL)中溶液を室温で2時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮して標記生成物(収率: 粗生成物に対して95%)を帯黄白色固体として得た。この材料をさらに精製せずに次工程の反応に使用した。LC-MS (ES+): m/z 339.0858 [MNa+]。
工程3
メチル 4-(4-{[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]メチル}フェノキシ)ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
水酸化ナトリウム(1.16g、29mmol)の水(2.0mL)およびトルエン(2.0mL)中攪拌混合物に20℃で硫酸水素テトラブチルアンモニウム(32.86mg、96.79μmol)、続いてメチル 4-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ベンゾエート(250.0mg、967.9μmol)を加え、得られた混合物を20℃で1時間攪拌した。次に混合物を5℃に冷却し、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(207.5mg、1.064mmol)をゆっくりと加え、内温を15℃未満に維持した。この添加の完了時に、反応混合物を室温に昇温させ、室温で16時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液(勾配): ヘプタン/EtOAc(v:v = 100:0→70:30))で精製して標記生成物(収率: 56%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 395.15 [MNa+]。
工程2
メチル 4-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
メチル 4-(4-ホルミルフェノキシ)ベンゾエート(750.0mg、2.92mmol)のメタノール(2.0mL)中攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム(121mg、3.21mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を1N HCl(水溶液)でゆっくりと反応停止させ、減圧濃縮してメタノールの大部分を除去した後、DCM(30mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液(勾配): ヘプタン/EtOAc(v:v = 100:0→50:50))で精製して標記生成物(収率: 94%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 259.10 [MH+]。
工程1
メチル 4-(4-ホルミルフェノキシ)ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
4-ヒドロキシ安息香酸メチル(1.0g、6.57mmol)および炭酸カリウム(1.36g、9.85mmol)のジメチルホルムアミド(2.0mL)中攪拌混合物に4-フルオロベンズアルデヒド(815mg、6.57mmol)を室温で加えた。次に反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(50mLx2)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(10mLx2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液(勾配): ヘプタン/EtOAc(v:v = 100:0→50:50))で精製して標記生成物(収率: 90%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 257.08 [MH+]。
（表１３）例示的化合物
Figure 2020111590
例188の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例189を合成した。
例188の合成
Figure 2020111590
工程7
例188の合成
tert-ブチル N-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メチル)-N-[5-(4-{[trans-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェノキシ)ペンチル]カルバメート(34mg、0.0327mmol)のDCM(3.00ml)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(1.12mL、14.7mmol)を室温で加えた。得られた混合物を45℃で48時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをMeOH/DCMで溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配: v:v = 0:100→10:90)で精製して所望の標記生成物(収率: 62%)を得た。
工程6
tert-ブチル N-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メチル)-N-[5-(4-{[trans-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェノキシ)ペンチル]カルバメートの合成
Figure 2020111590
4-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メチル)アミノ}ペンチル)オキシ]安息香酸(38mg、0.04786mmol)および2-クロロ-4-[trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(13.3mg、0.04786mmol)のDMF(3.0mL)およびDIPEA(16.5μL、0.095mmol)中攪拌溶液にTBTU(23.0mg、0.072mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。次に反応液をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(5mLx2)で洗浄し、Biotage Universal Phase Separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して粗材料を得て、これをMeOH/DCM(勾配: v:v = 0:100→10:90)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上での フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の標記化合物(収率: 60%)を得た。
工程5
4-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メチル)アミノ}ペンチル)オキシ]安息香酸の合成
Figure 2020111590
メチル 4-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メチル)アミノ}ペンチル)オキシ]ベンゾエート(37mg、0.046mmol)のTHF/水の混合溶媒(v:v = 1:1、2.00mL)中攪拌溶液に水酸化リチウム(3.0mg、0.128mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に1N HCl(水溶液)を加えてpH = 約3に調整した。得られた混合物をEtOAc(20mLx2)で抽出し、ブライン(5mLx2)で洗浄し、Biotage Universal Phase Separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して粗材料(収率: 粗生成物に対して100%)を得た。この粗生成物をさらに精製せずに次工程の反応に使用した。
工程4
メチル 4-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メチル)アミノ}ペンチル)オキシ]ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]({5-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ペンチル})アミノ}酢酸(37mg、0.076mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(32.8mg、0.076mmol)のDMF(3.0mL)およびDIPEA(26.4μL、0.15mmol)中攪拌溶液にTBTU(36.6mg、0.1142mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。次に反応液をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、Biotage Universal Phase Separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して粗材料を得て、これをMeOH/DCM(勾配: v/v = 0/100→10/90)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上での フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の標記化合物(収率: 64%)を得た。
工程3
2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]({5-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ペンチル})アミノ}酢酸の合成
Figure 2020111590
メチル 4-[(5-{[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル］[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]ベンゾエート(83.0mg、0.171mmol)のエタノール(20ml)中攪拌溶液にパラジウム炭素(96.8mg、0.91mmol)を室温で加えた。反応混合物を脱気し、H(g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。次に固体を濾去し、溶媒を減圧濃縮して粗材料(収率: 粗生成物に対して98%)を得た。この粗生成物をさらに精製せずに次工程の反応に使用した。
工程2
メチル 4-[(5-{[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル][(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
メチル 4-[(5-{[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]ベンゾエート(73.0mg、0.19mmol)のTHF(5.0ml)中攪拌溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(47.7μL、0.21mmol)を室温で加えた。反応混合物を還流温度80℃に加熱し、80℃で14時間攪拌した。次に反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、Biotage Universal Phase Separatorを使用して濾過した後、減圧濃縮して粗材料を得て、これをEtOAc/ヘプタン(勾配v:v = 0:100→40:60)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の標記生成物(収率: 95%)を得た。
工程1
メチル 4-[(5-{[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]ベンゾエートの合成
Figure 2020111590
メチル 4-[(5-オキソペンチル)オキシ]ベンゾエート(269mg、1.13mmol)および2-アミノ酢酸ベンジル塩酸塩(186mg、1.13mmol)のDCE(5.00mL)中攪拌混合物に酢酸(181μL、2.26mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(358mg、1.69mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物に1N NaOH水溶液を加えてpH = 約10に調整した後、得られた混合物をDCM(30mLx3)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(10mLx2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをMeOH/DCM(勾配v:v = 0:100→15:85)で溶離するTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記生成物(17%)を得た。
（表１４）例示的化合物
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
例190の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例191〜199を合成した。
例190の合成
Figure 2020111590
工程1
5-{3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]-5-イミノ-4,4-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリルの合成
Figure 2020111590
5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(440.0mg、1.92mmol)のN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(322.0mg、2.64mmol)およびトルエン(10.0mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温で2-[[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]アミノ]-2-メチルプロパンニトリル(400.0mg、1.59mmol)を加えた。得られた溶液を100℃で12時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1/1)で精製して標記生成物(収率: 17%)を得た。Mass (ES+): m/z 482.20[MH+]。
工程2
5-{3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリルの合成
Figure 2020111590
5-{3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]-5-イミノ-4,4-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(160.0mg、0.33mmol)のメタノール(5.0mL)中攪拌溶液に塩化水素水溶液(2N、2.0mL)を室温で加えた。次に得られた溶液を2時間還流させた。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1/1)で精製して標記生成物(収率: 69%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 481.15[MH+]。
工程3
tert-ブチル 2-{4-[4-(4-{3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]ブトキシ}アセテートの合成
Figure 2020111590
5-{3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(110.0mg、0.23mmol)およびtert-ブチル 2-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}アセテート(163.0mg、0.45mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(62.9mg、0.46mmol)を室温で加えた。得られた混合物を60℃で3時間攪拌した。次に反応液を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗材料を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1/1)で精製して標記生成物(収率: 98%)を黄色固体として得た。
工程4
2-{4-[4-(4-{3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]ブトキシ}酢酸の合成
Figure 2020111590
tert-ブチル 2-{4-[4-(4-{3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]ブトキシ}アセテート(150.0mg、0.22mmol)のジクロロメタン(2.0mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(2.0mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをさらに精製せずに次工程の反応に使用した。Mass (ES+): m/z 613.00 [MH+]。
工程5
例190の合成
Figure 2020111590
2-{4-[4-(4-{3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]ブトキシ}酢酸(80.0mg、0.13mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(53.8mg、0.13mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)中攪拌溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(51.0mg、0.13mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(43.0mg、0.33mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗材料を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1/1)で精製して標記生成物を白色固体(収率: 45%)として得た。
（表１５）例示的化合物
Figure 2020111590
例75の合成に使用したのと同様の手順を利用して、以下に示す化学反応に従って例201を合成した。
Figure 2020111590
例201の合成について記載されたのと同様の手順に従って、対応する出発原料および中間体を使用して、例200、202〜203を合成した。
（表１６）例示的化合物
Figure 2020111590
（表１７）さらなる例示的化合物
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
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特定の態様では、本明細書は、例1〜593(表2〜17参照)からなる群より選択される構造を有する化合物、その塩、多形、およびプロドラッグを提供する。特定のさらなる態様では、本明細書は、その塩、多形、およびプロドラッグを含む例1〜593の少なくとも1つの化合物を含む、組成物を提供する。なおさらなる態様では、本明細書は、その塩、多形、およびプロドラッグを含む例1〜593の少なくとも1つの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、治療用組成物を提供する。
実施例 - インビトロおよびインビボアッセイ
以下の実験結果は、表および図1〜7を参照して提示される。
1. アンドロゲン受容体ELISAアッセイ
このアッセイでは、化合物をLNCaPおよび/またはVCaP細胞中で同様のプロトコルを利用して評価した。VCaP細胞で使用したプロトコルを以下に記載する。アンドロゲン受容体ELISAアッセイを、PathScan AR ELISA(Cell Signalingカタログ番号12850)を使用して、以下のアッセイ段階に従って行った。
Corning 3904プレート中の200μL/ウェルの量のVCaPアッセイ培地[フェノールレッドフリーRPMI(Gibcoカタログ番号11835-030); 5%活性炭処理済み(デキストラン処理)FBS(Omega Scientific、カタログ番号FB-04); Pen/Strep Life Technologies(Gibcoカタログ番号: 10378-016); 0.1nM R1881(Sigma、カタログ番号R0908)を細胞の最初のプレーティングの間ではなくアッセイの開始時に加える]中にVCaP細胞を細胞30,000個/ウェルで播種する。細胞を最低3日間増殖させる。
最初に、0.1% DMSO中で希釈された化合物を細胞に投与する - 以下のプロトコルに従ってポリプロピレンプレートを使用: (1)(i) DMSO中1000xストックプレートを作製する; (ii) 20mMストックをDMSO(5μL + 28.3μL DMSO)で1/6.7希釈して3mMにしてH列に入れる; (iii) H列からB列まで1/2対数用量(10μL PROTAC + 20μL DMSO)で段階希釈を行う。A列をDMSO用に確保する; (iv) 合計7用量(この1000xプレート中の最終濃度を3mM、1mM、333μM、111μMなどとする)。(2)(i) 培地中10xストックプレートを作製する; (ii) 1000xストック2.5μLを新たな10xストックプレートに移す(12チャネルピペットを使用、A(DMSO対照)で開始、Hまで作業する)。培地247.5μLをこのプレートに加える場合、それは10xストックの役割を果たす; (iii) 10xストックプレートを作製するために培地 + 1nM R1881を作製する; (iv) 培地247.5μLを1nM R1881と共に10xストックプレートの各ウェルに加え、混合する。
次に10xストック22μLを細胞に加え、24時間インキュベートする。1x Cell Signaling細胞溶解緩衝液を作製する(カタログ番号9803; キットに付属) - 50μL/ウェルを用意する。氷上に保持する。培地を吸引し、1x細胞溶解緩衝液50μL/ウェルを加える。細胞を氷上に10分間置く。溶液を混合し、PCRプレートに移し、4℃にて4000rpmで10分間遠心分離する。
5μLを新たなプレートに移し(直ちに使用するかまたは-80℃に凍結させる)、115μLのELISA希釈液を加える(0.15ug/ml〜0.075ug/ml; PathScan ELISAに付属)。
100μL/ウェルAR Elisaを加える; 蓋をして37℃で2時間振盪する; 蓋を開け、軽くたたき、4xELISA洗浄緩衝液200μLで洗浄する; 100μL/ウェルマウスAR検出Abを加える; 蓋をして37℃で1時間振盪する; 蓋を開け、軽くたたき、4xELISA洗浄緩衝液200μLで洗浄する; 100μL/ウェル抗マウスHRP結合Ab(キットに付属)を加える; 蓋をして37℃で30分間振盪する; TMB試薬を室温に到達させる; 蓋を開け、軽くたたき、4xElisa洗浄緩衝液200μLで洗浄する; 軽くたたく; TMB 100μLを加え、5分間振盪する - 色を観察しながら。明青色を呈したら停止試薬を加える。停止溶液100μLを加える; 振盪し、450nMで読み取る。
通常、抗アンドロゲン治療で処置される患者における前立腺がんの進行は、アンドロゲン受容体(AR)シグナル伝達の亢進のいくつかの機構のうちの1つを包含し、これらの機構は腫瘍内アンドロゲン合成の増加、AR発現の増加、およびAR変異を含む。PROTAC(タンパク質分解性のターゲティングキメラ)は、選択される標的およびE3リガーゼに同時に結合する二機能性分子を使用するものであり、誘導された近接によるユビキチン化、およびターゲティングされた病原性タンパク質の分解を引き起こす。競合的なプロセスである伝統的な標的阻害とは対照的に、分解は漸進的なプロセスである。したがって、分解は内因性リガンドの増加、標的発現、または標的中の変異を引き起こしにくい。したがって、この技術は、前立腺がん患者におけるAR耐性の機構に対処するために理想的なようである。
AR PROTACは、nM〜pMの作用強度でLNCaPおよびVCaP細胞中でARを分解するものであり、AR濃度の85%超の減少(Dmax)を示した。分解は急速であり、ARの50%が15分以内に失われ、最大分解が4時間で観察された。ARノックダウンの持続時間は長時間であり、数日間にわたってARの回復は観察されなかった。E3リガーゼ結合用の不活性エピマーを有するPROTACがARを分解しなかったことから、細胞中での分解プロセスは特異的であった。AR PROTACはVCaP細胞中で速やかなアポトーシスおよび細胞死を誘導した。LNCapおよびVCaP細胞系においては、AR PROTACは、エンザルタミドが不活性な条件下で、例えばARアゴニストR1881の濃度が増加する条件、および細胞がARF876L変異を含む条件下で、抗増殖性であった。通常、AR PROTACは、腹腔内または皮下注射後に数時間のt1/2値および50%超のバイオアベイラビリティを示した。マウスにおいて、AR PROTACは、精嚢の萎縮、前立腺中のARタンパク質レベルの減少、およびVCaP腫瘍の退縮を含む、インビボ活性を示した。
先に記載のアンドロゲン受容体ELISAアッセイを使用して以下のアッセイ結果を生成し、ここでは化合物の作用強度を最高アンドロゲン受容体分解パーセントの観測値(Dmax)、および50%アンドロゲン受容体分解を引き起こした化合物濃度(DC50)によって特徴づけた。
（表１８）アンドロゲン受容体分解の観測値(Dmax)および50%アンドロゲン受容体分解を引き起こした化合物濃度(DC50)。Dmax: + (Dmax≦25%); ++ (26%≦Dmax≦50%); +++ (51%≦Dmax≦70%); ++++ (71%≦Dmax); DC50: A (Dmax≦50nM); B (51nM≦DC50≦500nM); C (501nM≦DC50)。
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Figure 2020111590
2. VCaP細胞増殖アッセイ
200μL/ウェルのVCaPアッセイ培地[フェノールレッドフリーRPMI(Gibcoカタログ番号11835-030); 5%活性炭処理済み(デキストラン処理)FBS(Omega Scientific、カタログ番号FB-04); Pen/Strep Life Technologies(Gibcoカタログ番号: 10378-016); 0.1nM R1881(Sigma、カタログ番号R0908)を細胞の最初のプレーティングの間ではなくアッセイの開始時に加える]中にVCaP細胞を7,500個/ウェルでプレーティングする。
アッセイを以下のように行った: 細胞を最低3日間増殖させてアンドロゲンを枯渇させる; PROTACおよびR1881の投与を AR ELISAと同様に行う; 投与日にCell Titer Gloのベースライン読み取りを行うことができる。
0.1nM R1881を伴うVCaP細胞は4日に1度倍増する。付着細胞を妨害しないように培地110μLを緩やかに排出する; CTG 110μLを加える; ゆっくりと攪拌しながら20分間インキュベートする; プレートリーダー上で発光を読み取る。
VCaP抗増殖データ:
GI50の規定: A (GI50≦50nM); B (51nM≦GI50≦250nM); C (251nM≦GI50)
（表１９）VCaP増殖の阻害
Figure 2020111590
これらの結果は、二機能性化合物(ABM-L-ULM)およびアンドロゲン受容体結合部分(ABM-e)の両方がVCaP増殖を阻害することを裏づけている。
3. VCaP細胞中でのアポトーシス
図2は、本明細書に記載の化合物がVCaP細胞中でアポトーシスを誘導することを示す。VCaP細胞を、0.1nM R1881を補充した活性炭処理済み血清含有培地中で48時間培養した。アポトーシスの程度をCaspaseGloアッセイ(Promega)によって確認した。これらの結果は、アポトーシスを誘導する上でPROTACがARアンタゴニストであるエンザルタミドよりもはるかに強力であることを示した。さらに、AR分解の程度は、VCaP細胞中でアポトーシスを誘導する能力と相関している。
4. LNCaP F876L中での抗増殖
図3は、本明細書に記載の化合物による処置で観察されたLNCaP F876L細胞中での抗増殖を示す。AR F876L構築物を形質導入したLNCaP細胞を活性炭処理済み血清含有培地中で培養した。指示用量のエンザルタミドまたは例1を7日間加えた。CellTiterGlo試薬(Promega)を使用して増殖を評価した。図示するように、F876L構築物を発現するLNCaP細胞はエンザルタミドの用量の増加に応答して増殖し、一方、例1はアゴニスト活性を示さなかった。これらの結果は、AR PROTACがアゴニスト活性を有さないことを示した。
5. LNCaP F876L中でのPSA抑制
また、本明細書に記載の化合物はLNCaP F876L細胞中でPSAを抑制する(図4参照)。AR F876L構築物を形質導入したLNCaP細胞を、0.1nM R1881を補充した活性炭処理済み血清含有培地中で7日間培養した。培地中の分泌PSAをPSA ELISA(Sigma)で検出した。これらの結果は、AR PROTACがF876L含有細胞中のARの転写活性を抑制可能であることを示した。
6. C57B6マウスモデルにおける前立腺萎縮
図5は、本明細書に記載の化合物がC57B6マウスモデルにおいて前立腺萎縮を誘導することを示す。12週齢の雄C57BL/6マウスをAR PROTAC例163、およびVHL E3リガーゼに結合不可能なその不活性エピマー類似体化合物Aで処置した。エンザルタミド(経口、1日1回、30mpk)、例163(腹腔内、1日1回、1および3mpk)、ならびに化合物A(腹腔内、1日1回、1および3mpk)を10日間投与し、その時に前立腺を単離および秤量した。PROTAC例163は前立腺重量の有意な減少を示し、一方、化合物Aは有意な活性を示さなかった。これらの結果は、ARを分解するPROTAC例163の能力が、マウスにおいて非常に低い用量で有意な前立腺萎縮を生じさせることを示した。
7. VCaP異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害
図6は、本明細書に記載の化合物で得られた、VCaP異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害を示す。VCaP細胞をCB17 SCIDマウスに皮下移植した。腫瘍が触知可能になったら、マウスを去勢して一時的な腫瘍静止を生じさせた。腫瘍が再増殖したら、マウスにエンザルタミド(経口、1日1回、30mpk)またはAR PROTAC例163(腹腔内、1日1回、30、10、および3mpk)を指示通り投与した。腫瘍増殖阻害がすべての処置群において観察された。
8. PROTACのAR分解はE3リガーゼ依存的である
図7は、本明細書に記載の化合物で実現されたAR分解がE3リガーゼ依存的であることを示す。例えば、(A)において、AR PROTAC例1を指示濃度でLNCaP細胞に、10uM VHL E3リガーゼリガンド化合物Bの存在下または非存在下で24時間にわたって加えた。化合物Bの存在は、VHL E3リガーゼ結合においてAR PROTAC例1と競合し、AR PROTAC例1のAR分解活性を大きく減少させる。(B)において、LNCaP細胞をAR PROTAC例1、およびVHL E3リガーゼに結合不可能なその不活性エピマー類似体化合物Cで処理した。AR PROTAC例1はARの有意な分解を生じさせたが、化合物Cはそうではなかった。これらの結果は、AR分解におけるAR PROTAC活性がVHL E3リガーゼ依存的であることを示した。
9. PROTACプロドラッグの経口薬物動態およびPROTACの皮下薬物動態
代表的薬物動態手順
食物および水を自由摂取させた雄CD-1マウス(6〜8週齢、体重20〜30g、試験当たり3匹)に10mg/kgの試験物を10mL/kgの表20および表21に指定の製剤として強制経口投与または皮下注射により投与した。
血液試料約0.04mLを背側中足静脈から0.25、0.5、1、2、4、8、および24時間の時点で逐次収集し、ヘパリンを抗凝固剤として使用した。試料を4000g、4℃で5分間遠心分離した後、分析前に-75℃で保管した。
血漿試料をLC/MS/MS法によって分析して未変化の投与試験物、および/または必要に応じて誘導体種を定量化した。WinNonlin(Phoenix(商標))を薬物動態の計算およびモデリングに使用して、CmaxおよびAUCなどのパラメータを生成した。
（表２０）PROTACプロドラッグの薬物動態の例(ESP-4: 5% EtOH、PBS中5% solutol HS15; ESD-4 5% EtOH、D5W中15% solutol)
Figure 2020111590
（表２１）PROTACの皮下薬物動態の例(ELP-1: 5% EtOH、PBS中20% labrasol; ESD-2: 5% EtOH、D5W中20% solutol)
Figure 2020111590
要約すれば、ARを分解するように設計されたPROTACは、強力であり(低nM〜pM)、特異的であり、急速であり(2〜4時間以内)、長続きし(数日間)、インビトロおよびインビボで活性であり、エンザルタミドよりも優れた細胞有効性を示す。AR PROTACは、細胞系中で有効性を示し、インビボで作用する(前立腺中でのAR分解; 前立腺および精嚢中での前立腺萎縮; 腫瘍異種移植モデル)。したがって、ARのターゲティングされた分解は、現行の治療が失敗した前立腺がんを有する患者に対して有効な治療を与えるための新規機構を提供することができる。
適切な場合、または具体的に放棄されていない場合、本明細書に記載のいずれか1つの態様と任意の他の1つまたは複数の態様とを組み合わせることが、これらの態様が本発明の異なる局面に基づいて記載されているとしても可能であると想定される。したがって、前述の一般的な利用領域は、例示のためにのみ示されるものであり、本開示および添付の特許請求の範囲について範囲を限定するようには意図されていない。当業者であれば、添付の特許請求の範囲、本明細書、および本実施例に照らして、本発明の組成物、方法、およびプロセスに関連するさらなる目的および利点を認識するであろう。例えば、本発明の様々な局面および態様を数多くの組み合わせで利用することができ、これらの組み合わせはすべて本明細書によって明確に想定されている。これらのさらなる利点、目的、および態様は本発明の範囲内に明確に含まれる。本発明の背景を示すために、また、特定の場合では実施に関するさらなる詳細を示すために、本明細書において使用される刊行物および他の資料が、参照により組み入れられる。
[本発明1001]
下記構造
[ABM]-[L]
を有する化合物:
式中、ABMはアンドロゲン受容体(AR)結合部分であり、Lは化学リンカー部分であり、該ABMは以下からなる群より選択される構造を含む:
Figure 2020111590
式中、W 1 はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)、C 1〜6 アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニルで置換されており;
Y 1 、Y 2 はそれぞれ独立してNR Y1 、O、Sであり;
Y 3 、Y 4 、Y 5 はそれぞれ独立して結合、O、NR Y2 、CR Y1 R Y2 、C=O、C=S、SO、SO 2 であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のR Q で置換されていてもよく、R Q はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のR Q 基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R 1 、R 2 、R a 、R b 、R Y1 、R Y2 はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R 1 、R 2 は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W 2 は結合、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のR W2 で置換されていてもよく; かつ
R W2 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1〜6 アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC 1〜3 アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH 2 、NR Y1 R Y2 、CNである。
[本発明1002]
ABMが下記構造
Figure 2020111590
を含む、本発明1001の化合物:
式中、W 1 はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)、C 1〜6 アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニルで置換されており;
Y 3 、Y 4 、Y 5 はそれぞれ独立して結合、O、NR Y2 、CR Y1 R Y2 、C=O、C=S、SO、SO 2 であり;
Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員脂環式環であり、0〜6個のR Q で置換されていてもよく、R Q はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のR Q 基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R Y1 、R Y2 はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
W 2 は結合、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のR W2 で置換されていてもよく; かつ
R W2 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1〜6 アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC 1〜3 アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH 2 、NR Y1 R Y2 、CNである。
[本発明1003]
ABMもしくはLまたはその両方に結合したE3ユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)をさらに含む、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
ULMが、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼに結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
化学構造ABM-L-ULMを含み、ABMがアンドロゲン受容体(AR)結合部分であり、Lが存在しない(結合である)かまたは化学リンカーであり、かつULMがE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、該ABMが以下からなる群より選択される構造を含む、二機能性化合物:
Figure 2020111590
式中、W 1 はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)、C 1〜6 アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニルで置換されており;
Y 1 、Y 2 はそれぞれ独立してNR Y1 、O、Sであり;
Y 3 、Y 4 、Y 5 はそれぞれ独立して結合、O、NR Y2 、CR Y1 R Y2 、C=O、C=S、SO、SO 2 であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のR Q で置換されていてもよく、R Q はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のR Q 基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R 1 、R 2 、R a 、R b 、R Y1 、R Y2 はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R 1 、R 2 は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W 2 は結合、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のR W2 で置換されていてもよく; かつ
R W2 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1〜6 アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC 1〜3 アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH 2 、NR Y1 R Y2 、CNである。
[本発明1006]
ABMが下記構造
Figure 2020111590
を含む、本発明1005の化合物:
式中、W 1 はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)、C 1〜6 アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニルで置換されており;
Y 3 、Y 4 、Y 5 はそれぞれ独立して結合、O、NR Y2 、CR Y1 R Y2 、C=O、C=S、SO、SO 2 であり;
Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員脂環式環であり、0〜6個のR Q で置換されていてもよく、R Q はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のR Q 基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R Y1 、R Y2 はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
W 2 は結合、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のR W2 で置換されていてもよく; かつ
R W2 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1〜6 アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC 1〜3 アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH 2 、NR Y1 R Y2 、CNである。
[本発明1007]
ULMが、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼ（VLM）に結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、本発明1005または1006の二機能性化合物。
[本発明1008]
ULMが下記構造
Figure 2020111590
を含む、本発明1005〜1007のいずれかの二機能性化合物:
式中、W 3 は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または
Figure 2020111590
であり;
R 9 およびR 10 はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R 9 、R 10 、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R 11 は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、
Figure 2020111590
であり;
R 12 はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R 13 はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R 14a 、R 14b はそれぞれ独立してH、ハロアルキル、または置換されていてもよいアルキルであり;
W 5 はフェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
R 15 はH、ハロゲン、CN、OH、NO 2 、NR 14a R 14b 、OR 14a 、CONR 14a R 14b 、NR 14a COR 14b 、SO 2 NR 14a R 14b 、NR 14a SO 2 R 14b 、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシであり; アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルであり、R 16 はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは置換されていてもよいハロアルコキシであり; または、
Figure 2020111590
であり、R 17 はH、ハロ、置換されていてもよいC 3〜6 シクロアルキル、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 アルケニル、およびC 1〜6 ハロアルキルであり、かつXaはSまたはOであり;
oは0、1、2、3、または4であり;
R 18 はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり; かつ
pは0、1、2、3、または4である。
[本発明1009]
ULMが下記構造
Figure 2020111590
を含む、本発明1005〜1008のいずれかの二機能性化合物:
式中、
R 9 はHであり;
R 10 はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R 11 は
Figure 2020111590
であり;
R 12 はHであり;
R 13 はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R 14a はH、ハロアルキル、または置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、もしくは他のアルキルであり;
R 15 は
Figure 2020111590
であり、R 17 はH、ハロ、置換されていてもよいC 3〜6 シクロアルキル、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 アルケニル、およびC 1〜6 ハロアルキルであり; かつXaはSまたはOである。
[本発明1010]
ULMが以下からなる群より選択される、本発明1005〜1009のいずれかの二機能性化合物:
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド; および
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(7-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
[本発明1011]
リンカー基(L)が、下記式で表される化学構造単位を含む、本発明1001〜1010のいずれかの二機能性化合物:
-A q -
式中、
qは1を超える整数であり; かつ
Aは独立して結合、CR L1 R L2 、O、S、SO、SO 2 、NR L3 、SO 2 NR L3 、SONR L3 、CONR L3 、NR L3 CONR L4 、NR L3 SO 2 NR L4 、CO、CR L1 =CR L2 、C≡C、SiR L1 R L2 、P(O)R L1 、P(O)OR L1 、NR L3 C(=NCN)NR L4 、NR L3 C(=NCN)、NR L3 C(=CNO 2 )NR L4 、0〜6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいC 3〜11 シクロアルキル、0〜6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいC 3〜11 ヘテロシクリル、0〜6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいアリール、0〜6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R L1 、R L2 、R L3 、R L4 およびR L5 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1〜8 アルキル、OC 1〜8 アルキル、SC 1〜8 アルキル、NHC 1〜8 アルキル、N(C 1〜8 アルキル) 2 、C 3〜11 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3〜11 ヘテロシクリル、OC 1〜8 シクロアルキル、SC 1〜8 シクロアルキル、NHC 1〜8 シクロアルキル、N(C 1〜8 シクロアルキル) 2 、N(C 1〜8 シクロアルキル)(C 1〜8 アルキル)、OH、NH 2 、SH、SO 2 C 1〜8 アルキル、P(O)(OC 1〜8 アルキル)(C 1〜8 アルキル)、P(O)(OC 1〜8 アルキル) 2 、CC-C 1〜8 アルキル、CCH、CH=CH(C 1〜8 アルキル)、C(C 1〜8 アルキル)=CH(C 1〜8 アルキル)、C(C 1〜8 アルキル)=C(C 1〜8 アルキル) 2 、Si(OH) 3 、Si(C 1〜8 アルキル) 3 、Si(OH)(C 1〜8 アルキル) 2 、COC 1〜8 アルキル、CO 2 H、ハロゲン、CN、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、NO 2 、SF 5 、SO 2 NHC 1〜8 アルキル、SO 2 N(C 1〜8 アルキル) 2 、SONHC 1〜8 アルキル、SON(C 1〜8 アルキル) 2 、CONHC 1〜8 アルキル、CON(C 1〜8 アルキル) 2 、N(C 1〜8 アルキル)CONH(C 1〜8 アルキル)、N(C 1〜8 アルキル)CON(C 1〜8 アルキル) 2 、NHCONH(C 1〜8 アルキル)、NHCON(C 1〜8 アルキル) 2 、NHCONH 2 、N(C 1〜8 アルキル)SO 2 NH(C 1〜8 アルキル)、N(C 1〜8 アルキル)SO 2 N(C 1〜8 アルキル) 2 、NHSO 2 NH(C 1〜8 アルキル)、NHSO 2 N(C 1〜8 アルキル) 2 、およびNHSO 2 NH 2 からなる群より選択され; かつ
qが1を超える場合、R L1 またはR L2 はそれぞれ独立して別のA基に連結されて、0〜4個のR L5 基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができる。
[本発明1012]
例1〜593(表2〜17)、その塩、多形、同位体誘導体、およびプロドラッグからなる群より選択されるメンバーである、本発明1005の二機能性化合物。
[本発明1013]
以下からなる群より選択される、本発明1005の二機能性化合物:
Figure 2020111590
Figure 2020111590
Figure 2020111590
。
[本発明1014]
下記構造
Figure 2020111590
を含むアンドロゲン受容体結合化合物:
式中、W 1 はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)、C 1〜6 アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニルで置換されており;
Y 1 、Y 2 はそれぞれ独立してNR Y1 、O、Sであり;
Y 3 、Y 4 、Y 5 はそれぞれ独立して結合、O、NR Y2 、CR Y1 R Y2 、C=O、C=S、SO、SO 2 であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のR Q で置換されていてもよく、R Q はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のR Q 基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R 1 、R 2 、R a 、R b 、R Y1 、R Y2 はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R 1 、R 2 は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W 2 は結合、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のR W2 で置換されていてもよく;
R W2 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1〜6 アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC 1〜3 アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH 2 、NR Y1 R Y2 、CNである。
[本発明1015]
有効量の本発明1005〜1013のいずれかの二機能性化合物と薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[本発明1016]
別の生物活性剤、抗がん剤、別の本発明1005の二機能性化合物のうち少なくとも1つをさらに含む、本発明1015の組成物。
[本発明1017]
対象において疾患または障害を処置するための、薬学的に許容される担体と有効量の少なくとも1つの本発明1005の化合物とを含む組成物であって、方法が、その必要がある対象に該組成物を投与する段階を含み、該化合物が、該疾患または障害の少なくとも1つの症状を処置するかまたは寛解させる上で有効である、組成物。
[本発明1018]
疾患または障害ががん、前立腺がん、ケネディ病、またはこれらの組み合わせのうち少なくとも1つである、本発明1019の組成物。

Claims (18)

  1. 下記構造
    [ABM]-[L]
    を有する化合物:
    式中、ABMはアンドロゲン受容体(AR)結合部分であり、Lは化学リンカー部分であり、該ABMは以下からなる群より選択される構造を含む:
    Figure 2020111590
    式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
    Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
    Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
    Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
    R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
    W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
    RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
  2. ABMが下記構造
    Figure 2020111590
    を含む、請求項1記載の化合物:
    式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
    Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
    Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員脂環式環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
    RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
    W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
    RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
  3. ABMもしくはLまたはその両方に結合したE3ユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)をさらに含む、請求項1または2記載の化合物。
  4. ULMが、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼに結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  5. 化学構造ABM-L-ULMを含み、ABMがアンドロゲン受容体(AR)結合部分であり、Lが存在しない(結合である)かまたは化学リンカーであり、かつULMがE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、該ABMが以下からなる群より選択される構造を含む、二機能性化合物:
    Figure 2020111590
    式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
    Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
    Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
    Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
    R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
    W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
    RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
  6. ABMが下記構造
    Figure 2020111590
    を含む、請求項5記載の化合物:
    式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
    Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
    Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員脂環式環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
    RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
    W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
    RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
  7. ULMが、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼ（VLM）に結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、請求項5または6記載の二機能性化合物。
  8. ULMが下記構造
    Figure 2020111590
    を含む、請求項5〜7のいずれか一項記載の二機能性化合物:
    式中、W3は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または
    Figure 2020111590
    であり;
    R9およびR10はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
    R11は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、
    Figure 2020111590
    であり;
    R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
    R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
    R14a、R14bはそれぞれ独立してH、ハロアルキル、または置換されていてもよいアルキルであり;
    W5はフェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
    R15はH、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシであり; アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルであり、R16はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは置換されていてもよいハロアルコキシであり; または、
    Figure 2020111590
    であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり、かつXaはSまたはOであり;
    oは0、1、2、3、または4であり;
    R18はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり; かつ
    pは0、1、2、3、または4である。
  9. ULMが下記構造
    Figure 2020111590
    を含む、請求項5〜8のいずれか一項記載の二機能性化合物:
    式中、
    R9はHであり;
    R10はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
    R11は
    Figure 2020111590
    であり;
    R12はHであり;
    R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
    R14aはH、ハロアルキル、または置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、もしくは他のアルキルであり;
    R15は
    Figure 2020111590
    であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり; かつXaはSまたはOである。
  10. ULMが以下からなる群より選択される、請求項5〜9のいずれか一項記載の二機能性化合物:
    (2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    (2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    (2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    (2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    (2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    (2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    (2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
    (2S,4R)-4-tert-ブトキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
    (2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド; および
    (2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(7-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
  11. リンカー基(L)が、下記式で表される化学構造単位を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の二機能性化合物:
    -Aq-
    式中、
    qは1を超える整数であり; かつ
    Aは独立して結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11シクロアルキル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいアリール、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
    RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、およびNHSO2NH2からなる群より選択され; かつ
    qが1を超える場合、RL1またはRL2はそれぞれ独立して別のA基に連結されて、0〜4個のRL5基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができる。
  12. 例1〜593(表2〜17)、その塩、多形、同位体誘導体、およびプロドラッグからなる群より選択されるメンバーである、請求項5記載の二機能性化合物。
  13. 以下からなる群より選択される、請求項5記載の二機能性化合物:
    Figure 2020111590
    Figure 2020111590
    Figure 2020111590
    。
  14. 下記構造
    Figure 2020111590
    を含むアンドロゲン受容体結合化合物:
    式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
    Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
    Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
    Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
    R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
    W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく;
    RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
  15. 有効量の請求項5〜13のいずれか一項記載の二機能性化合物と薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
  16. 別の生物活性剤、抗がん剤、別の請求項5記載の二機能性化合物のうち少なくとも1つをさらに含む、請求項15記載の組成物。
  17. 対象において疾患または障害を処置するための、薬学的に許容される担体と有効量の少なくとも1つの請求項5記載の化合物とを含む組成物であって、方法が、その必要がある対象に該組成物を投与する段階を含み、該化合物が、該疾患または障害の少なくとも1つの症状を処置するかまたは寛解させる上で有効である、組成物。
  18. 疾患または障害ががん、前立腺がん、ケネディ病、またはこれらの組み合わせのうち少なくとも1つである、請求項19記載の組成物。
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