CN107987055A - 硫代咪唑二酮类雄激素受体拮抗剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式(I)的硫代咪唑二酮类化合物，可作为雄激素受体拮抗剂，用于制备治疗雄激素受体相关疾病或紊乱(如癌症等)的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及新的经取代的硫代咪唑二酮类化合物及其作为雄激素受体拮抗剂，用于预防和治疗与雄激素受体相关疾病或紊乱。
背景技术
雄激素受体(AR)是一个11万道尔顿分子量的配体依赖性的反式转录调节蛋白，其关键功能之一是雄激素激活的基因转录。雄激素受体在许多雄性激素相关疾病中具有重要作用，所述疾病例如前列腺癌、良性前列腺肥大、雄性毛发缺失、肌肉减少和多毛症。
前列腺癌是男性中最常见的癌症之一，是男性癌症死亡的主要原因之一。前列腺癌的现有标准治疗方案是通过手术或激素疗法来治疗。通常，激素疗法还与充当雄激素受体拮抗剂(例如氟他胺(flutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide))的药物组合。激素疗法对于在大多数患有晚期前列腺癌的患者中控制癌细胞非常有效。但是，在2至5年内，癌症几乎将在所有这样的患者中复发。这是因为前列腺癌细胞最终适应于低雄激素环境并且变得对激素疗法耐受。近来的研究提出雄激素受体信号通路的再活化可能是对激素疗法产生耐受的根本原因。雄激素受体的突变和过表达是两个所观察到的耐受之常见内在分子机制。己报道观察到了羟基氟他胺(氟他胺的活性形式)和比卡鲁胺具有激活雄激素受体的作用，从而刺激癌症增生。
新近上市的雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺(enzalutamide，商品名Xtandi)，较比卡鲁胺对雄激素受体的亲和力高、激活性显著降低，但仍会诱发癫痫，多数病人最终产生耐药性。
因此，开发新型的雄激素受体拮抗剂具有显著的医学需要。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有雄激素受体具有拮抗作用的新型化合物及其在预防和治疗与雄激素受体相关疾病或紊乱的用途。
本发明提供了如式(I)的硫代咪唑二酮类化合物及其可药用盐：
其中：
X选自：氰基、卤素、C1-C4烷基或任选的被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
R1和R2独立地选自C1-C4烷基、或任选的被一个或多个氟或羟基取代的C1-C4烷基；或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基，其中一个或者多个碳可任选的被一个或多个氟或羟基取代，并且其中一个或二个碳可任选的被替换为氧或氮；
R3选自：氢和卤素；
Y选自：碳和氮；
Z选自：C(O)NR4R5、SO2R4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)OR4、OC(O)NR4R5、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基；
R4和R5独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基和C3-C6环烷基，其中一个或多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；
n为选自1至4的整数。
关于X的进一步的优选方案，其中X是氰基、卤素、甲基或三氟甲基。
更进一步的，其中X是三氟甲基。
关于R1和R2的进一步的优选方案，其中R1和R2是甲基，或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成4至5元环烷基，其中一个或二个碳可任选的被替代为氧或氮；
关于R3的进一步的优选方案，其中R3是氢或氟。
关于Z的优选方案，其中Z是吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基或异噻唑基。
更进一步的，其中Z是咪唑基、噁唑基、噻唑基。
关于n的优选方案，其中n为2或3。
更进一步的，其中n为3。
进一步整体优选方案，本发明的式(I)化合物中：X是氰基、卤素、甲基或三氟甲基；R1和R2是甲基，或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成4至5元环烷基，其中一个或二个碳任选地为氧或氮；R3是氢或氟；Y是碳或氮；Z是吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基或异噻唑基；n为2或3。
更进一步地，本发明的式(I)化合物中：X是三氟甲基；R1和R2是甲基，或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成4至5元环烷基，其中一个或二个碳任选地为氧或氮；R3是氢或氟；Y是碳或氮；Z是咪唑基、噁唑基、噻唑基；n为3。
优选地，本发明的式(I)化合物选自：
4-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基)丁酸甲酯；
4-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基)丁酰胺；
5-(3-(3-氟-4-(3-(噁唑-2-基)丙基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(3-(4-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(3-(4-(3-氰基丙基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
4-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
5-(5-(3-氟-4-(3-(噁唑-2-基)丙基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(1-(3-氟-4-(3-(噁唑-2-基)丙基)苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
4-(5-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基)丁酸甲酯；
4-(5-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基)丁酰胺；
5-(3-(6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-氧代丁基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(3-(噻唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(4,4-二甲基-3-(6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(5-(6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(1-(6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈。
本发明的上述化合物，化学结构中具有不对称中心的，则还包括其单一异构体和各种异构体的混合物。
本发明式(I)化合物的可药用盐，包括但不限于本发明化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、拧橡酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟荼酸(帕莫酸)、草酸或琥珀酸。
前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)产生水平可用作雄激素受体拮抗活性的标志。如在本文示例中见到的，在对激素难治性前列腺癌细胞(LNCaP-AR)中PSA产生的抑制测试表明，本发明的优选化合物显示出比恩杂鲁胺更强的对PSA产生的抑制活性。
本发明式(I)化合物是雄激素受体的拮抗剂，可作为药物活性成分，单独使用或者与一种或更多种其他治疗剂组合使用，用于治疗、预防或缓解由雄激素介导的疾病或紊乱，例如激素敏感性前列腺癌或激素难治性前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、皮脂过量和脱发等。
具体实施方式
下文中的代表性示例旨在帮助举例说明本发明，并且不旨在也不应解释为限制本发明的范围。一般方案
本发明式(I)化合物的制备由方案A示出。
方案A：
方案A中，式(IV)化合物非限定的选自化合物IV-1，可由商业获得。
方案A中，式(V)化合物非限定的选自丙酮、环丁酮和二氢-3(2H)-呋喃酮。
在某些实施方案中，式(II)化合物选自：Y是碳，R3是氨基间位氟，Z是氰基、COOCH3、CONH2、CONHCH3、咪唑-2-基或噁唑-2-基。
在某些实施方案中，式(II)化合物选自：Y是氮，R3是氢，Z是COOCH3、CONH2、噁唑-2-基、噻唑-2-基、或
实施例1
4-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基)丁酸甲酯(WX-101)的制备
化合物II-1的制备：反应瓶中加入化合物1(12.05g，0.05mol)、氯化铵(45g)、铁粉(30g)、甲醇(350mL)和水(250mL)，搅拌，加热至回流并保持1小时。降温，过滤，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷萃取。有机相用食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状的化合物II-1(9.10g，收率86.1％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.83-1.88(m,2H)，2.32(t,2H,J＝7.2Hz)，2.52(t,2H,J＝7.2Hz)，3.63(s,3H)，5.44(bs,2H)，6.31-6.37(m,1H)，6.90-6.98(m,2H)。
化合物III-1的制备：反应瓶中加入化合物II-1(1.06g，5mmol)、氯化锌(100mg)和丙酮(10ml)，搅拌，加入三甲基氰硅烷(TMSCN)(2mL，15mmol)，升温至50℃，保温搅拌30分钟。降温，减压浓缩，残余物中加入亚硫酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相用食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，得浅黄色油状的化合物III-1(1.32g)，直接用于下步。
WX-101的制备：反应瓶中加入化合物IV-1(750mg，4.0mmol)、化合物III-1(1.32g，4.7mmol)、N,N’-硫羰基二咪唑(0.80g，4.5mmol)和甲苯(15mL)，搅拌，加热至100-105℃，保温20小时。降温，减压浓缩，残余物中加入N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(20mL)和入乙醇乙醇(200mL)，搅拌，加热到70℃，再加入盐酸(2M，10mL)，保温在搅拌2小时。降温至0℃，搅拌2小时。过滤，滤饼用乙醇/水(体积比1：1)搅洗，滤干，真空干燥，得到类白色固体的化合物WX-101(1.33g,65.4％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.65(d,6H,J＝4.4Hz)，1.79-1.88(m,2H)，2.32(t,2H,J＝7.2Hz)，2.56(t,2H,J＝7.2Hz)，3.64(s,3H)，7.13-7.19(m,1H)，7.38-7.44(m,1H)，7.83-7.88(m,1H)，8.26(d,1H,J＝2.0Hz)，8.68(d,1H,J＝2.0Hz)。MS：m/z 509.1[M+H]+。
实施例2
4-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基)丁酰胺(WX-102)的制备
化合物II-2的制备：反应瓶中加入化合物II-1(2.11g，10mmol)、甲醇(30mL)，搅拌，加入氨水(30mL)，继续搅拌24小时。减压浓缩除去甲醇，残余物加水，用二氯甲烷萃取。有机相用食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得白色固体状的化合物II-2(1.54g，收率78.5％)，直接用于下步。
化合物III-2的制备：依制备化合物III-1的类似方法，由化合物II-2合成得浅黄色油状的化合物III-2(1.46g)，直接用于下步。
化合物WX-102的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-2(1.46g，5.5mmol)和IV-1(880mg，4.7mmol)合成得到浅黄色固体的化合物WX-102(1.33g,收率57.1％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.67(d,6H,J＝5.2Hz)，1.73-1.82(m,2H)，2.34(t,2H,J＝7.2Hz)，2.53(t,2H,J＝7.2Hz)，5.83(bs,2H)，7.03-7.11(m,1H)，7.25-7.34(m,1H)，7.64-7.72(m,1H)，8.28(d,1H,J＝2.4Hz)，8.66(d,1H,J＝2.4Hz)。MS：m/z 494.2[M+H]+。
实施例3
5-(3-(3-氟-4-(3-(噁唑-2-基)丙基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(WX-103)的制备
化合物2的制备：反应瓶中加入化合物1(24.1g，0.1mol)、甲醇(300mL)，搅拌，加入氨水(300mL)，继续搅拌24小时。减压浓缩除去甲醇，残余物加水，用二氯甲烷萃取。有机相用食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得白色固体状的化合物2(16.7g，收率85.2％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.76-1.81(m,2H)，2.36(t,2H,J＝7.6Hz)，2.57(t,2H,J＝7.6Hz)，5.67(bs,2H)，7.46-7.51(m,1H)，7.90-7.98(m,2H)。
化合物3的制备：反应瓶中加入化合物2(11.3g，50mmol)、碳酸亚乙烯酯(5.15g,60mmol)和多聚磷酸(PPA)(125g)，搅拌，升温至160℃反应3小时。降温，加入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯-正己烷)，得化合物3(4.71g，收率37.6％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.92-1.97(m,2H)，2.56-2.62(m,4H)，7.15(d,1H,J＝1.6Hz)，7.44-7.48(m,1H)，7.61(d,1H,J＝1.6Hz)，7.91-7.99(m,2H)。
化合物II-3的制备：反应瓶中加入化合物3(4.68g，18.7mmol)、氯化铵(18g)、铁粉(13g)、甲醇(150mL)和水(100mL)，搅拌，加热至回流并保持1小时。降温，过滤，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷萃取。有机相用食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状的化合物II-3(3.54g，收率85.9％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.93-1.99(m,2H)，2.55-2.62(m,4H)，6.11-6.14(m,1H)，6.82-6.86(m,1H)，6.93-6.97(m,1H)，7.17(d,1H,J＝1.6Hz)，7.63(d,1H,J＝1.6Hz)。
化合物III-3的制备：依制备化合物III-1的类似方法，由化合物II-3(1.10,5mmol)得到化合物III-3(1.13g)，直接用于下步。
化合物WX-103的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-3(1.13g，3.9mmol)和IV-1(620mg，3.3mmol)合成得到淡黄色固体的化合物WX-103(1.04g，收率60.9％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.68(d,6H,J＝4.8Hz)，1.93-1.99(m,2H)，2.51-2.57(m,4H)，7.03-7.08(m,1H)，7.15(d,1H,J＝7.6Hz)，7.23-7.28(m,1H)，7.60-7.64(m,2H)，8.26(d,1H,J＝2.4Hz)，8.67(d,1H,J＝2.4Hz)。MS：m/z518.2[M+H]+。
实施例4
5-(3-(4-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(WX-104)的制备
化合物4的制备：反应瓶中加入三甲基铝甲苯溶液(32mL，2M)，冷却至-20℃以下，保持温度缓慢滴加乙二胺(6.00g，100mmol)。加完后升温至室温，向反应混合物中加入化合物1(4.82g，20mmol)的甲苯(75mL)溶液。加完后加热至回流，保持30分钟。然后降温至0℃，滴加甲醇淬灭，加入二氯甲烷、硫酸镁，搅拌，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯：三乙胺＝10：1)纯化，得到黄色固体的化合物4(2.27g，收率51.3％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.82-1.90(m,2H)，2.24(t,2H，J＝7.2Hz)，2.65(t,2H，J＝7.2Hz)，3.21(bs,1H)，3.62(s,4H)，7.38-7.46(m,1H)，7.90-7.98(m,2H)。
化合物5的制备：反应瓶中加入化合物4(2.21g，8.8mmol)和乙腈(200mL)，搅拌，分批加入高锰酸钾(2.78g，17.6mmol)和氧化铝(12.2g)，加完继续搅拌1小时。加入甲醇淬灭，过滤，用二氯甲烷-甲醇(10：1)洗滤饼。滤液减压浓缩至干，残余黄色油状物的化合物5(1.67g，收率76.1％)，直接用于下步。
化合物6的制备：反应瓶中加入化合物5(1.67g，6.6mmol)和二氯甲烷(50mL)，搅拌，冷却至0℃以下，加入(Boc)2O(1.53g，7.0mmol)，然后滴加三乙胺(1.77g，17.5mmol)，加完搅拌20小时。减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯-正己烷)纯化，得到淡黄色固体得化合物6(1.86g，收率82.0％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.63(s,9H)，1.96-2.06(m,2H)，2.68(t,2H,J＝7.2)，2.89(t,2H,J＝7.6Hz)，6.86-6.90(m,1H)，7.22-7.25(m,1H)，7.36-7.42(m,1H)，7.90-7.99(m,2H)。
化合物II-4的制备：氢化反应器中加入化合物6(1.82g，5.2mmol)、乙醇(100mL)和10％Pd/C(0.5g)，封闭反应器，氮气置换三次后，氢气置换三次，最后通氢气至0.2-0.3Mpa并保持，反应3小时，放气，氮气置换三次，过滤，滤饼用乙醇洗。滤液减压浓缩至干，得淡黄色半固体的化合物II-4(1.51g，收率90.4％)，直接用于下步。
化合物III-4的制备：依制备化合物III-1的类似方法，由II-4(1.51g，4.7mmol)得到深黄色油状的化合物III-4(1.49g，收率82.0％)，直接用于下步。
化合物WX-104的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-4(1.49g，3.8mmol)和IV-1(614mg，3.28mmol)合成得到淡黄色固体的化合物WX-104(1.12g，收率66.1％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.69(d,6H,J＝4.8Hz)，1.95-2.01(m,2H)，2.54(t,2H,J＝7.6Hz)，2.88(t,2H,J＝7.6Hz)，6.99(s,2H)，7.01-7.04(m,1H)，7.23-7.27(m,1H)，7.62-7.66(m,1H)，8.25(d,1H,J＝2.8Hz)，8.60(d,1H,J＝2.8Hz)，13.45(bs,1H)。MS：m/z 517.2[M+H]+。
实施例5
5-(3-(4-(3-氰基丙基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(WX-105)的制备
化合物7的制备：反应瓶中加入化合物2(3.4g，15mmol)、三乙胺(7.6g，75mmol)和二氯甲烷(50mL)，搅拌，降温至0℃以下，滴加三氟乙酸酐(TFAA)(6.3g，30mmol)，加完继续搅拌1小时，然后升至室温继续搅拌4小时。加入冰水搅拌10分钟，静置分液，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，得黄色油状的化合物7(2.98g，收率95.4％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.85-2.02(m,4H)，2.64(t,2H，J＝7.6Hz)，7.41-7.47(m,1H)，7.89-7.98(m,2H)。
化合物II-5制备：依制备化合物II-1的类似方法，由化合物7(2.93g,14mmol)得到化合物II-5(1.94g，收率77.7％)，直接用于下步。
化合物III-5的制备：依制备化合物III-1的类似方法，由化合物II-5(1.94g,10.8mmol)得到化合物III-5(2.03g，收率76.6％)，直接用于下步。
化合物WX-105的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-5(2.03g，8.2mmol)和IV-1(1.30g，6.9mmol)合成得到淡黄色固体的化合物WX-105(1.85g，收率54.0％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.66(d,6H,J＝5.6Hz)，1.88(t,2H,J＝7.2Hz)，1.97-2.05(m,2H)，2.67(t,2H,J＝7.6Hz)，7.00-7.04(m,1H)，7.24-7.28(m,1H)，7.64-7.69(m,1H)，8.24(d,1H,J＝2.4Hz)，8.65(d,1H,J＝2.4Hz)。MS：m/z 476.0[M+H]+。
实施例6
4-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基)-N-甲基丁酰胺(WX-106)的制备
化合物II-6的合成：反应瓶中加入化合物II-1(2.11g，10mmol)、甲胺/甲醇溶液(33％，50mL)，搅拌48小时。减压浓缩除去溶剂，残余物加水，用二氯甲烷萃取。有机相用食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色固体的化合物II-6(1.69g，收率80.4％)，直接用于下步。
化合物III-6的制备：依制备化合物III-1的类似方法，由化合物II-6(1.69g,8mmol)得到化合物III-6(1.76g，收率79.3％)，直接用于下步。
化合物WX-106的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-6(1.76g，6.3mmol)和IV-1(1.00g，5.3mmol)合成得到淡黄色固体的化合物WX-106(1.63g，收率60.6％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.68(d,6H,J＝5.2Hz)，1.70-1.74(m,2H)，2.35(t,2H,J＝7.2Hz)，2.56(t,2H,J＝7.2Hz)，2.81(d,3H,J＝4hz)，5.58(bs,1H)，7.02-7.07(m,1H)，7.23-7.29(m,1H)，7.64-7.70(m,1H)，8.26(d,1H,J＝2.4Hz)，8.69(d,1H,J＝2.4Hz)。MS：m/z 508.1[M+H]+。
实施例7
5-(5-(3-氟-4-(3-(噁唑-2-基)丙基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(WX-107)的制备
化合物III-7的合成：反应瓶中加入化合物II-3(1.10,5mmol)，氯化锌(150mg)、环丁酮(0.70g，10mmol)和1，4-二氧六环(10ml)，搅拌，加入三甲基氰硅烷(TMSCN)(2mL，15mmol)，升温至50℃，保温搅拌1小时。降温，加入亚硫酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相用食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，得浅黄色油状的化合物III-7(1.41g)，直接用于下步。。
化合物WX-107的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-7(1.41g，4.7mmol)和IV-1(750mg，4mmol)合成得到淡黄色固体的化合物WX-107(1.36g，收率64.2％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.67-1.72(m,1H)，1.96-2.05(m,3H)，2.21-2.29(m,2H)，2.48-2.56(m,2H)，2.61-2.70(m,4H)，7.04-7.09(m,1H)，7.16(d,1H,J＝7.6Hz)，7.25-7.32(m,1H)，7.62-7.66(m,2H)，8.26(d,1H,J＝2.8Hz)，8.68(d,1H,J＝2.8Hz)。MS：m/z 530.1[M+H]+。
实施例8
5-(1-(3-氟-4-(3-(噁唑-2-基)丙基)苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(WX-108)的制备
化合物III-8的合成：反应瓶中加入化合物II-3(1.10,5mmol)，氯化锌(150mg)、二氢-3(2H)-呋喃酮(0.86g，10mmol)和1，4-二氧六环(10ml)，搅拌，加入三甲基氰硅烷(TMSCN)(2mL，15mmol)，升温至50℃，保温搅拌2小时。降温，加入亚硫酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相用食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，得浅黄色油状的化合物III-8(1.36g)，直接用于下步。。
化合物WX-108的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-8(1.36g，4.3mmol)和IV-1(700mg，3.7mmol)合成得到淡黄色固体的化合物WX-108(1.13g，收率55.4％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.96-2.05(m,2H)，2.15-2.22(m,1H)，2.39-2.44(m,1H)，2.62-2.69(m,4H)，3.70-3.82(m,2H)，4.05(d,1H,J＝4.8Hz)，4.31(d,1H,J＝4.8Hz)，7.02-7.06(m,1H)，7.15(d,1H,J＝7.2Hz)，7.23-7.29(m,1H)，7.60-7.65(m,2H)，8.25(d,1H,J＝2.4Hz)，8.67(d,1H,J＝2.4Hz)。MS：m/z 546.2[M+H]+。
实施例9
4-(5-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基)丁酸甲酯(WX-109)的制备
化合物9的制备：反应瓶中加入化合物8(21g，0.1mol)和甲醇(210mL)，搅拌，加入硫酸(0.2g，2mmol)，加热回流2小时。降温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。有机相用食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得黄色油状的化合物9(21.2g，收率94.5％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.92-1.98(m,2H)，2.36(t,2H,J＝7.6Hz)，2.86(t,2H,J＝7.2Hz)，3.66(s,3H)，7.29(d,1H,J＝7.2Hz)，8.46(dd,1H,J＝7.2,2.0Hz)，9.34(d,1H,J＝2.0Hz)。
化合物II-9的制备：依制备化合物II-1的类似方法，由化合物9(6.7g，30mmol)合成得深黄色油状的化合物II-9(4.95g，收率84.9％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.91-1.97(m,2H)，2.35(t,2H,J＝7.6Hz)，2.82(t,2H,J＝7.2Hz)，3.65(s,3H)，7.02-7.08(m,2H)，7.89(d,1H,J＝2.0Hz)。
化合物III-9的制备：依制备化合物III-1的类似方法，由化合物II-9(1.94g,10mmol)得棕色油状的化合物III-9(2.07g，收率79.2％)，直接用于下步。
化合物WX-109的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-9(2.07g，7.9mmol)和IV-1(1.25g，6.7mmol)合成得到淡黄色固体的化合物WX-109(1.83g，收率55.6％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.64(d,6H,J＝4.4Hz)，1.94-2.01(m,2H)，2.36(t,2H,J＝7.2Hz)，2.88(t,2H,J＝7.6Hz)，3.65(s,3H)，7.08-7.15(m,2H)，7.79(d,1H,J＝1.6Hz)，8.24(d,1H,J＝2.0Hz)，8.67(d,1H,J＝2.0Hz)。MS：m/z492.1[M+H]+。
实施例10
4-(5-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基)丁酰胺(WX-110)的制备
化合物10的制备：依制备化合物II-2的类似方法，由化合物II-9(1.94g,10mmol)合成得暗黄色固体的化合物II-10(1.47g，收率82.0％)，直接用于下步。
化合物III-10的制备：依制备化合物III-1的类似方法，由化合物II-10(1.47，8.2mmol)合成得深棕色油状的化合物III-10(1.52g)，直接用于下步。
化合物WX-110的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-10(1.52g，7.5mmol)和IV-1(1.20g，6.4mmol)合成得到淡黄色固体的化合物WX-110(1.51g，收率49.5％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.65(d,6H,J＝4.8Hz)，1.74-1.79(m,2H)，2.39(t,2H,J＝7.6Hz)，2.85(t,2H,J＝7.6Hz)，4.43(bs,2H)，7.07-7.13(m,2H)，7.77(d,1H,J＝1.6Hz)，8.22(d,1H,J＝2.0Hz)，8.64(d,1H,J＝2.0Hz)。MS：m/z477.2[M+H]+。
实施例11
5-(3-(6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-氧代丁基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(WX-111)的制备
化合物10的制备：反应瓶中加入化合物8(2.1g，10mmol)和二氯甲烷(150mL)，搅拌，先后加入N，N-二异丙基乙胺(3.3g，25mmol)和HATU(5.7g，15mmol)，加完搅拌1小时，加入4-羟基哌啶(1.5g，15mmol)，继续搅拌10小时。加入水，搅拌，静置分液。水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸干，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯-正己烷)纯化，得白色固体的化合物10(2.75g，收率93.8％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.67-1.72(m,2H)，1.91-1.98(m,2H)，2.02-2.07(m，2H)，2.34(t,2H,J＝7.2Hz)，2.83(t,2H,J＝7.2Hz)，3.51-3.55(m,2H)，3.72-3.76(m,2H)，7.28(d,1H,J＝7.2Hz)，8.47(dd,1H,J＝7.2,2.0Hz)，9.32(d,1H,J＝2.0Hz)。
化合物11的制备：反应瓶中加入化合物10(2.70g，9.2mmol)和二氯甲烷(75mL)，搅拌，降温至0℃以下，加入咪唑(1.26g，18.4mmol)，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.08g，13.8mmol)，继续搅拌16小时。加入冰水，搅拌，分液。有机相用食盐水洗，再减压浓缩至干得淡黄色油状的化合物11(3.16g，收率84.2％)，直接用于下步。
化合物II-11的制备：依制备化合物II-1的类似方法，由化合物11(3.16g，7.75mmol)合成得黄色油状的化合物II-11(2.73g，收率93.3％)。
化合物III-11的制备：依制备化合物III-1的类似方法，由化合物II-11(2.73g,7.2mmol)得深黄色油状的化合物III-11(2.81g，收率87.8％)，直接用于下步。
化合物WX-111的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-11(2.81g，6.3mmol)和IV-1(1.00g，5.4mmol)合成得到淡黄色固体的化合物WX-111(1.92g，收率63.4％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.51-1.54(m,2H)，1.66(d,6H,J＝4.4Hz)，1.78-1.82(m,2H)，1.94-2.01(m,2H)，2.34(t,2H,J＝7.2Hz)，2.87(t,2H,J＝7.2Hz)，3.29-3.33(m,2H)，3.79-3.84(m,2H)，7.07-7.15(m,2H)，7.78(d,1H,J＝1.6Hz)，8.24(d,1H,J＝2.0Hz)，8.68(d,1H,J＝2.0Hz)。MS：m/z561.3[M+H]+。
实施例12
5-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(3-(噻唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(WX-112)的制备
化合物12的制备：依制备化合物II-2的类似方法，由化合物9(13.5g,60mmol)合成得黄色固体的化合物12(10.7g，收率85.2％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.77-1.82(m,2H)，2.41(t,2H,J＝7.6Hz)，2.86(t,2H,J＝7.2Hz)，4.66(bs,2H)，7.27(d,1H,J＝7.6Hz)，8.48(dd,1H,J＝7.6,2.0Hz)，9.31(d,1H,J＝2.0Hz)。
化合物13的制备：反应瓶中加入化合物12(1.05g，5mmol)和四氢呋喃(10mL)，搅拌，加热至30℃，加入劳森试剂(1.37g，3.4mmol)，继续保温搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯-正己烷)得淡黄色固体的化合物13(880mg，收率78.1％)。δ2.02-2.14(m,2H)，2.68(t,2H,J＝7.2Hz)，2.91(t,2H,J＝7.2Hz)，7.28(d,1H,J＝7.6Hz)，7.76(bs,2H)，8.48(dd,1H,J＝7.6,2.0Hz)，9.32(d,1H,J＝2.0Hz)。
化合物14的合成：反应瓶中加入化合物13(865mg，3.8mmol)、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(2.57g，15.2mmol)和二乙氧基甲烷(40mL)，搅拌，滴加浓盐酸(0.2mL)，加热回流6小时。降至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟，静置分液。水相用二乙氧基甲烷萃取。合并有机相，用食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯-正己烷)得类白色固体的化合物14(753mg，收率79.5％)。δ2.19-2.26(m,2H)，2.78(t,2H,J＝7.2Hz)，2.98(t,2H,J＝7.6Hz)，7.20(d,1H,7.2Hz)，7.29(d,1H,J＝7.6Hz)，7.67(d,1H,J＝7.2Hz)，8.48(dd,1H,J＝7.6,1.6Hz)，9.30(d,1H,J＝1.6Hz)。
化合物II-12的制备：依制备化合物II-1的类似方法，由化合物14(745mg，3mmol)合成得浅黄色油状的化合物II-12(542mg，收率82.3％)，直接用于下步。
化合物III-12的制备：依制备化合物III-1的类似方法，由化合物II-12(542mg，2.47mmol)合成得黄色油状的化合物III-12(577mg)，直接用于下步。
化合物WX-112的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-12(577mg，2.0mmol)和IV-1(320mg，1.7mmol)合成得到淡黄色固体的化合物WX-112(486mg，收率55.3％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.66(d,6H,J＝4.4Hz)，2.18-2.26(m,2H)，2.38(t,2H,J＝7.6Hz)，2.86(t,2H,J＝7.6Hz)，7.05-7.12(m,2H)，7.21(d,1H,7.2Hz)，7.68(d,1H,J＝7.2Hz)，7.75(d,1H,J＝1.6Hz)，8.23(d,1H,J＝2.0Hz)，8.67(d,1H,J＝2.0Hz)。MS：m/z517.2[M+H]+。
实施例13
5-(4,4-二甲基-3-(6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(WX-113)的制备
化合物15的制备：依制备化合物3的类似方法，由化合物12(9.62g，46mmol)反应得化合物15(5.42g，收率50.5％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ2.02-2.08(m,2H)，2.54(t,2H,J＝7.2Hz)，2.77(t,2H,J＝7.2Hz)，7.15(d,1H,J＝7.2Hz)，7.28(d,1H,J＝7.6Hz)，7.60(d,1H,J＝7.2Hz)，8.49(dd,1H,J＝7.6,2.0Hz)，9.32(d,1H,J＝2.0Hz)
化合物II-13的制备：依制备化合物II-1的类似方法，由化合物15(5.41g，23mmol)合成得浅黄色油状的化合物II-13(4.06g，收率86.8％)，直接用于下步。
化合物III-13的制备：依制备化合物III-1的类似方法，由化合物II-13(1.35g，6.6mmol)合成得黄色油状的化合物III-13(1.44g)，直接用于下步。
化合物WX-113的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-13(1.44g，5.3mmol)和IV-1(840mg，4.5mmol)合成得到淡黄色固体的化合物WX-113(1.38g，收率61.2％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.64(d,6H,J＝4.8Hz)，2.01-2.06(m,2H)，2.57(t,2H,J＝7.2Hz)，2.87(t,2H,J＝7.2Hz)，7.04-7.11(m,2H)，7.26(d,1H,J＝7.2Hz)，7.61(d,1H,J＝7.2Hz)，7.68(d,1H,J＝1.6Hz)，8.24(d,1H,J＝2.0Hz)，8.66(d,1H,J＝2.0Hz)。MS：m/z501.2[M+H]+。
实施例14
5-(5-(6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(WX-114)的制备
化合物III-14的制备：依制备化合物III-7的类似方法，由化合物II-13(1.35g，6.6mmol)合成得黄色油状的化合物III-14(1.61g)，直接用于下步。
化合物WX-114的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-14(1.61g，5.7mmol)和IV-1(900mg，4.8mmol)合成得到淡黄色固体的化合物WX-114(1.42g，收率67.7％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.65-1.70(m,1H)，1.99-2.05(m,3H)，2.23-2.30(m,2H)，2.47-2.54(m,2H)，2.59(t,2H,J＝7.2Hz)，2.85(t,2H,J＝7.2Hz)，7.03-7.09(m,2H)，7.24(d,1H,J＝7.6Hz)，7.60(d,1H,J＝7.6Hz)，7.67(d,1H,J＝2.0Hz)，8.25(d,1H,J＝2.4Hz)，8.67(d,1H,J＝2.4Hz)。MS：m/z 513.2[M+H]+。
实施例15
5-(1-(6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(WX-115)的制备
化合物III-15的制备：依制备化合物III-8的类似方法，由化合物II-13(1.36g，6.7mmol)合成得黄色油状的化合物III-15(1.82g)，直接用于下步。
化合物WX-115的制备：依制备化合物WX-101的类似方法，由III-12(1.82g，6.1mmol)和IV-1(970mg，5.2mmol)合成得到淡黄色固体的化合物WX-115(1.53g，收率55.6％)。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ1.94-2.03(m,2H)，2.13-2.2.19(m,1H)，2.38-2.42(m,1H)，2.57(t,2H,J＝7.2Hz)，2.86(t,2H,J＝7.2Hz)，3.72-3.83(m,2H)，4.03(d,1H,J＝4.8Hz)，4.30(d,1H,J＝4.8Hz)，7.03-7.10(m,2H)，7.24(d,1H,J＝7.2Hz)，7.59(d,1H,J＝7.2Hz)，7.68(d,1H,J＝2.0Hz)，8.25(d,1H,J＝2.0Hz)，8.65(d,1H,J＝2.0Hz)。MS：m/z529.2[M+H]+。
试验例生物活性测试
测试化合物对前列腺癌(LNCaP-AR)细胞中PSA产生的抑制
将雄激素依赖性前列腺癌(LNCaP-AR)细胞培养在含有10％经过葡萄糖活性炭处理的胎牛血清的RPMI1640培养液，培养至细胞处于对数生长期，用胰酶消化细胞并采用台盼蓝染法计数后进行细胞铺板，每孔加100μL细胞悬液，内含5000个细胞。细胞铺板24小时后，添加R1881(AR激动剂)(终浓度为1ng/mL)、受试化合物或恩杂鲁胺(终浓度为0.005，0.025，0.05，0.250，0.5，2.5,5μM)。添加后三天，通过ELISA测量培养溶液的上清液中的PSA浓度。室温下，将培养基和标准品(200μL/孔)在抗体包被的板中于板振荡器上以500rpm至600rpm孵育2小时。然后，将孔洗涤5次。用测定缓冲剂将HRP缀合物稀释为1:20，向所有孔中添加100μL。在室温下，将板在振荡器上孵育30分钟，并如前所述进行洗涤，添加100μL的TMB(0.4g/L)。将板在振荡器上孵育10分钟，用100μL终止液终止反应。使用读板器在450nm处(具有650nm参照滤波器)读板。在多种处理之后，使PSA水平针对LNCaP-AR细胞的生长差异来归一化，如通过MTS测定所确定。基于七个点的测定(受试化合物的浓度)来计算PSA的IC50，结果示于表1中。
表1化合物对LNCaP-AR细胞中PSA产生的抑制
表1化合物对LNCaP-AR细胞中PSA产生的抑制
| 化合物 | IC50(μM) |
| 恩杂鲁胺 | 2.1 |
| WX-101 | 1.3 |
| WX-102 | 0.38 |
| WX-103 | 0.064 |
| WX-104 | 0.82 |
| WX-105 | 0.21 |
| WX-106 | 0.27 |
| WX-107 | 0.096 |
| WX-108 | 0.12 |
| WX-109 | 0.85 |
| WX-110 | 1.4 |
| WX-111 | 0.78 |
| WX-112 | 0.13 |
| WX-113 | 0.043 |
| WX-114 | 0.086 |
| WX-115 | 0.11 |
如从表1清楚可见，与恩杂鲁胺相比，本发明的优选化合物在前列腺癌细胞中显示出更强的对PSA产生的抑制效力。
Claims (10)
1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X选自：氰基、卤素、C1-C4烷基、或任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；
R1和R2独立地选自C1-C4烷基、或任选地被一个或多个氟或羟基取代的C1-C4烷基；或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基，其中一个或者多个碳可任选的被一个或多个氟或羟基取代，并且其中一个或二个碳可任选的被替代为氧或氮；
R3选自：氢和卤素；
Y选自：碳和氮；
Z选自：C(O)NR4R5、SO2R4、SO2NR4R5、C(O)NR4R5、C(O)OR4、OC(O)NR4R5、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基；
R4和R5独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基和C3-C6环烷基，其中一个或多个碳可任选地被一个或多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；
n为选自1至4的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是氰基、卤素、甲基或三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是甲基，或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成4至5元环烷基，其中一个或二个碳可任选的被替代为氧或氮。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢或氟。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基或异噻唑基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中n为2或3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
4-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基)丁酸甲酯；
4-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基)丁酰胺；
5-(3-(3-氟-4-(3-(噁唑-2-基)丙基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(3-(4-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(3-(4-(3-氰基丙基)-3-氟苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
4-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
5-(5-(3-氟-4-(3-(噁唑-2-基)丙基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(1-(3-氟-4-(3-(噁唑-2-基)丙基)苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
4-(5-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基)丁酸甲酯；
4-(5-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基)丁酰胺；
5-(3-(6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-氧代丁基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(6-(3-(噻唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(4,4-二甲基-3-(6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(5-(6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
5-(1-(6-(3-(噁唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈。
8.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备雄激素受体拮抗剂中的用途；及在制备用于预防和治疗与雄激素受体活性相关的疾病或紊乱、减缓所述疾病或紊乱的进程、治疗所述疾病或紊乱或者使所述疾病或紊乱消退的药物的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述疾病或紊乱选自：激素敏感性前列腺癌或激素难治性前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、皮脂过量和脱发。
10.权利要求1至7中任一项所述的化合物在制备用作前列腺癌中抗肿瘤剂或缓和剂、辅药或新辅药辅助激素的药物中的用途；及在制备用于降低前列腺癌的发生率、停止前列腺癌或者使前列腺癌消退的药物中的用途。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019120079A1 (zh) * | 2017-12-19 | 2019-06-27 | 刘秀云 | 硫代咪唑二酮类雄激素受体拮抗剂及其用途 |
| CN110746399A (zh) * | 2018-07-23 | 2020-02-04 | 上海美志医药科技有限公司 | 具有降解雄激素受体活性的化合物 |
| CN114014850A (zh) * | 2021-12-17 | 2022-02-08 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种普克鲁胺中间体及其合成方法及由该中间体合成普克鲁胺的方法 |
| CN114181138A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-03-15 | 大连万福制药有限公司 | 一种硝基吡啶丁酰胺的衍生物制备普克鲁胺中间体的方法 |
| US11292782B2 (en) | 2018-11-30 | 2022-04-05 | Nuvation Bio Inc. | Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof |
| WO2022161469A1 (zh) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途 |
| CN115894469A (zh) * | 2022-11-02 | 2023-04-04 | 江苏睿实生物科技有限公司 | 一种普克鲁胺中间体2-（3-（5-硝基吡啶-2-基）丙基）恶唑的制备方法 |
| CN116332838A (zh) * | 2021-12-22 | 2023-06-27 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种雄激素受体拮抗剂用药物中间体及其制备方法与用途 |
| WO2025103470A1 (zh) * | 2023-11-17 | 2025-05-22 | 中国药科大学 | 作为雄激素受体(ar)拮抗剂的化合物及其应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102532099A (zh) * | 2010-12-21 | 2012-07-04 | 陈德桂 | 一组乙内酰脲衍生物的组成、合成和应用 |
| CN102884057A (zh) * | 2010-02-16 | 2013-01-16 | 亚拉冈制药公司 | 雄激素受体调节剂及其用途 |
| CN103997894A (zh) * | 2011-07-29 | 2014-08-20 | 麦迪韦逊前列腺治疗股份有限公司 | 乳癌的治疗 |
| WO2017067530A2 (zh) * | 2017-02-13 | 2017-04-27 | 康朴生物医药技术（上海）有限公司 | 一种治疗前列腺癌的组合、药物组合物及治疗方法 |
| WO2017123542A1 (en) * | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101032483B (zh) * | 2006-03-09 | 2011-05-04 | 陈德桂 | 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用 |
| DK3100727T3 (en) * | 2006-03-27 | 2018-11-12 | Univ California | Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases |
| HK1245791A1 (zh) * | 2015-01-20 | 2018-08-31 | 阿尔维纳斯运营股份有限公司 | 用於雄激素受体的靶向降解的化合物和方法 |
| CN107987055A (zh) * | 2017-12-19 | 2018-05-04 | 刘秀云 | 硫代咪唑二酮类雄激素受体拮抗剂及其用途 |
-
2017
- 2017-12-19 CN CN201711370349.4A patent/CN107987055A/zh active Pending
-
2018
- 2018-12-05 WO PCT/CN2018/119295 patent/WO2019120079A1/zh not_active Ceased
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102884057A (zh) * | 2010-02-16 | 2013-01-16 | 亚拉冈制药公司 | 雄激素受体调节剂及其用途 |
| CN102532099A (zh) * | 2010-12-21 | 2012-07-04 | 陈德桂 | 一组乙内酰脲衍生物的组成、合成和应用 |
| CN103997894A (zh) * | 2011-07-29 | 2014-08-20 | 麦迪韦逊前列腺治疗股份有限公司 | 乳癌的治疗 |
| WO2017123542A1 (en) * | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists |
| WO2017067530A2 (zh) * | 2017-02-13 | 2017-04-27 | 康朴生物医药技术（上海）有限公司 | 一种治疗前列腺癌的组合、药物组合物及治疗方法 |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019120079A1 (zh) * | 2017-12-19 | 2019-06-27 | 刘秀云 | 硫代咪唑二酮类雄激素受体拮抗剂及其用途 |
| CN110746399A (zh) * | 2018-07-23 | 2020-02-04 | 上海美志医药科技有限公司 | 具有降解雄激素受体活性的化合物 |
| CN110746399B (zh) * | 2018-07-23 | 2022-04-22 | 上海美志医药科技有限公司 | 具有降解雄激素受体活性的化合物 |
| US11292782B2 (en) | 2018-11-30 | 2022-04-05 | Nuvation Bio Inc. | Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof |
| WO2022161469A1 (zh) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途 |
| CN114014850A (zh) * | 2021-12-17 | 2022-02-08 | 山东汇海医药化工有限公司 | 一种普克鲁胺中间体及其合成方法及由该中间体合成普克鲁胺的方法 |
| CN116332838A (zh) * | 2021-12-22 | 2023-06-27 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种雄激素受体拮抗剂用药物中间体及其制备方法与用途 |
| CN116332838B (zh) * | 2021-12-22 | 2025-08-01 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种雄激素受体拮抗剂用药物中间体及其制备方法与用途 |
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| WO2025103470A1 (zh) * | 2023-11-17 | 2025-05-22 | 中国药科大学 | 作为雄激素受体(ar)拮抗剂的化合物及其应用 |
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