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JP2019508470A - 口腔、上気道および食道の疾患の予防および／または治療に有用な組成物 - Google Patents

口腔、上気道および食道の疾患の予防および／または治療に有用な組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、口腔、食道および上気道の粘膜に安定して付着し、該粘膜への攻撃に対する機械的な形態の保護を確立することができる少なくとも１つの皮膜形成剤を含む組成物に関する。該組成物は、細菌および／またはウイルス剤および／または化学物質によって引き起こされる口腔、食道ならびに上気道の疾患の予防および／または治療に有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、口腔、食道および上気道の粘膜に安定して付着することができる少なくとも１つの皮膜形成剤と、任意に、抗菌活性または抗ウイルス活性を有する薬用植物から得られる少なくとも１つの化合物または抽出物と、を含む組成物に関する。
前記組成物は、細菌および／またはウイルス剤によって引き起こされる口腔および上気道の疾患ならびに食道の疾患の予防および／または治療に有用である。
プラーク形成を伴う咽喉の赤み、炎症ならびに細菌および／または真菌感染症は、インフルエンザ、風邪および同様の疾患に一般的に伴う症状である。
子供と大人の両方に、１年に平均３回まで影響する通常の風邪およびインフルエンザは、主にウイルス感染に関連しており、その４０％がライノウイルスによって引き起こされ、１０％がコロナウイルスによって引き起こされ、アデノウイルスおよびパラインフルエンザウイルスによるものは、より少ない。これらの疾患に対する特別な治療はないが、浮腫の軽減は痛みを和らげ、炎症の根底にある疾患の長さを短くするため、抗ヒスタミン剤、充血緩和剤および抗炎症薬は有用であると考えられる。
これらの疾患は、病原菌が容易に増殖して発熱および局所痛を引き起こす粘膜の鬱血によって鼻腔の出口がしばしば閉塞されるため、二次的細菌感染の発症による合併症を伴うことがある。この場合、対症療法に加えて抗生物質治療が必要である。
流行中に考慮されるべき側面の１つは、キャリアとの非自発的な接触による疾患の伝染の容易さである。
欧州特許出願公開第０４６４２９８号明細書
細菌および／またはウイルス剤および／または化学物質によって引き起こされる口腔、食道ならびに上気道の疾患の予防および／または治療に有用な代替製品を同定する必要性が依然として存在する。
発明の概要
本発明は、口腔、食道および上気道の粘膜に安定して付着することができる少なくとも１つの皮膜形成剤を含む組成物に関する。
本発明はまた、化学物質および／または細菌および／またはウイルス剤によって引き起こされる口腔、食道ならびに上気道の疾患の予防および／または治療における前記組成物の使用に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、口腔、食道および上気道の粘膜に安定して付着することができる少なくとも１つの皮膜形成剤を含む組成物に関する。
該組成物は、任意に、抗菌活性または抗ウイルス活性を有する薬用植物から得られる少なくとも１つの化合物または抽出物を含有することができる。
驚くべきことに、口腔、食道および上気道の粘膜に安定して付着することができる少なくとも１つの皮膜形成剤を含む組成物は、粘膜上の化学物質および／または細菌および／またはウイルス剤による攻撃を防ぎ、そして、化学物質および／または細菌および／またはウイルス剤によって引き起こされる口腔、食道ならびに上気道の疾患の予防および／または治療を可能にする。
皮膜形成剤は、遊離またはグリコシル化形態の、ヒアルロン酸、プロテオグリカンまたはアルギン酸と、アントシアニジンまたはプロアントシアニジンと、の塩からなる群、あるいは、架橋されたヒアルロン酸またはアルギン酸に組み込まれたプロシアニジンまたはエラグ酸から、実施例に報告されている手順によって誘導されるタンニンから選択される。
皮膜形成剤は、天然または合成の既知のポリマー分子から、それらを強いタンパク質結合を有する化合物、あるいは、遊離またはグリコシル化形態のアントシアン、アントシアニジンまたはプロアントシアニジン、タンニン、アルカロイドおよびフラボノイドなどの前記化合物、特に、遊離またはグリコシル化形態のアントシアニジン、プロアントシアニジン、およびタンニン、を含有する薬用植物から得られる抽出物と反応させることにより得られる。
前記目的に適した抽出物は、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｕｌｉｇｉｎｏｓｕｍ、Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ、Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａおよびＡｅｓｃｕｌｕｓ ｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍの抽出物である。該抽出物は、好ましくはＶａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓまたはＶａｃｃｉｎｉｕｍ ｕｌｉｇｉｎｏｓｕｍの抽出物である。より好ましくは、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｕｌｉｇｉｎｏｓｕｍの抽出物である。
好ましい態様によれば、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｕｌｉｇｉｎｏｓｕｍ、Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ、Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａまたはＡｅｓｃｕｌｕｓ ｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍの抽出物は、４０〜４００ｍｇの範囲の量で用いられる。
ポリマー分子は、アントシアノシドおよびアルカロイドとの塩を生成する特性、または、架橋構造中のタンパク質に対して高い親和性を有するタンニン物質を取り込むことができる交差反応によって新しいポリマーを形成する特性のため、ヒアルロン酸およびアルギン酸であってもよい。
ナトリウムまたはカリウムとの塩形態である、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸塩、ケラタン硫酸塩、スクラルファートおよびアルギン酸塩や、アントシアノシドは、二重交換によって、オキソニウム塩基が対応するポリマーのカルボキシルと結合した新たな塩を生じさせ、フェノール部位を露出させたままにする。生体内では、該フェノール部位は、口腔の粘膜の粘液分泌タンパク質部分や、口蓋扁桃、ワルダイエルのリンパ管、食道および上気道の近位部分、ならびに部分的にリン脂質部分などの付属器に固定される。
バリア効果は、皮膜形成剤の組織への付着のために非常に顕著であり、化合物を別々に投与することによって得られる効果よりもはるかに大きい。
皮膜形成剤は、粘液細胞の分泌のタンパク質部分と反応して、攻撃的な外部病原体に対する防御的かつ活性的な障壁を形成する。
これは、組織への細菌およびウイルスの付着を弱め、病原体、酸性度または食物によって損傷および炎症を起こした粘膜に引き起こされ得る害を減少させる。
したがって、本発明に係る組成物は、口腔の腐生感染に由来する化膿性プラークの形成を抑制し、特に幼児および高齢者における抗生物質の使用を回避する。
さらに、本発明に係る組成物は、口腔を洗浄することにより、粘膜への細菌付着を減少させ、良好な活性を発揮する結果、予防効果をもたらす。
アントシアノシドとポリマーとの反応は、水またはエタノール／水混合物中で行うことができ、得られたペースト状ポリマーは凍結乾燥される。マトリックス中にポリフェノールを保持する結合剤と反応した天然酸性ポリマーは、非カチオン性分子では得られない塩の代替物として有利に使用することができる。
文献に報告されているように、ヒアルロン酸およびアルギン酸は、いくつかのペクチンのように、ジビニルスルホン（ＤＶＳ）、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、水溶性カルボジイミド（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などの架橋剤や、マトリックス中に他の物質、この場合はポリフェノールを組み込むことができる架橋ポリマーを生じるアミノ基または尿素を有する架橋剤（該架橋剤は、粘膜または他の組織への付着を強めることができる）と反応させることができる。
前記生体高分子の多くは、通常、ヒトの組織と適合性があるが、様々な問題が生じる。実際に、これらの架橋剤の全てが、体組織、特に粘膜に適切な生体適合性を有しているわけではなく、有害反応を引き起こすことが見出されている。したがって、ポリフェノールと組み合わせた場合に、粘膜および皮膚組織と高い生体適合性を有する生体高分子が選択された。
尿素により得られる生体高分子が好ましい。前記架橋生体高分子は、十分に流動的で、生理学的に許容される巨大分子マトリックスである。最終生成物は、ヒアルロン酸と尿素とを酸触媒によって、または実施例に報告されている他の方法によって反応させることによって得ることができる。
いくつかの場合において、ナトリウムまたはカリウムで塩化されたヒアルロン酸は、尿素と反応させることによって架橋され、カルボニル官能基に結合した２個のアミノ基を有することを特徴とする化合物が得られる。
ヒアルロン酸またはアルギン酸は、好ましくは、１００，０００〜１０，０００，０００ダルトンの範囲の分子量、より好ましくは１，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
ヒアルロン酸またはアルギン酸は、通常、水に、０．５〜５％ｗ／ｗの範囲の量で、尿素は０．２〜２％ｗ／ｗの範囲の量で、酸触媒として硫酸または塩酸、主として希硫酸のような希鉱酸を使用して溶解される。
架橋の場合、ポリマーは、粘度ηおよび剪断速度γの関数としての剪断応力τの分析によって、文献に広く報告されている方法またはＩＲ測定によって特徴付けられる。この手順は、いずれにせよ、治療される組織に対するポリマーの一貫性および適用性を確立する。
好ましい態様によれば、本発明に係る組成物は、例えば、通常、風邪およびインフルエンザを引き起こす病原体の複製を阻害することができるエッセンシャルオイルのような、抗菌活性または抗ウイルス活性を有する薬用植物から得られる少なくとも１つの抽出物をさらに含んでいてもよい。抗菌活性または抗ウイルス活性を有する薬用植物から得られる抽出物は、好ましくは、Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅの親油性抽出物である。
Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅの親油性抽出物は、好ましくは、根および根茎から得られる。
前記組成物は、０．０１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗの範囲の量で、好ましくは０．１％ｗ／ｗ〜０．８％ｗ／ｗの範囲の量で、さらにより好ましくは０．５％ｗ／ｗの量で、Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅの親油性抽出物を含むことができる。
Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅの親油性抽出物は、アルコール、ケトンまたは脂肪族エーテル、または好ましくは、ＥＰ０４６４２９８Ａ１（第２頁１〜５２行、および第５頁４５行〜第６頁７行）に記載されているように、超臨界条件下における二酸化炭素を用いた、根または根茎からの抽出によって得ることができる。
さらなる態様によれば、前記組成物は、その風味を、そしてそれらの投与を快適にするように設計された賦形剤を含むことができる。
本発明に係る組成物は、米国ニューヨーク州のＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」に記載されているような周知の方法によって調製することができる。
本発明に係る組成物は、好ましくは、口腔内でゆっくりと溶解する錠剤の形態、適切なチューインガムの形態、または口腔中に保持されるゲルの形態で、病原体および機械的損傷の両方に対する障壁を形成し、粘膜への付着のための合理的な時間を保証するように製剤化される。
本発明のさらなる目的は、口腔、食道および上気道の粘膜に安定して付着することができる少なくとも１つの皮膜形成剤と、任意に、抗菌活性または抗ウイルス活性を有する薬用植物から得られる少なくとも１つの化合物または抽出物と、を含む組成物の、化学物質および／または細菌および／またはウイルス剤によって引き起こされる口腔、食道ならびに上気道の疾患の予防および／または治療における使用に関する。
化学物質および／または細菌および／またはウイルス剤によって引き起こされる疾患は、例えば、種々の起源の風邪、インフルエンザ、口腔および食道粘膜炎、胃酸過多および食道逆流によって誘発される食道粘膜の損傷であり得る。
本発明に係る組成物を投与することにより、粘膜へのかなりの長期間の付着が得られることが分かった。したがって、口腔咽頭／食道管を、逆流に起因する酸および酵素による攻撃から保護し、上述した損傷の程度を軽減するバリア効果が達成される。この結果は、前記疾患に罹患している個体の割合が高いことを考慮すると非常に有用である。
さらに、前記バリア効果は、細菌およびウイルスの増殖を制御し続けるため、口腔咽頭レベルでの病原体の伝染を減少させる。
以下の実施例は、本発明をさらに説明する。
［実施例１］アルギン酸とアントシアノシドとの塩に基づく水性ゲル
Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物（３６％アントシアノシド）：４００ｍｇ
アルギン酸カリウム塩： ５００ｍｇ
Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅの親油性抽出物：１５ｍｇ
カリウムアスパルテーム： ２０ｍｇ
キシリトール： ２５０ｍｇ
水： 適量〜１００ｍｌ
［実施例２］口腔内分散性錠剤の調製
Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物（３６％アントシアノシド）：４０ｍｇ
アルギン酸カリウム塩： ２５０ｍｇ
マンニトール： ６００ｍｇ
グリチルリチン酸アンモニウム： １０ｍｇ
シクラミン酸ナトリウム： ４０ｍｇ
ポリソルベート８０： ５ｍｇ
Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅの親油性抽出物： ８ｍｇ
［実施例３］口腔内分散性錠剤の調製
Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｕｌｉｇｉｎｏｓｕｍの抽出物（３０％シアン化（ｃｙａｎｉｄｉｎｇ）グルコシドＣｌ）：４０ｍｇ
アルギン酸カリウム塩： ２００ｍｇ
マンニトール： ６００ｍｇ
グリチルリチン酸アンモニウム： １０ｍｇ
シクラミン酸ナトリウム： ４０ｍｇ
ポリソルベート８０： ５ｍｇ
Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅの親油性抽出物：１０ｍｇ
［実施例４］口腔内分散性錠剤の調製
Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｕｌｉｇｉｎｏｓｕｍの抽出物（３０％シアニジングルコシドＣｌ）：４０ｍｇ
ヒアルロン酸カリウム塩（１００万ダルトン）： ２００ｍｇ
キシリトール： ６００ｍｇ
グリチルリチン酸アンモニウム： １０ｍｇ
シクラミン酸ナトリウム： ４０ｍｇ
ポリソルベート８０： ５ｍｇ
Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅの親油性抽出物：１０ｍｇ
［実施例５］シアニジン−３−Ｏ−グルコシドＣｌを３０％含有するＶａｃｃｉｎｉｕｍ ｕｌｉｇｉｎｏｓｕｍの抽出物の存在下での架橋ヒアルロン酸の調製
ヒアルロン酸カリウム塩（１００万ダルトン）１６ｇを、３０％シアニジン−３−グルコシド含量および３５％プロシアニジン含量を有するＶａｃｃｉｎｉｕｍ ｕｌｉｇｉｎｏｓｕｍの抽出物５ｇと共に、２００ｍｌの蒸留水に溶解する。１．４％の塩酸１００ｍｌ中の尿素２０ｇの溶液を前記溶液にゆっくりと添加する。混合物を２５℃で１２時間撹拌したままにする。明るい赤色のゴム状物質は、過剰の尿素および塩を除去するための遠心分離によって反応系から分離することができる。ゼラチン状の残渣は凍結乾燥され、得られた粉末形態の生成物を用いてゲルまたは口腔内分散性錠剤を調製することができる。
［実施例６］Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａから得られるプロシアニジンの存在下での架橋アルギン酸の調製
１２ｇのアルギン酸ナトリウム（２５０，０００Ｄ）を２５０ｍｌの生理食塩水に溶解する。プロシアニジンを９０％含有するＶｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａの抽出物８ｇを添加し、均質化した後、生理食塩水２００ｍｌに溶解した尿素２０ｇを撹拌しながら加える。混合物を２０ｍｌの０．５Ｎ塩酸で処理する。強くゲル化した溶液を１２時間放置する。次いで、ゲルをＮａＯＨで緩衝し、５００ｍｌのエタノール中に撹拌しながら注ぐ。固体を遠心分離し、集めて凍結乾燥する。この生成物は、固体製剤で使用するか、または適切に希釈してゲルを形成することができる。
［実施例７］Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物およびＰｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍの抽出物の存在下での架橋アルギン酸の調製
１２ｇのアルギン酸ナトリウム（２５０，０００Ｄ）を２５０ｍｌの生理食塩水に溶解する。プニカラギンを４５％含有するＰｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍの抽出物４ｇおよびアントシアノシドを３６％含有するＶａｃｔｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物３ｇを添加し、均質化した後、生理食塩水２００ｍｌに溶解した尿素２０ｇを攪拌しながら加える。混合物を２０ｍｌの０．５Ｎ塩酸で処理する。強くゲル化した溶液を１２時間放置する。次いで、ゲルをＮａＯＨで緩衝し、５００ｍｌのエタノール中に撹拌しながら注ぐ。固体を遠心分離し、集めて凍結乾燥する。この生成物は、固体製剤で使用するか、または適切に希釈してゲルを形成することができる。
［実施例８］口腔内分散性錠剤の製造
実施例５で得られた架橋化合物： ２００ｍｇ
Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅの親油性抽出物： ５ｍｇ
キシリトール： ４００ｍｇ
グリチルリチン酸アンモニウム： １０ｍｇ
シクラミン酸ナトリウム： ４０ｍｇ
ポリソルベート８０： ５ｍｇ
［実施例９］口腔内分散性錠剤の調製
実施例６で得られた架橋化合物： ２００ｍｇ
Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅの親油性抽出物： ５ｍｇ
キシリトール： ４００ｍｇ
グリチルリチン酸アンモニウム： １０ｍｇ
シクラミン酸ナトリウム： ４０ｍｇ
ポリソルベート８０： ５ｍｇ

Claims (11)

  1. 口腔、食道および上気道の粘膜に安定して付着することができる少なくとも１つの皮膜形成剤を含む組成物であって、該皮膜形成剤が、遊離またはグリコシル化形態の、ヒアルロン酸、プロテオグリカンまたはアルギン酸と、アントシアニジンまたはプロアントシアニジンと、の塩からなる群、あるいは、架橋されたヒアルロン酸またはアルギン酸に組み込まれたプロシアニジンまたはエラグ酸由来のタンニン、から選択される組成物。
  2. 前記皮膜形成剤が、ヒアルロン酸またはアルギン酸を、薬用植物から得られる抽出物と反応させることによって得られる、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ヒアルロン酸またはアルギン酸が、１００，０００〜１０，０００，０００ダルトンの範囲の分子量、好ましくは１，０００，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記抽出物が、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｕｌｉｇｉｎｏｓｕｍ、Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ、Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａおよびＡｅｓｃｕｌｕｓ ｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍの抽出物から選択される、請求項２に記載の組成物。
  5. 前記抽出物が、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの抽出物またはＶａｃｃｉｎｉｕｍ ｕｌｉｇｉｎｏｓｕｍの抽出物である、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記ヒアルロン酸またはアルギン酸が、ジビニルスルホン（ＤＶＳ）、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのような水溶性カルボジイミド、およびアミノ基または尿素を有する架橋剤、から選択される架橋剤により架橋されている、請求項１〜５に記載の組成物。
  7. 抗菌活性または抗ウイルス活性を有する薬用植物から得られる少なくとも１つの化合物または抽出物をさらに含む、請求項１〜６に記載の組成物。
  8. 前記抗菌活性または抗ウイルス活性を有する薬用植物から得られる抽出物が、Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅの親油性抽出物である、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅの親油性抽出物の量が、０．０１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、好ましくは０．１％ｗ／ｗ〜０．８％ｗ／ｗの範囲であり、さらにより好ましくは０．５％ｗ／ｗである、請求項８に記載の組成物。
  10. 化学物質および／または細菌および／またはウイルス剤によって引き起こされる口腔、食道ならびに上気道の疾患の予防および／または治療に使用するための、請求項１〜９に記載の組成物。
  11. 前記化学物質および／または細菌および／またはウイルス剤によって引き起こされる疾患が、種々の起源の風邪、インフルエンザ、口腔および食道粘膜炎、ならびに胃酸過多および食道逆流によって誘発される食道粘膜の損傷である、請求項１０に記載の組成物。
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