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JP2019500024A - 認知を改善するための方法 - Google Patents

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JP2019500024A JP2018525727A JP2018525727A JP2019500024A JP 2019500024 A JP2019500024 A JP 2019500024A JP 2018525727 A JP2018525727 A JP 2018525727A JP 2018525727 A JP2018525727 A JP 2018525727A JP 2019500024 A JP2019500024 A JP 2019500024A
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エイミー メリッサ プーラー，
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Abstract

ＵＢＥ３Ａの欠失により障害が生じた認知の改善における使用のための、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）。【選択図】なし

Description

本発明は、例えば、認知障害の被験者又は加齢被験者において、ＵＢＥ３Ａの欠失により障害が生じた認知を改善するための、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）の使用に関する。特に、本発明は、アンジェルマン症候群及び／又はプラダー・ウィリー症候群を治療するためのＭＣＴの使用に関する。
ＵＢＥ３Ａは、分解のための特異的タンパク質を標的とするユビキチンＥ３リガーゼをコードし（ｄｅ Ｂｉｅ，Ｐ．ａｎｄ Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ Ａ．（２０１１）Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．１８：１３９３−４０２）、シナプスにおける主要なユビキチン結合タンパク質としての役割による正常な認知機能に不可欠である。シナプスシグナル伝達タンパク質（例えば、Ａｒｃ）を除去するＵＢＥ３Ａの能力は、シナプス成長の恒常性制御を可能にする。ＵＢＥ３Ａ発現の喪失は、転写因子Ａｒｃを介する長期的な増強を妨げ、グルタメート受容体活性の制御不全も生じさせる。時間の経過とともに、ＵＢＥ３Ａの非存在が、シナプス分解及び発作を引き起こす。
ＵＢＥ３Ａの機能異常は、認知機能低下に関連している。特に、アンジェルマン症候群などの特定疾患の原因として関与している。
アンジェルマン症候群は、重度の言語障害、運動又は平衡障害、及び奇異行動により特徴づけられる、機能的に重度の発達遅滞となる遺伝子疾患である。
米国及びカナダだけで１０００〜５０００人のアンジェルマン症候群の症例があると推定される。
アンジェルマン症候群に付随した発作は、場合により、薬剤を使用して、又はケトン食を用いて制御してもよく、本文脈中では、修正アトキンズ食（modified Atkins diet）も試みたが、これらのアプローチの成功は不定である。
最近の研究では、特定の抗がん剤にＵＢＥ３Ａを含んでもよいことが示されており、アンジェルマン症候群のマウスモデルにおいて特定の抗がん剤を使用すると、行動の改善を示した（Ｈｕａｎｇ，Ｈ．Ｓ．ら（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ ４８１：１８５−９）。しかし、薬剤は脳には生物学的に利用可能ではなく、更にこのような抗がん剤は細胞分裂を阻害し、アンジェルマン症候群患者の長期間治療には適切ではない。
アンジェルマン症候群治療のためのいくつかの臨床試験は、抗生物質、メチル化栄養分、及び酸化防止剤を使用して実施されてきたが、これらは全て認知又は行動にほとんど効果がなかった。したがって、現在のところ、この疾患に対する信頼できる治療法は存在しない。
プラダー・ウィリー症候群は、アンジェルマン症候群に関連した遺伝子疾患である。プラダー・ウィリー症候群の患者は、重大な認知、神経性、内分泌及び行動異常を経験する。更に、患者は、筋緊張低下により、乳児期の哺乳において困難を有し得、成長の遅れにつながり得るが、後年で、食物への制御不可能な渇望により肥満になる。
プラダー・ウィリー症候群の患者は、世界中に約４００，０００人である。
行動療法及びその他の治療は、プラダー・ウィリー症候群の影響を低減し得るが、この疾患対する有効な治療法は存在しない。
したがって、認知機能を改善させるために、脳内でＵＢＥ３Ａの発現を上方制御するための方法について有意なニーズが残っている。更に、アンジェルマン症候群及びプラダー・ウィリー症候群などの疾患の治療、特に、関連する認知障害に対処する治療のための方法について有意なニーズが残っている。
本発明者らは、予想外に中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）食が、脳内においてＵＢＥ３Ａの発現を増大させることを示した。更に、本発明者らは、ＭＣＴ食が、認知能力を改善させることを示した。
具体的には、本発明者らは、Ｃ８及び／又はＣ１０トリグリセリドを含む食事が、対照食と比較して皮質及び海馬において、ＵＢＥ３Ａタンパク発現を増大させることを見出した。ＭＣＴ食は、加齢被験者のＵＢＥ３Ａ発現レベルを、若年被験者で見られるレベルに匹敵するか、又は若年被験者で見られるレベルより優れているレベルまで改善させることを見出した。
重要なことに、本発明者らは、ＭＣＴ食がラットモデルにおける認知機能改善を生じさせることを更に見出した。理論に縛られることを望むものではないが、認知において観察された改善は、脳におけるＵＢＥ３Ａレベルの増大に起因し、転写因子Ａｒｃの基底レベルの下方制御、及び／又はＡｒｃ恒常性制御の改善を引き起こし得る。
したがって、一態様では、本発明は、ＵＢＥ３Ａの欠失により障害が生じた認知の改善における使用のための、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を提供する。
一態様では、本発明は、ＵＢＥ３Ａ発現を上方制御することによる認知の改善における使用のための、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を提供する。
ＵＢＥ３Ａの欠失は、例えば、ＵＢＥ３Ａ発現の不適切なレベル、又はＵＢＥ３Ａ酵素の不活性形態の発現によってもたらされる、例えば、脳内の不完全なＵＢＥ３Ａ活性に起因し得る。ＵＢＥ３Ａ機能異常は年齢が増すにつれて生じうる、及び／又は、例えば、不十分な発現又は機能を示す分子遺伝学的試験を使用して、当業者は容易に評価することができる（例えば、本明細書に記載のように）。
一実施形態では、認知を、本発明のＭＣＴの使用によって改善する。別の実施形態では、認知を、本発明のＭＣＦＡの使用によって改善する。
一実施形態では、ＭＣＴ又はＭＣＦＡは、認知障害の被験者の認知を改善する。認知障害は、脳内の不十分なＵＢＥ３Ａ活性を伴いうるか、又は脳内の不十分なＵＢＥ３Ａ活性に起因し得る。
一実施形態では、ＭＣＴ又はＭＣＦＡは、アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の被験者の認知を改善する。
別の実施形態では、ＭＣＴ又はＭＣＦＡは、加齢被験者の認知を改善する。加齢被験者は、例えば、３０歳、３５歳、４０歳、４５歳、５０歳、５５歳、６０歳、６５歳、７０歳、７５歳、８０歳、８５歳、９０歳、９５歳又は１００歳の年齢にわたるヒト被験者であってもよい。
別の態様では、本発明は、アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の治療における使用のための、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を提供する。
ＭＣＴ又はＭＣＦＡは、例えば、アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の被験者の認知を改善、及び／又は発作の発生を低減し得る。
本発明による使用のためのＭＣＴは、例えば、各々が独立して６〜１２個、６〜１１個、６〜１０個、７〜１２個、７〜１１個、７〜１０個、８〜１２個、８〜１１個、又は８〜１０個の炭素原子を有する３つの脂肪酸部分を含んでもよい。好ましくは、本発明による使用のためのＭＣＴは、各々が独立して８〜１０個の炭素原子を有する３つの脂肪酸部分を含む。
本発明による使用のためのＭＣＴは、例えば、各々が独立して６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個のみの炭素原子を有する３つの脂肪酸部分を含んでもよい。好ましくは、本発明による使用のためのＭＣＴは、各々が独立して８個又は１０個のみの炭素原子を有する３つの脂肪酸部分を含み、即ち、好ましくは、本発明による使用のためのＭＣＴは、Ｃ８及び／又はＣ１０のみの脂肪酸部分を含む。好ましくは、脂肪酸部分は、オクタン酸及び／又はデカン酸部分である。
本発明による使用のためのＭＣＴは、ホモトリグリセリド（即ち、ＭＣＴの脂肪酸部分の全てが、同じ同一性であってもよく、例えば、Ｃ８ホモトリグリセリドは、３つのオクタン酸部分を含んでもよい）であってもよい。
一実施形態では、本発明による使用のためのＭＣＴは、８個のみの炭素原子を有する３つの脂肪酸部分を含む。好ましい実施形態では、３つ全ての脂肪酸部分がオクタン酸部分である。
別の実施形態では、本発明による使用のためのＭＣＴは、１０個のみの炭素原子を有する３つの脂肪酸部分を含む。好ましい実施形態では、３つ全ての脂肪酸部分がデカン酸部分である。
本発明による使用のためのＭＣＦＡは、例えば、６〜１２個、６〜１１個、６〜１０個、７〜１２個、７〜１１個、７〜１０個、８〜１２個、８〜１１個、又は８〜１０個の炭素原子を有してもよい。好ましくは、本発明による使用のためのＭＣＦＡは、８〜１０個の炭素原子を有する。
本発明による使用のためのＭＣＦＡは、例えば、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個のみの炭素原子を有してもよい。好ましくは、本発明による使用のためのＭＣＦＡは、８個又は１０個のみの炭素原子を有し、即ち、好ましくは、本発明による使用のためのＭＣＦＡは、Ｃ８及び／又はＣ１０脂肪酸部分である。
一実施形態では、本発明による使用のためのＭＣＦＡは、８個のみの炭素原子を有する。好ましい実施形態では、ＭＣＦＡはオクタン酸である。
別の実施形態では、本発明による使用のためのＭＣＦＡは、１０個のみの炭素原子を有する。好ましい実施形態では、ＭＣＦＡはデカン酸である。
本発明による使用のためのＭＣＴ又はＭＣＦＡは、経腸的又は非経腸的に投与されてもよい。好ましくは、ＭＣＴ又はＭＣＦＡは、経腸的に投与される。例えば、ＭＣＴ又はＭＣＦＡは、食料品又は補助食品の形態で投与されてもよい。
本発明による使用のためのＭＣＴ又はＭＣＦＡは、例えば、約１〜１０重量／重量％、２〜１０重量／重量％、３〜１０重量／重量％、４〜１０重量／重量％、５〜１０重量／重量％、６〜１０重量／重量％、７〜１０重量／重量％、又は８〜１０重量／重量％の本発明のＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡを含む食事において投与されてもよい。本発明による使用のためのＭＣＴ又はＭＣＦＡは、例えば、約１．５〜８重量／重量％の本発明のＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡを含む食事において投与されてもよい。好ましくは、本発明による使用のためのＭＣＴ又はＭＣＦＡは、約３〜８重量／重量％の本発明のＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡを含む食事において投与される。
別の態様では、本発明は、ＵＢＥ３Ａの欠失により障害が生じた認知の改善における使用のための、本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及び／又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を含む組成物を提供する。
ＵＢＥ３Ａの欠失は、例えば、ＵＢＥ３Ａ発現の不適切なレベル、又はＵＢＥ３Ａ酵素の不活性形態の発現によってもたらされる、例えば、脳内の不完全なＵＢＥ３Ａ活性に起因し得る。
一実施形態では、組成物は本発明のＭＣＴを含む。別の実施形態では、組成物は本発明のＭＣＦＡを含む。
一実施形態では、組成物は、認知障害の被験者の認知を改善する。認知障害は、脳内の不十分なＵＢＥ３Ａ活性を伴い得るか、又は脳内の不十分なＵＢＥ３Ａ活性に起因し得る。
好ましくは、組成物は、アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の被験者の認知を改善する。
別の実施形態では、組成物は、加齢被験者の認知を改善する。加齢被験者は、例えば、３０歳、３５歳、４０歳、４５歳、５０歳、５５歳、６０歳、６５歳、７０歳、７５歳、８０歳、８５歳、９０歳、９５歳又は１００歳の年齢にわたるヒト被験者であってもよい。
別の態様では、本発明は、アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の治療における使用のための、本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を含む組成物を提供する。
組成物は、例えば、アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の被験者の認知を改善、及び／又は発作の発生を低減し得る。
ＭＣＴ又はＭＣＦＡは、本明細書に記載のとおりであってもよい。
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｃ８脂肪酸部分（即ち、８個の炭素原子を有する脂肪酸）、好ましくはオクタン酸部分を含むホモトリグリセリドを含む。
一実施形態では、本発明の組成物は、Ｃ１０脂肪酸部分（即ち、１０個の炭素原子を有する脂肪酸）、好ましくはデカン酸部分を含むホモトリグリセリドを含む。
一実施形態では、組成物は、Ｃ８脂肪酸部分（即ち、８個の炭素原子を有する脂肪酸）、好ましくはオクタン酸部分を含むホモトリグリセリド、及びＣ１０脂肪酸部分（即ち、１０個の炭素原子を有する脂肪酸部分）、好ましくはデカン酸部分を含むホモトリグリセリドを含む。
一実施形態では、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約９０：１０（重量／重量）〜約１０：９０（重量／重量）である。別の実施形態では、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約８０：２０（重量／重量）〜約２０：８０（重量／重量）である。別の実施形態では、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約７０：３０（重量／重量）〜約３０：７０（重量／重量）である。別の実施形態では、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約６０：４０（重量／重量）〜約４０：６０（重量／重量）である。別の実施形態では、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約５０：５０（重量／重量）〜約４０：６０（重量／重量）である。
一実施形態では、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約９０：１０（重量／重量）、８０：２０（重量／重量）、７０：３０（重量／重量）、６０：４０（重量／重量）、５０：５０（重量／重量）、４０：６０（重量／重量）、３０：７０（重量／重量）、２０：８０（重量／重量）又は１０：９０（重量／重量）である。好ましくは、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約５０：５０（重量／重量）又は４０：６０（重量／重量）である。
本発明による使用のための組成物は、例えば、約１〜１００重量／重量％、１〜５０重量／重量％、１〜３０重量／重量％、１〜１０重量／重量％、２〜１０重量／重量％、３〜１０重量／重量％、４〜１０重量／重量％、５〜１０重量／重量％、６〜１０重量／重量％、７〜１０重量／重量％、又は８〜１０重量／重量％の本発明のＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡを含んでもよい。本発明による使用のための組成物は、例えば、約１．５〜８重量／重量％の本発明のＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡを含んでもよい。好ましくは、本発明による使用のための組成物は、約３〜８重量／重量％の本発明のＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡを含む。
一実施形態では、本発明による使用のための組成物は、粉末の形態である。粉末は、例えば、噴霧乾燥粉末又はフリーズドライ粉末であってもよい。
一実施形態では、本発明による使用のための組成物は、エマルジョンの形態である。エマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンであってもよい。
好ましくは、本発明による使用のための組成物は、食料品の形態である。好ましくは、食料品はヒト用の食料品である。食料品は、本発明のＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡで富化されていてもよい。
一実施形態では、本発明による使用のための組成物は、飲料、マヨネーズ、マーガリン、低脂肪スプレッド、乳製品、チーズ・スプレッド、プロセスチーズ、乳製品デザート、フレーバーミルク、クリーム、発酵乳製品、チーズ、バター、コンデンスミルク製品、アイスクリームミックス、大豆製品、低温殺菌液状卵、ベーカリー製品、菓子製品、菓子バー、チョコレートバー、高脂肪バー、液状エマルジョン、噴霧乾燥粉末、フリーズドライ粉末、ＵＨＴプリン、低温殺菌プリン、ゲル、ジェリー、ヨーグルト、又は脂肪ベースのフィリング若しくは含水フィリングを有する食品の形態である。
別の態様では、本発明は、ＵＢＥ３Ａの欠失により障害が生じた認知を改善するための薬剤又は組成物を製造するための、本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）の使用を提供する。本明細書に記載されるように、認知の改善は、認知障害の被験者；アンジェルマン症候群若しくはプラダー・ウィリー症候群の被験者；又は加齢被験者においてありうる。
別の態様では、本発明は、アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の治療用薬剤又は組成物を製造するための、本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、ＵＢＥ３Ａの欠失により障害が生じた被験者における認知を改善する方法であって、被験者に対して、有効量の本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）若しくは中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、又は本発明の組成物を投与することを含む、方法を提供する。本明細書に記載されるように、認知の改善は、認知障害の被験者；アンジェルマン症候群若しくはプラダー・ウィリー症候群の被験者；又は加齢被験者においてありうる。
別の態様では、本発明は、被験者におけるアンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群を治療する方法であって、被験者に対して、有効量の本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）若しくは中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、又は本発明の組成物を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、被験者におけるＵＢＥ３Ａの発現を増大させる方法であって、被験者に対して、有効量の本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）若しくは中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、又は本発明の組成物を投与することを含む、方法を提供する。
方法は、例えば、脳内においてＵＢＥ３Ａの発現を増大させうるが、その他の組織、例えば、末梢においては、ＵＢＥ３Ａの発現を増大させない可能性がある。
２４ヶ月齢ラットにおける、基準、及び長期的な中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）補足食（５重量％）を８週間与えた後の社会認識。 認知能力は、対照食を与えられた群と比較してＭＣＴ治療群において上昇した（一元配置分散分析）。Ｆ＝１０．５６；＊＊，ｐ＜０．０１対照（ＣＯＮ）に対するＭＣＴ１０（カプリン酸トリグリセリド）；＊，ｐ＜０．０５対照（ＣＯＮ）に対するＭＣＴ８（カプリル酸トリグリセリド）。 ２４ヶ月齢ラットの皮質におけるＵＢＥ３ａタンパク発現量（一元配置分散分析）。Ｆ＝４．８９１；＊，ｐ＜０．０５対照（ＣＴＬ）と比較したＭＣＴ８又はＭＣＴ１０。 中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）治療群及び対照（ＣＯＮ）群における２４ヶ月齢ラットの前頭葉前部皮質のＵＢＥ３Ａ活性を伴う転写のｍＲＮＡ発現；群：ＭＣＴ１０（カプリン酸トリグリセリド）、ＭＣＴ８（カプリル酸トリグリセリド）、「混合」（ＭＣＴ８とＭＣＴ１０とが４０：６０の比）。Ａｒｃ海馬については、ＭＣＴ１０治療群は対照群と比較して減少した。ｐ＜０．０５（一元配置分散分析）。Ｓｎｒｐｎ海馬については、「混合」ＭＣＴ８及びＭＣＴ１０治療群は対照群と比較して増加した。ｐ＜０．０５（一元配置分散分析）。 長期的（８週間）中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）治療後の物体認識。認知能力は、（対照食を与えられた群と比較して）ＭＣＴ治療群において上昇した（一元配置分散分析）。Ｆ＝１０．５６；＊，ｐ＜０．０５対照（ｃｏｎ）に対するＭＣＴ１０（カプリン酸トリグリセリド）。 １７ヶ月齢ラットの皮質におけるＵＢＥ３ａタンパク発現量。Ｆ＝４．８９１；＊，ｐ＜０．０５対照（ＣＴＬ）と比較したＭＣＴ１０。ＭＣＴ１０治療したラットにおけるＵＢＥ３Ａタンパク発現量は、若年（６ヶ月齢）ラット（若年ＣＴＬ）のものに匹敵する。 ＭＣＴ補足食の母系摂取を介して（ＭＣＴの胎盤送達を介して、及び母乳を介して）新生児期に、ＭＣＴを供した１ヶ月齢マウスの皮質及び肝臓におけるＵＢＥ３ａタンパク発現量の比較。研究者のｔ−検定分析：＊，ｐ＜０．０５対照（Ｃｏｎ）と比較して。 ＭＣＴ補足食の母系摂取を介して（ＭＣＴの胎盤送達を介して、及び母乳を介して）新生児期に、ＭＣＴを供した２ヶ月齢マウスのモーリス水迷路の成績。プラットフォーム象限で費やした時間は、４日間の迷路トレーニング後の記憶保持のレベルを示す。雌Ｃ８−ＯＴＧ（カプリル酸トリグリセリド）マウスは、ターゲット象限（プラットフォームがあった場所）で、２５％チャンスレベルよりも有意に多くの時間を費やした。ｔ（１１）＝３．５３３，ｐ＝０．００５。 対照（ＤＭＳＯ）処理に関して、オクタン酸又はデカン酸で処理した後のヒトｉＣｅｌｌ神経細胞における、ＵＢＥ３Ａ及びグルタメート受容体、イオンチャネル型、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート１（ＧＲＩＮ１）レベルの倍率変化。＊ｐ＜０．０５（一元配置分散分析）。 ｔ−検定を使用して、ＭＣＴ Ｃ８／Ｃ１０は有意に、ＵＢＥ３Ａの発現を増大させた（β−アクチンに正規化）；＊＊＝ｐ＜０．０５。 オクタン酸／Ｃ８及びデカン酸／Ｃ１０は、培地中のグルコース非存在下でＵＢＥ３Ａの発現レベルを有意に増大させた（β−アクチンに正規化）。５μＭ及び５０μＭのデカン酸／Ｃ１０は、４ｍＭの低グルコースの存在下でＵＢＥ３Ａの発現を有意に増加させた（β−アクチンに正規化）。一元配置分散分析；＊＝ｐ＜０．１；＊＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＊＝ｐ＜０．０１
本発明の種々の好ましい特徴及び実施形態を、非限定的な例によって記述する。
本発明の実施は、特に指示がない限り、当業者の能力の範囲内である、化学、生化学、分子生物学、微生物学、及び免疫学の従来技術を使用する。このような技術は文献に説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｅ．Ｆ、及びＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．（１９８９） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら（１９９５ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈ．９，１３及び１６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ；Ｒｏｅ，Ｂ．，Ｃｒａｂｔｒｅｅ，Ｊ．及びＫａｈｎ，Ａ．（１９９６）ＤＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ：Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ；Ｐｏｌａｋ，Ｊ．Ｍ．及びＭｃＧｅｅ，Ｊ．Ｏ’Ｄ．（１９９０）Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．（１９８４）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ；並びに、Ｌｉｌｌｅｙ，Ｄ．Ｍ．及びＤａｈｌｂｅｒｇ，Ｊ．Ｅ．（１９９２）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ：ＤＮＡ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ Ｐａｒｔ Ａ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＤＮＡ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照のこと。これらの一般的なテキストの各々は、本明細書に参照により組み込まれる。
一態様では、本発明は、ＵＢＥ３Ａの欠失により障害が生じた認知の改善における使用のための、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を提供する。
別の態様では、本発明は、アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の治療における使用のための、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を提供する。
中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及び中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）
トリグリセリド（トリアシルグリセロール又はトリアシルグリセリドとしても知られている）は、グリセロール及び３つの脂肪酸由来のエステルである。
中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、中の３つの脂肪酸部分全てが中鎖脂肪酸部分であるトリグリセリドである。中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、６〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸である。好ましくは、脂肪酸部分は、脂肪族の脂肪酸部分である。したがって、ＭＣＴはグリセロール分子及び３つの中鎖脂肪酸分子から形成されるエステルである。
用語「脂肪酸部分」とは、グリセロールとのエステル化反応における脂肪酸に由来するＭＣＴの一部を指す。例えば、グリセロールとオクタン酸のみとの間のエステル化反応は、オクタン酸部分を有するＭＣＴをもたらす。
本発明による使用のためのＭＣＴは、例えば、各々が独立して６〜１２個、６〜１１個、６〜１０個、７〜１２個、７〜１１個、７〜１０個、８〜１２個、８〜１１個、又は８〜１０個の炭素原子を有する３つの脂肪酸部分を含んでもよい。好ましくは、本発明による使用のためのＭＣＴは、各々が独立して８〜１０個の炭素原子を有する３つの脂肪酸部分を含む。
本発明による使用のためのＭＣＴは、各々が独立して６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個のみの炭素原子を有する３つの脂肪酸部分を含んでもよい。好ましくは、本発明による使用のためのＭＣＴは、各々が独立して８個又は１０個のみの炭素原子を有する３つの脂肪酸部分を含み、即ち、好ましくは、本発明による使用のためのＭＣＴは、Ｃ８及び／又はＣ１０のみの脂肪酸部分を含む。好ましくは、脂肪酸部分は、オクタン酸及び／又はデカン酸部分である。
本発明による使用のためのＭＣＴは、ホモトリグリセリド（即ち、ＭＣＴの脂肪酸部分の全てが、同じ同一性であってもよく、例えば、Ｃ８ホモトリグリセリドは、３つのオクタン酸部分を含んでもよい）であってもよい。
好ましくは、本発明による使用のためのＭＣＴは、８個のみの炭素原子を有する３つの脂肪酸部分を含む。好ましい実施形態では、３つ全ての脂肪酸部分がオクタン酸部分である。
好ましくは、本発明による使用のためのＭＣＴは、１０個のみの炭素原子を有する３つの脂肪酸部分を含む。好ましい実施形態では、３つ全ての脂肪酸部分がデカン酸部分である。
オクタン酸（カプリル酸としても知られる）は、式ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯＯＨの飽和脂肪酸である。
デカン酸（カプリン酸としても知られる）は、式ＣＨ３（ＣＨ２）８ＣＯＯＨの飽和脂肪酸である。
ＭＣＴは、例えば、ヤシ油及びココナツ油中に少量存在する。デカン酸及びオクタン酸は、それぞれココナツ油の脂肪酸組成の約５〜８％及び４〜１０％を構成する。
ＵＢＥ３Ａ
ＵＢＥ３Ａは、分解のための特異的タンパク質を標的とするユビキチンＥ３リガーゼをコードし（ｄｅ Ｂｉｅ，Ｐ．ａｎｄ Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ Ａ．（２０１１）Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．１８：１３９３−４０２）、シナプスにおける主要なユビキチン結合タンパク質としての役割による正常な認知機能に不可欠である。
シナプスシグナル伝達タンパク質（例えば、Ａｒｃ）を除去するＵＢＥ３Ａの能力は、シナプス成長の恒常性制御を可能にする。ＵＢＥ３Ａ発現の喪失は、転写因子Ａｒｃを介する長期的な増強を妨げ、グルタメート受容体活性の制御不全も生じさせる。時間の経過とともに、ＵＢＥ３Ａの非存在が、シナプス分解及び発作を引き起こす。
例示的なＵＢＥ３Ａ配列は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０００４５３．２の下に寄託されている。
例示的なＵＢＥ３Ａ配列は、
ＭＥＫＬＨＱＣＹＷＫＳＧＥＰＱＳＤＤＩＥＡＳＲＭＫＲＡＡＡＫＨＬＩＥＲＹＹＨＱＬＴＥＧＣＧＮＥＡＣＴＮＥＦＣＡＳＣＰＴＦＬＲＭＤＮＮＡＡＡＩＫＡＬＥＬＹＫＩＮＡＫＬＣＤＰＨＰＳＫＫＧＡＳＳＡＹＬＥＮＳＫＧＡＰＮＮＳＣＳＥＩＫＭＮＫＫＧＡＲＩＤＦＫＤＶＴＹＬＴＥＥＫＶＹＥＩＬＥＬＣＲＥＲＥＤＹＳＰＬＩＲＶＩＧＲＶＦＳＳＡＥＡＬＶＱＳＦＲＫＶＫＱＨＴＫＥＥＬＫＳＬＱＡＫＤＥＤＫＤＥＤＥＫＥＫＡＡＣＳＡＡＡＭＥＥＤＳＥＡＳＳＳＲＩＧＤＳＳＱＧＤＮＮＬＱＫＬＧＰＤＤＶＳＶＤＩＤＡＩＲＲＶＹＴＲＬＬＳＮＥＫＩＥＴＡＦＬＮＡＬＶＹＬＳＰＮＶＥＣＤＬＴＹＨＮＶＹＳＲＤＰＮＹＬＮＬＦＩＩＶＭＥＮＲＮＬＨＳＰＥＹＬＥＭＡＬＰＬＦＣＫＡＭＳＫＬＰＬＡＡＱＧＫＬＩＲＬＷＳＫＹＮＡＤＱＩＲＲＭＭＥＴＦＱＱＬＩＴＹＫＶＩＳＮＥＦＮＳＲＮＬＶＮＤＤＤＡＩＶＡＡＳＫＣＬＫＭＶＹＹＡＮＶＶＧＧＥＶＤＴＮＨＮＥＥＤＤＥＥＰＩＰＥＳＳＥＬＴＬＱＥＬＬＧＥＥＲＲＮＫＫＧＰＲＶＤＰＬＥＴＥＬＧＶＫＴＬＤＣＲＫＰＬＩＰＦＥＥＦＩＮＥＰＬＮＥＶＬＥＭＤＫＤＹＴＦＦＫＶＥＴＥＮＫＦＳＦＭＴＣＰＦＩＬＮＡＶＴＫＮＬＧＬＹＹＤＮＲＩＲＭＹＳＥＲＲＩＴＶＬＹＳＬＶＱＧＱＱＬＮＰＹＬＲＬＫＶＲＲＤＨＩＩＤＤＡＬＶＲＬＥＭＩＡＭＥＮＰＡＤＬＫＫＱＬＹＶＥＦＥＧＥＱＧＶＤＥＧＧＶＳＫＥＦＦＱＬＶＶＥＥＩＦＮＰＤＩＧＭＦＴＹＤＥＳＴＫＬＦＷＦＮＰＳＳＦＥＴＥＧＱＦＴＬＩＧＩＶＬＧＬＡＩＹＮＮＣＩＬＤＶＨＦＰＭＶＶＹＲＫＬＭＧＫＫＧＴＦＲＤＬＧＤＳＨＰＶＬＹＱＳＬＫＤＬＬＥＹＥＧＮＶＥＤＤＭＭＩＴＦＱＩＳＱＴＤＬＦＧＮＰＭＭＹＤＬＫＥＮＧＤＫＩＰＩＴＮＥＮＲＫＥＦＶＮＬＹＳＤＹＩＬＮＫＳＶＥＫＱＦＫＡＦＲＲＧＦＨＭＶＴＮＥＳＰＬＫＹＬＦＲＰＥＥＩＥＬＬＩＣＧＳＲＮＬＤＦＱＡＬＥＥＴＴＥＹＤＧＧＹＴＲＤＳＶＬＩＲＥＦＷＥＩＶＨＳＦＴＤＥＱＫＲＬＦＬＱＦＴＴＧＴＤＲＡＰＶＧＧＬＧＫＬＫＭＩＩＡＫＮＧＰＤＴＥＲＬＰＴＳＨＴＣＦＮＶＬＬＬＰＥＹＳＳＫＥＫＬＫＥＲＬＬＫＡＩＴＹＡＫＧＦＧＭＬ
（配列番号１）である。
認知
本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）及び組成物は、認知を改善するために使用し得る。特に、本発明のＭＣＴ及び組成物は、認知障害に罹患した被験者若しくは罹患するリスクのある被験者、アンジェルマン症候群若しくはプラダー・ウィリー症候群、及び／又は加齢被験者における認知を改善するために使用し得る。
用語「認知」とは、知識、注意、長期記憶及び作業記憶、判断及び評価、推論及び「計算」、問題解決及び意思決定、言語の理解及び産出を含む、一連の全ての精神的能力及び過程を指す。
認知の水準及び改善は、情報処理速度、実行機能及び記憶を評価するように設計された認知検査を含む、当該技術分野において既知である任意の好適な神経学及び認知検査を用いて、当業者により容易に評価することができる。好適な例示的試験としては、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ケンブリッジ神経心理学的自動検査（ＣＡＮＴＡＢ）、アルツハイマー病評価尺度認知検査（ＡＤＡＳｃｏｇ）、ウィシコンシンカードソーティングテスト、言語及び図形流暢性検査、並びにトレイルメイキングテスト、脳波計（ＥＥＧ）、脳磁計（ＭＥＧ）、ポジトロン放出型断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴像画像（ＭＲＩ）、機能的磁気共鳴画像（ｆＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影並びに長期増強が挙げられる。
アンジェルマン症候群、及びプラダー・ウィリー症候群の子供を評価するための認知及び行動検査としては、Ｂａｙｌｅｙ Ｓｃａｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｆａｎｔ ａｎｄ Ｔｏｄｄｌｅｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，第３版（ＢＳＩＤ−ＩＩＩ），Ｂａｙｌｅｙ，Ｈ．（２００５）；Ｐｒｅｓｃｈｏｏｌ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｓｃａｌｅ，第４版（ＰＬＳ−４），Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｉ．Ｌ．ら（２００２）；Ｖｉｎｅｌａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅｓ，第２版（ＶＡＢＳ−ＩＩ），Ｓｐａｒｒｏｗ，Ｓ．Ｓ．ら（２００５）などの、注意力、自己指向性行動、運動能力、及び記憶を測定する検査が挙げられる。
認知の改善は、例えば、好適な検査の（例えばＢａｙｌｅｙ Ｓｃａｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｆａｎｔ ａｎｄ Ｔｏｄｄｌｅｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔに基づく）基準能力との統計学的に有意な差として解釈されうる。
遺伝子検査
アンジェルマン症候群のための遺伝子検査
アンジェルマン症候群の診断は、母系遺伝したＵＢＥ３Ａ対立遺伝子の発現又は機能が不十分であることを示唆する分子遺伝子検査により実施されてもよい。１５番染色体のｑ１１．２〜ｑ１３染色体領域における親特異的ＤＮＡメチル化刷り込みの解析は、欠失、片親性ダイソミー（ＵＰＤ）、又は刷り込み欠損（ＩＤ）を有するものを含む、アンジェルマン症候群を有する個体の約８０％を検出する。個体の１％未満が細胞遺伝学的に目に見える染色体転位（即ち、転座又は逆位）を有する。ＵＢＥ３Ａ配列解析は、更に約１１％の個体における病原性変異を検出する。したがって、分子遺伝子検査（例えば、メチル化分析及びＵＢＥ３Ａ配列解析）は、個体の約９０％において変化を同定し得る。
プラダー・ウィリー症候群のための遺伝子検査
プラダー・ウィリー症候群のための遺伝子検査は、ＵＢＥ３Ａ転写を制御するＳＮＲＰＮ座位の５′ＣｐＧアイランドを、（ＳＮＲＰＮ転写物にコードされたノンコーディングＲＮＡを介して）評価してもよい。ＳＮＲＰＮのプロモーター、エクソン１とイントロン１の領域は、父系発現対立遺伝子ではメチル化されず、母系抑制対立遺伝子ではメチル化される。プラダー・ウィリー症候群の被験者は、母系メチル化対立遺伝子のみを有する。
生理学的試験
ＥＥＧ、脳の電気的活動度の測定は、様々なランドマークで頭皮に電極を配置し、脳信号を大きく増幅して記録することによって達成される。ＭＥＧは、電場に関係する磁場を測定するという点で、ＥＥＧに類似している。ＭＥＧは、神経系における同期波を含む自発的な脳活動を測定するために使用される。
ＰＥＴは、酸素利用及びグルコース代謝の測定を提供する。この技術では、放射性ポジトロン放出トレーサーを投与し、脳によるトレーサーの取り込みは脳の活動度と相関する。これらのトレーサーはガンマ線を放出し、頭を取り囲むセンサによって検出され、脳活動の３Ｄマップをもたらす。トレーサーが脳によって取り込まれるとすぐに、検出された放射能が局所的な脳血流量の関数として生じる。活性化の間、脳血流量及び神経グルコース代謝の増大を、数秒以内に検出することができる。
好適な分析はまた、神経心理学試験、臨床検査、及び認知機能喪失の個々の訴え（例えば、主観的記憶喪失）に基づくこともできる。
更に好適な検査は、運動、記憶及び注意、発作感受性、並びに社会的関わり合い及び／又は社会認識の評価をベースにしてもよい。これらの検査は、アンジェルマン症候群及び／又はプラダー・ウィリー症候群などの疾患を、並びにその治療の効果を評価するのに特に好適である。
認知障害
本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）及び組成物を使用して、認知障害の被験者における認知を改善し得る。
用語「認知障害」は、認知に障害を引き起こす障害を指し、特に、学習、記憶、知覚及び／又は問題解決に主に影響を及ぼす障害を指す。
本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）及び組成物を使用して、アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の被験者における認知を改善し得る。
本発明のＭＣＴ、ＭＣＦＡ及び組成物を使用して、アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群を治療し得る。
アンジェルマン症候群
アンジェルマン症候群は、重度の言語障害、運動又は平衡障害、知的障害、てんかん、及び奇異行動により特徴づけられる、機能的に重度の発達遅滞となる遺伝子疾患である。アンジェルマン症候群の子供の行動パターンの表出（behavioural signatures）としては、頻繁な笑い及び／又は微笑み、並びに手を叩くことの多い易興奮性が挙げられる。アンジェルマン症候群患者の大部分は発作を経験し、通常３歳になる前に発症する。ほとんど全てが、異常な脳波（ＥＥＧ）を示し、診断中に使用されうる。アンジェルマン症候群の患者は、多くの場合、自閉症の診断基準を満たした様式で、社会性障害及びコミュニケーション障害を示す。
アンジェルマン症候群は、１５番染色体のｑ１１〜ｑ１３領域に位置する遺伝子である、ＵＢＥ３Ａの機能異常により引き起こされる。ＵＢＥ３Ａの変異は、自然発生であるか、又は母系遺伝であるかのどちらかでありうる。アンジェルマン症候群の患者の約８０％では、ＵＢＥ３Ａ領域が母系染色体から欠失しているが、父系染色体は無傷である。ＵＢＥ３Ａは、妊娠中に両方の染色体から転写されるが、生涯で最初の１年間は、父系遺伝子が脳内でエピジェネティクス的にサイレンシングされている。その結果、アンジェルマン症候群患者は末梢にＵＢＥ３Ａを発現するが、脳内にＵＢＥ３Ａの発現は見られない。
プラダー・ウィリー症候群
プラダー・ウィリー症候群は、父系遺伝した１５番染色体のｑ１１〜ｑ１３領域から、多数の遺伝子の発現の欠損により引き起こされるアンジェルマン症候群に関連した遺伝子疾患である。
アンジェルマン症候群と同様に、１５番染色体のｑ１１〜ｑ１３領域が、刷り込みを通してエピジェネティクス的なサイレンシングを受ける。しかし、プラダー・ウィリー症候群の場合には、母系染色体上の遺伝子が通常は刷り込まれている。したがって、父系遺伝子が機能異常である場合、これが疾患の発症を引き起こす場合がある。
プラダー・ウィリー症候群の患者は、重大な認知、神経性、内分泌及び行動異常を経験する。更に、患者は、筋緊張低下により、乳児期の哺乳において困難を有し得、成長の遅れにつながり得るが、後年で、食物への制御不可能な渇望により肥満になる。
組成物
別の態様では、本発明は、ＵＢＥ３Ａの欠失により障害が生じた認知の改善における使用のための、本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を含む組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の治療における使用のための、本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を含む組成物を提供する。
組成物は、本明細書で定義されるような複数のＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡを含んでもよい。
組成物は、約５ｇ／Ｌ〜１５０ｇ／Ｌの濃度の本発明のＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡを含んでも良い。濃度は、約５ｇ／Ｌ、１０ｇ／Ｌ、１５ｇ／Ｌ、２０ｇ／Ｌ、３０ｇ／Ｌ、４０ｇ／Ｌ、５０ｇ／Ｌ、６０ｇ／Ｌ、７０ｇ／Ｌ、８０ｇ／Ｌ、９０ｇ／Ｌ、１００ｇ／Ｌ、１１０ｇ／Ｌ、１２０ｇ／Ｌ、１３０ｇ／Ｌ、１４０ｇ／Ｌ、１５０ｇ／Ｌ、１７５ｇ／Ｌ、２００ｇ／Ｌ、２２５ｇ／Ｌ、又は２５０ｇ／Ｌの本発明のＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡであってもよい。
組成物は、Ｃ８脂肪酸部分（即ち、８個の炭素原子を有する脂肪酸）、好ましくはオクタン酸部分を含むホモトリグリセリドを含んでもよい。
組成物は、Ｃ１０脂肪酸部分（即ち、１０個の炭素原子を有する脂肪酸）、好ましくはデカン酸部分を含むホモトリグリセリドを含んでもよい。
組成物は、Ｃ８脂肪酸部分（即ち、８個の炭素原子を有する脂肪酸）、好ましくはオクタン酸部分を含むホモトリグリセリド、及びＣ１０脂肪酸部分（即ち、１０個の炭素原子を有する脂肪酸）、好ましくはデカン酸部分を含むホモトリグリセリドを含んでもよい。
一実施形態では、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約９０：１０（重量／重量）〜約１０：９０（重量／重量）である。別の実施形態では、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約８０：２０（重量／重量）〜約２０：８０（重量／重量）である。別の実施形態では、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約７０：３０（重量／重量）〜約３０：７０（重量／重量）である。別の実施形態では、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約６０：４０（重量／重量）〜約４０：６０（重量／重量）である。別の実施形態では、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約５０：５０（重量／重量）〜約４０：６０（重量／重量）である。
一実施形態では、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約９０：１０（重量／重量）、８０：２０（重量／重量）、７０：３０（重量／重量）、６０：４０（重量／重量）、５０：５０（重量／重量）、４０：６０（重量／重量）、３０：７０（重量／重量）、２０：８０（重量／重量）又は１０：９０（重量／重量）である。好ましくは、Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比は、約５０：５０（重量／重量）又は４０：６（重量／重量）である。
組成物は、モノ又は多価不飽和脂肪酸を含まない場合も、又は実質的に含まない場合もある。
組成物のケトジェニック比（ketogenic ratio）は０．２〜０．３：１であり得る。他の実施形態では、この比は０．５：１又は１：１〜５：１であり得る。用語「ケトジェニック比」とは、炭水化物及びタンパク質の合計重量に対する脂質重量を指す。
組成物は、錠剤、糖衣錠、カプセル、ジェルカプセル、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、被覆パーティクル、噴霧乾燥パーティクル、又は丸剤の形態であってもよい。
組成物は、散剤の形態であってもよい。散剤は、例えば、噴霧乾燥散剤又はフリーズドライ散剤であってもよい。
組成物は、乳剤の形態であってもよい。乳剤は、例えば、水中油型乳剤であってもよい。組成物は、水に戻して使用可能なものであってよい。
組成物は、食品物質に挿入又は混ぜ込まれ得る。組成物は、食料品の形態であり得る。好ましくは、食料品はヒト用の食料品である。
組成物は、栄養補助食品の形態であってもよい。用語「栄養補助食品」とは、対象の普段の食生活を補助することを意図する製品を指す。
組成物は完全栄養製品の形態であってよい。用語「完全栄養製品」とは、対象により摂取される単独型の物品、又は食事、又は治療食を意図する製品を指す。
組成物は、飲料、マヨネーズ、マーガリン、低脂肪スプレッド、乳製品、チーズ・スプレッド、プロセスチーズ、乳製品デザート、フレーバーミルク、クリーム、発酵乳製品、チーズ、バター、コンデンスミルク製品、アイスクリームミックス、大豆製品、低温殺菌液状卵、ベーカリー製品、菓子製品、菓子バー、チョコレートバー、高脂肪バー、液状エマルジョン、噴霧乾燥粉末、フリーズドライ粉末、ＵＨＴプリン、低温殺菌プリン、ゲル、ジェリー、ヨーグルト、又は脂肪ベースのフィリング若しくは含水フィリングを有する食品の形態であってもよい。
組成物は、乳児用調製粉乳であってもよい。
組成物は、本発明のＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡで富化されていてもよい。
用語「富化」とは、ＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡが組成物に添加されていることを意味する。例えば、ＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡは組成物に混ぜ込まれ（即ち、内又は中に添加され）てもよい。
一実施形態では、食物又は食用エキスなどの組成物が、元々ＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡを含有している場合、「ＭＣＴ又はＭＣＦＡで富化されている」は、富化組成物が、組成物中に元々生じるよりも多量のＭＣＴ又はＭＣＦＡを含むことを意味する。
例えば、富化組成物、食品、又は食用エキスは、同等の元の組成物、即ち富化させていない食品又は食用エキスの少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、又は少なくとも１００倍より多い、本発明のＭＣＴ及び／又はＭＣＦＡを含んでもよい。
本発明は、ＵＢＥ３Ａの欠失により障害が生じた認知を改善するための薬剤又は組成物を製造するための、本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）の使用を提供する。本発明は、アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群を治療するための薬剤又は組成物を製造するための、本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）の使用もまた提供する。
用語「薬剤」は、栄養補助食品及び完全栄養製品を含む、本明細書に記載されるような組成物を包含する。薬剤は、好適な薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含んでもよい。
投与
本発明の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、及び組成物は、経腸的又は非経腸的に投与されてもよい。好ましくは、ＭＣＴ、ＭＣＦＡ又は組成物は、経腸的に投与される。例えば、ＭＣＴ又はＭＣＦＡは、食料品又は補助食品の形態で投与されてもよい。
一般論として、本発明のＭＣＴ、ＭＣＦＡ又は組成物の投与は、例えば、経口経路又は別の経路により胃腸管に投与するというものであってもよく、例えば、投与は胃経管栄養法によるものであってもよい。
治療方法
特定の態様では、本発明は、アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の治療に関する。治療は、例えば、アンジェルマン症候群若しくはプラダー・ウィリー症候群の被験者の認知を改善、及び／又は発作の発生を低減し得る。
本発明の文脈において、予防についての基準は、より一般的には、予防的治療に関連するが、治療についての本明細書の全基準は、治癒的、緩和的、予防的治療と理解される。治療に、疾患の重症度の進行を停止することもまた更に含んでもよい。
哺乳類、特にヒトの治療が好ましい。しかし、ヒト及び動物治療の両方が、本発明の範囲内である。
治療される対象は、例えば子供又は乳児であり得る。
実施例１
材料及び方法
動物
２１ヶ月齢の雄のウィスターラットを、Ｊａｎｖｉｅｒ Ｌａｂｓ（フランス）から注文入手し、場所に７日間順応させた。この期間、これらをペアでケージに収容した。
順応期間後、ラットを無作為に認知及び体重に従って４つの群に分けた。以下に記載の手順を使用して、社会認識による基準認知を試験した。
ラットを標準的なケージに１匹で収容し、食物及び水を自由に摂取させ、２０〜２４℃の温度、及び５０〜６０％の相対湿度にて、１２時間の光サイクル期間に保った。ラットに、８週間の間特別に処方された動物用飼料により、５％中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）食；カプリル酸トリグリセリド（Ｃ８）食；カプリン酸トリグリセリド（Ｃ１０）食；４０：６０のＣ８及びＣ１０トリグリセリドの組み合わせ食；又は対照（５％ヒマワリ油）食を与えた。
社会認識
ラットを、屠殺の３日前に、社会的関わり合いにより、ＭＣＴの行動効果について試験した。本試験は、不慣れな幼若ラットを、４分間、試験ラットのホームケージに導入することによった。幼若ラットの接触、嗅ぐ動作及び一般的探索の量を記録し、社会的関わり合いの合計時間を、社会性及び不安の指標として使用した。１時間後、先に探索した幼若ラットと新しい幼若ラットを、４分間、ホームケージに導入し、両方の幼若ラットの探索に費やす時間の合計量に対する、新しい幼若ラットの探索に費やす時間量（ＪＮＥＷ／（ＪＮＥＷ＋ＪＯＬＤ））（「幼若ラットの新規探索量対合計探索量」と称される）により、社会認識を算定した。
ウェスタンブロット
ＮｕＰＡＧＥ Ｎｏｖｅｘ Ｍｉｄｉ Ｇｅｌｓ（４〜１２％；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をタンパク質分離に使用した。以下の抗体を使用した。Ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉｎ（Ｄ３５Ｅ４）ＸＰ（登録商標）Ｒａｂｂｉｔ ｍＡｂ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，カタログ番号５４６１）；Ｕｂｅ３ａ（Ａｂｇｅｎｔ，番号３４６９５４）；β−チューブリン抗体（ＴＵＢ ２．１，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，カタログ番号ｓｃ−５８８８６）；及びβ−アクチン抗体（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ａ１９７８）。
Ｌｉ＿ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの対応する赤外蛍光二次抗体（番号９２６−３２２１３ ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷ Ｄｏｎｋｅｙ 抗ウサギＩｇＧ、及び番号９２６−６８０７２ ＩＲＤｙｅ（登録商標）６８０ＲＤ Ｄｏｎｋｅｙ 抗マウスＩｇＧ）と共にインキュベートした後、Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ ｉｍａｇｅｒ（ＬＩ−ＣＯＲ）で、特異的なタンパク質のシグナルを検出し、定量した。
ＰＣＲによる遺伝子発現検出
全ＲＮＡを、ＲＮＡアドバンスティッシュキット（Ａｇｅｎｃｏｕｒｔ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，ＵＳＡ）で抽出及び精製した。ＲＮＡ試料の品質を、Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ，Ａｍｅｓ，ＩＡ，ＵＳＡ）を使用して、検査した。逆転写を、Ｋａｔａｒａ ＣｌｏｎｔｅｃｈからのＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ試薬キット（カタログ番号ＲＲ０３７Ａ）を使用し、製造者の説明書に従い、５００ｎｇの各ＲＮＡ試料を使用して、実施した。ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（登録商標）１５３６ ＤＮＡ Ｇｒｅｅｎ Ｍａｓｔｅｒ（Ｒｏｃｈｅ，カタログ番号５５７３０９２００１）を添加した後、遺伝子発現をＲｏｃｈｅ ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ４８０で定量した。以下の遺伝子用のプライマーをＰＣＲ反応に用いた。Ａｒｃ、ｓｎｒｐｎ、ｕｂｅ３ａ１、及びβ−アクチンを内因性対照として使用した。
Ｒａｔ−Ａｒｃ−Ｆ：ａｃａｇａｃａｃａｇｃａｇａｔｃｃａｇｃ（配列番号２）；
Ｒａｔ−Ａｒｃ−Ｒ：ｔｇａｇｔｃａｔｇｇａｇｃｃｇａａｇｔｃ（配列番号３）
Ｒａｔ−Ａｃｔｉｎ−Ｆ：ｇｔｃｇｔａｃｃａｃｔｇｇｃａｔｔｇｔｇ（配列番号４）；
Ｒａｔ−Ａｃｔｉｎ−Ｒ：ｃｔｃｔｃａｇｃｔｇｔｇｇｔｇｇｔｇａａ（配列番号５）
Ｒａｔ−Ｓｎｒｐｎ−Ｆ：ＴＴＧＧＴＴＣＴＧＡＧＧＡＧＴＧＡＴＴＴＧＣ（配列番号６）
Ｒａｔ−Ｓｎｒｐｎ−Ｒ：ＣＣＴＴＧＡＡＴＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＴＧ（配列番号７）
Ｒａｔ−Ｕｂｅ３ａ−Ｆ：ＧＧＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＴＧＡＡＡＣＴＴ（配列番号８）
Ｒａｔ−Ｕｂｅ３ａ−Ｒ：ＧＣＴＣＡＴＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＴＴＴＣ（配列番号９）
結果
基準、及び長期的ＭＣＴ治療８週間後における社会認識の比較から、認知能力は、対照食を与えられた群と比較して、ＭＣＴ治療群で上昇した（図１）。
更に、ＵＢＥ３ａタンパク発現量は、対照食を与えられた群と比較して、ＭＣＴ治療群の２４ヶ月齢ラットの皮質で増大が観察された（図２）。
ｍＲＮＡ発現分析は、対照群と比較して、ＭＣＴ治療が転写因子Ａｒｃの下方制御、並びにノンコーディングＲＮＡのｓｎｒｐｎ及びｕｂｅ３ａ１の併行する上方制御をもたらすことを示した（図３）。
要約すると、これらの研究では認知の改善が示され、ＵＢＥ３Ａ発現がＡｒｃの下方制御により役割を果たした可能性がある。ＵＢＥ３Ａ発現の増大は、ノンコーディングＲＮＡ、ｓｎｒｐｎ及びｕｂｅ３ａ１の変化による可能性がある。
実施例２
材料及び方法
動物
１５ヶ月齢の雄のウィスターラット、及び６ヶ月齢の雄のラットを、Ｊａｎｖｉｅｒ Ｌａｂｓ（フランス）から注文入手し、場所に７日間順応させた。この期間、これらをペアでケージに収容した。
順応期間後、ラットを無作為に認知及び体重に従って４つの群に分けた。実施例１に記載した手順を使用して、社会認識により、基準認知を試験した。
ラットを標準的なケージに１匹で収容し、食物及び水を自由に摂取させ、２０〜２４℃の温度、及び５０〜６０％の相対湿度にて、１２時間の光サイクル期間に保った。ラットに、８週間、５％中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）食；カプリル酸トリグリセリド（Ｃ８）食；カプリン酸トリグリセリド（Ｃ１０）食；５０：５０のＣ８及びＣ１０トリグリセリドの組み合わせ食；又は対照（ヒマワリ油）食を与えた。
結果
基準、及び長期的ＭＣＴ治療後における物体認識の比較から、認知能力は、対照食を与えられた群と比較して、ＭＣＴ治療群で上昇が観察された（図４）。
更に、ＵＢＥ３ａタンパク発現量は、対照食を与えられた群と比較して、ＭＣＴ治療群の１７ヶ月齢ラットの皮質で増大が観察された（図５）。
実施例３
ＵＢＥ３Ａ発現を、妊娠中及び離乳中（哺乳を介して）カプリル酸ホモトリグリセリド（ＭＣＴ８）食を供した幼若マウスで分析した。
材料及び方法
動物
雌Ｃ５７マウスを交配させ、膣スミアにより妊娠を追跡した。ＭＣＴ８を動物用飼料に混合し（１．５％）、妊娠１０日目〜生後２８日目の間の妊娠マウスの雌に投与する一方で、１．５％のヒマワリ油を補足した飼料（対照）を妊娠マウスに与えた。
生後２８日目で、子の脳及び肝臓を回収し、固定し、凍結し、ＵＢＥ３Ａ発現のために処理した。
治療の認知能力効果を評価するために、いくつかのマウスを生後６０日目でモーリス水迷路課題にて試験した。行動に使用される装置は、象限の１つに配置されたプラットフォームを有するガロンタンクからなっていた。タンクを不透明にした温水（２４℃）で満たした。ビデオカメラでタンク内の動物の動きを記録した。視覚的手がかりが、タンクのいくつかの象限に配置された。
各マウスには、プラットフォームを見つけるために１日当たり４回の試行を行った。試行は通算４日間行い、最終日に、精査試行を（プラットフォームを取り除いた所で）実施し、空間バイアス（ターゲット象限、即ちプラットフォームが最初に位置決めされていた場所における平均滞在時間％）を評価した。
結果
ＵＢＥ３Ａ発現は、ＭＣＴ８治療後の脳において増大するが、肝臓では増大しないことが観察された（図６）。
これらの調査結果は、脳の父系ＵＢＥ３Ａ対立遺伝子が、ＭＣＴ治療により有効化されたことを意味する。
モーリス水迷路の精査試行では、ＭＣＴ８（Ｃ８−ＯＴＧ）で治療された雌マウスは、ターゲット象限で、２５％チャンスレベルよりも多くの時間を費やした（２５％は、マウスがプラットフォーム象限の位置を記憶していない場合に予想される平均滞在時間％を意味する）（図７）。
実施例４
材料及び方法
ヒトｉＣｅｌｌ神経細胞（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、２４穴プレートに配置し、２週間培養することにより神経細胞の成熟まで増殖させた。次いで、細胞をオクタン酸又はデカン酸（１００μＭ）で６日間処理し、新たな中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）をウェルに２日毎に添加した。細胞を掻き取り、Ｔｒｉｚｏｌに保存し、ｍＲＮＡを抽出した。ＵＢＥ３Ａ及びＧＲＩＮ１レベルを精査するために、上記手順に従ってｑＰＣＲを実施した。
ＧＲＩＮ１ フォワード：ＴＣＴＡＣＡＡＴＧＧＣＡＣＣＣＡＣＧＴＣＡＴＣ（配列番号１０）
ＧＲＩＮ１ リバース：ＧＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＣＣＴＴＣＴＴＧＡＣ（配列番号１１）
結果
オクタン酸及びデカン酸の両方で、シナプス可塑性のマーカーである、ＵＢＥ３Ａ及びグルタメート受容体、イオンチャネル型、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート１（ＧＲＩＮ１）サブユニットの発現の増大が観察された（図８）。
実施例５
雄のスプラーグドーリーラット（８匹のＭＣＴ治療ラット、及び８匹のヒマワリ油対照ラット）を、少なくとも５日間順応させた。全ての群の動物に、全研究の間に自由に水道水を与えた。標準食（ＲＭ１，ＳＤＳ Ｄｉｅｔｅｘ）もまた、全研究の間に動物に与えた。経口胃管栄養プローブを使用して、非麻酔動物に経口投与（Ｐ．Ｏ．）を実施した。
Ｃ８／Ｃ１０の比が６０／４０のＭＣＴ（１．８ｇ／ｋｇ体重）、又は標準のヒマワリ油（１．８ｇ／ｋｇ体重）を、５日間、１日１回与えた。５日後、動物を屠殺し、脳を回収して、−８０℃にて保存した。ＲＮＡを、解剖された脳組織（前頭前皮質／ＰＦＣ）から抽出し、リアルタイムＰＣＲのために処理した。ｔ−検定によれば、ＭＣＴ Ｃ８／Ｃ１０の組み合わせは、ＵＢＥ３Ａの発現を有意に増大させた（β−アクチンに正規化）。図９にて示すように、＊＊ｐ＜０．０５。
実施例６
ヒトｉＣｅｌｌ神経細胞（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、２４穴プレートに配置し、２週間培養した。次いで、細胞を、異なる濃度（Ｃ８：０．２５μＭ、２．５μＭ、２５μＭ；Ｃ１０：０．５μＭ、５μＭ、５０μＭ）のオクタン酸（Ｃ８）又はデカン酸（Ｃ１０）で、３つの異なるグルコース濃度（２５ｍＭ、４ｍＭ、０ｍＭ）にて３日間処理した。
細胞を採取し、リアルタイムＰＣＲのために処理した。以下のプローブ：ＵＢＥ３Ａ及びβ−アクチンを使用した。
オクタン酸／Ｃ８及びデカン酸／Ｃ１０は、培地中のグルコース非存在下でＵＢＥ３Ａの発現レベルを有意に増大させた（β−アクチンに正規化）。
５μＭ及び５０μＭのデカン酸／Ｃ１０は、４ｍＭの低グルコースの存在下でＵＢＥ３Ａの発現を有意に増大させた（一元配置分散分析を用いて測定する場合のβ−アクチン９に正規化）。図１０にて示すように、＊＝ｐ＜０．１；＊＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＊ｐ＜０．０１。
上記明細書で言及した全ての出版物は、本明細書に参照により組み込まれる。本発明に記載する組成物又は使用の様々な修正及び変更は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明白であろう。本発明を特定の好適な実施形態とともに記載したが、請求される本発明は、こうした特定の実施形態に過度に限定されるべきではないということは理解すべきである。事実、記載された本発明を実施するための様態の様々な修正は、生化学及びバイオテクノロジー又は関連分野の当業者に明らかであり、以下の特許請求の範囲内にあることが意図される。

Claims (15)

  1. ＵＢＥ３Ａの欠失により障害が生じた認知の改善における使用のための、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）。
  2. 認知障害の被験者及び／又は加齢被験者における認知を改善する、請求項１に記載の使用のための、ＭＣＴ又はＭＣＦＡ。
  3. アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の被験者における認知を改善する、請求項１又は２に記載の使用のための、ＭＣＴ又はＭＣＦＡ。
  4. アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の治療における使用のための、又は加齢に伴う認知の低下を治療するための中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）。
  5. 前記ＭＣＴが、各々が独立して８個又は１０個のみの炭素原子を有する３つの脂肪酸部分を含み、好ましくは前記脂肪酸部分がオクタン酸及び／若しくはデカン酸であり、又は前記ＭＣＦＡがオクタン酸若しくはデカン酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための、ＭＣＴ又はＭＣＦＡ。
  6. ホモトリグリセリドである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のためのＭＣＴ。
  7. 経腸的又は非経腸的に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための、ＭＣＴ又はＭＣＦＡ。
  8. ＵＢＥ３Ａの欠失により障害が生じた認知の改善における使用のための、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を含む組成物。
  9. 認知障害の被験者及び／又は加齢被験者における認知を改善する、請求項８に記載の使用のための組成物。
  10. アンジェルマン症候群又はプラダー・ウィリー症候群の被験者における認知を改善する、請求項８又は９に記載の使用のための組成物。
  11. アンジェルマン症候群若しくはプラダー・ウィリー症候群の治療における使用のための、又は加齢に伴う認知の低下を治療するための、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）又は中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を含む、組成物。
  12. Ｃ８脂肪酸、好ましくはオクタン酸を含むホモトリグリセリド、及び／又はＣ１０脂肪酸、好ましくはデカン酸を含むホモトリグリセリドを含む、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  13. Ｃ８：Ｃ１０の脂肪酸含有ホモトリグリセリドの比が、約５０：５０（重量／重量）〜約４０：６０（重量／重量）である、請求項１２に記載の使用のための組成物。
  14. 食料品の形態である、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  15. 飲料、マヨネーズ、マーガリン、低脂肪スプレッド、乳製品、チーズ・スプレッド、プロセスチーズ、乳製品デザート、フレーバーミルク、クリーム、発酵乳製品、チーズ、バター、コンデンスミルク製品、アイスクリームミックス、大豆製品、低温殺菌液状卵、ベーカリー製品、菓子製品、菓子バー、チョコレートバー、高脂肪バー、液状エマルジョン、噴霧乾燥粉末、フリーズドライ粉末、ＵＨＴプリン、低温殺菌プリン、ゲル、ジェリー、ヨーグルト、又は脂肪ベースのフィリング若しくは含水フィリングを有する食品の形態である、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
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