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JP2019112458A - グリコピロニウム臭化物およびホルモテロールの組合せの安定な加圧エアゾール溶液組成物 - Google Patents

グリコピロニウム臭化物およびホルモテロールの組合せの安定な加圧エアゾール溶液組成物 Download PDF

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JP2019112458A
JP2019112458A JP2019053624A JP2019053624A JP2019112458A JP 2019112458 A JP2019112458 A JP 2019112458A JP 2019053624 A JP2019053624 A JP 2019053624A JP 2019053624 A JP2019053624 A JP 2019053624A JP 2019112458 A JP2019112458 A JP 2019112458A
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フランチェスカ ウスベルティ、
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Abstract

【課題】グリコピロニウム臭化物およびホルモテロール、またはその塩を含む、長期間の保管でも安定な、加圧定量吸入器による使用を意図したエアゾール溶液組成物の提供。【解決手段】選択された量の鉱酸により安定化された、任意で１つ以上の追加の活性成分との組合せで、グリコピロニウム臭化物およびホルモテロール、またはその塩を含み、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶中で、２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％の加速条件下で少なくとも３ヶ月間保管した場合、分解生成物Ｎ−（３−ブロモ）−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］フェニル］ホルムアミドの量が定量下限未満である、エアゾール溶液組成物。任意の１つ以上の活性成分は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドなどから選択される吸入コルチコステロイド等である。【選択図】なし

Description

本発明は、加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）での使用を意図したエアゾール溶液組成物であ
って、選択された量の鉱酸により安定化された、任意で吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ
）との組合せで、グリコピロニウム臭化物、および、ホルモテロールまたはその塩、また
は前記塩の溶媒和物を含み、前記組成物が、少なくともブチルゴムガスケットを有する計
量バルブを備えるエアゾール缶中に含まれる、エアゾール溶液組成物に関する。
より詳細には、前記発明は、温度および相対湿度（ＲＨ）の過酷な条件下で長期間上記
の計量バルブを備えるエアゾール缶中で保管した場合、定量下限をかなり下回る（すなわ
ち、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量６μｇ／作動に対して０．１０％ｗ／ｗ未
満の）分解生成物量、特にＮ−（３−ブロモ）−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキ
シ−２−［１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］フェニル
］ホルムアミド量を示した、上記ｐＭＤＩ組成物を提供する。
さらに、本発明は、気道疾患、特に喘息およびＣＯＰＤなどの閉塞性呼吸器障害の予防
および治療（ｔｈｅｒａｐｙ）における、このような安定なエアゾール溶液組成物の使用
に関する。
グリコピロニウム臭化物（グリコピロレートとしても知られる）は、特定の麻酔薬の投
与に関連する唾液分泌を減少させるために、および消化性潰瘍の補助療法として、使用さ
れるムスカリンＭ３抗コリン薬である。これは、喘息症状の処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）
において有効であることも報告されている（Ｈａｎｓｅｌら、Ｃｈｅｓｔ ２００５；１
２８：１９７４〜１９７９）。
ＷＯ ２００５／１０７８７３は、小児喘息の処置のためのグリコピロレートの使用に
関する。
ＷＯ ０１／７６５７５は、グリコピロレートの肺送達（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）のための
制御放出製剤について開示している。この製剤は呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（Ｃ
ＯＰＤ）の処置における使用を意図している。この特許出願は基本的に、乾燥粉末吸入器
（ＤＰＩ）による送達に好適な乾燥粉末製剤に注目している。
ＷＯ ２００５／０７４９１８は、グリコピロレートとグルココルチコイド薬との組合
せ、および呼吸器疾患を処置するためのそれらの使用について開示している。
ＷＯ ２００５／１１０４０２は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための、グリ
コピロレートと、インダン類（ｃｌａｓｓ ｏｆ ｉｎｄａｎｅ）またはベンゾチアゾー
ル−２−オン誘導体のβ−２アゴニストとの組合せに言及している。
ＷＯ ２００６／１０５４０１は、呼吸性、炎症性または閉塞性気道疾患の予防および
処置のための、抗コリン薬、コルチコステロイドおよび長時間作用性β−２アゴニストの
組合せに言及しており、グリコピロレートは任意の抗コリン薬の中の１つである。
ＷＯ ２００７／０５７２２３およびＷＯ ２００７／０５７２２２によれば、グリコ
ピロニウム臭化物と抗炎症性ステロイド、特にフロ酸モメタゾンとの組合せが、炎症性お
よび閉塞性気道疾患の処置において治療上の利益をもたらすと報告されている。
ＷＯ ２００７／０５７２２１およびＷＯ ２００７／０５７２１９はそれぞれ、グリ
コピロニウム塩と、インダニル誘導体β−２アゴニスト（もしくはアナログ）、または抗
炎症性ステロイド、特にフロ酸モメタゾンとの組合せに言及している。
ＷＯ ００／０７５６７は、例４において、微粒子化活性物質（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ
ａｃｔｉｖｅ）、つまりホルモテロールフマル酸塩、グリコピロニウム臭化物およびク
ロモグリク酸二ナトリウムの混合物に対し、２重量％エタノールと一緒に、ＨＦＡと一酸
化二窒素との噴射剤混合物を添加する、懸濁エアゾール製剤について開示している。
「Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ． Ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｄｒｕｇ ｒｅｆｅｒｅｎｃ
ｅ」２００２年１月、グリコピロニウム臭化物に関する研究論文（４６７ページ）は、添
加物および注射用の水性輸液（ａｑｕｅｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）
とこの物質の親和性についての研究において、エステルの加水分解のために、６を上回る
ｐＨではグリコピロニウム臭化物の安定性が疑わしいことを示している。
ＵＳ ２００２／０２５２９９は、様々な活性成分の加圧エアゾール溶液製剤を開示し
ており、その中には、ＨＣｌによりさらに酸性化され、そして、ステンレス鋼またはアル
マイト（ａｎｏｄｉｓｅｄ ａｌｕｍｉｎｉｕｍ）などの、あるいは、不活性有機コーテ
ィングでさらに覆われた（ｌｉｎｅｄ ｗｉｔｈ）、所定の缶中で保管される、ホルモテ
ロールまたはそのジプロピオン酸ベクロメタゾンとの組合せが含まれる。
ＷＯ ２００５／０７４９００は、炎症性または閉塞性呼吸器疾患の処置のための、抗
コリン薬とβ−２模倣薬（ｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）との吸入可能な組合せを開示し
ており、例において、ＤＰＩ製剤またはｐＭＤＩ懸濁液のいずれかとして、ホルモテロー
ルと組み合わせた、グリコピロニウム臭化物のＲ，Ｒ−エナンチオマーの製剤を示してい
る。
ＵＳ ２００６／０２５７３２４は、実質的に同じ粒径分布を有し、従って、同じ肺野
領域（ｌｕｎｇ ｒｅｇｉｏｎ ｔｒａｃｔ）での共沈着（ｃｏ−ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ
）を可能にする、ＨＦＡ噴射剤−共溶媒系に溶解した２つ以上の薬剤の組合せの送達を開
示している。これらの製剤は、β−２アゴニスト（ホルモテロールまたはカルモテロール
が例示される）、およびコルチコステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾンが例示され
る）、あるいは抗コリン薬、例えばイプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウ
ムまたはグリコピロニウム臭化物を含み、これらの後者は明細書において総称的に引用さ
れるのみである。
ホルモテロールは、気管支の平滑筋を弛緩させ、気道を開かせて喘鳴状態を低減させる
ことが可能なβ−２アドレナリンアゴニスト薬である。それは通常、喘息およびその他の
呼吸器状態の管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）に使用される。
近年、ホルモテロールフマル酸塩およびジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）を含
む有効な組合せ治療薬が、商品名Ｆｏｓｔｅｒ（登録商標）として入手可能となっている
。前記製品は、加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）も含めた多様なエアゾール手段によって肺へ
送達されるようにデザインされる。
この点において、ホルモテロールフマル酸塩のエアゾール溶液は比較的不安定であり、
準最適な（ｓｕｂｏｐｔｉｍａｌ）条件下で保管された場合、貯蔵寿命が短いことが知ら
れている。この弱点を防ぐため、Ｆｏｓｔｅｒ（登録商標）組成物は、例えばＥＰ １１
５７６８９に記載されるように、選択された明白なｐＨ範囲でホルモテロール成分を安定
化させるため、好適な量の無機酸を組み込むことにより適切に開発された。
ＷＯ ２０１１／０７６８４３において、さらに、出願者は、グリコピロニウム臭化物
をホルモテロールまたはその塩との組合せとして含み、任意でＢＤＰなどの吸入コルチコ
ステロイドを含み、ホルモテロールおよびグリコピロニウム臭化物成分がともに適切に安
定化されるように、好適な量の鉱酸、特に０．１〜０．３μｇ／μｌの範囲内の１Ｍ Ｈ
Ｃｌが加えられた、ｐＭＤＩエアゾール溶液製剤を開示している。さらに、上記組成物に
より、そこではＤＰ３と呼ばれる分解生成物の量を低濃度（ｌｏｗ ｌｅｖｅｌ）に維持
することが可能となった。
しかし、ホルモテロールおよびグリコピロニウム成分両方に対する安定化補助剤として
比較的多量の酸を使用すると、２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％で３ヶ月間保管して
検出されたＤＰ３の量は、実際には優れていた。
したがって、ＷＯ ２０１１／０７６８４３に開示されるように、例えばエアゾールキ
ャニスターを充填するプロセスにおいて、真空圧着（ｖａｃｕｕｍ ｃｒｉｍｐｉｎｇ）
によって酸素をパージするステップを組み込むなどにより、エアゾールキャニスターのヘ
ッドスペースから酸素を除去することを含むさらなるステップが、ＤＰ３含有量を低下さ
せるために必要となるかもしれない。
このような組合せの製剤開発中に、分解生成物ＤＰ３がＮ−（３−ブロモ）−［２−ヒ
ドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−
イルアミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド（実験セクションでの分析的詳細を参照）
であるとそのとき同定された。
この分解生成物が、同定／定性閾値（ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｑｕａｌｉｆｉ
ｃａｔｉｏｎ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）（理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量６μｇ
／作動に対して１．０％ｗ／ｗ以上［ＩＣＨガイドラインＱ３Ｂ（Ｒ２）で定義される］
）を有意に上回って定量された場合、分解生成物の形成はこれらのｐＭＤＩ組合せ製剤の
潜在的な問題を表すかもしれないので、製造中、エアゾールキャニスター充填において、
専用のパージするステップを必要とし、酸素の除去を含む、既知の手段以外の、許容可能
な閾値より低くＤＰ３含有量を低下させる手段が特に有利でありうる。
従って、このように、理想的には、ＤＰ３などの分解生成物を低濃度に維持するために
別に必要とされるかもしれない、温度または湿度の特定の保管条件が必要とされない、長
期にわたる製品寿命を通して、有効用量（ｄｏｓｅ）および一定用量で各医薬的に活性な
成分が適切に肺に送達されるように、吸入コルチコステロイドなどの追加の活性成分、特
にジプロピオン酸ベクロメタゾンまたはブデソニドを任意で併用した、ホルモテロールま
たはその塩または前記塩の溶媒和物、およびグリコピロニウム臭化物の治療上の利益を組
み合わせる、臨床的に有用なエアゾール組合せ製品を提供することが望ましい。
今、我々は、上記製剤の組合せが、少なくとも、クロロブチルもしくはブロモブチルゴ
ムガスケットから選択することができるブチルゴムガスケットを有する計量バルブ、特に
、全てのガスケットがブチルゴムで作られた計量バルブを備えるエアゾール缶中に一旦適
切に保管されると、温度および湿度の過酷な条件下での保管後に決定される検出閾値未満
であっても、貯蔵寿命中の分解生成物量、特にＤＰ３の量を最小化することを可能にする
ことを思いがけず見出した。
発明の要約
したがって本発明は、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成
物であって、
（ａ）作動１回あたり５〜２６μｇの範囲内の投与量（ｄｏｓａｇｅ）のグリコピロニウ
ム臭化物、
（ｂ）作動１回あたり１〜２５μｇの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、
または前記塩の溶媒和物、
（ｃ）ＨＦＡ噴射剤、
（ｄ）共溶媒、
（ｅ）安定化させる量の鉱酸
を含み、前記組成物が、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエ
アゾール缶中に含まれる、医薬エアゾール溶液組成物を提供する。
本発明によれば、２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％の加速条件下で少なくとも３ヶ
月間保管した場合、以下、簡単にＤＰ３と呼ぶ、分解生成物Ｎ−（３−ブロモ）−［２−
ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２
−イルアミノ］エチル］フェニル］ホルムアミドの量が、定量下限である、理論上のホル
モテロールフマル酸塩含有量６μｇ／作動に対して０．１０％ｗ／ｗ未満である。
任意で、組成物は、さらに、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、ブデ
ソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、シクレソニド
、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロンおよびプレド
ニゾンからなる群から選択される吸入コルチコステロイドを含む。
別の態様では、本発明は、
（ａ）作動１回あたり５〜２６μｇの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
（ｂ）作動１回あたり１〜２５μｇの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、
または前記塩の溶媒和物、
（ｃ）ＨＦＡ噴射剤、
（ｄ）共溶媒、
（ｅ）安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
（ｆ）吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物とともに使用
するための、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶
を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、
（ａ）作動１回あたり５〜２６μｇの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
（ｂ）作動１回あたり１〜２５μｇの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、
または前記塩の溶媒和物、
（ｃ）ＨＦＡ噴射剤、
（ｄ）共溶媒、
（ｅ）安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
（ｆ）吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物の貯蔵寿命中
の、分解生成物Ｎ−（３−ブロモ）−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［
１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］フェニル］ホルムア
ミド（ＤＰ３）の量を低減させる方法であって、
少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶中に前記組成
物を含ませるステップを含む、方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、
（ａ）作動１回あたり５〜２６μｇの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
（ｂ）作動１回あたり１〜２５μｇの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、
または前記塩の溶媒和物、
（ｃ）ＨＦＡ噴射剤、
（ｄ）共溶媒、
（ｅ）安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
（ｆ）吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物用の容器とし
ての、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶の使用
を提供する。
さらなる態様では、本発明は、喘息およびＣＯＰＤを含めた閉塞性呼吸器障害の予防お
よび／または処置のための、上記のエアゾール組成物の使用を提供する。
好ましい実施形態の詳細な説明
（ａ）作動１回あたり５〜２６μｇの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
（ｂ）作動１回あたり１〜２５μｇの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、
または前記塩の溶媒和物、
（ｃ）ＨＦＡ噴射剤、
（ｄ）共溶媒、
（ｅ）安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
（ｆ）吸入コルチコステロイド
を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物において、少
なくともブチルゴムガスケットを有する特定の計量バルブを備える金属エアゾール缶の使
用により、使用される缶の種類とは独立して、組成物が２５℃および相対湿度（ＲＨ）６
０％の加速条件下で少なくとも６ヶ月間保管された場合に、ホルモテロールおよびグリコ
ピロニウム臭化物の相互作用により形成される、分解生成物Ｎ−（３−ブロモ）−［２−
ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２
−イルアミノ］エチル］フェニル］ホルムアミドの濃度が、（理論上のホルモテロールフ
マル酸塩含有量６μｇ／作動に対して）定量下限である、０．１０％ｗ／ｗ未満に維持さ
れることが思いがけず判明した。
この特定の計量バルブを備える缶で製造された本組合せの加圧エアゾール溶液組成物は
、２５℃およびＲＨ６０％で６ヶ月間保管後、（理論上のホルモテロールフマル酸塩含有
量６μｇ／作動に対して）定量下限０．１０％ｗ／ｗ未満の分解生成物ＤＰ３濃度に加え
、（理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量６μｇ／作動に対して）１０％ｗ／ｗ未満
、好ましくは３％ｗ／ｗ未満、最も好ましくは２％ｗ／ｗ未満で、許容可能限度内のホル
モテロール分解生成物全体の濃度を示し、また、その最初の含有量に対し、９０％ｗ／ｗ
を超える、好ましくは９２％を超える、最も好ましくは９５％ｗ／ｗを超える、組成物の
中の最も不安定な成分である、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度の維持を示した。
グリコピロニウム臭化物および任意の吸入コルチコステロイド濃度は、最初の各濃度と
ほぼ同じに維持された。
市販されているその他の種類のバルブは、前記組合せ成分の適切な化学安定性プロファ
イルおよび前記特定の分解生成物の形成を厳密に制御し続けることができなかった。
グリコピロニウム臭化物は、３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オ
キシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドと化学的に定義され、（３Ｒ，２’Ｒ
）−、（３Ｓ，２’Ｒ）−、（３Ｒ，２’Ｓ）−および（３Ｓ，２’Ｓ）−の構造を有す
る４つの潜在的な種々の立体異性体に対応する、２つのキラル中心を有する。これらの純
粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーまたはそれらの任意の組合せのうち、いずれ
かの形態のグリコピロニウム臭化物が、本発明の実施に際して使用可能である。本発明の
一実施形態においては、トレオ混合物と定義され、グリコピロレートとしても知られる、
（３Ｓ，２’Ｒ）、（３Ｒ，２’Ｓ）−３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセ
チル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドのラセミ混合物が好ましい。
グリコピロニウム臭化物は、製剤中に０．００５〜０．１４％（ｗ／ｗ）、好ましくは０
．００８〜０．０９０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０１〜０．０４５％（ｗ／ｗ）
の範囲内の量で存在し、％（ｗ／ｗ）は、組成物の総重量に対するパーセントとして表さ
れる、成分の重量による量を意味する。
グリコピロレートは市販されており、そして、ＵＳ ２，９５６，０６２またはＦｒａ
ｎｋｏ ＢＶ ａｎｄ Ｌｕｎｓｆｏｒｄ ＣＤ、Ｊ Ｍｅｄ Ｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍ
２（５）、５２３〜５４０、１９６０に記載される方法に従って合成することができる。
ホルモテロールは、通常、ラセミ混合物（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）として治療に使用され
、（±）、（Ｒ＊，Ｒ＊）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−
（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド
と化学的に定義され、遊離塩基、または塩、またはその溶媒和物の形態であってよい。好
ましくは、ホルモテロールはそのフマル酸塩の形態で提供され、より好ましくは、ホルモ
テロール塩の溶媒和物の形態がホルモテロールフマル酸塩二水和物である。ホルモテロー
ルフマル酸塩は、例えば、製剤中、０．００２〜０．０８％ｗ／ｗ、好ましくは０．００
５〜０．０２％ｗ／ｗの量で使用可能である。
組成物の医薬的に活性な成分が、噴射剤および共溶媒の混合物中に完全にかつ均一に溶
解していることが好ましい、すなわち、組成物は好ましくは溶液製剤である。
本発明は、活性成分が製剤中に完全に溶解している溶液製剤に言及しているので、明細
書にホルモテロールフマル酸塩が総称的に引用される場合、市販されている溶媒和物形態
である、ホルモテロールフマル酸塩およびホルモテロールフマル酸塩二水和物両方の形態
が意図される。
本発明の製剤中に組み込まれる共溶媒は噴射剤よりも極性が高く、噴射剤中に、組成物
の医薬的に活性な成分（ホルモテロールフマル酸塩、グリコピロニウム臭化物および任意
で吸入コルチコステロイド）を可溶化させることが可能な量で、医薬的に許容可能なアル
コールまたはポリオールなどの物質を１つ以上含んでいてよい。
有利には、アルコール共溶媒は、例えば、エタノールおよびイソプロピルアルコールな
どの低分子分岐鎖または直鎖アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールの群から選択される。好
ましくは、共溶媒はエタノールである。
有利には、ポリオール共溶媒は、グリセロール、プロピレングリコールまたはポリエチ
レングリコールから選択される。
共溶媒の濃度は、製剤中の活性成分の最終濃度および噴射剤の種類によって変化するこ
とができる。例えば、エタノールは５〜３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは８〜２５％（ｗ／
ｗ）、より好ましくは１０〜１５％（ｗ／ｗ）の範囲内に含まれる濃度で使用することが
できる。好ましい一実施形態において、エタノール濃度は約１２％（ｗ／ｗ）である。
組成物の噴射剤成分は任意の加圧液化（ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｌｉｑｕｅｆｉｅｄ）噴射
剤であってよく、好ましくはヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）または種々のＨＦＡの混
合物であり、より好ましくはＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）
、ＨＦＡ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）、およびそれ
らの混合物からなる群から選択される。好ましいＨＦＡはＨＦＡ１３４ａである。ＨＦＡ
は７０〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは８５〜９０％（ｗ／ｗ）の範囲内の量で組成物中
に存在しうる。
組成物中の噴射剤と共溶媒との比は７０：３０〜９５：５（ｗ／ｗ）の範囲内である。
グリコピロニウム臭化物およびホルモテロールを安定化させるのに十分な、安定化させ
る量の鉱酸は、製剤の０．１〜０．３μｇ／μｌ、好ましくは０．１５〜０．２８μｇ／
μｌ、より好ましくは０．１８〜０．２６μｇ／μｌの範囲内の、特には製剤の０．２２
μｇ／μｌの１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）に相当する酸の量である。
異なるモル濃度のＨＣｌまたは別の無機酸（鉱酸）を、本発明の組成物における１Ｍ
ＨＣｌの代わりとしてもよい。例えば、１Ｍ ＨＣｌとは異なる濃度の酸を使用する場合
、その量は、当業者に知られている計算ステップに従って、その濃度に対して釣り合わせ
なければならない。
別の酸は、任意の医薬的に許容可能な一塩基または多塩基酸、例えば（ただしこれに限
定されない）、ハロゲン化水素（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、リン酸、硝酸
、硫酸およびハロゲンオキソ酸などであってよい。
任意で、エアゾール溶液組成物は、当技術分野で既知の、その他の医薬添加剤または添
加物を含んでいてよい。特に、本発明の組成物は、１つ以上の低揮発性成分を含んでいて
よい。吸入器の作動に際し、エアゾール粒子の空気力学的質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄ
ｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）を増大させるため、
および／または、噴射剤／共溶媒混合物における活性成分の溶解性を改善させるため、低
揮発性成分は有用である。
低揮発性成分は、存在する場合、２５℃での蒸気圧が０．１ｋＰａ未満であり、好まし
くは０．０５ｋＰａ未満である。低揮発性成分の例は、ミリスチン酸イソプロピル、ミリ
スチン酸アスコルビル、トコフェロールエステルなどのエステル；プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、グリセロールなどのグリコール；および飽和有機カルボン酸
（例えば、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸）または不飽和カルボン酸（例えば
、オレイン酸もしくはアスコルビン酸）などの界面活性剤である。
低揮発性成分量は、０．１〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５〜５％（ｗ／ｗ）、より
好ましくは１〜２％（ｗ／ｗ）の間で変化することができる。
別の実施形態において、作動に際し、エアゾール液滴のＭＭＡＤを増大させることなく
活性成分の溶解性に有利に影響を与えるために、任意で、０．００５〜０．３％（ｗ／ｗ
）の間に含まれる水の量が、組成物に添加されてよい。
有利には、本発明の組成物は、共溶媒、噴射剤および安定化させる量の酸以外の添加剤
（例えば界面活性剤）を含まない。
さらに、本発明の医薬組成物は、別々の、連続的な、または同時の使用のための、１つ
以上の追加の医薬的に活性な薬剤を含んでいてよい。組成物の１つ以上の追加の医薬的に
活性な薬剤は、呼吸器疾患およびそれらの症状の予防または処置のための、当技術分野で
既知な任意の活性成分を含む。１つ以上の追加の医薬的に活性な薬剤の例は、以下の種類
から選択される：
サルブタモール、フェノテロール、カルモテロール（ＴＡ−２００５；ＣＨＦ４２２６
）、インダカテロール、ミルベテロール、ビランテロール（ＧＳＫ６４２４４４）、オロ
ダテロール、アベジテロール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、メタプ
ロテレノールおよびそれらの塩、任意で単一の立体異性体またはそれらの混合物の形態、
の群から選択される、β−２アゴニスト；
ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはその２２Ｒ−エピマー、シクレソニ
ド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン
、ブチキソコルト、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、メチルプレドニゾ
ロン、プレドニゾン、ロテプレドノールおよびロフレポニドの群から選択される、吸入コ
ルチコステロイド；
臭化物塩、またはその他の医薬的に許容可能な対イオンを含む塩としての、メトスコポ
ラミン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、トロスピウム、チオトロピウム、アクリ
ジニウムおよびウメクリジニウムから選択される抗ムスカリン剤；
ＣＨＦ６００１、シロミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、オグレミラストおよ
びそれらの塩から選択されるホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ−４）阻害剤。
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ホルモテロールフマル酸塩およびグリ
コピロニウム臭化物成分に加えて、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）、ブデソニ
ド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸モメタゾンから選択さ
れる吸入コルチコステロイドを含む。その実施形態において、より好ましい吸入コルチコ
ステロイドは、ＢＤＰおよびブデソニドから選択される。ＢＤＰまたはブデソニドは、０
．０２〜０．８％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０４２〜０．４３％ｗ／ｗの量で存在する
。最も好ましい吸入コルチコステロイドはＢＤＰである。
本発明の組成物は、任意の好適な既知の加圧ＭＤＩ器具（ｄｅｖｉｃｅ）から吸入可能
である。製剤の医薬的に活性な各成分の望ましい用量は、成分の独自性（ｉｄｅｎｔｉｔ
ｙ）ならびに疾患状態の重症度および種類に左右されるが、好ましくは、活性成分の治療
量が１回または２回の作動で送達される用量である。概して、活性成分の用量は、作動１
回あたり約０．５〜１０００μｇ、例えば約１〜３００μｇ／作動、時には約５〜１５０
μｇ／作動の範囲内である。当業者は、医薬的に活性な各成分の好適な投与量をいかにし
て決定するかについて熟知している。
二水和物形態でのホルモテロールフマル酸塩に関して、好ましい投与量は作動１回あた
り１〜２４μｇの範囲内であり、より好ましくは作動１回あたり６〜１２μｇの範囲内で
ある。特定の実施形態において、ホルモテロールフマル酸塩二水和物の用量は、作動１回
あたり６または１２μｇである。
グリコピロニウム臭化物に関して、好ましい投与量は作動１回あたり５〜２６μｇの範
囲内であり、より好ましくは作動１回あたり６〜２５μｇの範囲内である。特定の実施形
態において、グリコピロニウム臭化物の用量は、作動１回あたり６、１２．５または２５
μｇである。
任意の成分に関して、それが吸入コルチコステロイドから選択される場合、好ましい投
与量は作動１回あたり２０〜１０００μｇの範囲内であり、好ましくは作動１回あたり５
０〜２５０μｇの範囲内である。特定の実施形態において、ジプロピオン酸ベクロメタゾ
ンおよびブデソニドの用量は、作動１回あたり５０、１００または２００μｇから選択さ
れる。
本発明の医薬組成物は、当技術分野で既知のｐＭＤＩ器具に充填される。前記器具は計
量バルブを装えた缶を含む。計量バルブを作動させると噴霧製品のほんの一部が放出され
る。
当技術分野で既知の缶の一部または全てが、例えば、アルミニウム、アルミニウム合金
、ステンレス鋼またはアルマイトなどの、金属製であってよい。代わりに、キャニスター
はプラスチック缶またはプラスチックコーティングされたガラス瓶であってもよい。
ｐＭＤＩのための金属キャニスターは、その内部表面の一部または全てを、従来のコー
ティングまたはプラズマコーティングにより適用される、不活性な有機または無機コーテ
ィングで不動態化されるか、あるいは、覆われていてよい。コーティングの例は、エポキ
シフェノール樹脂、パーフルオロ化ポリマー（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ ｐｏｌｙ
ｍｅｒ）、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン、パーフルオロアルコキシアルキレ
ン、パーフルオロアルキレン、例えば、ポリテトラフルオロエチレン（テフロン）、フッ
化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、または、フッ化エ
チレンプロピレンポリエーテルスルホン（ＦＥＰ−ＰＥＳ）混合物、あるいは、それらの
組み合わせなどである。その他の好適なコーティングは、ポリアミド、ポリイミド、ポリ
アミドイミド、ポリフェニレンスルフィド、または、それらの組合せであってよい。
好適な缶は、例えば３Ｍ、ＰｒｅｓｓｐａｒｔおよびＰｒｅｓｓｔｅｃｋなどの製造業
者から入手可能である。
缶は、治療上有効な用量の活性成分を送達するための計量バルブで閉じられる。通常、
計量バルブアセンブリは、その中に開口部が形成される口金（ｆｅｒｒｕｌｅ）、計量チ
ャンバーを収納する、口金に取り付けられた本体成形物（ｂｏｄｙ ｍｏｕｌｄｉｎｇ）
、コアおよびコア伸長部（ｃｏｒｅ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）からなるステム（ｓｔｅｍ）
、計量チャンバー周りの内側および外側シール（ｓｅａｌ）、コア周りのスプリング、な
らびに、バルブを通して噴射剤が漏れるのを防止するためのガスケットを含む。
計量バルブ周りのシールおよびガスケットシールは、ＥＰＤＭ（エチレンプロピレンジ
エンモノマー）、ネオプレンおよびブチルゴムから選択される、同じまたは異なるエラス
トマー材料を含んでいてよい。ブチルゴムの中では、クロロブチルゴムおよびブロモブチ
ルゴムが好ましい。そして、クロロブチルゴムが特に好ましい。最も好ましい計量バルブ
は、ブチルゴムから、特に、クロロブチルゴムまたはブロモブチルゴムから選択される同
じエラストマー材料で作られた全てのシールを有する。
計量チャンバー、コアおよびコア伸長部は、例えば、ステンレス鋼、ポリエステル（例
えば、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ））、または、アセタールなどの好適な材料
を使用して製造される。スプリングはステンレス鋼で製造され、最終的にチタンを含む。
口金は、例えば、アルミニウム、アルミニウム合金、ステンレス鋼、または、アルマイト
などの金属製であってよい。好適なバルブは、例えば、Ｖａｌｏｉｓ−Ａｐｔａｒ、Ｂｅ
ｓｐａｋ ｐｌｃ、Ｖ．Ａ．Ｒ．Ｉ．、３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ Ｌｔｄ．、Ｒｅｘ
ａｍ、Ｃｏｓｔｅｒなどの製造業者から入手可能である。
ｐＭＤＩは、作動１回あたり、２５〜１５０μｌの範囲内、好ましくは５０〜１００μ
ｌの範囲内、より好ましくは５０μｌまたは６３μｌの量を送達可能な計量バルブにより
作動する。
好都合には、充填された各キャニスターは、患者の肺へ薬物（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）
を投与する定量吸入器を形成するために使用される前に、好適なチャネリング器具（ｃｈ
ａｎｎｅｌｌｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ）に取り付けられる。好適なチャネリング器具は、例
えば、バルブアクチュエーター、および円柱状または円錐状通路（ｃｏｎｅ−ｌｉｋｅ
ｐａｓｓａｇｅ）を含み、この通路を通って薬物が充填されたキャニスターから計量バル
ブを経て患者の口、例えば、マウスピースアクチュエーターに送達されうる。
典型的な配置において、バルブステムは、膨張チャンバー（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｃｈ
ａｍｂｅｒ）へ通じるオリフィスを有するノズルブロック内のバルブステム容器（ｖａｌ
ｖｅ ｓｔｅｍ ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）中に据え付けられる。膨張チャンバーはマウス
ピース内へ伸びる出口オリフィスを有する。通常、直径０．１５〜０．４５ｍｍの範囲内
、長さ０．３０〜１．７ｍｍのアクチュエーター出口オリフィスが、好適である。好まし
くは、直径０．２〜０．４５ｍｍ、例えば、０．２２、０．２５、０．３０、０．３３ま
たは０．４２ｍｍのオリフィスが使用される。
本発明の特定の実施形態において、ＷＯ ０３／０５３５０１に記載されるように、直
径０．１０〜０．２２ｍｍ、特に、０．１２〜０．１８ｍｍの範囲内のアクチュエーター
オリフィスを利用することが有用でありうる。前記微細なオリフィス（ｆｉｎｅ ｏｒｉ
ｆｉｃｅ）の使用により、雲の発生（ｃｌｏｕｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）の持続期間を
増大させることもでき、ゆえに、雲の発生と患者のゆっくりした吸気との協調を促すこと
ができる。
本発明の組成物の送達に好適なアクチュエーターは、（バルブステム容器の縦軸と平行
である（ａｌｉｇｎｅｄ ｗｉｔｈ））缶の縦軸が、アクチュエーターオリフィスと通常
平行であるマウスピースの縦軸に対して９０°以上の角度で傾いている従来のアクチュエ
ーターであるが、アクチュエーター出口オリフィスの縦軸がバルブステム容器の縦軸と平
行である、ＷＯ ２０１２／０３２００８によるアクチュエーターも使用できる。
本発明の組成物の送達に好適な他のアクチュエーターは、ノズルブロックオリフィスが
、マウスピース部分の縦軸と平行である縦軸において、オリフィス開口部からマウスピー
ス部分内へ伸びる管状部材（ｔｕｂｕｌａｒ ｅｌｅｍｅｎｔ）の存在を特徴とする、Ｗ
Ｏ ２０１４／０３３０５７に開示されるアクチュエーターである。特に、前記管状部材
は、凹部（ｒｅｃｅｓｓ）内のオリフィス開口部を囲うように配置される。
製剤への水の侵入を避けるべき場合には、水の浸入に抵抗可能である柔軟なパッケージ
でＭＤＩ製品を包装することが望まれるかもしれない。キャニスターから漏れる可能性の
あるあらゆる噴射剤および共溶媒を吸着可能であるパッケージ（例えばモレキュラーシー
ブ）内に材料を組み込むことも望まれるかもしれない。
任意で、本発明の組成物で充填されたＭＤＩ器具は、吸入器の正しい使用を支持する好
適な補助器具とともに利用できる。前記補助器具は市販されており、その形状やサイズに
よって、「スペーサー」、「リザーバー」または「膨張チャンバー」として知られている
。例えば、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標）は、最も広く知られ、使用されているリザー
バーの１つであり、一方、Ａｅｒｏｃｈａｍｂｅｒ（登録商標）は、最も広く使用され、
知られているスペーサーの１つである。好適な膨張チャンバーは、例えば、ＷＯ ０１／
４９３５０で報告されている。
本発明の組成物は、普通の加圧息作動性吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｓｅｄ ｂｒｅａｔ
ｈ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｎｈａｌｅｒ）、例えば、Ｅａｓｉ−Ｂｒｅａｔｈｅ（登録
商標）およびＡｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標）の登録名で知られる吸入器などでも使用で
きる。
さらに、本発明の組成物は、アクチュエーターの内部に統合される、または、アクチュ
エーターの外部から上部に搭載される（ｔｏｐ−ｍｏｕｎｔｅｄ）ことができる、当技術
分野で既知の、機械式もしくは電子式用量カウンターまたは用量インジケーターが備え付
けられたアクチュエーターを通して投与できる。このような用量カウンターまたは用量イ
ンジケーターは、それぞれ、投与された用量数もしくは範囲、および／または、缶に残っ
ている用量数もしくは範囲を示すことができる。
ＭＤＩ器具の有効性は、肺の適切な部位に沈着した用量と相関関係がある。沈着は、い
くつかのパラメータによってインビトロで特徴を明らかにすることができる、製剤の空気
力学的粒径分布の影響を受ける。
本発明の組成物の空気力学的粒径分布は、欧州薬局方第７版、２０１３（７．８）、パ
ート２．９．１８に記載される手順に従って、カスケードインパクターを使用して特徴を
明らかにすることができる。３０ ｌ／分〜１００ ｌ／分の流量範囲内で動く装置Ｅが
使用される。各カスケードインパクターカップにおける薬剤の沈着が、高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）により決定される。
加圧ＭＤＩにより放出される粒子の以下のパラメータが決定できる：
ｉ）空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）は、放出粒子の空気力学的質量径がその直径を中
心にして均等に分布される直径である。
ｉｉ）送達用量は、カスケードインパクターにおける累積沈着から算出され、実験あたり
の作動数で割られる。
ｉｉｉ）呼吸可能用量（微粒子用量＝ＦＰＤ）は、直径５ミクロン以下の粒子の質量に相
当し、実験あたりの作動数で割られる。
ｉｖ）呼吸可能画分（微粒子画分＝ＦＰＦ）は、呼吸可能用量と送達用量とのパーセント
比である。
ｖ）「超微粉（ｓｕｐｅｒｆｉｎｅ）」用量は、カップ６（Ｃ６）からフィルターまでの
沈着から得られ、直径１．４ミクロン以下の粒子に相当し、実験あたりの作動数で割られ
る。
本発明の溶液は、それらが含まれるｐＭＤＩ器具の作動に際し、２５％を超える、好ま
しくは３０％を超える、より好ましくは３５％を超える総ＦＰＦを提供することが可能で
ある。
さらに、本発明の組成物は、インパクターの、カップにおけるＣ３からフィルター（Ｃ
３〜Ｆ）までに収集される総微粒子用量と比較して、カスケードインパクターの、カップ
Ｃ６からフィルター（Ｃ６〜Ｆ）までの含有量により定義される、直径１．４ミクロン以
下の放出粒子の１５％以上の画分を、作動に際して、提供することが可能である。好まし
くは、直径１．４ミクロン以下の放出粒子の画分は、２０％以上、より好ましくは２５％
を超える。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の組成物でエアゾール吸入器を充填する方法が
提供される。医薬エアゾール製造分野において周知である、従来のバルク製造法および機
械装置が、充填されたキャニスターの商業用生産のための大規模バッチの調製に使用でき
る。
第１の方法は、
ａ）組成物が蒸発しない温度−５０〜−６０℃で、共溶媒（例えば、エタノール）、鉱酸
、ＨＦＡを含む噴射剤、ならびに、任意の低揮発性成分における、グリコピロニウム臭化
物、ホルモテロールフマル酸塩、ならびに、任意の、好ましくはジプロピオン酸ベクロメ
タゾンおよびブデソニドから選択される吸入コルチコステロイドの、溶液を調製するステ
ップ、
ｂ）調製した溶液で缶を低温充填する（ｃｏｌｄ−ｆｉｌｌｉｎｇ）ステップ、ならびに
、
ｃ）空の缶の上の方にバルブを配置し、圧着するステップ
を含む。
別の方法は、
ａ）共溶媒（例えば、エタノール）、鉱酸、ならびに、任意の低揮発性成分における、グ
リコピロニウム臭化物、ホルモテロールフマル酸塩、ならびに、任意の、好ましくはジプ
ロピオン酸ベクロメタゾンおよびブデソニドから選択される吸入コルチコステロイドの、
溶液を調製するステップ、
ｂ）バルク溶液で開放缶（ｏｐｅｎ ｃａｎ）を充填するステップ、
ｃ）缶の上の方にバルブを配置し、圧着するステップ、ならびに、
ｄ）バルブを通してＨＦＡ噴射剤で缶を圧力充填（ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｆｉｌｌｉｎｇ）
するステップ
を含む。
さらに別の方法は、
ａ）加圧容器を使用して、共溶媒（例えば、エタノール）、鉱酸、ＨＦＡを含む噴射剤、
ならびに、任意の低揮発性成分における、グリコピロニウム臭化物、ホルモテロールフマ
ル酸塩、ならびに、任意の、好ましくはジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびブデソニド
から選択される吸入コルチコステロイドの、溶液を調製するステップ、
ｂ）空の缶の上の方にバルブを配置し、圧着するステップ、ならびに、
ｃ）バルブを通して最終溶液で缶を圧力充填するステップ
を含む。
本発明の一実施形態において、特により高い酸濃度で、ホルモテロール成分をさらに安
定化させるために、従来技術を使用して、酸素が、エアゾールキャニスターのヘッドスペ
ースから実質的に除去される。これは容器を充填する方法によって決まる種々の方法で達
成できる。パージングは、例えば、真空圧着または噴射剤の使用により達成できる。好ま
しい実施形態において、上記第２（ｔｈｅ sｅｃｏｎｄ）の充填方法は、真空圧着によ
る酸素をパージするステップをステップ（ｃ）に組み込むように変更される。
本発明のパッケージされた組成物は、温度および湿度の通常の条件下で保管された場合
、長期間安定である。好ましい実施形態において、パッケージされた組成物は、２５℃お
よびＲＨ６０％で６ヶ月を超えて、より好ましくは少なくとも９ヶ月間安定である。安定
性は、残留活性成分の含有量および不純物／分解生成物の含有量を測定することにより評
価される。本明細書で定義される「安定な」組成物は、ＨＰＬＣ／ＵＶ−ＶＩＳで測定さ
れるように、所定の時点で、残留活性成分の含有量が、少なくとも約９０％ｗ／ｗ（時間
０でのその最初の含有量に対する含有量の重量パーセントである）、好ましくは少なくと
も約９５％ｗ／ｗであり、分解生成物の総含有量が、時間０での最初の活性成分含有量に
対して約１０重量％以下、好ましくは、約５重量％以下であることを意味する。
最適化された安定な組成物は、薬剤登録を目的とした医薬品安定性試験に関連したＩＣ
ＨガイドラインＱ１Ａ（Ｒ２）によって必要とされる規格を満たす。
本発明の組合せ製品組成物は、広範囲な状態の、症状緩和のために、あるいは、予防目
的、または、治療目的のために使用でき、それ故に、一態様において、本発明は、薬物と
してのこれらの医薬組成物のうちいずれかの使用に関する。特に、本発明の組合せ製品は
、全種類の喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの多くの呼吸器障害の予防また
は処置において有用である。
したがって、別の態様において、本発明は、喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を予
防および／または処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治
療上有効な量の本発明による医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
本発明は、呼吸器疾患およびそれらの症状の、治療的もしくは緩和的処置または予防の
ための、本発明の医薬組成物の使用も提供する。
本発明の医薬組成物の使用がまた有益でありうる呼吸器障害は、例えば、慢性閉塞性細
気管支炎、慢性気管支炎、気腫、急性肺損傷（ＡＬＩ）、嚢胞性線維症、鼻炎および成人
または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの、炎症および粘液の存在の結果としての末
梢気道の閉塞を特徴とする障害である。
例１
２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％で保管された、３つの組合せのエアゾール溶液組
成物の安定性
様々な種類のバルブで圧着された、様々な種類の缶中で、２５℃および相対湿度（ＲＨ
）６０％で６ヶ月間保管された、表１にその組成を示すエアゾール溶液製剤中の、ホルモ
テロールフマル酸塩（ＦＦ）、グリコピロニウム臭化物（ＧＬＹ）およびジプロピオン酸
ベクロメタゾン（ＢＤＰ）の３つの組合せの安定性を調査する研究を実施した。
Figure 2019112458
試料バッチを、医薬品（ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ）の安定性にとっての最悪条件（ｗ
ｏｒｓｔ ｃａｓｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と考えられる、逆さ向きで保管し、６ヶ月の
チェックポイントで各バッチについてのキャニスター３つを、活性成分の残留含有量およ
び総ホルモテロール分解生成物（その中には、Ｎ−（３−ブロモ）−［２−ヒドロキシ−
５−［１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ
］エチル］フェニル］ホルムアミドに相当するＤＰ３が含まれる）について解析した。
エアゾール溶液製剤中のホルモテロールフマル酸塩、グリコピロニウム臭化物およびジ
プロピオン酸ベクロメタゾンの３つの組合せの分解試料について実施されたＨＰＬＣ／Ｍ
Ｓ／ＭＳ実験により、ＤＰ３の構造を同定した。
置換する臭素原子の位置を帰属するために、重水素化されたホルモテロールフマル酸塩
（Ｎ−（３−ジュウテロ）−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−（４
−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド）、
グリコピロニウム臭化物およびジプロピオン酸ベクロメタゾンの３つの組合せを、普通の
（ｐｌａｉｎ）アルミニウム缶中で製造し、ＥＰＤＭ（エチレンプロピレンジエンモノマ
ー）ゴムシール（Ｂｅｓｐａｋ製ＲＢ７００）を備えるバルブで圧着し、４０℃およびＲ
Ｈ７５％で１ヶ月間保管した。分解生成物の解析により、重水素化されたホルモテロール
フマル酸塩の重水素原子が、分解生成物ＤＰ３を与える臭素原子により置換されたことが
指摘された。さらに、Ｎ−（３−ブロモ）−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−
２−［１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］フェニル］ホ
ルムアミド標準物質を合成し、１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ／ＭＳ解析により特徴を明らかに
した。Ｎ−（３−ブロモ）−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−（４
−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド標準
物質のＭＳ／ＭＳスペクトルは、ＤＰ３のフラグメンテーションパターンに相当するフラ
グメンテーションパターンを示した。
各活性成分の残留含有量、ＤＰ３およびホルモテロール分解生成物の総量を、有効なＨ
ＰＬＣ／ＵＶ−ＶＩＳ法を使用して測定した。マススペクトル検出器は、各缶において発
見された、検出された分解生成物の分子量を確認するために使用した。
以下の表２にまとめた、２５℃／相対湿度（ＲＨ）６０％で６ヶ月保管後の結果は、報
告されたように、より高い活性成分（特にグリコピロニウム臭化物およびホルモテロール
の）含有量に関して最高な結果を為した構成、（理論上のホルモテロールフマル酸塩含有
量６μｇ／作動に対して）最低濃度の総ホルモテロール分解生成物を為した構成、および
、思いがけず、分解生成物ＤＰ３において、（理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量
に対して）定量下限である０．１０％ｗ／ｗ未満を為した構成が、ブチルゴムガスケット
を有する計量バルブを備えるエアゾール缶中で組成物が保管されたものであったことを示
した。
たとえ、上記のＷＯ ２０１１／０７６８４３から既知であるように、真空圧着が、エ
アゾール缶からの酸素の除去によって、組成物の安定性を改善するとしても、実際に、安
定性に対する予期しない改善が、ブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエア
ゾール缶を使用することにより得られた。
ブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶中にパッケージされた
本発明の組成物は、報告された条件での保管後、（理論上のホルモテロールフマル酸塩含
有量６μｇ／作動に対して）定量下限である０．１０％ｗ／ｗ未満の分解生成物ＤＰ３濃
度、（理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量６μｇ／作動に対して）２％ｗ／ｗ未満
の総ホルモテロール分解生成物濃度、および９５％ｗ／ｗを超える残留濃度の、組成物の
最も不安定な成分であるホルモテロールフマル酸塩の維持を示した。
Figure 2019112458
Figure 2019112458
Figure 2019112458
Figure 2019112458
例２
２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％で６ヶ月間保管された、さらなる３つの組合せの
エアゾール溶液組成物の安定性
様々な種類のバルブで圧着された、様々な種類の缶中で、２５℃および相対湿度（ＲＨ
）６０％で６ヶ月間保管された、表３にその組成を示すエアゾール溶液製剤中の、ホルモ
テロールフマル酸塩（ＦＦ）、グリコピロニウム臭化物（ＧＬＹ）およびブデソニドの３
つの組合せの安定性を調査する研究を実施した。
Figure 2019112458
試料バッチを、医薬品の安定性にとっての最悪条件と考えられる、逆さ向きで保管し、
６ヶ月のチェックポイントで各バッチについてのキャニスター３つを活性成分の残留含有
量および総ホルモテロール分解生成物（その中には、Ｎ−（３−ブロモ）−［２−ヒドロ
キシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル
アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミドに相当するＤＰ３が含まれる）について解析し
た。
各活性成分の残留含有量、ＤＰ３およびホルモテロール分解生成物の総量を、有効なＨ
ＰＬＣ／ＵＶ−ＶＩＳ法を使用して測定した。マススペクトル検出器は、各缶において発
見された、検出された分解生成物の分子量を確認するために使用した。
以下の表４にまとめた結果は、２５℃／相対湿度（ＲＨ）６０％で、６ヶ月後に、より
高い活性成分（特にグリコピロニウム臭化物およびホルモテロールの）含有量に関して最
高な結果を為した構成、（理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量６μｇ／作動に対し
て）最低濃度の総ホルモテロール分解生成物を為した構成、および、思いがけず、分解生
成物ＤＰ３において、（理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量６μｇ／作動に対して
）定量下限である０．１０％ｗ／ｗ未満を為した構成が、異なる吸入コルチコステロイド
（ＢＤＰの代わりにブデソニド）の存在下でさえも、ブチルゴムバルブを備える缶中で組
成物が保管されたものであったことを裏付けた。
Figure 2019112458

Claims (18)

  1. 加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物であって、
    （ａ）作動１回あたり５〜２６μｇの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
    （ｂ）作動１回あたり１〜２５μｇの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、
    または前記塩の溶媒和物、
    （ｃ）ＨＦＡ噴射剤、
    （ｄ）共溶媒、
    （ｅ）安定化させる量の鉱酸
    を含み、
    前記組成物が、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール
    缶中に含まれる、医薬エアゾール溶液組成物。
  2. ２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％の加速条件下で少なくとも３ヶ月間保管した場合
    、分解生成物Ｎ−（３−ブロモ）−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１
    −（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］フェニル］ホルムアミ
    ドの量が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量６μｇ／作動に対して０．１０％ｗ
    ／ｗ未満であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
  3. 安定化させる量の鉱酸が、０．１５〜０．２８μｇ／μｌの範囲内の１Ｍ塩酸に相当す
    る酸の量である、請求項１または２に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
  4. 鉱酸が、０．２２μｇ／μｌの１Ｍ塩酸に相当する酸の量である、請求項３に記載の医
    薬エアゾール溶液組成物。
  5. 共溶媒がエタノールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬エアゾール溶
    液組成物。
  6. ホルモテロール塩がホルモテロールフマル酸塩である、請求項１に記載の医薬エアゾー
    ル溶液組成物。
  7. ホルモテロール塩の溶媒和物形態がホルモテロールフマル酸塩二水和物である、請求項
    １に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
  8. β−２アゴニスト、吸入コルチコステロイド、抗ムスカリン薬およびホスホジエステラ
    ーゼ−４阻害剤からなる群から選択される、１つ以上の医薬的に活性な成分をさらに含む
    、請求項１に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
  9. 吸入コルチコステロイドが、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドまたはその２
    ２Ｒ−エピマー、シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フル
    チカゾン、フロ酸モメタゾン、ブチキソコルト、トリアムシノロンアセトニド、トリアム
    シノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ロテプレドノールおよびロフレポニド
    の群から選択される、請求項８に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
  10. 吸入コルチコステロイドであるジプロピオン酸ベクロメタゾンが、作動１回あたり５０
    〜２５０μｇの範囲内の量で存在する、請求項９に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
  11. 吸入コルチコステロイドであるブデソニドが、作動１回あたり５０〜２５０μｇの範囲
    内の量で存在する、請求項９に記載の医薬エアゾール溶液組成物。
  12. ホルモテロール分解生成物の濃度が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量６μｇ
    ／作動に対して１０％ｗ／ｗ未満であり、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度がその最
    初の含有量に対して９０％ｗ／ｗを超える、請求項１に記載の医薬エアゾール溶液組成物
    。
  13. ホルモテロール分解生成物全体の濃度が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量６
    μｇ／作動に対して２％ｗ／ｗ未満であり、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度がその
    最初の含有量に対して９５％ｗ／ｗを超える、請求項１２に記載の医薬エアゾール溶液組
    成物。
  14. （ａ）作動１回あたり５〜２６μｇの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
    （ｂ）作動１回あたり１〜２５μｇの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、
    または前記塩の溶媒和物、
    （ｃ）ＨＦＡ噴射剤、
    （ｄ）共溶媒、
    （ｅ）安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
    （ｆ）吸入コルチコステロイド
    を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物とともに使用
    するための、少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶
    。
  15. （ａ）作動１回あたり５〜２６μｇの範囲内の投与量のグリコピロニウム臭化物、
    （ｂ）作動１回あたり１〜２５μｇの範囲内の投与量のホルモテロール、またはその塩、
    または前記塩の溶媒和物、
    （ｃ）ＨＦＡ噴射剤、
    （ｄ）共溶媒、
    （ｅ）安定化させる量の鉱酸、および、任意で、
    （ｆ）吸入コルチコステロイド
    を含む、加圧定量吸入器における使用を意図した医薬エアゾール溶液組成物の貯蔵寿命中
    の、分解生成物Ｎ−（３−ブロモ）−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［
    １−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ］エチル］フェニル］ホルムア
    ミド（ＤＰ３）の量を低減させる方法であって、
    少なくともブチルゴムガスケットを有する計量バルブを備えるエアゾール缶中に前記組成
    物を含ませるステップを含む、方法。
  16. ホルモテロール分解生成物全体の濃度が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量６
    μｇ／作動に対して１０％ｗ／ｗ未満であり、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度がそ
    の最初の含有量に対して９０ｗ／ｗを超えること（ｆａｃｔ）をさらに特徴とする、請求
    項１５に記載の方法。
  17. ホルモテロール分解生成物全体の濃度が、理論上のホルモテロールフマル酸塩含有量６
    μｇ／作動に対して２％ｗ／ｗ未満であり、ホルモテロールフマル酸塩の残留濃度がその
    最初の含有量に対して９５％ｗ／ｗを超えることをさらに特徴とする、請求項１５または
    １６に記載の方法。
  18. 喘息およびＣＯＰＤから選択される閉塞性呼吸器障害の予防および／または処置のため
    の、請求項１から１３のいずれか一項で定義される医薬エアゾール溶液組成物の使用。
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