JP2019037608A - 柔軟性成形体の製造方法及び柔軟性成形体 - Google Patents

Abstract

【課題】可撓性及び平滑性に優れた柔軟性成形体を簡便に製造することができる柔軟性成形体の製造方法、及びこの製造方法によって製造される柔軟性成形体を提供する。【解決手段】ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及び単糖類を含有する原材料からなる第１の原料成形体を水不溶化する工程を有する柔軟性成形体の製造方法である。また、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を含有する原材料からなる第２の原料成形体を水不溶化する工程と、水不溶化させた第２の原料成形体に単糖類を含有する溶液を含浸させる工程と、を有する柔軟成形体の製造方法である。【選択図】なし

Description

本発明は、柔軟性成形体の製造方法、及び柔軟性成形体に関する。

ヒアルロン酸やアルギン酸等のポリアニオン性多糖類は、適度な粘性、粘着性、保湿性、及び生体適合性を示すことが知られている。このため、これらのポリアニオン性多糖類及びその塩は、医療用材料、食品用材料、及び化粧品用材料等の原材料として幅広く用いられている。

なかでもヒアルロン酸は、保水性などの特徴的な物性に優れているとともに、安全性及び生体適合性が高いことから、食品、化粧品、及び医薬品等の様々な用途に利用されている。例えば医療分野では、ヒアルロン酸は関節潤滑剤や癒着防止材の原料などに利用されている。但し、原料となるヒアルロン酸ナトリウムは水溶性が高いため、用途によっては何らかの水不溶化処理を施す必要がある。

これまで、カルボキシ基を利用した架橋反応によりヒアルロン酸ナトリウムを水不溶化させる方法について種々検討されている。例えば、特許文献１には、カルボジイミドを用いた架橋反応により、ヒアルロン酸やカルボキシメチルセルロース等のポリアニオン性多糖類の非水溶性誘導体を製造する方法が記載されている。

また、特許文献２及び３には、多価カチオンを用いてイオン結合させることにより、ヒアルロン酸やカルボキシアルキルセルロース等のポリアニオン性多糖類を水不溶化させる方法が記載されている。さらに、特許文献４には、金属塩を用いてカルボキシメチルセルロースをイオン交換し、水不溶化フィルムを得る方法が記載されている。

そして、特許文献５には、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を酸性条件下で−２０℃に冷却し、分子内架橋を形成させて水不溶化する方法が記載されている。また、特許文献６には、粉末状ヒアルロン酸と無水酢酸とを濃硫酸の存在下で反応させてアセチル化することが記載されている。さらに、特許文献７には、アルコールを含む酸性の液を用いてヒアルロン酸ゲルを製造する方法が記載されている。また、特許文献８には、ヒアルロン酸の水溶性塩及びグリセリンを含有する原料成形体を酸無水物で処理して水不溶化する方法が記載されている。

特表２００３−５１８１６７号公報 特開平５−１２４９６８号公報 特開２００８−１３５１０号公報 特開平６−１２８３９５号公報 特開２００３−２５２９０５号公報 特開平８−５３５０１号公報 特開平５−５８８８１号公報 特開２０１６−１６３６９５号公報

しかしながら、特許文献１〜７に記載の方法によって製造される成形体は、いずれも可撓性が低く、必ずしも柔軟性が良好であるとは言えなかった。また、特許文献２〜４には、得られたフィルム等の水不溶性の程度については一切記載されていない。

さらに、特許文献５に記載の方法では、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液のｐＨを１．２程度に調整する必要があるとともに、粘度が著しく上昇するため、成形等の取扱いが困難である。また、長期間にわたって凍結乾燥するため、冷却に要する電力コストの面においても課題があった。さらに、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を酸性条件下におくと粘度が急激に上昇するため、成形が困難になり、用途が限定される場合がある。なお、特許文献５においては、分子内の架橋構造を確認しているが、不溶化の程度については言及していない。

また、特許文献６には、得られたヒアルロン酸のアセチル化物の水不溶性の程度については一切記載されていない。さらに、特許文献７に記載の方法で得られるヒアルロン酸ゲルは多量の水分を含むため、持ち上げることも難しい。このため、成形体の形状を維持したまま不溶化することは困難である。なお、特許文献８に記載の方法によれば、ヒアルロン酸の水溶性塩を含む原料成形体の形状を維持したまま水不溶化することが可能ではあった。しかし、水不溶化された成形体にグリセリンが含まれることとなるため、例えば医療用材料として用いる場合に放射線滅菌しようとすると、グリセリンがラジカルスカベンジャーとして機能することがあり、滅菌効果が低下する場合があった。このため、十分に滅菌するために放射線量を増加させる必要があった。また、エチレンオキサイドガスで滅菌しようとすると、グリセリンとエチレンオキサイドとの反応によりエピクロロヒドリンが発生する可能性があった。このため、エピクロロヒドリンを除去するための処理が必要となることがあり、製造工程が煩雑になる場合があった。

本発明は、このような従来技術の有する問題点に鑑みてなされたものであり、その課題とするところは、良好な透明性を有するとともに、可撓性及び平滑性に優れた柔軟性成形体を簡便に製造することができる柔軟性成形体の製造方法を提供することにある。また、本発明の課題とするところは、可撓性及び平滑性に優れた柔軟性成形体を提供することにある。

本発明によれば、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及び単糖類を含有する原材料からなる第１の原料成形体を水不溶化する工程を有する柔軟性成形体の製造方法（以下、「第１の製造方法」とも記す）が提供される。

さらに、本発明によれば、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を含有する原材料からなる第２の原料成形体を水不溶化する工程と、水不溶化させた前記第２の原料成形体に単糖類を含有する溶液を含浸させる工程と、を有する柔軟性成形体の製造方法（以下、「第２の製造方法」とも記す）が提供される。

また、本発明によれば、上記の製造方法により製造された柔軟性成形体が提供される。

本発明によれば、可撓性及び平滑性に優れているとともに、透明性の良好な柔軟性成形体を簡便に製造することができる柔軟性成形体の製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、可撓性及び平滑性に優れているとともに、透明性の良好な柔軟性成形体を提供することができる。

以下、本発明の実施の形態について説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではない。

＜柔軟性成形体及びその製造方法＞
本発明の柔軟性成形体の製造方法（第１の製造方法）は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及び単糖類を含有する原材料からなる第１の原料成形体を水不溶化する工程（第１の水不溶化工程）を有する。また、本発明の柔軟性成形体の製造方法（第２の製造方法）は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を含有する原材料からなる第２の原料成形体を水不溶化する工程（第２の水不溶化工程）と、水不溶化させた第２の原料成形体に単糖類を含有する溶液を含浸させる工程（含浸工程）と、を有する。そして、本発明の柔軟性成形体は、これらの製造方法により製造されたものである。以下、本発明の柔軟性成形体及びその製造方法の詳細について説明する。

第１の原料成形体は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及び単糖類を含有する原材料を用いて形成される。また、第２の原料成形体は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を含有する原材料を用いて形成される。ポリアニオン性多糖類は、カルボキシ基やスルホン酸基等の負電荷を帯びた１以上のアニオン性基をその分子構造中に有する多糖類である。また、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩は、ポリアニオン性多糖類中のアニオン性基の少なくとも一部が塩を形成したものである。なお、ポリアニオン性多糖類中のアニオン性基は、多糖類の分子中に導入されたものであってもよい。

ポリアニオン性多糖類の具体例としては、カルボキシメチルセルロースやカルボキシエチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルでんぷん、カルボキシメチルアミロース、コンドロイチン硫酸（コンドロイチン−４−硫酸及びコンドロイチン−６−硫酸を含む）、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチン、カラギーナン、デルマタン硫酸、及びデルマタン−６−硫酸等を挙げることができる。これらのポリアニオン性多糖類は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。

ポリアニオン性多糖類の水溶性塩としては、無機塩、アンモニウム塩、及び有機アミン塩等を挙げることができる。無機塩の具体例としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛、鉄等の金属塩等を挙げることができる。

第１の原料成形体を形成するために用いる原材料は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩とともに、単糖類を含有する。また、第２の原料成形体を形成するために用いる原材料は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を含有するが、単糖類を含有しなくてもよい。但し、第２の原料成形体を形成するために用いる原材料は、単糖類をさらに含有してもよい。単糖類としては、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マンノースなどを挙げることができる。なかでも、グルコースを用いることが好ましい。理由については明らかではないが、グルコースをはじめとする単糖類を含有する原材料を用いることで、柔軟性に優れ、可撓性及び平滑性が向上した柔軟性成形体を製造することができる。すなわち、単糖類は、ポリアニオン性多糖類からなる成形体に柔軟性を付与する柔軟成分として機能すると考えられる。なお、原材料中の単糖類の含有量は、０．１〜５質量％とすることが好ましく、０．２５〜３質量％とすることがさらに好ましい。

高分子化合物によって形成される成形体に柔軟性を付与する柔軟成分としては、例えば尿素などがある。しかし、単糖類に代えて尿素を用いると、尿素の結晶が析出しやすく、白濁して不透明な成形体となりやすい。また、単糖類に代えて、スクロース等の二糖類や多糖類を用いても、可撓性及び平滑性が向上した柔軟性成形体を製造することはできない。なお、単糖類に代えてグリセリンを用いると、柔軟性成形体を製造することは可能ではあるが、得られる柔軟性成形体がグリセリンを含有することになる。このため、前述のように、医療用材料として用いる場合の滅菌処理が煩雑になる等の課題が生ずる。これに対して、単糖類を用いることで、可撓性及び平滑性に優れているとともに、白濁せず、その後の滅菌処理等も容易で透明性の良好な柔軟性成形体を簡便に得ることができる。

第１の原料成形体は、例えば、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及び単糖類を水に溶解させて得た原材料（水溶液）を所望の形状に成形した後、乾燥等させることによって得ることができる。また、第２の原料成形体は、例えば、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を水に溶解させて得た原材料（水溶液）を所望の形状に成形した後、乾燥等させることによって得ることができる。原料成形体の形状としては、例えば、シート状、フィルム状、スポンジ状、紐状、粉末状、粒子状等を挙げることができる。これらの形状の原料成形体を水不溶化させることによって、シート状、フィルム状、スポンジ状、紐状、粉末状、粒子状等の用途に応じた形状の水不溶性成形体とすることができる。なお、必要に応じて、得られた水不溶性成形体をさらに成形して所望の形状に加工してもよい。

例えば、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩（及び単糖類）の水溶液を適当な容器に流し入れた後、乾燥又は凍結乾燥することによって、シート状、フィルム状、又はスポンジ状の原料成形体を得ることができる。また、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩（及び単糖類）の水溶液をノズルから貧溶媒中に押し出すことによって、繊維状の原料成形体を得ることができる。ポリアニオン性多糖類の水溶性塩（及び単糖類）の水溶液を適当な管に充填した後、乾燥又は凍結乾燥することによって、紐状の原料成形体を得ることができる。また、乾燥したポリアニオン性多糖類の水溶性塩（及び単糖類）を粉砕して粉体化することによって、粉末状又は粒子状の原料成形体を得ることができる。このように、本発明の製造方法によれば、所望とする形状に成形した原料成形体を水不溶化処理するため、用途に応じた形状の柔軟性成形体を得ることができる。

原料成形体を水不溶化処理する手法は特に限定されず、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩からなる原料成形体を水不溶化させる従来公知の手法を採用することができる。原料成形体を水不溶化処理する手法の具体例としては、架橋剤を用いて化学的に架橋させて水不溶化する方法；電子線を照射し、架橋させて水不溶化する方法；多価金属イオンを用いてイオン結合により架橋させて水不溶化する方法；酸無水物を含む処理液に接触させて水不溶化する；などを挙げることができる。なかでも、酸無水物を含む処理液に原料成形体を接触させることで、簡便であるとともに、十分かつ速やかに原料成形体を水不溶化させることができるために好ましい。なお、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を用いて形成した原料成形体を、無水酢酸等の酸無水物を含む処理液で処理した場合に想定される反応機構等については、例えば、国際公開第２０１５／０２９８９２号、特開２０１６−１６３６９５号公報等に開示されている。

処理液に用いる酸無水物の具体例としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水コハク酸、無水酪酸、無水フタル酸、及び無水マレイン酸等を挙げることができる。なかでも、無水酢酸及び無水プロピオン酸が好ましい。これらの酸無水物は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。

処理液は、水及び水溶性有機溶媒の少なくともいずれかの媒体をさらに含むとともに、この媒体中に酸無水物が溶解又は分散していることが好ましい。このような媒体中に酸無水物が溶解又は分散した処理液を使用することで、原料成形体を十分かつ速やかに水不溶化させることができる。

水溶性有機溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、及びテトラヒドロフラン等を挙げることができる。なかでも、メタノール、エタノール、及びジメチルスルホキシドが好ましい。これらの水溶性有機溶媒は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。

処理液中の酸無水物の濃度は、通常、０．１〜５０質量％であり、５〜３０質量％であることが好ましい。酸無水物の濃度が０．１質量％未満であると、得られる柔軟性成形体の水不溶化の程度が不十分になる、或いは水不溶化に長時間を要する傾向にある。一方、酸無水物の濃度が５０質量％を超えると、効果が頭打ちになる傾向にある。

なお、ポリアニオン性多糖類は親水性が高いため、原料成形体をより十分かつ速やかに水不溶化させる観点から、処理液が媒体として水を含有することが好ましい。処理液中の水の含有量は、原料成形体が溶解又は膨潤しない程度とすることが好ましい。具体的には、処理液中の水の含有量は、０．０１〜５０質量％であることが好ましく、５〜２０質量％であることがさらに好ましい。処理液中の水の含有量が０．０１質量％未満であると、メタノール以外の溶媒では水不溶化が不十分となる場合がある。また、処理液中の水の含有量が５０質量％超であると、得られる柔軟性成形体の形状維持が困難となる場合がある。

水不溶化工程においては、酸無水物を含む処理液に原料成形体を接触させて、原料成形体を水不溶化することが好ましい。原料成形体を処理液に接触させることによって、その形状を維持したまま原料成形体を水不溶化することができ、対応する形状の柔軟性成形体を得ることができる。処理液に原料成形体を接触させる方法は特に限定されないが、原料成形体の全体に処理液が接触するとともに、原料成形体の内部にまで処理液が浸透するように処理することが好ましい。具体的な処理方法としては、原料成形体を処理液中に浸漬する、原料成形体に処理液を塗布又は吹き付ける（噴霧する）等の方法を挙げることができる。

なお、粉末状又は粒子状の原料成形体を処理して水不溶化させる場合には、先ず、粉末状又は粒子状の原料成形体を、原料成形体を構成するポリアニオン性多糖類の水溶性塩の貧溶媒に分散させる。次いで、処理液を添加し、貧溶媒中に分散させた状態の粉末状又は粒子状の原料成形体と処理液を接触させればよい。貧溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びテトラヒドロフラン等を用いることができる。これらの貧溶媒は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。なお、この貧溶媒は、粉末状又は粒子状の原料成形体が溶解しない程度の微量な水を含有していてもよい。

処理の際の温度は、処理液の沸点を超えない温度であればよく、特に限定されない。ポリアニオン性多糖類の分解変性を抑制する観点、及び媒体や副生成物等の揮散を抑制する観点からは、処理の際の温度は０〜８０℃とすることが好ましく、０〜７０℃とすることがさらに好ましく、室温（２５℃）〜６０℃とすることが特に好ましい。但し、処理の際に処理液が揮散しない条件、例えば、ヒートプレスや熱ローラー等により処理すれば、分解変性等が生ずることなく、より短時間で処理することができる。例えば、ヒートプレスや熱ローラー等により処理する場合、処理の際の温度は５０〜９０℃とすることが好ましく、処理時間は３０分以下とすることが好ましい。第１の製造方法においては、水不溶化工程の後、必要に応じて水や水溶性有機溶媒等を用いて洗浄すること等によって、柔軟性成形体を得ることができる。

第２の製造方法は、さらに、水不溶化させた第２の原料成形体に単糖類を含有する溶液を含浸させる工程（含浸工程）を有する。第２の原料成形体に単糖類を含有する溶液を含浸させることで、第２の原料成形体の形状を実質的に維持し、対応する形状の柔軟性成形体を得ることができる。単糖類としては、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マンノースなどを挙げることができる。なかでも、グルコースを用いることが好ましい。理由については明らかではないが、グルコースをはじめとする単糖類を含有する溶液を水不溶化させた第２の原料成形体に含浸させることで、柔軟性に優れ、可撓性及び平滑性が向上した柔軟性成形体を製造することができる。

水不溶化させた第２の原料成形体に単糖類を含有する溶液を含浸させる方法については特に限定されないが、水不溶化させた第２の原料成形体の全体に溶液が接触するとともに、内部にまで溶液が浸透するように処理することが好ましい。具体的な方法としては、水不溶化させた第２の原料成形体を溶液中に浸漬する、水不溶化させた原料成形体に溶液を塗布又は吹き付ける（噴霧する）等の方法を挙げることができる。

水不溶化させた第２の原料成形体に単糖類を含有する溶液を速やかに含浸させる観点からは、単糖類を水に溶解させた水溶液（単糖類水溶液）を用いることが好ましい。単糖類水溶液中の単糖類の含有量は、１〜３０質量％とすることが好ましく、５〜２０質量％とすることがさらに好ましい。

酸無水物を含む処理液に接触させて原料成形体を水不溶化する、すなわち、架橋剤を用いずに原料成形体を水不溶化すると、得られる柔軟性成形体を構成する分子中に架橋剤に由来する官能基等の構造が取り込まれることがない。このため、酸無水物を含む処理液に接触させて原料成形体を水不溶化して得た柔軟性成形体は、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、より安全性が高いため、癒着防止材等として好適である。なお、本発明の柔軟性成形体を膜状の癒着防止材として用いる場合、柔軟性成形体の厚さは特に限定されないが、好ましくは２０〜２００μｍであり、さらに好ましくは６０〜１２０μｍである。

本明細書における「水不溶性」とは、水に容易に溶解しない性質を意味する。より具体的には、本発明の柔軟性成形体は、水により膨潤状態とした後に乾燥する操作を２回繰り返して得た乾燥体の質量が、この操作前の乾燥質量の８０％以上である。

本発明の柔軟性成形体の膨潤率は、６，０００質量％以下であることが好ましく、９００質量％以下であることがさらに好ましく、１００〜５００質量％であることが特に好ましく、１５０〜３５０質量％であることが最も好ましい。このように、本発明の柔軟性成形体のうち、膨潤率が十分に低いものについては、癒着防止材等の医療用材料の他、食品用材料や化粧品用材料として好適である。本明細書における「膨潤率」とは、「水分保持前（膨潤前）の柔軟性成形体の質量」に対する、「水分保持後（膨潤後）の柔軟性成形体の質量」の割合（質量％）を意味する。なお、水不溶化工程で用いる処理液中の水の量を、例えば２０質量％を超えない範囲で増加することで、比較的膨潤率の高い（例えば、６，０００質量％以下の）柔軟性成形体を製造することができる。また、処理液中の酸無水物の量を増加すること（例えば上限２０質量％）で、比較的膨潤率の低い（例えば、５００質量％以下の）柔軟性成形体を製造することができる。

酸無水物を含む処理液に原料成形体を接触させて、原料成形体を水不溶化させた場合、得られる柔軟性成形体を構成するポリアニオン性多糖類の分子は実質的に架橋していない。さらに、ポリアニオン性多糖類には、新たな共有結合が実質的に形成されていない。但し、ポリアニオン性多糖類の分子間には、水素結合、疎水結合、及びファンデルワールス力などの物理的結合が形成されていると推測される。そのような物理的結合がポリアニオン性多糖類の分子間で形成されている点については、赤外吸収スペクトルを測定することによって確認することができる。

本発明の柔軟性成形体は、酸性からアルカリ性までの広範なｐＨ域において安定して水不溶性なものである。但し、例えばｐＨ１２以上の水性媒体に接触又は浸漬等した場合には、分子間同士の物理的結合が解離して容易に溶解しうる。

本発明の柔軟性成形体を癒着防止材として用いる場合には、柔軟性成形体の内部に多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されていることが好ましい。多価アルコールの具体例としては、エチレングルコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルグリセロール、ポリオキシエレングリコシド、マルチトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、還元水飴、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、バリン、プロピレングリコール、グリセリン（グリセロール）、ポリグリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。なかでも、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、低分子ポリエチレングリコール等、医療分野や食品分野で使用されている多価アルコールが好適に用いられる。これらの好適に用いられる多価アルコールは、市場から入手してそのまま使用できる。グリセリン、ソルビトール等については、日本薬局方に適合したものを用いることが望ましい。グリセリンは、静脈への注射剤としても使用されるほど安全性の高い素材であるために特に好ましい。

柔軟性成形体に多価アルコール又は多価アルコール水溶液を保持させる方法としては、例えば、柔軟性成形体を多価アルコール又は所定濃度の多価アルコール水溶液に浸漬する方法等がある。すなわち、所定形状の柔軟性成形体を多価アルコール水溶液等に浸漬し、柔軟性成形体の内部を多価アルコール水溶等液で置換して、柔軟性成形体の内部に多価アルコール又は多価アルコール水溶液を保持させることができる。なお、本発明の癒着防止材の厚さは特に限定されないが、好ましくは２０〜２００μｍであり、さらに好ましくは６０〜１２０μｍである。

注入材は、その形状が粉末状又は粒子状の柔軟性成形体を含有する。注入材は、水不溶化していないヒアルロン酸の水溶性塩の水溶液等の液媒体をさらに含有してもよい。注入材は、粉末状又は粒子状の柔軟性成形体を含有するために流動性が高く、粉末又は粒子の粒径を適宜調整することで、患部等に注射針を経由して容易に注入することができる。このため、注入材は、例えば、関節変形治療用関節内注入剤、及び皮下注入剤等として有用である。

徐放性製剤は、前述の柔軟性成形体と、薬学的に許容される有効成分とを含む。柔軟性成形体は生体内で徐々に分解して吸収されるので、有効成分を徐々に放出することができる。なお、有効成分の種類は薬学的に許容されるものであれば特に限定されない。

徐放性製剤の態様としては、例えば、シート状又はフィルム状の柔軟性成形体に有効成分又はその溶液等を含浸させたものや、柔軟性成形体からなるカプセルと、このカプセル内に封入された有効成分とからなるもの等を挙げることができる。シートやカプセルの厚みや形状等を適宜設定することで、生体内での徐放性を制御することができる。

以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例、比較例中の「部」及び「％」は、特に断らない限り質量基準である。

＜試薬等の用意＞
以下に示す試薬等を用意した。
・ヒアルロン酸ナトリウム：資生堂社製、分子量１５０万Ｄａ
・エタノール：純正化学社製、試薬特級
・無水酢酸：和光純薬社製、試薬特級
・グリセリン：阪本薬品工業社製、日本薬局方
・グルコース：和光純薬社製、試薬特級
・スクロース：和光純薬社製、試薬特級
・トレハロース：和光純薬社製、試薬特級
・尿素：和光純薬社製、試薬特級
・水：超純水製造装置（ザルトリウスジャパン社製）を使用して調製した水（比抵抗≧１８．０ＭΩ・ｃｍ）

＜柔軟性成形体（膜）の製造（１）＞
（実施例１）
ヒアルロン酸ナトリウムを水に溶解させて、１％ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を調製した。調製した水溶液１００ｇを縦１２ｃｍ×横１０ｃｍのステンレストレイに流し込み、２０℃の恒温槽内で乾燥させて、膜厚約５０μｍのヒアルロン酸ナトリウム膜を得た。得られた膜を処理液（無水酢酸：７５％エタノール水溶液＝２０：８０）１００ｍＬに浸漬し、５０℃で１時間放置して水不溶化処理し、水不溶性膜を得た。得られた水不溶性膜をエタノール、水の順に浸漬して洗浄した後、１０％グルコース水溶液５０ｍＬに２時間浸漬した。その後、室温条件下で風乾し、水不溶性の柔軟性膜を得た。

（比較例１〜３、参考例１）
１０％グルコース水溶液に代えて、表１に示す添加成分を用いて調製した１０％水溶液をそれぞれ用いたこと以外は、前述の実施例１と同様にして水不溶性の柔軟性膜を得た。

＜柔軟性成形体（膜）の製造（２）＞
（実施例２）
ヒアルロン酸ナトリウムを水に溶解させて、１％ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を調製した。調製した水溶液にグルコースを０．２５％となるように添加した。得られた水溶液１００ｇを縦１２ｃｍ×横１０ｃｍのステンレストレイに流し込み、２０℃の恒温槽内で乾燥させて、膜厚約５０μｍのヒアルロン酸ナトリウム膜を得た。得られた膜を処理液（無水酢酸：７５％エタノール水溶液＝２０：８０）１００ｍＬに浸漬し、５０℃で１時間放置して水不溶化処理し、水不溶性膜を得た。得られた水不溶性膜をエタノール、水の順に浸漬して洗浄した後、室温条件下で風乾し、水不溶性の柔軟性膜を得た。

（比較例４〜６、参考例２）
グルコースに代えて、表１に示す添加成分を１％ヒアルロン酸ナトリウム水溶液にそれぞれ添加したこと以外は、前述の実施例２と同様にして水不溶性の柔軟性膜を得た。

＜評価＞
（表面状態）
製造した乾燥状態の柔軟性膜を観察し、以下に示す評価基準にしたがって表面状態を評価した。結果を表１及び２に示す。
Ａ：透明である。
Ｂ：白濁し、やや不透明である。
Ｃ：結晶が析出しており、不透明な部分がある。
Ｄ：結晶が全体的に析出しており、不透明である。

（可撓性）
製造した柔軟性膜を水に浸漬し、十分に膨潤させて膨潤フィルムを得た。得られた膨潤フィルムを使用し、以下に示す評価基準にしたがって可撓性を評価した。結果を表１及び２に示す。
ａ：膨潤フィルムを二つ折りにし、折り目を強くしごいても割れない。
ｂ：膨潤フィルムを二つ折りにし、折り目を押しても割れない。
ｃ：膨潤フィルムを二つ折りにできるが、折り目を押すと割れる。
ｄ：膨潤フィルムを二つ折りにすると割れる。

（平滑性）
製造した乾燥状態の柔軟性膜を観察し、以下に示す評価基準にしたがって平滑性を評価した。結果を表１及び２に示す。
１：全体的に平滑である。
２：やや波打っている。
３：大きく波打っている。

（動物実験）
実施例１及び２で製造した柔軟性膜を滅菌用袋に封入し、２５ｋＧｙの放射線を照射して滅菌用袋ごと滅菌して膜状の癒着防止材を得た。成犬（ビーグル犬、雌、１．５歳、体重約１０ｋｇ）を全身麻酔処置後に開腹し、腹側壁表皮を３ｃｍ角に剥離した。剥離部分を覆うように癒着防止材をそれぞれ配置して閉腹した。２週間後、同犬を全身麻酔処置後に開腹したところ、いずれの癒着防止材でも癒着は発生していなかった。また、犬の体内に配置（埋植）した癒着防止材は、埋植後２週間で消失していた。これは、生体内のナトリウムイオン等によって癒着防止材を構成するヒアルロン酸のカルボキシ基が徐々に中和され、可溶性のヒアルロン酸塩と変化して溶解し、生体内に吸収されたものと推測される。これに対して、癒着防止材を配置することなく閉腹した犬については、剥離部分と腸に癒着が生じていることが観察された。

本発明の柔軟性成形体は、癒着防止材として有用である。

Claims (10)

1. ポリアニオン性多糖類の水溶性塩及び単糖類を含有する原材料からなる第１の原料成形体を水不溶化する工程を有する柔軟性成形体の製造方法。
2. 酸無水物を含む処理液に接触させて、前記第１の原料成形体を水不溶化する請求項１に記載の柔軟性成形体の製造方法。
3. ポリアニオン性多糖類の水溶性塩を含有する原材料からなる第２の原料成形体を水不溶化する工程と、
   水不溶化させた前記第２の原料成形体に単糖類を含有する溶液を含浸させる工程と、
   を有する柔軟成形体の製造方法。
4. 酸無水物を含む処理液に接触させて、前記第２の原料成形体を水不溶化する請求項３に記載の柔軟性成形体の製造方法。
5. 前記単糖類が、グルコースである請求項１〜４のいずれか一項に記載の柔軟性成形体の製造方法。
6. 前記ポリアニオン性多糖類が、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸からなる群より選択される少なくとも一種である請求項１〜５のいずれか一項に記載の柔軟性成形体の製造方法。
7. 前記柔軟性成形体の形状が、シート状、フィルム状、スポンジ状、又は紐状である請求項１〜６のいずれか一項に記載の柔軟性成形体の製造方法。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法により製造された柔軟性成形体。
9. 癒着防止材として用いられる請求項８に記載の柔軟性成形体。
10. その内部に多価アルコール又は多価アルコール水溶液が保持されている請求項８又は９に記載の柔軟性成形体。