JP2019062886A - 組成物及びその用途 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、ドコサヘキサエン酸とルテインを安定に含み、ソフトカプセル剤等経口製剤とした際に使用性が良好な組成物を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、（Ａ）成分：ドコサヘキサエン酸、（Ｂ）成分：ルテイン、又は、ルテインとゼアキサンチン、及び（Ｃ）成分：フリー体カプサンチンを含有する組成物を提供する。本発明の組成物は、ソフトカプセル剤等の経口投与剤として有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、組成物及びその用途、例えばソフトカプセル剤に関する。

ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、多価不飽和脂肪酸の一種であり、脳機能に対する改善効果を有することが知られている。斯かる効果を発揮させるためには、製剤中のＤＨＡの含有量を高めることが望ましい。しかし、ＤＨＡは酸化されやすく安定性に乏しいため、製剤中の含有量が低下する課題があった。

ＤＨＡを始めとする不飽和脂肪酸の安定性向上のため、カロテノイド（特許文献１）、ビタミンＥ（特許文献２）等の抗酸化剤を用いることが知られている。カロテノイドの中でもルテイン、カプサンチン等のカロテノイドと、ＤＨＡとの組み合わせは、脳機能に対する改善効果が良好であることも知られている（非特許文献１、特許文献３）。

特許第４７６８３９１号公報 特開２０１７−６１４６６号公報 国際公開第２０１５／５４４３号

Ｊｏｈｎｓｏｎ ＥＪ．ｅｔ ａｌ．（２００８） Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ８７，１５２１−９

しかし、ルテイン等のカロテノイドは酸化されやすく、ＤＨＡとルテインを含む製剤の、保管後の両者の含有量は共に低下してしまう課題がある。ルテインの異性体であるゼアキサンチンも、ルテインと同様に、容易に酸化される課題がある。

また、ビタミンＥをＤＨＡの安定性向上のために用いる場合、通常、多量のビタミンＥが必要である。そのため、ＤＨＡを含むソフトカプセル剤においてビタミンＥを添加すると、カプセルサイズが大きくなり、使用性（服用時の飲みやすさ、摂取のしやすさ）が低下する問題がある。

本発明は、ＤＨＡとルテインを安定に含み、ソフトカプセル剤等経口製剤とした際に使用性が良好な組成物を提供することを目的とする。

本発明は、以下を提供する。
〔１〕（Ａ）成分：ドコサヘキサエン酸、
（Ｂ）成分：ルテイン、又は、ルテインとゼアキサンチン、及び
（Ｃ）成分：フリー体カプサンチン
を含有する組成物。
〔２〕（Ａ）成分の含有量が組成物全量に対し３０〜７０質量％である、〔１〕に記載の組成物。
〔３〕（Ｂ）成分の含有量及び（Ｃ）成分の含有量の合計量の（Ａ）成分の含有量に対する比が、０．２〜１２質量％である、〔１〕又は〔２〕に記載の組成物。
〔４〕２５℃における粘度が１５０ｍＰａ・ｓ以上である、〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔５〕（Ｄ）成分：ワックス性化合物を更に含有する、〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔６〕（Ｄ）成分が、１又は２以上の脂肪酸エステルを少なくとも含む、〔５〕に記載の組成物。
〔７〕（Ｄ）成分の含有量が組成物全量に対し１質量％以上である、〔５〕又は〔６〕に記載の組成物。
〔８〕食品、医薬、医薬部外品、又はこれらの構成材料である、〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔９〕ソフトカプセル剤の内容液である〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔１０〕〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の組成物を含有する経口製剤。
〔１１〕食品、医薬又は医薬部外品である〔１０〕に記載の経口製剤。
〔１２〕ソフトカプセル剤である〔１０〕又は〔１１〕に記載の経口製剤。
〔１３〕〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の組成物を皮膜で被覆することを含む、ソフトカプセル剤の製造方法。
〔１４〕（Ａ）成分：ドコサヘキサエン酸、及び
（Ｂ）成分：ルテイン、又は、ルテインとゼアキサンチン
を含む組成物に、
（Ｃ）成分：フリー体カプサンチン
を添加することを含む、組成物の安定化方法。
〔１５〕（Ｄ）成分：ワックス性化合物
を更に添加することを含む、〔１４〕に記載の安定化方法。

本発明の組成物は、（Ａ）〜（Ｃ）成分を含むことにより、各成分が良好な安定性を示し、ソフトカプセル剤等経口製剤とした際に使用性が良好である。

本発明の組成物は、（Ａ）〜（Ｃ）成分を含有し、必要に応じて（Ｄ）成分を更に含有してもよい。以下、各成分について説明する。

［１．（Ａ）成分：ドコサヘキサエン酸］
（Ａ）成分は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）である。ＤＨＡは、動物（例えば、魚類）、微生物（例えば、Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍ属微生物）等天然物に由来するものが多いが、これに限定されず、有機合成、遺伝子組み換えにより得られるものでもよい。

ＤＨＡは、フリー体ＤＨＡ（遊離脂肪酸としてのＤＨＡ）、誘導体、及びこれらの薬理学的に許容される塩のいずれでもよい。誘導体としては、例えば、ＤＨＡエステル（例、ＤＨＡメチルエステル、ＤＨＡエチルエステル）、ＤＨＡ含有グリセリド（例、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドにＤＨＡが結合した化合物）、ＤＨＡ含有リン脂質（例、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン等のリン脂質にＤＨＡが結合した化合物）が挙げられる。（Ａ）成分は、これらのうち１種単独でもよいし、２種以上でもよい。

（Ａ）成分の組成物に対する含有量は特に限定されないが、下限値は２５．０質量％以上が好ましく、３０．０質量％以上がより好ましく、３２．０質量％以上が更に好ましい。これにより、組成物を生体に投与した際（Ａ）成分の生理機能発揮が期待できる。上限値は７０．０質量％以下が好ましく、５０．０質量％以下がより好ましい。（Ａ）成分の含有量は２５．０〜７０．０又は３０．０〜７０．０重量％が好ましく、３２．０〜５０．０質量％がより好ましい。これにより、組成物の安定性が良好となり、各成分を均一に分散することができる。組成物がソフトカプセル剤の内容液である場合、上記数値範囲を満たすことがより好ましい。

（Ａ）成分の１日投与量は特に限定されないが、６３０．０ｍｇ／日以上が好ましく、６７２．０ｍｇ／日以上がより好ましい。上限は、１４７０．０ｍｇ／日以下が好ましく、１０５０．０ｍｇ／日以下がより好ましい。組成物がソフトカプセル剤（１粒の質量５２５．０ｍｇ）の内容液である場合のソフトカプセル剤１粒あたりの（Ａ）成分の含有量は、１０５．０ｍｇ／粒以上が好ましく、１１２．０ｍｇ／粒以上が好ましい。上限は、２４５．０ｍｇ／粒以下が好ましく、１７５．０ｍｇ／粒以下がより好ましい。

［２．（Ｂ）成分：ルテイン、又は、ルテインとゼアキサンチン］
（Ｂ）成分は、ルテイン、又は、ルテインとゼアキサンチンである。

ルテイン（β，ε−カロテン−３，３’−ジオール）は、高等植物（ホウレンソウ、ケール、コマツナ等）の葉緑体等の天然物に含まれるものが多いが、これに限定されず、有機合成、遺伝子組み換えにより得られるものでもよい。ルテインは、フリー体（脂肪酸とエステル形成していないルテイン）、誘導体、及び薬理学的に許容される塩の形態のいずれでもよく、トランス体及びシス体のいずれでもよい。誘導体としては、ルテインのエステル体（例、モノエステル体、ジエステル体）が挙げられる。（Ｂ）成分としてのルテインは、これらのうち１種単独でもよいし、２種以上でもよい。

ゼアキサンチン（４−［１８−（４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−３，７，１２，１６−テトラメチル−オクタデカ−１，３，５，７，９，１１，１３，１５，１７−ノナエニル］−３，５，５−トリメチル−３−シクロヘキセン−１−オール）は、植物（トウモロコシ等）、卵黄、動物性脂肪等の天然物に含まれるものが多いが、これに限定されず、有機合成、遺伝子組み換えにより得られるものでもよい。ゼアキサンチンは、フリー体（脂肪酸とエステル形成していないゼアキサンチン）、誘導体、及び薬理学的に許容される塩の形態のいずれでもよく、トランス体及びシス体のいずれでもよい。誘導体としては、ゼアキサンチンのエステル体（例、モノエステル体、ジエステル体）が挙げられる。（Ｂ）成分がゼアキサンチンを含む場合、これらのうち１種単独でもよいし、２種以上でもよい。

（Ｂ）成分の組成物に対する含有量は特に限定されないが、下限値は０．０９質量％以上が好ましく、０．１４質量％以上がより好ましい。これにより、組成物を生体に投与した際（Ｂ）成分の生理機能発揮が期待できる。上限値は１．７質量％以下が好ましく、０．５７質量％以下がより好ましい。組成物がソフトカプセル剤の内容液である場合、上記数値範囲を満たすことがより好ましい。

（Ｂ）成分の１日投与量は特に限定されないが、２．０ｍｇ／日以上が好ましく、３．０ｍｇ／日以上がより好ましい。上限は、３６．０ｍｇ／日以下が好ましく、１２．０ｍｇ／日以下がより好ましい。組成物がソフトカプセル剤（１粒の質量５２５．０ｍｇ）の内容液である場合のソフトカプセル剤１粒あたりの（Ｂ）成分の含有量は、０．３３ｍｇ／粒以上が好ましく、０．５ｍｇ／粒以上が好ましい。上限は、６．０ｍｇ／粒以下が好ましく、２．０ｍｇ／粒以下がより好ましい。

［３．（Ｃ）成分：フリー体カプサンチン］
（Ｃ）成分は、フリー体カプサンチン（脂肪酸とエステル形成していないカプサンチン）である。カプサンチン（（３Ｒ，３’Ｓ，５’Ｒ）−３，３’−ジヒドロキシ−β，κ−カロテン−６’−オン、（３Ｒ，３’Ｓ）−３，３’−ジヒドロキシ−β，κ−カロテン−６’−オン）は、パプリカ、トウガラシ等の天然物由来に含まれるものが多いが、これに限定されず、有機合成、遺伝子組み換えにより得られるものでもよい。カプサンチンは、トランス体及びシス体のいずれでもよく、薬理学的に許容される塩の形態であってもよい。

（Ｃ）成分の組成物全量に対する含有量は特に限定されないが、下限値は０．０９質量％以上が好ましく、０．１４質量％以上がより好ましい。上限値は１．７質量％以下が好ましく、０．５７質量％以下がより好ましい。これにより、組成物を生体に投与した際、（Ｃ）成分の生理機能発揮が期待できる。

（Ｃ）成分の１日投与量は特に限定されないが、２．０ｍｇ／日以上が好ましく、３．０ｍｇ／日以上がより好ましい。上限は、３６．０ｍｇ／日以下が好ましく、１２．０ｍｇ／日以下がより好ましい。組成物がソフトカプセル剤（１粒の質量５２５．０ｍｇ）の内容液である場合のソフトカプセル剤１粒あたりの（Ｃ）成分の含有量は、０．３３ｍｇ／粒以上が好ましく、０．５ｍｇ／粒以上が好ましい。上限は、６．０ｍｇ／粒以下が好ましく、２．０ｍｇ／粒以下がより好ましい。

［４．成分比］
（Ｂ）成分の含有量及び（Ｃ）成分の含有量の合計の（Ａ）成分の含有量に対する比（｛（Ｂ＋Ｃ）／Ａ｝×１００）は、１２．０質量％以下が好ましく、８．０、７．０、６．０、又は４．０質量％以下がより好ましく、３．０質量％以下が更に好ましい。これにより、各成分の分離を抑制することができる。下限は、０．２質量％以上が好ましく、１．０、１．１、１．３、又は１．５質量％以上がより好ましく、１．９質量％以上が更に好ましい。｛（Ｂ＋Ｃ）／Ａ｝×１００は、０．２〜１２．０質量％が好ましく、１．０〜８．０、１．１〜７．０、１．３〜６．０、又は１．５〜４．０質量％がより好ましく、１．９〜３．０質量％が更に好ましい。これにより、各成分を過度に増量せずに組成物の安定性が良好となり得るので、ソフトカプセル剤のカプセルサイズアップを抑制することができる。

（Ｂ）成分の含有量の（Ｃ）成分の含有量に対する比（｛Ｂ／Ｃ｝×１００）は、２０００質量％以下が好ましく、７００、又は４００質量％以下がより好ましく、３００質量％以下が更に好ましい。下限は、５．０質量％以上が好ましく、１０、又は３０質量％以上がより好ましく、１００質量％以上が更に好ましい。（｛Ｂ／Ｃ｝×１００）は、５．０〜２０００質量％が好ましく、１０〜７００、又は３０〜４００質量％がより好ましく、１００〜３００質量％が更に好ましい。上記上限又は下限の範囲であることにより、組成物の安定性が良好となり得る。また脳機能改善効果を確認し得る。

［５．（Ｄ）成分：ワックス性化合物］
（Ｄ）成分は、ワックス性化合物である。ワックス性化合物は、ワックス（ろう）と同等の性質を有するもの、例えば、油を凝固できる能力を有する化合物（油ゲル化剤）であればよい。ワックス性化合物としては、食品に使用可能な成分であればよく、好ましくは、食品用の乳化剤、増粘剤として使用可能な成分である。ワックス性化合物としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアロイル乳酸カルシウム、ステアロイル乳酸ナトリウム等の脂肪酸エステル；レシチン、酵素分解レシチン等のリン脂質；ミツロウ、ライスワックス、キャンデリラワックス等のワックス；大豆極度硬化油、菜種極度硬化油、パーム極度硬化油、ハイエルシン菜種極度硬化油等の水添極度硬化油；ペクチン、グアーガム、キサンタンガム、タマリンドガム、カラギーナン、プロピレングリコール、セルロース誘導体（例、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース等）、大豆多糖類が挙げられ、脂肪酸エステルが好ましく、モノ・ジグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリルがより好ましく、モノステアリン酸グリセリン、ポリグリセリン脂肪酸エステルが更に好ましい。（Ｄ）成分は、これらのうち１種単独でもよいし、２種以上でもよいが、少なくとも脂肪酸エステルを含むことが好ましい。

（Ｄ）成分の組成物に対する含有量は特に限定されないが、０．５質量％以上が好ましく、１．０質量％以上がより好ましく、３．０質量％以上が更に好ましい。これにより、組成物の安定性が良好となり、各成分を均一に分散することができる。上限値は６２．０質量％以下が好ましく、１７．５質量％以下がより好ましい。組成物がソフトカプセル剤の内容液である場合、上記数値範囲を満たすことがより好ましい。

［６．粘度］
本発明の組成物は、２５℃における粘度が１５０ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましく、製造後１２時間後の粘度が１５０ｍＰａ・ｓ以上であることがより好ましく、製造後２４時間後の粘度が１５０ｍＰａ・ｓ以上であることが更に好ましい。これにより、組成物中の成分の分離が抑制され、安定性を保つことができる。粘度の測定は、Ｅ型粘度計で行うことができ、実施例に記載した条件に沿って行えばよい。

［７．任意成分］
本発明の組成物は、任意成分をさらに含有してもよい。任意成分は、薬理学的に許容される成分であればよく、一例としては、主に貯蔵及び流通における安定性を確保する成分（例えば、保存安定剤）が挙げられる。任意成分のその他の例として、目的の最終製品（例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品）を構成する諸成分から選ばれる１又は２種類以上の成分（好ましくは１〜３種類程度、より好ましくは１種類程度）を含有していてもよい。

薬理学的に許容される任意成分は、本発明の目的を損なわない限り、特に限定されない。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、発色剤、矯味剤、着香剤、酸化防止剤、防腐剤、呈味剤、酸味剤、甘味剤、強化剤、ビタミン剤、膨張剤、増粘剤、界面活性剤の中から、製剤に必要な諸特性（例えば、製剤安定性）を損なわないものであって、最終製品（例えば、医薬品、医薬部外品、飲食品）の剤形に応じたものを１種又は２種以上選択することができる。また、薬理学的に許容される任意成分は、一酸化窒素産生抑制効果を有する他の成分であってもよい。

賦形剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース及びその薬理学的に許容される誘導体、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール等の合成高分子、ゼラチン、アラビアゴム末、プルラン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム等の多糖類、エタノール、イソブチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、プロパノール、２−ペンタノール、２−メチルブタノール、３−メチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブテノール、１−ペンテン−３−オール等の低級アルコール類；水添ナタネ油アルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ラノリンアルコール、オクチルドデカノール、その他の脂肪族高級アルコール等の高級アルコール類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン、α化デンプン等のスターチ及びその薬理学的に許容される誘導体；乳糖、果糖、ブドウ糖、白糖、トレハロース、パラチノース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、還元パラチノース、粉末還元麦芽糖水飴、マルチトールなどの糖類及び糖アルコール類；プロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール類；軽質無水ケイ酸、微粒酸化ケイ素、微粒二酸化ケイ素、酸化チタン、水酸化アルミニウムゲル等の無機賦形剤が挙げられる。

組成物全量に対する賦形剤の含有率の下限値は、０．０１質量％以上が好ましい。また、上限値は、７０質量％以下が好ましい。

乳化剤としては（Ｄ）成分以外の成分であればよい。例えば、クエン酸三エチル、カゼインナトリウム、サポニン等が挙げられる。

着色剤としては、例えば、カラメル色素、ウコン色素、オレンジ色素、カカオ色素、トウガラシ色素、マリーゴールド色素、酸化鉄（ＩＩＩ）、二酸化チタン、ベニバナ色素、クチナシ色素、銅クロロフィル色素が挙げられる。

［８．組成物の調製方法］
組成物の調製方法は特に限定されないが、一例を挙げると以下のとおりである。まず、（Ａ）成分、必要に応じて用いる（Ｄ）成分及び任意成分を加温しながら混合（分散又は均一化でもよい）する。加温は、通常、４０℃以上、好ましくは５０℃以上、より好ましくは５５℃以上で行う。上限は、通常、１００℃以下、好ましくは９０℃以下、より好ましくは８０℃以下で行う。従って、加温は、通常４０〜１００℃、好ましくは５０〜９０℃、より好ましくは５５〜８０℃で行う。

混合は、機械的に行うことが好ましい。機械的混合に用いる装置は、例えば、高速撹拌機（例、スリーワンモーター（撹拌機）、ホモミキサー、高圧ホモジナイザー等）、高圧粉砕機が挙げられる。スリーワンモーターの場合、他の装置と組み合わせることが好ましい。高圧ホモジナイザーは、各成分（中でも（Ｄ）成分としてのリン脂質）の粉砕効果が高く、ダマ残りが解消されやすい点で好ましい。一方、ホモミキサーは、製造プロセスの複雑化の懸念がなく、電力消費量等製造コストを抑制できるため、好ましい。ホモミキサーを用いる混合は、例えば、ステンレス製の容器に各成分を投入し、上記の温度で加温した状態で、３０００〜１００００ｒｐｍの回転数で、５〜１０分間撹拌することで行うことができる。

続いて、加熱したまま（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を混合し、完全に溶解した後に冷却する。冷却温度は、加温の温度にもよるが、通常、７０℃以下、好ましくは６０℃以下、より好ましくは４０℃以下である。下限は、通常２０℃以上、好ましくは２２℃以上、より好ましくは２５℃以上である。従って、冷却温度は、通常、２０〜７０℃、好ましくは２２〜６０℃、より好ましくは２５〜４０℃である。冷却により（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び必要に応じて含まれる（Ｄ）成分が析出し、組成物の粘度を高めることができる。冷却の際には必要に応じて撹拌を行う。これにより、（Ｄ）成分を析出させることができ、組成物の粘度を高めることができる。冷却後得られる組成物は、必要に応じて、８０メッシュ（目開き１８０μｍ）の篩に通してもよい。これにより、凝集物を崩すことができる。

［９．組成物の用途及び剤形］
本発明の組成物は、食品、医薬、医薬部外品、及びそれらの構成材料として利用できる。食品としては、例えば、飲料（清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、果実飲料、乳飲料、ゼリー飲料等）、菓子類（クッキー、ケーキ、ガム、キャンディー、タブレット、グミ、饅頭、羊羹、プリン、ゼリー、アイスクリーム、シャーベット等）、水産加工品（かまぼこ、ちくわ、はんぺん等）、畜産加工品（ハンバーグ、ハム、ソーセージ、ウィンナー、チーズ、バター、ヨーグルト、生クリーム、マーガリン、発酵乳等）、スープ（粉末状スープ、液状スープ等）、主食類（ご飯類、麺（乾麺、生麺）、パン、シリアル等）、調味料（マヨネーズ、ショートニング、ドレッシング、ソース、たれ、しょうゆ等）が挙げられる。食品は、健康食品、機能性食品、栄養補助食品（サプリメント）、特定保健用食品、医療用食品、病者用食品、乳児用食品、介護用食品、及び高齢者用食品のいずれでもよい。

医薬、医薬部外品の投与形態は特に限定されないが、侵襲性が低いため、経口投与（例えば、口腔内投与、舌下投与）が好ましい。

食品、医薬、医薬部外品の剤形としては、例えば、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、錠剤（錠剤、タブレット）、カプセル状（カプセル剤）、粉末状（顆粒、細粒）、ソフトカプセル状（ソフトカプセル剤）、固形状、半液体状、クリーム状、ペースト状が挙げられ、これらのうち経口製剤に用いられ得る剤形が好ましく、ソフトカプセル剤がより好ましい。本発明の組成物は、好ましくは経口製剤の構成成分であり、より好ましくはソフトカプセル剤の構成成分であり、さらに好ましくはソフトカプセル剤の内容液である。

［１０．経口製剤］
本発明の経口製剤は、本発明の組成物を含有する。経口製剤の投与対象は、ヒトを含む動物であればよく、通常はヒトであるが、ヒト以外の動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ、サル等の哺乳類）であってもよい。

［１１．ソフトカプセル剤］
経口製剤の剤形としては、食品、医薬、医薬部外品として用いられ得る剤形であればよい。剤形の例は、上記例示したものと同様であるが、これらのうちソフトカプセル剤が好ましい。ソフトカプセル剤は、内容液とその周囲を取り巻く皮膜からなる剤である。皮膜は、通常、ゼラチン、デンプン等の基材高分子、グリセリン、ソルビトール等の可塑剤と、必要に応じて用いられる任意成分（例えば、色素等）を含む。

［１２．ソフトカプセル剤の製造方法］
ソフトカプセル剤の製造方法は、本発明の組成物を皮膜で被覆（内包）することを含む方法であれば特に限定されないが、例えば、平板法及びロータリーダイ法が挙げられる。以下、ロータリーダイ法に従い、メディシンタンク、ゼラチンメルティングタンクを備え、ダイロールをセット可能な充填機及びタンブラードライヤーを用いた製造例を説明する。

本発明の組成物を、メディシンタンクに入れ、充填機の所定の位置にセットする。メディシンタンクに入れる前に、必要に応じて組成物のエマルジョン化、サスペンジョン化等の前処理を行ってもよい。続いて、ゼラチンメルティングタンクに、基材高分子、可塑剤及び精製水を加え、加温溶解（例えば、約８０℃）後、脱泡操作を同タンクで行い、粘度を調整して皮膜原液を得る。皮膜原液を、フィルトレーションをしながら小分けタンク（通常、加温（例えば、５０〜５５℃））に移しかえ、充填機の所定の位置にセットする。

充填機に目的のダイロールをセットし、皮膜原液及び組成物を成形しソフトカプセルを得る。充填室の温度は、通常、２０〜３０℃に調整される。充填室の相対湿度は通常、３０〜５０％に維持される。成形直後のソフトカプセルを、充填機に連結されたタンブラードライヤーに送り込み、回転させつつ室内条件と同様のクリーンエアーで、形の一時固定及び皮膜中の水分の一時乾燥を行う（通常、約１〜４時間）。その後、タンブラードライヤーに移して乾燥する。乾燥の際の温度は、通常、２０〜３０℃であり、相対湿度は、通常、３０〜５０％である。乾燥時間は、通常、２４〜４８時間である。乾燥は、例えば、充填時の含水率３０〜４０％の場合、６〜８％に低下するまで行う。

乾燥後のソフトカプセルは、必要に応じて、タンブラーで２分〜１時間の磨きをかけて仕上げてもよい。

［１３．経口製剤の用途］
本発明の経口製剤は、食品、医薬、医薬部外品として利用することができる。食品は、健康食品、機能性食品、栄養補助食品（サプリメント）、特定保健用食品、医療用食品、病者用食品、乳児用食品、介護用食品、及び高齢者用食品のいずれでもよい。

〔１４．安定化方法〕
（Ａ）及び（Ｂ）成分を含む組成物に、（Ｃ）成分を添加することで、組成物の安定性を良好にすることができる。組成物中の（Ａ）及び（Ｂ）成分の含有量、１日投与量、組成物がソフトカプセル剤の内容液である場合の１粒あたりの含有量は、（Ｃ）成分を添加後のそれぞれの量が既述のとおりとなる量であればよい。また、（Ｃ）成分の組成物への添加量は、添加後の組成物中の（Ｃ）成分の含有量、１日投与量、組成物がソフトカプセル剤の内容液である場合の１粒あたりの含有量が既述のとおりとなる量であればよい。
また、（Ｄ）成分を更に添加することで、組成物の安定性をより良好なものとすることができる。（Ｄ）成分の組成物への添加量は、添加後の組成物中の（Ｄ）成分の含有量、１日投与量、組成物がソフトカプセル剤の内容液である場合の１粒あたりの含有量が既述のとおりとなる量であればよい。
（Ａ）及び（Ｂ）成分を含む組成物が任意成分を含んでもよいこと、飲食品、医薬品、医薬部外品のいずれでもよいこと、剤型（ソフトカプセル剤が好ましい）、投与形態（経口製剤が好ましい）の限定はないことは、既述の（Ａ）〜（Ｃ）成分を含む組成物と同様である。

以下、本発明を実施例により詳細に説明する。以下の実施例は、本発明を好適に説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。

実施例１〜２４及び比較例１〜１２
表１に示す成分を用いて、表２〜７の組成（表２〜７中の各成分の数値の単位：ｍｇ／粒；成分（Ａ）〜（Ｄ）の各含有量及び配合率は換算値としての数値；「その他 食用油脂」の各含有量及び配合率は成分（Ａ）〜（Ｄ）以外の溶剤を含む成分の数値）のソフトカプセル製剤を作製した。ソフトカプセル製剤は以下の方法で調製した。まず、（Ａ）及び（Ｄ）成分、並びに任意成分をステンレスビーカーに入れ、７０℃で混合した。混合（撹拌混合）は、ホモミキサー（ホモミクサーＭＫ２；プライミクス社製）にて、８０００ｒｐｍ条件下、１０分間行った。続いて、加熱したまま（Ｂ）及び（Ｃ）成分を混合し、完全に（Ｂ）及び（Ｃ）成分を溶解した後に、ステンレスビーカーごと２５℃環境下にて冷却を行った。冷却工程では、油脂含有組成物が均一になるよう、スリーワンモーターＢＬ１２００（新東科学社製）を用い、５００ｒｐｍ条件のもと２５℃になるまで冷却した。その後、８０メッシュ（目開き１８０μｍ）の篩に通した。この際、篩上に溶け残りがあった場合、凝集物を崩し、ソフトカプセル剤（経口製剤）用の内容液とした。常法により内容液を皮膜成分で被覆し、ソフトカプセル剤を得た。評価試験の結果を、表２〜７に示す。各実施例及び比較例で用いた成分に関する情報を、表１に示す。

各ソフトカプセル製剤について、保存安定性試験及び粘度試験を行った。

［保存安定性試験］
ソフトカプセル製剤を充填したボトル（乾燥剤入り）を、４０℃、７５％相対湿度、４カ月間で保管した後、保管後のソフトカプセル製剤のカロテノイド（ルテイン、ゼアキサンチン、カプサンチン、β−クリプトキサンチン、アスタキサンチン）及びＤＨＡの量を定量し、保管前のそれぞれの量（初期値）と比較し、以下の基準で評価した。
Ａ：対初期値≧９９％
Ｂ：９６％≦対初期値＜９９％
Ｃ：９４％≦対初期値＜９６％
Ｄ：対初期値＜９４％

実施例２のソフトカプセル製剤を、４０℃、７５％相対湿度、４カ月間で保管した。保管後のソフトカプセル製剤を定量した結果、ＤＨＡは対初期値１００．０％（基準Ａ）、ルテインは対初期値１００．７％（基準Ａ）、カプサンチンは対初期値９９．８％（基準Ａ）であった。他の組成についても同様に評価を行った。

カロテノイドの量はＨＰＬＣ法（ポンプ：送液ユニット ＬＣ−２０ＡＤ（（株）島津製作所）、試料導入装置：オートサンプラー ＳＩＬ−２０ＡＣ（（株）島津製作所）、カラムオーブン：ＣＴＯ−２０ＡＣ（（株）島津製作所）、検出器：フォトダイオードアレイ検出器 ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ（（株）島津製作所）、カラム：内径４．６ｎｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用シリカゲルを充填したもの）で測定した。

ＤＨＡの量はＧＣ法（ガスクロマトグラフ：ＧＣ−２０２５（（株）島津製作所）又はＧＣ−２０１０ Ｐｌｕｓ（（株）島津製作所）、試料導入装置：ＡＯＣ−２０ｉ／ＡＯＣ−２０Ｓ（株）島津製作所、水素発生装置：ＨＧＥ−２６０（（株）島津製作所）、検出器：水素炎イオン化検出器、カラム：（５０％−シアノプロピル）−メチルポリシロキサンカラム）で測定した。

［粘度試験］
ソフトカプセル製剤の２５℃の粘度を経時的に測定した。粘度測定は、Ｅ型粘度計（回転数：１０ｒｐｍ、ローター：１°３４’×Ｒ２４）を用いて行った。測定値から、以下の基準で粘度を評価した。
Ａ：製造２４時間後、１５０ｍＰａ・ｓ以上（内容液の分離なし）
Ｂ：Ａを満たさないが、製造１２時間後、１５０ｍＰａ・ｓ以上（内容液の分離なし）
Ｃ：Ａを満たさず、かつ、製造１２時間後、１５０ｍＰａ・ｓ未満（内容液の分離あり）
Ｄ：Ａ〜Ｃを満たさず、かつ、製造６時間後、１５０ｍＰａ・ｓ未満（内容液の分離あり）

実施例２のソフトカプセル製剤の２５℃の粘度を経時的に測定した。その結果、製造２４時間後、７３７．３ｍＰａ・ｓ（基準Ａ）であった。他の組成についても同様に評価を行った。

表２〜７より、以下のことが分かる。（Ｂ）又は（Ｃ）成分を含まない比較例１〜１２と比べて、実施例１〜２４のソフトカプセル剤は、粘度が良好であり、かつ、各成分の安定性が良好であった。これらの結果は、本発明の組成物は各成分が良好な安定性を示し、ソフトカプセル剤として使用性が良好であることを示している。

Claims (15)

1. （Ａ）成分：ドコサヘキサエン酸、
   （Ｂ）成分：ルテイン、又は、ルテインとゼアキサンチン、及び
   （Ｃ）成分：フリー体カプサンチン
   を含有する組成物。
2. （Ａ）成分の含有量が組成物全量に対し３０〜７０質量％である、請求項１に記載の組成物。
3. （Ｂ）成分の含有量及び（Ｃ）成分の含有量の合計量の（Ａ）成分の含有量に対する比が、０．２〜１２質量％である、請求項１又は２に記載の組成物。
4. ２５℃における粘度が１５０ｍＰａ・ｓ以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. （Ｄ）成分：ワックス性化合物を更に含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. （Ｄ）成分が、１又は２以上の脂肪酸エステルを少なくとも含む、請求項５に記載の組成物。
7. （Ｄ）成分の含有量が組成物全量に対し１質量％以上である、請求項５又は６に記載の組成物。
8. 食品、医薬、医薬部外品、又はこれらの構成材料である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. ソフトカプセル剤の内容液である請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物を含有する経口製剤。
11. 食品、医薬又は医薬部外品である請求項１０に記載の経口製剤。
12. ソフトカプセル剤である請求項１０又は１１に記載の経口製剤。
13. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物を皮膜で被覆することを含む、ソフトカプセル剤の製造方法。
14. （Ａ）成分：ドコサヘキサエン酸、及び
    （Ｂ）成分：ルテイン、又は、ルテインとゼアキサンチン
    を含む組成物に、
    （Ｃ）成分：フリー体カプサンチン
    を添加することを含む、組成物の安定化方法。
15. （Ｄ）成分：ワックス性化合物
    を更に添加することを含む、請求項１４に記載の安定化方法。