JP2019054809A

JP2019054809A - 抗ｉｌ−２３抗体

Info

Publication number: JP2019054809A
Application number: JP2018223469A
Authority: JP
Inventors: バレット，レイチェル・レベッカ; Rebecca Barrett Rachel; カナダ，キース; Canada Keith; カトロン，カトリーナ・メアリー; Mary Catron Katrina; コーペンヘイヴァー，ロバート; Copenhaver Robert; フレゴ，リー・エドワード; Edward Frego Lee; レイモンド，アーネスト・リー; Lee Raymond Ernest; シン，サンジャヤ; Sanjaya Singh; ジュ，シャンヤン; Xiangyang Zhu
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2010-11-04
Filing date: 2018-11-29
Publication date: 2019-04-11
Anticipated expiration: 2031-11-02
Also published as: UY33703A; MX362039B; EP2635601B1; TW201307386A; US8778346B2; CN103282382B; HUE030916T2; EP3281954A1; TWI545133B; KR20180137588A; AU2011323426A1; JP6445596B2; SG190006A1; IL225648A0; PE20141162A1; MX2019000046A; CN103282382A; SG10201604605VA; AR083747A1; US20210198355A1

Abstract

【課題】抗ＩＬ−２３アンタゴニスト分子、特に、ＩＬ−２３への高い結合親和性を有する抗ＩＬ−２３アンタゴニスト分子の提供。【解決手段】抗ＩＬ−２３ｐ１９結合化合物、特に、新規のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、並びに、前記抗体を使用するための治療的及び診断的方法と組成物。【選択図】なし

Description

発明の属する技術分野
本発明は、一般的に、診断的及び治療的使用のための抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体に関する。より具体的には、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体及び種々の疾患又は障害の処置のための使用方法が開示される。そのような化合物を含む医薬的組成物及びキットも開示される。

発明の背景
より高等な真核生物は、自然免疫応答により開始され、適応免疫応答が続く、病原体への複雑な応答を進化させてきた。一緒に、これらの２つの機構は、生物に感染する病原体を根絶するだけでなく、しかし、また、将来の曝露に対する長期免疫学的応答を確立する。これらの応答における欠損は、感染への増加した感受性及び／又は慢性炎症と自己免疫に導く適応免疫応答の変化をもたらしうる。ＩＬ−１２（ｐ４０及びｐ３５タンパク質サブユニットからなるヘテロ二量体サイトカイン）は、適応免疫に対する主要な影響を伴う自然免疫応答の特徴的サイトカインと長く考えられてきた。しかし、このサイトカインの生物学的役割の研究からのデータは、混乱する結果に導いた。例えば、ｐ４０欠損マウスはコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に耐性であり、ｐ３５欠損マウスは両方に感受性であり、悪化した疾患さえ呈した。そのような難問は、１９９０年代後半の、免疫応答において異なる役割を伴うＩＬ−１２サイトカインファミリーの新しいメンバー（ＩＬ−２３）の発見を用いて解決され始めた。

ＩＬ−２３は、ＩＬ−１２を伴う共通のサブユニット（ｐ４０）及び固有のｐ１９サブユニットから構成される。この共有されるｐ４０サブユニットにもかかわらず、ＩＬ−２３及びＩＬ−１２についての役割はかなり異なる。ＩＬ−１２は、Ｔｈ１細胞の分化、増殖、及び活性化の促進を介したＴｈ１応答のために重要である。対照的に、ＩＬ−２３は、ＩＬ−１７及び関連するサイトカインを産生するそれらの能力に起因する、Ｔｈ１７細胞と呼ばれる最近定義されたＣＤ４^＋Ｔヘルパー細胞のセットの発生及び維持を支持する。ＩＬ−２３が慢性自己免疫性炎症に関与しており、ＩＬ−２３活性の調節が自己免疫疾患に対する有望な治療を提供しうるという増大する証拠がある。

したがって、有益な薬理学的特性を伴うＩＬ−２３に対するアンタゴニスト分子についての必要性があり、それらは、疾患、特に、ヒトにおける免疫学的疾患及び自己免疫疾患を処置するための治療用薬剤として使用することができる。

したがって、本発明の１つの目的は、抗ＩＬ−２３アンタゴニスト分子、特に、ＩＬ−２３への高い結合親和性を有する抗ＩＬ−２３アンタゴニスト分子を提供することである。

本発明のさらなる目的は、ＩＬ−２３について高い特異性を有する抗ＩＬ−２３アンタゴニスト分子を提供することである。

本発明のさらなる目的は、ＩＬ−２３及びその受容体の会合について高い遮断活性を有する抗ＩＬ−２３アンタゴニストを提供することである。

本発明のさらなる目的は、強力な細胞活性を有する抗ＩＬ−２３アンタゴニストを提供することである。

本発明のさらなる目的は、好ましいバイオアベイラビリティを有する抗ＩＬ−２３アンタゴニストを提供することである。

本発明のさらなる目的は、好ましい生物物理学的特性を有する抗ＩＬ−２３アンタゴニストを提供することである。

本発明のさらなる目的は、上記の目的のいずれかの組み合わせを含む。

発明の概要
本発明は、上の必要性に対処し、ＩＬ−２３タンパク質のｐ１９サブユニットに結合する抗体を提供する。一局面において、本発明の抗体は、高い親和性を伴いヒトＩＬ−２３に結合する。別の局面において、本発明の抗体は、マウス脾細胞からのＩＬ−１７のＩＬ−２３刺激産生を阻害する。別の局面において、本発明の抗体は、ＩＬ−２３に密接に関連するファミリーメンバーであるＩＬ−１２に結合も拮抗もしない。

一実施態様において、本発明は、マウスハイブリドーマに由来する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、例えば、モノクローナル抗体を提供する。一実施態様において、本発明は、全長の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。別の実施態様において、本発明は、抗ＩＬ−２３ｐ１９ヒト化抗体、例えば、ヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、例えば、全長のヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。一局面において、本発明のヒト化抗体は、高い親和性を伴いヒトＩＬ−２３に結合する。別の局面において、本発明のヒト化抗体は、また、高い親和性を伴いカニクイザルＩＬ−２３に結合する。さらなる局面において、本発明のヒト化抗体は、ＤＢ細胞においてＩＬ−２３誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害する。別の局面において、本発明のヒト化抗体は、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットへの結合によりＩＬ−２３の作用に拮抗し、例えば、その産生がＩＬ−２３により刺激されるサイトカイン（例えばＩＬ−１７及びＩＬ−２２など）の阻害により測定される。さらなる局面において、本発明のヒト化抗体は、好ましい薬物動態（ＰＫ）プロファイルを有する。さらなる局面において、本発明のヒト化抗体は、好ましい生物物理学的特性（例えば品質、安定性、又は溶解性など）を有し、例えば、単量体形態の抗体のパーセンテージにより定義される。

さらなる実施態様は、本発明の抗体をコードするＤＮＡ分子、そのようなＤＮＡ分子を含む発現ベクター及び宿主細胞、ならびに本発明の抗体を作製する方法を包含する。本発明は、さらに、特に、免疫学的疾患及び自己免疫疾患に対する本発明の抗体についての治療的使用を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、配列番号１、４、６、７、８、１１、１５、１８、１９、２２、２７、又は３０の軽鎖ＣＤＲ１（Ｌ−ＣＤＲ１）配列；配列番号２、５、９、１２、１６、２０、２３、２５、２８、又は３１の軽鎖ＣＤＲ２（Ｌ−ＣＤＲ２）配列；配列番号３、１０、１３、１４、１７、２１、２４、２６、２９、又は３２の軽鎖ＣＤＲ３（Ｌ−ＣＤＲ３）配列；配列番号３３、３６、３８、４０、４３、４５、４８、５１、５４、５７、６０、６３、６６、６７、６８、６９、７７、又は８０の重鎖ＣＤＲ１（Ｈ−ＣＤＲ１）配列；配列番号３４、３９、４１、４６、４９、５２、５５、５８、６１、６４、７０、７２、７３、７５、７８、又は８１の重鎖ＣＤＲ２（Ｈ−ＣＤＲ２）配列；配列番号３５、３７、４２、４４、４７、５０、５３、５６、５９、６２、６５、７１、７４、７６、７９、又は８２の重鎖ＣＤＲ３（Ｈ−ＣＤＲ３）配列を含む、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントは、上に掲載するＬ−ＣＤＲ１、上に掲載するＬ−ＣＤＲ２、及び上に掲載するＬ−ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域ならびに上に掲載するＨ−ＣＤＲ１、上に掲載するＨ−ＣＤＲ２、及び上に掲載するＨ−ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、それにおいて、抗体又はその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号１、２、３、３３、３４、及び３５のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号４、５、３、３６、３４、及び３７のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号１、２、３、３８、３９、及び３５のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号６、２、３、４０、４１、及び４２のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号７、２、３、４３、４１、及び４４のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号８、９、１０、４５、４６、及び４７のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号８、９、１０、４８、４９、及び５０のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号１１、１２、１３、５１、５２、及び５３のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号７、２、１４、５４、５５、及び５６のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号１５、１６、１７、５７、５８、及び５９のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号１８、１６、１７、６０、６１、及び６２のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号１９、２０、２１、６３、６６、６７又は６８、６４、及び６５のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号２２、２３、２４、６９、７０、及び７１のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号２２、２５、２６、５５、７２、及び７１のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号８、９、１０、４５、７３、及び７４のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号２７、２８、２９、４５、７５、及び７６のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号８、９、１０、７７、７８、及び７９のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は、それぞれ配列番号３０、３１、３２、８０、８１、及び８２のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列を含む。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントは、上に掲載するＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、及びＬ−ＣＤＲ３の組み合わせを含む軽鎖可変領域、及び上に掲載するＨ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、それにおいて、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号９０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号１０５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号１０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号１１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号１１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は配列番号１１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、それにおいて、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１５８、１６０、１６２、及び１６４からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６、１６８、１７０、及び１７２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、それにおいて、抗体又はその抗原結合フラグメントは、４０pM未満のＩＬ−２３についてのＫ_Ｄ、又は２０pM未満のＩＬ−２３についてのＫ_Ｄ、又は１０pM未満のＩＬ−２３についてのＫ_Ｄ、又は１pM未満のＩＬ−２３についてのＫ_Ｄを有する。

さらなる実施態様において、本発明は、配列番号１８１のアミノ酸残基１０８〜１２６及びアミノ酸残基１３７〜１５１からなるエピトープでヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合する、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。

さらなる実施態様において、本発明は、本発明の抗体と競合的にヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合する、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。一実施態様において、本発明は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体と競合的にヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合する、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。一実施態様において、本発明は、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含む重鎖を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体と競合的にヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合する、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。一実施態様において、本発明は、配列番号１８０のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体と競合的にヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合する、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。一実施態様において、本発明は、配列番号１８０のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含む重鎖を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体と競合的にヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合する、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。

一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化抗体である。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はモノクローナル抗体である。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は全長の抗体である。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化抗体、例えば、全長のヒト化モノクローナル抗体である。一実施態様において、抗原結合フラグメントはＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、又は一本鎖Ｆｖフラグメントである。一実施態様において、抗原結合フラグメントは軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、それにおいて、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１９のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２０のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；配列番号２１のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）；配列番号６３、６６、６７、又は６８のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号６４のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６５のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、それにおいて、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１９のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２０のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；配列番号２１のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）；配列番号６６のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号６４のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６５のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、それにおいて、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１９のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２０のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；及び配列番号２１のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）を含む軽鎖可変領域；ならびに配列番号６３、６６、６７、又は６８のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号６４のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６５のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む重鎖可変領域を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、それにおいて、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１９のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２０のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；及び配列番号２１のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）を含む軽鎖可変領域；ならびに配列番号６６のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号６４のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６５のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む重鎖可変領域を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、それにおいて、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１５８、１６０、１６２、又は１６４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１６６、１６８、１７０、又は１７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、それにおいて、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、それにおいて、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、それにおいて、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、それにおいて、抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化抗体である。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はモノクローナル抗体である。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は全長の抗体である。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、例えば、全長のヒト化モノクローナル抗体である。一実施態様において、抗原結合フラグメントはＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、又は一本鎖Ｆｖフラグメントである。一実施態様において、抗原結合フラグメントは軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、ヒトＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、ＩｇＧ_４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、又はＩｇＥ重鎖定常領域に連結された配列番号１６６又は１６８のアミノ酸配列を含む抗体を提供する。ヒトＩｇＧ_１重鎖定常領域に連結された配列番号１６６又は１６８のアミノ酸配列を含む抗体。ヒトカッパ又はラムダ軽鎖定常領域に連結された配列番号１５８又は１６０のアミノ酸配列を含む抗体。ヒトカッパ軽鎖定常領域に連結された配列番号１５８又は１６０のアミノ酸配列を含む抗体。

一実施態様において、本発明は、さらに、ヒトＩｇＧ_１重鎖定常領域に連結された配列番号１６６又は１６８のアミノ酸配列；及びヒトカッパ軽鎖定常領域に連結された配列番号１５８又は１６０のアミノ酸配列を含む抗体を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、配列番号１５８、１６０、１６２、及び１６４のいずれか１つからなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６、１６８、１７０、及び１７２のいずれか１つからなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、配列番号１７４又は１８０のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７６又は１７８のアミノ酸配列を含む重鎖を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含む重鎖を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、配列番号１８０のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、配列番号１８０のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含む重鎖を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。

さらなる実施態様において、本発明は、配列番号１６０のＣＤＲ及び配列番号１６０の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメインならびに配列番号１６６のＣＤＲ及び配列番号１６６の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化モノクローナル抗体、例えば、全長のヒト化モノクローナル抗体である。

さらなる実施態様において、本発明は、配列番号１６０のＣＤＲ及び配列番号１６０の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメインならびに配列番号１６８のＣＤＲ及び配列番号１６８の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化モノクローナル抗体、例えば、全長のヒト化モノクローナル抗体である。

さらなる実施態様において、本発明は、配列番号１５８のＣＤＲ及び配列番号１５８の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメインならびに配列番号１６６のＣＤＲ及び配列番号１６６の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化モノクローナル抗体、例えば、全長のヒト化モノクローナル抗体である。

さらなる実施態様において、本発明は、配列番号１５８のＣＤＲ及び配列番号１５８の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメインならびに配列番号１６８のＣＤＲ及び配列番号１６８の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化モノクローナル抗体、例えば、全長のヒト化モノクローナル抗体である。

一局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、さらに、１pMと等しい又はそれ未満のヒトＩＬ−２３についてのＫ_Ｄにより特徴付けられうる。一局面において、５０%ヒト血清中での結合速度におけるシフトはない。

一局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、さらに、それがインビトロでヒトＩＬ−２３Ｒ／ＦｃへのＩＬ−２３結合を遮断することにより特徴付けられうる。

一局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、さらに、それがヒトＩＬ−２３に結合しないことにより特徴付けられうる。

一局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、さらに、それが２０pMと等しい又はそれ未満のＩＣ_５０を伴いマウス脾細胞中でのヒトＩＬ−２３誘導性ＩＬ−１７産生を阻害することにより特徴付けられうる。

一局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、さらに、それが４０pMと等しい又はそれ未満のＩＣ_５０を伴いヒトＤＢ細胞中でのヒトＩＬ−２３誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することにより特徴付けられうる。

一局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、さらに、それがＡＤＣＣ／ＣＤＣ中で予測される活性を有さないことにより特徴付けられうる。

一局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、さらに、それがカニクイザルＩＬ−２３について１pMと等しい又はそれ未満のＫ_Ｄを有することにより特徴付けられうる。

一局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、さらに、それがマウス又はラットＩＬ−２３への交差反応性を有さないことにより特徴付けられうる。

一局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、さらに、それが１mg/kgでの両方のサイトカインの８０%又はそれ以上の阻害でマウス耳においてＩＬ−２３誘発性ＩＬ−１７及びＩＬ−２２産生を阻害することにより特徴付けられうる。

一局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、さらに、示差走査熱量測定により決定される融解温度８３℃により特徴付けられうる。

一局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、さらに、ＵＶ分光法により測定され、濁度によりモニターされる１００mg/mlと等しい又はそれ以上の溶解性により特徴付けられうる。

さらなる局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、さらに、それが少なくとも９０%単量体形態、又は少なくとも９２%単量体形態、又は少なくとも９５%単量体形態で緩衝液中に存在することにより特徴付けられうる。

さらなる局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、さらに、それが少なくとも９０%単量体形態、又は少なくとも９２%単量体形態、又は少なくとも９５%単量体形態で緩衝液中に１ヶ月間にわたり又は４ヶ月間にわたり残ることにより特徴付けられうる。

一局面において、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化モノクローナル抗体、例えば、全長のヒト化モノクローナル抗体である。

さらなる実施態様は、上の可変軽鎖領域をコードするＤＮＡ分子、上の可変重鎖領域をコードするＤＮＡ分子、上の軽鎖領域をコードするＤＮＡ分子、又は上の重鎖領域をコードするＤＮＡ分子を包含する。

さらなる実施態様は、上のＤＮＡ分子を含む発現ベクターを包含する。一実施態様において、発現ベクターは、定常重鎖及び／又は定常軽鎖をそれぞれコードするＤＮＡ分子を含み、可変重鎖及び／又は可変軽鎖をそれぞれコードするＤＮＡ分子に連結される。さらなる実施態様は、上の１つ又は複数の発現ベクターを保有する宿主細胞を包含する。一実施態様において、宿主は哺乳動物細胞である。

さらなる実施態様は、上のベクターの１つ又は複数を用いて哺乳動物宿主細胞をトランスフェクトし、宿主細胞を培養し、抗体又はその抗原結合フラグメントを回収及び精製することを含む、上の抗体又はその抗原結合フラグメントを産生するための方法を包含する。

さらなる実施態様は、上のベクターの１つ又は複数を含む哺乳動物宿主細胞を得ること、及び、宿主細胞を培養することを含む、上の抗体又はその抗原結合フラグメントを産生するための方法を包含する。一実施態様において、方法は、さらに、抗体又はその抗原結合フラグメントを回収及び精製することを含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、医薬における使用のための上の抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。一実施態様において、使用は、炎症性疾患の、自己免疫疾患の、呼吸器疾患の、代謝性障害の、又は癌の処置である。一実施態様において、使用は、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、乾癬性関節炎、多発性硬化症、関節リウマチ、又は強直性脊椎炎の処置のためである。一実施態様において、使用は、乾癬の処置のためである。一実施態様において、使用は、炎症性腸疾患の処置のためである。

一実施態様において、本発明は、さらに、上の抗体分子又は抗原結合フラグメント及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬的組成物を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、それを必要とする被験者、例えば、患者に、上の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメント、あるいは抗体又はその抗原結合フラグメントを含む医薬的組成物の効果的な量を投与することを含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、代謝性障害、又は癌を処置するための方法を提供する。一実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは、非経口経路により投与される、あるいは、静脈内又は皮下投与される。一実施態様において、抗体又はその抗原結合フラグメントは皮下投与される。一実施態様において、疾患は、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、乾癬性関節炎、多発性硬化症、関節リウマチ、又は強直性脊椎炎である。一実施態様において、疾患は乾癬である。一実施態様において、疾患は炎症性腸疾患である。

一実施態様において、本発明は、さらに、細胞に上の抗体分子又は抗原結合フラグメントを投与することを含み、それにより、ＩＬ−２３受容体により媒介されるシグナル伝達が阻害される、哺乳動物細胞上のＩＬ−２３受容体へのＩＬ−２３の結合を阻害するための方法を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、被験者に上の抗体又は抗原結合フラグメントを投与することを含み、その抗体又は抗原結合フラグメントがヒトＩＬ−２３に結合する、ＩＬ−２３関連障害を有する被験者を処置するための方法を提供する。

一実施態様において、本発明は、さらに、サンプルを上の抗体又は抗原結合フラグメントと接触させ、抗体又はそのフラグメントとＩＬ−２３ｐ１９との結合を検出することにより、生物学的サンプル中のＩＬ−２３レベルを検出及び／又は定量するための方法を提供する。この情報を使用し、ＩＬ−２３関連障害を診断することができる。このように、方法が、ＩＬ−２３関連障害を診断するため、又は、被験者がＩＬ−２３関連障害を発生する増加リスクを有するか否かを決定するために提供され、それにおいて、方法は、被験者からの生物学的サンプルを上の抗体又は抗原結合フラグメントと接触させること、及び、抗体又は抗原結合フラグメントのＩＬ−２３ｐ１９への結合を検出し、ＩＬ−２３の発現又は濃度を決定することを含む。

一実施態様において、本発明は、さらに、細胞又は細胞環境に上の抗体又は抗原結合フラグメントを投与することを含み、それにより、ＩＬ−２３受容体により媒介されるシグナル伝達が阻害される、細胞上のＩＬ−２３受容体へのＩＬ−２３の結合を阻害するための方法を提供する。

マウス及びヒト化可変領域のアライメント。図１ａ：抗ＩＬ−２３ｐ１９６Ｂ８操作Ｖｋ領域。図１ｂ：抗ＩＬ−２３ｐ１９６Ｂ８操作Ｖ_Ｈ領域。アミノ酸のナンバリングは、標準的なＫａｂａｔナンバリングスキームによります。通常フォント＝ヒト；イタリック／下線フォント＝マウス；影フォント＝合成；ボールド／イタリック／下線＝ＣＤＲ。マウス及びヒト化可変領域のアライメント。図１ａ：抗ＩＬ−２３ｐ１９６Ｂ８操作Ｖｋ領域。図１ｂ：抗ＩＬ−２３ｐ１９６Ｂ８操作Ｖ_Ｈ領域。アミノ酸のナンバリングは、標準的なＫａｂａｔナンバリングスキームによります。通常フォント＝ヒト；イタリック／下線フォント＝マウス；影フォント＝合成；ボールド／イタリック／下線＝ＣＤＲ。ＩＬ−２３Ｒ／ＦｃへのＩＬ−２３結合のヒトの競合結合アッセイ。

詳細な説明
ＩＬ−２３のｐ１９サブユニット（また、「ＩＬ−２３ｐ１９」及び「Ｐ１９サブユニット」として本明細書において言及される）は、２１ａａリーダー配列を含む１８９アミノ酸ポリペプチドである（Oppmann et al.Immunity 13:715 (2000)、配列番号１８１）。分子の生物学的活性は、それがＩＬ−１２ｐ４０サブユニットとパートナーになり、ＩＬ−２３を形成する場合にのみ検出される。ＩＬ−２３は、活性化樹状細胞（ＤＣ）及び食細胞により主に発現される。ＩＬ−２３についての受容体は、ＩＬ−２３Ｒと呼ばれる固有のサブユニットとパートナーとなる、ＩＬ−１２受容体のＩＬ−１２Ｒβ１サブユニットから構成されていることが見出された（Parham et al. J. Immunol. 168: 5699 (2002)）。受容体の発現は、主に記憶Ｔ細胞及びＮＫ細胞上で検出される。このように、このサイトカイン：受容体対の発現は、免疫細胞の特定の集団に制限されるように見える。最初にＩＬ−１２及びＩＬ−２３が多くの機能を共有しうると考えられたが、データによって画像が異なることが示されている。ＩＬ−１２がＴｈ１細胞の産生において主な役割を有するのに対し、ＩＬ−２３が、Ｔｈ１７と名付けられた、最近認識されたＴｈ細胞サブセットの産生及び維持に決定的に含まれることが見出された（Kikly et al. Curr. Opin. Immunol. 18: 670 (2006), Kastelein et al. Ann. Rev. Immunol. 25: 221 (2007)）。これらの細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２ならびに他の前炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−６及びＴＮＦ−αなど）を産生する。下に記載する通り、これらのＴｈ１７細胞の役割に関する動物モデル試験は、慢性炎症及び自己免疫における原動力としてのそれらの重要性を示す。

本発明は、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニット、特にヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合する抗体を提供する。本発明は、また、ＩＬ−２３のＰ１９サブユニットを認識するヒト化抗体に関する。特定の実施態様において、これらのヒト化抗体の配列は、特定のリードマウス抗体の配列に基づいて同定されている。

本発明のリードマウス抗体は、マウスハイブリドーマに由来した。マウスの免疫化は、異なる技術を使用して実施される。例えば、ヒトＩＬ−２３ｐ１９タンパク質又はそのフラグメントについて特異的である抗体は、免疫原性抗原、例えば単離ＩＬ−２３ｐ１９タンパク質、単離ＩＬ−２３タンパク質、単離ハイブリッドＩＬ−２３タンパク質、及び／又は上のいずれかのその一部（合成ペプチドを含む）に対して産生することができる。例えば、マウスＩＬ−２３ｐ４０サブユニット及びヒトのＩＬ−２３ｐ１９サブユニットを含むハイブリッドＩＬ−２３タンパク質を使用し、マウスを免疫する。免疫原性抗原の調製及びモノクローナル抗体産生は、当技術分野において公知の任意の適した技術を使用して実施することができる。

リードマウス抗体は、ヒトＩＬ−２３に対するそれらの高い親和性に基づいて選択した。したがって、一局面において、本発明は、高い親和性を伴ってヒトＩＬ−２３に結合する抗体を提供する。選択されたマウス抗体をヒト化し、ヒト化抗体をもたらした。本発明のヒト化抗体は、高い親和性を伴ってヒトＩＬ−２３に結合する。したがって、別の局面において、本発明は、高い親和性を伴ってヒトＩＬ−２３に結合するヒト化抗体を提供する。

したがって、一実施態様において、本発明は、４０pM未満のＫ_Ｄを有する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、２０pM未満のＫ_Ｄを有する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、１０pM未満のＫ_Ｄを有する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、１pM未満のＫ_Ｄを有する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。

別の局面において、本発明の抗体は、ヒト血清の非存在下で、又は、５０%ヒト血清の存在下で高い親和性を伴ってＩＬ−２３ｐ１９に結合する。さらなる局面において、本発明のヒト化抗体は、また、高い親和性を伴ってカニクイザルＩＬ−２３に結合する。

別の局面において、本発明の抗体は、ＩＬ−２３に結合するが、しかし、ＩＬ−１２には結合しない。さらなる局面において、本発明の抗体は、ＩＬ−２３に密接に関連するファミリーのメンバーであるＩＬ−１２の生物学的活性に干渉しない。

別の局面において、本発明の抗体は、マウス脾細胞からのＩＬ−１７のＩＬ−２３刺激性産生を阻害する。

さらなる局面において、本発明のヒト化抗体は、ＤＢ細胞におけるＩＬ−２３誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害する。

さらなる局面において、本発明のヒト化抗体は、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットに結合することによりＩＬ−２３の作用に拮抗し、その生産がＩＬ−２３により刺激されるサイトカイン（例えばＩＬ−１７及びＩＬ−２２など）の阻害により測定され、これらのサイトカインのレベルにおける低下により検出される。

さらなる局面において、本発明のヒト化抗体は、好ましい薬物動態プロファイル（ＰＫ）プロファイルを有し、カニクイザルにおけるインビボでの半減期により例示される。

さらなる局面において、本発明のヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、好ましい生物物理学的特性、例えば、品質、安定性、又は溶解性を有する。

一局面において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化抗体である。一局面において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はモノクローナル抗体である。一局面において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は全長の抗体である。一局面において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化モノクローナル抗体、例えば、全長のヒト化モノクローナル抗体である。

本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントは、特定の「ＩＬ−２３ｐ１９抗原エピトープ」又は「ＩＬ−２３ｐ１９エピトープ」を認識する。本明細書において使用する通り、これらの用語は、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体との免疫反応が可能である分子（例、ペプチド）又は分子のフラグメントを指し、例えば、配列番号８４／１２１、８６／１２３、８８／１２５、９０／１２７、９１／１２８、９３／１３０、９５／１３２、９７／１３４、９９／１３６、１０１／１３８、１０３／１４０、１０５／１４２、１０７／１４４、１０９／１４６、１１１／１４８、１１３／１５０、１１５／１５２、１１７／１５４、１１９／１５６、１６０／１６６、１６０／１６８、１５８／１６６、又は１５８／１６８の軽鎖／重鎖配列の組み合わせを有する抗体のいずれかにより認識されるＩＬ−２３ｐ１９抗原決定基を含む。ＩＬ−２３ｐ１９抗原エピトープは、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチドなどを含むことができる。エピトープは、最も一般には、タンパク質、短いオリゴペプチド、オリゴペプチド模倣体（即ち、ＩＬ−２３ｐ１９抗原の抗体結合特性を模倣する有機化合物）、又はそれらの組合せである。抗体についてのペプチド又はポリペプチドエピトープの最小サイズは、約４〜５のアミノ酸であると考えられる。ペプチド又はポリペプチドエピトープは、例えば、少なくとも７のアミノ酸、又は、例えば、少なくとも９のアミノ酸、又は、例えば、約１５〜約２０の間のアミノ酸を含む。抗体は、抗原性ペプチド又はポリペプチドをその三次形態において認識することができるため、エピトープを含むアミノ酸は連続している必要はなく、一部の場合において、同一のペプチド鎖上にないことさえある。エピトープは、当技術分野において公知の種々の技術（例えば、Ｘ線結晶学、水素／重水素交換質量分析（ＨＸＭＳ）、部位特異的変異誘発、アラニンスキャニング変異誘発、及びペプチドスクリーニング方法など）により決定してもよい。

抗体又は免疫グロブリンの一般化された構造は、当業者に周知である。これらの分子は、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される、典型的には約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質であり、典型的には全長の抗体として言及される。各々の軽鎖は１つのジスルフィド結合により重鎖に共有結合的に連結され、ヘテロ二量体を形成し、ヘテロ四量体分子はヘテロ二量体の２つの同一の重鎖間の共有結合的なジスルフィド連結を通じて形成される。軽鎖及び重鎖は１つのジスルフィド結合により一緒に連結されるが、２つの重鎖間のジスルフィド結合の数は、免疫グロブリンアイソタイプにより変動する。各々の重鎖及び軽鎖も、規則的なスペースのある鎖内ジスルフィド架橋を有する。各々の重鎖はアミノ末端に可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）で有し、３又は４の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、Ｃ_Ｈ３、及びＣ_Ｈ４）、ならびにＣ_Ｈ１とＣ_Ｈ２の間のヒンジ領域が続く。各々の軽鎖は、２つのドメイン、アミノ末端の可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）及びカルボキシ末端の定常ドメイン（Ｃ_Ｌ）を有する。Ｖ_ＬドメインはＶ_Ｈドメインと非共有結合的に会合するのに対し、Ｃ_Ｌドメインは、一般に、ジスルフィド結合を介してＣ_Ｈ１ドメインに共有結合的に連結される。特定のアミノ酸残基が、軽鎖及び重鎖可変ドメインの間の界面を形成すると考えられる（Chothia et al., 1985, J. Mol. Biol. 186: 651-663）。可変ドメインは、また、可変領域として本明細書において言及される。

可変ドメイン内の特定のドメインは、異なる抗体の間で広範囲に異なり、即ち、「超可変」である。これらの超可変ドメインは、その特定の抗原決定基についての各々の特定の抗体の結合及び特異性に直接的に含まれる残基を含む。超可変性は、軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方において、相補性決定領域（ＣＤＲ）又は超可変ループ（ＨＶＬ）として公知の３セグメントに集中している。ＣＤＲは、Kabat et al., 1991, In: Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5^th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.における配列比較により定義されるのに対し、ＨＶＬ（また、ＣＤＲとして本明細書において言及される）は、Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196: 901-917により記載される通りに、可変ドメインの三次元構造に従って構造的に定義される。これらの２つの方法は、ＣＤＲのわずかに異なる同定をもたらす。Ｋａｂａｔにより定義される通り、ＣＤＲ−Ｌ１は軽鎖可変ドメイン中のおよそ残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２はおよそ残基５０〜５６、及びＣＤＲ−Ｌ３はおよそ残基８９〜９７に位置付けられる；ＣＤＲ−Ｈ１は重鎖可変ドメイン中のおよそ残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２はおよそ残基５０〜６５、及びＣＤＲ−Ｈ３はおよそ残基９５〜１０２に位置付けられる。特定のＣＤＲを包含する正確な残基数字は、ＣＤＲの配列及び大きさに依存して変動する。当業者は、いずれの残基が、抗体の可変領域のアミノ酸配列により与えられる特定のＣＤＲを含むかをルーチン的に決定することができる。重鎖及び軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３は、従って、所与の抗体について特異的な独特の機能的な特性を定義する。

重鎖及び軽鎖の各々の内の３つのＣＤＲは、フレームワーク領域（ＦＲ）により分離され、それらはあまり変動しない傾向にある配列を含む。重鎖及び軽鎖可変ドメインのアミノ末端からカルボキシ末端に、ＦＲ及びＣＤＲが以下の順番で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４。ＦＲの大部分でのβシートの配置によって、鎖の各々の内のＣＤＲを、互いの近接近中に、ならびに、他の鎖からのＣＤＲにもたらす。結果として得られる立体構造は抗原結合部位に寄与するが（Kabat et al., 1991, NIH Publ. No.91-3242, Vol.I, pages 647-669を参照のこと）、全てのＣＤＲ残基が必ずしも抗原結合に直接的に関与するわけではない。

ＦＲ残基及びＩｇ定常ドメインは抗原結合に直接的に関与しないが、しかし、抗原結合に寄与する、及び／又は、抗体エフェクター機能を媒介する。一部のＦＲ残基は、少なくとも３つの方法で抗原結合に対して有意な効果を有すると考えられる：直接的にエピトープへ非共有結合的に結合することにより、１つ又は複数のＣＤＲ残基と相互作用することにより、及び、重鎖と軽鎖の間の界面に影響を及ぼすことにより。定常ドメインは、抗原結合に直接的に関与しないが、しかし、種々のＩｇエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、及び抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）における抗体の関与などを媒介する。

脊椎動物の免疫グロブリンの軽鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、２つの明らかに異なるクラス、カッパ（κ）及びラムダ（λ）の１つに割り当てられる。比較により、哺乳動物の免疫グロブリンの重鎖は、定常ドメインの配列に従って、５つの主要なクラスの１つに割り当てられる：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ。ＩｇＧ及びＩｇＡは、さらに、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、ＩｇＧ_４、ＩｇＡ_１、及びＩｇＡ_２に分けられる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。天然免疫グロブリンのクラスのサブユニット構造及び三次元構造は周知である。

用語「抗体」、「抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体」、「ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体」、「ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９エピトープ抗体」、及び「変異体ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９エピトープ抗体」は、具体的には、モノクローナル抗体（全長のモノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多特異的抗体（例、二重特異性抗体）、及び所望の生物学的活性（例、ＩＬ−２３ｐ１９結合）を示す抗体の他の部分を包含する抗体フラグメント、例えば可変ドメイン。用語「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）は、高度に特異的である抗体を指し、単一の抗原決定基、「エピトープ」に対して向けられる。従って、修飾語「モノクローナル」は、同一のエピトープに向けられる実質的に均一な抗体の集団を示しており、任意の特定の方法による抗体の産生を要求とするものとして解釈すべきではない。モノクローナル抗体は、当技術分野において公知の任意の技術又は方法論により作製することができることを理解すべきである；例えば、ハイブリドーマ方法（Kohler et al., 1975, Nature 256: 495）、又は当技術分野において公知の組換えＤＮＡ方法（例、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）、又はファージ抗体ライブラリーを使用して組換え産生されたモノクローナルの単離方法（Clackson et al., 1991, Nature 352: 624-628及びMarks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581-597に記載される技術を使用する）を含む。

用語「単量体」は、均一形態の抗体を指す。例えば、全長抗体について、単量体は、２つの同一の重鎖及び２つの同一の軽鎖を有する単量体抗体を意味する。

キメラ抗体は、１つの種（例、非ヒト哺乳動物、例えばマウスなど）からの抗体の重鎖及び軽鎖可変領域ならびに別の種（例、ヒト）の抗体の重鎖及び軽鎖定常領域からなり、第１の種（例、マウス）からの抗体の可変領域をコードするＤＮＡ配列を、第２の（例、ヒト）種からの抗体の定常領域についてのＤＮＡ配列に連結し、連結配列を含む発現ベクターを用いて宿主を形質転換し、それがキメラ抗体を産生することを許すことにより得ることができる。あるいは、キメラ抗体は、また、重鎖及び／又は軽鎖の１つ又は複数の領域又はドメインが、別の免疫グロブリンクラス又はアイソタイプからの、あるいはコンセンサス又は生殖系列配列からのモノクローナル抗体における対応する配列と同一である、相同である、又はその変異体である。キメラ抗体は、そのような抗体のフラグメントを含むことができる（抗体フラグメントが、その親抗体の所望の生物学的活性、例えば、同じエピトープへの結合を示すことを条件とする）（例、米国特許第４，８１６，５６７号；及びMorrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855）。

用語「抗体フラグメント」、「抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体フラグメント」、「抗ＩＬ−２３ｐ１９エピトープ抗体フラグメント」、「ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体フラグメント」、「ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９エピトープ抗体フラグメント」、「変異体ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９エピトープ抗体フラグメント」は、全長抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の部分を指し、それにおいて可変領域又は機能的能力が保持される（例えば、特定のＩＬ−２３ｐ１９エピトープ結合）。抗体フラグメントの例は、しかし、限定しないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及びｓｃＦｖ−Ｆｃフラグメント、ダイアボディ、直鎖抗体、一本鎖抗体、ミニボディ、抗体フラグメントから形成されたダイアボディ、及び抗体フラグメントから形成された多特異的抗体を含む。

全長抗体は、酵素（例えばパパイン又はペプシンなど）を用いて処理し、有用な抗体フラグメントを生成することができる。パパイン消化を使用し、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合抗体フラグメント（各々が単一の抗原結合部位を伴う）及び残りの「Ｆｃ」フラグメントを産生する。Ｆａｂフラグメントは、また、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖のＣ_Ｈ１ドメインを含む。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することが可能であるＦ（ａｂ’）_２フラグメントをもたらす。

Ｆａｂ’フラグメントは、Ｃ_Ｈ１ドメインのＣ末端に抗体ヒンジ領域からの１つ又は複数のシステインを含む、追加の残基の存在によりＦａｂフラグメントとは異なる。Ｆ（ａｂ’）_２抗体フラグメントは、ヒンジ領域中のシステイン残基により連結されたＦａｂ’フラグメントの対である。抗体フラグメントの他の化学共役も公知である。

「Ｆｖ」フラグメントは、堅固な非共有結合的な会合における１つの重鎖及び１つの軽鎖の可変ドメインの二量体からなる完全な抗原認識及び結合部位を含む。この配置において、各々の可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用し、ＶＨＶＬ二量体の表面上に抗原結合部位が定められる。集合的に、６つのＣＤＲが抗体に抗原結合特異性を付与する。

「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌドメインを含む一本鎖Ｆｖ変異体であり、そこで、ドメインが単一のポリペプチド鎖中に存在する。一本鎖Ｆｖは、抗原を認識及び結合することが可能である。ｓｃＦｖポリペプチドは、また、場合により、ｓｃＦｖによる抗原結合のための所望の三次元構造の形成を促進するために、Ｖ_ＨとＶ_Ｌドメインの間に位置付けられるポリペプチドリンカーを含みうる（例、Pluckthun, 1994, In The Pharmacology of monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp.269-315を参照のこと）。

「ダイアボディ」は、２つの抗原結合部位を伴う小さな抗体フラグメントを指し、それらのフラグメントは、同じポリペプチド鎖中に軽鎖可変ドメイン（Ｖ．ｓｕｂ．Ｌ）に接続された重鎖可変ドメイン（Ｖ．ｓｕｂ．Ｈ）を含む（Ｖ．ｓｕｂ．Ｈ−Ｖ．ｓｕｂ．Ｌ又はＶ．ｓｕｂ．Ｌ−Ｖ．ｓｕｂ．Ｈ）。ダイアボディは、例えば、Holliger et al.(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448においてより完全に記載される。

他の認識された抗体フラグメントは、タンデムＦｄセグメント（Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１−Ｖ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１）の対を含み、抗原結合領域の対を形成するものを含む。これらの「直鎖抗体」は、例えば、Zapata et al.1995, Protein Eng. 8(10): 1057-1062において記載される通り、二重特異的又は単一特異的でありうる。

「ヒト化抗体」又は「ヒト化抗体フラグメント」は、免疫グロブリンのアミノ酸配列変異体又はそのフラグメント（所定の抗原に結合することが可能である）を含み、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する１つ又は複数のＦＲ及び実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する１つ又は複数のＣＤＲを含む、特定の型のキメラ抗体である。この非ヒトアミノ酸配列は、しばしば、「インポート」配列として言及され、典型的には、「インポート」抗体ドメイン、特に可変ドメインから取られる。一般的に、ヒト化抗体は、ヒト重鎖又は軽鎖可変ドメインのＦＲの間に挿入された非ヒト抗体の少なくともＣＤＲ又はＨＶＬを含む。本発明は、ヒト生殖系列配列の重鎖及び軽鎖可変ドメインのＦＲの間に挿入された、表３及び表４に示すマウスモノクローナル抗体に由来するＣＤＲ又はヒト化ＣＤＲを含む特定のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を記載する。特定のマウスＦＲ残基がヒト化抗体の機能に重要でありうるが、従って、ヒト生殖系列配列の重鎖及び軽鎖可変ドメイン残基のいくつかが、対応するマウス配列のものと同じになるように改変されることが理解されるであろう。

別の局面において、ヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメイン（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂｃ、及びＦｖフラグメント中に含まれる）の実質的に全てを含み、それにおいて、ＣＤＲの全て、又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、具体的には、本明細書において、ＣＤＲの全てが、本明細書における下の表１から４において詳述される通りのマウス又はヒト化配列であり、及び、ＦＲの全て、又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス又は生殖系列配列のものである。別の局面において、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、また、免疫グロブリンＦｃ領域の少なくとも部分、典型的にはヒト免疫グロブリンの部分を含む。通常、抗体は、軽鎖ならびに重鎖の少なくとも可変ドメインの両方を含む。抗体は、また、適切な場合、重鎖のＣ_Ｈ１、ヒンジ、Ｃ_Ｈ２、Ｃ_Ｈ３、及び／又はＣ_Ｈ４領域の１つ又は複数を含みうる。

ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、免疫グロブリンの任意のクラス（ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥを含む）及び任意のアイソタイプ（ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、ＩｇＧ_４、ＩｇＡ_１、及びＩｇＡ_２を含む）より選択することができる。例えば、定常ドメインは補体固定定常ドメインでありうるが、そこでは、ヒト化抗体は細胞傷害活性を示すことが望ましく、アイソタイプは典型的にはＩｇＧ_１である。そのような細胞傷害活性が望ましくない場合、定常ドメインは、別のアイソタイプ（例、ＩｇＧ_２）でありうる。代替のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、１を上回る免疫グロブリンクラス又はアイソタイプからの配列を含むことができ、特定の定常ドメインを選択し、所望のエフェクター機能を最適化することは当技術分野の通常の技能内にある。特定の実施態様において、本発明は、ＩｇＧ_１抗体であり、特に、エフェクター機能のノックアウトがあるＩｇＧ_１抗体である抗体を提供する。

ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のＦＲ及びＣＤＲ、又はＨＶＬは、親配列に正確に対応する必要はない。例えば、インポートＣＤＲ、又はＨＶＬ、又はコンセンサスもしくは生殖系列ＦＲ配列中の１つ又は複数の残基を、置換、挿入、又は欠失により変化（例、変異誘発）させてもよく、結果として得られるアミノ酸残基は、親配列のいずれかにおける対応する位置における本来の残基ともはや同一ではなく、しかし、抗体は、しかしながら、ＩＬ−２３ｐ１９への結合の機能を保持する。そのような変化は、典型的には、広範ではなく、保存的な変化でありうる。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも７５%が、親コンセンサス配列又は生殖系列ＦＲ配列及びインポートＣＤＲ配列のものに対応しうる（よりしばしば少なくとも９０%、最も頻繁には９５%超、又は９８%超又は９９%超）。

重鎖及び軽鎖可変領域の間の界面（「Ｖ_Ｌ−Ｖ_Ｈ界面」）に影響を及ぼす免疫グロブリン残基は、互いに関して、２つの鎖の近接性及び配向に影響を及ぼすものである。鎖間相互作用に関与しうる特定の残基は、Ｖ_Ｌ残基３４、３６、３８、４４、４６、８７、８９、９１、９６、及び９８ならびにＶ_Ｈ残基３５、３７、３９、４５、４７、９１、９３、９５、１００、及び１０３（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987）に示されるナンバリングシステムを利用する）を含む。米国特許第６，４０７，２１３号では、また、残基（例えばＶ_Ｌ残基４３及び８５ならびにＶ_Ｈ残基４３及び６０など）がこの相互作用に関与しうることが考察される。これらの残基はヒトＩｇＧだけについて示されているが、それらは種をわたり適用可能である。鎖間相互作用に関与することが合理的に予測される重要な抗体残基が、コンセンサス配列への置換のために選択される。

用語「コンセンサス配列」及び「コンセンサス抗体」は、任意の特定のクラス、アイソタイプ、又はサブユニット構造（例、ヒト免疫グロブリン可変ドメイン）の全ての免疫グロブリンにおける各位置で最も頻繁に発生するアミノ酸残基を含むアミノ酸配列を指す。コンセンサス配列は、特定の種の又は多くの種の免疫グロブリンに基づきうる。「コンセンサス」配列、構造、又は抗体は、特定の実施態様において記載する通り、コンセンサスヒト配列を包含し、任意の特定のクラス、アイソタイプ、又はサブユニット構造の全てのヒト免疫グロブリン中の各位置で最も頻繁に発生するアミノ酸残基を含むアミノ酸配列を指すと理解される。このように、コンセンサス配列は、各々の位置に、１つ又は複数の公知の免疫グロブリンに存在するアミノ酸を有するアミノ酸配列を含むが、しかし、任意の単一の免疫グロブリンのアミノ酸配列全体を正確に複製しないことがある。可変領域のコンセンサス配列は、任意の天然に産生される抗体又は免疫グロブリンから得られない。Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md、及びその変異体。重鎖及び軽鎖コンセンサス配列のＦＲ、ならびにその変異体は、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の調製のために有用な配列を提供する。例えば、米国特許第６，０３７，４５４号及び第６，０５４，２９７号を参照のこと。

ヒト生殖系列配列が、ヒト集団において天然に見出される。それらの生殖系列遺伝子の組み合わせは、抗体多様性を生成する。抗体の軽鎖についての生殖系列の抗体配列は、保存されたヒト生殖系列カッパ又はラムダｖ遺伝子及びｊ遺伝子から来る。同様に、重鎖配列は生殖系列ｖ、ｄ、及びｊ遺伝子から来る（LeFranc, M-P, and LeFranc, G, "The Immunoglobulin Facts Book" Academic Press, 2001）。

本明細書において使用する通り、「変異体」、「抗ＩＬ−２３ｐ１９変異体」、「ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９変異体」、又は「変異体ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９」は、各々、表１に示す配列のいずれかからの少なくとも軽鎖可変マウスＣＤＲ又は表２に示すマウスモノクローナル抗体に由来する重鎖マウスＣＤＲ配列を有するヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体を指す。変異体は、アミノ酸変化がＩＬ−２３ｐ１９への抗体の結合を実質的に損なわないという条件で、１つ又は両方の軽鎖又は重鎖可変ドメインにおいて１つ又は複数のアミノ酸変化を有するものを含む。本明細書において産生される例示的なヒト化抗体は、抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ、及び抗体Ｄとして指定されるものを含み、同の種々の軽鎖及び重鎖を配列番号１７４及び１８０ならびに配列番号１７６及び１７８にそれぞれ示す。

「単離」抗体は、その自然環境の成分から同定ならびに分離及び／又は回収されたものである。抗体の自然環境での汚染物質成分は、抗体の診断的又は治療的使用に干渉しうるそれらの物質であり、酵素、ホルモン、又は他のタンパク質性もしくは非タンパク質性溶質でありうる。一局面において、抗体は、抗体の重量で少なくとも９５%超の単離まで精製されうる。

単離抗体は、それが産生された組換え細胞内でインサイツの抗体を含む。なぜなら、抗体の自然環境での少なくとも１つの成分が存在しないからである。通常、しかし、単離抗体は、組換え細胞物質が除去される少なくとも１つの精製工程により調製される。

用語「抗体性能」は、抗体の抗原認識又はインビボでの抗体の有効性に寄与する因子を指す。抗体のアミノ酸配列における変化は、抗体の特性（例えばフォールディングなど）に影響しうる、及び、物理的因子（例えば抗原への抗体結合の初速度（ｋ_ａ）、抗原からの抗体の解離定数（ｋ_ｄ）、抗原についての抗体の親和性定数（Ｋｄ）、抗体の立体構造、タンパク質の安定性、及び抗体の半減期など）に影響しうる。

用語「エピトープタグ」は、本明細書において使用される場合、「エピトープタグ」に融合された抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を指す。「エピトープタグ」は、抗体生産のためのエピトープを提供するための十分な数のアミノ酸を有するポリペプチドであるが、しかし、それがヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の所望の活性に干渉しないように設計される。エピトープタグは、通常は、十分に独特であり、エピトープタグに対して産生された抗体は、他のエピトープと実質的に交差反応しない。適したタグポリペプチドは、一般的に、少なくとも６つのアミノ酸残基を含み、通常は、約８〜５０アミノ酸残基、又は約９〜３０残基を含む。エピトープタグ及びエピトープに結合する抗体の例は、インフルエンザＨＡタグポリペプチド及びその抗体１２ＣＡ５（Field et al., 1988 Mol. Cell. Biol. 8: 2159-2165）；ｃ−ｍｙｃタグならびにそれに対する８Ｆ９、３Ｃ７、６Ｅ１０、Ｇ４、Ｂ７、及び９Ｅ１０抗体（Evan et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5(12): 3610-3616）；ならびに単純ヘルペスウイルス糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）タグ及びその抗体（Paborsky et al. 1990, Protein Engineering 3(6): 547-553）を含む。特定の実施態様において、エピトープタグは「サルベージ受容体結合エピトープ」である。本明細書において使用する通り、用語「サルベージ受容体結合エピトープ」は、ＩｇＧ分子のインビボでの血清半減期の増加に関与するＩｇＧ分子（例えばＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、又はＩｇＧ_４など）のＦｃ領域のエピトープを指す。

一部の実施態様において、本発明の抗体は、細胞傷害性薬剤に共役させてもよい。これは、細胞の機能を阻害又は防止する及び／又は細胞の破壊を起こす任意の物質である。この用語は、放射活性アイソトープ（例えばＩ^１３１、Ｉ^１２５、Ｙ^９０、及びＲｅ^１８６など）、化学療法薬剤、ならびに毒素（例えば、細菌、真菌、植物、又は動物由来の酵素活性毒素など）、及びそれらの断片を含むことを意図する。そのような細胞傷害性薬剤は、標準的な手順を使用して、本発明のヒト化抗体に結合させ、例えば、抗体を用いた治療について適応される患者を処置するために使用することができる。

「化学療法薬剤」は、癌の処置において有用な化合物である。本発明の治療用抗体と共役させることができうる化学療法薬剤の多数の例がある。そのような化学療法薬剤の例は以下：アルキル化薬剤（例えばチオテパ及びシクロフォスファミドなど）；アルキルスルホネート（例えばブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファなど）；アジリジン（例えばベンゾドーパ、カルボコン、メチュアドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパなど）；エチレンイミン及びメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルオロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む）；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン、アウリスタチン（アナログモノメチル−アウリスタチンＥ及びアナログモノメチル−アウリスタチンＦを含む）；デュオカルマイシン（合成アナログＫＷ−２１８９及びＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エレウセロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード（例えばクロランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、酸化塩酸メクロレタミン、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチンなど）；トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）；抗生物質（例えばエンジイン抗生物質（例、カリケアミシン、特に、カリキアミシンガンマ１Ｉ及びカリキアミシンｐｈｉＩ１、例えば、Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186(1994)を参照のこと））；ダイネミシン（ダイネミシンＡを含む）；ビスホスホネート（例えばクロドロネートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質色素体）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（Adriamycin（商標））（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えばマイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤（例えばメトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗副腎物質（例えばアミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタンなど）；葉酸補充薬（例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドフォスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エデトラキサート；デホファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポシロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシノイド（例えばメイタンシン及びアンサミトシンなど）；ミトグアゾン、ミトザントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；PSK（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２''−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミタブロニトール（ｍｉｔａｂｒｏｎｉｔｏｌ）；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロフォスファミド；チオテパ；タキソイド、例、パクリタキセル（TAXOL（登録商標）、Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ）及びドキサタキセル（TAXOTERE（登録商標）、Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）；クロラムブシル；ゲムシタビン（Gemzar（商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えばシスプラチン及びカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（Navelbine（商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（例えばレチノイン酸など）；カペシタビン；ならびに上のいずれかの医薬的に許容可能な塩、酸、又は誘導体を含む。また、この定義において以下が含まれる：腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン薬剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体修飾物質（例えば、タモキシフェン（Nolvadex（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Fareston（商標））を含む）；酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、それらは副腎におけるエストロゲン産生を調節する。例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（Megace（商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（Rivisor（商標））、レトロゾール（Femara（商標））、及びアナストロゾール（Arimidex（商標））など；ならびに抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；ならびに上のいずれかの医薬的に許容可能な塩、酸、又は誘導体。これらの薬剤の任意の１つ又は複数を本発明のヒト化抗体に共役させ、種々の障害の処置のための有用な治療用薬剤を提供してもよい。

抗体は、また、プロドラッグに共役させてもよい。「プロドラッグ」は、親薬物と比較して、腫瘍細胞に対する細胞傷害性が少ない医薬的に活性な物質の前駆体又は誘導体形態であり、酵素的に活性化される又はより活性な形態に変換されることが可能である。例えば、Wilman, 1986, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy", In Biochemical Society Transactions, 14, pp.375-382, 615th Meeting Belfast and Stella et al., 1985, "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery, In: "Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp.247-267, Humana Press.を参照のこと。有用なプロドラッグは、しかし、限定しないが、リン酸含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、硫酸含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄアミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、βラクタム含有プロドラッグ、場合により、置換フェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、及び場合により置換フェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５フルオロシトシン、及びより活性な細胞傷害性遊離薬物に変換することができる他の５フルオロウリジンプロドラッグを含む。プロドラッグ形態に誘導体化することができる細胞傷害性薬物の例は、しかし、限定しないが、上に記載するそれらの化学療法薬剤を含む。

診断的ならびに治療的モニタリングの目的のために、本発明の抗体は、また、標識、標識単独又は標識及び追加の第２の薬剤（プロドラッグ、化学療法薬剤など）のいずれかに共役させてもよい。標識は、他の第２の薬剤から区別され、検出可能な化合物又は組成物である薬剤を指し、それは、本発明のヒト化抗体に直接的又は間接的に共役させてもよい。標識はそれ自体が検出可能でありうる（例、ラジオアイソトープ標識又は蛍光標識）、又は、酵素標識の場合において、検出可能である基質化合物又は組成物の化学変化を触媒しうる。標識したヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を調製し、種々の適用（インビトロ及びインビボでの診断法を含む）において使用することができる。

本発明の抗体は、インビボでのその送達をもたらすために、リポソーム調製物の一部として製剤化してもよい。「リポソーム」は、種々の型の脂質、リン脂質、及び／又は界面活性剤から構成される小さな小胞である。リポソームは、化合物又は製剤（例えば本明細書に開示するヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体など）の哺乳動物への送達のために有用であり、場合により、１つ又は複数の医薬的に活性な薬剤及び／又は標識に共役させる又は組み合わせる。リポソームの成分は、一般に、二重層形成で配置され、生体膜の脂質配置と同様である。

本発明の特定の局面は、本発明のヒト化抗体の１つ又は複数のドメインをコードする単離核酸に関する。「単離」核酸分子は、抗体核酸の天然供給源において通常は関連付けられる少なくとも一つの汚染核酸分子から同定及び分離された核酸分子である。単離核酸分子は、それが天然細胞中に存在する時、核酸分子から区別される。

本発明の種々の局面において、ヒト化抗体の１つ又は複数のドメインを組換え発現させる。そのような組換え発現では、１つ又は複数の制御配列、即ち、特定の宿主生物において動作可能に連結したコード配列の発現のために必要なポリヌクレオチド配列を用いてもよい。原核細胞における使用のために適した制御配列は、例えば、プロモーター、オペレーター、及びリボソーム結合部位配列を含む。真核生物の制御配列は、しかし、限定しないが、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、及びエンハンサーを含む。これらの制御配列は、原核生物及び真核生物の宿主細胞におけるヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の発現及び産生のために利用することができる。

核酸配列は、それが別の核酸配列と機能的な関係に置かれている場合、「動作可能に連結」されている。例えば、核酸プレ配列又は分泌リーダーは、それがポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現される場合、ポリペプチドをコードする核酸に動作可能に連結されている；プロモーター又はエンハンサーは、それが配列の転写に影響を及ぼす場合、コード配列に動作可能に連結されている；又は、リボソーム結合部位は、それが翻訳を促進するように位置付けられている場合、コード配列に動作可能に連結されている。一般的に、「動作可能に連結される」は、連結されているＤＮＡ配列が、近接している、分泌リーダーの場合において、近接し、リーディングフレーム中にあることを意味する。しかし、エンハンサーは、場合により、近接している。連結は、便利な制限部位でのライゲーションにより達成することができる。そのような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプター又はリンカーを使用することができる。

本明細書において使用する通り、表現「細胞」、「細胞株」、及び「細胞培養」は互換的に使用され、全てのそのような命名はその子孫を含む。このように、「形質転換体」及び「形質転換細胞」は、トランスファーの数に関わらず、初代被験細胞及びそれに由来する培養物を含む。

処置の目的のための用語「哺乳動物」は、哺乳動物（ヒトを含む）、家畜及び農場動物、ならびに動物園、スポーツ、又はペット動物（例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなど）として分類される任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。

「障害」は、本明細書において使用する通り、本明細書に記載するヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を用いた処置から利益を得うる任意の状態である。これは、慢性及び急性障害又は疾患（哺乳動物を問題の障害に罹りやすくするそれらの病理学的状態を含む）を含む。本明細書において処置される障害の非限定的な例は、炎症性、血管新生、自己免疫性、及び免疫学的障害、呼吸器障害、癌、血液学的悪性腫瘍、良性及び悪性腫瘍、白血病、及びリンパ系悪性腫瘍を含む。

用語「癌」及び「癌性」は、無秩序な細胞成長により典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指す又は記載する。癌の例は、しかし、限定しないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病を含む。

本明細書において使用する通り、用語「ＩＬ−２３関連障害」又は「ＩＬ−２３関連疾患」は、ＩＬ−２３活性が疾患に寄与する、及び、典型的には、ＩＬ−２３が異常に発現される状態を指す。ＩＬ−２３関連障害は、免疫系の疾患及び障害（例えば自己免疫障害及び炎症性障害など）を含む。そのような状態は、しかし、限定しないが、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、肺炎症、喘息、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、及び強直性脊椎炎を含む。

用語「静脈内注入」は、約１５分超、一般的には約３０〜９０分の間の期間にわたる動物又はヒト患者の静脈中への薬剤の導入を指す。

用語「静脈内ボーラス」又は「静脈内プッシュ」は、身体が約１５分又はそれ以下で、一般的には５分又はそれ以下で薬物を受けるような、動物又はヒトの静脈中への薬物投与を指す。

用語「皮下投与」は、動物又はヒト患者の皮膚下に、好ましくは皮膚と下層組織の間のポケット内に、薬物レセプタクルから比較的遅い持続性送達により薬剤を導入することを指す。下層組織から上に及び離れて皮膚を挟む又は引くことによって、ポケットを作ってもよい。

用語「皮下注入」は、動物又はヒト患者の皮膚下に、好ましくは、皮膚と下層組織の間のポケット内に、薬物レセプタクルからの比較的遅い持続性送達により、しかし、限定しないが、３０分又はそれ以下、あるいは９０分又はそれ以下を含む期間にわたり薬物を導入することを指す。場合により、注入は、動物又はヒト患者の皮膚下に移植された薬物送達ポンプの皮下移植により作製してもよく、それにおいて、ポンプは、所定の期間（例えば３０分、９０分、又は処置計画の長さにわたる期間など）にわたり、所定量の薬物を送達する。

用語「皮下ボーラス」は、動物又はヒト患者の皮膚下への薬物投与を指し、ここで、ボーラス薬物送達は約１５分未満；別の局面において、５分未満、さらに別の局面において、６０秒未満である。さらに別の局面において、投与は、皮膚と下層組織の間のポケット内にあり、ここで、ポケットは、下層組織から上に及び離れて皮膚を挟む又は引くことにより作製されうる。

用語「治療的に効果的な量」を使用し、処置されている障害の症状の１つ又は複数を軽減又は寛解する活性薬剤の量を指す。別の局面において、治療的に効果的な量は、例えば、疾患進行を遅くする際に効果的であることが示されている目標血清濃度を指す。効力は、処置する状態に依存して、従来の方法で測定することができる。

用語「処置」及び「治療」などは、本明細書において使用する通り、任意の臨床的に望ましい又は有益な効果（しかし、限定しないが、１つ又は複数の症状の緩和又は軽減、疾患又は障害の進行の退行、減速、又は休止を含む）に導く、治療的、ならびに予防的、又は抑制的な対策を含むことを意味する。このように、例えば、用語「処置」は、疾患又は障害の症状の発症の前又はそれに続く薬剤の投与を含み、それにより、疾患又は障害の１つ又は複数の徴候を防止又は除去する。別の例として、この用語は、疾患の症状と戦うための疾患の臨床所見後の薬剤の投与を含む。さらに、発症後及び臨床症状が発生した後での薬剤の投与は、ここでは、投与が疾患又は障害の臨床パラメーター（例えば組織損傷の程度又は転移の量もしくは範囲など）に影響を及ぼし（処置が疾患の寛解に導くか否かに関わらず）、本明細書において使用する「処置」又は「治療」を含む。さらに、本発明の組成物は、単独又は別の治療用薬剤との組み合わせのいずれかで、ヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の使用の非存在におけるその症状と比較して、処置されている障害の少なくとも１つの症状を緩和又は寛解させる限り、結果は、障害の全ての症状が緩和されるか否かに関わらず、基礎障害の効果的な処置と考えるべきである。

用語「添付文書」を使用し、治療用産物の市販パッケージに習慣的に含まれる説明書を指し、そのような治療用産物の使用に関する適応症、使用法、投与、禁忌、及び／又は警告に関する情報が含まれる。

抗体
一局面において、本明細書に記載及び開示されるのは抗ＩＬ−２３抗体、特に、ヒト化抗ＩＬ−２３抗体であり、及び、１つ又は複数の抗ＩＬ−２３抗体、特に、本発明の１つ又は複数のヒト化抗ＩＬ−２３抗体を含む組成物及び製造品である。また、記載するのは、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、特にヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の抗原結合フラグメントを含む結合薬剤である。ヒト化抗ＩＬ−２３抗体及び結合薬剤は、慢性自己免疫疾患及び炎症性疾患に寄与する、Ｔｈ１７に関連するサイトカインの産生を阻害することができる。ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体及び結合薬剤は、このように、種々の疾患又は障害の処置において使用することができる。ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体及びＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤は、各々が、ＩＬ−２３ｐ１９エピトープ（即ち、抗原結合フラグメント）を特異的に認識する少なくとも部分を含む。

初期の特徴付けにおいて、マウス抗体をＩＬ−２３ｐ１９結合の特徴付けに基づいて選択した。

したがって、一局面に従い、本発明の抗体は、ＩＬ−２３、特にヒトＩＬ−２３についての１００pM未満のＫ_Ｄを有する。別の局面において、本発明の抗体は４０pM未満のＫ_Ｄを有する。別の局面において、本発明の抗体は２０pM未満のＫ_Ｄを有する。別の局面において、本発明の抗体は１０pM未満のＫ_Ｄを有する。別の局面において、本発明のモノクローナル抗体は１pM未満のＫ_Ｄを有する。

選択されたマウス抗体は、表１及び２に示す通り、以下の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有する：

ヒトフレームワーク配列を、フレームワーク相同性、ＣＤＲ構造、保存された基準残基、保存された界面充填残基、及び他のパラメーターに基づき、マウスリードの各々について選択した。

種々のマウス抗体のマウス軽鎖及び重鎖ＣＤＲを、表３及び表４にそれぞれ示す。表４は、また、ヒト化プロセスを通じてマウス抗体６Ｂ８に由来する３つの重鎖ＣＤＲを示す。

表３及び４において上に掲載するＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングシステム（Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948）を使用して定義される。

キメラ親Ｆａｂと比較して、より良好な又は等しい結合を示したＦａｂを、ＩｇＧへの変換のために選択した。６Ｂ８をＩｇＧ１ＫＯフォーマットに変換した。ＩｇＧ１ＫＯ（エフェクター機能のノックアウト）は、Ｆｃ領域中に２つの変異（Ｌｅｕ２３４Ａｌａ及びＬｅｕ２３５Ａｌａ）を有し、それらによって、エフェクター機能（例えばＦｃγＲ及び補体結合など）が低下する。ＩｇＧフォーマットが文献中に記載されている（例えば、Hezareh et al.(2001) Journal of Virology 75: 12161-12168を参照のこと）。実施例１は、ヒト化プロセスをさらに詳細に記載する。そのようなヒト化の結果は、ヒト化抗体配列をもたらした。代表的なナンバーのマウス抗体６Ｂ８に由来するヒト化軽鎖及び重鎖可変領域を提供し、表５及び６に示す。マウス抗体６Ｂ８に由来するヒト化軽鎖及び重鎖可変領域とマウス抗体６Ｂ８からの鎖及び重鎖可変領域の間のアライメントを図１に示す。

マウス抗体６Ｂ８に由来するヒト化軽鎖及び重鎖可変領域の選択された組み合わせは、抗体Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤをもたらした：
抗体Ａ：ＩｇＫ−６６を伴う６Ｂ８−ＩｇＧ１ＫＯ−２（重鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＨ−０２及び軽鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＫ−６６）；
抗体Ｂ：ＩｇＫ−６６を伴う６Ｂ８−ＩｇＧ１ＫＯ−５（重鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＨ−０５及び軽鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＫ−６６）；
抗体Ｃ：ＩｇＫ−６５を伴う６Ｂ８−ＩｇＧ１ＫＯ−２（重鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＨ−０２及び軽鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＫ−６５）；
抗体Ｄ：ＩｇＫ−６５を伴う６Ｂ８−ＩｇＧ１ＫＯ−５（重鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＨ−０５及び軽鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＫ−６５）。

抗体Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、表７に示す重及び軽鎖配列を有する。

抗体Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの軽鎖及び重鎖可変領域に、上の表７において下線を引いている。

一局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の特性の少なくとも１つを有する。さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の特性の少なくとも２つ、又は少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、もしくは１１の任意の組み合わせを有する。さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の全ての特性を有する。

・ヒトＩＬ−２３についてのＫ_Ｄ≦１pM（５０%ヒト血清中の結合速度におけるシフトなし）。
・インビトロでヒトＩＬ−２３Ｒ／ＦｃへのＩＬ−２３結合を遮断する。
・ヒトＩＬ−１２への結合なし。
・ＩＣ_５０≦２０pMを伴いマウス脾細胞においてヒトＩＬ−２３誘導性ＩＬ−１７産生を阻害する。
・ＩＣ_５０≦４０pMを伴いヒトＤＢ細胞においてヒトＩＬ−２３誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害する。
・ＡＤＣＣ／ＣＤＣにおける予測される活性なし。
・カニクイザルＩＬ−２３についてＫ_Ｄ≦１pM。
・マウス又はラットＩＬ−２３への交差反応性なし。
・マウス耳においてヒトＩＬ−２３誘導性ＩＬ−１７及びＩＬ−２２産生を阻害する（１mg/kgでの両方のサイトカインの≧８０%阻害）。
・安定性８３℃（示差走査熱量測定により決定された融解温度８３℃）。
・溶解性≧１００mg/ml（ＵＶ分光法により測定し、濁度によりモニターした）。
・３匹のカニクイザルにおける１．０mg/kgの皮下投与は、持続的な≧１０nM曝露を約２８日間にわたり示し、約７０%のバイオアベイラビリティを伴う。

ＡＤＣＣ／ＤＣにおける予測される活性なしにより、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が、Ｆｃ受容体への低下した親和性を有し、従って、ＡＤＣＣ／ＤＣにおいて活性を有さないと予測されることを意味する。

一局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の特性の少なくとも１つを有する。さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の特性の少なくとも２つ、又は少なくとも３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０の任意の組み合わせを有する。さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の全ての特性を有する。

・ヒトＩＬ−２３についてのＫ_Ｄ≦１pM（５０%ヒト血清中の結合速度におけるシフトなし）。
・インビトロでヒトＩＬ−２３Ｒ／ＦｃへのＩＬ−２３結合を遮断する。
・ヒトＩＬ−１２への結合なし。
・ＩＣ_５０≦２０pMを伴いマウス脾細胞においてヒトＩＬ−２３誘導性ＩＬ−１７産生を阻害する。
・ＩＣ_５０≦４０pMを伴いヒトＤＢ細胞においてヒトＩＬ−２３誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害する。
・ＡＤＣＣ／ＣＤＣにおける予測される活性なし。
・カニクイザルＩＬ−２３についてＫ_Ｄ≦１pM。
・マウス又はラットＩＬ−２３への交差反応性なし。
・マウス耳においてヒトＩＬ−２３誘導性ＩＬ−１７及びＩＬ−２２産生を阻害する（１mg/kgでの両方のサイトカインの≧８０%阻害）。
・安定性８３℃（示差走査熱量測定により決定された融解温度８３℃）。
・溶解性≧１００mg/ml（ＵＶ分光法により測定し、濁度によりモニターした）。

さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、以下の結合特性の少なくとも１つを有する（特性Ａ）。さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の特性の少なくとも２つ、又は少なくとも３つの任意の組み合わせを有する。さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の全ての特性を有する。

・ヒトＩＬ−２３についてのＫ_Ｄ≦１pM（５０%ヒト血清中の結合速度におけるシフトなし）。
・ヒトＩＬ−１２への結合なし。
・カニクイザルＩＬ−２３についてＫ_Ｄ≦１pM。
・マウス又はラットＩＬ−２３への交差反応性なし。

特に、本発明のヒト化抗体は、ヒトＩＬ−２３についてのＫ_Ｄ≦１pM（５０%ヒト血清中の結合速度におけるシフトなし）を有し、ヒトＩＬ−１２への結合を有さない。

さらなる局面において、本発明のヒト化抗体は、以下の機能的特性の少なくとも１つを有する（特性Ｂ）。さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の特性の少なくとも２つ、又は少なくとも３つの任意の組み合わせを有する。さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の全ての特性を有する。

・インビトロでヒトＩＬ−２３Ｒ／ＦｃへのＩＬ−２３結合を遮断する。
・ＩＣ_５０≦２０pMを伴いマウス脾細胞においてヒトＩＬ−２３誘導性ＩＬ−１７産生を阻害する。
・ＩＣ_５０≦４０pMを伴いヒトＤＢ細胞においてヒトＩＬ−２３誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化を阻害する。
・マウス耳においてヒトＩＬ−２３誘導性ＩＬ−１７及びＩＬ−２２産生を阻害する（１mg/kgでの両方のサイトカインの≧８０%阻害）。

さらなる局面において、本発明のヒト化抗体は、以下の特性の少なくとも１つを有する（特性Ｃ）。さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の特性の少なくとも２つ、又は少なくとも３つの任意の組み合わせを有する。さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の全ての特性を有する。

・ＡＤＣＣ／ＣＤＣにおける予測される活性なし。
・安定性８３℃（示差走査熱量測定により決定された融解温度８３℃）。
・溶解性≧１００mg/ml（ＵＶ分光法により測定し、濁度によりモニターした）。
・３匹のカニクイザルにおける１．０mg/kgの皮下投与は、持続的な≧１０nM曝露を約２８日間にわたり示し、約７０%のバイオアベイラビリティを伴う。

さらなる局面において、本発明のヒト化抗体は、以下の特性の少なくとも１つを有する（特性Ｃ）。さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の特性の少なくとも２つの任意の組み合わせを有する。さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、下の全ての特性を有する。

・ＡＤＣＣ／ＣＤＣにおける予測される活性なし。
・安定性８３℃（示差走査熱量測定により決定された融解温度８３℃）。
・溶解性≧１００mg/ml（ＵＶ分光法により測定し、濁度によりモニターした）。

さらなる局面において、本発明のヒト化抗体は、少なくとも１つの特性Ａ、少なくとも１つの特性Ｂ、及び少なくとも１つの特性Ｃを有する。さらなる局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、特性Ａ、Ｂ、及びＣの少なくとも２、又は少なくとも３の任意の組み合わせを有する。

一部の局面において、ヒト化抗体は遮断活性を呈し、それにより、それはＩＬ−２３受容体へのＩＬ−２３の結合を、少なくとも４５%だけ、少なくとも５０%だけ、少なくとも５５%だけ、少なくとも６０%だけ、少なくとも６５%だけ、少なくとも７０%だけ、少なくとも７５%だけ、少なくとも８０%だけ、少なくとも８５%だけ、少なくとも９０%だけ、又は少なくとも９５%だけ減少させる。ＩＬ−２３受容体へのＩＬ−２３の結合を遮断する抗体の能力を、当技術分野において公知の競合結合アッセイを使用して測定することができる。あるいは、抗体の遮断活性を、ＩＬ−２３の生物学的効果（例えばＩＬ−１７及びＩＬ−２２の産生など）を評価することにより測定し、ＩＬ−２３受容体により媒介されるシグナル伝達が阻害されるか否かを決定することができる。

さらなる局面において、本発明は、好ましい生物物理学的特性を有するヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を提供する。一局面において、本発明のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、少なくとも９０%単量体形態で、又は少なくとも９２%単量体形態で、又は少なくとも９５%単量体形態で、緩衝液中で存在する。さらなる局面において、本発明のヒト化ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、少なくとも９０%単量体形態、又は少なくとも９２%単量体形態、又は少なくとも９５%単量体形態で緩衝液中に１ヶ月間にわたり又は４ヶ月間にわたり残る。

一局面において、本発明のヒト化抗体は、抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ、又は抗体Ｃである。したがって、一実施態様において、本発明のヒト化抗体は、配列番号１７４の軽鎖配列及び配列番号１７６の重鎖配列を含む（抗体Ａ）。別の実施態様において、本発明のヒト化抗体は、配列番号１７４の軽鎖配列及び配列番号１７８の重鎖配列を含む（抗体Ｂ）。別の実施態様において、本発明のヒト化抗体は、配列番号１８０の軽鎖配列及び配列番号１７６の重鎖配列を含む（抗体Ｃ）。別の実施態様において、本発明のヒト化抗体は、配列番号１８０の軽鎖配列及び配列番号１７８の重鎖配列を含む（抗体Ｄ）。

さらなる実施態様において、本発明のヒト化抗体は、配列番号１７４の軽鎖配列及び配列番号１７６の重鎖配列からなる（抗体Ａ）。さらなる実施態様において、本発明のヒト化抗体は、配列番号１７４の軽鎖配列及び配列番号１７８の重鎖配列からなる（抗体Ｂ）。さらなる実施態様において、本発明のヒト化抗体は、配列番号１８０の軽鎖配列及び配列番号１７６の重鎖配列からなる（抗体Ｃ）。さらなる実施態様において、本発明のヒト化抗体は、配列番号１８０の軽鎖配列及び配列番号１７８の重鎖配列からなる（抗体Ｄ）。

一部の実施態様において、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体（その抗原結合フラグメント、例えば重鎖及び軽鎖可変領域などを含む）は、抗体Ａ（軽鎖配列＝配列番号１７４；重鎖配列＝配列番号１７６）、抗体Ｂ（軽鎖配列＝配列番号１７４；重鎖配列＝配列番号１７８）、抗体Ｃ（軽鎖配列＝配列番号１８０；重鎖配列＝配列番号１７６）、又は抗体Ｄ（軽鎖配列＝配列番号１８０；重鎖配列＝配列番号１７８）に由来する残基のアミノ酸配列を含む。

さらなる実施態様において、本発明は、本発明の抗体、例えば、本明細書に記載する抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ、又は抗体Ｄと競合的にヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合する、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。ＩＬ−２３ｐ１９に競合的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの能力を、当技術分野において公知の競合アッセイを使用して測定することができる。

ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、場合により、コンセンサス領域又は生殖系列フレームワーク領域中に特定のアミノ酸置換を含む。これらのフレームワーク位置におけるアミノ酸残基の特定の置換は、ヒト生殖系列フレームワーク領域中へのＣＤＲ又はＨＶＬの「直接的スワップ」により形成されるヒト化抗体において実証されるものを上回り、抗体性能の種々の局面（結合親和性及び／又は安定性を含む）を改善することができる。

一部の実施態様において、本発明は、配列番号８４、８６、８８、９０、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、又は１１９に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を伴う他のモノクローナル抗体を記載する。一部の実施態様において、本発明は、配列番号１２１、１２３、１２５、１２７、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、又は１５６に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を伴う他のモノクローナル抗体を記載する（上の表１及び２を参照のこと）。これらのマウス抗体のＣＤＲを表３及び４に示す。これらのマウス抗体のＣＤＲ配列を表３及び表４に示し、そのようなＣＤＲをヒトコンセンサス重鎖及び軽鎖可変ドメインのＦＲ中に配置することによって、本発明の有用なヒト化抗体をもたらす。

特に、本発明は、配列番号８４／１２１、８６／１２３、８８／１２５、９０／１２７、９１／１２８、９３／１３０、９５／１３２、９７／１３４、９９／１３６、１０１／１３８、１０３／１４０、１０５／１４２、１０７／１４４、１０９／１４６、１１１／１４８、１１３／１５０、１１５／１５２、１１７／１５４、又は１１９／１５６の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせを伴うモノクローナル抗体を提供する。そのような可変領域を、ヒト定常領域と組み合わせることができる。

一部の実施態様において、本発明は、配列番号１５８、１６０、１６２、又は１６４に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を伴う他のヒト化抗体を記載する。一部の実施態様において、本発明は、配列番号１６６、１６８、１７０、又は１７２に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を伴う他のヒト化抗体を記載する（上の表５及び６を参照のこと）。これらの抗体のＣＤＲを表３及び４に示す。本発明は、配列番号１６０／１６６、１６０／１６８、１５８／１６６、又は１５８／１６８の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせを伴うモノクローナル抗体を提供する。そのような可変領域を、ヒト定常領域と組み合わせることができる。

さらなる実施態様において、本発明は、配列番号１６０のＣＤＲ及び配列番号１６０の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメインならびに配列番号１６６のＣＤＲ及び配列番号１６６の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化モノクローナル抗体である。

さらなる実施態様において、本発明は、配列番号１６０のＣＤＲ及び配列番号１６０の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメインならびに配列番号１６８のＣＤＲ及び配列番号１６８の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化モノクローナル抗体である。

さらなる実施態様において、本発明は、配列番号１５８のＣＤＲ及び配列番号１５８の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメインならびに配列番号１６６のＣＤＲ及び配列番号１６６の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化モノクローナル抗体である。

さらなる実施態様において、本発明は、配列番号１５８のＣＤＲ及び配列番号１５８の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメインならびに配列番号１６８のＣＤＲ及び配列番号１６８の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一、少なくとも９３%同一、又は少なくとも９５%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメインを含む抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。一実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト化モノクローナル抗体である。

一部の特定の実施態様において、本明細書に開示するヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、上の表１から６に示すマウスモノクローナル抗体又はヒト化抗体のＣＤＲ又はＨＶＬならびにヒト生殖系列重及び軽鎖可変ドメインのＦＲを含む少なくとも重又は軽鎖可変ドメインを含む。

これらの配列のＣＤＲを表３及び４に示す。したがって、一局面において、本発明は、配列番号１、４、６、７、８、１１、１５、１８、１９、２２、２７、又は３０の軽鎖ＣＤＲ１（Ｌ−ＣＤＲ１）配列；配列番号２、５、９、１２、１６、２０、２３、２５、２８、又は３１の軽鎖ＣＤＲ２（Ｌ−ＣＤＲ２）配列；配列番号３、１０、１３、１４、１７、２１、２４、２６、２９、又は３２の軽鎖ＣＤＲ３（Ｌ−ＣＤＲ３）配列；配列番号３３、３６、３８、４０、４３、４５、４８、５１、５４、５７、６０、６３、６６、６７、６８、６９、７７、又は８０の重鎖ＣＤＲ１（Ｈ−ＣＤＲ１）配列；配列番号３４、３９、４１、４６、４９、５２、５５、５８、６１、６４、７０、７２、７３、７５、７８、又は８１の重鎖ＣＤＲ２（Ｈ−ＣＤＲ２）配列；及び、配列番号３５、３７、４２、４４、４７、５０、５３、５６、５９、６２、６５、７１、７４、７６、７９、又は８２の重鎖ＣＤＲ３（Ｈ−ＣＤＲ３）配列を含む、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する。一局面において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントは、上に掲載するＬ−ＣＤＲ１、上に掲載するＬ−ＣＤＲ２、及び上に掲載するＬ−ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域ならびに上に掲載するＨ−ＣＤＲ１、上に掲載するＨ−ＣＤＲ２、及び上に掲載するＨ−ＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。

さらなる局面において、本発明は、以下を含む抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを提供する：
ａ）それぞれ配列番号１、２、３、３３、３４、及び３５のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｂ）それぞれ配列番号４、５、３、３６、３４、及び３７のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｃ）それぞれ配列番号１、２、３、３８、３９、及び３５のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｄ）それぞれ配列番号６、２、３、４０、４１、及び４２のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｅ）それぞれ配列番号７、２、３、４３、４１、及び４４のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｆ）それぞれ配列番号８、９、１０、４５、４６、及び４７のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｇ）それぞれ配列番号８、９、１０、４８、４９、及び５０のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｈ）それぞれ配列番号１１、１２、１３、５１、５２、及び５３のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｉ）それぞれ配列番号７、２、１４、５４、５５、及び５６のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｊ）それぞれ配列番号１５、１６、１７、５７、５８、及び５９のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｋ）それぞれ配列番号１８、１６、１７、６０、６１、及び６２のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｌ）それぞれ配列番号１９、２０、２１、６３、６６、６７又は６８、６４、及び６５のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｍ）それぞれ配列番号２２、２３、２４、６９、７０、及び７１のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｎ）それぞれ配列番号２２、２５、２６、５５、７２、及び７１のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｏ）それぞれ配列番号８、９、１０、４５、７３、及び７４のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｐ）それぞれ配列番号２７、２８、２９、４５、７５、及び７６のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｑ）それぞれ配列番号８、９、１０、７７、７８、及び７９のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｒ）それぞれ配列番号３０、３１、３２、８０、８１、及び８２のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３。

一局面において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントは、上に掲載するＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、及びＬ−ＣＤＲ３の組み合わせを含む軽鎖可変領域ならびに上に掲載するＨ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３の組み合わせを含む重鎖可変領域を含む。

特定の実施態様において、これらの例示的な免疫グロブリンの間のスイッチしたＣＤＲ領域（即ち、例えば、マウス抗体又はそれらに由来するヒト化抗体の１つの１つ又は２つのＣＤＲと別のマウス抗体又はそれらに由来するヒト化抗体からの類似のＣＤＲとのスイッチング）を伴うキメラ抗体が有用な抗体をもたらしうることを熟慮する。

特定の実施態様において、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は抗体フラグメントである。種々の抗体フラグメントを、一般的に、上に考察しており、抗体フラグメントの産生のために開発されてきた技術がある。フラグメントは、インタクトな抗体のタンパク分解性消化を介して由来しうる（例、Morimoto et al., 1992, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117；及びBrennan et al., 1985, Science 229: 81を参照のこと）。あるいは、フラグメントは、組換え宿主細胞において直接的に産生することができる。例えば、Ｆａｂ’−ＳＨフラグメントを、大腸菌から直接的に回収し、化学的に結合させてＦ（ａｂ’）_２フラグメントを形成することができる（例、Carter et al., 1992, Bio/Technology 10: 163-167を参照のこと）。別のアプローチにより、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメントを組換え宿主細胞培養から直接的に単離することができる。抗体フラグメントの産生のための他の技術が、当業者に明らかであろう。したがって、一局面において、本発明は、本明細書に記載するＣＤＲ、特に、本明細書に記載するＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３の組み合わせの１つを含む抗体フラグメントを提供する。さらなる局面において、本発明は、本明細書に記載する可変領域、例えば、本明細書に記載する軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組み合わせの１つを含む抗体フラグメントを提供する。

特定の実施態様は、配列番号１７６又は１７８の重鎖配列との組み合わせにおいて、配列番号１７４又は１８０のいずれかの軽鎖配列を含む、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のＦ（ａｂ’）_２フラグメントを含む。そのような実施態様は、そのようなＦ（ａｂ’）_２を含むインタクトな抗体を含むことができる。

一部の実施態様において、抗体又は抗体フラグメントは、エフェクター機能を媒介する定常領域を含む。定常領域は、ＩＬ−２３発現標的細胞に対する抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の応答を提供することができる。エフェクタードメインは、例えば、Ｉｇ分子のＦｃ領域でありうる。

抗体のエフェクタードメインは、任意の適した脊椎動物種及びアイソタイプからでありうる。異なる動物種からのアイソタイプは、エフェクター機能を媒介する能力において異なる。例えば、ヒト免疫グロブリンがＣＤＣ及びＡＤＣＣ／ＡＤＣＰを媒介する能力は、一般的に、それぞれＩｇＭ≒ＩｇＧ_１≒ＩｇＧ_３＞ＩｇＧ_２＞ＩｇＧ_４及びＩｇＧ_１≒ＩｇＧ_３＞ＩｇＧ_２／ＩｇＭ／ＩｇＧ_４の順番である。マウス免疫グロブリンは、ＣＤＣ及びＡＤＣＣ／ＡＤＣＰを、一般的に、それぞれマウスＩｇＭ≒ＩｇＧ_３＞＞ＩｇＧ_２ｂ＞ＩｇＧ_２ａ＞＞ＩｇＧ_１及びＩｇＧ_２ｂ＞ＩｇＧ_２ａ＞ＩｇＧ_１＞＞ＩｇＧ_３の順番で媒介する。別の例において、マウスＩｇＧ_２ａはＡＤＣＣを媒介し、マウスＩｇＧ_２ａ及びＩｇＭの両方はＣＤＣを媒介する。

抗体修飾
ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体及び薬剤は、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントの修飾を含むことができる。例えば、癌の処置における抗体の有効性を増強するように、エフェクター機能に関して抗体を修飾することが望ましいであろう。１つのそのような修飾はＦｃ領域中へのシステイン残基の導入であり、それにより、この領域における鎖間ジスルフィド結合形成を許す。このようにして生成されたホモ二量体抗体は、改善された内在化能力及び／又は増加した補体媒介細胞死滅及び／又は抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を有しうる。例えば、Caron et al., 1992, J. Exp Med.176: 1191-1195；及びShopes, 1992, J. Immunol.148: 2918-2922.を参照のこと。増強された抗腫瘍活性を有するホモ二量体抗体を、また、Wolff et al., 1993, Cancer Research 53: 2560-2565に記載する通りに、ヘテロ二官能性架橋剤を使用して調製することができる。あるいは、抗体を操作し、二重Ｆｃ領域を含むことができ、抗体の補体溶解及びＡＤＣＣ能力を増強する。Stevenson et al., 1989, Anti-Cancer Drug Design 3: 219-230を参照のこと。

ＡＤＣＣを支持する改善された能力を伴う抗体が、それらのＦｃ領域のグリコシル化パターンを修飾することにより生成されてきた。これは可能である。なぜなら、Ｃ_Ｈ２ドメイン中のアスパラギン残基Ｎ２９７での抗体グリコシル化が、ＡＤＣＣに必須のＩｇＧ及びＦｃγ受容体の間での相互作用に関与するからである。宿主細胞株を操作し、変化したグリコシル化（例えば増加した分岐Ｎアセチルグルコサミン又は低下したフコースなど）を伴う抗体を発現させている。フコース低下は、分岐Ｎアセチルグルコサミンの存在を増加させるより、ＡＤＣＣ活性のより大きな増強を提供する。さらに、低フコース抗体によるＡＤＣＣの増強はＦｃγＲＩＩＩＡＶ／Ｆ多型に非依存的である。

抗体のＦｃ領域のアミノ酸配列を修飾することは、ＡＤＣＣを増強するためのグリコシル化操作に代わるものである。Ｆｃγ受容体についてのヒトＩｇＧ_１上の結合部位が、広範な変異解析により決定されている。これは、ＦｃγＲＩＩＩＡについての結合親和性を増加させ、インビトロでＡＤＣＣを増強させるＦｃ変異を伴うヒト化ＩｇＧ_１抗体の生成に導いた。加えて、Ｆｃ変異体は、結合特性の多くの異なる置換（例、他のＦｃγＲ受容体への不変の又は減弱した結合を伴う特定のＦｃγＲ受容体への改善された結合）を伴い得られている。

別の局面は、細胞傷害性薬剤、例えば化学療法薬剤、毒素（例、細菌、真菌、植物、もしくは動物由来の酵素活性毒素又はそのフラグメント）、又はラジオアイソトープ（即ち、放射性複合体）などに共役されたヒト化抗体又はそのフラグメントを含む免疫複合体を含む。

そのような免疫複合体の生成において有用な化学療法薬剤が上に記載されている。有用な免疫複合体を形成するために使用することができる酵素活性毒素及びそれらの断片は、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（緑膿菌から）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、シナアブラギリタンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ−Ｓ）、ツルレイシ阻害剤、クルシン、クロチン、サパオナリオア・オフィシナリス阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、トリコテセなどを含む。種々の放射性核種が、放射線複合ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の産生のために利用可能である。例は、^２１２Ｂｉ、^１３１Ｉ、^１３１Iｎ、^９０Ｙ、及び^１８６Ｒｅを含む。

ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体及び細胞傷害性又は化学療法薬剤の複合体は、種々の二官能性タンパク質カップリング薬剤、例えばＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオール）プロピオン酸（ＳＰＤＰ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えばジメチルアジピミダートＨＣ_Ｌなど）、活性エステル類（例えばスベリン酸ジスクシンイミジルなど）、アルデヒド（例えばグルタルアルデヒド（ｇｌｕｔａｒｅｌｄｅｈｙｄｅ）など）、ビス−アジド化合物（例えばビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミンなど）、ビス−ジアゾニウム誘導体（例えばビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）エチレンジアミンなど）、ジイソシアネート（例えばトルエン２，６−ジイソシアネートなど）、及びビス活性フッ素化合物（例えば１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンなど）を使用して、公知の方法により作製することができる。例えば、リシン免疫毒素を、Vitetta et al., 1987, Science 238: 1098に記載されている通りに調製することができる。炭素１４標識１−イソチオシアナートベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）は、抗体への放射性ヌクレオチドの共役のための例示的なキレート薬剤である。複合体は、また、開裂可能なリンカーを用いて形成することができる。

本明細書に開示するヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を、また、免疫リポソームとして製剤化することができる。抗体を含むリポソームを、当技術分野において公知の、例えばEpstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 3688；Hwang et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4030；ならびに米国特許第４，４８５，０４５号及び第４，５４４，５４５号に記載される方法により調製する。増強された循環時間を有するリポソームが、例えば、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。

特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、及びＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発方法により生成することができる。リポソームを、定められた孔径のフィルターを通して押出し、所望の直径を伴うリポソームをもたらす。本明細書に開示する抗体のＦａｂ’フラグメントを、Martin et al., 1982, J. Biol. Chem. 257: 286-288に記載される通りに、ジスルフィド交換反応を介して、リポソームに共役させることができる。化学療法薬剤（例えばドキソルビシンなど）は、場合により、リポソーム内に含まれる。例えば、Gabizon et al., 1989, J. National Cancer Inst.81(19): 1484を参照のこと。

本明細書に記載及び開示する抗体は、また、プロドラッグ（例、ペプチジル化学療法薬剤）を活性抗癌薬に変換するプロドラッグ活性化酵素に抗体を共役させることにより、ＡＤＥＰＴ（抗体指向酵素プロドラッグ治療）手順において使用することができる。例えば、ＷＯ８１／０１１４５、ＷＯ８８／０７３７８、及び米国特許第４，９７５，２７８号を参照のこと。ＡＤＥＰＴのために有用な免疫複合体の酵素成分は、それをそのより活性な細胞傷害形態に変換するような方法でプロドラッグに作用することが可能な酵素である。ＡＤＥＰＴにおいて有用である特定の酵素は、しかし、限定しないが、リン酸含有プロドラッグを遊離薬物に変換するためのアルカリホスファターゼ；硫酸塩含有プロドラッグを遊離薬物に変換するためのアリールスルファターゼ；非毒性５フルオロシトシンを抗癌薬５フルオロウラシルに変換するためのシトシンデアミナーゼ；ペプチド含有プロドラッグを遊離薬物に変換するための、プロテアーゼ、例えばセラチアプロテアーゼ、サーモリシン、サブチリシン、カルボキシペプチダーゼ、及びカテプシン（例えばカテプシンＢ及びＬなど）など；Ｄアミノ酸置換基を含むプロドラッグを変換するためのＤアラニルカルボキシペプチダーゼ；グリコシル化プロドラッグを遊離薬物に変換するための炭水化物切断酵素、例えばβガラクトシダーゼ及びノイラミニダーゼなど；βラクタムを用いて誘導体化された薬物を遊離薬物に変換するためのβラクタマーゼ；及び、それぞれフェノキシアセチル基又はフェニルアセチル基を用いてそれらのアミン窒素で誘導体化された薬物を遊離薬物に変換するためのペニシリンアミダーゼ、例えばペニシリンＶアミダーゼ又はペニシリンＧアミダーゼなどを含む。あるいは、酵素活性を有する抗体（「アブザイム」）を使用して、プロドラッグを遊離活性薬物に変換することができる（例えば、Massey, 1987, Nature 328: 457-458を参照のこと）。抗体−アブザイム複合体を、腫瘍細胞集団へのアブザイムの送達のための公知の方法により、例えば、上に考察するヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体／ヘテロ二官能性架橋試薬に酵素を共有結合的に結合することにより調製することができる。あるいは、上に記載する酵素の少なくとも機能的に活性な部分に連結された、本明細書に開示する抗体の少なくとも抗原結合領域を含む融合タンパク質を、組換えＤＮＡ技術を使用して構築することができる（例、Neuberger et al., 1984, Nature 312: 604-608を参照のこと）。

特定の実施態様において、インタクトな抗体よりむしろ、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体フラグメントを使用し、例えば、腫瘍浸潤を増加させることが望ましいであろう。その血清半減期を増加させるために、抗体フラグメントを修飾することが望ましいであろう。これは、例えば、抗体フラグメント中へのサルベージ受容体結合エピトープの取り込みにより達成することができる。１つの方法において、抗体フラグメントの適切な領域を変化（例、変異）させることができる、又は、エピトープをペプチドタグ中に取り込ませることができる。それは、次に、いずれかの末端で、もしくは中央で、例えば、ＤＮＡもしくはペプチド合成により抗体フラグメントに融合させる。例えば、ＷＯ９６／３２４７８を参照のこと。

他の実施態様において、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の共有結合的な修飾も含まれる。共有結合的な修飾は、システイニル残基、ヒスチジル残基、リジニル及びアミノ末端残基、アルギニル残基、チロシル残基、カルボキシル側基（アスパルチル又はグルタミル）、グルタミニル及びアスパラギニル残基、又はセリル、又はスレオニル残基の修飾を含む。共有結合的な修飾の別の型は、抗体に化学的又は酵素的に結合するグリコシドを含む。そのような修飾は、適用可能な場合、抗体の化学合成により又は酵素的もしくは化学的切断により作製してもよい。抗体の共有結合的な修飾の他の型は、抗体の標的アミノ酸残基を、選択した側鎖又はアミノもしくはカルボキシ末端残基と反応することが可能である有機誘導体化薬剤と反応させることにより分子中に導入することができる。

抗体上に存在する任意の炭水化物部分の除去は、化学的又は酵素的に達成することができる。化学的な脱グリコシル化が、Hakimuddin et al., 1987, Arch. Biochem. Biophys. 259:52により及びEdge et al., 1981, Anal. Biochem., 118: 131により記載されている。抗体上の炭水化物部分の酵素的切断は、Thotakura et al., 1987, Meth. Enzymol 138:350に記載される通りに、種々のエンド及びエキソグリコシダーゼの使用により達成することができる。

有用な共有結合的な修飾の別の型は、抗体を、種々の非タンパク質性ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、又はポリオキシアルキレンなどの１つに、米国特許第４，６４０，８３５号、米国特許第４，４９６，６８９号、米国特許第４，３０１，１４４号、米国特許第４，６７０，４１７号、米国特許第４，７９１，１９２号、及び米国特許第４，１７９，３３７号の１つ又は複数において示された様式で連結することを含む。

ヒト化及びアミノ酸配列変異体
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のアミノ酸配列変異体は、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体ＤＮＡ中に適切なヌクレオチド変化を導入することにより、又はペプチド合成により調製することができる。そのような変異体は、例えば、本明細書における実施例の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又はその中への挿入、及び／又はその置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを、最終コンストラクトが所望の特徴を有するという条件で、最終構築物に達するまで作られる。アミノ酸変化は、また、ヒト化又は変異体抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の翻訳後プロセスを変化させうる（例えばグリコシル化部位の数又は位置の変化など）。

変異誘発のための好ましい位置である、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の特定の残基又は領域の同定のための有用な方法は、「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれ、Cunningham and Wells（Science, 244: 1081-1085 (1989)）により記載される通りである。ここで、残基又は標的残基の群を同定し（例、荷電残基、例えばａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕなど）、中性又は陰性荷電アミノ酸（典型的にはアラニン）により置換され、アミノ酸とＩＬ−２３ｐ１９抗原との相互作用に影響を及ぼす。置換に対する機能的感受性を示すそれらのアミノ酸位置は、次に、置換の部位で又はそれについてさらなる又は他の変異体を導入することにより洗練される。このように、アミノ酸配列変異を導入するための部位は予め決定されるが、変異自体の性質を予め決定する必要はない。例えば、所与の部位での変異の性能を分析するために、アラニンスキャンニング又はランダム変異誘発を標的コドン又は領域で行い、発現された抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体変異体を所望の活性についてスクリーニングする。

アミノ酸配列挿入は、長さが１残基から１００又はそれ以上の残基を含むポリペプチドの範囲のアミノ及び／又はカルボキシル末端融合、ならびに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含む。末端挿入の例は、エピトープタグに融合した抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含む。抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体分子の他の挿入変異体は、抗体の血清半減期を増加させる酵素又はポリペプチドの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のＮ又はＣ末端への融合を含む。

変異体の別の型は、アミノ酸置換変異体である。これらの変異体は、少なくとも１つのアミノ酸残基が抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体分子において除去され、異なる残基がその場所に挿入されている。置換変異誘発のための最も大きな関心部位は、超可変領域を含むが、しかし、ＦＲ変化も考慮される。保存的置換を表５において「好ましい置換」の見出しの下に示す。そのような置換が生物学的活性において変化をもたらす場合、次に、より実質的な変化、表示される「例示的な置換」、又は、アミノ酸分類を参照して下にさらに記載される通り、導入し、産物をスクリーニングしてもよい。

タンパク質化学において、抗体の生物学的特性が、（ａ）置換のエリアにおけるポリペプチド骨格の構造（例えば、シート又はらせん形立体構造として）、（ｂ）標的部位での分子の電荷もしくは疎水性、又は（ｃ）側鎖の原体の維持に対するそれらの効果において有意に異なる置換基を選択することにより達成することができることが一般的に受け入れられている。自然発生する残基は、共通の側鎖特性に基づいて以下の群に分けられる：
（１）疎水性：ノルロイシン、ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ；
（２）中性親水性：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；
（３）酸性：ａｓｐ、ｇｌｕ；
（４）塩基性：ａｓｎ、ｇｉｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響する残基：ｇｌｙ、ｐｒｏ；及び
（６）芳香族：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。

非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスについて交換することを伴いうる。

ヒト化又は変異体抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の適当な立体構造の維持に関与しない任意のシステイン残基は、また、一般的に、セリンと置換してもよく、分子の酸化安定性を改善させる、異常な架橋を防止する、又は細胞傷害性もしくは細胞分裂停止化合物との共役の確立点を提供する。逆に、システイン結合を抗体に加えてもよく、その安定性（特に、抗体が抗体フラグメント、例えばＦｖフラグメントなどである場合）を改善する。

置換変異体の型は、親抗体（例、ヒト化又はヒト抗体）の１つ又は複数の超可変領域残基を置換することを含む。一般的には、さらなる開発のために選択された変異体は、それらが生成された親抗体と比べて、改善した生物学的特性を有しているであろう。そのような置換変異体を生成するための便利な方法は、ファージディスプレイを使用した親和性成熟である。簡単には、いくつかの超可変領域部位（例、６−７部位）を変異させ、各部位での全ての可能なアミノ酸置換を生成する。このように生成された抗体変異体は、各粒子内にパッケージされたＭ１３の遺伝子ＩＩＩ産物への融合体として、繊維状ファージ粒子から一価様式でディスプレイされる。ファージディスプレイされた変異体を、次に、その生物学的活性（例、結合親和性）についてスクリーニングする。修飾のための候補の超可変領域部位を同定するために、アラニンスキャンニング変異誘発を実施し、抗原結合に有意に寄与する超可変領域残基を同定することができる。あるいは、又は、加えて、抗原−抗体複合体の結晶構造を分析し、抗体とヒトＩＬ−２３ｐ１９との接触点を同定することが有益でありうる。そのような接触残基及び隣接残基は、本明細書において詳述する技術に従った置換のための候補である。一旦、そのような変異体が生成されれば、変異体のパネルを本明細書に記載する通りにスクリーニングを供し、１つ又は複数の関連アッセイにおける優れた特性を伴う抗体をさらなる開発のために選択してもよい。

抗体のアミノ酸変異体の別の型は、抗体の本来のグリコシル化パターンを変化させる。「変化させる」ことにより、抗体中で見出される１つ又は複数の炭水化物部分を欠失すること、及び／又は、抗体中に存在しない１つ又は複数のグリコシル化部位を加えることを意味する。

一部の実施態様において、本発明の抗体を修飾し、グリコシル化部位を加えることが望ましいであろう。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ連結又はＯ連結のいずれかである。Ｎ連結は、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付着を指す。トリペプチド配列アスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニン（ここでＸはプロリンを除く任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的付着のための認識配列である。このように、ポリペプチド中でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在は、潜在的なグリコシル化部位を作製する。Ｏ連結グリコシル化は、糖、Ｎアセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般にはセリン又はスレオニンへの付着を指すが、５ヒドロキシプロリン又は５ヒドロキシリジンも使用してもよい。このように、所与のタンパク質（例、抗体）をグリコシル化するために、タンパク質のアミノ酸配列を操作し、上に記載するトリペプチド配列の１つ又は複数を含む（Ｎ連結グリコシル化部位について）。変化は、また、本来の抗体の配列への１つ又は複数のセリン又はスレオニン残基の付加、又はそれによる置換により作られうる（Ｏ連結グリコシル化部位について）。

抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のアミノ酸配列変異体をコードする核酸分子は、当技術分野において公知の種々の方法により調製される。これらの方法は、限定しないが、天然供給源からの単離（自然発生するアミノ酸配列変異体の場合において）又はオリゴヌクレオチド媒介（又は部位特異的）変異誘発、ＰＣＲ変異誘発、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の以前に調製した変異体又は非変異体バージョンのカセット変異誘発による調製を含む。

ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、及び組換え方法
他の実施態様は、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする配列を含む単離ポリヌクレオチド、ベクター、及びポリヌクレオチドを含む宿主細胞、ならびにヒト化抗体の産生のための組換え技術を包含する。単離ポリヌクレオチドは、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の任意の所望の形態（例えば、全長モノクローナル抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖフラグメント、ダイアボディ、直鎖抗体、一本鎖抗体分子、ならびに抗体フラグメントから形成された多特異的抗体を含む）をコードすることができる。

一部の実施態様は、配列番号配列番号８４、８６、８８、９０、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、又は１１９のいずれかのアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントの軽鎖可変領域をコードする配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。そのようなアミノ酸配列をコードする例示的なポリヌクレオチド配列は、配列番号８３、８５、８７、８９、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、及び１１８である。一部の実施態様は、配列番号１２１、１２３、１２５、１２７、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、又は１５６のアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントの重鎖可変領域をコードする配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。そのようなアミノ酸配列をコードする例示的なポリヌクレオチド配列は、配列番号１２０、１２２、１２４、１２６、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、又は１５５である。

一部の実施態様は、配列番号１５８、１６０、１６２、又は１６４のいずれかのアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントの軽鎖可変領域をコードする配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。そのようなアミノ酸配列をコードする例示的なポリヌクレオチド配列は、配列番号１５７、１５９、１６１、又は１６３である。一部の実施態様は、配列番号１６６、１６８、１７０、又は１７２のアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントの重鎖可変領域をコードする配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。そのようなアミノ酸配列をコードする例示的なポリヌクレオチド配列は、配列番号１６５、１６７、１６９、又は１７１である。

一部の実施態様は、配列番号１７４又は１８０のいずれかのアミノ酸配列を有する抗体の軽鎖をコードする配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。そのようなアミノ酸配列をコードする例示的なポリヌクレオチド配列は、配列番号１７３又は１７９である。一部の実施態様は、配列番号１７６又は１７８のアミノ酸配列を有する抗体の重鎖をコードする配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。そのようなアミノ酸配列をコードする例示的なポリヌクレオチド配列は、配列番号１７５又は１７７である。

一局面において、単離ポリヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号１７４及び配列番号１７６；それぞれ配列番号１７４及び配列番号１７８；それぞれ配列番号１８０及び配列番号１７６；それぞれ配列番号１８０及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含む軽鎖及び重鎖可変領域を有する抗体又は抗体フラグメントをコードする。そのようなアミノ酸配列をコードする例示的なポリヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号１７３及び１７５、それぞれ配列番号１７３及び１７７、それぞれ配列番号１７９及び１７５、それぞれ配列番号１７９及び１７７である。

ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はそのフラグメントもしくは鎖をコードする配列を含むポリヌクレオチドは、当技術分野において公知の通りに、１つ又は複数の調節又は制御配列に融合することができ、当技術分野において公知の通りに、適した発現ベクター又は宿主細胞に含むことができる。重鎖又は軽鎖可変ドメインをコードするポリヌクレオチド分子の各々は、非依存的に、定常ドメイン（例えばヒト定常ドメインなど）をコードするポリヌクレオチド配列に融合させることができ、インタクトな抗体の産生を可能にする。あるいは、ポリヌクレオチド、又はその部分を一緒に融合することができ、一本鎖抗体の産生のための鋳型を提供する。

組換え生産のため、抗体をコードするポリヌクレオチドを、クローニング（ＤＮＡの増幅）のため又は発現のために複製可能なベクター中に挿入する。組換え抗体を発現させるための多くの適したベクターが利用可能である。ベクター成分は、一般的に、しかし、限定しないが、以下：シグナル配列、複製起点、１つ又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列の１つ又は複数を含む。

ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、また、融合ポリペプチドとして産生することができ、それにおいて、抗体を異種ポリペプチド（例えば成熟タンパク質又はポリペプチドのアミノ末端に特定の切断部位を有するシグナル配列又は他のポリペプチドなど）と融合する。選択された異種シグナル配列は、典型的には、宿主細胞により認識及びプロセシングされる（即ち、シグナルペプチダーゼにより切断される）ものである。ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体シグナル配列を認識及びプロセシングしない原核生物宿主細胞について、シグナル配列は原核生物シグナル配列により置換することができる。シグナル配列は、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、リポタンパク質、熱安定性エンテロトキシンＩＩのリーダーなどを含む。酵母の分泌のために、天然シグナル配列は、例えば、酵母インベルターゼアルファ因子（サッカロミセス及びクルイベロミセスα因子リーダーを含む）、酸性ホスファターゼ、Ｃアルビカンスグルコアミラーゼから得られたリーダー配列、又はＷＯ９０／１３６４６に記載されるシグナルを用いて置換することができる。哺乳動物細胞において、哺乳動物シグナル配列ならびにウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスｇＤシグナルを使用することができる。そのような前駆体領域のためのＤＮＡを、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードするＤＮＡにリーディングフレーム中で連結する。

発現ベクター及びクローニングベクターは、ベクターが１つ又は複数の選択された宿主細胞において複製することを可能にする核酸配列を含む。一般的に、クローニングベクターにおいて、この配列は、ベクターが宿主染色体ＤＮＡに非依存的に複製することを可能にし、複製起点又は自己複製配列を含むものである。そのような配列は、種々の細菌、酵母、及びウイルスについて周知である。プラスミドｐＢＲ３２２からの複製起点は大半のグラム陰性細菌について適しており、２−νプラスミド起点は酵母について適しており、種々のウイルス起点（ＳＶ４０、ポリオーマ、アデノウイルス、ＶＳＶ、及びＢＰＶ）は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターのために有用である。一般的には、複製起点成分は、哺乳動物の発現ベクター（ＳＶ４０起点を典型的に使用することができる。だた、なぜなら、それは初期プロモーターを含むからである）のために必要とされない。

発現ベクター及びクローニングベクターは、発現の同定を促進するための選択可能なマーカーをコードする遺伝子を含みうる。典型的な選択可能なマーカー遺伝子は、抗生物質又は他の毒素（例、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、又はテトラサイクリン）に対する耐性を付与するタンパク質をコードする、又は、あるいは、栄養要求性欠損を補完する、又は、他の選択肢において、複合培地中に存在しない特定の栄養素（例、バシラスについてのＤアラニンラセマーゼをコードする遺伝子）を供給する。

選択スキームの１つの例では、宿主細胞の成長を停止するための薬物が利用される。異種遺伝子を用いて成功裏に形質転換されたそれらの細胞は、薬物耐性を付与するタンパク質を産生し、このように、選択レジメンを生き延びる。そのような優性選択の例では、薬物ネオマイシン、ミコフェノール酸、及びハイグロマイシンが使用される。哺乳動物細胞のための一般的な選択可能なマーカーは、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする核酸を取り込む能力がある細胞の同定を可能にするもの、例えばＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸還元酵素）、チミジンキナーゼ、メタロチオネインＩ及びＩＩ（例えば霊長類メタロチオネイン遺伝子など）、アデノシンデアミナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼなどである。ＤＨＦＲ選択遺伝子を用いて形質転換された細胞を、最初に、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ＤＨＦＲの競合的アンタゴニストを含む培養培地中で形質転換体の全てを培養することにより同定する。野生型ＤＨＦＲを用いた場合での適切な宿主細胞は、ＤＨＦＲ活性を欠損するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株（例、ＤＧ４４）である。

あるいは、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、野生型ＤＨＦＲタンパク質、及び別の選択可能なマーカー（例えばアミノグリコシド３’ホスホトランスフェラーゼ（ＡＰＨ）など）をコードするＤＮＡ配列を用いて形質転換又は同時形質転換された宿主細胞（特に、内因性ＤＨＦＲを含む野生型宿主）を、選択可能なマーカーについての選択薬剤、例えばアミノグリコシド系抗生物質（例、カナマイシン、ネオマイシン、又はＧ４１８）などの選択薬剤を含む培地中での細胞成長により選択することができる。例えば、米国特許第４，９６５，１９９号を参照のこと。

組換え産生を宿主細胞としての酵母細胞において実施する場合、酵母プラスミドＹＲｐ７（Stinchcomb et al., 1979, Nature 282: 39）中に存在するＴＲＰ１遺伝子を選択可能なマーカーとして使用することができる。ＴＲＰ１遺伝子は、トリプトファン中で成長する能力を欠く酵母の変異株（例えば、ＡＴＣＣ番号４４０７６又はＰＥＰ４−１）のための選択マーカーを提供する（Jones, 1977, Genetics 85: 12）。酵母宿主細胞ゲノム中のｔｒｐ１破壊の存在は、次に、トリプトファンの非存在における成長により形質転換を検出するための効果的な環境を提供する。同様に、Ｌｅｕ２ｐ欠損酵母株（例えばＡＴＣＣ２０６２２及び３８６２６など）は、ＬＥＵ２遺伝子を持つ公知のプラスミドにより補完される。

また、１．６μmの環状プラスミドｐＫＤ１に由来するベクターを、クルイベロミセス酵母の形質転換のために使用することができる。あるいは、組換えウシキモシンの大規模産生のための発現系が、Ｋラクティスについて報告された（Van den Berg, 1990, Bio/Technology 8: 135）。クルイベロミセスの工業株による成熟組換えヒト血清アルブミンの分泌のための安定したマルチコピー発現ベクターも開示されている（Fleer et al., 1991, Bio/Technology 9: 968-975）。

発現ベクター及びクローニングベクターは、通常、宿主生物により認識され、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はそのポリペプチド鎖をコードする核酸分子に動作可能に連結されたプロモーターを含む。原核生物宿主を用いた使用のために適したプロモーターは、ｐｈｏＡプロモーター、βラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーター系、及びハイブリッドプロモーター（例えばｔａｃプロモーターなど）を含む。他の公知の細菌プロモーターも適する。細菌系における使用のためのプロモーターは、また、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードするＤＮＡに動作可能に連結されたシャイン・ダルガノ（ＳＤ）配列を含む。

多くの真核生物プロモーター配列が公知である。実質的に、全ての真核生物の遺伝子は、転写が開始される部位から約２５〜３０塩基上流に位置付けられるＡＴリッチ領域を有する。多くの遺伝子の転写の開始から７０〜８０塩基上流で見出される別の配列は、ＣＮＣＡＡＴ領域であり、ここでＮは任意のヌクレオチドである。大半の真核生物遺伝子の３’末端には、コード配列の３’末端へのポリＡテールの付加のためのシグナルでありうるＡＡＴＡＡＡ配列がある。これらの配列の全てが、真核生物の発現ベクター中に適切に挿入される。

酵母宿主を用いた使用のための適したプロモーター配列の例は、３ホスホグリセリン酸キナーゼ又は他の解糖酵素（例えばエノラーゼ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、３ホスホグリセリン酸ムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオセリン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、及びグルコキナーゼなど）のためのプロモーターを含む。

誘導プロモーターは、成長条件により制御される転写の追加の利点を有する。これらは、アルコールデヒドロゲナーゼ２、イソチトクロームＣ、酸性ホスファターゼ、窒素代謝に関連する誘導体酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ならびにマルトース及びガラクトース利用に関与する酵素のための酵母プロモーター領域を含む。酵母発現における使用のための適したベクター及びプロモーターが、ＥＰ７３，６５７にさらに記載されている。酵母エンハンサーが、また、酵母プロモーターと有利に使用される。

哺乳動物の宿主細胞におけるベクターからのヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の転写は、例えば、ウイルス、例えばポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルス（例えばアデノウイルス２）、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、及びシミアンウイルス４０（ＳＶ４０）などのゲノムから、異種性哺乳動物プロモーター（例、アクチンプロモーター又は免疫グロブリンプロモーター）から、又は、熱ショックプロモーターから得られるプロモーターにより制御される（そのようなプロモーターが宿主細胞系と適合するという条件で）。

ＳＶ４０ウイルスの初期及び後期プロモーターは、ＳＶ４０ウイルスの複製起点も含むＳＶ４０制限断片として便利に得られる。ヒトサイトメガロウイルスの最初期プロモーターは、ＨｉｎｄＩＩＩＥ制限断片として便利に得られる。ベクターとしてウシパピローマウイルスを使用した哺乳動物宿主においてＤＮＡを発現するためのシステムが、米国特許第４，４１９，４４６号に開示されている。このシステムの改変が、米国特許第４，６０１，９７８号に記載されている。また、Reyes et al., 1982, Nature 297: 598-601を参照のこと（単純ヘルペスウイルスからのチミジンキナーゼプロモーターの制御下でのマウス細胞におけるヒトｐインターフェロンｃＤＮＡの発現を開示する）。あるいは、ラウス肉腫ウイルスの長い末端反復をプロモーターとして使用することができる。

組換え発現ベクターにおいて使用することができる別の有用なエレメントは、エンハンサー配列であり、それを使用し、より高等な真核生物によるヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードするＤＮＡの転写を増加させる。多くのエンハンサー配列が、現在、哺乳動物遺伝子（例、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、αフェトプロテイン、及びインシュリン）から公知である。典型的には、しかし、真核細胞ウイルスからのエンハンサーが使用される。例は、複製起点の後期側のＳＶ４０エンハンサー（１００−２７０bp）、サイトメガロウイルスの初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー、及びアデノウイルスエンハンサーを含む。真核生物プロモーターの活性化のための増強エレメントの説明については、Yaniv, 1982, Nature 297: 17-18も参照のこと。エンハンサーは、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする配列に対する位置５’又は３’でベクター中にスプライシングされうるが、しかし、好ましくはプロモーターから５’部位に位置付けられる。

真核生物の宿主細胞（酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、又は他の多細胞生物からの有核細胞）において使用される発現ベクターは、また、転写の終結のために及びｍＲＮＡの安定化のために必要な配列を含むことができる。そのような配列は、一般に、真核生物又はウイルスのＤＮＡもしくはｃＤＮＡの５’及び、時折３’非翻訳領域から利用可能である。これらの領域は、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードするｍＲＮＡの非翻訳部分においてポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。１つの有用な転写終結成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。ＷＯ９４／１１０２６及びそれにおいて開示される発現ベクターを参照のこと。一部の実施態様において、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、ＣＨＥＦシステムを使用して発現することができる（例えば、米国特許第５，８８８，８０９号を参照のこと；その開示は参照により本明細書に組み入れられる）。

本明細書におけるベクター中でＤＮＡをクローン化又は発現するための適した宿主細胞は、上に記載する原核生物細胞、酵母細胞、又はより高等な真核細胞である。この目的のための適した原核生物は、真正細菌、例えばグラム陰性又はグラム陽性菌、例えば、腸内細菌、例えばエシェリヒア、例、大腸菌、エンテロバクター、エルビニア、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、例、サルモネラ・チフィリウム、セラチア、例、セラチア・マルセスセンス、及びシゲラなど、ならびにバシラス、例えばＢスブチリス及びＢリケニホルミスなど（例、ＤＤ２６６７１０に開示され、１９８９年４月１２日に公開されたＢリケニホルミス４１Ｐ）、シュードモナス、例えばＰエルジノーサなど、及びストレプトミセスを含む。１つの好ましい大腸菌クローニング宿主は大腸菌２９４（ＡＴＣＣ３１，４４６）であるが、他の株、例えば大腸菌Ｂ、大腸菌Ｘ１７７６（ＡＴＣＣ３１，５３７）、及び大腸菌Ｗ３１１０（ＡＴＣＣ２７，３２５）なども適する。これらの例は、限定的よりむしろ例示的である。

原核生物に加えて、真核微生物、例えば糸状菌又は酵母などが、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードするベクターのための適したクローニング又は発現宿主である。サッカロミセス・セレビシエ、又は一般的なパン酵母は、より下等な真核宿主微生物の間で最も一般に使用される。しかし、多数の他の属、種、及び株が一般に利用可能であり、本明細書において有用である：例えばシゾサッカロミセス・ポンベなど；クルイベロミセス宿主、例えばＫラクティス、Ｋフラジリス（ＡＴＣＣ１２，４２４）、Ｋブルガリ（ＡＴＣＣ１６，０４５）、Ｋウイッケルハミイ（ｗｉｃｋｅｒａｍｉｉ）（ＡＴＣＣ２４，１７８）、Ｋワルチイ（ＡＴＣＣ５６，５００）、Ｋドロソフィラルム（ＡＴＣＣ３６，９０６）、Ｋサーモトレランス、及びＫマルキシアナスなど；ヤロウィア（ＥＰ４０２，２２６）；ピキア・パストリス（ｐａｓｔｏｒｓ）（ＥＰ１８３，０７０）；カンジダ；トリコデルマ・レーシア（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａｒｅｅｓｉａ）（ＥＰ２４４，２３４）；アカパンカビ；シュワンニオミセス、例えばシュワンニオミセス・オシデンタリスなど；及び糸状菌、例えばニューロスポラ、ペニシリウム、トリポクラジウム、ならびにアスペルギルス宿主、例えばＡニジュランス及びＡニガーなど。

グリコシル化されたヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の発現のための適した宿主細胞は、多細胞生物に由来する。無脊椎動物細胞の例は、植物及び昆虫細胞を含み、例えば、多数のバキュロウイルス株及び変異体ならびに宿主、例えばスポドプテラ・フルギペルダ（毛虫）、ネッタイシマカ（蚊）、ヒトスジシマカ（蚊）、キイロショウジョウバエ（ショウジョウバエ）、及びカイコガ（カイコ）などからの対応する許容昆虫宿主細胞を含む。トランスフェクションのための種々のウイルス株が公的に利用可能であり、例えば、オートグラファ・カリフォルニカＮＰＶのＬ−１変異体及びカイコガＮＰＶのＢｍ−５株であり、そのようなウイルスは、特にスポドプテラ・フルギペルダ細胞のトランスフェクションのために使用してもよい。

綿、トウモロコシ、ジャガイモ、大豆、ペチュニア、トマト、及びタバコの植物細胞培養物も宿主として利用することができる。

別の局面において、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９の発現は、脊椎動物細胞において行われる。培養（組織培養）における脊椎動物細胞の増殖は通常の手順となっており、技術を広く利用可能である。有用な哺乳動物宿主細胞株の例は、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７、ＡＴＣＣＣＲＬ１６５１）、ヒト胎児腎臓株（２９３細胞又は浮遊培養中での成長のためにサブクローン化された２９３細胞（Graham et al., 1977, J. Gen Virol. 36: 59)）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣＣＣＬ１０）、チャイニーズハムスター卵巣細胞／−ＤＨＦＲ１（ＣＨＯ、Urlaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216；例、ＤＧ４４）、マウスセルトリ細胞（ＴＭ４， Mather, 1980, Biol. Reprod. 23: 243-251）、サル腎臓細胞（ＣＶ１ＡＴＣＣＣＣＬ７０）、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６、ＡＴＣＣＣＲＬ−１５８７）、ヒト子宮頚癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣＣＣＬ２）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣＣＣＬ３４）、バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ３Ａ、ＡＴＣＣＣＲＬ１４４２）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣＣＣＬ７５）、ヒト肝臓細胞（ＨｅｐＧ２、ＨＢ８０６５）、マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２、ＡＴＣＣＣＣＬ５１）、ＴＲ１細胞（Mather et al., 1982, Annals N.Y. Acad. Sci. 383: 44-68）、ＭＲＣ５細胞、ＦＳ４細胞、及びヒト肝癌株（ＨｅｐＧ２）である。

宿主細胞は、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体産生のために、上に記載する発現又はクローニングベクターを用いて形質転換し、プロモーターを誘導する、形質転換体を選択する、又は所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために、適宜改変された従来の栄養培地中で培養される。

本明細書に記載するヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を産生するために使用される宿主細胞は、種々の培地中で培養されうる。商業的に利用可能な培地、例えばハムＦ１０（Sigma-Aldrich Co., St. Louis, Mo.）、最小必須培地（（ＭＥＭ）（Sigma-Aldrich Co.）、ＲＰＭＩ−１６４０（Sigma-Aldrich Co.）、及びダルベッコ改変イーグル培地（（ＤＭＥＭ）、Sigma-Aldrich Co.）などが、宿主細胞を培養するために適している。また、Ham et al., 1979, Meth. Enz. 58: 44、Barnes et al., 1980, Anal. Biochem. 102: 255、米国特許第４，７６７，７０４号、米国特許第４，６５７，８６６号、米国特許第４，９２７，７６２号、米国特許第４，５６０，６５５号、米国特許第５，１２２，４６９号、ＷＯ９０／１０３４３０、及びＷＯ８７／００１９５の１つ又は複数において記載される培地のいずれかを、宿主細胞のための培養培地として使用してもよい。これらの培地のいずれかを、必要に応じて、ホルモン及び／又は他の成長因子（例えばインシュリン、トランスフェリン、又は表皮成長因子など）、塩（例えば塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、及びリン酸など）、緩衝剤（例えばＨＥＰＥＳなど）、ヌクレオチド（例えばアデノシン及びチミジンなど）、抗生物質（例えばゲンタマイシンなど）、微量元素（通常、最終濃度がマイクロモル範囲で存在する無機化合物として定義される）、及びグルコース又は等価のエネルギー供給源を用いて添加してもよい。他のサプリメントは、また、当業者に公知でありうる適切な濃度で含まれうる。培養条件、例えば温度、ｐＨなどは、発現のために選択された宿主細胞を用いて以前に使用されたものであり、当業者に明らかであろう。

組換え技術を使用する場合、抗体を、細胞膜周辺腔において細胞内で産生させる、又は培地中に直接分泌させることができる。抗体が細胞内で産生される場合、細胞を、最初の段階として、破壊してタンパク質を放出してもよい。粒子状デブリ（宿主細胞又は溶解断片のいずれか）を、例えば遠心又は限外濾過により除去することができる。Carter et al., 1992, Bio/Technology 10: 163-167には、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌される抗体を単離するための手順が記載されている。簡単には、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）、ＥＤＴＡ、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）の存在において約３０分にわたり解凍する。細胞デブリを遠心により除去することができる。抗体が培地中に分泌される場合、そのような発現系からの上清を、一般的には、最初に、商業的に利用可能なタンパク質濃縮フィルター、例えば、Amicon又はMillipore Pellicon限外濾過ユニットを使用して濃縮する。プロテアーゼ阻害剤（例えばＰＭＳＦなど）が先の工程のいずれかに含まれ、タンパク質分解を阻害しうる。抗生物質が含まれ、外来性の汚染物質の成長を防止しうる。種々の方法を使用して、宿主細胞から抗体を単離することができる。

細胞から調製した抗体組成物を、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、及びアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製することができ、アフィニティークロマトグラフィーが典型的な精製技術である。アフィニティーリガンドとしてのプロテインＡの適合性は、抗体中に存在する任意の免疫グロブリンＦｃドメインの種及びアイソタイプに依存する。プロテインＡを使用して、ヒトガンマ１、ガンマ２、又はガンマ４重鎖に基づく抗体を精製することができる（例、Lindmark et al., 1983 J. Immunol. Meth. 62: 1-13を参照のこと）。プロテインＧが、全てのマウスアイソタイプについて及びヒトガンマ３について推奨される（例、Guss et al., 1986 EMBO J. 5: 1567-1575を参照のこと）。アフィニティーリガンドが付着しているマトリックスは、最もしばしばアガロースであるが、しかし、他のマトリックスを利用可能である。機械的に安定なマトリックス、例えば孔制御ガラス又はポリ（スチレンジビニル）ベンゼンなどは、アガロースを用いて達成できるものより速い流速及び短い処理時間を可能にする。抗体がＣ_Ｈ３ドメインを含む場合、Bakerbond ABX（商標）樹脂（J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.）が精製のために有用である。タンパク質精製のための他の技術、例えばイオン交換カラム上での分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカ上でのクロマトグラフィー、陰イオン又は陽イオン交換樹脂（例えばポリアスパラギン酸カラムなど）上でのヘパリンSEPHAROSE（商標）クロマトグラフィー上でのクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、及び硫酸アンモニウム沈殿なども、回収すべき抗体に依存して利用可能である。

任意の予備的な精製工程に続き、目的の抗体及び汚染物質を含む混合物を、約２．５〜４．５の間のｐＨの溶出緩衝液を使用する、典型的には低塩濃度（例、約０〜０．２５M塩）で実施する、低ｐＨ疎水性相互作用クロマトグラフィーに供してもよい。

また、本発明の抗体又は抗体フラグメントをコードする単離ポリヌクレオチド配列により表されるヌクレオチド配列の全て又は部分（例、可変領域をコードする部分）に、本明細書に記載する、低い、中程度の、及び高いストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする核酸が含まれる。ハイブリダイズする核酸のハイブリダイズ部分は、典型的には、少なくとも１５（例、２０、２５、３０、又は５０）ヌクレオチド長である。ハイブリダイズする核酸のハイブリダイズ部分は、抗ＩＬ−２３ｐ１９ポリペプチド（例、重鎖又は軽鎖可変領域）、又はその相補体をコードする核酸の部分又は全部の配列と、少なくとも８０%、例えば、少なくとも９０%、少なくとも９５%、又は少なくとも９８%同一である。本明細書に記載する型のハイブリダイズ核酸を、例えば、クローニングプローブ、プライマー（例、ＰＣＲプライマー）、又は診断プローブとして使用することができる。

一部の実施態様は、配列番号８４、８６、８８、９０、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、又は１１９のいずれか１つのアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントをコードする、及び、配列番号８３、８５、８７、８９、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、又は１１８のポリヌクレオチド配列と少なくとも８０%、少なくとも９０%、少なくとも９５%、少なくとも９８%、又は少なくとも９９%同一である配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。

一部の実施態様は、配列番号１５８、１６０、１６２、又は１６４のいずれか１つのアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントをコードする、及び、配列番号１５７、１５９、１６１、又は１６３のポリヌクレオチド配列と少なくとも８０%、少なくとも９０%、少なくとも９５%、少なくとも９８%、又は少なくとも９９%同一である配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。

一部の実施態様は、配列番号１２１、１２３、１２５、１２７、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、又は１５６のいずれか１つのアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントをコードする、及び、配列番号１２０、１２２、１２４、１２６、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１、１４３、１４５、１４７、１４９、１５１、１５３、又は１５５のポリヌクレオチド配列と少なくとも８０%、少なくとも９０%、少なくとも９５%、少なくとも９８%、又は少なくとも９９%同一である配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。

一部の実施態様は、配列番号１６６、１６８、１７０、又は１７２のいずれか１つのアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントをコードする、及び、配列番号１６５、１６７、１６９、又は１７１のポリヌクレオチド配列と少なくとも８０%、少なくとも９０%、少なくとも９５%、少なくとも９８%、又は少なくとも９９%同一である配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。

一部の実施態様は、配列番号８４、８６、８８、９０、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、又は１１９のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも８０%、少なくとも９０%、少なくとも９５%、少なくとも９８%、又は少なくとも９９%同一である軽鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントをコードする配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。一部の実施態様は、配列番号１５８、１６０、１６２、又は１６４のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも８０%、少なくとも９０%、少なくとも９５%、少なくとも９８%、又は少なくとも９９%同一である軽鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントをコードする配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。一部の実施態様は、配列番号１２１、１２３、１２５、１２７、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、又は１５６のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも８０%、少なくとも９０%、少なくとも９５%、少なくとも９８%、又は少なくとも９９%同一である重鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントをコードする配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。一部の実施態様は、配列番号１６６、１６８、１７０、又は１７２のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも８０%、少なくとも９０%、少なくとも９５%、少なくとも９８%、又は少なくとも９９%同一である重鎖可変領域のアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントをコードする配列を含む単離ポリヌクレオチドを含む。本明細書において使用する通り、「同一」又は「パーセント同一性」という用語は、２つ又はそれ以上の核酸配列又はポリペプチド配列の文脈において、最大の対応について比較及び整列させた場合に、同じである、あるいは、同じであるヌクレオチド又はアミノ酸残基の特定のパーセンテージを有する２つ又はそれ以上の配列又は部分配列を指す。パーセント同一性を決定するために、配列を、最適な比較の目的のために整列させる（例えば、ギャップを、第２のアミノ酸配列又は核酸配列との最適なアライメントのために第１のアミノ酸配列又は核酸配列の配列中に導入することができる）。対応するアミノ酸位置又はヌクレオチド位置のアミノ酸残基又はヌクレオチドを次に比較する。第１の配列中の位置が、第２の配列中の対応する位置と同じアミノ酸残基又はヌクレオチドにより占められる場合、次に、分子はその位置で同一である。２つの配列の間のパーセント同一性は、配列により共有される同一位置の数の関数である（即ち、%同一性＝同一位置の＃／位置の合計＃（例、重複する位置）×１００）。一部の実施態様において、比較される２つの配列は、適切な場合、ギャップを配列内に導入した後に同じ長さである（例、比較されている配列を越えて伸長する追加配列を除く）。例えば、可変領域配列を比較する場合、リーダー及び／又は定常ドメイン配列は考慮されない。２つの配列間での配列比較のために、「対応する」ＣＤＲは、両方の配列の同じ位置におけるＣＤＲを指す（例、各配列のＣＤＲ−Ｈ１）。

２つの配列間でのパーセント同一性又はパーセント類似性の決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。２つの配列の比較のために利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Karlin and Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268のアルゴリズムであり、Karlin and Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-5877において改変されている。そのようなアルゴリズムは、Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215: 403-410のNBLAST及びXBLASTプログラム中に組み入れられる。BLASTヌクレオチド検索を、NBLASTプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実施し、目的のタンパク質をコードする核酸に相同なヌクレオチド配列を得ることができる。BLASTタンパク質検索を、XBLASTプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実施し、目的のタンパク質に相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較の目的ためのギャップ付きアライメントを得るために、Gapped BLASTを、Altschul et al., 1997, NuC_Leic Acids Res.25:3389-3402に記載される通りに利用することができる。あるいは、PSI-Blastを使用し、分子間の距離関係を検出する反復検索を実施することができる（同上）。BLAST、Gapped BLAST、及びPSI-Blastプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例、XBLAST及びNBLAST）のデフォルトパラメータを使用することができる。配列の比較のために利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例は、Myers and Miller, CABIOS (1989)のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムはALIGNプログラム（バージョン２．０）中に組み入れられ、それはＧＣＧ配列アライメントソフトウェアパッケージの一部である。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０重量残基表、ギャップ長ペナルティー１２、及びギャップペナルティー４を使用することができる。配列分析のための追加アルゴリズムが当技術分野において公知であり、Torellis and Robotti, 1994, Comput. Appl. Biosci. 10: 3-5において記載されるＡＤＶＡＮＣＥ及びＡＤＡＭを含む；ＦＡＳＴＡは、Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444-8に記載されている。ＦＡＳＴＡ内で、ｋｔｕｐは、検索の感度及びスピードを設定する制御オプションである。ｋｔｕｐ＝２の場合、比較されている２つの配列における類似の領域が、整列残基の対を見ることにより見出される；ｋｔｕｐ＝１の場合、単一の整列アミノ酸を検証する。ｋｔｕｐは、タンパク質配列について２又は１に、あるいはＤＮＡ配列について１〜６に設定することができる。ｋｔｕｐが特定されていない場合のデフォルトは、タンパク質についての２及びＤＮＡについての６である。あるいは、タンパク質配列アライメントは、Higgins et al., 1996, Methods Enzymol.266:383-402により記載される通り、ＣＬＵＳＴＡＬＷアルゴリズムを使用して行ってもよい。

非治療的な使用
本明細書に記載する抗体は、アフィニティ精製薬剤として有用である。このプロセスにおいて、抗体を、当技術分野において周知の方法を使用して、固相（例えばプロテインＡ樹脂など）上に固定化する。固定化抗体を、精製するＩＬ−２３ｐ１９タンパク質（又はそのフラグメント）を含むサンプルと接触させ、その後、支持体を、ＩＬ−２３ｐ１９タンパク質（固定化抗体に結合されている）を除く、サンプル中の実質的に全ての材料を除去する適した溶媒を用いて洗浄する。最後に、支持体を、ＩＬ−２３ｐ１９タンパク質を抗体から放出する別の適した溶媒を用いて洗浄する。

抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、例えば、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、また、ＩＬ−２３タンパク質を検出及び／又は定量化するための診断アッセイ、例えば、特定の細胞、組織、又は血清においてＩＬ−２３発現を検出する際に有用である。抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を診断的に使用し、例えば、臨床検査手順の一部として疾患の発生又は進行をモニターし、例えば、所与の処置及び／又は防止の効力を決定することができる。検出は、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を共役することにより促進することができる。検出可能物質の例は、種々の酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、生物発光材料、放射性材料、種々の陽電子放射断層撮影を使用した陽電子放出金属、及び非放射性常磁性金属イオンを含む。本発明に従った診断法としての使用のために抗体に共役することができる金属イオンについては、例えば、米国特許第４，７４１，９００号を参照のこと。

抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を、ＩＬ−２３関連障害（例、ＩＬ−２３の異常発現により特徴付けられる障害）を診断するための方法において、又は、被験者がＩＬ−２３関連障害を発生する増加リスクを有するか否かを決定するために使用することができる。そのような方法は、被験者からの生物学的サンプルをＩＬ−２３ｐ１９抗体と接触させること、及び、ＩＬ−２３ｐ１９への抗体の結合を検出することを含む。「生物学的サンプル」により、個体、細胞株、組織培養、又はＩＬ−２３を潜在的に発現する細胞の他の供給源から得られた任意の生物学的サンプルが意図される。哺乳動物から組織生検及び体液を得るための方法は、当技術分野において周知である。

一部の実施態様において、方法は、さらに、患者サンプル中のＩＬ−２３のレベルをコントロールサンプル（例、ＩＬ−２３関連障害を有さない被験者）と比較し、患者がＩＬ−２３関連障害を有する又はＩＬ−２３関連障害を発生するリスクがあるか否かを決定することを含みうる。

一部の実施態様において、例えば、診断目的のために、検出可能な成分を用いて抗体を標識することが有利でありうる。多数の検出可能な標識を利用可能である（ラジオアイソトープ、蛍光標識、酵素基質標識などを含む）。標識を、種々の公知の技術を使用して、間接的に抗体と共役させてもよい。

例えば、抗体をビオチンと共役させることができ、上に言及する標識の３つの広いカテゴリーのいずれかをアビジンと共役させることができる（逆もまた同様）。ビオチンはアビジンに選択的に結合し、このように、標識は、この間接的な様式で抗体と共役させることができる。あるいは、標識と抗体との間接的な共役を達成するために、抗体を、小さなハプテン（例えばジゴキシンなど）と共役させることができ、上に言及する異なる型の標識の１つを、抗ハプテン抗体（例、抗ジゴキシン抗体）と共役させる。このように、標識と抗体との間接的な共役を達成することができる。

例示的なラジオアイソトープ標識は、^３５Ｓ、^１４Ｃ、^１２５Ｉ、^３Ｈ、及び^１３１Ｉを含む。抗体は、例えば、Current Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, 1991, Coligen et al., Ed. Wiley-Interscience, New York, N.Y., Pubsに記載されている技術を使用して、ラジオアイソトープを用いて標識することができる。放射活性は、例えば、シンチレーション計数により測定することができる。

例示的な蛍光標識は、希土類キレート（ユーロピウムキレート）に由来する標識を含み、又は、フルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、リサミン、フィコエリトリン、及びテキサスレッドが利用可能である。蛍光標識は、公知の技術、例えば、Current Protocols in Immunology（上記）に開示されているものなどを介して抗体に共役させることができる。蛍光は、蛍光光度計を使用して定量化することができる。

当技術分野において公知である種々の十分に特徴付けられた酵素−基質標識がある（例、総説については、米国特許第４，２７５，１４９号を参照のこと）。酵素は、一般的に、種々の技術を使用して測定することができる発色基質の化学変化を触媒する。例えば、変化は、分光光度法で測定することができる基質における色の変化でありうる。あるいは、酵素は、基質の蛍光又は化学発光を変化させうる。蛍光における変化を定量化するための技術を上に記載している。化学発光基質は化学反応により電子的に励起され、次に、化学発光計を使用して測定することができる光を放出しうる、例えば、又はエネルギーを蛍光アクセプターに供与する。

酵素標識の例は、ルシフェラーゼ、例えばホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ（米国特許第４，７３７，４５６号）、ルシフェリン、２，３ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、ペルオキシダーゼ、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）など、アルカリホスファターゼ、βガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカライドオキシダーゼ（例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼなど）、複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｄｉｃ）オキシダーゼ（例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼなど）、ラクトペルオキシダーゼ、マイクロペルオキシダーゼなどを含む。酵素を抗体に共役させるための技術が、例えば、O'Sullivan et al., 1981, Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (J. Langone & H. Van Vunakis, eds.), Academic press, N.Y., 73: 147-166に記載されている。

酵素−基質の組み合わせの例は、例えば、以下：基質として水素ペルオキシダーゼを伴う西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）、それにおいて水素ペルオキシダーゼは色素前駆体、例えばオルトフェニレンジアミン（ＯＰＤ）又は３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン塩酸塩（ＴＭＢ）などを酸化する；発色基質としてパラニトロフェニルリン酸を伴うアルカリホスファターゼ（ＡＰ）；及び、発色基質、例えばｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼなど又は蛍光発生基質４メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼを伴うβ−Ｄ−ガラクトシダーゼ（β−Ｄ−Ｇａｌ）を含む。

多数の他の酵素−基質の組み合わせが、当業者に利用可能である。これらの一般的な総説については、米国特許第４，２７５，１４９号及び米国特許第４，３１８，９８０号を参照のこと。

別の実施態様において、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を非標識で使用し、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体に結合する標識抗体を用いて検出する。

本明細書に記載する抗体を、任意の公知のアッセイ方法、例えば競合結合アッセイ、直接及び間接サンドイッチアッセイ、ならびに免疫沈降アッセイなどにおいて用いてもよい。例えば、Zola, MonoC_Lonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp.147-158 (CRC Press, Inc.1987)を参照のこと。

抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを使用し、ＩＬ−２３受容体へのＩＬ−２３の結合を阻害することができる。そのような方法は、細胞（例、哺乳動物細胞）又は細胞環境に抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを投与し、それにより、ＩＬ−２３受容体により媒介されるシグナル伝達が阻害されることを含む。そのような方法は、インビトロ又はインビボで行うことができる。「細胞環境」により、細胞周囲の組織、培地、又は細胞外マトリックスが意図される。抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントを、細胞の細胞環境に投与し、抗体又はフラグメントが、細胞外及び細胞周囲のＩＬ−２３分子に結合することが可能であり、従って、ＩＬ−２３のその受容体への結合を防止するようにする。

診断キット
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、診断キット、即ち、所定量の試薬と診断アッセイを実施するための指示とのパッケージ化された組み合わせにおいて使用することができる。抗体が酵素を用いて標識される場合、キットは、酵素により要求される基質及び補因子、例えば、検出可能な発色団又はフルオロフォアを提供する基質前駆体などを含んでもよい。また、他の添加剤を含んでもよい（例えば安定化剤、緩衝剤（例えば、ブロック緩衝剤又は溶解緩衝剤）など）。種々の試薬の相対量を広く変動させ、アッセイの感度を実質的に最適化する試薬の溶液中での濃度を提供しうる。試薬は、乾燥粉末（通常は凍結乾燥されており、溶解時に適切な濃度を有する試薬溶液を提供する賦形剤を含む）として提供してもよい。

治療的な使用
別の実施態様において、本明細書に開示するヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、本明細書に記載するＩＬ−２３ｐ１９の発現に関連する種々の障害の処置において有用である。ＩＬ−２３関連障害を処置するための方法は、治療的に効果的な量のヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を、それを必要とする被験者に投与することを含む。

ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又は薬剤は、任意の適した手段（非経口、皮下、腹腔内、肺内、及び鼻腔内を含む）、局所の免疫抑制処置のために望ましい場合、病巣内投与（移植前に移植片と抗体を灌流又はそうでなければ接触させることを含む）により投与される。ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又は薬剤は、例えば、注入として又はボーラスとして投与することができる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。また、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、特に減少用量の抗体を用いて、パルス注入により適切に投与する。一局面において、服用は、投与が短時間又は慢性であるかに部分的に依存して、注射により、最も好ましくは静脈内又は皮下注射により与える。

疾患の防止又は処置のために、抗体の適切な投与量は、種々の因子、例えば処置すべき疾患の型（上に定義する）、疾患の重症度及び経過、抗体が防止的又は治療的な目的のために投与されるか否か、以前の治療、患者の病歴及び抗体への応答、ならびに主治医の判断に依存する。抗体は、１回又は一連の処置にわたり患者に適切に投与される。

疾患の型及び重症度に依存して、抗体の約１μg/kg〜２０mg/kg（例、０．１〜１５mg/kg）は、例えば、１つ又は複数の別々の投与による又は連続注入によるかを問わず、患者に投与するための初期候補投与量である。典型的な１日投与量は、上に言及する因子に依存して、約１μg/kg〜１００mg/kg又はそれ以上の範囲でありうる。数日間にわたり又はそれより長い反復投与のために、状態に依存して、処置は、疾患症状の所望の抑制が生じるまで持続される。しかし、他の投与計画も有用でありうる。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイにより簡単にモニターされる。例示的な服用計画はＷＯ９４／０４１８８に開示されるものである。

用語「抑制」は、「寛解」及び「緩和」と同じ文脈で本明細書において使用され、疾患の１つ又は複数の特徴の軽減を意味する。

抗体組成物は、良好な医療行為と一致する様式で製剤化、服用、及び投与される。この文脈における考慮のための因子は、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール、及び医療従事者に公知の他の因子を含む。投与される抗体の「治療的に効果的な量」は、そのような考慮により支配され、ＩＬ−２３発現に関連する障害を防止、寛解、又は処置するために必要な最小量である。

抗体は、問題の障害を防止又は処置するために現在使用される１つ又は複数の薬剤を用いて製剤化する必要はないが、しかし、場合による。そのような他の薬剤の効果的な量は、製剤中に存在するヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の量、障害又は処置の型、及び上で考察する他の因子に依存する。これらは、一般的に、同じ投与量で、上文に使用された投与経路を用いて、又は、先に用いられた投与量の約１〜９９%で使用される。

ＩＬ−２３関連障害
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又は薬剤は、ＩＬ−２３ｐ１９の異常発現により、例えば、免疫細胞（例、リンパ球又は樹状細胞）の不適切な活性化により特徴付けられる免疫学的障害を処置又は防止するために有用である。ＩＬ−２３のそのような異常発現は、例えば、増加したＩＬ−２３タンパク質レベルに起因しうる。抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントでは、また、呼吸器障害、代謝性障害（例えば糖尿病）、及び特定の癌の処置又は防止における使用が見出される。本明細書に記載する方法に従った、免疫学的障害、呼吸器障害、代謝性障害、又は癌の処置又は防止は、そのような処置又は防止を必要とする被験者に、効果的な量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又は薬剤を投与することにより達成され、それにより、抗体は、疾患状態に関連するＩＬ−２３の活性を減少させる。

免疫細胞の不適切な活性化により特徴付けられ、本明細書に記載する方法により処置又は防止することができる免疫学的疾患は、例えば、疾患の基礎となる過敏反応の型により分類することができる。これらの反応は、典型的には、４つの型に分類される：アナフィラキシー反応、細胞傷害性（細胞溶解性）反応、免疫複合体反応、又は細胞媒介性免疫（ＣＭＩ）反応（また、遅延型過敏（ＤＴＨ）反応として言及される）。免疫学的疾患は炎症性疾患及び自己免疫疾患を含む（例、Fundamental Immunology (William E. Paul ed., Raven Press, N.Y., 3rd ed.1993)を参照のこと）。

そのような免疫学的疾患の特定の例は、以下：関節リウマチ、自己免疫脱髄性疾患（例、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎）、内分泌眼症（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、網膜ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫肝臓疾患、炎症性腸疾患（例、クローン病又は潰瘍性結腸炎）、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、炎症性筋炎、多発性内分泌不全、シュミット症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫甲状腺疾患、悪性貧血、胃萎縮、慢性肝炎、ルポイド肝炎、アテローム性動脈硬化症、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、脱毛症アルカタ、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着、レイノー現象、食道運動障害、強指症（ｓＣ_Ｌｅｒｏｄａｃｔｙｌ））、及び毛細血管拡張）、男性と女性の自己免疫性不妊症、強直脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇｓｐｏｎｄｏｌｙｔｉｓ）、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓｎｅｄｏｓａ）、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、再発性流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形性紅斑、心切開術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、トリ愛好者肺、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、サムター症候群（Ｓａｍｐｔｅｒ’ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ）、湿疹、リンパ腫様肉芽腫症、ベーチェット病、カプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持続性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃｆａｃｉｉｔｉｓ）、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異時性毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、移植片対宿主疾患、移植拒絶反応、心筋症、イートン・ランバート症候群、再発性の多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、エヴァン症候群、急性呼吸窮迫症候群、肺炎症、骨粗鬆症、遅延型過敏症、及び自己免疫性腺機能不全を含む。

一部の実施態様において、免疫学的障害は、Ｔ細胞媒介性免疫疾患であり、したがって、本明細書に記載する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体及び薬剤は、また、Ｔ細胞媒介性免疫学的障害を処置又は防止するために有用である。

一局面において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又は薬剤は、ＩＬ−２３が異常に発現される呼吸器障害を処置又は防止するために有用である。呼吸器障害の処置又は防止は、本明細書に記載する方法に従って、そのような処置又は防止を必要とする被験者に、効果的な量の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又は薬剤を投与することにより達成され、それにより、抗体は、疾患状態に関連するＩＬ−２３の活性を減少させる。これらは、しかし、限定しないが、以下：呼吸器不快感、種々の由来の閉塞性肺疾患、種々の由来の肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、種々の由来の気管支炎、気管支拡張症、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、及び全ての形態の肺水腫；ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、喘息、気管支喘息、小児喘息、重度の喘息、急性喘息発作、及び慢性気管支炎の間より選択される閉塞性肺疾患；ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）又はα１プロテイナーゼ阻害剤欠乏においてその由来を有する肺気腫；アレルギー性肺胞炎、仕事関連の有害物質により誘発される拘束性肺疾患（例えば石綿肺又は珪肺など）、及び肺腫瘍により起こされる拘束（例えば癌性リンパ管症、気管支肺胞癌、及びリンパ腫など）の間より選択される拘束性肺疾患；感染、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、蠕虫、又は他の病原体による感染により起こされる肺炎、種々の因子（例えば、吸引及び左心不全、放射線誘発性肺炎、又は線維症など）により起こされる肺炎、膠原、例えばエリテマトーデス、全身性強皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫、例えばベック病、特発性間質性肺炎、又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）など；嚢胞性線維症、細菌又はウイルス感染により起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、及び毒性気管支炎；気管支拡張症；肺水腫、例えば、有毒物質及び外来物質の吸引又は吸入後の毒性肺水腫；鼻炎、関節炎及び関連関節症、乾癬、骨髄性白血病、多発性硬化症、アルツハイマー病、糸球体腎炎、ならびに慢性アトピー性皮膚炎を含む。

別の局面において、本明細書に記載する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体及び薬剤は、また、ＩＬ−２３が異常に発現される癌を処置するために有用である。

本明細書に記載する方法により処置することができるＩＬ−２３ｐ１９を発現する癌は、例えば、白血病、例えば急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（例、骨髄芽球、前骨髄球、骨髄単球、単球、又は赤白血病）、慢性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、又は慢性リンパ性白血病など；真性多血症；リンパ腫（例、ホジキン病又は非ホジキン病）；多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；重鎖病；固形腫瘍、例えば肉腫及び癌腫（例、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｍａ）、黒色腫、神経芽腫、網膜芽腫、上咽頭癌、又は食道癌）を含む。

医薬的組成物及びその投与
ＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤（例、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体）を含む組成物を、免疫学的障害、呼吸器障害、又は癌を有する又は有するリスクのある被験者に投与することができる。本発明は、さらに、癌、呼吸器障害、又は免疫学的障害の防止又は処置のための薬物の製造におけるＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤（例、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体）の使用を提供する。用語「被験体」は、本明細書において使用する通り、ＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤を投与することができる任意の哺乳動物患者を意味し、例えば、ヒト及び非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、齧歯類、及びイヌなどを含む。本明細書に記載する方法を使用した処置について具体的に意図される被験体は、ヒトを含む。抗体又は薬剤は、、免疫学的障害、呼吸器障害、又は癌の防止又は処置において、単独で、あるいは、他の組成物と組み合わせにおいて投与することができる。抗体又は薬剤との組み合わせにおいて投与することができる、そのような組成物は、メトトレキサート（ＭＴＸ）及び免疫調節剤（例、抗体又は小分子）を含む。

そのような医薬的組成物における使用のための抗体の例は、配列番号８４、８６、８８、９０、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、又は１１９のいずれかの軽鎖可変領域のアミノ酸配列を有するヒト化抗体又は抗体フラグメントを含むものである。そのような医薬的組成物における使用のための抗体の例は、また、配列番号１２１、１２３、１２５、１２７、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、又は１５６のいずれかの重鎖可変領域のアミノ酸配列を有するヒト化抗体又は抗体フラグメントを含むものである。

そのような医薬的組成物における使用のための抗体のさらなる例は、また、配列番号１５８、１６０、１６２、又は１６４のいずれかの軽鎖可変領域のアミノ酸配列を有するヒト化抗体又は抗体フラグメントを含むものである。そのような医薬的組成物における使用のための好ましい抗体は、また、配列番号１６６、１６８、１７０、又は１７２のいずれかの重鎖可変領域のアミノ酸配列を有するヒト化抗体又は抗体フラグメントを含むものである。

そのような医薬的組成物における使用のための抗体のさらなる例は、また、配列番号１６０及び１６６、配列番号１６０及び１６８、配列番号１５８及び１６６、又は配列番号１５８及び１６８のいずれかの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を有するヒト化抗体又は抗体フラグメントを含むものである。

そのような医薬的組成物における使用のための抗体のさらなる例は、また、配列番号１７４又は１８０のいずれかの軽鎖領域のアミノ酸配列を有するヒト化抗体を含むものである。そのような医薬的組成物における使用のための好ましい抗体は、また、配列番号１７６又は１７８のいずれかの重鎖可変領域のアミノ酸配列を有するヒト化抗体を含むものである。

そのような医薬的組成物における使用のための抗体のさらなる例は、また、抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ、又は抗体Ｄを含むものである。

種々の送達システムが公知であり、ＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤を投与するために使用することができる。導入方法は、しかし、限定しないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口経路を含む。ＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤は、例えば、注入、ボーラス、又は注射により投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤（例えば化学療法薬剤など）と一緒に投与することができる。投与は全身的又は局所的でありうる。好ましい実施態様において、投与は皮下注射による。そのような注射用製剤は、例えば、隔週１回投与されうるプレフィルドシリンジ中で調製してもよい。

特定の実施態様において、ＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤の組成物は、注射により、カテーテルを用いて、座剤を用いて、又はインプラントを用いて（インプラントは多孔性、非多孔性、又はゼラチン状材料であり、膜（例えばシラスティック膜（ｓｉａｌａｓｔｉｃｍｅｍｂｒａｎｅ）など）又は繊維を含む）投与する。典型的には、組成物を投与する場合、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又は薬剤が吸収しない材料を使用する。

他の実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又は薬剤は制御放出システムにおいて送達される。一実施態様において、ポンプを使用してもよい（例、Langer, 1990, Science 249: 1527-1533；Sefton, 1989, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14: 201；Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507；Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574を参照のこと）。別の実施態様において、ポリマー材料を使用することができる（例、Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., Wiley, New York, 1984)；Ranger and Peppas, 1983, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61を参照のこと）。また、Levy et al., 1985, Science 228: 190；During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351；Howard et al., 1989, J. Neurosurg.71: 105を参照のこと。他の制御放出システムが、例えば、Ｌａｎｇｅｒ（上記）で考察されている。

ＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤（例、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体）を、治療的に効果的な量の結合薬剤及び１つ又は複数の医薬的に適合する成分を含む医薬的組成物として投与することができる。

典型的な実施態様において、医薬的組成物は、ヒトへの静脈内又は皮下投与に適合させた医薬的組成物として、通常の手順に従って製剤化される。典型的には、注射による投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、医薬品は、また、可溶化剤及び局所麻酔薬（例えば注射部位での疼痛を和らげるためのリグノカインなど）を含むことができる。一般的に、成分は、例えば、活性薬剤の量を示す密閉容器（例えばアンプル又はサッシェなど）内の凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として、別々に供給する、又は、単位投与形態で一緒に混合する。医薬品が注入により投与される場合、それは、滅菌医薬品グレード水又は生理食塩水を含む注入ボトルを用いて調剤することができる。医薬品が注射により投与される場合、注射用滅菌水又は生理食塩水のアンプルを提供し、成分を投与前に混合することができるようにする。

さらに、医薬的組成物は、（ａ）凍結乾燥形態のＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤（例、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体）を含む容器及び（ｂ）注射用の医薬的に許容可能な希釈剤（例、滅菌水）を含む第２の容器を含む、医薬的キットとして提供することができる。医薬的に許容可能な希釈剤を、凍結乾燥した抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又は薬剤の再構成又は希釈のために使用することができる。場合により、そのような容器に関連するのは、医薬品又は生物学的産物の製造、使用、又は販売を規制する政府機関により規定された形式の通知でありうるが、その通知はヒトへの投与のための製造、使用、又は販売の機関による承認を反映する。

免疫学的障害又は癌の処置又は防止において効果的であるＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤（例、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体）の量は、標準的な臨床技術により決定することができる。また、インビトロアッセイを場合により用いて、最適な投与量の範囲を特定することを助けてもよい。製剤中に用いられる正確な用量は、また、投与経路、及び免疫学的障害又は癌のステージに依存し、開業医の判断及び各患者の状況に従って決定すべきである。効果的な用量は、インビトロ又は動物モデルテストシステムに由来する用量反応曲線から外挿してもよい。

一般的には、免疫学的障害又はＩＬ−２３ｐ１９を発現する癌を伴う患者に投与される抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤の投与量は、典型的には、被験体の体重の約０．１mg/kg〜約１００mg/kgである。被験体に投与される投与量は、被験体の体重の約０．１mg/kg〜約５０mg/kg、約１mg/kg〜約３０mg/kg、約１mg/kg〜約２０mg/kg、約１mg/kg〜約１５mg/kg、又は約１mg/kg〜約１０mg/kgである。

例示的な用量は、しかし、限定しないが、１ng/kg〜１００mg/kgを含む。一部の実施態様において、用量は、約０．５mg/kg、約１mg/kg、約２mg/kg、約３mg/kg、約４mg/kg、約５mg/kg、約６mg/kg、約７mg/kg、約８mg/kg、約９mg/kg、約１０mg/kg、約１１mg/kg、約１２mg/kg、約１３mg/kg、約１４mg/kg、約１５mg/kg、又は約１６mg/kgである。用量を、例えば、毎日、週１回（毎週）、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、隔週又は毎月、２ヶ月毎、又は３ヶ月毎投与することができる。特定の実施態様において、用量は、約０．５mg/kg／週、約１mg/kg／週、約２mg/kg／週、約３mg/kg／週、約４mg/kg／週、約５mg/kg／週、約６mg/kg／週、約７mg/kg／週、約８mg/kg／週、約９mg/kg／週、約１０mg/kg／週、約１１mg/kg／週、約１２mg/kg／週、約１３mg/kg／週、約１４mg/kg／週、約１５mg/kg／週、又は約１６mg/kg／週である。一部の実施態様において、用量は約１mg/kg／週〜約１５mg/kg／週の範囲である。

一部の実施態様において、ＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤を含む医薬的組成物は、さらに、結合薬剤に共役させた又は共役させていない、治療用薬剤を含むことができる。抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤は、免疫学的障害又は癌の処置又は防止のための１つ又は複数の治療用薬剤と組み合わせにおいて同時投与することができる。

そのような組み合わせ治療の投与は、疾患パラメーター（例、症状の重症度、症状の数、又は再発の頻度）に相加的又は相乗的効果を有しうる。

組み合わせ投与のための治療計画に関して、特定の実施態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤は治療用薬剤と同時に投与される。別の特定の実施態様において、治療用薬剤は、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤の投与前又は投与に続き、少なくとも１時間及び最大数ヶ月、例えば、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はＩＬ−２３ｐ１９結合薬剤の投与前又は投与に続き、少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週、１ヶ月、又は３ヶ月目に投与される。

製造品
別の局面において、上に記載する障害の処置のために有用な材料を含む製造品が含まれる。製造品は容器及びラベルを含む。適した容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、種々の材料（例えばガラス又はプラスチックなど）から形成されうる。容器は、状態を処置するために効果的である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有しうる。例えば、容器は、皮下注射針により貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルでありうる。組成物中の活性薬剤はヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体である。容器上の又は容器に関連するラベルは、組成物が、選んだ状態を処置するために使用されることを示す。製造品は、さらに、医薬的に許容可能な緩衝液（例えばリン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液、及びデキストロース溶液など）を含む第２の容器を含みうる。それは、さらに、商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料（他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用のための指示を伴う添付文書を含む）を含んでもよい。

本発明を、さらに、以下の実施例に記載しており、それらは本発明の範囲を限定することを意図しない。

実施例
実施例１：ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の産生
マウスリード抗体６Ｂ８を、６Ｂ８のマウス可変ドメイン及びヒト定常ＩｇＧ１ＫＯドメインからなるキメラ抗体に変換した。マウス抗体６Ｂ８を、本明細書において上の表１及び２に示す。ＩｇＧ１ＫＯ（ノックアウト）は、エフェクター機能（例えばＦｃγＲ及び補体結合など）を低下させることにより、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性を除去する２つの置換変異（Ｌｅｕ２３４Ａｌａ及びＬｅｕ２３５Ａｌａ）を有する。マウス抗体及びキメラ抗体の可変ドメインは同一である。キメラ抗体を生成し、抗体の機能を確認し、正しい配列が得られたことを確実にする。抗体の可変領域を、次に、設計及びスクリーニングプロセスを通じてヒト化させる。ライブラリーを作製し、そこでは、ヒト及びマウス残基を変化させ、任意の所与の位置で、ヒト又はマウス残基のいずれかがありうるようにした。そのようなライブラリーを、ヒト生殖系列及びマウス抗体の間で異なっているそれらのアミノ酸について作製した。親マウス抗体の機能を保持するクローンだけを選択した。抗体６Ｂ８についての代表的なヒト化可変領域を表５及び６に示す。
この様式において、抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ、及び抗体Ｄは、マウス抗体６Ｂ８（ヒトＩｇＧ１ＫＯ（ＫＯ＝ノックアウト）／カッパ骨格中にクローニング）に由来するヒト化抗体であった。抗体Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤを表７に示す。

実施例２：組換えＩＬ−２３タンパク質への抗体の結合
Ａ）組換えヒトＩＬ−２３に結合するマウス抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の動態及び親和性を下に示す（表９）。動態及び結合親和性を、単一カラム精製に続いてハイブリドーマから生成された材料を使用し、Fortebio Octet（Fortebio, Menlo Park, CA）を使用して測定した。Ｏｃｔｅｔは流体ベースの技術ではないため、この方法は、オフ率の正確な決定を提供しない。一部の場合において、親和性の推定値だけを得ることができる。

Ｂ）親和性を、マウス抗体６Ｂ８に由来するヒト化抗体について測定した。ProteON XPR36（Biorad, Hercules, CA）を使用して測定され、１：１結合モデルに全体的に適合された動態結合データによって、高親和性（１pM〜１００pMの範囲）であるようにｐ１９及びｐ４０サブユニットを共有結合的に連結する２１アミノ酸リンカーを伴い又は伴わず、組換えＩＬ−２３との相互作用が実証された（表１０）。抗体６Ｈ１２（ＷＯ２００７／０２７７１４に開示）、抗体ＱＦ２０（ＷＯ２００７／０２４８４６に開示）、及び抗体Ｃ１２７３（ＷＯ２００７／００５９５５に開示）もテストした。

Ｃ）カニクイザルＩＬ−２３への抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体についての親和性及び動態データを、ＰｒｏｔｅＯＮＸＰＲ３６上で測定し、１：１結合モデルに全体的に適合した（表１１）。抗体６Ｈ１２（ＷＯ２００７／０２７７１４に開示）、抗体ＱＦ２０（ＷＯ２００７／０２４８４６に開示）、及び抗体Ｃ１２７３（ＷＯ２００７／００５９５５に開示）もテストした。

Ｄ）ヒトＩＬ−１２にわたる分子選択性抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体も、ヒトＩＬ−１２表面にわたり濃度１００nMで注射した。Fortebio Octetを使用して測定された、これらの抗体についての結合シグナルはゼロであり、それは、これらの抗体がヒトＩＬ−２３に選択的に結合することを示す。ＩＬ−２３への抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の結合も、５０%ヒト血清の存在において分析し、結合速度に対する血清の有意な効果は観察されず、高い特異性が実証された。

実施例３：ヒトＩＬ−２３Ｒ／ＦｃへのヒトＩＬ−２３結合の競合結合アッセイ
ヒトＩＬ−２３Ｒ−Ｆｃをバイオセンサー表面に捕捉し、１０nMのヒトＩＬ−２３を注射した。センサーグラムは、ＩＬ−２３とＩＬ−２３受容体の間での特異的結合を示す（図２、最上部のトレース）。抗体を、次に、１０nMのヒトＩＬ−２３と同時注射し、ＩＬ−２３への抗体結合が、ＩＬ−２３とＩＬ−２３受容体の間での相互作用を阻害することができるか否かを評価した。この実施例において、抗体がヒトＩＬ−２３に結合し、相互作用を阻害することができる場合、結合低下又は無結合は観察されない（図２、最下部のトレース）。示した実施例において、等モル濃度の抗体Ａを、１０nMの組換えヒトＩＬ−２３と同時注射した。

実施例４：機能的細胞アッセイ、ＩＬ−２３刺激マウス脾細胞からのＩＬ−１７産生の阻害
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体についての１つの機能的細胞アッセイでは、マウス脾臓から単離された単核球からのＩＬ−２３刺激ＩＬ−１７産生を阻害するそれらの能力を測定する。ヒト組換えＩＬ−２３タンパク質は、マウス脾細胞からのＩＬ−１７放出を刺激することが可能である。また、活性化ヒト単球性ＴＨＰ−１細胞の上清中で見出されるヒトＩＬ−２３の天然供給源を使用し、マウス単核球細胞からのＩＬ−１７産生を刺激することができる。

活性化ＴＨＰ−１細胞からのヒト組換えＩＬ−２３又は天然ヒトＩＬ−２３を、滴定した抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体とプレインキュベートした。ＩＬ−２３／抗体の組み合わせを、次に、新たに単離されたマウス脾細胞に加えた。組換えＩＬ−２３単独を、ポジティブコントロールとして使用した。培養中での２日後、細胞上清を収集し、ＥＬＩＳＡ（R&D Systems, Minneapolis, MN）によりＩＬ−１７についてアッセイした。抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体についての代表的なＩＣ_５０値を下に示す。テスト抗体は、ハイブリドーマに由来するマウス抗体（１〜１９列、表１及び２を参照のこと）、キメラ抗体（２０〜２３例）、及び抗体ＡからＤである。抗体６Ｈ１２（ＷＯ２００７／０２７７１４に開示）、抗体ＱＦ２０（ＷＯ２００７／０２４８４６に開示）、及び抗体Ｃ１２７３（ＷＯ２００７／００５９５５に開示）もテストした。

実施例５：ヒト活性化Ｔ細胞アッセイにおけるＩＬ−１２に対する機能的特異性テスト

抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を、ヒト活性化Ｔ細胞アッセイにおいてＩＬ−１２の機能的阻害についてテストした。ヒト組換えＩＬ−１２（１ng/ml）を、５μg/mlの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体とプレインキュベートした。ＩＬ−１２／抗体の組み合わせを、次に、ヒトＰＨＡ由来Ｔ細胞芽球に加えた。組換えＩＬ−１２単独をポジティブコントロールとして使用した。抗ＩＬ−１２ｐ７０抗体（Bender MedSystems, Vienna, Austria）をコントロール阻害抗体として使用した。培養中での２日後、細胞上清を収集し、ＥＬＩＳＡ（R&D Systems, Minneapolis, MN）によりＩＦＮ−γについてアッセイした。サンプルをトリプリケートでテストし、ＩＦＮ−γの平均pg/mlを決定した。結果（標準偏差を伴う）を、下の表中に示す。

実施例６：ヒト細胞株ＤＢにおけるＩＬ−２３誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化の阻害

ヒト細胞株ＤＢ（ATCC, Manassas, VA）は、内因性ＩＬ−２３Ｒ複合体（ＩＬ−２３Ｒ及びＩＬ−１２Ｒβ１）を通じたＩＬ−２３刺激に応答し、ＩＬ−２３用量に依存的な様式でＳＴＡＴ３をリン酸化する。アッセイを、ＩＬ−２３誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体阻害をテストするために開発した。ＤＢ細胞を、１×１０ｅ６個細胞／ウェルで、９６ウェルプレート中に蒔いた。テストすべき抗体を連続希釈し、組換えヒトＩＬ−２３（１０ng/ml）と１時間にわたり室温でプレインキュベートした。抗体／ＩＬ−２３の混合物を、次に、細胞に、３０分間にわたり３７℃で加えた。細胞を、４℃で１０分間にわたる遠心により収集し、次に、氷冷緩衝液（Cell Signaling Technology, Beverly, MA）中で溶解した。ライセートの一部を、リン酸ＳＴＡＴ３ＥＬＩＳＡ（Invitrogen）において実行した。抗体ＩＣ_５０値を、抗体を伴わないコントロールウェルと比較した、ＳＴＡＴ３リン酸化のパーセント阻害として算出した。代表的なＩＣ_５０値を、下の表中に示す。

実施例７：ＩＬ−２３のインビボモデルは、マウス耳においてサイトカインを誘導した
マウスにおけるインビボモデルを使用した。組換えヒトＩＬ−２３を、マウス耳の皮膚中に４連続日にわたり注射し、表皮肥厚ならびにＩＬ−１７及びＩＬ−２２タンパク質の上方調節をもたらす。抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を、このモデルにおいて評価した。１mg/kg又は５mg/kg抗体の単回の腹腔内注射を、皮膚中への初回のＩＬ−２３注射の１時間前に投与した。組換えヒトＩＬ−２３（リンカーを伴う）を、３追加日にわたり毎日１回注射し、組織をサイトカイン評価のために収集した。サイトカイン産生の阻害を、抗体について実証した。３つの実験の結果を下の表中に示す（実験１：列１〜７、実験２：例８〜１０、実験３：列１１〜１４）。

実施例８：カニクイザルにおける薬物動態試験
ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を、１０分間の静脈内注入により、用量１．０mg/kgで、３匹のカニクイザルに投与した。血清サンプルを６週間の時間経過にわたり収集し、遊離抗体濃度を、特異的ＥＬＩＳＡを使用して測定した。抗体についての血清濃度−時間プロファイル及び対応する薬物動態パラメーターを、下の表１６中にまとめる。

実施例９：ＮＳＯ細胞における発現及び生物物理学的データ
ＮＳ０細胞のトランスフェクション及び安定プールの生成：
ＮＳ０細胞を、１%ＦＢＳの存在において、トランスフェクション前に成長させた。４０×１０ｅ６個細胞を収集し、２%ＦＢＳを含む０．８ml培地中に、２０μgの直線化ＤＮＡ（重鎖及び軽鎖発現ベクター）と再懸濁し、次に、細胞を、氷上で、約１５分間にわたり、７５０Ｖ／２５ｕＦ（Bio-Rad Gene Pulser Xcell）での細胞のエレクトロポレーション前にインキュベートした。細胞を、２%ＦＢＳと、約４８時間にわたり、３７℃及び５% ＣＯ２で回収し、次に、９６ウェルプレート中に、Ｇ４１８及びミコフェノール酸を含む２×１０ｅ５個細胞/mlで、１４〜２１日間にわたり、コロニーの形成まで蒔いた。

コロニーを伴う９６ウェルプレートからの上清をＥＬＩＳＡによりスクリーニングした。ＥＬＩＳＡプレートを、ＰＢＳ中の１μg/mlのヤギ抗−カッパ（Southern Biotech, Birmingham, AL）を用いてコートし、次に、ヤギ抗ヒトＩｇＧＦｃ−ＨＲＰ（Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA）を用いて検出した。ポジティブコロニーをスケールアップのためにプールした。抗体産生についての力価を、製造プロトコールに従って、プロテインＡチップを使用したForteBioにより決定した。抗体Ａ及び抗体Ｄの力価は２５０〜３５０mg/Lの間であり、タンパク質精製からの８０%を上回る回収、及びＩＥＸ精製後の９４%を上回る単量体を伴った。タンパク質を、２０mMクエン酸ナトリウム及び１１５mM ＮａＣＬを含む最終緩衝液（ｐＨ６．０）中に再懸濁し、４℃で少なくとも４ヶ月間にわたり安定であり、この緩衝液中で最高１００mg/mlの溶解性を伴う。

抗体ＡＡＵＣ：濃度０．５〜１mg/mlでの沈降速度法により測定した分析的超遠心；ＳＥＣ：サイズ排除クロマトグラフィー；%M：パーセント単量体。

実施例１０：エピトープマッピング
水素／重水素交換質量分析（ＨＸＭＳ）を用いて、ヒトＩＬ−２３ｐ１９への抗体Ａ結合のエピトープをマッピングした。この方法によって、Ｄ２Ｏと交換するためのＩＬ−２３ｐ１９のアミド骨格水素の感受性を決定した。実験を、ＩＬ−２３単独及び抗体Ａを加えたＩＬ−２３を用いて行った。抗体Ａの結合に起因する交換からの有意な保護を示すＩＬ−２３ｐ１９配列の領域を、このように、同定した。方法の分解能は、ペプシン又はプロテアーゼＸＶＩＩＩでの消化により産生されるペプチドにより決定される。これらのＩＬ−２３ｐ１９由来ペプチドを、標準的で正確な質量及びＨＰＬＣＭＳ／ＭＳ技術を用いて、非交換サンプルを用いた追加のコントロール実験により同定した。

組換えヒトＩＬ−２３を使用した。タンパク質＋抗体サンプルについて、５０μlのＩＬ−２３（０．８mg/ml）を、１０μlの抗体Ａ（１２．７mg/ml）と１５分間にわたり室温でインキュベートした。最終的なモル比抗体Ａ／ＩＬ−２３は、１．２：１であった。

交換については、５μlのＩＬ−２３を、５０μlの重水素化緩衝液（Ｄ_２Ｏ中の５０mM ＰＢＳ）に加え、１００秒間にわたり室温でインキュベートした。５０μlの２M尿素／０．５M ＴＣＥＰを加えて、６０秒間にわたり室温でインキュベートした。５μlのペプシン又はプロテアーゼＸＶＩＩＩ（０．１%ギ酸中４mg/ml）を加え、サンプルを直ちに４℃まで冷却した。

５分後、５０μlのサンプルを、以下の条件下でShimadzu HPLCシステム（ＳＣＬ１０Ａコントローラー及び２つのＬＣ１０ＡＤポンプ）上に注射した：
移動相Ａ＝９９／１／０．１（水／アセトニトリル／ギ酸）
移動相Ｂ＝９５／５／０．１（アセトニトリル／水／ギ酸）
流速＝１００ｕｌ／分
カラム＝Phenomenex Jupiter Ｃ５、５ｕ、５０ｘ１．０mm
移動相ライン、カラム、インジェクターループは氷浴中である。
勾配＝時間０（３%Ｂ）、時間２．２（３%Ｂ）、時間１０．１（９０%Ｂ）、時間１２．０（９０%Ｂ）、時間１２．１（３%Ｂ）

質量分析を以下の通りに行った：
質量分析＝Thermo Orbitrap Velos（０９００８６５）
方法：
Ａ．断片か（ＩＤペプチドへの）：１２分間の取得時間（３分間の開始遅延）、３０，０００分解能でのフルスキャンＦＴＭＳ、７イオントラップデータ依存的スキャン（ＣＩＤ）。
Ｂ．ＭＳ実行：１２分間の取得時間（３分間の開始遅延）、６０，０００分解能でのフルスキャンＦＴＭＳ。

ペプシン及びプロテアーゼＸＶＩＩＩペプチドを、断片化データ及びプログラムProteome Discoverer（Thermoscientific, Waltham, MA）を使用して同定した。同定されたペプチドを、Xcaliburソフトウェア（Thermoscientific）を使用して視覚的に比較した（タンパク質単独に対して、存在する抗体を伴うタンパク質）。交換における有意なシフトは、ＩＬ−２３ｐ１９領域外で、ＩＬ−２３単独対抗体Ａを伴うＩＬ−２３について観察されなかった。タンパク質のｐ１９部分について、データを、プログラムPepMap（Thermoscientific）を使用して分析した。このプログラムによって、交換ペプチドについての平均質量を算出する。PepMap結果をチェックし、検証結果をもたらさなかったそれらのペプチドを、Microsoft Excelを用いて算出した。

抗体Ａの結合に起因する交換からの有意な保護を示すＩＬ−２３配列の領域を、配列番号１８１のアミノ酸残基１０８〜１２６及び配列番号１８１のアミノ酸残基１３７〜１５１として同定した。

Claims

抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントであって、以下：
ａ）配列番号１９のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２０のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；及び配列番号２１のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）を含む軽鎖可変領域；ならびに
ｂ）配列番号６３、６６、６７、又は６８のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号６４のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６５のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む重鎖可変領域
を含む、抗体又はその抗原結合フラグメント。
請求項１記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントであって、以下：
ａ）配列番号１９のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２０のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；及び配列番号２１のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）を含む軽鎖可変領域；ならびに
ｂ）配列番号６３のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号６４のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６５のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む重鎖可変領域
を含む、抗体又はその抗原結合フラグメント。
請求項１記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントであって、以下：
ａ）配列番号１９のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２０のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；及び配列番号２１のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）を含む軽鎖可変領域；ならびに
ｂ）配列番号６６のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号６４のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６５のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む重鎖可変領域
を含む、抗体又はその抗原結合フラグメント。
請求項１記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントであって、以下：
ａ）配列番号１９のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２０のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；及び配列番号２１のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）を含む軽鎖可変領域；ならびに
ｂ）配列番号６７のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号６４のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６５のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む重鎖可変領域
を含む、抗体又はその抗原結合フラグメント。
請求項１記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントであって、以下：
ａ）配列番号１９のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２０のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；及び配列番号２１のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）を含む軽鎖可変領域；ならびに
ｂ）配列番号６８のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号６４のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６５のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む重鎖可変領域
を含む、抗体又はその抗原結合フラグメント。
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号１５８、１６０、１６２、又は１６４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号１６６、１６８、１７０、又は１７２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメント。
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項６記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメント。
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項６記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメント。
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項６記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメント。
抗体又はその抗原結合フラグメントが、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項６記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメント。
抗体又はその抗原結合フラグメントが、ヒトＩｇＧ_１重鎖定常領域に連結された配列番号１６６又は１６８のアミノ酸配列；及びヒトカッパ軽鎖定常領域に連結された配列番号１５８又は１６０のアミノ酸配列を含む、請求項６記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメント。
抗体又はその抗原結合フラグメントが以下：
ａ）配列番号１５８又は１６０のＣＤＲ及び配列番号１５８又は１６０の可変ドメイン軽鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化軽鎖可変ドメイン；ならびに
ｂ）配列番号１６６又は１６８のＣＤＲ及び配列番号１６６又は１６８の可変ドメイン重鎖アミノ酸配列のフレームワーク領域のアミノ酸配列と少なくとも９０%同一であるアミノ酸配列を有するフレームワーク領域を含むヒト化重鎖可変ドメイン
を含む、請求項１記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメント。
抗体がモノクローナル抗体である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
抗体が、配列番号１５８、１６０、１６２、及び１６４のいずれか１つからなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６、１６８、１７０、及び１７２のいずれか１つからなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体である、請求項１記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
抗体が、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１４記載のヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
抗体が、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１４記載のヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
抗体が、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１４記載のヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
抗体が、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１４記載のヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
抗体が、配列番号１７４又は１８０のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７６又は１８０のアミノ酸配列を含む重鎖を含むヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体である、請求項１記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
抗体が、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１９記載のヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
抗体が、配列番号１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１９記載のヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
抗体が、配列番号１８０のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１９記載のヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
抗体が、配列番号１８０のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１９記載のヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
配列番号１８１のアミノ酸残基１０８〜１２６及びアミノ酸残基１３７〜１５１からなるエピトープでヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合する、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメント。
以下：
ａ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、ヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体；又は
ｂ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、ヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体；又は
ｃ）配列番号１８０のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、ヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体；又は
ｄ）配列番号１８０のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、ヒト化モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体
と競合的にヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合する、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメント。
抗体がモノクローナル抗体である、請求項２４又は２５のいずれか一項記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体。
医薬における使用のための請求項１〜２６のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
使用が、炎症性疾患の、自己免疫疾患の、呼吸器疾患の、代謝性障害の、又は癌の処置である、請求項２７記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
使用が、乾癬、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、多発性硬化症、関節リウマチ、又は強直性脊椎炎の処置のためである、請求項２７記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
請求項１〜２６のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合フラグメント及び医薬的に許容可能な担体を含む、医薬的組成物。
被験者に、請求項１〜２６のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合フラグメント、あるいは請求項３０記載の医薬的組成物を投与することを含み、それらの抗体又は抗原結合フラグメントがヒトＩＬ−２３に結合する、ＩＬ−２３関連障害を有する被験者を処置するための方法。
それを必要とする被験者に、請求項１〜２６のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合フラグメント、あるいは請求項３０記載の医薬的組成物の効果的な量を投与することを含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、代謝性障害、又は癌を処置するための方法。
疾患が乾癬、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、多発性硬化症、関節リウマチ、又は強直性脊椎炎である、請求項３２記載の方法。
細胞に、請求項１〜２６のいずれか一項記載の抗体又は抗原結合フラグメントを投与することを含み、それにより、ＩＬ−２３受容体により媒介されるシグナル伝達が阻害される、哺乳動物細胞上のＩＬ−２３受容体へのＩＬ−２３の結合を阻害するための方法。
以下を含む軽鎖可変領域：
ａ）配列番号１、４、６、７、８、１１、１５、１８、１９、２２、２７、又は３０の軽鎖ＣＤＲ１（Ｌ−ＣＤＲ１）配列；
ｂ）配列番号２、５、９、１２、１６、２０、２３、２５、２８、又は３１の軽鎖ＣＤＲ２（Ｌ−ＣＤＲ２）配列；及び
ｃ）配列番号３、１０、１３、１４、１７、２１、２４、２６、２９、又は３２の軽鎖ＣＤＲ３（Ｌ−ＣＤＲ３）配列；ならびに、以下を含む重鎖可変領域：
ｄ）配列番号３３、３６、３８、４０、４３、４５、４８、５１、５４、５７、６０、６３、６６、６７、６８、６９、７７、又は８０の重鎖ＣＤＲ１（Ｈ−ＣＤＲ１）配列；
ｅ）配列番号３４、３９、４１、４６、４９、５２、５５、５８、６１、６４、７０、７２、７３、７５、７８、又は８１の重鎖ＣＤＲ２（Ｈ−ＣＤＲ２）配列；及び
ｆ）配列番号３５、３７、４２、４４、４７、５０、５３、５６、５９、６２、６５、７１、７４、７６、７９、又は８２の重鎖ＣＤＲ３（Ｈ−ＣＤＲ３）配列
を含む、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメント。
請求項３５記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントであって、以下：
ａ）それぞれ配列番号１、２、３、３３、３４、及び３５のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｂ）それぞれ配列番号４、５、３、３６、３４、及び３７のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｃ）それぞれ配列番号１、２、３、３８、３９、及び３５のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｄ）それぞれ配列番号６、２、３、４０、４１、及び４２のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｅ）それぞれ配列番号７、２、３、４３、４１、及び４４のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｆ）それぞれ配列番号８、９、１０、４５、４６、及び４７のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｇ）それぞれ配列番号８、９、１０、４８、４９、及び５０のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｈ）それぞれ配列番号１１、１２、１３、５１、５２、及び５３のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｉ）それぞれ配列番号７、２、１４、５４、５５、及び５６のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｊ）それぞれ配列番号１５、１６、１７、５７、５８、及び５９のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｋ）それぞれ配列番号１８、１６、１７、６０、６１、及び６２のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｌ）それぞれ配列番号１９、２０、２１、６３、６６、６７又は６８、６４、及び６５のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｍ）それぞれ配列番号２２、２３、２４、６９、７０、及び７１のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｎ）それぞれ配列番号２２、２５、２６、５５、７２、及び７１のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｏ）それぞれ配列番号８、９、１０、４５、７３、及び７４のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｐ）それぞれ配列番号２７、２８、２９、４５、７５、及び７６のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｑ）それぞれ配列番号８、９、１０、７７、７８、及び７９のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列；又は
ｒ）それぞれ配列番号３０、３１、３２、８０、８１、及び８２のＬ−ＣＤＲ１、Ｌ−ＣＤＲ２、Ｌ−ＣＤＲ３、Ｈ−ＣＤＲ１、Ｈ−ＣＤＲ２、及びＨ−ＣＤＲ３配列
を含む、抗体又はその抗原結合フラグメント。
請求項３６記載の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はその抗原結合フラグメントであって、以下：
ａ）配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｂ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｃ）配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｄ）配列番号９０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｅ）配列番号９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｆ）配列番号９３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｇ）配列番号９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｈ）配列番号９７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｉ）配列番号９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１３６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｋ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｌ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｍ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｎ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｏ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｐ）配列番号１１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｑ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｒ）配列番号１１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ｓ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、抗体又はその抗原結合フラグメント。
配列番号８４、８６、８８、９０、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、又は１１９のアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントの軽鎖可変領域をコードする、あるいは、配列番号１２１、１２３、１２５、１２７、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、１４４、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、又は１５６のアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントの重鎖可変領域をコードする配列を含む単離ポリヌクレオチド。
配列番号１５８、１６０、１６２、又は１６４のアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントの軽鎖可変領域をコードする、あるいは、配列番号１６６、１６８、１７０、又は１７２のアミノ酸配列を有する抗体又は抗体フラグメントの重鎖可変領域をコードする配列を含む単離ポリヌクレオチド。
ポリヌクレオチドが、配列番号１７４又は１８０のアミノ酸配列を有する抗体の軽鎖をコードする、あるいは、配列番号１７６又は１７８のアミノ酸配列を有する抗体の重鎖をコードする配列を含む、請求項３０記載の単離ポリヌクレオチド。