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JP2018528195A - 置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体、並びにその医薬組成物及び応用 - Google Patents

置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体、並びにその医薬組成物及び応用 Download PDF

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Abstract

本発明は、化学薬品の技術分野に属し、置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ分子およびその医薬組成物並びに抗がん剤の調製における応用を開示し、特に、本発明による誘導体、その塩、プロドラッグ分子およびその医薬組成物は、プロテインキナーゼ阻害剤として使用可能であり、ＡＸＬプロテインキナーゼの活性を効果的に抑制し、様々な腫瘍細胞の増殖、遊走、および浸潤を効率的に阻害することができる。この置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩は、下記の式（Ｉ）に示す構造式を有する。

本発明による置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ分子、医薬組成物は、ＡＸＬのようなプロテインキナーゼの活性を効果的に阻害することができ、また様々な腫瘍細胞の増殖、遊走、および浸潤を効率的に阻害することができ、抗腫瘍薬の調製に用いることができ、特にヒトおよび他の哺乳類の腫瘍など過剰増殖性疾患の治療用薬剤の調製に用いることができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、化学薬品の技術分野に属し、置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、プロドラッグ分子、並びにその医薬組成物及び抗がん剤の調製における応用に関し、特に、本発明の誘導体、その塩、プロドラッグ分子およびその医薬組成物は、プロテインキナーゼ阻害剤として使用可能であり、ＡＸＬプロテインキナーゼの活性を効果的に抑制し、様々な腫瘍細胞の増殖、遊走、および浸潤を効率的に阻害することができる。
ＡＸＬは一種の受容体型チロシンキナーゼであり、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼファミリーに属する。このファミリーは、その他の２つのメンバー、ＭｅｒとＴｙｒｏ３も含む。ＴＡＭは、腫瘍細胞において最初に見出され、その過剰発現および異所性発現は、免疫調節、腫瘍増殖、成長、および遊走と密接に関連している。ＡＸＬは、１９８８年に慢性骨髄性白血病および慢性骨髄増殖性疾患の患者から単離された。ＡＸＬは、脳、免疫細胞、血小板、内皮細胞、骨格筋、心臓、肝臓、および腎臓などの組織において広く発現される。ビタミンＫ依存性プロテインキナーゼＧａｓ６（ＧＲＯＷＴＨ ａｒｒｅｓｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ６）は、これまで最も研究されているＡＸＬリガンドの１つである。ＴＡＭファミリーの他のリガンドとしては、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ、Ｔｕｂｂｙ、Ｔｕｌｐ−１、およびＧａｌｅｃｔｉｎ−３が挙げられる。ＴＡＭファミリーは、類似のタンパク質構造を有し、主に、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインの３つの部分から成り、細胞外ドメインは２つのＮ末端免疫グロブリン様領域Ｉｇおよび２つのフィブロネクチンＩＩＩの重複断片（ＦＮＩＩＩ）を含む。Ｇａｓ６は、ＡＸＬの細胞外ドメインと結合して、ＡＸＬの二量体化を誘導し、細胞内ドメインにおけるトランス自己リン酸化を引き起こさせ、それによって細胞内シグナル伝達経路を活性化させ、様々な生理活動を調節する。例えば、Ｓｒｃ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路によって細胞成長と増殖を調節し、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路によって抗アポトーシスタンパク質の発現を刺激し、そしてＰＩ３Ｋ／ｐ３８／ＭＡＰＫ経路によって細胞遊走および増殖を調節することがある。Ｇａｓ６依存性活性化に加えて、ＡＸＬはリガンド非依存方式によって活性化され得る。ＡＸＬは、正常細胞の接着および免疫調節効果に関与しており、研究の結果、ＡＸＬ過剰発現が様々な腫瘍細胞に存在し、Ｇａｓ６／ＡＸＬによって調節されるシグナル伝達経路は、慢性骨髄性白血病、乳がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、黒色腫、神経膠腫、および腎細胞がんなどの様々な腫瘍の発生および進行と密接に関連していることがわかっている。ＡＸＬの発現を阻害することで、膵臓がん細胞の増殖および成長を減少させ、乳がん細胞の浸潤および遊走を阻害することが実証されている。非小細胞肺がんでは、遺伝子サイレンシングＡＸＬは腫瘍増殖を阻害することができる。一方、ＡＸＬの高発現は、腫瘍の再発およびＧｌｉｖｅｒ、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｔｙｖｅｒｂなどの他の抗がん剤の耐性にも関連している。これらの証拠は、ＡＸＬが腫瘍標的療法の有効な標的であることを示している。
Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ（ＳＫＩ６０６、ＰＦ５２０８７６３、Ｂｏｓｕｌｉｆ；Ｐｆｉｚｅｒ、２０１２）、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ（ＸＬ１８４、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ；Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、２０１２）、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ（ＳＵ１１２４８、Ｓｕｔｅｎｔ；Ｐｆｉｚｅｒ、２００６）などの市販薬は、ＡＸＬ活性を有するが、それらは多標的薬物であり、特異性を有しない。ＢＧＢ３２４（Ｒ４２８；Ｒｉｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＢｅｒｇｅｎＢｉｏ）は、現在までにＡＸＬ小分子阻害剤として最も知られているものであり、臨床の第１段階研究中であり、２０１４年１２月に、ＦＤＡは、ＢＧＢ３２４に『ＡＭＬ治療のためのオーファンドラッグ』の称号を授与した。現在、ＡＸＬキナーゼに対する小分子阻害剤はまだ市販されていない。
上記従来技術の欠点を克服するために、本発明の主な目的は、置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供することである。
本発明の他の目的は、前記置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体に基づく医薬組成物を提供することである。
本発明のまた別の目的は、前記置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の応用を提供することである。
さらに、本発明のさらに別の目的は、前記医薬組成物の応用を提供することである。
本発明の目的は、下記の技術案によって実現される。
置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が、式（Ｉ）に示される構造を有する。
（但し、Ｘは、ＣＨまたはＮから任意的に選択され、
Ｒ１は、水素またはハロゲンから任意的に選択され、
Ｒ２は、
から任意的に選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから任意的に選択され、
または、Ｒ１、Ｒ２およびＡ環は、１〜３個のＮを含む置換また非置換の縮合５〜６員複素環
を形成し、ｍ＝２〜３であり、ＸはＣＨまたはＮから任意的に選択され、ＹはＣ、ＮまたはＯから任意的に選択され、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、単環式または多環式アルキルから任意的に選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから任意的に選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換基または非置換のフェニルから任意的に選択され、
Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｌ−ヘテロアリール、または
から任意的に選択され、
Ｒ５において、ｒ、ｓ１、ｓ２、ｓ３のそれぞれは独立的に０、１、２または３から選択され、
Ｖは、ＣＨまたはＮから任意的に選択され、
Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２３Ｒ２４またはＮＲ２３から任意的に選択され、
Ｒ２２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから任意的に選択され、
Ｒ２３、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から任意的に選択され、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ２５−、−ＮＲ２５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２５−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−から任意的に選択され、Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから任意的に選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから任意的に選択され、
Ｒ８は、水素であり、
または、Ｒ７、Ｒ８とＣ、Ｄ環が、ヘテロ原子を有するまたは有しない５−７員脂肪族シクロアルカン
（但し、ｎ＝０〜２であり、Ｗは、ＣＨ２またはＯから任意的に選択され、Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ３から任意的に選択される。）を形成する。）
本発明の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２とＡ環が縮合５〜６員置換複素環を形成する場合、この縮合５〜６員置換複素環は下記の何れか１種の構造を有する。
（但し、Ｘは、ＣＨ２またＮであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またイソプロポキシから任意的に選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＲ１５Ｒ１６）ＯＲ１４、−（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）ＰＲ１４、−Ｏ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）ＰＲ１４、
から任意的に選択され、
ここで、ｏ、ｐ、ｑ＝０〜６であり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、同じかまたは異なり、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯｍ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＨＲ１９Ｒ２０、−ＯＲ１９、または−ＮＲ１９Ｒ２０から任意的に選択され、ｍ＝１〜２であり、
Ｒ１９とＲ２０は、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから任意的に選択されるか、または、Ｒ１９とＲ２０は飽和または不飽和５〜８員複素環を形成し、
または、Ｒ１２とＲ１３は、１〜４個のヘテロ原子を有する置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１８脂肪族シクロアルキルを形成する。）
好ましくは、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
（但し、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ５アルキルから選択される。）
から選択される。
好ましくは、Ｒ５は、
から選択される。
好ましくは、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから選択される。
Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される。
Ｒ７、Ｒ８は、Ｃ、Ｄ環と３員縮合環を形成する場合、この３員縮合環は、下記の構造から選択されることが好ましい。
本発明の前記置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、下記の構造を有することが好ましい。
（但し、ｎ＝０〜２であり、Ｗは、ＣＨ２またＯであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮから任意的に選択され、
Ｒ１は、水素またはハロゲンから任意的に選択され、
Ｒ２は、
から任意的に選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから任意的に選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから任意的に選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換また非置換フェニルから任意的に選択され、
Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｌ−ヘテロアリール、または
から任意的に選択され、
Ｒ５において、ｒ、ｓ１、ｓ２、ｓ３は、それぞれ独立的に０、１、２または３から選択され、
Ｖは、ＣＨまたはＮから任意的に選択され、
Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２３Ｒ２４またはＮＲ２３から任意的に選択され、
Ｒ２２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから任意的に選択され、
Ｒ２３とＲ２４は、同じかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から任意的に選択され、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ２５−、−ＮＲ２５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２５−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−から任意的に選択され、Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから任意的に選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから任意的に選択されるか、また、Ｒ７とＣ、Ｄ環は、３員縮合環
を形成し、
Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ３から任意的に選択される。）
前記３員縮合環は、下記のいずれかの構造を有することが好ましい。
（但し、Ｒ５とＲ６は、上記と同じ意味を指す。）
本発明の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、式（ＩＩ）〜（ＩＸ）のいずれか１式に示される構造を有し、好ましくは、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ 、プロポキシ、イソプロポキシ、
（但し、Ｒ２１は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルキルから任意に選択される。）
から任意的に選択され、
Ｒ５は、
から任意的に選択され、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、プロペニル、イソプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから任意的に選択される。
本発明の前記置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、好ましくは、式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸに示される構造を有し、すなわち、Ｅ環とＡ環は、５〜６員の置換複素環であり、下記の何れかの構造を有することが好ましい。
（但し、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはイソプロポキシから任意的に選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＲ１５Ｒ１６）ＯＲ１４、−（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）ＰＲ１４、−Ｏ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）ＰＲ１４、
から任意的に選択され、
ここで、ｏ、ｐ、ｑ＝０〜６であり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８は、同じかまたは異なり、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯｍ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＨＲ１９Ｒ２０、−ＯＲ１９または−ＮＲ１９Ｒ２０から任意的に選択され、
Ｒ１９とＲ２０は、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから任意的に選択され、または、Ｒ１９とＲ２０は、飽和または不飽和５〜８員複素環基を形成し、
または、Ｒ１２とＲ１３は、１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ５〜Ｃ１８脂肪族シクロアルキルを構成する。）
本発明の前記置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、下記の化合物の何れか１種であることが好ましい。
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３フルオロフェニル）−６−クロロ−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
７−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３フルオロフェニル）−６−クロロ−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロベンゾ縮合［ｇ］キノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６メトキシ−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド
１−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
１−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
２−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，６−ジメチル−４−オキシ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
９−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキシ−３，７−ジヒドロ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−ホルムアミド、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−オキシ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
９−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピリジン縮合［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−ｔ−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−トリフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−Ｎ−（４（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３，ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−１２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−三フルオロフェニル）−６−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−メチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−９−メチル−１−オキシ−１，５，６，７−テトラヒドロピリジン［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリジン縮合［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−（プロピル−１−アルケニル−２−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−（シクロペンチル−１−アルケニル−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−イソプロピル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−シクロペンチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−６−メチルカルボキシレート、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−メチル−５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，３］アゼチジン縮合［３，２−ｄ］キノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキシ−１，５，６，７−テトラヒドロピロール［３，２，２−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジン［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジン［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
５−アミノ−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−７−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−ホルムアミド、
１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−イル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（２−ベンジルピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（（−フッ化フェニル［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（２−カルバモイルピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
２，６−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−メチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジエチル−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（２−カルバモイル−３−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−メトキシプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−７−（メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド。
本発明は、前記本発明の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体に基づく腫瘍治療用医薬組成物も提供し、この医薬組成物は、上記置換キノロン誘導体、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、またはそのプロドラッグ分子、および薬学的に許容される担体を含む。
本発明の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ分子、医薬組成物は、抗がん剤、特に、白血病および他の血液腫瘍、胃腸間質腫瘍、組織球性リンパ腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、皮膚がん、上皮細胞がん、鼻咽頭がんおよび他の過剰増殖性疾患の治療用薬物の調製に用いることができる。
本発明の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ分子、医薬組成物は、ＡＸＬのようなプロテインキナーゼの活性を効果的に阻害することができ、また様々な腫瘍細胞の増殖、遊走、および浸潤を効率的に阻害することができ、抗腫瘍薬の調製に用いることができる。当業者に理解され得るように、本発明にかかる化合物およびその薬学的に許容される塩は、ヒトおよび他の哺乳類の腫瘍など過剰増殖性疾患の治療用薬剤の調製に用いることができる。
キノロン誘導体によるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のＡＸＬキナーゼのリン酸化への影響を示す図。 キノロン誘導体によるＡ５４９細胞のＡＸＬキナーゼのリン酸化への影響を示す図。 キノロン誘導体による、ＴＧＦ−β１によって誘導されるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞ＥＭＴプロセスにおける細胞形態およびタンパク質発現への影響を示す図。 キノロン誘導体による、ＴＧＦ−β１によって誘導されるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞ＥＭＴプロセスにおける細胞形態およびタンパク質発現への影響を示す図。 キノロン誘導体によるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の遊走および浸潤への影響を示す図。 キノロン誘導体によるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の遊走および浸潤への影響を示す図。 キノロン誘導体による４Ｔ１移植腫瘍のインビボでの転移への影響を示す図。
以下、実施例及び添付図面を参照して、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の実施の形態はこれに限定されるものではない。
本発明の化学物質では、いずれかの成分において何らかのパラメタ（例えば、Ｒ１、Ｒなど）が２回以上現れる場合、毎回現れる際の定義はそれぞれ独立しており、その他の際の定義とは無関係である。同様に、置換基とパラメタの組み合わせは、その組み合わせが化合物を安定化する限り許容される。置換基から環系に引かれた線は、指された結合が任意の置換可能な環原子に結合できることを意味する。環系が多環式である場合、そのような結合は、環に隣接する任意の適切な炭素原子に結合していることを意味する。なお、当業者は、本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択し、容易に入手可能な出発材料から、当技術分野の技術または下記に記載される方法によって容易に合成される化学的に安定な化合物を提供することができる。なお、置換基自体が複数の基で置換されている場合、構造が安定化されている限り、これらの基は同じ炭素原子上にあっても異なる炭素原子上にあってもよいことが理解されるべきである。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」における「Ｃ１〜Ｃ５」とは、直鎖または分岐鎖に配置された１，２，３，４または５個の炭素原子を有する基を含む。例えば、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチルを含む。「シクロアルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、環中に５個までの原子を有する安定な単環式炭素環、または、各環中に５個までの原子を有する２環式炭素環であって、そのうち少なくとも１個の環は芳香族であり、かつＯ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する炭素環を意味する。当定義範囲内のヘテロアリール基には、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリルが含まれるが、これらに限定されない。以下のヘテロアリールの定義について、「ヘテロアリール」は、また、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール置換基が２環式であり、一つの環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない例において、それぞれが芳香族環またはヘテロ原子含有環を介して結合していることが理解される。
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族または非芳香族複素環を指し、２環式基も含む。したがって、「ヘテロシクリル」は、上記ヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、これらに限定されるわけではないが、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノキサリン、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリルなどが含まれる。複素環置換基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る。
当業者に理解されるように、本明細書中の「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むことを意味する。
特別に定義しない限り、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル置換基は、置換されていなくても置換されていてもよい。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクリル、例えばモルホリニル、ピペリジニルなどから選択される１個、２個、または３個の置換基で置換させることができる。
本発明は、遊離形態の式Ｉ〜ＩＸの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および立体異性体を含む。本明細書におけるいくつかの特定の例示的な化合物は、アミン化合物のプロトン化塩である。「遊離形態」という用語は、非塩形態のアミン化合物を意味する。薬学的に許容される塩には、本明細書に記載の特定の化合物の例示的な塩だけでなく、遊離形態の式Ｉの化合物の全ての典型的な薬学的に許容される塩も含まれる。当該分野で公知の技術を用いて前記化合物の特異的な塩の遊離形態を分離することができる。例えば、ＮａＯＨの希水溶液、炭酸カリウムの希水溶液、希アンモニア水、および重炭酸ナトリウムの希水溶液などような適切な塩基の希水性溶液で、前記塩を処理することによって遊離形態を再生することができる。遊離形態の物理的性質、例えば極性溶媒への溶解度は、そのそれぞれの塩形態と多少異なるが、本発明の目的のために、そのような酸塩および塩基塩は、他の医薬的側面において、それぞれの遊離形態と相当する。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む本発明の化合物から合成することができる。通常、酸性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーにより、または、遊離塩基を、化学量論量または過剰量の、所望の塩の形態の無機または有機酸と、適切な溶媒または溶媒の組み合わせ中で、反応させることにより調製される。同様に、適切な無機または有機塩基との反応によって酸性化合物の塩が形成される。
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、本発明の塩基性化合物と無機または有機酸との反応によって形成される、本発明の化合物の通常非毒性塩が含まれる。例えば、通常非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など無機酸から調製される塩を含み、また、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、２−アセトキシモノ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸など有機酸から調製される塩も含む。
本発明の化合物が酸性である場合、適当な『薬学的に許容される塩』とは、薬学的に許容される無毒性塩基（無機塩基および有機塩基を含む）によって調製される塩を指す。無機塩基によって調整される塩とは、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含み、特に、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩であることが好ましい。薬学的に許容される有機無毒性塩基によって調製される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩が含まれ、置換アミンには、天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン−Ｎ−Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン−Ｎ−エチルモルホリン−Ｎ−エチルピペリジン、グルコサミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、桂皮酸、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
Ｂｅｒｇらが発表した『Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ』（Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、１９７７：６６：１−１９）には、上記の薬学的に許容される塩および他の典型的な薬学的に許容される塩が、より詳細に記載されている。
生理学的条件下で化合物中の脱プロトン化された酸性部分、例えばカルボキシル基はアニオン性であり得るので、そのような荷電した電荷は、内部にカチオンを有するプロトン化またはアルキル化された塩基性部分、例えば四級窒素原子などと相殺しバランスを取り得る。そのため、本発明の化合物は潜在的に内部塩または両性イオンであることに留意すべきである。
文献で知られているか、または実験手順に例示されている標準的方法に加えて、本発明の化合物は、以下の実施の態様に示す反応を用いて調製することができる。したがって、以下の例示的な実施の態様は、本発明を説明するために過ぎず、本発明は列挙した化合物または任意の特定の置換基に限定されるわけではない。また、実施の態様中に示される置換基の数は、必ずしも特許請求の範囲で使用される数に対応するものではなく、明確にするために、上記の式（Ｉ）に単一の置換基が結合することを示したが、複数の置換基が結合することも可能である。
（実施の態様）
実施の態様Ａに示されるように、式（Ｉ）中の化合物は、４−クロロピロール縮合ピリミジンを原料として、８段階の反応を経て合成される。
実施の態様Ａ：
本発明の一態様によれば、式（１）に示される化合物及びその薬学的に許容される塩を用いて、ヒトまたは他の哺乳動物の腫瘍などの過剰増殖性の疾患または症状を治療することが提供される。
本発明の一態様によれば、本発明にかかる化合物及びその薬学的に許容される塩は、胃腸間質腫瘍、組織細胞リンパ腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮がん、膵がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、皮膚がん、上皮がん、前立腺がん、鼻咽頭がん、白血病などの過剰増殖性疾患の治療または制御用薬物の製造に用いることができる。
本発明の一態様によれば、本発明にかかる化合物及びその薬学的に許容される塩は、現在使用中または開発段階の薬物、例えば、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、網膜受容体調節剤、細胞毒／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテインキナーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬物およびアポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬物、チロシンタンパク質阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、セリン／トレオニンタンパク質阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｍｅｔ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒスチジンサーチュイン阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｂｃｌ２ファミリータンパク質阻害剤、ＭＤＭ２ファミリータンパク質阻害剤、ＩＡＰファミリータンパク質阻害剤、ＳＴＡＴファミリータンパク質阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロンα、インターロイキン１２、ＣＯＸ２阻害剤、ｐ５３活性化剤、ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦ抗体などと併用し、その臨床効果を高めることができる。
本発明にかかる、式（Ｉ）の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩または医薬組成物は、以下の病気や以下に挙げられていない他の病気の予防や治療用医薬品の製造に使用することができる。
（１）ヒトまたは他の哺乳類動物の乳がん、例えば、これらに限定されるわけではないが、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管がん、非浸潤性小葉がんなどが挙げられる。
（２）ヒトまたは他の哺乳類動物の気道がん、例えば、これらに限定されるわけではないが、小細胞および非小細胞肺がんならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫などが挙げられる。
（３）ヒトまたは他の哺乳類動物の脳腫瘍、例えば、これらに限定されるわけではないが、脳幹および眼下神経膠腫、小脳および大脳星細胞腫、上衣腫、神経外胚葉および松果体腫瘍などが挙げられる。
（４）ヒトまたは他の哺乳類動物の雄性および雌性の生殖器の腫瘍、例えば、雄性生殖器の腫瘍としては、これらに限定されるわけではないが、前立腺がんおよび精巣がんが挙げられ、雌性生殖器の腫瘍としては、これらに限定されるわけではないが、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、膣腫瘍および外陰がんならびに子宮内膜腫瘍が挙げられる。
（５）ヒトまたは他の哺乳類動物の消化管腫瘍、例えば、これらに限定されるわけではないが、肛門がん、結腸がん、結腸直腸がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、直腸がん、小腸がん、または唾液腺がんなどが挙げられる。
（６）ヒトまたは他の哺乳類動物の尿道腫瘍、例えば、これらに限定されるわけではないが、膀胱がん、陰茎がん、腎臓がん、腎盂がん、尿管がん、または尿道がんなどが挙げられる。
（７）ヒトまたは他の哺乳類の眼がん、例えば、これらに限定されるわけではないが、眼内黒色腫および網膜細胞腫などが挙げられる。
（８）ヒトまたは他の哺乳類の肝臓がん、例えば、これらに限定されるわけではないが、肝細胞腫（線維化変化を伴うか伴わない幹細胞がん腫）、胆管がん（肝臓内胆管がん）および混合肝細胞胆管がんなどが挙げられる。
（９）ヒトまたは他の哺乳類動物の皮膚がん、例えば、これらに限定されるわけではないが、扁平上皮細胞がん、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、および非黒色腫細胞がんなどが挙げられる。
（１０）ヒトまたは他の哺乳動物の頭頸部がん、例えば、これらに限定されるわけではないが、咽頭がん、下咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん、および口唇または口腔がんなどが挙げられる。
（１１）ヒトまたは他の哺乳類動物のリンパ腫、例えば、これらに限定されるわけではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および中枢神経系リンパ腫などが挙げられる。
（１２）ヒトまたは他の哺乳類動物の肉腫、例えば、これらに限定されるわけではないが、軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫などが挙げられる。
（１３）ヒトまたは他の哺乳類動物の白血病、例えば、これらに限定されるわけではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および毛状細胞白血病などが挙げられる。
（投与方式および用量範囲）
標準的な製薬技術に従って、本発明の化合物は、単独で、または、医薬組成物中において薬学的に許容されるレセプター、アジュバント、もしくは希釈剤と組み合わせて、哺乳類、好ましくはヒトに、投与することができる。化合物は、経口、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、直腸および局所、眼、肺内、鼻内、胃腸外に投与されてもよい。
本発明の一実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物を用いたがんなどの治療または制御用医薬を調製した場合、投与量は、体重１ｋｇあたり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲である。適切な投与方法として、１日１回投与するか、または１日２回、３回、４回など複数回投与するか、または徐放技術を利用し投与する。多くの大型哺乳動物に対して、用量範囲は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．１〜１５００ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり０．５〜１００ｍｇ／日である。平均体重が７０ｋｇの患者の場合、１日量は１〜５００ｍｇである。特に高い活性の化合物について、成人患者の１日量は０．１ｍｇ／日まで少なくしてもよい。
（薬物代謝物およびプロドラッグ）
本出願にかかる化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の代謝産物、ならびにインビボで本出願の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の構造に変換され得るプロドラッグも、本出願の請求範囲に含まれる。
（薬物の併用）
式（Ｉ）の化合物は、類似の症状を治療または改善するための知られている他の薬物と併用することができる。併用する場合、元の薬物投与および用量を変えないまま、同時または引き続いて式（Ｉ）の化合物を投与し得る。式（Ｉ）の化合物を１種以上の他の薬物と同時に投与する場合、１種または数種の既知の薬物および式（Ｉ）の化合物を同時に含む医薬組成物を使用することが好ましい。薬物の併用には、式（Ｉ）の化合物および１つまたは複数の他の既知の薬物を重複期間にわたって投与することも含まれる。式（Ｉ）の化合物を１種以上の他の薬物と同時に投与される場合、式（Ｉ）の化合物または既知の薬剤の用量は、それらを単独で投与する場合よりも低くてもよい。
式（Ｉ）の化合物と併用することができる薬物または活性成分は、これらに限定されないが、下記のものを含む。
エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、網膜受容体調節剤、細胞毒／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテインキナーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬物およびアポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬物、チロシンタンパク質阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、セリン／トレオニンタンパク質阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｍｅｔ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒスチジンサーチュイン阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｂｃｌ２ファミリータンパク質阻害剤、ＭＤＭ２ファミリータンパク質阻害剤、ＩＡＰファミリータンパク質阻害剤、ＳＴＡＴファミリータンパク質阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロンα、インターロイキン１２、ＣＯＸ２阻害剤、ｐ５３活性化剤、ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦ抗体などが挙げられる。
本発明の一態様によれば、式（Ｉ）に示される化合物と薬剤併用できる薬物または活性成分は、これらに限定されるではないが、下記のものを含む。
アルデスロイキン、アレンドロン酸、インターフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリノールナトリウム、パロノセトロン塩酸塩、ヘキサメチルメラミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、ドラセトロン、アラネスプ、アルグラビン、三酸化二ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧワクチンまたはタイスＢＣＧワクチン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム製剤、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロモウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、アレムツズマブ注射剤、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、ダウノルビシン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シトシンアラビノシド、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシンリポソーム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、吉草酸エストラジオール、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ダイフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ホルミウム−１６６−キトサン複合体（▲チン▼−１６６−▲ク▼聚糖▲フ▼合物（▲チン▼は、金偏に欠、▲ク▼は『殻』の簡体字、▲フ▼は『複』の簡体字））、エリガード、ラスブリカーゼ、塩酸エピルビシン、アプレピタント、エピルビシン、エポエチンアルファ、エリスロポエチン、エプタプラチン、レバミゾール錠、エストラジオール製剤、１７−β−エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、アミホスチン、ヒドロキシホスフェート、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、タモキシフェン製剤、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン（福麦斯坦）、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルリン酸エステル、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマグロブリン、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、イマチニブメシル酸塩、カルムスチンもち米紙カプセル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルチゾン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα２、インターフェロンα−２Ａ、インターフェロンα−２Ｂ、インターフェロンα−ｎｌ、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターロイキン２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ホルミルテトラヒドロ葉酸、リュープロレリン、リュープロレリン酢酸塩、レバミゾール、レボフォリン酸カルシウム塩、レボチロキシンナトリウム、レボチロキシンナトリウム製剤、ロムスチン、ロニダミン、ドロナビノール、メクロレタミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、酢酸メゲストロール、メルファラン、エステル化エストロゲン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチルエステル、ミルテフォシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、トリロスタン、クエン酸ドキソルビシンリポソーム、ネダプラチン、ＰＥＧ化フィルグラスチム、オプレルベキン、ニューポジェン、ニルタミド、タモキシフェン、ＮＳＣ−６３１５７０、組換えヒトインターロイキン１−β、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、デヒドロヒドロコルチゾン経口溶液、オキサリプラチン、パクリタキセル、プレドニゾロンリン酸ナトリウム製剤、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール製剤、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロンステアグラート、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、組換えヒトエリスロポエチン、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム（１８６Ｒｅ）エチドロン酸、マブセラ、レドキソンＡ、ロムルチド、塩酸ピロカルピン錠剤、オクトレオチド、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム（▲フ▼▲ナ▼甲▲チャン▼▲ロン▼（▲フ▼は『嘘』の簡体字、▲ナ▼はＮａを示す簡体字、▲チャン▼は『強』の簡体字、▲ロン▼は『龍』の簡体字）、パフォス酸（▲パ▼福斯酸（▲パ▼は巾偏に白））、幹細胞療法、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム（８９Ｓｒ）、レボチロキシンナトリウム、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン（他索那明）、タストラクトン（ｔａｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、タキソテール、テセロイキン（替西硫津）、テモゾロミド、テニポシド、テストステロンプロピオネート、メチルテストステロン、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、メトトレキサート錠剤、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、デクスラゾキサン、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、パクリタキセルタンパク質安定製剤、アコルビフェン、インターフェロンｒ−１ｂ、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロン酢酸エステル、デシタビン、ＤＮ−１０１、アドリアマイシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム（１６６Ｈｏ）ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ（ｌｉｂｒａ）、ロナファミブ、ミプロキシフェン、米▲ノ▼屈酸▲ジ▼（▲ノ▼は『諾』の簡体字、▲ジ▼は酉偏に旨でエステルを示す字）、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、ｏｎｃｏ−ＴＣＳ、オシデム、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、ドコサヘキサエン酸パクリタキセル、チモシンａ１、ガラゾリン（▲ガ▼▲ゾ▼▲フ▼林（▲ガ▼は口偏に百＋戈、▲ゾ▼は口編に坐、▲フ▼は口編に夫））、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ｔｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸、またはそれらの混合物。
下記実施例に用いられるすべての試薬は、市販されるものであり、購入可能である。
（実施例１：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５０１１５と称する）の調製）
ａ．
ｂ．
ステップａｌ：６−メチル−１Ｈ−ベンゾ縮合［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（化合物１）の調製
２−アミノ−５−メチル安息香酸（３．６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）とピリジン（３．８３ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、氷浴の条件下でトリホスゲン（２．３７ｇ、８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、５５℃まで加熱して、さらに２時間攪拌した。その後に、温度を室温まで下げ、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止させた。発生した固体沈殿を濾過して、その固体をジクロロメタンで抽出してから、有機相を合わせて再び飽和塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、スピン乾燥して固体３．９３ｇ（９３．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップａ２：１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ縮合［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（化合物２）の調製
６−メチル−１Ｈ−ベンゾ縮合［ｄ］［１，３］オキサジン２，４−ジオン（化合物１）（３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（５．６ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解させて、ＭｅＩ（２．１ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えて、４０℃で一晩反応させた。その後に、温度を室温まで下げ、水を加えて反応を停止させた。ジクロロメタンで複数回抽出してから、有機相を合わせて再び飽和塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、スピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより固体２．８２ｇ（８７．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップａ３：１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−メチルカルボキシレート（化合物３）の調製
アセト酢酸メチル（１．９４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解させて、氷浴の条件下でＮａＨ（６０％）（７２０ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を徐々に加えて、室温下に３０分間反応させて、攪拌しながら１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ縮合［ｄ］［１，３］オキサジン２，４−ジオン（化合物２）（２．８６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加して、１２０℃下に一晩反応させた。その後に、温度を室温まで下げ、水を加えて反応を停止させた。ジクロロメタンで複数回抽出してから、有機相を合わせて再び飽和塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、スピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより固体３ｇ（８１．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップａ４：１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−メチルカルボキシレート（化合物４）の調製
１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−メチルカルボキシレート（化合物３）（３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１．９５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＴＨＦと２０ｍＬの水に溶解させて、一晩還流させ反応させた。室温まで冷却させて、ほとんどの有機溶剤をスピンして取り除いてから、氷水を加えた。そして、希ＨＣｌでｐＨを７〜８に調節した。発生した固体沈殿を濾過して、乾燥させたら白い固体２．６ｇ（９２．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ１：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロール［２，３，ｄ］ピリミジン（化合物５）の調製
４−クロロピロール縮合ピリミジン（７．６８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１１ｇ、７０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１１．５７ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬのＮ−メチルピロリドンに溶解させて、マイクロ波反応器中、２００℃で１時間反応させた。そして、室温まで冷却させて、水を添加したら黄色固体沈殿物が形成した。その後に、ジクロロメタンで複数回抽出してから、有機相を合わせて再び飽和塩水で洗浄して、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから、スピン乾燥して、黄褐色の固体１１．６５ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ２：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−Ｉ−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物６）の調製
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−７Ｈ−ピロール［２，３，ｄ］ピリミジン（化合物５）（１１ｇ、４０ｍｍｏｌ）と、ＫＯＨ（６．７２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＭＦに溶解させて、氷浴の条件下でヨウ素（１５．２２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加して、０℃下で攪拌しながら４時間反応させた。氷水を反応物に添加すると黄色固体沈殿物が形成された。その後に、ジクロロメタンで複数回抽出してから、有機相を合わせて再び飽和塩水で洗浄して、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから、スピン乾燥して、黄色の固体１４ｇ（８７．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ３：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−Ｉ−７（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物７）の調製
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−Ｉ−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物６）（１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＭＦに溶解させて、氷浴の条件下でＮａＨ（１．３２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加してから、混合物を氷浴の条件下でさらに１５分間攪拌した。そして、反応液体中に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（５．８４ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加して、室温下で一晩攪拌した。氷水で反応を停止させて、ジクロロメタンで３回抽出してから飽和塩水で１回洗浄して、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、スピン乾燥して、白色固体１３．２ｇ（８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、−０．０８（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ４：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−フェニル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物８）の調製
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−フェニル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物７）（１２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（３．３２ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．３１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（７．２２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのトルエンに溶解させて、Ａｒ保護下に９０℃で一晩反応させた。その後に、温度を室温まで下げて、濾過した。濾液をジクロロメタンで複数回抽出してから、有機相を合わせて再び飽和塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、スピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより固体８．３ｇ（７６．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、−０．０８（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：４８１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ５：３−フルオロ−４−（５−フェニル−−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）アニリン（化合物９）の調製
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−フェニル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物８）（８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）と、塩化ニッケル六水和物（３９４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのＴＨＦと３０ｍＬのメタノールに溶解させて、氷浴の条件下で水素化ホウ素ナトリウム（３．７７ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）を徐々に添加して、室温下に２時間攪拌した。水を添加して反応を停止させてから、濾過して、有機溶媒をスピンで取り除いてからジクロロメタンで抽出して、有機相を合わせて再び飽和塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、スピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより黄色の固体５．３２ｇ（７１．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、−０．０８（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ６：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物１０）の調製
３−フルオロ−４−（５−フェニル−−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）アニリン（化合物９）（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物４）（２７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＦに溶解させて、室温で一晩攪拌した。反応溶液に氷水を加えて、固体を沈殿させて、濾過して、固体をジクロロメタンで２回抽出して、有機相を合わせて再び飽和塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、スピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより白色の固体４７８ｍｇ（７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．９４−７．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、−０．０６（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ７：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（ヒドロキシメチル）−５−フェニル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物１１）の調製
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物１０）（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加して、室温で一晩攪拌した。ほとんどの溶媒をスピンして取り除いてから、水を添加して、固体を沈殿させて、濾過して、固体をジクロロメタンとメタノールで洗浄して、白色の固体３００ｍｇ（８８．７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ８：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物１２、ＴＬ５０１１５）の調製
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（ヒドロキシメチル）−５−フェニル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物１１）（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦと８ｍＬの水に溶解させたらＮａＯＨ（７１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩攪拌した。ほとんどの溶媒をスピンして取り除いて、得られた固体を水とメタノールで順番に洗浄して、濾過したら白色の固体２２０ｍｇ（９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５２（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．０、１６６、１６１．７、１５４．６、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４７．５Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．９、１５０．６、１３９．５、１３８．４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．５、１３４．４、１３３．８、１２８．８、１２８．６、１２６．７、１２６．２、１２５．５、１２４．８、１２４．１、１１８．６、１１７．３、１１６．１、１１６．０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．１（ｄ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．４、３５．６、２０．８、１９．４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］+について計算値：５３４．１９３６、実測値：５３４．１９３４。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７５：２５）、４．９２分、純度９５．３３％。
（実施例２：６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５００２５と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］+ について計算値：５５４．１３９０、実測値：５５４．１３８６。
（実施例３：Ｎ−（４−（（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３フルオロフェニル）−６−クロロ−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５００４６と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、３．７８分、純度９８．２３％。
（実施例４：６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５００５３と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５３（ｓ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７２．７、１６５．６、１６１．７、１５４．６、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．７、１５０．７、１５０．５、１４０．１、１３８．４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．６、１３２．９、１２９．２、１２８．９、１２８．７、１２７．４、１２６．８、１２５．０、１２４．８、１２４．２、１２０．４、１２０．２、１１６．０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、３５．９、１９．５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ について計算値：５５４．１３９０、実測値：５５４．１３８６。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７５：２５）、５．１８分、純度９５．０２％。
（実施例５：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５００５４と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．０、１６６．０、１６１．７、１５４．８、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．６、１５０．６、１４１．４、１３８．５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．７、１３３．２、１２８．９、１２８．７、１２６．７、１２６．３、１２６．１、１２４．９、１２４．５、１２４．３、１１９．７、１１７．５、１１６．０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．４Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、３５．６、３０．９、１９．６。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ について計算値：５２０．１７７９、実測値：５２０．１７７８。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８０：２０）、７．００分、純度９９．４４％。
（実施例６：７−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５００８０と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５３（ｓ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７２．７、１６５．６、１６１．７、１５４．６、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．７、１５０．７、１５０．５、１４０．１、１３８．４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．６、１３２．９、１２９．２、１２８．９、１２８．７、１２７．４、１２６．８、１２５．０、１２４．８、１２４．２、１２０．４、１２０．２、１１６．０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、３５．９、１９．５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５５４．１３９０、実測値：５５４．１３８６。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７５：２５）、５．１８分、純度９５．０２％。
（実施例７：５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５００８１と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６９−７．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．３、１６５．８、１６１．７、１５５．１、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．４、１５０．２、１４４．１、１３８．４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．８、１３３．２、１３２．５、１２８．８、１２８．７、１２７．１、１２６．６、１２５．０、１２２．７、１２２．５、１１６．９、１１５．９、１０７．９（ｄ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．４、３６．５、１９．３。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５５４．１３９０、実測値：５５４．１３８９。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、４．３０分、純度９７．７６％。
融点：２６９．４−２７１．１℃
（実施例８：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５００８６と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９：６−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５００８７と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．０、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．０、１６５．８、１６１．７、１６０．０、１５８．１、１５４．９、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．５、１５０．５、１３８．４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３８．２、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．７、１２８．９、１２８．７、１２７．８、１２７．７、１２６．７、１２５．０、１２４．８、１２１．５、１２１．３、１２０．８、１２０．７、１１９．５、１１５．９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｃ）、１１０．３、１１０．１、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、３６．１、１９．５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ について計算値：５３８．１６８５、実測値：５３８．１６８０。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、４．５６分、純度９８．５６％。
（実施例１０：Ｎ−（４−（（１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３フルオロフェニル）−６−クロロ−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５００９０と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７２．６、１６５．７、１５７．７、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４３．６３Ｈｚ、１Ｃ）、１３８．４（ｄ、Ｊ＝９．６３Ｈｚ、１Ｃ）、１３６．８（ｄ、Ｊ＝１２．２５Ｈｚ、１Ｃ），１３２．９、１２９．２、１２７．４、１２５．３、１２４．８、１２４．３、１２０．５、１２０．３、１１６．３（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｃ）、１０９．８、１０８．３（ｄ、Ｊ＝２３．１３Ｈｚ、１Ｃ）、１０１．１、９７．３、３５．９、１９．６。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、３．７８分、純度９９．４１％。
（実施例１１：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５０１２１と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．０、１６５．３、１６１．６、１５４．５、１５４．０（ｄ、Ｊ＝２４３．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５３．０、１５０．５、１４３．４、１３８．２（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．４、１２８．８、１２８．６、１２６．６、１２５．７、１２４．９、１２４．３（ｑ、Ｊ＝３３．２Ｈｚ、１Ｃ）、１２３．３（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｃ）、１２２．３（ｑ、Ｊ＝２６０．１Ｈｚ、１Ｃ）、１１５．８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．９（ｄ、Ｊ＝２３．７Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．８、１０２．１、３５．８、１９．５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５８８．１６５３、実測値：５８８．１６４４。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７５：２５）、１１．６５分、純度９５．５２％。
（実施例１２：６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５０１２８と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３：６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５０１３３と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．２８−７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７２．５、１６５．６、１６１．７、１５４．７、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．６、１５０．７、１４０．４、１３８．４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．６、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．６、１２８．９、１２８．７、１２８．１、１２７．８、１２６．８、１２６．７、１２５．０、１２４．３、１２０．５、１２０．４、１１７．２、１１６．０、１１５．９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．４Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、３５．９、１９．６。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ２１ＢｒＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５９８．０８８５、実測値：５９８．０８７７。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７５：２５）、５．４１分、純度９５．０２％。
（実施例１４：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロベンゾ縮合［ｇ］キノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５０１９８と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．６８−７．６５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．９、１６６．１、１６１．８、１５４．６、１５４．２、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．３Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．７、１３８．６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．４、１３５．０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．６、１２９．５、１２９．４、１２８．９、１２８．８、１２８．７、１２８．２、１２６．８、１２６．７、１２６．３、１２５．３、１２５．０、１２４．３、１１７．６、１１６．０、１１５．９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１１４．５、１０７．９（ｄ、Ｊ＝２２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、３５．８、１９．９。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５７０．１９３６、実測値：５７０．１９３１。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、６．３７分、純度９５．０８％。
（実施例１５：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６メトキシ−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８００００５と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．３、１６６．１、１６１．６、１５６．３、１５４．２（ｄ、Ｊ＝２４２．３Ｈｚ、１Ｃ）、１５１．９、１５０．２、１３８．４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．９、１３５．１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．８、１２８．７、１２８．６、１２７．５、１２６．４、１２５．４、１２４．９、１２２．６、１１９．４、１１８．２、１１５．９、１１５．７、１０７．９（ｄ、Ｊ＝２２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１０５．９、１０２．３、５５．９、３５．８、１９．４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５５０．１８８５、実測値：５５０．１８８１。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、４．６９分、純度９５．０４％。
（実施例１６：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８０００２５と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．９６（ｓ、１Ｈ）、１２．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ１＝２．０、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ１＝１．０、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７６．６、１６５．２、１６１．８、１５６．２、１５４．６、１５４．２（ｄ、Ｊ＝２４２．４Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．７、１３８．４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｃ）、１３６．９、１３４．８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．６、１２８．９、１２８．７、１２６．８、１２５．１、１２５．０、１２４．２、１１８．８、１１６．２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１１６．０、１１０．７、１０８．３（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、２２．０、２１．３。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５２０．１７７９、実測値：５２０．１７８４。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、８．８６分、純度９８．２５％。
（実施例１７：１−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８０００６７と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．７、１６６．２、１６１．７、１５４．９、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．８、１５０．５、１３８．５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３８．３、１３５．１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．７、１３４．６、１３３．７、１２８．９、１２８．７、１２６．７、１２６．５、１２５．７、１２５．０、１２４．８、１１９．９、１１７．３、１１５．９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．９（ｄ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、４２．３、２０．９、１８．６、１４．１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５４８．２０９２、実測値：５４８．２０８５。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、５．３２分、純度９８．３１％。
（実施例１８：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８００１０４と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．６、１６６．２、１６１．７、１５５．３、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．４Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．８、１５０．３、１３８．５（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．９、１３４．５、１３３．７、１２８．８、１２８．７、１２６．５、１２６．５、１２５．６、１２５．３、１２５．０、１２０．０、１１７．５、１１５．９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｃ）、１１５．８、１０７．９（ｄ、Ｊ＝２２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、４８．５、２２．０、２０．９、１８．７、１１．１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５６２．２２４９、実測値：５６２．２２４５。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、６．１２分、純度９８．１１％。
（実施例１９：１−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８０００８０と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．６、１６６．２、１６１．６、１５５．８、１５４．２（ｄ、Ｊ＝２４２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．７、１５０．０、１３８．５、１３８．４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．１、１３４．５、１３３．６、１２８．７、１２８．６、１２６．５、１２６．３、１２６．１、１２５．６、１２５．０、１２０．０、１１７．４、１１５．８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｃ）、１１５．５、１０７．９（ｄ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．４、４６．９、３０．７、２６．０、２０．９、１９．７、１８．７、１４．１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５７６．２４０５、実測値：５７６．２４０７。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、７．４６分、純度９８．１９％。
（実施例２０：２−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８００１３９と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．８４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．０、１６６．２、１６１．６、１５５．７、１５５．５、１５４．２（ｄ、Ｊ＝２４２．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．１、１３９．８、１３８．４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．０、１３４．４、１３３．８、１２８．８、１２８．７、１２６．４、１２６．３、１２５．９、１２５．３、１２５．０、１１９．６、１１７．７、１１５．９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１１５．６、１０７．９（ｄ、Ｊ＝２２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．４、３５．３、２５．２、２０．９、１３．７。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５４８．２０９２、実測値：５４８．２０８０。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、５．０８分、純度９５．１４％。
（実施例２１：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，６−ジメチル−４−オキシ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８００１４４と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．７１−７．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ１＝１．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．８、１６４．７、１６１．５、１５５．６、１５４．０（ｄ、Ｊ＝２４２．４Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．６、１５０．１、１３９．５、１３８．１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．７、１３４．２、１３４．１、１３０．０、１２９．１、１２８．９、１２８．７、１２８．６、１２６．７、１２６．４、１２５．３、１２４．８、１２０．８、１１８．０、１１５．６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１１５．５、１０７．６（ｄ、Ｊ＝２２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、３７．６、２１．０。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３６Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５９６．２０９２、実測値：５９６．２０９６。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、５．１４分、純度９８．３％。
（実施例２２：９−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキシ−３，７−ジヒドロ−［１，４］オキサゼピン［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−ホルムアミド（ＴＬ４８０００８８と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５６（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．９、１６３．３、１６１．６、１５５．８（ｄ、Ｊ＝２４３．９Ｈｚ、１Ｃ）、１５５．２、１５４．２（ｄ、Ｊ＝２４２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．４、１４６．０、１４０．７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３７．６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．８、１３１．８（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｃ）、１２８．８、１２８．７、１２６．６、１２５．２、１２４．８、１２１．９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｃ）、１１６．３、１１５．８、１０９．８、１０８．５（ｄ、Ｊ＝２２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１０４．０（ｄ、Ｊ＝２３．８Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、６８．６、５５．８、５４．８、５０．６、５０．６、４６．５、１８．３。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３６Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６６４．２４７８、実測値：６６４．２４６７。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１６．９０分、純度９６．０１％。
（実施例２３：１−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−オキシ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８０００９５と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４：９−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピリジン縮合［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド（ＧＤＬ５００００７６と称する）の調製）
合成方法は、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．６１（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．１３−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７５．１、１６３．３、１６１．５、１５７．５（ｄ、Ｊ＝２４７．９Ｈｚ、１Ｃ）、１５５．５、１５４．３（ｄ、Ｊ＝２４３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．２、１４７．４、１４２．４、１３７．６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．０、１３３．６、１２８．８、１２８．７、１２６．４、１２５．８、１２５．２、１２４．２，１１６．３、１１５．７、１０９．８（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、１Ｃ），１０９．６、１０８．５（ｄ、Ｊ＝２２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．４、５７．１、２５．６、２０．１、１９．０。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６６３．２５２６、実測値：６６３．２５２０。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１１．９３分、純度９９．２２％。
（実施例２５：６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８０００７５と称する）の調製）
ｃ．
ステップｃ１：２−（１−（（４−エチルフェニル）アミノ）エチレン）マロン酸ジエチル（化合物１３）
Ｐ−エチルアニリン（２．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、アセチルマロン酸ジエチル（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＮ−ペンタンに溶解させて、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を添加して、一晩還流させて反応させた。温度を室温まで下げて、少量の飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、ＥＡで２回抽出してから、有機相を合わせて再び飽和塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、カラムクロマトグラフィーにより固体２．６８ｇ（８７．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．５８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．２１−１．１６（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ２：６−エチル−２−メチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物１４）
２−（１−（（４−エチルフェニル）アミノ）エチレン）マロン酸ジエチル（化合物１３）（２．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジフェニルエーテルに溶解させて、攪拌しながら２００℃まで加熱して、２時間反応させた。室温まで冷却して、固体の沈殿が形成した。そして、濾過して、ＰＥで洗浄して、乾燥したら白色の固体２ｇ（９４．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３−２．６８（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ３：６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物１５）
６−エチル−２−メチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３カルボン酸エチルエステル（化合物１４）（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３．１８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解させて、攪拌しながらＭｅＩ（０．７２ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）を添加して、５０℃で一晩反応させた。室温まで冷却して、水で反応を停止させて固体を沈殿させて、水で数回洗浄してから固体をＤＣＭで数回抽出して、有機相を合わせスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーで白色の固体１．５２ｇ（７２．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１９（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．７１（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ４：６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物１６）
６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物１５）（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのエタノールと１５ｍＬの水に溶解させて、一晩還流させ反応させた。室温まで冷却させて、ほとんどの有機溶剤をスピンして取り除いてから、水を加えた。そして、氷浴の条件下で希ＨＣｌでｐＨを７〜８に調節した。発生した固体沈殿を濾過して、乾燥させたら白い固体１．２５ｇ（９３．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．７４（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｃ５：６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物１７、ＴＬ４８０００７５）
中間体１６と１７の合成ルートは、実施例１ｂと同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１７４．０、１６６．１、１６１．７、１５４．８、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．４、１５０．５、１３９．９、１３９．６、１３８．５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．３、１２８．８、１２８．６、１２６．６、１２６．２、１２４．９、１２４．６、１２４．１、１１９．０、１１７．５、１１５．９、１０７．９（ｄ、Ｊ＝２３．８Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、３５．６、２７．９、１９．４、１５．９。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５４８．２０９２、実測値：５４８．２０８９。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、５．６１分、９７．３４％純度。
（実施例２６：６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８０００６２と称する）の調製）
合成方法は、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．２、１６６．１、１６１．７、１５４．８、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．７、１５０．６、１４６．８、１３９．４、１３８．５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．０（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．７、１３１．１、１２８．９、１２８．７、１２６．７、１２５．８、１２５．０、１２４．６、１２１．５、１１８．９、１１７．５、１１５．９、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．４Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、３５．６、３４．８、３１．５、１９．５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５７６．２４０５、実測値：５７６．２４１１。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、７．１２分、純度９７．０３％。
（実施例２７：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８００１１６と称する）の調製）
合成方法は、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．６９−１．６１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．０、１６６．１、１６１．６、１５５．４、１５４．２（ｄ、Ｊ＝２４２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．４、１５０．３、１３９．７、１３８．５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３８．３、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．９、１３３．８、１２８．８、１２８．７、１２６．５、１２６．２、１２５．５、１２５．０、１１９．１、１１７．５、１１５．９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１１５．７、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．４、３６．９、３５．７、２４．４、１９．５、１３．９。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５６２．２２４９、実測値：５６２．２２４９。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、６．６０分、純度９５．８３％。
（実施例２８：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−トリフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８００１１７と称する）の調製）
合成方法は、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５３（ｓ、１Ｈ）、１０．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７２．９、１６５．６、１６１．７、１５４．６、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．８、１５０．７、１４４．９、１４０．１、１３８．４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．６、１２８．９、１２８．７、１２６．８、１２６．２、１２５．０、１２４．３、１２１．７、１２０．７、１２０．３、１１９．６、１１６．８、１１６．０、１１５．９、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．４Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、３６．０、１９．６。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６０４．１６０２、実測値：６０４．１５９７。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、５．３１分、純度９７．５９％。
（実施例２９：６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−Ｎ−（４（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３，ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８３００１４と称する）の調製）
合成方法は、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．９、１７４．０、１６５．８、１６２．５、１５２．２、１５０．４、１４８．５、１３９．９、１３９．７、１３７．０、１３５．１、１３３．３、１２８．９、１２８．６、１２６．４、１２６．３、１２４．２、１２２．６、１２０．９、１１９．５、１１７．５、１１５．８、１０３．０、３５．６、２７．９、１９．５、１６．０。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５３０．２１８７、実測値：５３０．２１８２。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、５．２５分、純度９７．８３％。
（実施例３０：６−エチル−１２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８３００１６と称する）の調製）
合成方法は、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７１−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．０、１６５．７、１６２．２、１５４．７、１５２．３、１５０．７、１４７．０、１３９．９、１３９．７、１３７．２、１３４．８、１３３．３、１３０．７、１２８．９、１２８．６、１２６．６、１２６．３、１２４．２、１２３．０、１２２．２、１１９．３、１１８．６、１１７．５、１１６．１、１０２．６、３５．６、２７．９、１９．５、１６．９、１５．９。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ２９Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５４４．２３４３、実測値：５４４．２３４８。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、５．７４分、純度９６．０４％。
（実施例３１：６−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５００００９１と称する）の調製）
合成方法は、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７５．６、１６５．９、１６２．４、１５７．４、１５６．２、１５３．９（ｄ、Ｊ＝２４４．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．５、１４９．３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｃ）、１４１．１、１３９．７、１３５．６、１３４．１、１２９．３、１２９．０、１２６．７、１２６．５、１２６．４、１２５．０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｃ）、１２４．８、１２４．１、１１８．７、１１８．２、１１６．０、１１５．２、１１０．９（ｄ、Ｊ＝２２．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０３．５、３６．６、２８．４、２０．３、１６．３。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５４８．２０９２、実測値：５４８．２０９８。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、７．３７分、純度９５．０８％。
融点：２４１．１−２４３．７℃。
（実施例３２：Ｎ−（４−（（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−三フルオロフェニル）−６−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８００１４７と称する）の調製）
合成方法は、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．２８（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．０、１６６．２、１６１．５、１５４．２（ｄ、Ｊ＝２４２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１５４．１、１５２．３、１５０．５、１４０．０、１３８．６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．４、１２６．３、１２６．０、１２４．９、１２４．２、１１９．２、１１７．６、１１５．９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ、１Ｃ）、１０４．５、９８．３、３５．７、２７．９、１９．５、１６．０。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４７２．１７７９、実測値：４７２．１７７６。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、３．９９分、純度９６．５６％。
（実施例３３：６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８００１７２と称する）の調製）
合成方法は、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．０３（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９８−７．９５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．０、１６６．２、１５８．８、１５３．９（ｄ、Ｊ＝２４３．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．４、１５２．０、１４５．１、１４０．０、１３９．７、１３８．５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｃ）、１３６．１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．８、１３３．４、１２９．１、１２８．４、１２６．３、１２６．２、１２４．２、１１９．１、１１７．６、１１６．４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１１５．６、１０８．５（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．６、１０１．１、３５．７、２７．９、１９．５、１６．０。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５４７．２１４、実測値：５４７．２１４５。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、６．３１分、純度９５．０８％。
（実施例３４：６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５００００３７）の調製）
合成方法は、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９９（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．４、１６６．６、１６２．１、１５８．９、１５５．６（ｄ、Ｊ＝２４４．０Ｈｚ，１Ｃ）、１５５．４、１５２．８、１５０．７１、１４０．４、１４０．１、１３８．９（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ．１Ｃ）、１３３．８、１３０．４、１２７．６、１２６．７、１２５．４１、１２４．６、１１９．５、１１８．０、１１６．４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｃ）、１１６．０、１１４．７、１０８．４（Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．８、５６．０、３６．１、２８．４、１９．９、１６．４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５７８．２１９８、実測値：５７８．２１９０。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、５．２２分、純度９６．３１％。
（実施例３５：６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−メチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８００１７８）の調製）
ｄ．
ステップｄ１：２−（（（４−エチルフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（化合物１８）
Ｐ−エチルアニリン（３．２１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ジエチルエトキシメチレンマロネート（３．２４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をＮ−ペンタンに溶解させて、一晩還流させ反応させた。そして、室温まで冷却して、少量の飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、ＥＡで２回抽出して、有機相を合わせてから再び飽和塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過しスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより固体３．９８ｇ（９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １０．９８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２−４．２８（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６−４．２１（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．６０（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｄ２：６−エチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物１９）
２−（（（４−エチルフェニル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（化合物１８）（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をポリリン酸に溶解させて、１００℃まで加熱して、一晩反応させた。室温まで冷却してから、水を添加し攪拌して、固体を沈殿させた。濾過した後に、固体をＰＥで３回洗浄して、ＥＡに溶解させて、スピン乾燥してから、カラムクロマトグラフィーにより固体２．６５ｇ（９０％）を得た。
ステップｄ３：６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−メチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物２０、ＴＬ４８００１７８）
その他の合成プロセスは、実施例２５中の化合物１５〜１７の合成方法と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．７０（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７６．１、１６３．５、１６１．５、１５０．１、１４９．４、１４２．０、１３８．８、１３５．０、１３４．１、１２８．８、１２８．７、１２７．２、１２６．４、１２５．２、１２４．５、１１８．３、１１６．２、１１５．６、１１０．２、１０８．５、１０２．４、４１．９、２８．２、１５．９。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５３４．１９３６、実測値：５３４．１９３２。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１１．５４分、純度９７．１５％。
（実施例３６：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−９−メチル−１−オキシ−１，５，６，７−テトラヒドロピリジン［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド（ＴＬ４８００１６０と称する）の調製）
合成方法は、実施例３５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．７５（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７６．０、１６３．６、１６１．５、１５５．８、１５４．３（ｄ、Ｊ＝２４３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．０、１４７．４、１３７．７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２、１３５．１、１３５．１、１３４．２、１２９．０、１２８．７、１２８．６７、１２７．２、１２６．３、１２５．２、１２３．６、１１６．２、１１５．６、１０９．８、１０８．４（ｄ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．４、５２．９、２６．５、２１．２、２１．２。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５４６．１９３６、実測値：５４６．１９３２。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１２．２８分、純度９７．３％。
（実施例３７：Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリジン縮合［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド（ＴＬ４８３００３２）の調製）
合成方法は、実施例３５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １２．６４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １７６．７、１６４．９、１６３．５、１５６．０、１５４．３（ｄ、Ｊ＝２４６．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．９、１５０．３、１４９．５、１４６．１、１３７．９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．５、１３５．３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．８、１３３．９、１２７．５、１２７．１、１２４．５、１２３．８、１１６．１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１１０．８、１１０．３、１０９．２（ｄ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１０６．９、１０１．１、５６．４、５３．２、２６．７、２１．４、２１．１６。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６５８．２４７２、実測値：６５８．２７５３。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１０．４１分、純度９７．４２％。
（実施例３８：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８００１６７と称する）の調製）
合成方法は、実施例３５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．６７（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．９７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７６．０、１６３．５、１６１．６、１５５．３、１５４．３（ｄ、Ｊ＝２４２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．３、１４９．４、１３８．６、１３７．７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．８、１３５．３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．１、１３４．９、１２８．８、１２８．７、１２７．１、１２６．５、１２５．８、１２５．２、１１８．２、１１６．３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１１５．８、１１０．２、１０８．５（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．４、４１．９、２１．１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５３４．１９３６、実測値：５３４．１９３２４。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、３．７８分、純度９７．５４％。
（実施例３９：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−（プロピル−１−アルケニル−２−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（Ｔ５０１６７と称する）の調製）
ｅ．
ステップｅ１：１，２−ジメチル−４−オキシ−６−（プロピル−１−アルケニル−２−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−メチルカルボキシレート（化合物２１）
６−ブロモ−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−メチルカルボキシレート（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、２−プロピレンボロン酸（１．２２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．３４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジオキサンと５ｍＬの水に溶解させて、アルゴン保護下に、９０℃で一晩反応させた。室温まで冷却して、濾過して、スピンでほとんどの有機溶媒を取り除いてから、ＥＡで２回抽出して、有機相を合わせて再び飽和塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、スピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより固体１．２３ｇ（９３．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｅ２：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−（プロピル−１−アルケニル−２−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物２２、ＴＬ５０１６７）
その他の合成プロセスは、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．０、１６６．０、１６１．８、１５４．６、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．３Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．５、１５０．７、１４１．６、１４０．７、１３８．５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．９、１３５．１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．６、１３０．２、１２８．９、１２８．７、１２６．８、１２６．０、１２５．０、１２４．３、１２２．１、１１９．７、１１７．７、１１６．０、１１３．９、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、３５．７、２１．８、１９．５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５６０．２０９２、実測値：５６０．２０８１。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（９０：１０）、８．１３分、純度９７．７９％。
（実施例４０：６−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５０１４８と称する）の調製）
合成方法は、実施例３９と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．０，９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．７６（ｍ、２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．８、１６６．１、１６１．６、１５４．２（ｄ、Ｊ＝２４２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．４、１５０．１、１４０．１、１３９．４、１３８．４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．０、１３０．９、１２８．８、１２８．７、１２６．４、１２６．３、１２５．０、１２１．８、１１９．０、１１７．６、１１５．９、１１５．６、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．４Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．４、３５．７、１９．５、１５．０、１０．２。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５６０．２０９２、実測値：５６０．２０８１。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７５：２５）、５．６３分、純度９５．１４％。
（実施例４１：６−（シクロペンチル−１−アルケニル−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５０１６０と称する）の調製）
合成方法は、実施例３９と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），７．９１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．０、１６６．０、１６１．８、１５４．６、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．４、１５１．９、１５０．７、１４１．２、１４０．３、１３９．６、１３８．５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．６、１３２．１、１３０．７、１２８．９、１２８．７、１２７．５、１２７．８、１２６．８、１２６．２、１２５．４、１２４．９、１２４．２、１２２．０、１１９．５、１１７．７、１１６．０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、６７．５、３５．７、３４．８、３３．６、３３．２、３０．９、２５．６、２３．３、２１．５、１９．５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５８６．２２４９、実測値：５８６．２２４３。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１１．３２分、純度９７．７２％。
（実施例４２：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５０１６３と称する）の調製）
合成方法は、実施例３９と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ１＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．０、１６６．０、１６１．７、１５５．２、１５４．２（ｄ、Ｊ＝２４２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．５、１５０．４、１４０．８、１３９．２、１３８．４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．９、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．８、１３１．５、１２９．７、１２８．８、１２８．７、１２８．３、１２７．１、１２６．６、１２５．０、１２３．３、１１９．９、１１８．４、１１６．０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１１５．８、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．４、３５．８、１９．５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３６Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５９６．２０９２、実測値：５９６．２０８９。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、６．７８分、純度９５．１５％。
（実施例４３：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５０１８０と称する）の調製）
合成方法は、実施例３９と同様である。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−イソプロピル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５０１７２）の調製）
ｆ．
ステップｆ１：６−?プロピル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２３）
１，２−ジメチル−４−オキシ−６−（プロピル−１−アルケニル−２−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−メチルカルボキシレート（化合物２１）（５４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させて、５５ｍｇのＰｄ／Ｃ触媒を添加してから、水素保護下に、室温で８時間反応させた。濾過して、濾液をスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより固体４４０ｍｇ（８０．５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｆ２：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−イソプロピル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物２４、ＴＬ５０１７２）
その他の合成プロセスは、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．７２（ｍ、５Ｈ）、７．４６−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、６Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．１、１６６．１、１６１．７、１５４．２（ｄ、Ｊ＝２４６．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．５、１５０．４、１４４．５、１３９．８、１３８．５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．８、１３２．１、１２８．８、１２８．７、１２６．６、１２６．２、１２５．１、１２５．０、１２２．６、１１９．０、１１７．６、１１５．９、１１５．８、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．４、３５．７、３３．２、２４．２、１９．５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５６２．２２４９、実測値：５６２．２２５３。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、６．２８分、純度９８．６５％。
（実施例４５：６−シクロペンチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５０１６１と称する）の調製）
合成方法は、実施例４４と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５６（ｍ、２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．０、１６６．１、１６１．７、１５４．７、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．６、１５０．６、１４２．２、１３９．７、１３８．５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．６、１３２．６、１２８．９、１２８．８、１２８．７、１２６．７、１２６．１、１２５．４、１２４．９、１２４．４、１２３．３、１１８．９、１１７．５、１１６．０、１１５．９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、４５．０、３５．７、３４．６、３０．９、２５．５、１９．５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５８８．２４０５、実測値：５８８．２３９４。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、８．４０分、純度９６．８４％。
（実施例４６：３−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−６−メチルカルボキシレート（ＴＬ４８０００１９と称する）の調製）
ｇ．
ステップｇ１：３−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−６−メチルカルボキシレート（化合物２５、ＴＬ４８０００１９）
６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、及びトリエチルアミンを、メタノールと触媒量のＤＭＦに溶解させて、ＣＯ圧力下に、９５℃で一晩反応させた。室温まで冷却し濾過して、スピン乾燥してほとんどの有機溶媒を取り除いて、ＤＣＭで２回抽出して、有機相を合わせて再び飽和塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、スピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより固体１２０ｍｇ（６３．１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．７６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．７、１６６．０、１６５．５、１６１．７、１５４．６、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．８、１５０．７、１４４．２、１３８．３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．７、１３２．７、１２８．９、１２８．７、１２８．１、１２６．８、１２５．８、１２５．０、１２４．９、１２４．３、１２１．４、１１８．３、１１６．０、１１５．９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．３、５２．８、３５．９、１９．６。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５７８．１８３４、実測値：５７８．１８３３。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、４．２６分、純度９６．３１％。
（実施例４７：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−メチル−５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ５０１３４と称する）の調製）
ｈ．
ステップｈ１：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−メチル−５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物２６、ＴＬ５０１３４）
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解させて、ＭｅＩ（２２ｕＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加して、４０℃で一晩反応させた。そして、室温まで冷却して、水を添加して反応を停止させてから濾過して、ＤＣＭで２回抽出して、有機相を合わせて再び飽和塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、スピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより固体８０ｍｇ（８１．６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．００（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．９、１６６．１、１６１．８、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５３．１、１５２．３、１５０．６、１３９．５、１３８．６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．４、１３４．２、１３３．８、１２８．８、１２８．８、１２８．３、１２６．９、１２６．２、１２５．５、１２４．９、１１９．２、１１７．４、１１５．９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｃ１２５．５、１２４．９、１１９．２、１１７．４、１１５．９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｃ）、１１５．３、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ、１Ｃ），１０２．４、３５．６、３１．８、２０．９、１９．５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値５４８．２０９２、実測値：５４８．２０８７。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、５．８６分、純度９７．７５％。
（実施例４８：Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８００１９１と称する）の調製）
ｉ．
ステップｊ１：２−アミノ−４，５−メトキシ安息香酸メチル（化合物２７）
４，５−ジメトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）と１ｇのＰｄ／Ｃを２００ｍＬのエタノールに溶解させて、水素圧下に、室温で一晩反応させた。そして、濾過して、有機相をスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより固体７．３ｇ（８４．８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｊ２：６，７−ジメトキシキナゾリン−４（１Ｈ）−ケトン（化合物２８）
２−アミノ−４，５−メトキシ安息香酸メチル（化合物２７）（７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＭＦと５０ｍＬのメタノールに溶解させて、混合液体にホルムアミド（１０．５ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）とメタノールナトリウム（１０．６９ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を添加して、一晩還流させ反応させた。室温まで冷却して、水を添加し反応を停止させた。反応液を希塩酸で中和して、濾過してから、水とエーテルで洗浄して、乾燥したら固体６．０８ｇ（８９．４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｊ３：４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（化合物２９）
６，７−ジメトキシキナゾリン−４（１Ｈ）−ケトン（化合物２８）（６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの塩化チオニルと１０ｍＬのＤＭＦに溶解させて、一晩還流させ反応させた。室温まで冷却して、スピンでほとんどの溶媒を取り除いて、スピン後の溶液を氷水に徐々に入れて、固体を沈殿させてから、濾過して、水とエーテルで洗浄して、乾燥したら固体５．３４ｇ（８２．１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ），４．００（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｊ４：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（化合物３０）
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（化合物２９）（５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（４．２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのクロロベンゼンに溶解させて、１３０℃で一晩反応させた。室温まで冷却してから、濾過して、固体をＮａＯＨ溶液中で１時間攪拌した後に濾過して、固体５．２２ｇ（６７．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ），４．００（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｊ５：Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物３１、ＴＬ４８００１９１）
その他の合成プロセスは、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．８０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５−１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １７６．６、１６５．０、１６４．９、１５８．２、１５６．０、１５４．３（ｄ、Ｊ＝２４５．６Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．９、１５０．３、１４９．４、１４１．５、１３８．７、１３８．３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｃ）、１３５．１２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｃ）、１３３．６、１２６．４、１２５．４、１２５．３、１２３．７、１２３．７、１１６．２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｃ）、１１５．８、１１３．６、１１０．３、１０９．４（ｄ、Ｊ＝２２．９Ｈｚ，１Ｃ）、１０６．８、１０１．１、５６．４、３５．７、２８．３、２０．４、１５．３。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５４３．２０３８、実測値：５４３．２０３５。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、５．０３分、純度９９．７５％。
（実施例４９：Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，３］アゼチジン縮合［３，２−ｄ］キノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５００００８２と称する）の調製）
合成方法は、実施例４８と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．０８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、４Ｈ）、２．６３（ｓ、４Ｈ）、２．１３−２．１０（ｍ、６Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．８、１６４．５、１６３．８、１６３．６、１５６．４、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４３．５Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．９、１５２．６、１５２．２（ｄ、Ｊ＝２４３．９Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．８、１４９．４、１４４．９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｃ）、１３８．９、１３７．７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．８、１３５．１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．９、１２５．０、１１９．８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｃ），１１６．１、１１２．９（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０９．６、１０８．３（ｄ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．３、１０４．３、１０２．８、１０１．０、７２．２、５６．７、５６．５、５２．０、４９．９、４９．６、２１．０、９．２。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：７５９．２０４２、実測値：７５９．２０４６。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、９．４８分、純度９５．２３％。
（実施例５０：Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキシ−１，５，６，７−テトラヒドロピロール［３，２，２−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド（ＴＬ４８３００３１と称する）の調製）
合成方法は、実施例４８と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．６６（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７５．０４、１６４．４７、１６３．３０、１５７．４７（ｄ、Ｊ＝２４９．３Ｈｚ、１Ｃ）、１５６．４１、１５４．０４（ｄ、Ｊ＝２４４．９Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．５１、１５０．７４、１４９．４１、１４７．１２、１４２．３３（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｃ）、１３８．０１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．０６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．５７、１２６．６５、１２４．９２、１２４．１６、１１６．２２、１０９．７９、１０９．６０、１０９．５６、１０８．３７（ｄ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．２１、１０１．０３、５７．０９、５６．６０、５６．４６、４９．０８、３５．８６、３５．５０、２５．５８、２０．０５、１８．９４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６５８．２４７２、実測値：６５８．２７５３。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１０．６３分、純度９９．５１％。
（実施例５１：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジン［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−ホルムアミド（ＧＤＬ５０００１１１と称する）の調製）
合成方法は、実施例４８と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５９（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｓ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１７４．８、１６４．５、１６３．３、１５６．４、１５５．８（ｄ、Ｊ＝２４４．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５４．０９（ｄ、Ｊ＝２４３．５Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．６、１５０．８、１４９．５、１４６．０、１４０．８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３８．０（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３１．４（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｃ）、１２５．１、１２４．８、１２２．１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｃ），１１６．４、１０９．８、１０９．６、１０８．５（ｄ、Ｊ＝２１．１Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．３、１０４．０（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０１．０、６８．６、５６．７、５６．５、５５．４、５４．９、５０．０、４５．８、１８．４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６５９．２４２４、実測値：６５９．２４２５。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１５．８１分、純度９８．５４％。
（実施例５２：Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジン［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−ホルムアミド（ＴＬ４８３００３９と称する）の調製）
合成方法は、実施例４８と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．４７（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ、１７４．５、１６４．５、１６２．８、１５６．４、１５５．７（ｄ、Ｊ＝２４４．５Ｈｚ、１Ｃ）、１５４．０８（ｄ、Ｊ＝２４３．５Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．６、１５０．８、１４９．５、１４４．７、１３８．７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｃ）、１３７．９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３１．５（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｃ）、１２５．１、１２３．９、１２１．５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｃ）、１１６．４、１０９．６、１０９．５、１０８．５（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．３、１０４．５（ｄ、Ｊ＝２３．４Ｈｚ、１Ｃ）、１０１．０、８２．６、５６．７、５６．５、５５．７、５０．５、４６．５、４３．２。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６６０．２３７７、実測値：６６０．２３７３。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１５．４８分、純度９９．８９％。
（実施例５３：Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８３００４０と称する）の調製）
合成方法は、実施例４８と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １７４．６、１６４．８、１６２．４、１５６．０、１５５．０（ｄ、Ｊ＝２４９．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５４．３（ｄ、Ｊ＝２４６．３Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．９、１５０．９、１５０．３、１４９．５、１４５．９（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２４４．４Ｈｚ、１Ｃ）、１３７．５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．８（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｃ）、１２６．６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｃ）、１２３．９、１２２．９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｃ）、１１６．１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１１１．０、１１０．３、１０９．３（ｄ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１０８．８（ｄ、Ｊ＝２２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１０６．９、１０１．１、８１．３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１７２．３Ｈｚ、１Ｃ）、５８．３（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、２０．４Ｈｚ、１Ｃ）、５６．４、５６．４、５５．５、５０．９（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｃ）、４６．３。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ３０Ｆ４Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６６７．２２８７、実測値：６６７．２２９０。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１４．６６分、純度９９．５６％。
（実施例５４：Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８３００４２と称する）の調製）
合成方法は、実施例４８と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、４Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １８０．０、１６９．３、１６７．７、１６７．７（ｄ、Ｊ＝２４６．１Ｈｚ、１Ｃ）、１６１．２、１５８．８（ｄ、Ｊ＝２４３．５Ｈｚ、１Ｃ）、１５８．０（ｄ、Ｊ＝２４７．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５７．３（ｄ、Ｊ＝２４．４Ｈｚ、１Ｃ）、１５５．５、１５４．２、１５２．９（ｄ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｃ）、１４３．８、１４２．６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１４１．９、１４０．０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．１、１２９．８、１２５．１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｃ）、１２２．６（ｄ、Ｊ＝２３．４Ｈｚ、１Ｃ）、１２１．２、１１６．６、１１５．２、１１４．４、１１３．３、１１２．０、１１１．２、１０５．８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｃ）、６１．４、６１．３、５５．７、５０．５。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３６Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６８３．２２２４、実測値：６８３．２２２６。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１３．９３分、純度９５．１２％。
（実施例５５：５−アミノ−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−７−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８３００４４と称する）の調製）
合成方法は、実施例４８と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ、５Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、２Ｈ）、１．１３−１．０７（ｍ、１０Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７８．９、１７２．７、１６４．５、１６２．８、１５６．４、１５４．０（ｄ、Ｊ＝２４３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．６、１５０．７、１４９．７、１４９．４、１３９．８（ｄ、Ｊ＝２３０．５Ｈｚ、１Ｃ）、１３７．９（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３６．９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．２、１２８．４、１２５．０、１１６．５、１０９．６、１０９．２、１０８．５（ｄ、Ｊ＝２３．５Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．３、１０７．２、１０１．０、５６．７、５６．５、５６．１、２１．６、１７．９、９．０、９．０。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６９０．２６４６、実測値：６９０．２６２２。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１０．２２分、純度９５．５６％。
（実施例５６：１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５００００９３と称する）の調製）
合成方法は、実施例４８と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １２．５０（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝０．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．６９（ｓ、４Ｈ）、２．５２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １７５．６、１６４．９、１６３．２、１５５．９、１５４．３（ｄ、Ｊ＝２４６．１Ｈｚ、１Ｃ）、１５３．６（ｄ、Ｊ＝２４８．６Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．９、１５０．３、１４９．５、１４７．０、１４５．３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｃ）、１３８．６、１３７．８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．３（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１２３．８、１２１．５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｃ）、１１６．１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１１２．７（ｄ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１１１．０、１１０．３、１０９．３（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０６．９、１０４．７、１０１．１、５６．４、５６．４、５２．５、５２．３、５０．０、５０．０、３５．０、１２．０、８．２。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６５７．２６３２、実測値：６５７．２６２５。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、２０．５３分、純度９８．３６％。
（実施例５７：７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５０００１０１と称する）の調製）
合成方法は、実施例４８と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、５Ｈ）、２．０２（ｓ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １７６．０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｃ）、１６４．８、１６３．０（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、２５１．１Ｈｚ、１Ｃ）、１５７．８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２５３．９Ｈｚ、１Ｃ）、１５６．０、１５４．２（ｄ、Ｊ＝２４６．１Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．８、１５０．３、１４９．４、１４８．９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１４６．４（ｄ、Ｊ＝２５６．３Ｈｚ、１Ｃ）、１４６．２、１４６．０、１３７．６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１３０．０（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｃ）、１２４．７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１２３．８、１１８．５（ｄ、Ｊ＝２０．６Ｈｚ、１Ｃ）、１１６．１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１１２．７、１１２．４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１１２．０（ｄｄ、Ｊ＝３．４、２２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１１０．２、１０９．２（ｄ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０６．８、１０４．９（ｔ、Ｊ＝２３．５Ｈｚ、１Ｃ）、１０１．０、５６．６、５６．６、５６．４、５６．４、４６．９、３０．３。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ２７Ｆ４Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：７０２．２０８３、実測値：７０２．２０７４。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１２．４２分、純度９９．８１％。
（実施例５８：Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５０００１０２と称する）の調製）
合成方法は、実施例４８と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １２．５１（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １７５．７、１６４．９、１６３．１、１５６．０、１５４．３（ｄ、Ｊ＝２４５．９Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．９、１５０．４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５０．３、１４９．５、１４７．４（ｄ、Ｊ＝２４７．０Ｈｚ、１Ｃ）、１４６．０、１４４．７、１３７．８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１２３．８、１２０．７（ｄ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ、１Ｃ）、１１６．１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１１５．１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１１２．２、１１０．３、１０９．３（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１０６．９、１０１．１、５６．４、５６．４、４８．４、４８．３、４７．４、４６．１、１５．０。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６１８．２２７１、実測値：６１８．２２６４。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１６．９９分、純度９６．８１％。
（実施例５９：１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−イル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５０００１１０と称する）の調製）
合成方法は、実施例４８と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １２．５０（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．３７（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １７５．６、１６４．９、１６３．２、１５６．０、１５４．３（ｄ、Ｊ＝２４６．３Ｈｚ、１Ｃ）、１５３．７（ｄ、Ｊ＝２４８．５Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．９、１５０．３、１４９．４、１４７．０、１４５．７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３８．６、１３７．８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１２３．８、１２１．４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｃ）、１１６．１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１１２．７（ｄ、Ｊ＝２３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１１１．０、１１０．３、１０９．３（ｄ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０６．８、１０４．７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１０１．１、５６．４、５６．４、５１．２、５１．１、４６．０、３５．０、８．２。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６２９．２３１９、実測値：６２９．２３０６。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１７．７８分、純度９７．２２％。
（実施例６０：Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８００１９９と称する）の調製）
Ｊ．
ステップＪ１：４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ−３−フルオロアニリン（化合物３２）
４−アミノ−２−フルオロフェノール（４．３ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を１００ｍＬのＤＭＦに溶解させて、室温下にＮａＨ（６０％、３２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加して、１０分間反応させた。そして、攪拌しながら２−クロロ−４−ニトロピリジン（５ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加して、９０℃まで加熱して、一晩反応させた。その後に、室温まで冷却して、飽和ＮａＣｌで反応を停止させて、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで複数回抽出して、有機相を合わせて、カラムクロマトグラフィーにより生成物５．５ｇ（７５％）を得た。
ステップＪ２：Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物３３、ＴＬ４８００１９９）
その他の合成プロセスは、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．２、１６６．３、１６６．１、１５３．７（ｄ、Ｊ＝２４４．１Ｈｚ、１Ｃ）、１５３．１、１５２．１、１５１．８、１４０．１、１３９．６、１３９．２（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．３、１２６．３、１２４．２、１２４．０、１１８．３、１１７．５、１１６．６、１１１．４、１１１．２、１０８．６（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、１Ｃ）、３５．７、２７．９、１９．４、１５．７。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４６６．１３２８、実測値：４６６．１３２５。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、５．４４分、純度９８．９１％。
（実施例６１：Ｎ−（４−（（２−ベンジルピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８００２００と称する）の調製）
ｋ．
ステップｋ１：４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ベンジルピリジン−２−アミノ（化合物３４）
化合物３３（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、銅粉末（３８４ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、及びＫ２ＣＯ３（８３４ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を３０ｍＬのベンジルアミンに入れて、１６０℃でシールして一晩反応させた。室温まで冷却して、飽和ＮａＣｌで反応を停止させて、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで複数回抽出して、有機相を合わせて、カラムクロマトグラフィーにより生成物（９００ｍｇ、５０％）を得た。
ステップｋ２：Ｎ−（４−（（２−ベンジルピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物３５、ＴＬ４８００２００）
その他の合成プロセスは、実施例２５と同様である。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、６．０８分、純度９６．２１％。
（実施例６２：６−エチル−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（（−フッ化フェニル［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５００００３９と称する）の調製）
ｌ．
ステップｌ１：２−アミノ−４−フェニルフラン−３−カルボニトリル（化合物３６）
ヒドロキシアセトフェノン５ｇ（１ｅｑ）と、マロノニトリル（２．４２６ｇ、１ｅｑ）を１２ｍＬのＤＭＦに溶解させて、室温下に１．９ｍＬのジエチルアミンを添加して、混合液体を２時間攪拌してから、０℃下に１００ｍＬの水を添加して、１０℃で３０分間攪拌した。そして、濾過して、水で２回洗浄して、真空乾燥して、固体５．８ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）。
ステップｌ２：５−フェニルフラン［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−ケトン（化合物３７）
Ａｒ保護下に、０℃で、３７ｍＬのＨＣＯＯＨを徐々に７６ｍＬのＡｃ２Ｏに添加して、４５分間攪拌して、多数回に分けて５．８ｇ（化合物３６）を添加して、１５分後に反応液体は、黒色から濃い青まで変化した。そして、室温まで昇温して、１５分間攪拌してから、１２５℃で一晩還流させ反応させた。反応液体をスピンして、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１のカラムクロマトグラフィーによって、１．６５ｇの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．６８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）。
ステップｌ３：４−クロロ−５−フェニルフラン［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物３８）
１．６５ｇの化合物３７を２５ｍＬのナスフラスコに入れ、氷浴下に９ｍＬのＰＯＣｌ３を添加して、１１５℃で９０分間還流させた。そして、反応液体を徐々に氷水に入れて反応を停止させた。１５分間攪拌したら、ＥＡで３回抽出して、スピン乾燥して、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１のカラムを通過して、白色の固体１．３５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）。
ステップｌ４：３−フルオロ−４−（（５−フェニルフラン［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）アニリン（化合物３９）
０℃でＡｒ保護下に、５６３ｍｇの４−アミノ−２−フルオロフェノールを２０ｍＬのＤＭＦに溶解させて、その中に３００ｍｇのＮａＨを多数回に分けて添加して、３０分間攪拌した。６００ｍｇの化合物３８を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させてから、上記反応システムに添加して、０℃で４時間反応させたＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を添加し反応を停止させて、ＥＡで３回抽出して、スピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより生成物６２８ｍｇ（７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）。
ステップｌ５：６−エチル−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（（−フッ化フェニル［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物４０、ＧＤＬ５００００３９）
その他の合成プロセスは、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．７４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．０、１６９．２、１６６．２、１６３．２、１５３．９（ｄ、Ｊ＝２４３．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５３．４、１５２．５、１４２．３、１４０．０、１３９．７、１３９．０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．４、１３０．２、１２９．１、１２８．９、１２８．６、１２６．３、１２４．７、１２４．１、１２０．８、１１９．０、１１７．６、１１６．０、１０８．０（ｄ、Ｊ＝２２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１０３．３、３５．７、２７．３、１９．４９、１５．９。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５４９．１９３３、実測値：５４９．１９３６。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、６．９１分、純度９７．１７％。
（実施例６３：Ｎ−（４−（（２−カルバモイルピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５００００４５と称する）の調製）
ｍ．
ステップｍ１：４−（（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピコリンアミド（化合物４１）
Ａｒ保護下に、４−アミノ−２−フルオロフェノール（２．４３ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を２５ｍＬのＤＭＳＯに溶解させてから、室温でｔ−ＢｕＯＫ（２．３ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を添加して、１５分間反応させた。そして、攪拌しながら４−クロロピリジン−２−ホルムアミド（２ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加して、８０℃まで加熱し１時間反応させた。その後、室温まで冷却して、２５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ溶液と２５ｍＬの水を添加して、５時間攪拌した。それから、濾過して、水で洗浄して、乾燥したら生成物２．７ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）。
ステップｍ２：Ｎ−（４−（（２−カルバモイルピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物４２、ＧＤＬ５００００４５）
その他の合成プロセスは、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．７４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．０、１６６．３、１６５．８、１６５．７、１５３．９（ｄ、Ｊ＝２４３．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５３．３、１５２．４、１５１．１、１４０．０、１３９．６、１３９．２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．４、１２６．２、１２４．４、１２４．１、１１９．０、１１７．６、１１６．６、１１３．９、１０８．７、１０８．４（ｄ、Ｊ＝２２．５Ｈｚ、１Ｃ）、３５．７、２７．９、１９．５、１５．９。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４７５．１７７６、実測値：４７５．１７７２。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７５：２５）、４．９２分、純度９８．２３％。
（実施例６４：Ｎ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５００００５０と称する）の調製）
ｎ．
ステップｎ１：Ｎ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物４３、ＧＤＬ５００００５０）
Ｎ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ２ｍＬ、Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）、及びピリジン（７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３．９ｅｑ）に溶解させて、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を添加して、室温で４時間攪拌してから、水５０ｍＬを添加し、さらに３０分間攪拌した。そして、濾過して、濾過の残渣をカラムクロマトグラフィーによって生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．４、１６６．６、１６６．２、１５４．５（ｄ、Ｊ＝２４３．６Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．６、１５０．３、１４０．４、１４０．１、１３９．０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３６．３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．８、１２６．７、１２４．９、１２４．６、１１９．７、１１８．０、１１６．７、１０８．７（ｄ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１０２．１、９３．３、２８．４、１９．９、１６．４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４４７．１８２７、実測値：４４７．１８２２。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７５：２５）、４．９２分、純度９５．４１％。
（実施例６５：６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ基−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５００００３８と称する）の調製）
ｏ．
ステップｏ１：４−クロロ−５−Ｉ−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物４４）
４−クロロ−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（８．０ｇ、５２．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させて、０℃でＮＩＳ（１５．７ｇ、５７．５５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加して、室温で一晩攪拌した。そして、２００ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を入れてから、濾過して、水で３回洗浄して、真空乾燥して、生成物１４．６ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップｏ２：４−クロロ−５−Ｉ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物４５）
ＮａＨ（６０％、１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて、４−クロロ−５−Ｉ−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させてから上記の溶液に添加して、１５分間反応させ、０℃まで冷却して、ＳＥＭＣｌ（０．７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を徐々に添加して、一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで３回抽出して、有機相を合わせて、カラムクロマトグラフィーにより生成物１．１ｇ（７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、−０．０９（ｓ、９Ｈ）。
ステップｏ３：４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物４６）
４−クロロ−５−Ｉ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（１２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆＤＣＭ（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｈ２Ｏ（０．６４ｍＬ）、及びＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ）をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に添加して、１８時間還流させた。そして、室温まで冷却して、酢酸エチルで抽出してカラムクロマトグラフィーにより生成物８５ｍｇ（４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ），３．５６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、−０．０９（ｓ、９Ｈ）。
ステップｏ４：３−フルオロ−４−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）アニリン（化合物４７）
Ａｒ保護下に、４−アミノ−２−フルオロフェノール（４３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解させて、０℃でＮａＨ（２３０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、２．９ｅｑ）を添加して、１５分間反応させた。その後、攪拌しながら４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（７２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加して、一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで３回抽出して、カラムクロマトグラフィーにより生成物５８０ｍｇ（６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ），７．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、−０．０８（ｓ、９Ｈ）。
ステップｏ５：６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物４８、ＧＤＬ５００００３８）
その他の合成プロセスは、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．３０（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．４、１６６．６、１６２．１、１５４．７（ｄ．Ｊ＝２４２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１５４．５、１５２．８、１５１．０、１４０．４、１４０．１、１３９．０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３８．４、１３５．４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．８、１２９．４、１２６．７、１２５．４、１２４．６、１２２．５、１１９．５、１１８．０、１１６．４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｃ）、１１５．６、１０８．４（ｄ、Ｊ＝２２．５Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．４、１０２．６、４０．０、３９．５、３６．１、２８．２、１９．９、１６．４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５５２．２１５４、実測値：５５２．２１５６。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７５：２５）、５．３４分、純度９９．２０％。
（実施例６６：２，６−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−メチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８３０００５と称する）の調製）
ｐ．
ステップｐ１：２，６−ジエチル−１−メチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−メチルカルボキシレート（化合物４９）
６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物１６）（７８０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解させて、氷浴の条件下でＮａＨ（１９０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加して、攪拌しながらＭｅＩ（９００ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を入れて、８０℃で一晩反応させた。室温まで冷却して、水で反応を停止させて固体を沈殿させた。濾過した後、固体をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで複数回抽出して、有機相を合わせスピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーによって生成物４４０ｍｇ（５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ３Ｈ）、２．７７−２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
ステップｐ２：２，６−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−メチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物５０、ＴＬ４８３０００５）
その他の合成プロセスは、実施例２５と同様である。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、５．７５分、純度９８．０６％。
（実施例６７：Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジエチル−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８３００７４と称する）の調製）
合成プロセスは、実施例６６と同様である。
（実施例６８：Ｎ−（４−（（２−カルバモイル−３−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５００００５６と称する）の調製）
ｑ．
ステップｑ１：３，４−ジクロロ−２−ピリジンホルムアミド（化合物５１）
−７８℃の条件下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、１９．５ｍＬ、３１ｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を徐々に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．４ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液に添加して、２時間反応させ、３，４−二クロロピリジン（４ｇ、２７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）のエーテル（５ｍＬ）溶液を上記の反応液体に添加して、−７８℃で続いて２時間反応させた。その後、トリメチルシリルイソシアネート（９５％ｐｕｒｅ、５．６ｍＬ、４０ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を上記の反応システムに入れて、室温まで徐々に昇温して、さらに２時間反応させた。酢酸（５．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）と水（２７ｍＬ）を添加し反応を停止させて、混合物を一晩攪拌した。そして、濾過して、少量のエーテルで洗浄して、生成物２．５１ｇ（４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．４８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）。
ステップｑ２：４−（（４−アミノ−２−フルオロフェノキシシ）−３−クロロピリジンアミド（化合物５２）
Ａｒ保護下、４−アミノ−２−フルオロフェノール（０．９３ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させて、室温下にｔ−ＢｕＯＫ（０．８８ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を添加して、３０分間反応させた。そして、攪拌しながら３，４−ジクロロ−２−ピリジンホルムアミド（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加して、５０℃まで加熱して３時間反応させた。その後、室温まで冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、酢酸エチルで抽出して、カラムクロマトグラフィーによって生成物４４０ｍｇ（３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．３０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）。
ステップｑ３：Ｎ−（４−（（２−カルバモイル−３−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物５３、ＧＤＬ５００００５６）
その他の合成プロセスは、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−８．００（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．７４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．４、１６７．４、１６６．７、１６１．０、１５５．１、１５３．９（ｄ、Ｊ＝２４４．３Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．８、１４９．６、１４０．５、１４０．１、１３９．８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．８、１２６．７、１２４．６、１２４．５、１１９．５、１１８．０、１１７．３、１１７．０、１１１．６、１０８．９（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、１Ｃ）、３６．１、２８．４、１９．９、１６．４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５０９．１３８６、実測値：５０９．１３８０。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７０：３０）、６．４３分、純度９９．８１％。
（実施例６９：Ｎ−（４−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５００００５９と称する）の調製）
０℃でＮ−（４−（（２−カルバモイル−３−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、酢酸エチル２ｍＬ、アセトニトリル２ｍＬ、Ｈ２Ｏ１ｍＬ、及びＰｈＩ（ＯＣＣＨ３）２（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を一晩攪拌して、カラムクロマトグラフィーによって生成物５０ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９９（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．９４（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．７４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．４、１６６．６、１６０．７、１５８．３、１５４．１（ｄ、Ｊ＝２４３．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．８、１４８．１、１４０．４、１４０．１、１３９．２（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３６．４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．８、１２６．６、１２４．５、１２４．３、１１９．５、１１８．０、１１６．７、１０８．７（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１０１．１、１０１．０、３６．１、２８．３、１９．９、１６．３。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：４８１．１４３７、実測値：４８１．１４３５。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８０：２０）、５．４３分、純度９９．５９％。
（実施例７０：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５００００８３と称する）の調製）
ｒ．
ステップｒ１：２−クロロ−５−塩化メチルベンゾイル（化合物５４）
０℃条件下で、塩化オキサリル（２．６ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ、５．２ｅｑ）を２−クロロ−５−メチル−安息香酸（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に徐々に添加して、そして一滴のＤＭＦを入れて、室温で一晩攪拌して、スピン乾燥した。
ステップｒ２：（Ｅ）−３−（アニリーノ）クロトン酸メチル（化合物５５）
アセト酢酸メチル（５ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアニリン４ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に入れて、さらに酢酸（２６０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加して、９０℃まで過熱して、一晩置いてから、カラムクロマトグラフィーによって生成物５．１ｇ（６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １０．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）。
ステップｒ３：２，６−ジメチル−４−オキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−メチルカルボキシレート（化合物５６）
０℃で、Ａｒ保護下、２−クロロ−５−メチル−塩化ベンゾイル（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させて、３−フェニルアミノ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＥｔ３Ｎ（５８７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を徐々に添加して、室温で３０分間攪拌したら６５℃まで昇温して、さらに１時間攪拌した。そして、室温まで冷却して、さらに０℃下でｔ−ＢｕＯＫ（１．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とＤＢＵ（１．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加して、加熱し６時間還流させてから、室温まで冷却した。そして水を添加し反応を停止させて、酢酸エチルで抽出して、カラムクロマトグラフィーによって生成物１００ｍｇ（６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）。
ステップｒ４：２，６−ジメチル−４−オキシ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物５７）
２，６−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を５ｍＬのＴＨＦと５ｍＬのＨ２Ｏに溶解させて、１ｇのＮａＯＨを添加して、加熱し７２時間還流させた。そして、冷却して、スピンでＴＨＦを取り除いて、１Ｍ ＨＣｌで溶液を酸性まで調節して、白色の固体を沈殿させた。そして、濾過し洗浄したら、生成物１８０ｍｇ（９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｒ５：Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物５８、ＧＤＬ５００００８３）
その他の合成プロセスは、実施例１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ、６Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７５．０、１６５．９、１６２．０、１５６．０、１５４．６（ｄ、Ｊ＝２４２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．２、１５０．６、１４０．７、１３９．４、１３８．７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．４、１３４．７、１３４．６、１３１．６、１３０．８、１２９．８、１２９．２、１２９．１、１２６．８、１２６．１、１２５．９、１２５．６、１２５．４、１１８．９、１１８．８、１１６．４、１１６．０、１０８．５（ｄ、Ｊ＝２３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０２．８、２１．３、２０．８。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３６Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：５９６．２０９２、実測値：５９６．２０９８。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、８．９３分、純度９７．９６％。
（実施例７１：６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５０００１２３と称する）の調製）
ｓ．
ステップｓ１：４−（（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロアニリン（化合物５９）の調製
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−フルオロフェノール（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシドカリウム（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２５０ｍＬ）を反応フラスコに入れて、８０℃まで加熱して２時間反応させた。その後、反応を停止させて、減圧によって溶媒を除去して、乾式でカラムを通過して、４−（（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロアニリン３．６ｇ（６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｓ２：４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−アルコール（化合物６０）の調製
４−（（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロアニリン（化合物５９、５．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）、及びメタノール（２５０ｍＬ）を、水素の作用の下で、０℃で一晩反応させた。そして、濾過しＰｄ／Ｃを取り除いて、濾液を濃縮してからカラムを通過して、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−アルコール２．４ｇ（６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｓ３：３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）アニリン（化合物６１）の調製
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキナゾリン−７−アルコール（化合物６０、４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（３−５ａ）（６４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に添加して、８０℃まで加熱し２時間反応させた。その後、酢酸エチルで３回抽出して、有機相を合わせてから飽和塩水で洗浄して、有機相をスピン乾燥してからカラムを通過して、３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）アニリン３８０ｍｇ（６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、４Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｓ４：６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物６２、ＧＤＬ５０００１２３）の調製
その他の合成プロセスは、実施例２５と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、４Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、４Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．４、１６６．６、１６５．０、１５６．２、１５４．４（ｄ、Ｊ＝２４３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５３．０、１５２．７、１５１．３、１４９．８、１４０．４、１４０．１、１３９．３（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．８、１２６．７、１２５．２、１２４．６、１１９．６、１１８．０、１１６．４、１０９．９、１０８．４、１０８．２、１０１．６、６８．０、６７．１、５７．０、５５．６、５４．２、３６．１、２８．４、２６．４、１９．９、１６．４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３６Ｈ３８ＦＮ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６５６．２８７９、実測値：６５６．２８８２。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、７．８７分、純度９８．６５％。
（実施例７２：Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５０００１２８と称する）の調製）
合成プロセスは、実施例７１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．４、１６６．６、１６５．０、１５５．７、１５４．４（ｄ、Ｊ＝２４３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１５３．０、１５２．８、１５１．２、１４９．７、１４０．４、１４０．１、１３９．３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．８、１２６．７、１２５．２、１２４．５、１１９．５、１１８．０、１１６．４、１１０．２、１０８．６、１０８．４（ｄ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１０１．７、６７．１、５７．６、５７．１、４５．８、３６．１、２８．３、１９．９、１６．４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６００．２６１７、実測値：６００．２６２１。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、７．１７分、純度９８．９７％。
（実施例７３：６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＧＤＬ５０００１３８と称する）の調製）
合成プロセスは、実施例７１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．００（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ、８Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７４．４、１６６．６、１６５．０、１５６．２、１５４．４（ｄ、Ｊ＝２４３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５３．０、１５２．７、１５１．３、１４９．９、１４０．４、１４０．１、１３９．３（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．８、１２６．７、１２５．３、１２４．６、１１９．６、１１８．０、１１６．４、１０９．９、１０８．４、１０８．２、１０１．６、６８．１、５７．０、５５．７、５５．２、５３．６、４６．７、３６．１、２８．４、２６．９、１９．９、１６．４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３７Ｈ４１ＦＮ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６６９．３１９５、実測値：６６９．３１８２。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１５．６５分、純度９９．５５％。
（実施例７４：６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８３００５８と称する）の調製）
合成プロセスは、実施例７１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １０．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ），２．５６（ｓ、４Ｈ）、１．７０（ｓ、４Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．９、１６６．２、１６４．６、１５５．７、１５４．０（ｄ、Ｊ＝２４２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．６、１５２．２、１５０．８、１４９．４、１４０．０、１３９．７、１３８．９（ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ、１Ｃ）、１３４．９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．４、１２６．３、１２４．８、１２４．２、１１９．３、１１７．６、１１６．０、１０９．６、１０７．９（ｄ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．９、１０１．１、６８．５、５６．６、５４．５、５４．４、３５．７、２７．９、２３．７、１９．５、１６．０。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ３６ＦＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６２６．２７７３、実測値：６２６．２７７７。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１５．２８分、純度９８．８３％。
（実施例７５：６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−メトキシプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８３００７３と称する）の調製）
合成プロセスは、実施例７１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １２．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １６５．０、１６４．９、１５８．３、１５５．４、１５４．３（ｄ、Ｊ＝２４５．５Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．８、１５０．５、１４９．４、１４１．５、１３８．７、１３８．２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．６、１２６．４、１２５．４、１２３．７、１１６．３、１１６．３、１１５．８、１１３．６、１１０．２、１０９．４（ｄ、Ｊ＝２４．４Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．６、１０１．２、６９．１、６６．３、５８．８、５６．４、３５．８、２９．２、２８．３、２０．４、１５．４。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ３３ＦＮ４Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６０１．２４５７、実測値：６０１．２４５５３。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、７．６４分、純度９８．５４％。
（実施例７６：Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８３００７６と称する）の調製）
合成プロセスは、実施例７１と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １２．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １７６．６、１６５．０、１６４．９、１５８．２、１５５．４、１５４．３（ｄ、Ｊ＝２４５．８Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．８、１５０．５、１４９．４、１４１．４、１３８．６、１３８．２（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｃ）、１３３．６、１２６．３、１２５．３、１２３．７、１１６．２、１１５．８、１１３．６、１１０．２、１０９．４（ｄ、Ｊ＝２２．９Ｈｚ、１Ｃ）、１０７．６、１０１．２、６７．７、５６．３、５６．２、４５．５、３５．７、２８．３、２７．１、２０．３、１５．３。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ３６ＦＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋について計算値：６１４．２７７８、実測値：６１４．２７６９。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１４．１０分、純度９７．２５％。
（実施例７７：Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（ＴＬ４８３００７１と称する）の調製）
ｔ．
ステップｔ１：２−ブロモ−１−エチル−４ニトロベンゼン（化合物６３）
Ｐ−ニトロエチルベンゼン（１６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、硫酸銀（３３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、濃硫酸（９５ｍＬ）、および水（１２ｍＬ）を反応瓶に入れて、上記混合液体にゆっくりと液体臭素（５．４ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間反応させた。反応液を亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎガーゼでろ過して、ろ液をジクロロメタンで２回抽出して、カラムを通過して、生成物１５ｇ（６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．８３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｔ２：３−ブロモ−４−エチルアニリン（化合物６４）
２−ブロモ−１−エチル−４−ニトロベンゼン（化合物６３、１５ｇ、６６ｍｍｏｌ）をエタノール（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）の混合溶液に添加して、次に、５ｍＬの塩酸および鉄粉（１４ｇ、２６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、一晩還流した。そして、室温まで冷却し濾過して、溶媒をスピンで取り除いて、カラムクロマトグラフィーにより生成物９ｇ（６９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｔ３：２−（１−（（３−ブロモ−４−エチルフェニル）アミノ）エチリデンマロン酸ジエチル（化合物６５）
３−ブロモ−４−エチルアニリン（化合物６４、９ｇ、４５ｍｍｏｌ）とアセチルマロン酸ジエチル（９．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＮ−ペンタンに溶解させて、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）を添加して、一晩還流させ反応させた。そして、室温まで冷却して、少量の飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、ＥＡで２回抽出して、有機相を合わせて、飽和塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、スピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより固体１４．５ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １１．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．２６（ｍ、６Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｔ４：７−ブロモ−６−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物６６）
２−（１−（（３−ブロモ−４−エチルフェニル）アミノ）エチリデンマロン酸ジエチル（化合物６５、１４ｇ、３７ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのジフェニルエーテルに溶解させて、攪拌しなら２００℃まで過熱し２時間反応させた。室温まで冷却して、固体を沈殿させて、濾過して、ＰＥで洗浄して、カラムクロマトグラフィーにより生成物５．６ｇ（４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １１．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１−２．７５（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｔ５：７−ブロモ−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物６７）
７−ブロモ−６−エチル−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物６６、５．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３、（７ｇ、５１ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのＤＭＦに溶解させて、攪拌しながらＭｅＩ（１．６ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加して、５０℃で一晩反応させた。室温まで冷却して、水を添加することによって反応を停止させ固体を沈殿させて、水で数回洗浄して、固体をＤＣＭで数回抽出して、有機相を合わせてスピンで取り除いて、カラムクロマトグラフィーにより生成物４．５ｇ（７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｔ６：６−エチル−１，２−ジメチル−７−（−４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物６８）
密閉されたチューブに、７−ブロモ−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物６７、４ｇ、１１ｍｍｏｌ）−Ｎ−メチルピペラジン（２．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３６７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６０ｍＬ）を入れて、アルゴンで気分置換してから、９０℃で一晩反応させた。室温まで冷却して、濾過して、水で２回洗浄して、ＤＣＭで数回抽出して、有機相を合わせて、スピン乾燥して、カラムクロマトグラフィーにより生成物７８０ｍｇ（１９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｔ７：６−エチル−１，２−ジメチル−７−（−４−メチルピペラジン−１−置換）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物６９）
６−エチル−１，２−ジメチル−７−（−４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物６８、７８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液中に、水酸化ナトリウム（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加して、一晩還流させ反応させた。室温まで冷却して、溶媒をスピンで取り除いてから、直接に次の反応に用いた。
ステップｔ８：Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド（化合物７０、ＴＬ４８３００７１）
その他の合成ステップは、実施例４８と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、４Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １７３．７、１６６．２、１６４．６、１５６．４，１５６．１、１５４．４（ｄ、Ｊ＝２４３．０Ｈｚ、１Ｃ）、１５２．７、１５２．６、１５１．８、１４９．５、１４０．６、１３８．９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｃ）、１３５．１、１３４．８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｃ）、１２５．８、１２４．８、１２１．７、１１８．３、１１６．０、１０９．６、１０８．１、１０７．９、１０７．３、１０６．５、１０１．１、５６．７、５６．６、５５．５、５２．１、４６．３、３５．６、２３．１、１９．６、１４．９。
ＨＰＬＣ分析：ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５：１５）、１０．７６分、純度９７．６４％。
（実施例７８：キノロン誘導体のＡＸＬおよびＦＬＴ３キナーゼに対するＩＣ５０試験）
キナーゼ活性試験：Ｚ´−ＬＹＴＥ（登録商標）技術（蛍光検出、酵素結合型を用いて、リン酸化および非リン酸化ポリペプチドのタンパク質分解切断に対する感受性の差異に基づく）を用いて、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）原理に基づいて、Ｚ´−ＬＹＴＥ（登録商標）ＦＲＥＴペプチド基質、二次反応により化合物のキナーゼ活性を測定した。（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｚ´−ＬＹＴＥ（登録商標）ＫＩＮＡＳＥ ＡＳＳＡＹ ＫＩＴ−ＴＹＲ ２ ＰＥＰＴＩＤＥ、ＰＶ３１９１）ＡＸＬキナーゼ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ４８０３）を段階的に希釈したらＦＲＥＴペプチド、ＡＴＰを添加して、次いで異なる濃度の化合物を添加して、１時間反応したら、部位特異的プロテアーゼを添加して、非リン酸化ＦＲＥＴペプチドを同定し切断して、１時間反応した後、４００ｎｍの励起波長を用いて、４４５ｎｍおよび５２０ｎｍの吸収を検出した。阻害率と薬物濃度は正相関であることを見出して、キナーゼ活性と濃度の関係曲線を作成してＩＣ５０値を計算した。その結果を表１に示した。
キノロン誘導体とＡＴＰの競合実験において、一部の化合物（例えば、ＴＬ４８０００７５、ＴＬ４８００１７２、ＴＬ４８３０００５、ＴＬ４８００１９１、ＴＬ４８００１４４、ＴＬ４８００１１６、ＴＬ４８３００７３、ＴＬ４８３００７４、ＧＤＬ５００００３７、ＧＤＬ５００００３８、ＧＤＬ５０００１２３、ＧＤＬ５０００１２８、ＧＤＬ５０００１３８など）は、ＡＸＬキナーゼに対して強い阻害活性を示した。一般式（Ｉ）中のＲ５置換基の修飾に際して、Ｒ５が疎水性置換基である場合には活性が良く、エチル基である場合には活性が最も良好であり、Ｒ６がメチル基である場合には、活性が良く、かつ置換基のより大きな修飾を許容することができ、Ｒ４置換基が疎水性基である場合、活性がより良く、置換基のより大きな修飾を許容することができる。
表１：化合物の番号及び対応するキナーゼ活性の結果
（実施例７９：キノロン誘導体のＦＬＴ３キナーゼに対する阻害率の測定）
従来の酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）法を用いた。具体的な手順は以下の通りである。
化合物の調製：
化合物を１２０００ｇで５分間遠心分離して、ＤＭＳＯを添加し１０−２Ｍの保存液体にして、均一にボルテックスして、その後、１０分間超音波を掛けて、−４０℃で保存した。測定の際に、ＤＭＳＯで保存液体を測定濃度の１００倍に希釈した（システム中に、ＤＭＳＯの濃度が１％である）。
測定方法：
１．酵素反応基質Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１を、カリウムイオンなしのＰＢＳ（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．２−７．４）を用いて２０μｇ／ｍＬまで希釈して、１２５μＬ／ウェルでＥＬＩＳＡプレートを被覆して、３７℃条件下に放置し１２−１６時間反応させた。その後、ウェル中の液体を捨てた。そして、Ｔ−ＰＢＳ（０．１％ＴＷＥＥＮ−２０を含むカリウムイオンなしのＰＢＳ、２００ｕＬ／ウェル）でプレートを３回（毎回５分間）洗った。次に、３７℃のオーブンにてＥＬＩＳＡプレートを１−２時間乾燥した。
２．各ウェルに反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、５０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＤＴＴ）で希釈したＡＴＰ溶液４９μＬを入れて、そして、各ウェルに１μＬの被験化合物を添加して、さらに、５０μＬの反応緩衝液希釈したＦＬＴ−３キナーゼドメイン組換えタンパク質を添加し反応を引き起こせて、各実験について、対照群として２つのＡＴＰなしのウェルを設けることが必要となる。その後、３７℃のシェーカー（１００ｒｐｍ）で１時間反応させた。その後、ウェル中の液体を捨て、Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗った。
３．１００μＬ／ウェルで、抗体ＰＹ９９希釈液（ＢＳＡを５ｍｇ／ｍＬで含有するＴ−ＰＢＳにより１：５００の割合で希釈した抗体）を添加して、３７℃のシェーカーで０．５時間反応させた。そして、ウェル中の液体を捨て、Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗った。
４．１００μＬ／ウェルで、ホースラディッシュペルオキシダーゼ標識したヤギ抗マウス二次抗体希釈液（ＢＳＡを５ｍｇ／ｍｌで含有するＴ−ＰＢＳにより１：２０００の割合で希釈した抗体）を添加して、３７℃のシェーカーで０．５時間反応させた。そして、ウェル中の液体を捨て、Ｔ−ＰＢＳでプレートを３回洗った。
５．１００μＬ／ウェルで、２ｍｇ／ｍｌのＯＰＤ着色液（０．０３％Ｈ２Ｏ２を含有する０．１Ｍクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５．４）で希釈した）を添加して、２５℃条件下で、１−１０分間光回避反応を行った。
６．５０μＬ／ウェルで、２ＭのＨ２ＳＯ４を添加し反応を停止させて、波長可変マイクロプレートマイクロプレートリーダーＶＥＲＳＡｍａｘを用いて測定した。波長は４９０ｎｍとした。
７．結果分析
実験の結果：
１．当該バッチの化合物のＦＬＴ−３キナーゼに対する阻害率を表２に示す。ほとんどの化合物は、ＦＬＴ−３キナーゼ活性に対して強い阻害効果を有する。
２．陽性化合物のＦＬＴ−３キナーゼに対する阻害率は、文献に報道されたものと同様である。
表２：化合物の受容体チロシンキナーゼであるＦＬＴ−３キナーゼ活性に対する阻害率（％）
（実施例８０：キノロン誘導体のＭｏｌｍ−１３とＭＶ４−１１細胞増殖に対する阻害作用）
化合物の調製：
化合物を１２０００ｇで５分間遠心分離して、ＤＭＳＯを添加し１０−２Ｍの保存液体にして、均一にボルテックスして、その後、１０分間超音波を掛けて、−４０℃で保存した。測定の際に、生理食塩水で保存液体を測定濃度の１０倍に希釈した（システム中に、ＤＭＳＯの濃度が０．５％である）。
測定方法：
化合物のＭＶ４−１１細胞の増殖に対する阻害作用は、ＣＣＫ−８細胞計数キット（Ｄｏｊｉｎｄｏ）を用いて測定した。具体的なプロセスは、下記の通りである。各ウェル９０μＬの量で、対数増殖期のＭＶ４−１１細胞を９６ウェル培養プレートに適切な密度で播種して、一晩培養したら、異なる濃度の化合物を添加し７２時間作用させて、それと同時に、溶媒対照群（ネガティブ対照群）を設定した。細胞を被験化合物で７２時間処理した後、ＣＣＫ−８細胞計数キット（Ｄｏｊｉｎｄｏ）を用いて、被験化合物の細胞増殖に対する影響を測定した。各ウェルに１０μＬのＣＣＫ−８試薬を添加して、３７℃のインキュベーター中に２〜４時間置いて、全波長式マイクロプレートマイクロプレートリーダーＳｐｅｃｔｒａＭａｘ１９０にて測定した。測定波長は、４５０ｎｍであった。
下記の計算式を用いて、被験化合物の腫瘍細胞増殖に対する阻害率（％）を計算した：
阻害率（％）＝（ＯＤ対照ウェル−ＯＤ供薬ウェル）／ＯＤ対照ウェル×１００％
マイクロプレートリーダーに付属しているソフトウェアを用いて、４つのパラメータ法によりＩＣ５０値を回帰計算した。
実験の結果：
当該バッチの化合物のＭＶ４−１１細胞の増殖に対する影響を下表に示す。一部の化合物は、ＭＶ４−１１細胞の増殖に対して強い阻害効果を有し、陽性化合物の活性は、文献に報道されたものと同様である（結果は、表３に示した）。
表３：被験化合物のＭｏｌｍ−１３とＭＶ４−１１細胞株増殖に対する阻害ＩＣ５０値（ｎＭ）
２回の独立重複試験の結果から化合物の各細胞の増殖に対する阻害ＩＣ５０を算出した。結果として、平均±標準偏差を示した。
（実施例８１：キノロン誘導体のＭＤＡ−ＭＢ−２３１と４Ｔ１細胞のＡＸＬキナーゼリン酸化に対する影響）
通常のウェスタンブロッティング（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ）法を用いて行った。この方法は、サンプルの調製、電気泳動分離、タンパク質の膜への転写、及びブロッキングと抗体との反応及びバンドの検出（蛋白検出）の４つのステップからなる。
サンプルの調製
１．ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を適切な密度で６ウェルプレートに接種して、２４時間培養した後、細胞集密度は約８０％に達するように対応濃度の薬物含有培地を加え、合計２〜２４時間培養した。
２．所定の時点で、培地を廃棄して、残留液を洗い流すため、４℃で予め冷却したＰＢＳでウェルプレートを２回洗浄した。
３．１×ＳＤＳサンプルバッファ（ＣＳＴ推奨、６ウェルプレート、３００μＬ）を添加して、皿内の細胞を細胞スクレーパーで掻き取り、１．５ｍＬのＥＰチューブに移した（氷上で操作した）。
４．細胞溶解物を１０〜１５秒間超音波処理しＤＮＡを切断して、試料の粘度を低下させた。
５．サンプルを５分間沸騰させた。
６．４℃下で、１２０００ｇで５分間遠心分離して、ウエスタンブロット分析のために上清を採取して、−２０℃または−８０℃で保存した。
タンパク質サンプルの検出
１．電気泳動分離：８％〜１２％のＳＤＳ−ＰＡＧＥポリアクリルアミドゲルを使用して、ゲル１５−２０ｕＬ、上部のゲルについて９０ｖで電気泳動をかけて、下部のゲルについて１２０ｖで電気泳動をかけた。
２．ブロッティング装置：ポリアクリルアミドゲルを転写緩衝液中に１０分間浸けた。ポリアクリルアミドゲルのサイズに応じてＰＶＤＦ膜（ミリポア）と濾紙６枚をカットして、転写緩衝液において１０分間置いた。なお、ＰＶＤＦ膜を予めメタノールに３−５秒間浸けることが必要である。気泡のないように、スポンジ→３層濾紙→ゲル→３層濾紙→スポンジを順番に設置した。
３．メンブレン：転写槽を氷浴に置いて、ゲル側が負極に向き、ＰＶＤＦ側が正極に向くように、上記のブロッティング装置を転写槽にいれた。１×転写緩衝液を入れて、一定の圧力下に、被験の蛋白分子量に応じて、１１０Ｖで、膜の転写を０．５−２時間行った。
４．ブロッキング：膜への転写が終わったら、ＰＶＤＦ膜を取り出して、ブロッキング溶液（１×ＴＢＳ、０．５％ＴＷＥＥＮ−２０と５％脱脂粉乳を含む）でブロッキングして、水平シェーカーによりゆっくりと２時間振とうした。
５．一次抗体の培養：ブロッキングが終わったら、一次抗体（抗体ＡＸＬ、ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＡＸＬ、ＡＫＴ、ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＡＫＴ、ＧＡＰＤＨなど）を１：２００〜１：１０００に希釈した。目的のタンパク質と抗体が十分に結合するように、ＰＶＤＦ膜および抗体を４℃で一晩湿ったチャンバー内でインキュベートした。
６．抗体の培養：ＰＶＤＦ膜を取り出して、１×ＴＢＳＴで膜を４回洗浄した（毎回５分間）。１×ＴＢＳＴ溶液により５％脱脂粉乳溶液を調製して、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ、ｓｉｇｍａ）で標識した二次抗体を１０００倍希釈して、ＰＶＤＦ膜を湿ったチャンバー内に入れて、室温で２時間培養した。１×ＴＢＳＴで４回洗浄した（毎回１０分間）。
７．発色：ＰＶＤＦ膜上のバンドを、ＥＣＬ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）を用いて、説明書に基づいて、発光させた。Ｘ線フィルム上に、増強化学発光（Ｔｈｅｒｍｏ）により現像、定着、固定をおこなって、最後に水道水ですすぎ、乾燥させて保存した。フィルムをスキャンして結果を記録した。
図１から分かるように、キノロン類化合物の中で、ＴＬ４８０００７５およびＴＬ４８００１９１は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＡＸＬおよびその下流シグナル伝達タンパク質ＡＫＴのリン酸化を有意に阻害した。
図２から分かるように、ほとんどのキノロン類化合物は、Ａ５４９細胞におけるＧＡＳ６誘発ＡＸＬリン酸化を有意に阻害した。
（実施例８２：キノロン誘導体の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＴＧＦ−β１誘導性ＥＭＴ形質転換、浸潤および遊走に対する影響）
免疫蛍光実験を用いて、化合物のＥＭＴマーカータンパク質に対する影響を測定した。
免疫蛍光顕微鏡検査法（Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ａｓｓａｙ）
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を６ウェルガラススライド上に播種し、次いで、ＴＧＦ―β１（１０ｎｇ／ｍｌ）を含むまたは含まない種々の濃度の被験化合物（０．０４、０．２、１．５μＭ）で９６時間処理した。室温で、４％のホルムアルデヒド溶液で１５分間固定して、そして、０．５％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００で１０分間処理して、次に、３％のヒツジ血清アルブミン含有するＰＢＳ溶液で１時間ブロッキングした。その後、抗Ｅ−ｃａｄｈｅｒｉｎおよびＮ−ｃａｄｈｅｒｉｎ抗体（１：１０００；Ａｂｃａｍ、ａｂ１０９８３）を用いて室温下に１．５時間培養した。その後、ＰＢＳＴで洗浄して、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５５５標識ウサギ二次抗体（４４１３；ＣＳＴ、ＵＳＡ）またはＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８標識マウス二次抗体（４４０８；ＣＳＴ、ＵＳＡ）で、暗所条件下で室温下に１時間共同培養した。細胞核をＰｒｏＬｏｎｇ Ｇｏｌｄ ａｎｔｉｆａｄｅ試薬（Ｐ３６９３１；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）で５分間染色してから、ガラススライドでスライドガラスを覆いて、レーザー走査共焦点顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ７１０；Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて試料を観察した。
実験結果は、化合物ＴＬ４８０００７５およびＴＬ４８００１９１がＡＸＬのリン酸化を用量依存的に阻害し、Ｅ―カドヘリンの発現を著しく上げ、Ｎ―カドヘリンの発現を下げることができることを示した（図３、４参照）。
通常のトランスウェルおよび創傷治癒実験を用いて、化合物のＥＭＴに対する影響を測定した。
創傷治癒実験（Ｗｏｕｎｄ−ｈｅａｌｉｎｇ Ａｓｓａｙ）
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞を６ウェル培養プレート上に５×１０５個細胞／ウェルで播種して、培地の１００％をカバーするまで培養したら、培地を除去して、２００μＬのピペットチップを使用して、単層細胞の中央に一定の幅のスクラッチを描いた。細胞破片を除去するためにリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄した。その後、次いで、ＴＧＦ―β１（１０ｎｇ／ｍＬ）を含むまたは含まない２％ＦＢＳおよび異なる濃度の被験化合物を添加して、ＲＰＭＩ１６４０中で２４時間インキュベートした。０および２４時間時点で、３つのスクラッチゾーンを選択して、位相コントラスト反転蛍光顕微鏡（ＣＫＸ４１；Ｏｌｙｍｐｕｓ）およびＩｍａｇｅ―ＰｒｏＰｌｕｓ画像キャプチャソフトウェアを用いて、検出と撮影を行った。Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ７．０．１（Ａｄｏｂｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）ソフトウェアを用いて、スクラッチ閉鎖の度合いを計算した。最終結果は、３回の平均値を取った。
細胞浸潤および移動阻害実験
浸潤および移動について、製造者の説明書に基づいてＴｒａｎｓｗｅｌｌ ｃｈａｍｂｅｒｓ（３５３０９７、３５３５０４；Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）またはＭａｇｒｉｇｅｌ Ｉｎｖａｓｉｏｎ ｃｈａｍｂｅｒｓ（３５４４８０；Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）の小室を使用して研究を行った。具体的な流れは、下記の通りである。
１．細胞をトリプシン処理し遠心分離してから、再懸濁した。無血清培地を用いて再懸濁して、５×１０４〜５×１０５細胞／ｍＬに希釈した。細胞懸濁液により異なる濃度のＡＸＬ阻害剤溶液を調製し上部チャンバーに加えて、また、１０％ＦＢＳ含有培地８００ｕＬを下部チャンバーに加えた。
２．４時間後、上部および下部チャンバー内の培地を除去して、メタノールで３０分間固定して、綿棒で上部チャンバーから接着細胞を慎重に除去した。ＰＢＳで２回洗浄した。
３．０．２％のクリスタルバイオレットで３０分間染色した。
４．水で洗浄して、余分な染料を除去した。
５．顕微鏡下で写真を撮た。
６．Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐで計数して、Ｅｘｃｅｌｌによって各グループの平均値と標準偏差を統計して、ＳＰＳＳ１．０でグループ間の差を統計した。
実験結果は、化合物ＴＬ４８０００７５およびＴＬ４８００１９１が、ＴＧＦ−β１によるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の侵入および移動を用量依存的に阻害し得ることを示す（図５、６参照）。
（実施例８３：キノロン誘導体の体内移植腫瘍の遊走に対する阻害効果）
ＢＡＬＢ／ｃマウスを選択して、右側皮下に４Ｔ１細胞（０．５×１０６／マウス）を接種した。接種してから２４日後、マウスを無作為に処置群および対照群（各群１０匹）に分けた。各群のマウスに２１日間経口投与を行った。処置群の薬物投与量は、化合物（ＴＬ４８００１９１、実施例４８）を１日あたり３０ｍｇ／ｋｇまたは９０ｍｇ／ｋｇである。マウスを体重および腫瘍容積について２日ごとに測定した。投与終了後、マウスの肝臓組織を摘出し採取して、１０％ホルムアルデヒド溶液で固定して、パラフィン包埋を行った後に、スライスしてから、肝組織切片をエオシンで染色した。顕微鏡で少なくとも３つの視野における微小転移の検査を行って、肝臓微小転移の数を計算した。
腫瘍体積の計算式は、下記の通りである。
ＴＶ ＝ Ｗ２（Ｌ／２）
（但し、Ｌは長さであり、Ｗは幅である。）
その結果、化合物ＴＬ４８００１９１は、原位腫の増殖に対して明らかな阻害効果を示さなかったが、肝転移の数および大きさを用量依存的に阻害し得ることが示された（図７参照）。
（実施例８４：キノロン誘導体の生体内薬物動態実験）
ラットの薬物動態およびバイオアベイラビリティ試験。ＳＤラットを用い、１回の経口（２５ｍｇ／ｋｇ）または静脈（２．５〜５ｍｇ／ｋｇ）投与を行った。投与後、血液サンプルを適切な時点で取って、ヘパリンで抗凝固処理して、８０００ｒｐｍで６分間遠心分離して、上清を集めて、ＨＰＬＣ―ＭＳ分析のために−２０℃で保存した。血液サンプルについてアセトニトリル（１２０００ｒｐｍ×１０分）で蛋白を沈殿させて、上清をＨＰＣＬ―ＭＳ分析に用いた。データについて、ＤＡＳ２．０を用いてパラメータフィッティングして、房室モデルおよび非心房モデルのパラメータをそれぞれ得た。化合物の経口バイオアベイラビリティをＡＵＣデータから計算した。結果を下記の表に示した。その中、ＴＬ４９００１９１、ＧＤＬ５０００１２３、ＧＤＬ５０００１２８、ＧＤＬ５０００１３８およびＴＬ４８３００５８の塩酸塩などは、すべて、適切な薬物動態パラメータを有しており、体内の有効性試験を満たしていた。
表４：一部の化合物の薬物動態データ
以上の実施の形態は、本発明の好適な実施の形態に過ぎず、本発明は、上記実施の形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲に行った変更、修正、組み合わせ、及び簡略化は、同等の置換とみなすべき、すべて本発明の保護範囲に含まれる。
［付記１］
下記の式（Ｉ）に示される構造を有することを特徴とする、置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
（但し、Ｘは、ＣＨまたはＮから任意的に選択され、
Ｒ１は、水素またはハロゲンから任意的に選択され、
Ｒ２は、
から任意的に選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから任意的に選択され、
または、Ｒ１、Ｒ２およびＡ環は、１〜３個のＮを含む置換また非置換の縮合５〜６員複素環
を形成し、ｍ＝２〜３であり、ＸはＣＨまたはＮから任意的に選択され、ＹはＣ、ＮまたはＯから任意的に選択され、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、単環式または多環式アルキルから任意的に選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから任意的に選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換基または非置換のフェニルから任意的に選択され、
Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｌ−ヘテロアリール、または
から任意的に選択され、
Ｒ５において、ｒ、ｓ１、ｓ２、ｓ３のそれぞれは独立的に０、１、２または３から選択され、
Ｖは、ＣＨまたはＮから任意的に選択され、
Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２３Ｒ２４またはＮＲ２３から任意的に選択され、
Ｒ２２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから任意的に選択され、
Ｒ２３、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から任意的に選択され、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ２５−、−ＮＲ２５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２５−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−から任意的に選択され、Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから任意的に選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから任意的に選択され、
Ｒ８は、水素であり、
または、Ｒ７、Ｒ８とＣ、Ｄ環が、ヘテロ原子を有するまたは有しない５−７員脂肪族シクロアルカン
（但し、ｎ＝０〜２であり、ＷはＣＨ２またはＯから任意的に選択され、Ｒ１０はＨまたはＣＨ３から任意的に選択される。）を形成する。）
［付記２］
Ｒ１、Ｒ２とＡ環が縮合５〜６員置換複素環を形成する場合、前記縮合５〜６員置換複素環は下記の何れか１種の構造を有することを特徴とする、付記１に記載の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
（但し、Ｘは、ＣＨ２またＮであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またイソプロポキシから任意的に選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＲ１５Ｒ１６）ＯＲ１４、−（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）ＰＲ１４、−Ｏ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）ＰＲ１４、
から任意的に選択され、
ここで、ｏ、ｐ、ｑ＝０〜６であり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、同じかまたは異なり、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯｍ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＨＲ１９Ｒ２０、−ＯＲ１９、または−ＮＲ１９Ｒ２０から任意的に選択され、ｍ＝１〜２であり、
Ｒ１９とＲ２０は、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから任意的に選択されるか、または、Ｒ１９とＲ２０は飽和または不飽和５〜８員複素環を形成し、
または、Ｒ１２とＲ１３は、１〜４個のヘテロ原子を有する置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１８脂肪族シクロアルキルを形成する。）
［付記３］
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、または
（但し、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ５アルキルから選択される。）
から選択され、
Ｒ５は、
から選択され、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
Ｒ７、Ｒ８が、Ｃ、Ｄ環と３員縮合環を形成する場合、前記３員縮合環は、
から選択されることを特徴とする、
付記１に記載の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
［付記４］
下記の式（ＩＩ）〜（ＩＸ）の何れかの構造を有することを特徴とする、付記１に記載の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
（但し、ｎ＝０〜２であり、Ｗは、ＣＨ２またＯであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮから任意的に選択され、
Ｒ１は、水素またはハロゲンから任意的に選択され、
Ｒ２は、
から任意的に選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから任意的に選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから任意的に選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換また非置換フェニルから任意的に選択され、
Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｌ−ヘテロアリール、または
から任意的に選択され、
Ｒ５において、ｒ、ｓ１、ｓ２、ｓ３は、それぞれ独立的に０、１、２または３から選択され、
Ｖは、ＣＨまたはＮから任意的に選択され、
Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２３Ｒ２４またはＮＲ２３から任意的に選択され、
Ｒ２２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから任意的に選択され、
Ｒ２３とＲ２４は、同じかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から任意的に選択され、
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ２５−、−ＮＲ２５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２５−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−から任意的に選択され、Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから任意的に選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから任意的に選択されるか、または、Ｒ７とＣ、Ｄ環は、３員縮合環
を形成し、
Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ３から任意的に選択され、
前記３員縮合環は、
のいずれかの構造を有する。）
［付記５］
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ 、プロポキシ、イソプロポキシ、
（但し、Ｒ２１は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルキルから任意に選択される。）
から任意的に選択され、
Ｒ５は、
から任意的に選択され、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、プロペニル、イソプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから任意に選択されることを特徴とする、
付記４に記載の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
［付記６］
Ｅ環とＡ環は、５〜６員の置換複素環であり、下記の何れかの構造を有することを特徴とする、付記４に記載の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
（但し、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはイソプロポキシから任意的に選択され、
Ｒ１２とＲ１３は、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＲ１５Ｒ１６）ＯＲ１４、−（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）ＰＲ１４、−Ｏ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）ＰＲ１４、
から任意的に選択され、
ここで、ｏ、ｐ、ｑ＝０〜６であり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８は、同じかまたは異なり、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯｍ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＨＲ１９Ｒ２０、−ＯＲ１９または−ＮＲ１９Ｒ２０から任意的に選択され、
Ｒ１９とＲ２０は、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから任意的に選択され、または、Ｒ１９とＲ２０は、飽和または不飽和５〜８員複素環基を形成し、
または、Ｒ１２とＲ１３は、１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ５〜Ｃ１８脂肪族シクロアルキルを構成する。）
［付記７］
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３フルオロフェニル）−６−クロロ−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
７−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３フルオロフェニル）−６−クロロ−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロベンゾ縮合［ｇ］キノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６メトキシ−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド
１−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
１−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
２−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，６−ジメチル−４−オキシ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
９−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキシ−３，７−ジヒドロ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−ホルムアミド、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−オキシ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
９−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピリジン縮合［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−ｔ−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−トリフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−Ｎ−（４（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３，ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−１２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−三フルオロフェニル）−６−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−メチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−９−メチル−１−オキシ−１，５，６，７−テトラヒドロピリジン［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリジン縮合［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−（プロピル−１−アルケニル−２−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−（シクロペンチル−１−アルケニル−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−イソプロピル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−シクロペンチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
３−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−６−メチルカルボキシレート、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−メチル−５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，３］アゼチジン縮合［３，２−ｄ］キノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキシ−１，５，６，７−テトラヒドロピロール［３，２，２−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジン［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジン［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
５−アミノ−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−７−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−ホルムアミド、
１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−イル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（２−ベンジルピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（（−フッ化フェニル［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（２−カルバモイルピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
２，６−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−メチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジエチル−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（２−カルバモイル−３−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−メトキシプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、または、
Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−７−（メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
から選択される何れか１種の化合物であることを特徴とする、付記１に記載の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
［付記８］
付記１から７の何れか１つに記載の置換キノロン誘導体、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、またはそのプロドラッグ分子、及び、
薬学的に許容される担体を
含むことを特徴とする、腫瘍治療用医薬組成物。
［付記９］
付記１から７の何れか１つに記載の置換キノロン誘導体、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、またはそのプロドラッグ分子の、腫瘍の治療または予防用医薬物の調製における応用。
［付記１０］
前記腫瘍は、血液腫瘍、胃腸間質腫瘍、組織球性リンパ腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、皮膚がん、上皮細胞がん、鼻咽頭がんの何れか１種であることを特徴とする、付記９に記載の応用。

Claims (10)

  1. 下記の式（Ｉ）に示される構造を有することを特徴とする、置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
    （但し、Ｘは、ＣＨまたはＮから任意的に選択され、
    Ｒ１は、水素またはハロゲンから任意的に選択され、
    Ｒ２は、
    から任意的に選択され、
    Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから任意的に選択され、
    または、Ｒ１、Ｒ２およびＡ環は、１〜３個のＮを含む置換また非置換の縮合５〜６員複素環
    を形成し、ｍ＝２〜３であり、ＸはＣＨまたはＮから任意的に選択され、ＹはＣ、ＮまたはＯから任意的に選択され、
    Ｂは、アリール、ヘテロアリール、単環式または多環式アルキルから任意的に選択され、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから任意的に選択され、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換基または非置換のフェニルから任意的に選択され、
    Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｌ−ヘテロアリール、または
    から任意的に選択され、
    Ｒ５において、ｒ、ｓ１、ｓ２、ｓ３のそれぞれは独立的に０、１、２または３から選択され、
    Ｖは、ＣＨまたはＮから任意的に選択され、
    Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２３Ｒ２４またはＮＲ２３から任意的に選択され、
    Ｒ２２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから任意的に選択され、
    Ｒ２３、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から任意的に選択され、
    Ｌは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ２５−、−ＮＲ２５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２５−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−から任意的に選択され、Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから任意的に選択され、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから任意的に選択され、
    Ｒ８は、水素であり、
    または、Ｒ７、Ｒ８とＣ、Ｄ環が、ヘテロ原子を有するまたは有しない５−７員脂肪族シクロアルカン
    （但し、ｎ＝０〜２であり、ＷはＣＨ２またはＯから任意的に選択され、Ｒ１０はＨまたはＣＨ３から任意的に選択される。）を形成する。）
  2. Ｒ１、Ｒ２とＡ環が縮合５〜６員置換複素環を形成する場合、前記縮合５〜６員置換複素環は下記の何れか１種の構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
    （但し、Ｘは、ＣＨ２またＮであり、
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またイソプロポキシから任意的に選択され、
    Ｒ１２とＲ１３は、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＲ１５Ｒ１６）ＯＲ１４、−（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）ＰＲ１４、−Ｏ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）ＰＲ１４、
    から任意的に選択され、
    ここで、ｏ、ｐ、ｑ＝０〜６であり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、同じかまたは異なり、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯｍ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＨＲ１９Ｒ２０、−ＯＲ１９、または−ＮＲ１９Ｒ２０から任意的に選択され、ｍ＝１〜２であり、
    Ｒ１９とＲ２０は、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから任意的に選択されるか、または、Ｒ１９とＲ２０は飽和または不飽和５〜８員複素環を形成し、
    または、Ｒ１２とＲ１３は、１〜４個のヘテロ原子を有する置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１８脂肪族シクロアルキルを形成する。）
  3. Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、または
    （但し、Ｒ２１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ５アルキルから選択される。）
    から選択され、
    Ｒ５は、
    から選択され、
    Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから選択され、
    Ｒ８がＨである場合、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
    Ｒ７、Ｒ８が、Ｃ、Ｄ環と３員縮合環を形成する場合、前記３員縮合環は、
    から選択されることを特徴とする、
    請求項１に記載の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  4. 下記の式（ＩＩ）〜（ＩＸ）の何れかの構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
    （但し、ｎ＝０〜２であり、Ｗは、ＣＨ２またＯであり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮから任意的に選択され、
    Ｒ１は、水素またはハロゲンから任意的に選択され、
    Ｒ２は、
    から任意的に選択され、
    Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから任意的に選択され、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから任意的に選択され、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換また非置換フェニルから任意的に選択され、
    Ｒ５は、水素、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＲ２２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｌ−ヘテロアリール、または
    から任意的に選択され、
    Ｒ５において、ｒ、ｓ１、ｓ２、ｓ３は、それぞれ独立的に０、１、２または３から選択され、
    Ｖは、ＣＨまたはＮから任意的に選択され、
    Ｕは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ２３Ｒ２４またはＮＲ２３から任意的に選択され、
    Ｒ２２は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから任意的に選択され、
    Ｒ２３とＲ２４は、同じかまたは異なり、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から任意的に選択され、
    Ｌは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ２５−、−ＮＲ２５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２５−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−から任意的に選択され、Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから任意的に選択され、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから任意的に選択されるか、または、Ｒ７とＣ、Ｄ環は、３員縮合環
    を形成し、
    Ｒ１０は、ＨまたはＣＨ３から任意的に選択され、
    前記３員縮合環は、
    のいずれかの構造を有する。）
  5. Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ 、プロポキシ、イソプロポキシ、
    （但し、Ｒ２１は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルキルから任意に選択される。）
    から任意的に選択され、
    Ｒ５は、
    から任意的に選択され、
    Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、プロペニル、イソプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから任意に選択されることを特徴とする、
    請求項４に記載の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  6. Ｅ環とＡ環は、５〜６員の置換複素環であり、下記の何れかの構造を有することを特徴とする、請求項４に記載の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
    （但し、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１１は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはイソプロポキシから任意的に選択され、
    Ｒ１２とＲ１３は、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＲ１５Ｒ１６）ＯＲ１４、−（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）ＰＲ１４、−Ｏ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）ＰＲ１４、
    から任意的に選択され、
    ここで、ｏ、ｐ、ｑ＝０〜６であり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８は、同じかまたは異なり、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＯＣ３Ｈ７、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯｍ−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＨＲ１９Ｒ２０、−ＯＲ１９または−ＮＲ１９Ｒ２０から任意的に選択され、
    Ｒ１９とＲ２０は、同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから任意的に選択され、または、Ｒ１９とＲ２０は、飽和または不飽和５〜８員複素環基を形成し、
    または、Ｒ１２とＲ１３は、１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ５〜Ｃ１８脂肪族シクロアルキルを構成する。）
  7. Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３フルオロフェニル）−６−クロロ−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ７−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３フルオロフェニル）−６−クロロ−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロベンゾ縮合［ｇ］キノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６メトキシ−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド
    １−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    １−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ２−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，６−ジメチル−４−オキシ−２−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ９−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキシ−３，７−ジヒドロ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−ホルムアミド、
    １−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−オキシ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ９−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロピリジン縮合［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド、
    ６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−ｔ−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−プロピル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−トリフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−Ｎ−（４（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３，ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−エチル−１２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−三フルオロフェニル）−６−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−メチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−９−メチル−１−オキシ−１，５，６，７−テトラヒドロピリジン［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリジン縮合［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，６−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−（プロピル−１−アルケニル−２−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−（シクロペンチル−１−アルケニル−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−６−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−イソプロピル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−シクロペンチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ３−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−６−メチルカルボキシレート、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−メチル−５−フェニル−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２，６−トリメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，３］アゼチジン縮合［３，２−ｄ］キノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキシ−１，５，６，７−テトラヒドロピロール［３，２，２−ｉｊ］キノリン−２−ホルムアミド、
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジン［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジン［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ５−アミノ−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−７−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    １−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−ホルムアミド、
    １−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−イル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（２−ベンジルピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−エチル−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（（−フッ化フェニル［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（２−カルバモイルピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ２，６−ジエチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−メチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２，６−ジエチル−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（２−カルバモイル−３−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニル−７Ｈ−ピロール縮合［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２，６−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキシ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    ６−エチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−メトキシ−７−（３−メトキシプロポキシ）キナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−（４−（（７−（２−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−ホルムアミド、または、
    Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−１，２−ジメチル−７−（メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
    から選択される何れか１種の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の置換キノロン誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
  8. 請求項１から７の何れか１項に記載の置換キノロン誘導体、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、またはそのプロドラッグ分子、及び、
    薬学的に許容される担体を
    含むことを特徴とする、腫瘍治療用医薬組成物。
  9. 請求項１から７の何れか１項に記載の置換キノロン誘導体、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、またはそのプロドラッグ分子の、腫瘍の治療または予防用医薬物の調製における応用。
  10. 前記腫瘍は、血液腫瘍、胃腸間質腫瘍、組織球性リンパ腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、皮膚がん、上皮細胞がん、鼻咽頭がんの何れか１種であることを特徴とする、請求項９に記載の応用。
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