JP2018512400A - ２層の接着層を含むオーバーテープを用いる経皮治療システム - Google Patents

Abstract

本発明は、活性成分の投与のための経皮治療システム、およびその調製方法に関する。経皮治療システムは、２層の接着層を有するオーバーテープを含む。

Description

本発明は、活性成分の投与のための経皮治療システム、およびその調製方法に関する。経皮治療システム（ＴＴＳ）は、２層の接着層を含むオーバーテープを含む。ＴＴＳは、そのようなシステムに関係するいくつかの優れた特性を組み合わせており、特に、数日にわたる活性成分の連続投与のためにＴＴＳが適切であるように、長時間にわたって良好な接着特性を有しながらも、同時に、皮膚上での異物感を引き起こさない。特に、ＴＴＳの接着性は、貯蔵の間に悪化しない。

経皮パッチなどの経皮治療システムによって多く実施される経皮的な薬剤の適用には、従来の投与方法を超える明白な利点を有する。例えば、薬剤によっては、経口投与後に消化管から吸収されないものもある。
経口投与における全身性初回通過代謝に関しても、他の投与形態が必要とされる。注射による静脈内および皮下投与は、強い痛みを伴い、かつ侵襲的であるという欠点から制限される。特に非急性の場合、活性成分を経皮投与して長期処置することにより、比較的便利な使用（例えば、苦痛を伴う注射を必要としないもの）と組み合わせられる、高い全身性生物学的利用能の利点が提供され、結果として、信頼性および患者遵守の向上をもたらす。そのうえ、一般に徐放性剤形によって、経皮治療システムを用いる薬剤の投与は、薬剤の即放性投与と比較して、より一定の血漿レベルを得るために有利である。

ほとんどの場合、経皮治療システムは、経皮パッチ、すなわち、送達される活性成分を含有する小型の接着性絆創膏である。これらの絆創膏は、種々の形態およびサイズを有することが可能である。最も単純な種類は、片面上のバッキング層と、意図された適用期間にそれが付着する皮膚にシステムが適用される前に取り外される他面上の保護層（剥離ライナー）とを有する、活性成分を含む接着性ポリマーマトリックス（貯留部）である。含まれる活性成分が送達されるＴＴＳの意図された適用期間は、しばしば、２４時間、あるいは３日間または７日間などのより長期間である。数日間かけてのＴＴＳによる活性成分の適用は、長期処置を必要とする患者にとって都合がよく、かつ頻繁な（毎日の）更新が必要とされる場合、例えば、病院環境において生じる可能性のあるミスのリスクを低減することが可能である。

ＴＴＳの、特に、より長期間、装着されるＴＴＳの重要な特性は、皮膚への適切な接着性である。それが良好でない場合、ＴＴＳは緩くなるか、または意図された適用期間の終了前に皮膚から剥がれ落ちさえする。しかしながら、皮膚表面とのＴＴＳの連続的接触は、活性成分の前もって決定された投与量の連続的かつ一定の投与を保証するために必要である。気づかぬうちにＴＴＳを損失することによって、なお活性成分を含むＴＴＳが見つけられ、そして予防措置なしに取り扱われる場合、他者が危険にさらされる可能性さえある。

経皮治療システムによるさらなる重要な問題は、接着性が貯蔵の間に減少する可能性があるということである。したがって、たとえ、調製直後のＴＴＳが適切な接着性を有する場合であっても、数週間の貯蔵後でさえも接着性が有意に減少する可能性があることは周知の問題である。

上記態様は、ＴＴＳがブプレノルフィンといったオピオイドなどの非常に強力な活性成分を含有する場合、特に該当する。ブプレノルフィンは、非常に低い治療指数を有し、かつ過少量投与または過大量投与によって患者に重度の障害を導く可能性がある。活性成分は高価でもあり、それらは非常に効率的に使用されるべきである。

ＴＴＳの最も単純な形態において、活性成分を含有する感圧接着性ポリマーマトリックスが患者の皮膚に付着する。しかしながら、感圧接着剤から患者の皮膚までの活性成分の送達は、接着性ポリマーマトリックスの種類および組成次第である。ヒトの皮膚を通しての活性物質の拡散は、可溶性の形態でのみ達成可能であることは留意されるべきである。これは、しばしば問題となることが証明されている。ポリマーマトリックス中の低い薬剤負荷によって、システムからの薬剤の放出は不十分となり得、そしてより高い薬剤負荷がパッチの接着性に悪影響を及ぼす可能性がある。薬剤負荷が溶解度の限界を越える場合、薬剤の結晶化が導かれる可能性があり、したがって予測可能な、または定義された薬剤送達が不可能となる。さらに、過度の負荷による薬剤の再結晶化によって形成される可能性のある固体粒子は、ＴＴＳの接着特性に有意に影響を及ぼす可能性があり、かつ皮膚刺激を引き起こす可能性がある。

したがって、いくつかの活性成分に関して、十分な活性成分を溶解することができ、皮膚に十分な活性成分を送達することができ、貯蔵後さえも十分な接着性を提供することができ、かつ患者が快適に感じることができる接着性ポリマーマトリックスを見出すことは難しい。そのような場合、例えば、追加的な接着層が接着性ポリマーマトリックス上に適用されるか、または本質的に、接着性ポリマーマトリックスを越えて延在する接着層を含むバッキング層である、いわゆるオーバーテープが使用される。オーバーテープを用いるシステムにおいて、接着が主にオーバーテープによって制御されるため、配合者は、活性成分を送達するための接着性ポリマーマトリックスの選択において、より多くの自由を有する。適切な接着性ポリマーマトリックスを見出すことについての上記問題は、多くのオピオイドで生じ、そして本発明者らは、特にブプレノルフィンがオーバーテープの使用から利益を得ることを見出した。

低い経口生物学的利用能を有するオピオイド鎮痛薬であるブプレノルフィンの連続的経皮送達のための単純なシステムは、欧州特許第０４３００１９号明細書において記載される。欧州特許第０４３００１９号明細書によると、ブプレノルフィン貯留部層のポリマーは、好ましくは、スチロールおよび１，３−ブタジエンに基づくブロック−ポリマー、ポリイソブチレンあるいはアクリレートおよび／またはメタクリレートポリマーである。バッキング層は、可撓性であるか、または非可撓性材料であることが可能である。それは、単独で使用され得るか、またはポリマー基材でコーティングされ得るアルミホイルなどの、ポリマーまたは金属ホイルから製造可能である。織布が使用されてもよい。アルミニウム処理されたホイルの複合材料が好ましい。

しかしながら、国際公開第９９／１２５２９号には、欧州特許第０４３００１９号明細書の記載されたバッキング層材料が、皮膚上で異物感を引き起こし、それは使用者にとって不快であることが記載されている。

この文献は、この問題を回避するバッキング層材料を見出そうとしている。さらに、国際公開第９９／１２５２９号は、バッキング層材料の特性にも関連する「カーリング」の問題を記載する。カーリング効果は、ＴＴＳの製造間に生じる。積層体から個々のパッチがパンチされる際、バッキング層の材料は引張応力を受け、そして結果として生じる弾性復帰力は、パンチングの間、パッチの反対端がそれぞれ上へ曲げられることを意味する。これによって、不良率が高くなり、結果として費用および環境負荷が大きくなる。

上記問題を解決する試みにおいて、国際公開第９９／１２５２９号は、少なくとも２０％の弾性を有する一方向性弾性材料を含むバッキング層を使用することを示唆する。最も好ましくは、弾性は、４４〜５６％である。比較例において、国際公開第９９／１２５２９号は、横方向および縦方向で３０％の弾性を有するポリエチレンテレフタレートから製造された二方向性バッキング層を使用する。

独国特許第１０２０１４００７６５０号明細書は、双弾性バッキング層が使用される場合に国際公開第９９／１２５２９号において報告された「カーリング」の問題を回避する経皮パッチの調製方法を提供する。

国際公開第０３／０４７５５６号は、主に、水に暴露可能であるＴＴＳに関するが、ＴＴＳ、特にバッキング層の剛性によって引き起こされる顕著な異物の不快感の発生も記載する。国際公開第０３／０４７５５６号によると、ＴＴＳの一成分（活性成分含入マトリックス、バッキング層など）の剛性によって、ＴＴＳが取り外されるか、またはさらには皮膚から剥がれ落ちるという結果がもたらされ得る。ＴＴＳの適切な接着のためにはＴＴＳの良好な接着特性のみならず、十分な可撓性が必要であり、ＴＴＳが皮膚の動きに適応すべきである。国際公開第０３／０４７５５６号は、可撓性バッキング材料の使用を示唆する。「可撓性」とは、層上に直角方向の小さな力に暴露される際、容易に曲がる能力を意味する。国際公開第０３／０４７５５６号によると、バッキング層は、弾性でもあってよく、装着快適性のために重要である。国際公開第０３／０４７５５６号の意味において「弾性」とは、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも３０％まで、少なくとも一方向において伸長する能力を意味する。

特性の好ましい組み合わせを有する、さらなる、またはより良好な経皮治療システムの提供が、なお必要とされている。そのような特性には、例えば、貯蔵後でさえも同一ＴＴＳによる良好な接着特性が提供されながらも、ＴＴＳの装着の間に異物感が生じないＴＴＳの有効な製造が含まれる。他の望ましい特性には、そのような期間にわたって望ましい血漿レベルを達する長時間にわたる活性成分の十分な徐放が含まれる。これらの特性は、薬剤を含有するＴＴＳのポリマーマトリックスが、それ自体十分に接着性ではない場合にいっそう達成困難となる（すなわち、最も単純なＴＴＳの形態を使用することは不可能である）。

今や、驚くべきことに、（オーバーテープの一部である）感圧接着層が、オーバーテープのバッキング層と接触する第１の層と、患者の皮膚と接触するためであり、かつパッチが適用される前に、剥離ライナーと接触する第２の層との少なくとも２層から構成される場合、オーバーテープを有するパッチの貯蔵後に接着性が有意に改善されることが可能であることが見出された。本発明のパッチは上記の問題を解決し、それらは、皮膚上でのＴＴＳの異物感を回避する特性を組み合わせ、長時間にわたる良好な接着特性を提供し、かつＴＴＳ製造時に不良率が低くなる。特に、そのようなＴＴＳは、貯蔵の間、好ましくは２５℃において少なくとも２週間にわたる貯蔵の間、接着強度が本質的に（例えば、±２０％、好ましくは±１０％）一定であるため、有利である。

したがって、本発明は、
ａ）剥離ライナー（１）、
ｂ）
ｂ１）活性成分を含有するポリマーマトリックス層（２）と、
ｂ２）分離層（３）と
を含むコア、および
ｃ）
ｃ１）感圧接着層（４）と、
ｃ２）バッキング層（５）と
を含むオーバーテープ
を含む経皮治療システムであって、
オーバーテープｃ）および剥離ライナー（１）が、コアの全ての側面において、コアを越えて延在し、
感圧接着層が、バッキング層（５）と接触し、かつ第１の感圧接着性ポリマーを含む第１の層（４１）と、剥離ライナー（１）と接触し、かつ第２の感圧接着性ポリマーを含む第２の層（４２）とを含み、第２の感圧接着性ポリマーが、シリコーンポリマーまたは非架橋ポリアクリレートであり（好ましくは、第２の感圧接着性ポリマーが、非架橋ポリアクリレートである）、かつ第１の感圧接着性ポリマーが、第２の感圧接着性ポリマーと異なることを特徴とする、経皮治療システムに関する。

本発明による好ましいＴＴＳの構造を示した断面図。

本発明による好ましいＴＴＳの構造の断面図を図１に示す。ＴＴＳのコアは、活性成分を含有するポリマーマトリックス層（２）と、分離層（３）とを含む。分離層（３）は、使用時に皮膚に対向するポリマーマトリックス層（２）の側面に位置する。バッキング層（５）と、バッキング層（５）の側面にあり、使用時にヒトの皮膚に面する感圧接着層（４）とを含むオーバーテープは、コア上に配置され、かつコアの全ての側面において、より具体的には、分離層（３）が位置するコアの側面において、および使用時に皮膚に対向する分離層の側面において、コアを越えて延在する。剥離ライナー（１）は、皮膚に面するコアの側面に位置し、かつコアの全ての側面において、コアを越えて延在し、より具体的には、剥離ライナー（１）は、ポリマーマトリックス層（２）が位置するコアの側面において、および皮膚に面するポリマーマトリックス層（２）の側面において位置する。剥離ライナー（１）が、コアを越えて延在する場合、それは、使用時に皮膚に面する感圧接着層（４）の側面に位置する。剥離ライナー（１）は、ＴＴＳの使用前に取り外される。感圧接着層（４）は、（図１中、本発明による好ましい実施形態からなる）バッキング層（５）と接触する第１の層（４１）と、剥離ライナー（１）と接触しかつパッチが使用される時にはヒトの皮膚と接触するであろう第２の層（４２）とを含む。接着層（４）の一部を形成する第１の層（４１）および第２の層（４２）は両方とも、ＴＴＳのコアを越えて延在する。

なお、図１から、ＴＴＳの種々の層の全てが、同一エリア上に延在するわけではないことは明らかである。ＴＴＳの剥離ライナーを取り外した後、皮膚に対する接着は、部分的に、コア周囲の感圧接着層の部分によって提供される。

一実施形態において、本発明のＴＴＳは、感圧接着層（４）およびバッキング層（５）が、少なくとも４ｍｍ、好ましくは４〜３０ｍｍ、より好ましくは５〜２０ｍｍ、そして最も好ましくは６〜１５ｍｍ、コアを越えて延在するものである。好ましくは、感圧接着層（４）およびバッキング層（５）は、コアの全ての側面において、少なくとも４ｍｍ、好ましくは４〜３０ｍｍ、より好ましくは５〜２０ｍｍ、そして最も好ましくは６〜１５ｍｍ、コアを越えて延在する。

本発明のＴＴＳが皮膚と接着する全表面積は、好ましくは２．５〜１００ｃｍ^２、より好ましくは５〜６０ｃｍ^２、特に１０〜６０ｃｍ^２である。本発明のＴＴＳが、２５ｃｍ^２以上（例えば、２５〜５０ｃｍ^２）の比較的大きい皮膚と接着する表面積を有する場合さえ、皮膚上に異物感を引き起こすことはない。

一実施形態において、本発明のＴＴＳのコアは、膜も含む。膜は、活性成分を含有するポリマーマトリックス層と、剥離ライナーとの間に位置する。膜の主な目的は、ＴＴＳからの活性成分の放出速度をさらに制御することである。それによって、皮膚を通しての活性成分の浸透性における差異のバランスをとることができる。好ましくは、膜は微孔性膜である。適切な膜は、最先端において既知である。好ましい実施形態において、膜は、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレンまたはエチレンビニルアセテートを含有することが可能であるか、あるいはそれらから構成されてよい。膜のための特に好ましい材料は、微孔性ポリプロピレンフィルムである。任意に、膜は既知の方法に従って、前処理されることが可能である。

膜の厚さは、特に限定されないが、例えば、１０μｍ〜１００μｍの範囲、好ましくは５０μｍ未満、例えば、約２５μｍであることが可能である。細孔径は、好ましくは０．００１〜０．０２５μｍ^２の範囲、例えば、０．００２〜０．０１１μｍ^２の範囲、特に約０．００５μｍ^２である。また、細孔の形状は、特に限定されないが、長方形が好ましい。膜の例は、Ｃｅｌｇａｒｄ ＬＬＣ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＵＳＡから商品名Ｃｅｌｇａｒｄ ２４００で販売される、約２５μｍの厚さおよび約０．１２μｍ×０．０４μｍの細孔径を有する微孔性ポリプロピレンフィルムである。

本発明のＴＴＳ中の活性成分は、好ましくはオピオイドまたはその薬学的に許容される塩である。オピオイドは、おそらく、エーテル、エステルまたはアミドの形態であることも可能である。溶媒化合物を使用することも可能である。

オピオイドは、好ましくは、ブプレノルフィン、スフェンタニル、ヒドロモルフォン、モルヒネ、フェンタニル、デキストロプロポキシフェン、エチルモルヒネ、メプタジノール、ナルブフィン、ペチジン、チリジン、ブトルファノール、デキストロモラミド、デゾシン、ケトベミドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ジアセチルモルフィン、オキシコドン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、フェノペリジン、アニレリジン、ジアモルフィン、ピリトラミド、ベジトラミド、メタドン、フェナゾシン、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−フェノールからなる群から選択される。

薬学的に許容される塩は、好ましくは、酢酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩および吉草酸塩からなる群から選択される。特に好ましい塩は、塩酸塩である。

ブプレノルフィンまたはナルブフィンとして、フェナントレン基からのオピオイドおよびその薬学的に許容される塩、あるいはその混合物は、本発明のＴＴＳ中の活性成分として使用されるために好ましい。本発明の特に好ましいＴＴＳは、活性成分がブプレノルフィンであるＴＴＳである。

本発明のＴＴＳの有効性および耐性を改善するために、異なる薬力学および薬物動態を有するオピオイドをＴＴＳ中で組み合わせてもよい。

ＴＴＳ中、ポリマーマトリックス層（貯留部）は、ヒトにおいて望ましい影響、例えば、痛覚消失を引き起こすため、そして長時間それを維持するために十分な活性成分の量を含有しなければならない。好ましくは、ポリマーマトリックス層は、少なくとも３日間、特に３〜７日間、特に好ましくは約７日間、望ましい影響、例えば、痛覚消失を引き起こすため、そしてそれを維持するために十分な活性成分の量を含有する。

利用される活性成分の絶対量は、種々の要因、特に使用されるＴＴＳのサイズおよび使用期間次第である。好ましくは、ＴＴＳは、活性成分を含むポリマーマトリックス層の全重量に基づき、５〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは５〜１５重量％、最も好ましくは８〜１２重量％の量で、活性成分、例えば、ブプレノルフィンベースを含有する。好ましくは、活性成分を含有するポリマーマトリックス層の単位面積あたりの重量は、２５〜１５０ｇ／ｍ^２、より好ましくは５０〜１２０ｇ／ｍ^２、特に７０〜１００ｇ／ｍ^２の範囲となる。

「活性成分を含むポリマーマトリックス層の全重量」という用語、またはポリマーマトリックス層を指す量が使用される場合、これは、他に開示されないか、または明らかでない限り、乾燥重量、すなわち、使用のための準備ができているパッチにおける活性成分を含有するポリマーマトリックス層の重量を意味する。

本発明のＴＴＳのバッキング層（５）は、特に限定されないが、好ましくは弾性材料からなる。好ましくは、バッキング層は、弾性ポリエステル布（または織布）、例えば、ポリエチレンテレフタレート布（または織布）あるいは弾性ポリブチレンテレフタレート布（または織布）である。あるいは、バッキング層は、ポリウレタンを含むか、またはそれからなることも可能である。バッキング層の弾性は、国際公開第９９／１２５２９号に開示される通り、したがって、ＤＩＮ６１６３２に従って決定することができるが、国際公開第９９／１２５２９号では、バッキング層は一方向性弾性ポリエステル布でなければならないと考えられており、本発明は、一方向性ならびに多方向性弾性バッキング材料、例えば、国際公開第９９／１２５２９号の比較例１で使用されるポリエチレンテレフタレート、あるいは多方向性または二方向性弾性ポリブチルテレフタレートに適用可能である。多方向性には二方向性が含まれ、かつ好ましくは二方向性である。

したがって、本発明の特定の実施形態は、少なくとも二方向、縦および横方向で弾性である多方向性弾性材料の使用を含む。斜方向弾性は、横および縦方向における弾性の重ね合わせの結果である。構造の縦軸に関して、横軸は、それに直角に存在するものである。本発明の目的に関して、「縦方向（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉａｌ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）」および「流れ方向（ｍａｃｈｉｎｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）」という用語は同意語であり、かつ「ＭＤ」と記載され、「横方向（ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）」と「横断流れ方向（ｃｒｏｓｓ ｍａｃｈｉｎｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）」という用語は同意語であり、かつ「ＣＤ」と記載される。循環構造において、縦および横軸は、長さにおいて、もちろん同一である。

好ましくは、本発明のＴＴＳのバッキング層は、少なくとも１０％のＭＤにおける伸びおよび少なくとも１０％のＣＤにおける伸びを有する多方向性弾性布からなる。より好ましくは、バッキング層は、少なくとも３０％のＭＤにおける伸びおよび少なくとも３０％のＣＤにおける伸びを有する多方向性弾性布からなる。

本発明の別の実施形態において、一方向性弾性材料がバッキング層（６）に使用される。好ましくは、１０％未満のＭＤにおける伸びおよび少なくとも１０％のＣＤにおける伸び、またはその逆を有する一方向性弾性布が使用される。より好ましくは、バッキング層は、６％未満のＭＤにおける伸びおよび少なくとも３０％のＣＤにおける伸び、またはその逆を有する一方向性弾性布からなる。

本発明によるＴＴＳのバッキング層の厚さは、例えば、１０μｍ〜９００μｍの範囲であることが可能である。好ましくは、本発明によるＴＴＳのバッキング層の厚さは、３００〜８００μｍである。

本発明に従ってバッキング層として使用することが可能である市販品の例は、例えば、ＫＯＢ（Ｋａｒｌ Ｏｔｔｏ Ｂｒａｕｎ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ）からの布、製品番号０２１、１０４、５２０、０５１、０５３および０２３、あるいはＦｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇからの不織布（Ｖｉｌｍｅｄ（登録商標）Ｍ １５７３、Ｖｉｌｍｅｄ（登録商標）Ｍ １５３３、Ｖｉｌｍｅｄ（登録商標）Ｍ １５０６、Ｖｉｌｅｎｅ（登録商標）ＥＷ ９１００、Ｖｉｌｅｎｅ（登録商標）ＥＷ ７９００、Ｖｉｌｅｎｅ（登録商標）ＥＷ ９０５０、Ｖｉｌｅｎｅ（登録商標）ＥＷ ８６００、Ｖｉｌｅｎｅ（登録商標）ＥＷ ６８７０）である。適切なポリウレタンの例は、製品３Ｍ（商標）ＣｏＴｒａｎ（商標）９７００である。

感圧接着層（４）は、皮膚へのＴＴＳの接着を可能にする。また感圧接着層は、皮膚上に残留物が残ることなく、そして皮膚に刺激を与えることなく、適用時間後にパッチが容易に取り外されることを可能にさせなければならない。多くの感圧接着剤が、良好な取り外し性と組み合わせて、皮膚への初期の良好な接着性を提供することが見出されたが、パッチの接着性は、貯蔵間に有意に悪化する可能性があることが見出された。本明細書中に後で開示されるように、特定のポリマーマトリックス層（２）が貯留部として使用される場合、パッチの接着性も（本発明によって解決される）問題を提供する。この特定のポリマーマトリックスは、活性成分（特に、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩）の投与に関しては優れているが、満足がいく接着性および密着特性を有するパッチを提供することは困難となる。特に、それらのポリマーマトリックスによって、皮膚に（しかしながら、もちろん、皮膚に損傷を与えることなく、または患者を傷つけることなく、皮膚から接着剤を剥離することも可能でなければならない）、そしてバッキング層に適切な接着性を提供しなければならない接着剤の必要条件は、特に、接着性がパッチの貯蔵の間に悪化すべきでない場合、達成するのが困難であることが示されている。

上記問題を解決するために、本発明のＴＴＳは、２つの層、オーバーテープのバッキング層（５）に接着する第１の層（４１）と、剥離ライナー（１）に接着する第２の層（４２）とを含む（好ましくは、それらからなる）接着層（４）を含有し、そして剥離ライナーが取り外されると、ＴＴＳは患者の皮膚に使用される。

本明細書で使用される場合、「ポリマー（ｐｏｌｙｍｅｒ）」という用語は、２種以上の異なる種類のモノマーから構成されるコポリマーを包括するようにも意図される。

好ましくは、ＴＴＳは、少なくとも２．０、より好ましくは少なくとも３．０、最も好ましくは少なくとも４．０Ｎ／２５ｍｍの接着性を有する（１分間に２ｋｇの接着圧力で、測定システムに対して水平に（角度９０°）固定されたステンレス鋼プレート上で試験した）。測定は、ＤＩＮまたはＡＳＴＭ規格、例えば、ＤＩＮ ＥＮ １９３９またはＡＳＴＭ Ｄ３３３０／Ｄ３３３０ Ｍに従って実行する。

本発明によれば、第１の感圧接着層（４１）の感圧接着性ポリマー（「第１の感圧接着性ポリマー」とも記載される）は、第２の感圧接着層（４２）の感圧接着性ポリマー（「第２の感圧接着性ポリマー」とも記載される）とは異なる。第２の感圧接着性ポリマーは、シリコーンポリマーまたは非架橋ポリアクリレートであり、かつ第１の感圧接着性ポリマーは、第２の感圧接着性ポリマーとは異なる。

第２の感圧接着性ポリマーと異なっていれば、第１の感圧接着性ポリマーは特に限定されない。好ましくは、第１の感圧接着性ポリマーは、第２の感圧接着性ポリマーより低い接着性を有する。感圧接着性ポリマーの接着性を決定するための方法は、当該技術において既知であり（例えば、上記で開示される）、そして本発明によれば、感圧接着性ポリマーの接着性を測定するために適切ないずれの方法も使用することができる。もちろん、第１および第２の感圧接着性ポリマーの接着性を比較するために、両ポリマーのために同一方法が使用されなければならない。上記で説明した１つの試験で、第１の感圧接着性ポリマーに関して、より高い接着性が得られた場合、第１の感圧接着性ポリマーは、第２の感圧接着性ポリマーより低い接着性を有する。

好ましくは、「低温流れ（ｃｏｌｄ ｆｌｏｗ）」の傾向が少ないという点で、第１の感圧接着性ポリマーは、第２の感圧接着性ポリマーとは異なる。「低温流れ」は、感圧接着剤が、周囲貯蔵条件下で、または特に応力条件下で、クリープまたは移行し得る現象である。濃厚粘性液体のように移動する、この周知の挙動は、通常望ましくない特徴をもたらす。それは、ポリマーの粘弾性および流動特性に基づき、かつ材料の剪断力を測定することによって、十分に評価することができる。感圧接着性ポリマーの適切なパラメータを決定するための適切な方法は、当該技術において既知であり、そして本発明によれば、感圧接着性ポリマーの低温流れを評価するための適切ないずれの方法も使用することができる。

好ましい実施形態において、第１の感圧接着性ポリマーは、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）またはポリアクリレートである（本明細書で使用されるポリアクリレートという用語は、ポリメタクリレート、およびアクリル酸またはメタクリル酸もしくはそれらのエステルなどの誘導体から得られるモノマー単位を少なくとも５０％含むコポリマーも包括するように意図される）。

別の好ましい実施形態において、第１の感圧接着性ポリマーは、ポリアクリレート（好ましくは、架橋ポリアクリレート）、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーまたはスチレン−ブタジエンコポリマーである。

ポリイソブチレンは、当該技術において既知である。好ましくは、第１の感圧接着性ポリマーは、種々の分子量を有する２種以上のポリイソブチレンの混合物であり、かつ２０，０００〜１，５００，０００の（ＧＰＣによって決定される）重量平均分子量を有する。

第１の感圧接着性ポリマーとして適切なポリアクリレートも、当該技術において既知である。適切なアクリルポリマーは、例えば、参照によって内容が組み込まれる、国際公開第０２／０７４２８６号、パラグラフ［００５０］および［００５１］に開示される。特に、アルキル基が１〜１２個の炭素原子を有するアルキルアクリレートおよび／またはアルキルメタクリレートと、官能基を有するコモノマーとのコポリマーが好ましい。本明細書に含まれるこれらのコポリマーは、アクリル酸エステル、例えば、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびイソオクチルアクリレートからのポリマー化合物であり、例えば、５０〜９５重量％の主要アクリレートまたはメタクリレートモノマー、２〜４０重量％の変性モノマーまたはモノマー混合物、および２〜２０重量％の１種またはそれ以上の官能基含有モノマーからなる。

第１の感圧接着性ポリマーは、カルボン酸基を含有するポリアクリレートであることも可能であるが、この場合、ポリアクリレートは架橋される。本発明の一実施形態において、第１の感圧接着性ポリマーは、架橋されたカルボン酸基を含む。そのようなポリアクリレートは当該技術において既知であり、かつ商業的に入手可能であり、本明細書中、例えば、製品（製品仕様の第１の番号は３８７または８７であることが可能であり、製品は同一である）Ｄｕｒｏｔａｋ ８７−２０５２、８７−２０５４、８７−２８２５、８７−２０７４、８７−２１９６、８７−２６７７、８７−２８５２、８７−２９７９および８７−４３５０が参照可能である。

第２の感圧接着性ポリマーは、架橋されていないポリアクリレートである。好ましくは、第２の感圧接着性ポリマーは、架橋されていない、カルボキシル基（すなわち、「ＣＯＯＨ基」）を有するポリアクリレートである。ポリアクリレートは、第１の感圧接着性ポリマーに関連して上記されたが、ただし、ポリアクリレートは架橋されておらず、かつ好ましくは、カルボン酸基を含有する。そのような感圧接着性ポリマーは、例えば、商品名Ｄｕｒｏｔａｋ８７（または３８７）−２０５１および８７（または３８７）−２３５３で商業的に入手可能である。本発明の一実施形態において、第１および第２の感圧接着性ポリマーは、同一モノマー単位から構成されるが、第１の感圧接着性ポリマーは架橋されており、そして第２の感圧接着性ポリマーは架橋されていない。

特に好ましい実施形態において、第２の感圧接着性ポリマーは、アクリル酸、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレートおよびビニルアセテート（４．５〜５．４％のアクリル酸、１４．５〜１５．４％のブチルアクリレート、７５．５〜７６．４％の２−エチルヘキシルアクリレートおよび４．５〜５．４％のビニルアセテート）のコポリマーであり、かつ第１の感圧接着性ポリマーは、対応する架橋されたポリアクリレートである。架橋プロセスによってカルボン酸基のいくつかが架橋されるが、いくつかの遊離カルボン酸基が残る。

第１の感圧接着性ポリマーとして使用される好ましい架橋ポリマー中の架橋剤は、アルミニウムアセチルアセトネートであり、かつ最も好ましい実施形態における架橋ポリマーの全量に基づく架橋剤の重量は、約０．４％である。一般に、架橋剤の量は２％未満、より好ましくは１％未満である。他の適切な架橋剤は、当該技術において既知である。適切な架橋剤は、例えば、アルミニウムアセチルアセトネートまたはポリブチルチタネートである。

接着層（４）における第１の接着層（４１）および第２の接着層（４２）の相対量は、特に限定されない。好ましくは、第２の接着層の相対量は、第１の接着層の相対量より高く（接着層の全量に基づく）、かつ例えば、第２の接着層に対する第１の接着層の重量比は、０．０２〜２、より好ましくは０．０５〜１．３、より好ましくは０．０５〜１．０の範囲内である。

好ましくは、第１の接着層（４１）の面積重量は、２〜６０ｇ／ｍ^２、より好ましくは５〜５０ｇ／ｍ^２、より好ましくは５〜４０ｇ／ｍ^２の範囲、例えば、約３０ｇ／ｍ^２である。

好ましくは、第２の接着層（４２）の面積重量は、１０〜１００ｇ／ｍ^２、好ましくは２０〜９０ｇ／ｍ^２、より好ましくは３０〜７０ｇ／ｍ^２の範囲、例えば、４０ｇ／ｍ^２である。４０〜９０ｇ／ｍ^２も好ましい範囲である。

感圧接着層は、活性成分ＴＴＳ中の接着層のための従来の添加剤も含有することができる。

感圧接着層（４）の厚さ（乾燥厚さ）は、約１０μｍ〜約３００μｍ、好ましくは約５０μｍまたは７０μｍ〜約１４０μｍの範囲で多様であることが可能である。好ましくは、本発明のＴＴＳにおいて、バッキング層（５）上の感圧接着層（４）は、３５〜１５０ｇ／ｍ^２、より好ましくは４０または５０〜１３０ｇ／ｍ^２、そして最も好ましくは約５０ｇ／ｍ^２の重量を有する。

任意に、第１（４１）および第２の第２の接着層（４２）のそれぞれを含む、感圧接着層（４）は、ポリマー材料の特性を調整するための当業者に既知の添加剤を含有することが可能である。そのような添加剤は、例えば、樹脂（例えば、水素化ロジンのエステル）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、可塑剤（例えば、ポリブテン）など（一部は以下の記載を参照のこと）を含む。

分離層（３）は、接着層およびバッキング層への拡散による、ポリマーマトリックス層からの活性成分の損失に対するバリアを提供する。したがって、本発明のＴＴＳの分離層は、活性物質に対して、好ましくは不浸透性である。

ＴＴＳ中の分離層は、５〜５０μｍ、好ましくは６〜１５μｍの層厚を有し得る。分離層として使用される適切なバリアポリマーは、ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリアクリロニトリル、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンクロリドまたはそのコポリマーもしくはコラミネートである。

非弾性分離層が使用される場合、多方向性弾性材料から製造されるバッキング層の使用は、ＴＴＳの特性および製造に関して特に有利であることが見出された。したがって、好ましくは、本発明のＴＴＳは、分離層（３）が活性物質に対して不浸透性であり、かつ非弾性であるＴＴＳである。より好ましくは、分離層（３）は、活性物質に対して不浸透性であり、かつ非弾性であるポリエステルフィルムである。

活性成分を含有するポリマーマトリックス層（２）は、マトリックス材料としても感圧接着性ポリマーを含む。好ましくは、ポリマーマトリックス層（２）の感圧接着性ポリマーは、ポリアクリレートであり、かつ上記の感圧接着層（４）と関連して記載されたポリアクリレートのいずれかであることが可能である。一実施形態において、ポリマーマトリックス層は、感圧接着層（４）の第１の層（４１）に含まれるものと同一の感圧接着剤をポリマーマトリックス材料として含有する。

好ましくは、本発明によるＴＴＳのポリマーマトリックス層（２）の感圧接着性ポリマーは、架橋されたポリアクリレートである。この感圧接着性ポリマーが、架橋された、酸性基を含有するポリアクリレートであることも好ましい。

活性成分、例えば、ブプレノルフィンの化学安定性を改善するために、ＴＴＳ中で酸化防止剤がポリマーマトリックス層に含まれてもよい。本明細書中、好ましい酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンＣパルミテート、トコフェロールおよびその誘導体である。

いくらかの活性成分は、どちらかと言うと限定的な量でのみ、ヒトの皮膚を通して浸透するため（例えば、高い融点と組み合わせて、その高い分子量のため、ブプレノルフィンは従来の有機溶媒および水中で非常に限定的な溶解性を有する）、活性成分のための適切な浸透促進剤をポリマーマトリックス層に含ませることができる。これらは、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アルコールのエステル、脂肪酸のエステルおよびそれらの混合物の群から選択することができる。一実施形態において、ポリマーマトリックス層は、脂肪酸エステル、特にオレイン酸のエステル、ソルビタンのエステル、ならびに／または中間および長鎖脂肪酸のエステルを含む。これらの浸透促進剤は、有利に可塑剤としての役割も果たし得、かつ／またはＴＴＳから薬剤の放出を調整し得る。

本発明の一実施形態において、ＴＴＳのポリマーマトリックス層は、オレイルオレエートおよびレブリン酸を含有する。オレイルオレエートは、例えば、活性成分を含むポリマーマトリックス層の全重量に基づき、１０〜２０重量％、好ましくは１４〜１６重量％の量で存在する。レブリン酸は、例えば、活性成分を含むポリマーマトリックス層の全重量に基づき、３〜１５重量％、好ましくは３〜８重量％、より好ましくは５〜７重量％の量で存在する。

一実施形態において、ポリマーマトリックス層は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのポリマー調整剤も含有する。本発明のＴＴＳのポリマーマトリックス層は、活性成分を含むポリマーマトリックス層の全重量に基づき、好ましくは５〜１５重量％、より好ましくは８〜１２重量％、そして最も好ましくは９〜１１重量％の量でＰＶＰを含有する。

好ましくは、活性成分を含有するポリマーマトリックス層は、２０〜４００μｍの範囲、より好ましくは３０〜２００μｍの範囲、特に４０〜１００μｍの範囲の厚さ（乾燥厚さ）を有する。

一実施形態において、本発明のＴＴＳのポリマーマトリックス層は、
−８〜１２重量％のブプレノルフィンベースと、
−８〜１２重量％のポリビニルピロリドンと、
−１４〜１６重量％のオレイルオレエートと、
−３〜８重量％のレブリン酸と、
−５５〜６５重量％の、架橋された、カルボン酸基を有するポリアクリレートと
を含有する。

別の実施形態において、本発明のＴＴＳのポリマーマトリックス層は、
−１０重量％のブプレノルフィンベースと、
−１０重量％のポリビニルピロリドンと、
−１５重量％のオレイルオレエートと、
−６重量％のレブリン酸と、
−５９重量％の、架橋された、カルボン酸基を有するポリアクリレートと
を含有する。

活性成分が、上記ポリマーマトリックス組成物において特に十分に安定化し、かつ皮膚へのブプレノルフィンの投与に関して有利であることが見出された。しかしながら、このポリマーマトリックスは、有利な接着特性を有するＴＴＳへと配合することが特に困難である。本発明は、患者の皮膚に活性成分を投与するために上記ポリマーマトリックスを使用することを可能にする。

一実施形態において、本発明のＴＴＳは、活性成分が、少なくとも３日、好ましくは７日の投薬間隔で、ヒト患者における痛みの処置に使用するためのブプレノルフィンであるＴＴＳである。ＴＴＳ製造が効率的であり、かつあらかじめ決定された投薬が信頼できるように実行されることは、ブプレノルフィンなどの非常に強力であり、かつ高価な活性成分のために特に適切である。したがって、活性成分を含有するポリマーマトリックス層（または活性成分を含有するポリマーマトリックス層と皮膚との間に位置する速度制御膜）は、ＴＴＳが装着される全期間にわたって活性成分が送達される皮膚との良好な接触を有さなければならない。これは、活性成分を含有するポリマーマトリックス層が十分に自己接着性ではない場合（例えば、ポリマーマトリックス層が、多量のブプレノルフィンのような活性成分を含有する場合）、オーバーテープによって保証されなければならない。

本発明によるＴＴＳの製造のために、好ましくは、次のステップを含む方法が使用される。
ａ）バッキング層（５）と、第１の接着層（４１）および第２の接着層（４２）を含む感圧接着層（４）と、中間剥離ライナーとの積層体からなるオーバーテープを供給するステップ：有機溶媒中に溶解された接着層（４１）のためのポリマーを含む液体を、第１の中間剥離ライナー上にキャスティングし、溶媒を加熱空気によって蒸発させ、そして乾燥したマトリックスをバッキング層（５）と一緒に積層し、第１の中間剥離ライナー、接着層（４１）およびバッキング層（５）のサンドイッチ構造が得られる。次に、有機溶媒中に溶解された接着層（４２）のためのポリマーを含む液体を、第２の中間剥離ライナー上にキャスティングし、溶媒を加熱空気によって蒸発させ、そして接着層（４１）と接着層（４２）が組み合わせられるように、第１の中間剥離ライナーを取り外した後、乾燥したマトリックスを、接着層（４１）およびバッキング層（５）のサンドイッチ構造と一緒に積層し、バッキング層（５）と、第１の接着層（４１）および第２の接着層（４２）を含む感圧接着層（４）と、第２の中間剥離ライナーとからなるオーバーテープが得られる。
ｂ）活性成分を含有するポリマーマトリックス層（２）と分離層（３）との積層体を含む個々のコアを上記剥離ライナー（１）上に、上記コアの間に隙間を有するように相互に配置し、コアが剥離ライナー上（１）に配置されるように、第２の中間剥離ライナーが除去された上記オーバーテープで上記剥離ライナー（１）を被覆し、層は、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）という順番になるステップ；この時、上記オーバーテープおよび剥離ライナー（１）は、その全ての側面において上記コアを越えて突出しており、その後、コアの外部寸法を取り囲む線をパンチングするなどの様式でパンチングすることによって、オーバーテープは切断される。
ｃ）結果として生じるオーバーテープの格子状廃物を除去するステップ、そして
ｄ）次いで、ＴＴＳの間の結果として生じる空間において剥離ライナー（１）を切断するか、または切り開くステップ。

記載された方法は、効率的な様式で、かつ（活性成分含有）廃物が減少する状態で、ＴＴＳを連続製造するために特に有利である。

剥離ライナー（１）は、ＴＴＳの使用の前に取り外される。剥離ライナー（１）は、好ましくは、任意に金属化されることが可能なポリマー材料である。好ましく利用されるポリマー材料の例は、ポリウレタン、ポリビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ならびに対応するポリマーによって任意に表面コーティングされた紙である。好ましくは、片面または両面が、フルオロポリマーによってコーティングされたか、またはケイ素化された剥離ライナーが使用される。片面がケイ素化された市販品のＰｒｉｍｅｌｉｎｅｒ １００μｍおよびＰｒｉｍｅｌｉｎｅｒ ７５μｍ（Ｌｏｐａｒｅｘ，ＮＬ）などの商業的に入手可能であるフルオロポリマーによってコーティングされたか、またはケイ素化されたポリエステルフィルムが特に好ましい。

中間剥離ライナー用に使用することが可能である材料は、剥離ライナー（１）用と同様である。

剥離ライナー（１）は、オーバーテープを越えて延在する。

以下の実施例は、本発明を例示することが意図されるが、それに限定されることはない。

オーバーテープ積層体を調製した。
参照オーバーテープ１は、ポリエステル布から製造された多方向性弾性バッキング層と、１００ｇ／ｍ^２の公称面積重量を有するＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１から製造された感圧接着層と、剥離ライナーとして機能するケイ素化ポリエステルホイルとからなる。これは、以下の通りに調製した：５４％の固体含有量を有するＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１の液体を、約１００ｇ／ｍ^２（許容誤差＋／−１０％）の公称乾燥面積重量を達成するように、標準的な研究室コーティング機を使用して、ケイ素化剥離ライナー上にキャスティングした。湿潤フィルムは、溶媒を定量的に蒸発させるため、２０分間８０℃で乾燥された。その後、乾燥したマトリックスを、多方向性弾性バッキング層と積層した。

オーバーテープ２は、多方向性弾性ポリエステル布から製造されたバッキング層と、バッキング層と接触している、３０ｇ／ｍ^２の公称面積重量を有するＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５４から製造された感圧接着層と、７０ｇ／ｍ^２の公称面積重量を有するＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１から製造された第２の感圧接着層と、第２の感圧接着層と直接接触する剥離ライナーとして機能するケイ素化ポリエステルホイルとからなる。これは、以下の通りに調製した：４８％の固体含有量を有するＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５４の液体を、約３０ｇ／ｍ^２（許容誤差＋／−１０％）の公称乾燥面積重量を達成するように、標準的な研究室コーティング機を使用して、ケイ素化剥離ライナー上にキャスティングした。湿潤フィルムは、溶媒を定量的に蒸発させるため、２０分間８０℃で乾燥された。その後、乾燥したマトリックスを、多方向性弾性バッキング層と積層し、中間オーバーテープ積層体１を得た。

第２のステップにおいて、４８％の固体含有量を有するＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１の液体を、約７０ｇ／ｍ^２（許容誤差＋／−１０％）の公称乾燥面積重量を達成するように、標準的な研究室コーティング機を使用して、ケイ素化剥離ライナー上にキャスティングした。湿潤フィルムは、溶媒を定量的に蒸発させるため、２０分間８０℃で乾燥された。その後、剥離ライナーを中間オーバーテープ積層体１から取り外し、そして残った、多方向性弾性バッキング層およびＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５４から製造された接着性マトリックスを含む中間オーバーテープ積層体１のサンドイッチ構造を、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１から製造された接着性マトリックス上に積層し、両接着性マトリックスを接触させ、上記オーバーテープ２のアセンブリが得られる。

オーバーテープ３は、多方向性弾性ポリエステル布から製造されたバッキング層と、バッキング層と接触している、４０ｇ／ｍ^２の公称面積重量を有するスチレン系ゴムＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−６９１１から製造された感圧接着層と、６０ｇ／ｍ^２の公称面積重量を有するＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１から製造された第２の感圧接着層と、第２の感圧接着層と直接接触する剥離ライナーとして機能するケイ素化ポリエステルホイルとからなる。これは、オーバーテープ２に関して記載されたものと同様の様式で調製された。

オーバーテープ４は、一方向性弾性ポリエステル布から製造されたバッキング層と、バッキング層と接触している、２０ｇ／ｍ^２の公称面積重量を有するスチレン系ゴムＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−６９１１から製造された感圧接着層と、３０ｇ／ｍ^２の公称面積重量を有するＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１から製造された第２の感圧接着層と、第２の感圧接着層と直接接触する剥離ライナーとして機能するケイ素化ポリエステルホイルとからなる。これは、オーバーテープ２に関して記載されたものと同様の様式で調製された。

オーバーテープ５は、一方向性弾性ポリエステル布から製造されたバッキング層と、バッキング層と接触している、３０ｇ／ｍ^２の公称面積重量を有するスチレン系ゴムＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−６９１１から製造された感圧接着層と、４０ｇ／ｍ^２の公称面積重量を有するＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１から製造された第２の感圧接着層と、第２の感圧接着層と直接接触する剥離ライナーとして機能するケイ素化ポリエステルホイルとからなる。これは、オーバーテープ２に関して記載されたものと同様の様式で調製された。

オーバーテープ６は、一方向性弾性ポリエステル布から製造されたバッキング層と、バッキング層と接触している、３０ｇ／ｍ^２の公称面積重量を有するポリイソブチレン（Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０ ＳＮＦおよびＯｐｐａｎｏｌ Ｂ１００の１：１混合物）から製造された感圧接着層と、４０ｇ／ｍ^２の公称面積重量を有するＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１から製造された第２の感圧接着層と、第２の感圧接着層と直接接触する剥離ライナーとして機能するケイ素化ポリエステルホイルとからなる。これは、オーバーテープ２に関して記載されたものと同様の様式で調製された。

本発明のオーバーテープは、ＡＳＴＭ Ｄ３３３０／Ｄ３３３０Ｍ−０４（２０１０）−“Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｐｅｅｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｔａｐｅ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｆ，９０℃）”に従って、参照オーバーテープ１と比較して、時間経過時の接着強度の減少に関して試験した。

このデータは、２つの感圧接着層からなるオーバーテープの接着強度が、長期間維持されることを示す。１つのみの感圧接着剤を含むオーバーテープは、接着強度を維持することができない。

以下の組成を有する経皮パッチは、以下の通りに調製した：ＡＰＩ含有コア積層体を、以下の表に記載される成分を含有する接着性コーティングから調製した。さらに、全ての成分が適切に溶解するように、そしてコーティングの固体含有量を、定義された値に調整するために、エタノールおよび酢酸エチルを添加した。その後、均一コーティングを、ケイ素化剥離ライナー上にキャスティングし、そして溶媒を定量的に蒸発させ、以下の表に提供される定性的および定量的組成を有する乾燥積層体を得た。乾燥させたマトリックスは、分離層として機能するポリエステルホイルで被覆された。

バッキング層積層体は、以下の通りに製造した：ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５４から製造された液体を、第１の中間剥離ライナー上にキャスティングし、溶媒を加熱空気によって蒸発させ、そして乾燥したマトリックスを、多方向性弾性バッキング層と積層し、中間オーバーテープ積層体１を得た。

次に、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１から製造された液体を、第２の中間剥離ライナー上にキャスティングし、溶媒を加熱空気によって蒸発させ、そしてＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５４から製造された接着性マトリックスとＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２０５１から製造された接着性マトリックスが組み合わせられるように、乾燥したマトリックスを、剥離ライナーが取り外された中間オーバーテープ積層体１のサンドイッチ構造と積層した。

次のステップにおいて、ＡＰＩ含有積層体から製造され、かつＡＰＩ含有マトリックスおよび分離層を含む、２５ｃｍ^２サイズの個々のコアを、２つのコアの間の距離が少なくとも３２．５ｍｍとなるように、ケイ素化剥離ライナー上に配置した。その後、バッキング層積層体の接着面が、上記ケイ素化剥離ライナーの間で、活性コアの分離層と接触するように、剥離ライナーが取り外されたバッキング層積層体でコアを被覆した。その後、５１ｃｍ^２のサイズのパッチを、活性コアが、バッキング層積層体セグメントの中心に位置するように、この積層体アセンブリからダイ切断した。個々のパッチは、多積層体ホイルから製造された小袋中に封入した。

接着強度は、最初に、および４０℃／７５％相対湿度において１カ月の貯蔵後に測定された（パッチは、アルミニウムバリアホイルを有する多積層体小袋に個々に封入された）。接着強度は、両分析において３．０Ｎ／２５ｍｍであった。これらのデータは、活性薬剤含有コアと組み合わせた場合の本発明の範囲内の２つの感圧接着層を有するオーバーテープ積層体の適合性を示す。
本明細書から、ポリマーに関連する「異なる（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ）」という用語が、これらのポリマーを互いに識別することができるいずれかの差異、例えば、分子量またはモノマー組成、あるいはモノマーの種類または架橋状態を指すことは明白である。

Claims (15)

1. ａ）剥離ライナー（１）、
   ｂ）
   ｂ１）活性成分を含有するポリマーマトリックス層（２）と、
   ｂ２）分離層（３）と
   を含むコア、および
   ｃ）
   ｃ１）感圧接着層（４）と、
   ｃ２）バッキング層（５）と
   を含むオーバーテープ
   を含む経皮治療システムであって、
   前記オーバーテープｃ）および前記剥離ライナー（１）が、前記コアの全ての側面において、前記コアを越えて延在し、
   前記感圧接着層が、前記バッキング層（５）と接触し、かつ第１の感圧接着性ポリマーを含む第１の層（４１）と、前記剥離ライナー（１）と接触し、かつ第２の感圧接着性ポリマーを含む第２の層（４２）とを含み、前記第２の感圧接着性ポリマーが、シリコーンポリマーまたは非架橋ポリアクリレートであり、かつ前記第１の感圧接着性ポリマーが、前記第２の感圧接着性ポリマーと異なることを特徴とする、経皮治療システム。
2. 前記第２の感圧接着性ポリマーが、非架橋ポリアクリレート、好ましくは、カルボキシル基を有する非架橋ポリアクリレートである、請求項１に記載の経皮治療システム。
3. 前記感圧接着層（４）および前記バッキング層（５）が、少なくとも４ｍｍ、好ましくは、４〜３０ｍｍ、そして最も好ましくは、６〜１５ｍｍ、前記コアを越えて延在する、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
4. 前記活性成分が、オピオイドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の経皮治療システム。
5. 前記活性成分がブプレノルフィンである、請求項４に記載の経皮治療システム。
6. 前記バッキング層が、一方向性または多方向性弾性、好ましくは、二方向性弾性である、請求項１〜５のいずれかに記載の経皮治療システム。
7. 前記バッキング層が、ポリエステルポリマー、好ましくは、ポリエチレンテレフタレートまたはポリブチレンテレフタレートをベースとする、請求項１〜６のいずれかに記載の経皮治療システム。
8. 前記第１の接着層（４１）の面積重量が、５〜４０ｇ／ｍ^２の範囲であり、かつ前記第２の接着層（４２）の面積重量が、２０〜９０ｇ／ｍ^２、好ましくは、４０〜９０ｇ／ｍ^２の範囲である、請求項１〜７のいずれかに記載の経皮治療システム。
9. 前記第１の感圧接着性ポリマーが、ポリアクリレート（好ましくは、架橋ポリアクリレート）、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーまたはスチレン−ブタジエンコポリマーである、請求項１〜８のいずれかに記載の経皮治療システム。
10. 前記第１の感圧接着性ポリマーが、架橋ポリアクリレート、好ましくは、カルボキシル基を含む架橋ポリアクリレートである、請求項９に記載の経皮治療システム。
11. 前記分離層（３）が、前記活性物質に対して不浸透性であり、かつ好ましくは、非弾性であるポリエステルフィルムである、請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮治療システム。
12. 前記ポリマーマトリックス層（２）が、
    −８〜１２重量％のブプレノルフィンベースと、
    −８〜１２重量％のポリビニルピロリドンと、
    −１４〜１６重量％のオレイルオレエートと、
    −３〜８重量％のレブリン酸と、
    −５５〜６５重量％の、架橋された、ポリアクリレートと
    を含有する、請求項１〜１１のいずれかに記載の経皮治療システム。
13. 前記ポリマーマトリックス層（２）が、
    −１０重量％のブプレノルフィンベースと、
    −１０重量％のポリビニルピロリドンと、
    −１５重量％のオレイルオレエートと、
    −６重量％のレブリン酸と、
    −５９重量％の、架橋された、ポリアクリレートと
    を含有する、請求項１２に記載の経皮治療システム。
14. 前記活性成分が、少なくとも３日、好ましくは７日の投薬間隔で、ヒト患者における痛みの処置に使用するためのブプレノルフィンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の経皮治療システム。
15. ａ）請求項１で定義される、バッキング層（５）と、第１の接着層（４１）および第２の接着層（４２）を含む感圧接着層（４）と、中間剥離ライナーとの積層体からなるオーバーテープを供給するステップ；ならびに
    ｂ）活性成分を含有するポリマーマトリックス層（２）と分離層（３）との積層体を含む個々のコアを前記剥離ライナー（１）上に、前記コアの間に隙間を有するように相互に配置し、前記ステップａ）からの生成物から前記中間剥離ライナーを除去し、前記コアが前記剥離ライナー（１）上に配置されるように、前記オーバーテープで前記剥離ライナー（１）を被覆し、前記層が、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）という順番になるステップであって；この時、前記オーバーテープおよび前記剥離ライナー（１）は、その全ての側面において前記コアを越えて突出しており、その後、前記コアの外部寸法を取り囲む線をパンチングするなどの様式でパンチングすることによって、前記オーバーテープが切断されるステップ、
    ｃ）結果として生じる前記オーバーテープの格子状廃物を除去するステップ、ならびに
    ｄ）次いで、前記コアの間の結果として生じる空間において、前記剥離ライナー（１）を切断するステップ
    を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の経皮治療システムの製造方法。

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