DE19706824C1 - Transdermales oder topisches Plastersystem mit Polyacrylatmatrix mit verbesserten physikalischen Eigenschaften - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein transdermales oder to­ pisches Pflastersystem mit einer Rückschicht, einer wirk­ stoffhaltigen und selbstklebenden Matrix auf der Basis von vernetzbarem Polyacrylat als Grundpolymer und einer wiederentfernbaren Schutzfolie.

Transdermale therapeutische Systeme (TTS) haben sich mittlerweile aufgrund der besonderen Vorteile dieser Dar­ reichungsform für bestimmte Wirkstoffe ihren festen Platz in der Therapie einiger Krankheiten erobert. Die auf dem Markt befindlichen Pflaster unterscheiden sich voneinan­ der bezüglich ihres technischen Aufbaus, der eingesetzten Wirkstoffe, Hilfsstoffe und Polymere.

Bezüglich des technischen Aufbaus sind es im wesentlichen zwei Pflastersysteme, die den Markt heute dominieren. Es sind dies die sogenannten Reservoirsysteme und die soge­ nannten Matrixsysteme.

Die Reservoirsysteme bestehen typischerweise aus einem Beutel, der mit einer flüssigen Zubereitung des Wirk­ stoffs befüllt ist. Die eine Seite des Beutels besteht dabei aus einer zumindest für den Wirkstoff durchlässigen Membran und ist üblicherweise noch mit einem geeigneten Kleber versehen.

Bei den Matrixsystemen ist der Wirkstoff in einer Poly­ merformulierung (Matrix) eingearbeitet, die bevorzugt auch selbstklebend ist. Deshalb bestehen Matrixsysteme im einfachsten Fall aus einer flexiblen Folie oder textilem Gewebe, die die Rückschicht des Pflasters bilden, einer oder mehreren wirkstoffhaltigen, bevorzugt selbstkleben­ den Matrixschichten und einer vor Gebrauch zu entfernen­ den Schutzschicht.

Matrixsysteme stellen gewissermaßen die zweite Generation der transdermalen Systeme dar und werden bei Neuentwick­ lungen bevorzugt angestrebt. Sie bieten gegenüber den Re­ servoirsystemen den Vorteil eines höheren Tragekomforts und einer höheren inhärenten Sicherheit, da eine Überdosierung (dose dumping) durch ein Auslaufen des Reservoirs nicht befürchtet werden muß. Solche Matrixsysteme werden auch als soge­ nannte topische Systeme verwendet, bei denen der Wirk­ stoff seine Wirkung bevorzugt an der Applikationsstelle entfaltet und die systemische Verfügbarkeit nicht ange­ strebt wird.

Die bevorzugte Polymerklasse für die Formulierung der Ma­ trix sind dabei Polyacrylatkleber, da sie über ein gutes Klebevermögen auf der Haut verfügen, hypoallergen sind und in vielfältiger Ausführung mit unterschiedlichen Ei­ genschaften bezüglich ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften verfügbar sind.

Die Entwicklung von selbstklebenden Matrixsystemen wird dadurch erschwert, daß in dem Kleber sowohl der Wirkstoff als auch alle sonstigen Hilfsstoffe wie z. B. Permeations­ verbesserer eingearbeitet sein müssen und dadurch die Ei­ genschaften des Klebers oftmals verschlechtert werden. Insbesondere die Kohäsion des Klebers ist davon betrof­ fen, was sich dann während ihrer Lagerung in dem soge­ nannten kalten Fluß bzw. darin äußert, daß beim Entfernen des Pflasters von der Haut Kleberreste an der Applikati­ onsstelle verbleiben.

Unter kaltem Fluß versteht man dabei, daß die Kleberma­ trix zwischen Rückschicht und Schutzschicht bei Lagerung wie eine sehr viskose Flüssigkeit zu fließen beginnt und letztendlich der Kleber nicht mehr vollständig von der Rückschicht abgedeckt ist. Dadurch kann z. B. das Pflaster mit dem Primärpackbehältnis, das gewöhnlich aus einem Beutel aus heißgesiegeltem Packstofflaminat besteht, ver­ kleben und dadurch unbrauchbar werden.

Besonders evident werden diese Probleme, wenn die Konzen­ tration an im Kleber gelösten weichmachenden Wirk- und/oder Hilfsstoffen mehr als 10 Gewichtsprozent beträgt und das Gesamtgewicht der Matrix 50 g/m² übersteigt.

Als Mittel, diesen kalten Fluß bei Polyacrylatklebern zu unterdrücken, wird in der Patentanmeldung WO 86/00814 eine Vernetzung des Polymeren in der Weise vorgesehen, daß die weichmachende Wirkung der Inhaltsstoffe durch Vernetzung kompensiert wird. Dabei ist allerdings zu be­ achten, daß die Klebrigkeit des Pflasters bei zu starker Vernetzung so stark abnimmt, daß die Haftung auf der Haut ungenügend wird.

Die Herstellung eines gut klebenden Pflasters mit einem akzeptablen kalten Fluß bleibt mithin problematisch.

Das gleiche gilt für die in dem Patent DE 40 20 144 vor­ geschlagene Lösung, der Matrix ein filmbildendes nicht­ klebendes Polymer zuzusetzen.

Die Lösung des Problems, die Kohäsion der Matrix zu ver­ bessern, ohne die Klebkraft auf der Haut zu reduzieren, wurde nun überraschenderweise darin gefunden, die Matrix aus mindestens zwei Schichten aufzubauen, die insbesonde­ re die gleiche Polymerzusammensetzung und die gleiche Konzentration an gelösten Inhaltsstoffen aufweisen, wobei die der Haut abgewandte(n) Schicht(en) einen zur Vermei­ dung von kaltem Fluß genügenden Grad an Vernetzung besit­ zen und die der Haut zugewandte Schicht einen Vernet­ zungsgrad aufweist, der eine genügende Hauthaftung garan­ tiert.

Demgemäß ist das erfindungsgemäße Pflastersystem der ein­ gangs genannten Art im wesentlichen gekennzeichnet durch eine mindestens zweischichtige Matrix mit einem Vernet­ zungsgrad der der Haut zugewandten Schicht, der einer ge­ nügenden Hauthaftung derselben angepaßt und geringer ist als der Vernetzungsgrad der darüberliegenden Schicht bzw. Schichten.

Das Beschichtungsgewicht der Hautkontaktschicht liegt da­ bei bevorzugt bei 10-30 g/m². Bei einer solchen Dicke ist der kalte Fluß der Schicht vernachlässigbar gering, wäh­ rend der Vernetzungsgrad eine exzellente Hauthaftung er­ gibt.

Weitere Besonderheiten der Erfindung ergeben sich aus den Patentansprüchen und der nachfolgenden Beschreibung.

Die Vernetzung der Matrixschichten in unterschiedlichem Ausmaß kann in an sich bekannter Weise erfolgen, wie z. B. durch Zusatz von Metallchelaten wie z. B. Aluminiumacetylaceto­ nat oder Titanacetylacetonat,
chemische Vernetzung mit reaktiven Reagenzien wie z. B. Melamin,
Vernetzung durch Elektronenbestrahlung,
Bestrahlung mit UV-Licht bei Klebern mit entsprechenden dafür geeigneten funktionellen Gruppen.

Besonderer Nutzen ergibt sich erfindungsgemäß aus der Er­ kenntnis, daß zwei wichtige und für die Leistung des TTS entscheidende Parameter praktisch nicht durch den Grad der Vernetzung beeinflußt werden. Es sind dies

• a) die Sättigungslöslichkeit von allen niedermolekularen Substanzen und damit auch des Wirkstoffes und
• b) der Diffusionskoeffizient von niedermolekularen Sub­ stanzen,

wodurch die konkrete Erarbeitung eines speziellen Pfla­ stersystems eine erhebliche Verbesserung erfährt.

Die Sättigungslöslichkeit und damit die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs bei gegebener Konzentration wird deshalb nicht beeinflußt, weil im allgemeinen nur ein sehr kleiner Teil der funktionellen und für die Vernet­ zung notwendigen Gruppen des Polymeren an der Vernet­ zungsreaktion teilnimmt. Der Beitrag der funktionellen Gruppen zur Polarität des Polymeren und damit auch zu dessen Lösevermögen bleibt also weitgehend erhalten. Der Diffusionskoeffizient von niedermolekularen Verbin­ dungen bleibt von dem Grad der Vernetzung weitgehend un­ beeinflußt, weil für die Diffusion nur die Mikroviskosi­ tät des Polymeren in der unmittelbaren Umgebung der dif­ fundierenden Verbindung von Bedeutung ist. Diese Mikro­ viskosität ist jedoch, bedingt durch die große Länge der Polymermoleküle, bei allen praktisch notwendigen Vernet­ zungsgraden nahezu unbeeinflußt.

Ist also eine auf einem zur Vernetzung befähigten selbst­ klebenden Polyacrylat beruhende Matrixformulierung gefun­ den, die es erlaubt, eine für die praktische Anwendung ausreichende Menge an Wirkstoff durch die Haut abzugeben, dann kann ohne weiteres ein erfindungsgemäßer Aufbau die­ ser Matrix aus mehreren Schichten mit unterschiedlichen Vernetzungsgraden unter Optimierung von Dicke, Kohäsion und Klebkraft vorgesehen werden, ohne daß die Permeati­ onsleistung des Systems dadurch beeinflußt wird.

Dies bedeutet eine signifikante Vereinfachung für die Entwicklung von Matrixsystemen. Eine Vereinfachung des­ halb, weil Probleme mit der Klebkraft und der Kohäsion oft erst dann evident werden, wenn schon erste Klinikver­ suche und Stabilitätsstudien durchgeführt wurden. Eine in diesem Stadium notwendige Umformulierung der Matrix be­ züglich ihrer Zusammensetzung bedeutete bisher, daß die Ergebnisse dieser Klinikversuche und der Stabilitätsstu­ dien in Frage gestellt wurden. Eine Optimierung der Ma­ trix im Sinne dieser Erfindung bedeutet, daß die Ergeb­ nisse der Klinikversuche voll übernommen werden können und keine zusätzlichen Stabilitätsrisiken erwartet werden müssen. Dies wird anhand der weiter unten angegebenen ta­ bellarischen Gegenüberstellung von Permeationsdaten eines erfindungsgemäßen Pflasters mit zweischichtiger Matrix und einem herkömmlichen Pflaster deutlich.

Es folgen Beispiele zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 Pflaster mit Scopolamin als Wirkstoff

Zu 100 g einer Polyacrylatkleberlösung (Durotak 326-1753) mit einem Feststoffgehalt von 50% werden 12,5 g Oleylal­ kohol und 12,5 g Scopolamin gegeben und die Lösung durch Rühren homogenisiert.

Zu 80 g dieser Lösung werden 13,6 g einer 4-prozentigen Lösung von Aluminiumacetylacetonat in Ethylacetat gegeben und die Lösung durch Rühren homogenisiert.
Die resultierende Lösung ist die Klebermasse A.

Zu 20 g der wirkstoffhaltigen Kleberlösung werden 0,85 g der 4-prozentigen Lösung von Aluminiumacetylacetonat in Ethylacetat gegeben und auch die Lösungen durch Rühren homogenisiert.
Die resultierende Lösung ist die Klebermasse B mit gerin­ gerer Metallchelatkonzentration.

Die Klebermasse A wird mittels einer Rakel in einer Dicke auf eine silikonisierte Polyesterfolie gestrichen, daß nach dem Entfernen der Lösemittel ein Beschichtungsge­ wicht von 80 g/m² resultiert. Die getrocknete Masse wird mit einer 25 µm dicken Polyesterfolie kaschiert.

Die Klebermasse B wird mittels einer Rakel in einer Dicke auf eine silikonisierte Polyesterfolie gestrichen, daß nach dem Entfernen der Lösemittel ein Beschichtungsge­ wicht von 20 g/m² resultiert.

Die getrocknete Masse wird mit dem oben beschriebenen ge­ trockneten Film kaschiert, nachdem die silikonisierte Fo­ lie entfernt wurde.

Aus dem so hergestellten aus der 25 µm dicken Polyester­ folie, zwei unterschiedlich vernetzten Matrixschichten und einer silikonisierten Polyesterfolie bestehenden Vierschichtlaminat können nun die fertigen Pflaster ge­ stanzt werden.

Das so hergestellte Pflaster wurde einer Permeationsstu­ die unter Verwendung einer 0,127 mm dicken Silikonmembran als Modellmembran für menschliche Haut unterworfen, um zu zeigen, daß sich ein zweischichtiges Matrixsystem mit un­ terschiedlichem Vernetzungsgrad im Sinne dieser Erfindung praktisch nicht von einem herkömmlichen einschichtigen Matrixsystem (nur aus Klebermasse A in 100 g/m² Dicke) bezüglich der Permeationsrate des eingearbeiteten Wirk­ stoffs unterscheidet.

Die künstliche Membran anstelle von Haut wurde deshalb gewählt, weil es die Variabilität der natürlichen Haut­ präparate schwer macht, kleine Unterschiede zwischen ver­ schiedenen Pflasterformulierungen zu zeigen. Ansonsten wurde der Versuch mit den in der Literatur beschriebenen und dem Fachmann bekannten Franz-Diffusionszellen durch­ geführt. Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in der nach­ folgenden Tabelle wiedergegeben.

Bei beiden Systemen war die Menge des eingearbeiteten Wirkstoffs und die Wirkstoffkonzentration gleich. Bei dem zweischichtigen System gemäß der Erfindung ist jedoch die Klebkraft und damit auch die Klebkraft auf der Haut si­ gnifikant verbessert.

Beispiel 2 Pflaster mit Ketoprofen als Wirkstoff

Zu 100 g einer Polyacrylatkleberlösung (Durotak 326-1051) mit einem Feststoffgehalt von 50% werden 6 g Ölsäure und 15 g Tiaprofensäure gegeben und die Lösung solange mecha­ nisch gerührt bis alle Tiaprofensäure gelöst ist.

Zu 80 g dieser Lösung werden 15 g einer 4-prozentigen Lö­ sung von Aluminiumacetylacetonat in Ethylacetat gegeben und die Lösung durch Rühren homogenisiert.
Die resultierende Lösung ist die Klebermasse A.

Zu 20 g der wirkstoffhaltigen Kleberlösung werden 2 g der 4-prozentigen Lösung von Aluminiumacetylacetonat in Ethy­ lacetat gegeben und auch die Lösung durch Rühren homoge­ nisiert.
Die resultierende Lösung ist die Klebermasse B.

Die Klebermasse A wird mittels einer Rakel in einer Dicke auf eine silikonisierte Polyesterfolie gestrichen, daß nach dem Entfernen der Lösemittel ein Beschichtungsge­ wicht von 100 g/m² resultiert. Die getrocknete Masse wird mit einem querelastischen Gewebe aus Viskose kaschiert. Die Klebermasse B wird mittels einer Rakel in einer Dicke auf eine silikonisierte Polyesterfolie gestrichen, daß nach dem Entfernen der Lösemittel ein Beschichtungsge­ wicht von 25 g/m² resultiert.

Die getrocknete Masse wird mit dem oben beschriebenen ge­ trockneten Film kaschiert, nachdem die silikonisierte Fo­ lie entfernt wurde.

Aus dem so hergestellten aus dem Viskosegewebe, zwei un­ terschiedlich vernetzten Matrixschichten und einer sili­ konisierten Polyesterfolie bestehenden Vierschichtlaminat können nun die fertigen Pflaster gestanzt werden.

Claims (7)

1. Transdermales oder topisches Pflastersystem mit ei­ ner Rückschicht, einer wirkstoffhaltigen und selbstkle­ benden Matrix auf der Basis von vernetzbarem Polyacrylat als Grundpolymer und einer wiederentfernbaren Schutzfo­ lie, gekennzeichnet durch eine mindestens zweischichtige Matrix mit einem Vernetzungsgrad der der Haut zugewandten Schicht, der einer genügenden Hauthaftung derselben ange­ paßt und geringer ist als der Vernetzungsgrad der darü­ berliegenden Schicht oder Schichten.

2. Pflastersystem nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Schichtdicke der Hautkontaktschicht entsprechend 10-30 g/m².

3. Pflastersystem nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeich­ net durch eine Vernetzung durch entsprechende Metallche­ latmengen in Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen enthal­ tenden Acrylatpolymeren.

4. Pflastersystem nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeich­ net durch eine Vernetzung durch eine Titanacetylacetonat­ verbindung oder Aluminiumacetylacetonat.

5. Pflastersystem nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeich­ net durch eine Vernetzung durch Elektronenstrahleinwir­ kung oder UV-Bestrahlung.

6. Pflastersystem nach einem der vorangehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Matrix­ schichten die gleiche Polymerzusammensetzung und die gleiche Konzentration an gelösten Inhaltsstoffen aufwei­ sen.

7. Pflastersystem nach einem der vorangehenden Ansprü­ che, gekennzeichnet durch ein Gesamtbeschichtungsgewicht der Matrix von zumindest 50 g/m².