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JP2018154636A - ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なアミド置換ヘテロ環式化合物 - Google Patents

ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なアミド置換ヘテロ環式化合物 Download PDF

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JP2018154636A JP2018094837A JP2018094837A JP2018154636A JP 2018154636 A JP2018154636 A JP 2018154636A JP 2018094837 A JP2018094837 A JP 2018094837A JP 2018094837 A JP2018094837 A JP 2018094837A JP 2018154636 A JP2018154636 A JP 2018154636A
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Abstract

【課題】シグナル伝達阻害を起こすようにチロシンキナーゼ２２に作用することにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαを調節し、自己炎症性疾患、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、クローン病及び強直性脊椎炎からなる群から選択される疾患を治療するための医薬組成物の提供。
【解決手段】下式の化合物を含む医薬組成物。

【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、Ｔｙｋ−２に作用してシグナル伝達阻害を起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用である化合物に関する。ここに提供されるのは、アミド置換ヘテロ環式化合物、該化合物を含む組成物およびその使用方法である。本発明は、さらに、哺乳動物におけるＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する状態の処置に有用である、少なくとも１個の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
発明の背景
共通ｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体サイトカイン類であるインターロイキン(ＩＬ)−１２およびＩＬ−２３は、活性化抗原提示細胞により産生され、そして自己免疫において重要な役割を有するＴ細胞系譜の二つのエフェクターであるＴｈ１およびＴｈ１７細胞の分化および増殖に重要である。ＩＬ−２３はｐ４０サブユニットと独特のｐ１９サブユニットからなる。ＩＬ−２３ＲとＩＬ−１２Ｒβ１からなるヘテロ二量体受容体を介して作用するＩＬ−２３は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αのような炎症誘発性サイトカイン類を産生するＴｈ１７細胞の生存および増殖に必須である(McGeachy, M.J. et al., “The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies”, Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカイン類は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患および狼瘡を含む多数の自己免疫性疾患の病理生物学に介在することで重要である。ＩＬ−１２は、ＩＬ−２３と共通したｐ４０サブユニットに加えてｐ３５サブユニットを含み、ＩＬ−１２Ｒβ１とＩＬ−１２Ｒβ２からなるヘテロ二量体受容体を介して作用する。ＩＬ−１２はＴｈ１細胞発達ならびにＭＨＣ発現、Ｂ細胞のＩｇＧサブクラスへのクラススイッチおよびマクロファージの活性化の刺激により免疫に重要な役割を有するサイトカインであるＩＦＮγの分泌に必須である(Gracie, J.A. et al., “Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass”, Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., “Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions”, J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
自己免疫におけるｐ４０含有サイトカイン類の重要性は、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒが欠損したマウスが、とりわけ多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡および乾癬のモデルにおいて疾患から保護されるとの発見により証明されている(Kyttaris, V.C. et al., “Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice”, J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., “IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder”, J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., “Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation”, J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., “Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”, Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., “Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”, J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。
ヒト疾患において、乾癬病巣におけるｐ４０およびｐ１９の高い発現が測定されており、Ｔｈ１７細胞がＭＳ患者からの脳の活動性病変および活動性クローン病の患者の腸粘膜において同定されている(Lee, E. et al., “Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris”, J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., “Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis”, Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。活動性ＳＬＥ患者におけるｐ１９、ｐ４０およびｐ３５のｍＲＮＡレベルが非活動期ＳＬＥ患者と比較して有意に高いことも示されており(Huang, X. et al., “Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients”, Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))、狼瘡患者からのＴ細胞は、優性Ｔｈ１表現型を有する(Tucci, M. et al., “Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis”, Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))。
さらに、全ゲノム関連解析は、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２経路において機能する因子をコードする、慢性炎症性および自己免疫性疾患と関係する多くの座位を同定している。これらの遺伝子はＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ４を含む(Lees, C.W. et al., “New IBD genetics: common pathways with other diseases”, Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., “Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases”, Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., “Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease”, Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
事実、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両者を阻害する抗ｐ４０処置ならびにＩＬ−２３特異的抗ｐ１９治療は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の処置に有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., “PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)”, Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., “Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease”, Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., “Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial”, Lancet, 373:633-640 (2009))。それゆえに、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害において治療効果を有すると予測できる。
ＩＦＮαメンバーを含むインターフェロン類(ＩＦＮ)のＩ型群ならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωはヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体(ＩＦＮＡＲ)を介して作用する。Ｉ型ＩＦＮは、細胞性免疫反応および体液性免疫反応の両者の活性化ならびに自己抗原の発現および放出の増強を含む自然免疫系および獲得免疫系の両者に複数の作用を有する(Hall, J.C. et al., “Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
致命的である可能性のある自己免疫性疾患である全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の患者において、インターフェロン(ＩＦＮ)α(Ｉ型インターフェロン)の血清レベル増加または末梢血単核細胞および罹患臓器におけるＩ型ＩＦＮ制御遺伝子発現増加(いわゆるＩＦＮα署名)が患者の大部分で示されており(Bennett, L. et al., “Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood”, J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., “Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli”, J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、いくつかの試験で血清ＩＦＮαレベルが疾患の活動性および重症度の両者と相関することが示されている(Bengtsson, A.A. et al., “Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies”, Lupus, 9:664-671 (2000))。ＩＦＮαの狼瘡の病理生物学における直接的役割は悪性疾患またはウイルス疾患を有する患者へのＩＦＮα投与が狼瘡様症候群を誘発し得るとの観察により証明されている。さらに、狼瘡易発性マウスにおけるＩＦＮＡＲの欠失は、自己免疫、疾患重症度および死亡率からの高い保護を提供し(Santiago-Raber, M.L. et al., “Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice”, J. Exp. Med., 197:777-788 (2003))、全ゲノム関連解析がＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２およびＳＴＡＴ４を含むＩ型インターフェロン経路において機能する因子をコードする狼瘡と関係する座位を同定している(Deng, Y. et al., “Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era”, Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., “A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE”, Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。狼瘡に加えて、Ｉ型インターフェロン介在経路の異常活性化がシェーグレン症候群および強皮症のような他の自己免疫性疾患の病理生物学に重要であるとの証拠がある(Bave, U. et al., “Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism”, Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., “Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis”, Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。それゆえに、Ｉ型インターフェロン応答の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫性障害において治療効果を有することが期待され得る。
チロシンキナーゼ２(Ｔｙｋ２)は、非受容体チロシンキナーゼ群のヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)ファミリーメンバーであり、マウス(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo”, J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., “TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo”, PLoS One, 7:e39141 (2012))およびヒト(Minegishi, Y. et al., “Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity”, Immunity, 25:745-755 (2006))の両者において、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩ型インターフェロン類の受容体の下流のシグナル伝達カスケードの制御に重要であることが示されている。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質の二量体化およびＳＴＡＴ依存性炎症誘発性遺伝子の転写をもたらす重要なシグナルである、転写因子のＳＴＡＴファミリーのメンバーの受容体誘発リン酸化を介在する。Ｔｙｋ２欠損マウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに対して抵抗性であり、自己免疫および関連障害におけるＴｙｋ２介在シグナル伝達の重要性を証明する(Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo”, J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., “Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis”, J. Immunol., 183:7539-7546 (2009))。
ヒトにおいて、Ｔｙｋ２の不活性変異体を発現する個体は多発性硬化症およびおそらく他の自己免疫性障害から保護される(Couturier, N. et al., “Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility”, Brain, 134:693-703 (2011))。全ゲノム関連解析は、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎のような自己免疫性障害と関係するＴｙｋ２の他の変異体を示しており、自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性をさらに証明する(Ellinghaus, D. et al., “Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci”, Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., “Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families”, Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., “High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis”, Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012))。
サイトカイン類および／またはインターフェロン類の調節を含む処置が有益であり得る状態の観点から、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαのようなサイトカイン類および／またはインターフェロン類を調節できる新規化合物およびこれらの化合物の使用方法は、処置を必要とする多種多様な患者に相当な治療効果を提供し得る。
発明の概要
本発明は、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達の阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαのモジュレーターとして有用な、下記式(Ｉ)の化合物に関する。
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物の少なくとも１個を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、Ｔｙｋ−２介在シグナル伝達阻害によりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαを調節する方法であって、このような処置を必要とする宿主に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１個を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置方法であって、このような処置を必要とする宿主に、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１個を投与することを含む、方法を提供する。
好ましい態様は、炎症性および自己免疫性疾患または疾患の処置方法である。本発明の目的のために、炎症性および自己免疫性疾患または障害は、炎症性または自己免疫性要素を有するあらゆる疾患を含む。
別の好ましい態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝疾患の処置方法である。
本発明はまた、癌の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。
本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物も提供する。
本発明のこれらのおよび他の特性は、以下に、拡大した形で記述される。
発明の態様の詳細な記載
ここに提供されるのは、式(Ｉ)
〔式中、
ＹはＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、各々場合により０〜７個のＲ１ａで置換されていてよく；
Ｒ１ａは各々独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロ環であり、各基は０〜４個のＲ２ａで置換されており(明確とするために、Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａのような置換メチル基を含むことを意図する)；
Ｒ２ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜２個のＲａで置換されている炭素原子またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であるか；
または２個のＲ３ａは、それらが結合している原子と一体となって縮合環を形成し、該環はフェニルならびに炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環から選択され、各縮合環は０〜３個のＲａ１で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ６は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＨであり；
Ｒ１１は各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ＲａおよびＲａ１は各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒｂは水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｆは各々独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される少なくとも１個の化学物質である。
他の態様において、Ｒ２が−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａであるかまたはＲ２ａから選択される０〜４個の基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルもしくはピロロピリジニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、Ｒ２が−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａであるかまたはＲ２ａから選択される０〜４個の基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
さらに別の態様において、Ｒ２がピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルまたはピロロピリジニルであり、各基がＲ２ａから選択される０〜４個の基で置換されている、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、Ｒ４およびＲ５の両者が水素である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ１はＨまたは０〜７個のＲ１ａで置換されているＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１ａは各々独立して水素、重水素またはハロゲン(好ましくはＨ、ＤまたはＦ)であり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルまたはピロロピリジニルであり、各基はＲ２ａから選択される０〜４個の基で置換されており；
Ｒ２ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０〜３個のＲａで置換されている−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または炭素原子および０〜２個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは各々独立して水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であるか；
または２個のＲ３ａは、それらが結合している原子と一体となって縮合環を形成し、該環はフェニルならびに炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環から選択され、各縮合環は０〜３個のＲａ１で置換されており；
Ｒ１１は各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルまたは０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲａ１は各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂまたは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは各々独立して水素、ハロ(好ましくはＦ)または−ＯＨであり；
Ｒｆは各々独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＯＨまたはＯ(Ｃ１−６アルキル)であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１または２である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
別の態様において、
〔式中、
Ｒ１はＨまたは０〜７個のＲ１ａで置換されているＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１ａは各々独立して水素、重水素またはハロゲンであり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａであるかまたはＲ２ａから選択される０〜４個の基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルもしくはピロロピリジニルであり；
Ｒ２ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０〜３個のＲａで置換されている−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または炭素原子および０〜２個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されており；
Ｒ３ａは各々独立して水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であるか；
または２個のＲ３ａは、それらが結合している原子と一体となって縮合環を形成し、該環はフェニルならびに炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環から選択され、各縮合環は、原子価から可能である限り、０〜３個のＲａで置換されており；
Ｒ１１は各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルまたは０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒａは各々水素、＝Ｏ、Ｆ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂまたは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
ＲｃはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、各基は０〜３個のＲｆで置換されており；
Ｒｄは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＨであり；
Ｒｆは各々独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＯＨまたはＯ(Ｃ１−６アルキル)であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１または２である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、
の構造を有する式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、
の構造を有する式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の好ましい態様において、Ｒ２がピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはキノリニルであり、各基が０〜３個のＲ２ａで置換されている(特に好ましい態様は、Ｒ２ａがハロ、ＣＮまたはフェニルであるものである)、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の好ましい態様において、Ｒ２が−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａであるかまたは０〜３個のＲ２ａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
より好ましい態様において、Ｒ２が
から選択される、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の好ましい態様において、Ｒ３がフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルまたはピラニルであり、各々０〜４個のＲ３ａで置換されている(好ましくは、Ｒ３が０〜３個のＲ３ａで置換されているフェニルである)、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
さらに他のより好ましい態様において、
Ｒ３ａが各々独立して水素、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＦ３、ＯＲｂ、ハロ、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、ＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、ハロアルキル、ＣＮ、０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環および０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルであるか；または
第一のＲ３ａと第二のＲ３ａが、それらが結合している原子と一体となって、炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む縮合５〜７員ヘテロ環またはフェニルを形成し；
Ｒ１１が各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒａが各々独立して０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、ハロ(Ｆ)またはＯＲｂであり；
Ｒｂが各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄが各々独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＨであり；
Ｒｃが各々独立してＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、各基は０〜３個のＲｆで置換されており；
Ｒｆが各々独立して水素、ハロまたはＯＨであり；
ｐが２である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の好ましい態様において、Ｒ３が
であり；
Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)ｐＲｃ、ＯＲｂ、クロロ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳＯｐＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルまたは０〜３個のＲ３ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；(特に、Ｒ３ａａはＳ(Ｏ)２ＭｅまたはＯＭｅである)；
Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃまたはＲ３ａｄは独立して水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロ環であり；(特にＲ３ａｂ、Ｒ３ａｃまたはＲ３ａｄは独立して水素または０〜２個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子で置換されている５〜６員ヘテロ環である)；
Ｒ１１が各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているシクロプロピルまたは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒａが各々独立して０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、ＯＲｂまたはハロであり；
Ｒｂが各々独立して水素、０〜２個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒｃが各々独立して０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄが各々独立してＦまたはＯＨであり；
Ｒｆが各々独立してハロまたはＯＨであり；
ｐが０〜２である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の好ましい態様において、
Ｒ１がＣＨ３またはＣＤ３であり；
Ｒ２がＣ１−３アルキルおよびハロから選択される０〜２個の基で置換されている−Ｃ(Ｏ)Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３が
であり；
Ｒ３ａａが−Ｏ(Ｃ１−３アルキル)であり、Ｒ３ａｂが場合によりＦ、ＣｌまたはＢｒから選択される０〜４個の基で置換されているＣ１−６アルキルで置換されていてよいトリアゾリル基またはテトラゾリル基であり；Ｒ３ａｃおよびＲ３ａｄが両者とも水素である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
さらに別の態様において、Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)ｐＲｃまたはＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１である(より好ましくはＲ３ａａはＳＯ２ＣＨ３である)、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる態様において、Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)ｐＲｃまたはＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１である(より好ましくはＲ３ａａはＳＯ２ＣＨ３またはＣ(Ｏ)ＮＨ２である)、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
さらに別の態様において、Ｒ３ａａがＯＲｂである、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。より好ましくはＲ３ａａはＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＦまたはＯＥｔである。さらに好ましくは、Ｒ３ａａはＯＭｅである。
より好ましい態様において、Ｒ３が
から選択される、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
より好ましい態様において、Ｒ１がＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、シクロプロピル、ＣＤ３またはＣＤ２ＣＤ３(好ましくはＣＨ３またはＣＤ３)である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物の１個以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物が提供される。
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、シグナル伝達阻害を誘発するようにＴｙｋ−２に作用することによりＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関連する疾患の処置に有用な医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関係する疾患の処置方法を提供する。
本発明はまた本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明はまた、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする宿主に本発明の化合物の少なくとも１個の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、疾患がリウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質抗体症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎(ＣＩＤＰ)、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患および慢性脱髄性多発ニューロパシーから選択される、方法を提供する。
本発明はまた炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置方法(または該疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、疾患が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、方法を提供する。
本発明はまたリウマチ性関節炎の処置方法(またはリウマチ性関節炎の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
さらに、本発明はまた状態の処置方法(またはこれらの状態の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、状態が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷凝集素および温暖凝集素病、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパシー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される方法を提供する。
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまたＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、該ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα介在疾患が、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより調節される疾患である、方法を提供する。
本発明はまた疾患の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を他の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた治療において使用する本発明の化合物も提供する。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は実施例の化合物または実施例化合物の組み合わせまたはここでの他の態様から選択される。
他の態様において、化合物は下記アッセイの少なくとも一つでＩＣ５０＜１０００nMを有する。
本発明を、その精神または必須特性から逸脱することなく、他の具体的形態で具現化できる。本発明は、ここに記載する本発明の好ましい面および／または態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意かつ全ての態様を、任意の他の１個または複数の態様と組み合わせて、より好ましい態様とし得ることは理解される。また好ましい態様の各個々の要素はそれ自体の非独立的な好ましい態様であると解釈すべきである。さらに、態様の要素は、任意の態様の任意かつ全ての態様と組み合わせて、さらなる態様とし得ることも意図する。
発明の詳細な記載
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する用語の定義である。ここに示す基または用語の最初の定義は、特に断らない限り、個々にまたは他の基の一部として、明細書および特許請求の範囲をとおしてその基または用語に適用される。
本発明の化合物は１カ所以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体が本発明に包含される。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本化合物に存在する可能性があり、全てのこのような安定な異性体が本発明で考慮される。本発明の化合物のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−幾何異性体が記載され、異性体の混合物または別々の異性形態として単離され得る。本化合物は光学活性体またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成によるような、光学活性形態をどのように形成するかは当分野で周知である。特定の立体化学または異性形態が示されていない限り、構造の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体および全ての幾何異性形態が意図される。
ある可変基(例えば、Ｒ３)が化合物の構成部分または式において２回以上存在するときは、各位置におけるその定義は他の全ての位置におけるその定義と無関係である。それゆえに、例えば、基が０〜２個のＲ３で置換されていると説明されるならば、該基は場合により２個までのＲ３基で置換されていてよく、それぞれの位置のＲ３はＲ３の定義からそれぞれ独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じるときのみ許容される。
置換基への結合が環中の２個の原子を繋ぐ結合と交差して示されるならば、このような置換基は環上の任意の原子に結合し得る。置換基が、与えられた式の化合物の残りの部分に結合するために経由する原子を指定すことなく列挙されているならば、このような置換基は、このような置換基中の任意の原子を介して結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じるときのみ許容される。
本発明の化合物に窒素原子が存在するとき(例えば、アミン類)、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素類)での処理によりＮ−オキシドに変換でき、本発明における他の化合物を与える。それゆえに、ここに記載し、請求する窒素原子は、記載された窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体を包含すると考慮される。
当分野で使用される慣習に従い、
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点を示すためにここでの構造式で使用する。
２個の文字または記号の間ではない一重線“−”は置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
式(Ｉ)の化合物の特定の部分に関して“場合により置換されていてよい”なる記載(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)は、０個、１個、２個以上の置換基を有する部分を指称する。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、ここで定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両者を含む。当業者には理解されるとおり、１個以上の置換基を有する何れかの基に関して、そのような基が立体的に実現不可能である、合成的に実施不可能であるおよび／または本質的に不安定である如何なる置換または置換パターンも包含することを意図しない。
ここで使用する用語“少なくとも１個の化学物質”は用語“化合物”と交換可能である。
ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定した炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、“Ｃ１−１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を包含することを意図する。さらに、例えば、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は非置換でも、その水素の１個以上が他の化学基に置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。
“アルケニル”または“アルケニレン”は、鎖に添った任意の安定な点で生じ得る１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖形状の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”(またはアルケニレン)はＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
“アルキニル”または“アルキニレン”は、鎖に添った任意の安定な点で生じ得る１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖形状の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルキニル”(またはアルキニレン)はエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのようなＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことを意図する。
当業者は、“ＣＯ２”なる記載がここで使用されているとき、これが基
を意味するように意図されていることを理解する。
用語“アルキル”が“アリールアルキル”におけるように他の基と組み合わせて使用されるとき、この連結は、置換アルキルを含む置換基の少なくとも１個をより具体的に定義する。例えば、“アリールアルキル”は、ベンジルのような置換基の少なくとも１個がアリールである先に定義した置換アルキル基をいう。それゆえに、用語アリール(Ｃ０−４)アルキルは、少なくとも１個のアリール置換基を有する置換低級アルキルおよびまた他の基に直接結合するアリール、すなわち、アリール(Ｃ０)アルキルを含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも１個がヘテロアリールである上に定義した置換アルキル基をいう。
置換アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基について記載するとき、これらの基は置換アルキル基について先に定義した１〜３個の置換基で置換されている。
用語“アルコキシ”は、ここに定義したアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどのような基−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを含む。“低級アルコキシ”は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む全ての基の選択は、安定な化合物を提供するように当業者によりなされると理解すべきである。
ここで使用する用語“置換”は、意図される原子または基の１個以上の水素が、意図される原子の通常の原子価を超えない限り、指示された群から選択される基で置き換えられていることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。特に断らない限り、置換基はコア構造に向かって命名する。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として挙げられているとき、この置換基のコア構造への結合点はアルキル部分にある。環二重結合は、ここで使用するとき、２個の隣接環原子(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)により形成される二重結合である。
置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を生じるときのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な純度での反応混合物からの単離と、その後の有効な治療剤への製剤に耐えるために十分に頑丈な化合物を意味することを意図する。ここで記載した化合物がＮ−ハロ基、Ｓ(Ｏ)２Ｈ基またはＳ(Ｏ)Ｈ基を有しないことが好ましい。
用語“シクロアルキル”は、単、二または多環式環系を含む環化アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキルはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する“炭素環”または“炭素環式残基”は、あらゆる安定な３−、４−、５−、６−または７−員単環式または二環式または７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−または１３−員二環式または三環式環を含むことを意図し、このいずれも飽和でも、一部不飽和でも、不飽和でも、芳香族でもよい。このような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上に示すとおり、架橋環もまた炭素環の定義に包含される(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”を使用するとき、“アリール”を含むことを意図する。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子に結合するとき生じる。好ましい架橋は１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を二環式環に変えることは注意すべきである。環が架橋されているならば、該環に関する置換基または架橋上にも存在し得る。
用語“アリール”は、フェニル基およびナフチル基のような環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、この各々は置換されていてよい。
従って、式(Ｉ)の化合物において、用語“シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなどならびに次の
の環系などを含み、これは、場合により環上の利用可能な任意の原子で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
を含む。
用語“ハロ”または“ハロゲン”はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語“ハロアルキル”は、１個以上のハロ置換基を有する置換アルキルをいう。例えば、“ハロアルキル”はモノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語“ハロアルコキシ”は、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えば、“ハロアルコキシ”はＯＣＦ３を含む。
それゆえに、アリール基の例は
(フルオレニル)などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で置換されていてよい。好ましいアリール基は場合により置換されていてよいフェニルである。
用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル”は相互交換可能に使用してよく、置換および非置換３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基および１０〜１５員三環式基を含み、ここで、環の少なくとも１個は少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むこのような基の各環は１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得るが、各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり、さらに、該環は少なくとも１個の酸素原子を含む。窒素原子および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により４級化されていてよい。二環式基および三環式基を構成する縮合環は炭素原子のみを含んでよく、飽和でも、一部飽和でも、完全に不飽和でもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。ここで使用する用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”および“ヘテロシクリル”は、下に定義する“ヘテロアリール”基を含む。
下に記載するヘテロアリール基に加えて、単環式ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。二環式ヘテロシクロ基の例はキヌクリジニルを含む。さらなる単環式ヘテロシクリル基は
を含む。
用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも１個に少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５員または６員単環式基、９員または１０員二環式基および１１〜１４員三環式基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得るが、各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式基および三環式基を構成する縮合環は炭素原子のみを有してよく、飽和でも、一部飽和でも、不飽和でもよい。窒素原子および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により４級化されていてよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全芳香環を含まなければならないが、他の１個以上の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。原子価が許すならば、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、さらに場合により＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
単環式ヘテロアリール基の例はピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
二環式ヘテロアリール基の例はインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
三環式ヘテロアリール基の例はカルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
式(Ｉ)の化合物において、好ましいヘテロアリール基は
などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で置換されていてよい。
特に断らない限り、具体的に名前を挙げたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)を参照するとき、これらの言及は、適宜、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ基および／またはヘテロアリール基について上に示したものから選択される０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を含むことを意図する。
用語“カルボシクリル”または“炭素環式”は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和の単環式または二環式環をいう。それゆえに、用語はシクロアルキル環およびアリール環を含む。単環式炭素環は３〜６環原子、さらに典型的に５または６環原子を含む。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置された７〜１２環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置された９または１０環原子を有する。単環および二環式炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環式環は置換されていてよく、この場合、置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上に挙げたものから選択される。
用語“ヘテロ原子”は酸素、硫黄および窒素を含む。
用語“不飽和”を環または基に関して使用するとき、該環または基は完全不飽和でも一部不飽和でもよい。
明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物ならびに薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように当業者により選択され得る。
式(Ｉ)の化合物は遊離形態で存在してよく(非イオン化)または同様に本発明の範囲内である塩も形成できる。特に断らない限り、本発明化合物を記載するとき、それは遊離形態およびその塩への言及を含むと理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸塩および／または塩基塩を意味する。さらに、用語“塩”は、例えば、式(Ｉ)の化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環のような塩基性部分およびカルボン酸のような酸性部分の両者を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含んでよい。例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に顕著に寄与しない許容される金属およびアミン塩のような、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩が、例えば、製造中に用い得る単離または精製工程で有用である可能性があり、それゆえに、本発明の範囲内であることが意図される。式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、式(Ｉ)の化合物と、当量のような一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体かまたは水性媒体中で形成させて、その後凍結乾燥し得る。
酸付加塩の例は、酢酸塩類(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩類、アルギン酸塩類、アスコルビン酸塩類、アスパラギン酸塩類、安息香酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、重硫酸塩類、ホウ酸塩類、酪酸塩類、クエン酸塩類、樟脳酸塩類、カンファースルホン酸塩類、シクロペンタンプロピオン酸塩類、ジグルコン酸塩類、ドデシル硫酸塩類、エタンスルホン酸塩類、フマル酸塩類、グルコヘプトン酸塩類、グリセロリン酸塩類、ヘミ硫酸塩類、ヘプタン酸塩類、ヘキサン酸塩類、塩酸塩類(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩類(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩類、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩類、乳酸塩類、マレイン酸塩類(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩類(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩類、ニコチン酸塩類、硝酸塩類、シュウ酸塩類、ペクチン酸塩類、過硫酸塩類、３−フェニルプロピオン酸塩類、リン酸塩類、ピクリン酸塩類、ピバル酸塩類、プロピオン酸塩類、サリチル酸塩類、コハク酸塩類、硫酸塩類(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩類(例えばここに記載のもの)、酒石酸塩類、チオシアン酸塩類、トシル酸塩類のようなトルエンスルホン酸塩類、ウンデカン酸塩類などを含む。
塩基性塩の例は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩、トリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンのようなトリアルキルアミン類のような有機塩基塩との塩(例えば、有機アミン類)または類似の薬学的に許容されるアミン類およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩などを含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド類(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル類(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル)、長鎖ハライド類(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド類(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)およびその他のような試薬で４級化し得る。好ましい塩は一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
用語“薬学的に許容される”は、妥当な医学的判断において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは複合化がなく、ヒトおよび動物組織と接触させるのに適する、合理的利益／危険比に均衡する化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうときに用いる。
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、その酸または塩基塩の製造により修飾されている、ここに開示した化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミン類のような塩基性基の無機または有機酸塩およびカルボン酸類のような酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、本化合物慣用の非毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸由来のものおよび酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸のような有機酸と製造される塩などを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む化合物から、慣用の化学法により合成できる。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基または酸を水中または有機溶媒中または２者の混合物中反応させることにより合成でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、その開示を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見ることができる。
本発明化合物の全ての立体異性体が、混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかで意図される。立体異性体は、１個以上のキラル原子を有することにより光学異性体である化合物ならびに１個以上の結合に関する回転制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。特定する活性を有するラセミ体および単離した光学異性体が極めて具体的には包含される。ラセミ体を、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離または結晶化のような物理的方法により分割できまたはキラルカラムクロマトグラフィーにより分離できる。個々の光学異性体は例えば、光学活性酸との塩形成と、続く結晶化のような、慣用の方法によりラセミ体から得られる。
本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子数を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的な、限定を伴わない例として、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用の技術によりまたはここに記載するものに準じる方法により、適当な同位体標識した反応材を、他では用いた非標識反応材の代わりに用いて製造できる。
本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図される。用語“プロドラッグ”は、対象への投与により代謝による化学変換または化学処理を受けて式(Ｉ)の化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる化合物を意味する。インビボで変換して生物活性剤(すなわち、式(Ｉ)の化合物)を提供するあらゆる化合物が、本発明の範囲および精神のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解して式(Ｉ)の化合物それ自体を生じるプロドラッグとして機能する生理学的に加水分解可能なエステル類を形成できる。このようなプロドラッグは、加水分解が多くの場合、主に消化酵素の作用下に起こるために、好ましくは経口で投与する。エステル自体が活性であるか、加水分解が血中で起こるとき、非経腸投与を使用し得る。式(Ｉ)の化合物の生理学的に加水分解可能なエステル類の例はＣ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステル類を含む。このようなエステル類は、当分野で知られる慣用の技術により製造し得る。
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例として、各々引用により本明細書に包含させる
ａ) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
ｂ) Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs”, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｃ) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
式(Ｉ)の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に輸送され、分子の原子間の化学結合が結果的に再編成される、その互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態が、存在し得る限り、本発明に含まれると理解されるべきである。さらに、本発明化合物はｔｒａｎｓ−およびｃｉｓ−異性体を有し得る。
式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることはさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は一般に当分野で知られる。
有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含むＩＬ−２３刺激およびＩＦＮα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能は、ＩＬ−１２刺激応答を含むが、これに限定されない。
従って、式(Ｉ)の化合物は、Ｔｙｋ２上でシグナル伝達を介在するように作用することにより、ＩＬ−２３またはＩＦＮαの調節、特にＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαの機能の選択的阻害と関係する状態の処置に有用性を有する。このような状態は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患であって、これらのサイトカイン類が発症機序を介在するものを含む。
ここで使用する用語“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を含み、(ａ)特に、哺乳動物が疾患状態の素因を有するが、まだそれを有すると診断されていないとき、そのような哺乳動物における疾患状態の発症の予防または遅延；(ｂ)疾患状態の阻止、すなわち、その発生の停止；および／または(ｃ)症状または疾患状態の完全なまたは一部軽減および／または疾患または障害および／またはその症状の軽減、回復、軽減または治癒の達成を含む。
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２およびＩＦＮα刺激細胞応答のモジュレーターとしてのそれらの活性の点から、式(Ｉ)の化合物は、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患のような炎症性疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬のような自己免疫性疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝疾患；骨吸収疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害のような破壊的骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病のような増殖性障害；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害のような血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢のような感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性傷害が原因の神経変性疾患のような神経変性疾患、それぞれ転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳのような腫瘍およびウイルス疾患を含むが、これらに限定されないＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患の処置に有用である。
より具体的に、本発明化合物で処置し得る特定の状態または疾患は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、内毒素により誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染が原因の発熱および筋肉痛、感染に二次性のカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性傷害が原因の神経変性疾患；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス疾患；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素[低酸素症であるはずである]、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２が関係する状態および尋常性天疱瘡を含むが、これらに限定されない。好ましい処置方法は、状態がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは好ましい処置方法は、状態が卒中が原因の脳虚血再灌流傷害および心筋梗塞が原因の心臓虚血再灌流傷害を含む虚血再灌流傷害であるものである。他の好ましい処置方法は状態が多発性骨髄腫であるものである。
用語“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態”または“ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連疾患または障害”をここで使用するとき、各々、上に挙げた状態全てをその全てを繰り返したのと同様に含み、かつＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαが影響する他の状態を含むことを意図する。
本発明は、それゆえに、処置を必要とする対象に少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物またはその塩の治療有効量を投与することを含む、このような状態の処置方法を提供する。“治療有効量”は、単独でまたは組み合わせて投与したときＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能を阻害するおよび／または疾患を処置するのに有効である本発明の化合物の量をいう。
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα関連状態の処置方法は、式(Ｉ)の化合物単独またはそれら互いのおよび／またはこのような状態の処置に有用である他の適切な治療剤と組み合わせた投与を含み得る。従って、“治療有効量”はまたＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα機能を阻害するおよび／またはＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαと関連する疾患を処置するのに有効である請求した化合物の組み合わせの量も含むことを意図する。
このような他の治療剤の例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸類、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)のような核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンのようなステロイド類；アバカビルのような抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))のような抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンのような抗マラリア剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性剤；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはこれらの誘導体のようなＴＮＦ−α阻害剤を含む。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用したとき、例えば、Physicians' Desk Reference(ＰＤＲ)に示された量でまたは当業者が他に決定した量で使用し得る。本発明の方法において、このような他の治療剤を本発明化合物の投与の前に、同時にまたは後に行い得る。本発明はまた、Ｔｙｋ２介在シグナル伝達を阻害することによる、上記のＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在疾患を含むＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連状態の処置が可能な医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は上記のとおり他の治療剤を含んでよく、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤ならびに所望の投与方法に適する医薬添加剤(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野で周知の技術に従い製剤し得る。
従って、本発明は、さらに、１個以上の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。
“薬学的に許容される担体”は、動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤の送達のために当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体を、十分に当業者の範囲内の多くの因子に従い製剤する。これらは製剤する活性剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物を投与する対象；組成物の意図する投与経路；および処置する治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は水性および非水性両方の液体媒体ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多くの種々の成分および添加剤を含んでよく、このようなさらなる成分は、当業者に周知の種々の理由で、例えば、活性剤の安定化、結合剤などのために製剤に含まれる。適切な薬学的に許容される担体およびその選択に含まれる因子の記載は、例えば、その全体を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)のような、多様な容易に入手できる情報源に見ることができる。
式(Ｉ)の化合物を、処置する状態に適する任意の手段で投与でき、これは、部位特異的処置または送達する薬剤の量により得る。皮膚関連疾患のために局所投与が一般に好ましく、癌性または前癌性状態のためには全身処置が好ましいが、他の送達方法も企図され得る。例えば、本化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤を含む液体製剤のような形で経口で；溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤または軟膏剤のような形で局所的に；舌下で；頬側で；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴法のように非経腸的に(例えば、無菌注射可能水性または非水性溶液または懸濁液)；吸入スプレー剤のように経鼻で；クリーム剤または軟膏剤の形のように局所的に；坐薬の形のように直腸に；またはリポソームで送達し得る。非毒性の、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む投与単位製剤を投与し得る。本化合物を、即時放出または持続放出に適する形で投与し得る。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物でまたは特に持続放出に関しては、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのようなデバイスを用いて達成し得る。
局所投与用組成物の例は、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)のような局所担体を含む。
経口投与用組成物の例は、例えば、量を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロースおよび当分野で知られるもののような甘味剤または風味剤を含み得る懸濁液；および例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られるもののような他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る即時放出錠剤を含む。本発明化合物はまた、例えば、鋳造した、圧縮したまたは凍結乾燥した錠剤で舌下および／または頬側投与し得る。組成物の例は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン類のような速溶性希釈剤を含み得る。このような製剤にまた包含されるのは、セルロース類(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール類(ＰＥＧ)のような高分子量添加物；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン無水物コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))のような粘膜接着を助ける添加物；およびポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))のような放出を制御する薬剤であり得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤もまた製作および使用を容易にするために添加してよい。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物の例は、例えば、当分野で知られるもののようなベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、吸収を増強するための吸収促進剤および／またはバイオアベイラビリティおよび／または他の溶解剤または分散剤を含み得る、溶液を含む。
非経腸投与用組成物の例は、例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液または他の適切な分散剤または湿潤剤および合成モノまたはジグリセライドおよびオレイン酸を含む脂肪酸を含む懸濁化剤のような適切な非毒性の、非経腸的に許容される希釈剤または溶媒を含み得る、注射可能溶液または懸濁液を含む。
直腸投与用組成物の例は、例えば、常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を遊離するカカオバター、合成グリセライドエステル類またはポリエチレングリコール類のような適切な非刺激性添加物を含み得る、坐薬を含む。
本発明の化合物の治療有効量は当業者により決定されてよく、１日あたり活性化合物約０.０５〜１０００mg／kg；１〜１０００mg／kg；１〜５０mg／kg；５〜２５０mg／kg；２５０〜１０００mg／kg体重が哺乳動物の投与量例であり、これを１回でまたは１日１〜４回のような個々の分割投与の形態で投与してよい。ある特定の対象に対する特定の投与レベルおよび投与頻度は変わる可能性があり、用いる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、一般的健康、性別および食習慣、投与方法および時間、排泄速度、併用薬および特定の状態の重症度を含む、多様な因子による。処置のための好ましい対象は動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよびイヌ、ネコ、ウマなどのような家畜動物を含む。それゆえに、用語“患者”をここで使用するとき、本用語は、全ての対象、最も好ましくはＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮα介在機能の調節により影響を受けている哺乳動物種を含むことを意図する。
生物学的アッセイ
プローブ置換アッセイ
プローブ置換アッセイを次のとおり行う。３８５ウェルプレートにおいて、試験化合物を組み換えにより発現させたヒトＴｙｋ２のアミノ酸５７５〜８６９に対応するＨｉｓタグ付タンパク質(配列を下に示す)２.５nMで、４０nM ((Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド)(製造は下に記載)および８０μg／mL 銅Ｈｉｓタグシンチレーション近接アッセイビーズ(Perkin Elmer, Catalog #RPNQ0095)と共に、１００μg／mL ウシ血清アルブミンおよび５％ＤＭＳＯを含む５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５中、３０分、室温でインキュベートした。Ｔｙｋ２に結合した放射標識プローブ(製造は下に記載)の量をシンチレーション計数により定量し、試験化合物による阻害を、無阻害剤(０％阻害)または無Ｔｙｋ２(１００％阻害)のウェルとの比較により計算した。ＩＣ５０値は、放射標識プローブ結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物濃度と定義する。
組み換えＨｉｇタグ付Ｔｙｋ２のタンパク質配列(５７５〜８６９)：
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL。
放射標識プローブである(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミドの製造は次のとおり行った。
２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸：２−メルカプト安息香酸(２.３mg、０.０１５mmol)および炭酸セシウム(２mg、０.００６mmol)を５mL丸底フラスコに添加した。フラスコに移植ガラス真空ラインを接続し、無水ＤＭＦ(０.５mL)を磁気撹拌しながら添加した。１アンプルのトリチウム化ヨウ化メチル(２００mCi、Perkin-Elmer lot 3643419)を反応フラスコに添加し、撹拌をｒｔで３時間維持した。放射測定検出による工程内ＨＰＬＣ分析は、確認済み標品との比較により、所望の生成物への８０％変換を示した。精製せずに、粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に予め溶解したｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)と室温で撹拌しながら反応させた。反応物を７時間撹拌し、さらにｍＣＰＢＡ(１０mg、０.０５８mmol)を添加した。反応物を約２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析は、所望のスルホネート生成物への３５〜４０％変換を示した。粗製の生成物を半分取ＨＰＬＣ(Luna 5μm-C18 (10x250cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１５／８５(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；２７０nm；０〜８分０％Ｂ １ml／分；８〜１０分０％Ｂ １〜３ml／分；１０〜５５分０％Ｂ ３ml／分；５５〜６５分０〜１０％Ｂ ３ml／分；６５〜７５分１０〜５０％Ｂ ３ml／分；７５〜８０分５０〜１００％Ｂ ３ml／分)で精製して、８１mCi(４０％放射化学収率)の２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸生成物が、確認済み標品との共溶出によりそのＨＰＬＣにより同定された。放射化学純度は、ＨＰＬＣで９９％と測定された(Luna 5μ-C18 (4.6x150cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；２７０nm；０〜１０分２０％Ｂ；１０〜１５分２０〜１００％Ｂ；１５〜２５分１００％Ｂ)。生成物を無水アセトニトリルに溶解して、５.８mCi／mLの最終溶液活性を得た。
(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−([３Ｈ]メチルスルホニル)ベンズアミド：２−([３Ｈ]メチルスルホニル)安息香酸(２３.２mCi)のアセトニトリル溶液を、真空ラインに接続した５mL丸底フラスコに添加し、注意深く蒸発乾固した。無水ＤＭＦ(１.５mL)に溶解した(Ｒ)−２−(３−(１−アミノエチル)フェニル)−Ｎ,８−ジメチル−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−アミン(ＷＯ２００４／１０６２９３およびDyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)に記載のとおり製造)(１.１mg、０.００３３mmol)およびＰｙＢＯＰ(２mg、０.００５３mmol)をフラスコに添加し、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０１０mL)を添加した。得られた透明溶液を室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析(Luna 5μ-C18 (4.6x150cm)；Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；１.２ml／分；３３５nm；０〜２０分５０％Ｂ；２０〜２５分５０〜１００％Ｂ；２５〜３０分１００％Ｂ)は、非放射標識(Ｒ)−Ｎ−(１−(３−(８−メチル−５−(メチルアミノ)−８Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル)エチル)−２−(メチルスルホニル)ベンズアミドのサンプルと比較した保持時間により、所望の生成物への約２０％変換を示した。粗製の反応混合物を半分取ＨＰＬＣ(Luna 5μ-C18 (10x250cm)；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０(０.１％ＴＦＡ)；Ｂ：ＭｅＯＨ；３３５nm；０〜４０分０％Ｂ ３ml／分；４０〜４５分０〜１００％Ｂ ３ml／分)で精製した。日常的な精製を２回目に行い、計１.７mCi(７％放射化学収率)の所望の生成物を９９.９％放射化学純度で得た。トリチウム化生成物の質量スペクトル分析(m/z M+H 527.33)を使用して、８０.６Ci／mmolの比活性を確立した。
Ｋｉｔ２２５ Ｔ細胞アッセイ
安定に統合させたＳＴＡＴ依存性ルシフェラーゼレポーターを有するＫｉｔ２２５ Ｔ細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ(Gibco)および１００Ｕ／mL PenStrep(Gibco)を含むＲＰＭＩ(Gibco)に播種した。次いで細胞を２０ng／mL ヒト組み換えＩＬ−２３または２００Ｕ／mL ヒト組み換えＩＦＮα(PBL InterferonSource)のいずれかで５〜６時間刺激した。ルシフェラーゼ発現を、製造者の指示に従いSTEADY-GLO(登録商標)Luciferase Assay System(Promega)を使用して測定した。阻害データを無阻害剤対照ウェルを０％阻害とし、非刺激対照ウェルを１００％阻害として比較することにより計算した。用量応答曲線を作成して、非線形回帰分析から導かれる細胞応答の５０％阻害に必要な濃度(ＩＣ５０)を決定した。
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者が利用可能な多くの方法により合成し得る。本発明の化合物を製造するための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは例であり、ここに開示する化合物を製造するために当業者が使用できる可能な方法を制限することを意図しない。本発明の化合物を製造するための異なる方法が当業者には明らかである。さらに、合成における種々の工程を、所望の化合物または化合物群を得るために別の順序で実施してよい。一般的スキームに記載した方法により製造した本発明の化合物を、下の製造例および実施例の部分に記載する。
スキーム１は、中間体ピリダジン(II)または１,２,４−トリアジン(III)からアミン(IV)を使用する本発明の表題化合物(Ｉ)の製造法を説明する。ハロ−ピリダジンのカップリングは、アミン類による６−ハロ−ピリダジン類の置換を達成することが知られる多くの方法により行い得る。これは、アミン類のパラジウム触媒Ｎ−アリール化およびハライドのアミンによる求核性置換を含むが、これらに限定されない。パラジウム(II)塩(例えば二酢酸パラジウム)ならびに中性パラジウム(例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム)の両者を含む、種々のパラジウム源を使用してカップリングを実施できる。ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(Xantphos)および２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−３,６−ジメトキシ−２’,４’,６’−トリ−ｉ−プロピル−１,１’−ビフェニル(BrettPhos)および合成化学を熟知しているものに周知の多くの他のものを含む多数の触媒リガンドがこの変換に適する(Surry, D.S. et al., Chem. Sci., 2:27-50 (2011)参照)。種々の塩基(例えば炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムなど)ならびに多数の溶媒(例えば１,４−ジオキサン、トルエンおよびジメチルアセトアミドなど)を使用できる。求核性置換は、一般に高温(典型的に＞１００℃)で、酸または塩基触媒の存在下または非存在下で可能である。加熱は、マイクロ波または古典的加熱を使用して達成できる。このような置換において、アミン類は最も典型的に脂肪族であるが、これに限らない。スルフィド／スルホキシドトリアジン(III)の場合は、この置換は、電子富脂肪族アミン類ならびに多くの電子不足アニリン類および関連物の両者で可能な、この位置での求電子性の増加により、熱条件下で求核性置換を使用して良好に達成される。
スキーム２は、対応するカルボン酸類(Ｖ／VI)から、アミン(VII)とのカップリングによるアミド類II／IIIの製造法を示す。このカップリングは、カルボキサミド類を製造することが知られる多くの方法により行い得る。例えば、酸とアミン(III)の縮合は、カルボン酸を、水可溶性カルボジイミド(ＥＤＣ)のような活性化剤で、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール(ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔなど)の存在下およびアミン(III)で塩基(好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下、適当な極性非プロトン性溶媒(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなど)で処理することにより行い得る。Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)または(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)のような活性化剤とヒドロキシトリアゾールを組み合わせた別の組み合わせ剤を塩基の存在下使用できる。カルボン酸は、適当な塩素化剤(塩化チオニル、塩化オキサリルなど)での処理により、酸クロライドにも変換できる。同様に、カルボン酸を、フッ素化剤(例えばフッ化シアヌル)への暴露によりアシルフルオライドに変換し得る。アシルハライド(クロライドまたはフルオライド)とアミンIIIの縮合(典型的にピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で行う)は、アミドII／IIIを提供し得る。
スキーム３は、エステルVIII／IXの鹸化を経由する酸Ｖ／VIの製造法を示す。鹸化は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムを、水性条件下、メタノールおよび／またはテトラヒドロフランのような有機共溶媒と共に使用して達成できる。
スキーム４は、クロロ−ヘテロ環類Ｘ／XIからアミン(XII)とのカップリングを経由するVIII／IXの製造法を示す。ピリダジンＸの場合、このカップリングは、求核性置換を使用して、強塩基(例えばリチウムヘキサメチルジシラジド)または弱塩基(例えばトリエチルアミン)を、適当な溶媒(テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよび関連物)中で使用して達成できる。反応進行の注意深いモニタリングおよび適当な溶媒／塩基選択が、位置選択性を確実にし、過添加は重要ではない。トリアジンXIの場合、置換は、同じ化合物(XI)に関して文献で先に記載されたとおりパラジウム触媒Ｎ−アリール化反応を使用した最良に達成される(参照：Garnier, E. et al., Synlett, 472-474 (2006))。
スキーム５は、先にＵＳ２００４／０１４２９３０Ａ１ (Yamada, K. et al., “Preparation of Heterocyclic Compounds as Selective Phosphodiesterase V Inhibitors”, US 2004/0142930 A1 (July 22, 2004)参照)において実施した方法によるＸの製造法を説明する。
スキーム６には、エステル−ジオールXVをアミドジクロライドXVIIに変換する別法の概略を示している。水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムを水性条件下、メタノールおよび／またはテトラヒドロフランのような有機共溶媒を使用して達成できるXVの鹸化によりXVIを得る。Ｘの製造において記載したものに準じる塩素化方法に準じ、物質を非希釈(neat)オキシ塩化リン中で還流するが(ＵＳ２００４／０１４２９３０Ａ１参照)、反応を水で停止させるのではなく、過剰にまたは３級アミン塩基(例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)存在下で使用する求核性アミン(ＮＨ２Ｒ１)を粗生成物に添加して、XVIIを得る。
スキーム７は、IIの別製造法を示す。この戦略では、アミンXIIをジクロライドXVIIとカップリングさせる。ジハライドの置換は、最もしばしば、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような強塩基の存在下で達成されるが、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(または関連物)のような弱塩基を使用してまたは塩基の非存在下、高温条件下にまたは酸触媒存在下に達成できることもあり得る。全例で、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンを含む多数の溶媒を使用できる。４,６−ジクロロピリダジンアミドの６位に比して高い４位の反応性のために、化学合成のある当業者が、アミン類のパラジウム触媒Ｎ−アリール化を含む他の戦略も想起するであろうことは合理的に想定される。
スキーム８は、先にＵＳ２００２／００６１８６５Ａ１(Kramer, J.B. et al., “Pyridotriazines and Pyridopyridazines”, US 2002/0061865 A1 (May 23, 2002)参照)に記載した方法により実施するＸＩの製造法を説明する。
スキーム９は、ペンダントスルフィド類を対応するスルホン類またはスルホキシド(XXIIの場合、ただし示していない)に酸化する方法を示す。スルフィド(XXII／XXIII)を、タングステン酸ナトリウムまたは３−クロロ過安息香酸のような酸化剤を、ジクロロメタンまたは酢酸のような有機溶媒中で使用して、スルホン(XXIV／XXV)に酸化できる。XXIIのスルホキシドへの部分酸化(示していない)は、一般に酢酸中の過酸化水素のような穏やかな条件が必要であるが、しかしながら、反応を適当な時期に停止するならば、スルホンを標的とするときと同じ要件を使用することが可能である。トリアゼンシリーズにおいてスルホキシドを利用するために、スルフィド基(Ｚ)をVIIに置き換え(スキーム２)、上記のとおり部分酸化を実施できる。
スキーム４およびスキーム７で用いた多くのアニリン類は市販されているが、いくつかは市販されていない。多くの市販されていないアニリン類の合成法をスキーム１０に示す。市販XXVIを、ウィリアムソンエーテル合成を使用してエーテルXXVIIに変換できる。ウィリアムソンエーテル形成は、エーテル類合成の一般的プロトコルであり、反応は、アルコールと炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンおよびあらゆる数のその他のような塩基のカップリングと、脱離基 − 最も一般にはハライドであるが、メシレート類／トシレート類および他の基も互換性である −を特徴とする脂肪族性、ベンジル性またはアリル性官能基のような相溶性親電子物質を添加することからなる。反応は典型的にテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で行う。次いでXXVIIのニトロ基を、パラジウム、亜鉛または鉄のような付均一触媒および水素(ガス)、塩化アンモニウムまたは塩酸のような水素源を使用してアミン(XXVIII)に還元し、このような反応は、典型的にアルコール性溶媒中で行う。アリールブロマイドのホウ素化を、パラジウム触媒を使用して達成できるが(Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem., 60:7508 (1995)参照)、しかしながら、金属ハロゲン交換、続く求電子ボランとの反応が他の一般的方法である。ボロン酸エステル(XXIX)を鈴木カップリングを介して、多くの種々の触媒、リガンド、塩基および溶媒を使用して、多種多様なアリールおよびヘテロアリールハライド類とカップリングできる。反応材の一つの一般的組み合わせは触媒としての１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド、塩基としての三塩基性リン酸カリウム(水溶液)、溶媒としてのジオキサンを使用するアリールブロマイドの反応であるが、しかしながら、多数の可能な組み合わせが存在し、その一部の記載についてBarder, T.E. et al., J. Am. Chem. Soc., 127:4685-4696 (2005);およびMiyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457-2483 (1995)を参照のこと。
スキーム１１は、Ｒ７(Ｉａ)の多様性を合成工程の最後に導入し得る手段を説明する。この戦略において、XVIIおよびXXVIIIをスキーム７に記載したのと同じ方法に従いカップリングできる。中間体XXXを、保護アミンの添加により１級アミンに変換し(熱的または選択的パラジウム触媒Ｎ−アリール化条件を介して)、脱保護し、例えば４−メトキシフェニル)メタンアミンを厳密な加熱条件下で導入でき、続いてプロトン性酸(例えばトリフルオロ酢酸)で脱保護して、XXXIを得る。XXXIIの遊離アミンへの付加は、スキーム２に記載したのと同じ方法を使用して達成できる。Ｉａへの変換はスキーム１０に記載する鈴木カップリング反応ならびにスティルおよび根岸クロスカップリングのような他のクロスカップリング戦略を使用して達成できる(参照：Stanforth, S.P., Tetrahedron, 54:263-303 (1998))。
スキーム１２は、遷移金属触媒によるカップリング反応を使用せずに、一部のヘテロ環をカルボニル官能基から直接構築してアニリン類XIIを製造する方法を説明する。市販XXXIVを、スキーム１０に記載した方法を介してエーテルXXXVに変換でき、同様にXXXVIをXXXVIIに変換できる。XXXVを、メタノール中アンモニアおよび水酸化アンモニウムを使用してまたは鹸化およびアミド形成を介して、直接、アミドXXXVIIIに変換できる(それぞれスキーム３および２に記載)。アミドXXXVIIIを、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのような反応材を使用して、続いて酢酸存在下ヒドラジンに暴露して、アミジンの形成を介してトリアゾールに変換できる。あるいは、テトラゾールXLを、XXXVIIIから、トリアジドクロロシラン(テトラクロロシランおよびナトリウムアジドからその場で産生：El-Ahl, A-A.S. et al., Tetrahedron Lett., 38:1257-1260 (1997)を参照)との反応により産生できる。ヒドラジドXLIを、オルトホルメートまたはオルトアセテートと、熱的または酸触媒条件下の縮合反応を介して、しばしば、オルトホルメート／オルトアセテートを溶媒として使用して、オキサジアゾールに変換できる。あるいは、ヒドラジドXLIのアセト・バリアントを、ローソン試薬のようなスルホン化剤に暴露し、熱的条件下、典型的にジオキサンのような極性非プロトン性溶媒中で縮合させて、チアゾールに変換できる。ケトンXXXVIIを、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(または関連物)との縮合と、続く酢酸存在下、ヒドラジンとの反応により、ピラゾールXLIVに変換できる。XXXIX、XLおよびXLIVの場合、ヘテロ環をさらにオルガノハライド類、エポキシド類または活性化カルボニル種のような親電子物質と(塩基性条件下、炭酸カリウムのような無機塩基、トリエチルアミンのような３級アミンまたは水素化ナトリウムのような強塩基を使用)またはエトキシエテンのようなビニルエーテル類と(酸性条件下)反応させ得る。シリルハライド類のような他の親電子物質も、おそらく、選択的パラジウム触媒Ｎ−アリール化であるため、成功するであろう。続いてニトロ化合物を、スキーム１０に記載したものに準じる条件を使用して、アニリンXIIに変換できる。この一覧は、決してカルボニル部分およびその誘導体(例えばシアニド類)の一般的官能基操作から利用可能なヘテロ環の網羅的収集物ではない。Caron, S., Practical Synthetic Organic Chemistry, 609-647 (2011)およびその中の引用文献参照。
スキーム１３は、XIIのチオ・バリアントの合成法を示す。市販酸XLVIから出発して、これをプロトン性酸の存在下メタノール中の加熱ならびに酸ハライドの形成(スキーム２に記載)とメタノールとの反応のような酸からエステル類の合成に利用可能なあらゆる数の技術を介してエステルに変換できる。XLVIIIを得るためのクロライドの置換は、ナトリウムチオメトキシドを使用する求核性付加により達成できる。官能化アニリンXLIXへの変換は、スキーム１２に説明し、記載するのと同じ方法に従う。さらに最終スルフィド生成物を、スキーム９に記載する酸化条件を使用してスルホンに酸化できる。
スキーム１４は、最終化合物Ｉａの他の形態を示す。この戦略において、アニリンＬ(スキーム１０に準じるニトロ化合物XXXVの還元により製造)を、スキーム７の方法を使用してジクロライドXVIIに結合させる。LIIへの変換は、スキーム１に記載するのと同じ技術を使用して達成できる。鹸化(スキーム３に記載)により酸LIIIを得る。酸LIIIを、スキーム１２に記載の方法を使用して種々のヘテロ環類に変換でき、または、それをアミンとカップリングして、スキーム２に記載の最終生成物としてアミドLVを産生できる。
スキーム１５は、アニリンが炭素−窒素結合を介してヘテロ環で置換されているXIIのバリアントを示す。市販XXVIから出発して、ウルマン縮合(最近の総説として、Mannier, F. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 48: 6954-6971 (2009)参照)を使用できる。この反応は、典型的に銅塩(例えば酸化銅(Ｉ))、無機塩基(例えば炭酸セシウム)およびしばしばリガンド(ＤＭＦのようなある種の溶媒はリガンドとしての役割を果たすが)の存在下、実施する。フェノールLVIを、スキーム１０に記載のウィリアムソンエーテル条件を使用してエーテルLVIIに変換できる。アニリン(LVIII)への変換は、スキーム１０に記載するニトロ基の還元により達成する。
スキーム１６はアニリン類LIXおよびLXIIの合成を記載する。XXVIII／XXVIIとエチニルトリメチルシランの薗頭カップリングと、続く弱塩基(例えばメタノールのようなプロトン性溶媒中の炭酸カリウム)またはフルオライド源(例えばフッ化テトラブチルアンモニウムまたはフッ化カリウム)を使用したシリル基の除去を使用して、末端アルキン類LIXおよびLXが得られる。薗頭カップリングは、パラジウム触媒(例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム)、ヨウ化銅(Ｉ)のような銅触媒および塩基(典型的にトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのようなアミン塩基)を、溶媒として塩基またはジメチルホルムアミドのような極性溶媒を使用して行うが、しかしながら、多数の研究が種々のリガンドおよび添加剤を用いて、触媒の非存在下ですら、反応を行っているChinchilla, R. et al., Chem. Rev. 107:874-923 (2007);Chinchilla, R. et al., Chem. Soc. Rev., 40:5084-5121 (2011)参照。アニリンLIXを、スキーム７に記載のとおりVIIとカップ稟議し、スキーム１に記載のとおり標的リガンドＩに変換するかまたはLXIについて記載した技術を使用してさらに同化できる(下記)。LXを、ヒュスゲン環化付加(または“クリック化学”)を使用して１,２,３−トリアゾールに変換できる。この反応は、銅触媒(通常硫酸銅(II))、還元剤(例えばアスコルビン酸ナトリウム)を使用してアルキンとアジドの間で起こり、本反応は、水、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフランおよびトルエンを含む多数の溶媒／共溶媒中で実施できる。この環化付加の多様性および多用途性を記載する、多数の研究がなされ、総説としてKolb, H.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:2004-2021 (2001)およびMeldal, M. et al., Chem. Rev., 108:2952-3015 (2008)を参照のこと。ヒュスゲン環化付加を、ピバル酸メチルのような除去可能な基を用いて実施するならば、これは、スキーム１２に記載のとおり除去し、トリアゾールアルキル化できる。そうでなければ、ニトロ基をスキーム１０に記載のとおり還元でき、LXIIを続けてスキーム７に記載のとおりXVIIと反応できる。
スキーム１７は、最後から２番目の化合物LXV(標的リガンドにスキーム１に記載するカップリング方法を使用して変換)の合成法を説明する。中間体LXIII(スキーム１６およびスキーム７に記載の方法により製造)を、ニトリルオキシド(その場でＮ−ヒドロキシイミドイルクロライドと弱非求核性塩基とから形成)との[３＋２]環化付加を使用して、イソキサゾールLXVに変換できる。反応は、非プロトン性溶媒(例えばジクロロエタン)中で熱的に行うが、最近の研究は、反応における触媒の有用性を記載しており、Grecian, S. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 47:8285-8287 (2008)を参照のこと。
スキーム１８は、標的化合物LXXおよびLXXIの合成法を示す。市販LXVIは、スキーム１０に略記した戦略に従いアニリンLXVIIIに変換できる。LXVIIIのXVIIへの付加はスキーム７に記載した方法に従い、LXIXを得て、これをスキーム１に記載した戦略に従いアミン類IVとカップリングできる。シアノ含有LXXのオキサジアゾールLXXIへの変換は、塩基性条件下、典型的に水またはアルコールのような極性プロトン性溶媒中実施する、ヒドロキシルアミンのシアニドへの求核性付加、続く、アシル化および中間体と酢酸無水物を極性非プロトン性溶媒中で加熱することにより実施する酢酸無水物との縮合を介して達成できる。
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物の製造に使用する中間体は、次の実施例および関連法に示す方法を使用して製造できる。これらの実施例で使用した方法および条件およびこれらの実施例で製造した実際の化合物は、限定を意図せず、どのように式(Ｉ)の化合物が製造できるかを示すことを意図する。これらの実施例で使用した出発物質および反応材は、ここに記載する方法により製造しないとき、一般に市販されているかまたは化学論文に報告されているかまたは化学論文に記載されている方法を使用して製造し得る。
ここに示す実施例において、用語“濃縮乾固”は、一般に硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムでの有機溶媒溶液の乾燥、続く濾過および濾液からの溶媒の除去(一般に減圧下および製造する物質の安定性に適した温度で)をいう。カラムクロマトグラフィーは、Isco中速クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を使用する充填済シリカゲルカートリッジで行い、記載する溶媒または溶媒混合物で溶出した。化学名は、ChemDraw Ultra, version 9.0.5(CambridgeSoft)を使用して決定した。次の略語を使用する。
ＮａＨＣＯ３(水性)＝飽和重炭酸ナトリウム水溶液
塩水＝飽和塩化ナトリウム水溶液
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｒｔ＝周囲の室温(一般に約２０〜２５℃)
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
製造
下に示す製造は、市販されていない反応材の合成であり、本発明の式(Ｉ)の化合物の製造のために用いた。表およびスキームにおける全てのキラル化合物は、特に断らない限りラセミ体である。
逆相分取高速液体クロマトグラフィー(“ＨＰＬＣ”)を、YMC S5 ODSカラム(２０×１００、２０×２５０または３０×２５０ミリメートル(“mm”))を使用するShimadzu 8A液体クロマトグラフで実施した。勾配溶出を、０.１％トリフルオロ酢酸(“ＴＦＡ”)存在下メタノール(“ＭｅＯＨ”)／水混合物で行った。
実施例化合物の特徴付けに使用した分析的ＨＰＬＣ方法
分析的ＨＰＬＣを、次の方法を使用して、Shimadzu LC10AS液体クロマトグラフで行った。
製造例１
工程１
冷却している(０℃)ジエチル１,３−アセトンジカルボキシレート(１２.４mL、６８.３mmol)およびトリエチルアミン(１０.５mL、７５mmol)のアセトニトリル(２７０mL)中の混合物に、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(１６.７４ｇ、６９.７mmol)を少量ずつ添加した。反応物を室温に温め、１時間撹拌し、固体を濾過により除去し、１：１ ヘプタン類：ジエチルエーテルで濯いだ。濾液を濃縮し、１：１ ヘプタン類：ジエチルエーテルに再溶解した。スラリーを３０分撹拌し、濾過し、濾液をもう１回濃縮して、粗製の生成物中間体１(１２.２ｇ、５０.８mmol)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
工程２
中間体１(１２.２ｇ、５０.８mmol)をジエチルエーテル(１００mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(１４ｇ、５３.５mmol)を添加した。反応物を一夜、室温で撹拌し、減圧下に濃縮した。残留沈殿物に、酢酸(１００mL)および水(１０mL)を添加し、容器に凝縮器を設置し、６時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。粗製の沈殿物を自動化クロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)、ジエチルエーテル(×２)との摩砕により精製して、中間体２(５.２５ｇ、２８.５mmol)を得た。１H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 12.30 (br. s., 1H), 10.59 (br. s., 1H), 6.31 (s, 1H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC保持時間0.52[J]. MS(E+) m/z: 185 (MH+)
工程３
中間体２(３.７７ｇ、２０.４７mmol)を含む３５０mLの窒素通気したシュレンクフラスコに、オキシ塩化リン(３８mL、４０８mmol)を添加した。容器を密閉し、１００℃で３.５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去した。粗製の油状物をクロロホルムに溶解し、再濃縮し、氷水に注加し、酢酸エチルで濯いだ。二層を分液漏斗に移し、分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を２回水および１回塩水(飽和塩化ナトリウム水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、自動化クロマトグラフィー(５〜９０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)で精製して、中間体３(３.６４ｇ、１６.３mmol)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (s, 1H), 4.55 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 1.46 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 3H). LC保持時間0.79[J]. MS(E+) m/z: 221 (MH+)
工程４
バイアルに中間体３(１００mg、０.４５mmol)、トリエチルアミン(０.１９mL、１.３６mmol)およびアセトニトリル(０.５mL)を仕込み、密閉し、１００℃で一夜加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)で精製して、中間体４(６５mg、０.２０mmol)を得た。注：中間体４の結晶構造によりこのシリーズの位置異性を確認した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.66 (br. s., 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC保持時間0.96[J]. MS(E+) m/z: 324 (MH+)
工程５
中間体４(６５mg、０.２０mmol)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ、２mL)に溶解し、水酸化リチウム(水中２Ｍ、０.４０mL、０.８０mmol)を添加した。３０分、室温で撹拌後、ＴＨＦを減圧下に除去した。残存溶液を水で希釈し、１Ｍ塩酸で酸性化した。生成物を酢酸エチルと３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残存酸をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、０.９mL)に溶解し、ジュウテロメチルアミン(ＨＣｌ塩、１６mg、０.２３mmol、Aldrich, catalog number 176001、９９原子％Ｄ)、トリエチルアミン(０.１０mL、０.５８mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、８８mg、０.２３mmol)を添加した。反応物を９０分撹拌し、水(〜１５mL)で希釈し、ベージュ色沈殿を得た。沈殿を濾過により集め、水、次いでヘキサンで濯いで、中間体５(３３mg、０.０９５mmol)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 10.69 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 1.26 (s, 3H). LC保持時間0.97[J]. MS(E+) m/z: 312 (MH+)
工程６
中間体５(５２mg、０.１７mmol)を酢酸(１.７mL)に溶解し、過酸化水素(３０％水溶液、０.３４mL、３.３４mmol)およびタングステン酸ナトリウム二水和物(５５mg、０.１７mmol)を添加した。反応物を室温で４０分撹拌し、水を添加し、生成物を酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、自動化クロマトグラフィー(２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)で精製して、中間体６を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.49 (s, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 8.16 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.11 (s, 3H). LC保持時間0.81[J]. MS(E+) m/z: 344 (MH+)
中間体５はまた次の変法により製造できる。
製造例２
工程１
中間体１(４１.６ｇ、１８２mmol)をジエチルエーテル(３００mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(４７.８ｇ、１８２mmol)を添加した。反応物を一夜、室温で撹拌し、減圧下に濃縮した。残留沈殿物に、酢酸(３００mL)および水(３０mL)を添加し、容器に凝縮器を設置し、６時間加熱還流した。反応物を濃縮し、１,２−ジクロロエタン(３００mL)に溶解し、再濃縮した。得られたスラリーをＴＨＦ(６００mL)に溶解し、ＭｅＯＨ(２００mL)、ＬｉＯＨ(３Ｍ水溶液２０１mL、６０２mmol)を５分かけて少量ずつ添加した。一夜撹拌後、反応物を濃縮して有機溶媒を除去した。水および１Ｍ ＮａＯＨを添加して、均一溶液(総体積＝４００mL、ｐＨ〜１２)を得た。水層を２回ジエチルエーテルおよび２回ジクロロメタンで洗浄した。濃ＨＣｌをｐＨ〜７まで添加し、水を減圧下に除去し、体積〜５０mLとし、これに、０℃で、濃ＨＣｌを、懸濁液が緻密に固化した固体となるまで添加した。この固体を濾取し、１Ｍ ＨＣｌ、次いでジクロロメタンで濯いだ。一夜空気乾燥後(フィルターパッド上の物質をとおして空気を吸引)、固体を五塩化リン上のデシケーターで、減圧下３〜５日乾燥して、２７.５ｇ(９７％)の中間体７を得た。1H NMR (400MHz, 重水素オキシド) δ 6.05 (s, 1H). LC保持時間6.27[N]. MS(E+) m/z: 157 (MH+)
工程２
中間体７(１０ｇ、６４.１mmol)を１Ｌ丸底フラスコに入れ、トリエチルアミン(８.９mL、６４.１mmol)、オキシ塩化リン(５０mL、５４６mmol)を添加した。乾燥管(２４／４０ジョイントサイズ)を備えた水冷凝縮器を接続した。フラスコを室温で油浴に入れ、自己還流が止んだら、温度を８０℃に上げた。その温度に到達し、激しい還流が弱まったら、温度を１１０℃まで再上昇させ、１２０分反応させた。加熱を停止し、反応物を〜９０℃(油浴温度)に冷却し、２００mLの無水１,２−ジクロロエタンを添加し、フラスコを減圧下に濃縮した。オキシ塩化リンを含む濃縮物の廃棄は注意を要した。蒸留物の全てを急速に撹拌しているエタノール／氷浴にゆっくりかつ少しずつ注加した。２００mLの無水１,２−ジクロロエタンを残渣に添加し、混合物を音波処理し、濃縮した。３００mLの無水１,２−ジクロロエタンを添加し、容器壁面の付着物を液中に擦り落とし、音波処理しながら〜１０分撹拌し、ジクロロメタンで充填したセライト(登録商標)で濾過し、パッドをジクロロメタンで総濾液体積が〜８００mLになるまで濯いだ。これを２Ｌ丸底フラスコに移し、溶媒を除去した。残渣をＴＨＦ(２００mL)に溶解し、ジュウテロメチルアミン(ＨＣｌ塩、２.２６ｇ、３２mmol)、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン(１８mL、１０３mmol)を添加した。１時間後、反応物を濃縮し、残渣をジクロロメタンを使用してセライト(登録商標)に吸着させた。セライト(登録商標)を乾燥し、中級ガラスフィルターに移し、粗製の生成物をＥｔＯＡｃを使用して、セライト(登録商標)から洗い流し、濾液を再濃縮し、ジクロロメタンを使用してセライト(登録商標)に再吸着させた。この物質を、乾燥負荷した自動化クロマトグラフィー系で精製した。精製フラクションを合わせて、４.５６ｇ(３３％)の中間体８を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (s, 1H). LC保持時間0.72[A]. MS(E+) m/z: 209 (MH+)
工程３
中間体８(３.１９ｇ、１５.２６mmol)をＴＨＦ(１００mL)に溶解し、２−(メチルチオ)アニリン(２.１０mL、１６.８mmol)を添加した。この溶液に、室温でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ、３８mL、３８mmol)を滴下した。反応物を１５分撹拌し、２２mLの１Ｍ(水性)ＨＣｌを添加して反応停止させた。得られた均一溶液を急速に撹拌している水(６００mL)に注加して、白色沈殿を得た。懸濁液を１０分撹拌し、濾過し、水、次いでヘキサンで濯いだ。粉末を乾燥し、中間体５として続いて使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.46 (s, 3H)
実施例１
５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミン(２２mg、０.１８mmol)を中間体６(１５mg、０.０４４mmol)と合わせた。この容器にジメチルアセトアミド(ＤＭＡ、０.５mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ２(ｄｂａ)３、６.０mg、０.００６５mmol)、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(Xantphos、７.６mg、０.０１３mmol)および炭酸セシウム(５７mg、０.１８mmol)を添加した。容器の排気と窒素の再充填を３回反復し、１４５℃で４.５時間加熱した。粗製の生成物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取クロマトグラフィーを使用して精製した。精製フラクションを合わせ、約２mLの体積まで減圧下に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、スラリーを１０分撹拌した。生成物を酢酸エチル(×５)で抽出し、合わせた有機層を脱イオン水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残存固体を２：１アセトニトリル：水に溶解し、凍結し、凍結乾燥機で一夜乾燥して、１(８.４mg、０.０１９mmol)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H). LC保持時間0.68[J]. MS(E+) m/z: 434 (MH+)
次の実施例化合物は、実施例１の生成物に準ずる方法で製造した。
製造例３
工程１
２−ブロモ−６−ニトロフェノール(５.０ｇ、２２.９mmol)をＤＭＦ(３mL)に溶解し、炭酸カリウム(４.７５ｇ、３４.４mmol)を添加し、反応物を３０分撹拌した。ヨードメタン(２.１５mL、３４.４mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌した。粗製の反応物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、塩水(２回)および水(２回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体９(５.１２ｇ、９６％)を得た。LC保持時間0.92[J]
工程２
中間体９(５.１２ｇ、２２.１mmol)をエチルアルコール(１５０mL)および水(５０mL)に溶解した。これに亜鉛(５.７７ｇ、８８mmol)および塩化アンモニウム(２.３６ｇ、４４.１mmol)を添加した。反応物を１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を酢酸エチルに溶解し、水で３回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た(４.３ｇ、９６％)。LC保持時間0.75[J]. m/z: 201.8 (MH+)
工程３
中間体１０(２.０ｇ、９.９mmol)をジオキサン(４０mL)に溶解し、容器を窒素で５分通気した。ビス(ピナコラト)ジボロン(３.７７ｇ、１４.８５mmol)、ジクロロメタンと複合体化した[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(４０４mg、０.４９mmol)および酢酸カリウム(２.９１ｇ、２９.７mmol)を添加した。フラスコを排気し、窒素を再充填し、１００℃で１５時間加熱した。水を添加して反応停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水(×３)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、自動化クロマトグラフィー(〜４０％酢酸エチルで溶出)を使用して精製して、中間体１１(２.０ｇ、８１％)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.12 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.37 (s, 12H). LC保持時間0.65[J]. m/z: 250 (MH+)
製造例４
撹拌中の２−ブロモ−４−メチルチアゾール(２０１mg、１.１３mmol)、中間体１１(３０９mg、１.２４mmol)および１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(３６.８mg)のジオキサン(８mL)中の混合物に、窒素を５分バブリングすることにより脱気した。第三リン酸カリウム(２Ｍ水溶液、１.６９mL、３.３９mmol)を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(７５mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、自動化クロマトグラフィーで精製して、中間体１２(２１８mg、８３％)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 3.88 (br. s., 2H), 3.80 (s, 3H), 2.53 (d, J = 1.0 Hz, 3H). LC保持時間0.65[J]. m/z: 221 (MH+)
製造例５
工程１
２−ブロモ−６−ニトロフェノール(２９０mg、１.３３mmol)、１Ｈ−ピラゾール(１３６mg、２.００mmol)および酸化銅(Ｉ)(１９０mg、１.３３mmol)のＤＭＦ(３mL)を含むバイアルに窒素を５分通気した。炭酸セシウム(８６７mg、２.６６mmol)を添加し、容器を密閉し、１００℃で一夜加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、さらに精製することなく用いた。
工程２
工程１の粗製の生成物をＤＭＦ(３mL)に溶解し、炭酸カリウム(２６９mg、２.０mmol)を添加し、反応物を３０分撹拌した。ヨードメタン(０.１２mL、２.０mmol)を添加し、反応物を２時間撹拌した。粗製の生成物を濾過し、濃縮し、自動化クロマトグラフィーで精製して、１−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール(１１５mg、３９％収率)を得た。LC保持時間1.34[J]
工程３
１−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール(２３０mg、１.０５mmol)をエタノール(３mL)に溶解した。これに亜鉛(２７４mg、４.２mmol)、塩化アンモニウム(１１２mg、２.１０mmol)および水(１mL)を添加した。反応物を２時間撹拌し、濾過し、濃縮し、自動化クロマトグラフィーで精製して、２−メトキシ−３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)アニリン(１５０mg、７６％収率)を得た。LC保持時間0.68[J]. 190 (MH+)
製造例６
工程１
加圧容器中の１−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン(５７７mg、２.４８７mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(１７５mg、０.２４９mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(１８９mg、０.９９５mmol)のＤＭＡ(１０mL)中の混合物を室温で撹拌し、乾燥窒素で５分バブリングすることにより脱気した。エチニルトリメチルシラン(１.７５７mL、１２.４３mmol)およびビス(イソプロピル)アミン(７.７４mL、５４.７mmol)を添加すると、反応混合物は、即座に黄色溶液となった。容器を密閉し、浴温１０５℃浴に入れた。１０５℃で一夜撹拌した。一夜撹拌後、ジイソプロピルアミンおよび過剰のＴＭＳ−アセチレンを留去し、酢酸エチル(１５０mL)で希釈した。有機溶液を１：１ 水酸化アンモニウム：飽和塩化アンモニウムで１回、飽和塩化アンモニウムで１回、１０％ＬｉＣｌ水溶液１回および塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム２４ｇに負荷してフラッシュクロマトグラフィーし、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出した。粗製((２−メトキシ−３−ニトロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(１７７mg、２８％収率)を褐色油状物として得た。
工程２
((２−メトキシ−３−ニトロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(１７７mg、０.７１０mmol)および炭酸カリウム(２９４mg、２.１３０mmol)のメタノール(７mL)中の混合物を室温で３０分撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(２５mL)に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を１２ｇシリカゲルカラムに負荷し、０〜１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１−エチニル−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン(７４mg、０.３９７mmol、５５.９％収率)を褐色油状物として得た。
工程３
安息香酸(２mg、０.０１６mmol)、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩(２mg、１０.１０μmol)および硫酸銅(II)(２mg、０.０１３mmol)を、１−エチニル−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン(７４mg、０.４１８mmol)を含む小フラスコに計り入れた。アジドメチルピバラート(１９７mg、１.２５３mmol)のｔｅｒｔ−ブチルアルコール(１.５mL)および水(１.５mL)溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した。２０分後、反応が完了した。反応物をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、水で、１：１ 水：塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーでの精製のために１２ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷し、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出した。(４−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチルピバラート(１１６mg、０.３３３mmol、８０％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.20 (s, 9H)
工程４
(４−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチルピバラート(７６mg、０.２２７mmol)のメタノール(１mL)およびテトラヒドロフラン(１.０００mL)溶液に、水酸化ナトリウム(１Ｎ水溶液、０.４９１mL、０.４９１mmol)を添加した。溶液を室温で撹拌した。１０分後、脱保護が完了した。反応物を１Ｍ(水性)ＨＣｌ(０.７５mL)で中和し、濃縮して固体を得た。４−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(５０mg、０.２０４mmol、９０％収率)を灰白色固体として得た。
工程５
４−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(５０mg、０.２２７mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、炭酸セシウム(２２２mg、０.６８１mmol)、ヨードメタン(０.０３１mL、０.５００mmol)を滴下した。混合物を１時間室温で撹拌した。水(１０mL)で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。物質を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製のために１２ｇシリカカラムに負荷した。０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出した。(注：位置異性を結晶学的に確認した)。
異性体Ａ：４−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール(１９mg、０.０８１mmol、３６％収率)を得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)
異性体Ｂ：４−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−２−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(６mg、０.０２６mmol、１１％収率)を得た。１H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)
工程６
異性体Ａ：４−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール(２０mg、０.０８５mmol)、亜鉛(５５.８mg、０.８５４mmol)および塩化アンモニウム(４５.７mg、０.８５４mmol)のＥｔＯＨ(１mL)および水(０.１４３mL)中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、濾過した。濾液を水(５０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−メトキシ−３−(１−メチル−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)アニリン(１６mg、０.０７４mmol、８７％収率)を得た。これはさらに精製することなく次工程で使用した。
異性体Ｂ：４−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(２１mg、０.０９mmol)、亜鉛(５８.６mg、０.８９７mmol)および塩化アンモニウム(４８mg、０.８９７mmol)のＥｔＯＨ(１mL)および水(０.１４３mL)中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、濾過した。濾液を水(５０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)アニリン(１９mg、０.０８４mmol、９３％収率)を得た。そのまま次工程で使用した。
製造例７
工程１
２−メトキシ−３−((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(２３１mg、０.７９mmol、５９％収率)を、製造例６と全く同じ方法で、１−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼンを出発物質としての３−ブロモ−２−メトキシアニリン(２６８mg、１.３２６mmol)に置き換えて製造した。
工程２
２−メトキシ−３−((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(２５３mg、１.１５３mmol)および炭酸カリウム(４７８mg、３.４６mmol)のメタノール(５mL)の混合物を室温で３０分撹拌した。３０分後、反応が完了した。反応物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(２５mL)に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を１２ｇシリカゲルカラムに負荷し、０〜１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。３−エチニル−２−メトキシアニリン(７５mg、０.５１０mmol、４４.２％収率)を褐色油状物として得た。
製造例８
工程１
濃(３０〜３５％)水酸化アンモニウム水溶液(１００mL)をメチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート(１２ｇ、６０.９mmol)に添加し、得られた橙色の一部スラリーを室温で一夜撹拌した。反応物を減圧下の濃縮により後処理して、赤色−橙色半固体を得て、これに水(〜２００mL)および酢酸(〜１５mL)を添加し、スラリーを１〜２時間撹拌し、濾過して固体を集め、これを水で濯ぎ、乾燥して、９.４２ｇ(８５％)の淡黄色固体を精製生成物として得た。LC保持時間0.59分[J]
工程２
２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド(１ｇ、５.４９mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(２.２７６ｇ、１６.４７mmol)を添加し、混合物を室温で５分撹拌して、橙色スラリーを得た。２−クロロ−２,２−ジフルオロ酢酸(０.６０３mL、７.１４mmol)をゆっくり添加すると、僅かに発泡した。反応物を室温でさらに５分撹拌し、１００℃で〜１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(〜２５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出物を濃縮して、残存ＤＭＡを含む褐色液体として粗製の生成物を得た。粗製の生成物を最少量のジクロロメタンに溶解し、４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。０.５８ｇ(４６％)の黄色固体を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.87 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (br. s., 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 6.89 (m, 1H)
工程３
２−(ジフルオロメトキシ)−３−ニトロベンズアミド(０.５８ｇ、２.４９８mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液を窒素で数分通気し、Ｐｄ／Ｃ(０.２６６ｇ、０.１２５mmol)を添加し、フラスコをバルーンを使用して水素ガスで通気し、混合物を室温で〜２時間、水素下に撹拌した。混合物を窒素で通気して水素を除去し、混合物をセライト(登録商標)で濾過し、得られた透明なほぼ無色の濾液を減圧下に一夜濃縮した。５０３mgの明灰色固体として生成物を得た。物質をさらに精製することなくそのまま使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.68 (t, J = 75.2 Hz, 1H)
製造例９
工程１
メチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート(１０ｇ、５０.７mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、室温で炭酸カリウム(１４.０２ｇ、１０１mmol)を添加し、続いてヨウ化メチル(６.３４mL、１０１mmol)を添加し、得られた橙色混合物を６０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、砕氷(〜１００mL)、水を〜４００mLの総体積まで添加して、黄色固体を溶液から結晶化させた。スラリーを数分撹拌し、減圧濾過により集め、得られた最初は黄色の固体を、全ての黄色が濾液に濯ぎ入れられるまでさらに水(〜１００mL)で濯ぎ、漏斗上にほぼ白色の固体を得た。漏斗中の一部空気乾燥した固体をフラスコに移し、減圧下一夜さらに乾燥して、１０.５ｇ(９８％)の黄色固体を所望の生成物として得た。LC保持時間0.83[J]
工程２
メチル２−メトキシ−３−ニトロベンゾエート(１１ｇ、５２.１mmol)を冷アンモニアのメタノール溶液(７Ｎ、２５０mL)に溶解し、濃水酸化アンモニウム水溶液(１００mL)を添加した。フラスコを密閉し、得られた溶液を室温で一夜(〜１７時間)穏やかに撹拌した。反応混合物をわずかに温かい水浴を使用して回転蒸発器で濃縮して、生成物の水性スラリーを得た。このスラリーをさらなる水(〜３００mL)で希釈し、短時間音波処理し、固体を減圧濾過により集め、得られた黄色固体をさらなる水(〜１００mL)で濯いだ。固体を数時間漏斗で空気乾燥し、次いで減圧下で乾燥して、精製生成物７.１２ｇを黄色固体として得た。２回目の生成物を濾液をＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、傾捨し、減圧下に濃縮して、１.６７ｇのさらなる生成物を黄色固体として得た(全体の合わせた収率８６％)。LC保持時間0.58[J]. MS(E+) m/z: 197 (MH+)
工程３
２−メトキシ−３−ニトロベンズアミド(７.１ｇ、３６.２mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(４８.５mL、３６２mmol)中でスラリー化し、混合物を９５℃で加熱して、透明な、淡黄色溶液を得た。この温度で〜３０分加熱後反応物を冷却し、回転蒸留器で濃縮し、得られた黄色油状物を１,２−ジクロロエタン(４０mLずつ)と共沸させて、残留ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの完全な除去を確実にした。こうして得た粗製の油状物を直ちに３５mLのエタノールに溶解し、直ちに次工程で使用した。
別のフラスコにエタノール(１５０mL)および酢酸(ＡｃＯＨ、３５mL)の混合物を調製し、得られた溶液を氷浴で冷却した。冷えたら、ヒドラジン水和物(１７.５９mL、３６２mmol)を滴下した。上記の通り製造した粗製のジメチルホルムアミドジメチルアセタール付加物を含む溶液を、先に調製し、十分に撹拌したヒドラジンを含む氷冷混合物にカニューレをとおして〜１５分かけて滴下した。添加中、淡黄色固体が溶液中に生成した。添加完了後、得られた濁った黄色混合物を室温に温め、〜４時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮してエタノールを一部除去し、さらに水で希釈し、濾過して固体を集めた。固体をさらに水で洗浄し、漏斗上で、次いで減圧下に空気乾燥して、５.５ｇ(６９％)の淡黄色固体を所望の生成物として得た。LC保持時間0.62[J]. MS(E+) m/z: 221 (MH+)
工程４
３−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(１.７６ｇ、７.９９mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基、１.９５４mL、１１.１９mmol)およびＮ,Ｎ’−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ、０.０９８ｇ、０.７９９mmol)のジクロロメタン(２５mL)溶液に、室温で２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(ＳＥＭ−Ｃｌ、１.７０１mL、９.５９mmol)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL×４)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色半固体を粗製の生成物として得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；４０ｇカラム)により精製して、主生成物を含むフラクションを得た。これらのフラクションを濃縮して、所望の生成物の２：３位置異性体混合物(１.２６ｇ、３.６０mmol、４５％収率)を透明油状物として得た。HPLC RT = 3.44および3.53分. LCMS (m+1) = 351。主異性体：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 (s, 2H), 8.25 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 3.96 (s, 7H), 3.76 - 3.71 (m, 5H), 1.02 - 0.92 (m, 4H), 0.01 (s, 9H)
工程５
３−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール(１.２６ｇ、３.６０mmol)のＥｔＯＨ(５０mL)スラリーに、Ｐｄ／Ｃ(炭素上１０％)(０.１１５ｇ、０.１０８mmol)を添加した。フラスコを排気し、水素ガスをバルーンから４時間供給した。この時点で、バルーンを除去し、反応物を窒素を通気させ、セライト(登録商標)パッドで濾過して触媒を除去し、得られた透明無色濾液を濃縮して、１.１２ｇ(９７％)の生成物を透明油状物として得て、これは静置により固化した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析は位置異性体の〜２：３混合物を示した。ＨＰＬＣピークRT = 2.70分(主)および3.01分(副)。
製造例１０
工程１
製造例９の工程３からの３−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(２.２３ｇ、１０.１３mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を炭酸カリウム(４.２０ｇ、３０.４mmol)で処理した。得られた混合物を氷浴で冷却後、ヨードメタン(０.８５５mL、１３.６７mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を２分かけてシリンジからゆっくり滴下した。添加完了後、氷浴を除去し、反応混合物をｒｔに温めた。室温で〜４時間撹拌後、ＬＣＭＳ分析は、それぞれ〜２：１比での生成物の位置異性混合物への完全かつ明らかな変換を示した。反応物を氷浴で冷却し、水(〜５０mL)で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ(３×４０mL)で抽出し、合わせた抽出物を１０％ＬｉＣｌ水溶液(２×２０mL)、水(２０mL)、次いで塩水で洗浄して、濃縮して、２.１７ｇ(９１％)の黄色油状物を粗製の生成物として得て、これは静置により黄色固体となった。この粗製の物質を先の類似反応からのさらなる粗製の生成物(〜０.４５ｇ)の別のバッチと合わせ、物質を超臨界流体クロマトグラフ(ＳＦＣ)により精製して、異性体を分離し(条件：カラム＝キラルＩＣ ３×２５cm、５μm；カラム温度＝３５℃；流速＝２００mL／分；移動相＝ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０；注入プログラム＝スタック(２.３分／サイクル)、２.５ml／注入；サンプラー濃度(mg／mL)：６０mg／mL；検出器波長＝２２０nm)、１.８７ｇ(６５％)の主異性体を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). LC保持時間0.74[J]. MS(E+) m/z: 235 (MH+)
工程２
３−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール(１.８７ｇ、７.９８mmol)のＥｔＯＨ(５０mL)溶液を窒素で数分通気し、５％Ｐｄ−Ｃ(０.８５０ｇ、０.３９９mmol)を添加し、バルーンからの水素を数分通気し、バルーンの水素下に、混合物を１.５時間、ｒｔで撹拌した。混合物を窒素で通気して、触媒を不活化させ、混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、さらなる量のＥｔＯＨで洗浄し、得られた生成物を含む、透明な無色濾液を減圧下に濃縮して、無色油状物を得た。この物質を乾燥トルエン(各〜２５mL)と２回共沸蒸発させて、灰白色固体を得て、これを減圧下にさらに乾燥して、１.５ｇ(９２％)の精製物を自由流動性の白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (br. s., 2H), 3.78 (s, 3H). LC保持時間0.44[J]. MS(E+) m/z: 205 (MH+)
製造例１１
工程１
製造例９の工程３に先に記載した方法を使用して、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタナミンに代えて、１.３２ｇ(７４％)の生成物、３−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾールを暗色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.45 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). LC保持時間1.58[A]. MS(E+) m/z: 235 (MH+)
工程２
製造例９の工程５に先に記載した方法を使用して、０.９７ｇ(８６％)の生成物を透明油状物として得て、これは静置により固化した(特徴付けせず)。
製造例１２
工程１
ナトリウムアジド(４９７mg、７.６５mmol)をアセトニトリル(５.０mL)に室温で懸濁し、四塩化ケイ素(０.３２２mL、２.８０mmol)を添加し、反応混合物は乳白色になった。アミド基質(５００mg、２.５５mmol)を添加し、混合物を窒素下、７５℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、一夜撹拌した。水(５０mL)を添加し、音波処理後、固体を濾過により集め、水で濯ぎ、フィルター上で乾燥して、５５６mg(９９％)の所望の生成物を黄色固体として得た。LC保持時間0.65[J]. MS(E+) m/z: 222 (MH+)
工程２
５−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−２Ｈ−テトラゾール(５３５mg、２.４１９mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液に、ヨードメタン(０.３０３mL、４.８４mmol)を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、水(〜１００mL)で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた抽出物を１０％ＬｉＣｌ水溶液(２×４０mL)、水(４０mL)、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、０.６ｇの位置異性体の〜３：１混合物を黄色油状の粗生成物として得た。この物質をＳＦＣで精製して、位置異性体を分離した。主位置異性体は最初に溶出した生成物であった(条件：カラム＝セル４５×２５cm、５μm；カラム温度＝４０℃；流速＝２５０mL／分；移動相＝ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝７０／３０；注入プログラム＝スタック(２.５分／サイクル)、１.０ml／注入；サンプラー濃度(mg／mL)＝６０；検出器波長＝２２０nm)。
主位置異性体(３７２mg、６５％収率)。１H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 - 8.26 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.99 (s, 3H). LC保持時間0.79[J]. MS(E+) m/z: 236 (MH+)
副位置異性体(１３９mg、２４％収率)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.68 (s, 3H). LC保持時間0.70[J]. MS(E+) m/z: 236 (MH+)
工程３
５−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール(０.３７ｇ、１.５７３mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液を窒素で数分通気し、５％Ｐｄ−Ｃ(炭素上１０％)(０.０８４ｇ、０.０７９mmol)バルーンからの水素を数分通気し、混合物を、水素のバルーン下、１.５時間、室温で撹拌した。混合物を窒素で通気して、触媒を不活化させ、混合物をMillipore ４５μフィルターで濾過し、さらなる量のＥｔＯＨで洗浄し、得られた生成物を含む、透明な無色濾液を減圧下に濃縮して、無色油状物を得た。減圧下でさらに濃縮後、固体を得て、この物質を乾燥トルエン(各〜２５mL)と２回共沸蒸発させ、さらに減圧下乾燥して、０.２８６ｇ(８９％)の無色油状物を精製生成物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 3H), 3.98 (br. s., 2H), 3.81 (s, 3H). LC保持時間0.54[J]. MS(E+) m/z: 206 (MH+)
対応する副位置異性体を類似の方法で還元して、１１９mg(９８％)の対応するアニリンを得た。LC保持時間0.52[J]. MS(E+) m/z: 206 (MH+)
製造例１３
工程１
２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸(１.０ｇ、５.４６mmol)、ヨードメタン(１.０２mL、１６.４mmol)および炭酸カリウム(３.０２ｇ、２１.８mmol)のＤＭＦ(２５mL)中の混合物を５０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、激しく撹拌しながら氷水[１００mL]で希釈し、濾過した。固体生成物を乾燥して、白色固体(０.９６２ｇ、８３％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). LC保持時間2.22[A]. MS(E+) m/z: 212 (MH+)
工程２
撹拌中のメチル２−メトキシ−３−ニトロベンゾエート(０.９６２ｇ、４.５６mmol)のメタノール(１０mL)溶液を７５℃で加熱した。１.０Ｎ(水性)水酸化ナトリウム(９.５７mL、９.５７mmol)を滴下し、反応混合物を７５℃で１５分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮してメタノール溶媒を除去した。残渣を１Ｎ(水性)ＨＣｌ溶液でｐＨ〜１に酸性化し、撹拌し、濾過した。固体残渣を空気乾燥して、０.８４１ｇの白色固体生成物(９４％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). LC保持時間1.78分[A]
工程３
２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸(０.８４１ｇ、４.２７mmol)、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.６７７ｇ、５.１２mmol)、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)(１.５２ｇ、５.１２mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.８９２ml、５.１２mmol)のＤＭＦ(１０ml)中の混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル抽出物を分離し、濃縮した。残渣を冷水で反応停止させた。白色固体が沈殿した。混合物を濾過した。固体残渣を空気乾燥して、１.１２ｇの灰白色固体生成物(８４％収率)を得た。LC保持時間0.77[J]. MS(E+) m/z: 312 (MH+)
工程４
トリフルオロ酢酸(０.７８７mL、１０.６０mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−メトキシ−３−ニトロベンゾイル)ヒドラジンカルボキシレート(１.１０ｇ、３.５３mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを添加して減圧下に濃縮する操作を反復して、残存ＴＦＡを蒸発させて、０.７３０ｇの黄褐色固体生成物を得た(収率９８％)。LC保持時間0.70[A]. MS(E+) m/z: 212 (MH+)
工程５
撹拌中の２−メトキシ−３−ニトロベンゾヒドラジド(０.０５０ｇ、０.２３７mmol)およびオルト酢酸トリメチル(０.６０３ml、４.７４mmol)の混合物を１０５℃で一夜加熱した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を高減圧下に濃縮して、過剰の反応材／溶媒を除去した。粗製の残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、０.０４９ｇの生成物を粘性黄褐色液体として得た(収率８８％)。LC保持時間0.75[J]. MS(E+) m/z: 236 (MH+)
工程６
２−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール(０.５１０ｇ、２.１６８mmol)、亜鉛(１.４１８ｇ、２１.６８mmol)および塩化アンモニウム(１.１６０ｇ、２１.６８mmol)のメタノール(２５mL)およびＴＨＦ(８.３３mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、水、塩水で洗浄し、濾過し、乾燥し、濃縮して、０.４１２ｇの生成物を黄褐色固体として得た(収率９３％)。LC保持時間0.58[J]. MS(E+) m/z: 206 (MH+)
製造例１４
工程１
撹拌中の２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸(８５０mg、４.３１mmol)のＤＭＦ(９mL)溶液に、アセトヒドラジド(６３９mg、８.６２mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(１.５０６mL、８.６２mmol)およびＢＯＰ(１９０７mg、４.３１mmol)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水を添加して粗製の生成物を析出させた。固体を濾取し、水および石油エーテルで洗浄して、Ｎ’−アセチル−２−メトキシ−３−ニトロベンゾヒドラジド(７５０mg、６７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)
工程２
Ｎ’−アセチル−２−メトキシ−３−ニトロベンゾヒドラジド(５００mg、１.９７５mmol)のジオキサン(２０mL)溶液に、ローソン試薬(２.００ｇ、４.９４mmol)を添加し、反応物を１１０℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、水および酢酸エチルに分配した。二層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１０％重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−５−メチル−１,３,４−チアジアゾール(４００mg、６０％収率)を得た。LC保持時間1.92[R]. MS(E+) m/z: 252 (MH+)
工程３
撹拌中の２−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−５−メチル−１,３,４−チアジアゾール(５０mg、０.１９９mmol)のメタノール(１mL)溶液に、１０％パラジウム／炭素(２１２mg、０.１９９mmol)を添加し、１０psiの水素雰囲気下に、室温で２時間維持した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、有機層を減圧下に濃縮乾固した。粗製の残渣を自動化クロマトグラフィーで精製して、所望の２−メトキシ−３−(５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アニリン(３５mg、４３％収率)を得た。LC保持時間1.63[R]. MS(E+) m/z: 222 (MH+)
実施例５２
工程１
２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アニリン(１０.２６ｇ、５０.２mmol)および中間体８(１０.５ｇ、５０.２mmol)のＴＨＦ(１２０mL)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ、１５１mL、１５１mmol)を等圧維持型滴加漏斗を使用して滴下した。添加完了後１０分反応させ、ＨＣｌ(１Ｍ水溶液、１２６mL、１２６mmol)で反応停止させた。反応物を大部分のＴＨＦが除去され、容器中の大部分が沈殿となるまでロータリーエバポレーターで濃縮した。水(〜５００mL)を添加し、スラリーを５分音波処理し、１５分撹拌した。固体を濾取し、水で濯ぎ、ａ３０分空気乾燥した。粉末を集め、ジクロロメタンに溶解した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た(１２.５ｇ、６６％収率)(そのまま使用)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H). LC保持時間1.18[E]. MS(E+) m/z: 377 (MH+)
工程２
中間体１３(２.３２ｇ、６.１６mmol)およびシクロプロパンカルボキサミド(１.０４８ｇ、１２.３１mmol)をジオキサン(６２mL)に溶解し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(５６４mg、０.６１６mmol)、Xantphos(５３４mg、０.９２４mmol)および炭酸セシウム(４.０１ｇ、１２.３mmol)を添加した。容器内を、排気および窒素再充填を３回反復して換気し、密閉し、１３０℃で１４０分加熱した。反応物をセライト(登録商標)で濾過し(酢酸エチルで溶出)、濃縮した(小規模ならば、この物質を分取ＨＰＬＣを使用して精製できた)。粗製の生成物をジクロロメタンを使用してセライト(登録商標)に吸着させ、乾燥し、自動化クロマトグラフィー(１００％ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、実施例５２の化合物(１.２２ｇ、４６％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 10.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 7H), 4.01 (d, J = 0.3 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 2H). LC保持時間6.84[N]. MS(E+) m/z: 426 (MH+)
実施例５３
実施例５２の化合物(５０mg、０.１２mmol)のジクロロメタン(３mL)の均一溶液にＨＣｌ(１Ｍ水溶液、０.１３mL、０.１３mmol)を添加し、溶液を黄色に変化させた。均一溶液を濃縮減量し、ジクロロメタンの添加／濃縮を２回反復して残存水を除去し、白色粉末を得た。粉末をジクロロメタンに懸濁し、１５分音波処理し、粉末を濾過により集め、ジクロロメタンで濯いで、対応するＨＣｌ塩(３８mg、７０％収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 12.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 2H), 1.03 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz, 2H). LC保持時間0.62[J]. MS(E+) m/z: 426 (MH+)
親遊離塩基のＮＭＲとの比較：1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 10.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 7H), 4.01 (d, J = 0.3 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 2H)
次の実施例化合物は、実施例５２に準ずる方法で製造した。各例で使用したアニリンは、表中に示す製造例番号の方法に従いまたはそれに準ずる方法で製造した。
製造例１５
工程１
中間体８(２００mg、０.９５７mmol)およびエチル３−アミノ−２−メトキシベンゾエート(１８７mg、０.９５７mmol)のＴＨＦ(９mL)溶液に、室温で１分かけてＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、２.３９２mL、２.３９２mmol)を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(２ml)で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ(４０ml)および飽和塩化アンモニウム溶液(４０ml)に分配した。有機層を塩水(４０ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮して、固体残渣を得て、それを、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する１２gm ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジで精製した。精製フラクションを濃縮して、エチル３−((６−クロロ−３−(トリジュウテロメチルカルバモイル)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシベンゾエート(３０１mg、０.８１８mmol、８６％収率)を黄褐色固体として得た。LC保持時間2.28分[Q]. MS(ESI+) m/z: 368.2/370.2 (MH+), 塩素パターン. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
工程２
エチル３−((６−クロロ−３−(トリジュウテロメチルカルバモイル)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシベンゾエート(２４０mg、０.６５３mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(１１１mg、１.３０５mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(５９.８mg、０.０６５mmol)、Xantphos(７６mg、０.１３１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(８５０mg、２.６１mmol)のジオキサン(５mL)中の混合物を、窒素で混合物を５分通気することにより脱気した。反応容器を密閉し、１３０℃で８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(５０ml)に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(３０ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮して、半固体を得て、これを、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する２４gm ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジで精製した。精製フラクションを濃縮して、エチル３−((６−(シクロプロパンカルボキサミド)−３−(トリジュウテロメチルカルバモイル)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシベンゾエート(１１５mg、０.２７６mmol、４２.３％収率)を黄褐色固体として得た。そのまま使用。LC保持時間2.02分[Q]. MS(ESI+) m/z: 417.5 (MH+)
工程３
エチル３−((６−(シクロプロパンカルボキサミド)−３−(トリジュウテロメチルカルバモイル)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシベンゾエート(１１４mg、０.２７４mmol)および１Ｍ ＮａＯＨ(１.３６９mL、１.３６９mmol)のＭｅＯＨ(２.５mL)およびＴＨＦ(１mL)中の混合物を室温で３.５時間撹拌した。反応物を水(１０ml)で希釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで〜１に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)で抽出した。有機層を塩水(３０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、３−((６−(シクロプロパンカルボキサミド)−３−(トリジュウテロメチルカルバモイル)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシ安息香酸(７４mg、０.１９１mmol、６９.６％収率)を黄色固体として得た。そのまま使用。LC保持時間1.55分[Q]. MS(ESI+) m/z: 389.3 (MH+)
工程４
３−((６−(シクロプロパンカルボキサミド)−３−(トリジュウテロメチルカルバモイル)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシ安息香酸(７３mg、０.１８８mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)(３４.５mg、０.２２６mmol)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＥＤＣ)(４３.２mg、０.２２６mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物を室温で３０分撹拌した。この時点で、(Ｚ)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド(１３.９２mg、０.１８８mmol)を添加し、撹拌を室温で１.５時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０ml)に分配した。有機層を水(２×２０ml)および塩水(２０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後有機層を濃縮して、(Ｚ)−４−((３−((((１−アミノエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)−２−メトキシフェニル)アミノ)−６−(シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(５７mg、０.１２８mmol、６８.２％収率)を明黄色油状物として得た。そのまま使用。LC保持時間1.65分[Q]. MS(ESI+) m/z: 445.4 (MH+)
実施例１６２
(Ｚ)−４−((３−((((１−アミノエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)−２−メトキシフェニル)アミノ)−６−(シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(５１mg、０.１１５mmol)のエタノール(３mL)溶液に、酢酸ナトリウム三水和物(３９.１mg、０.２８７mmol)を水(０.５mL)溶液として添加し、得られた混合物を８０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、得られた固体を水、ＥｔＯＨで洗浄した。固体を加熱しながらＥｔＯＨで摩砕し、音波処理し、一夜撹拌した。濾過および乾燥により、６−(シクロプロパンカルボキサミド)−４−((２−メトキシ−３−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(１０mg、０.０２２mmol、１８.８０％収率)を明黄色固体として得た。LC保持時間2.05分[Q]. MS(ESI+) m/z: 427.4 (MH+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (ddd, J = 17.6, 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 0.89 - 0.68 (m, 4H)
製造例１６
工程１
中間体１４(１２０mg、０.３２６mmol)、ピリジン−２−アミン(６１.４mg、０.６５３mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２９.９mg、０.０３３mmol)、Xantphos(３７.８mg、０.０６５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４２５mg、１.３０５mmol)のジオキサン(２.５mL)中の混合物を、窒素で混合物を５分バブリングすることにより脱気した。反応容器を密閉し、１３０℃で８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(５０ml)に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(３０ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮して、エチル２−メトキシ−３−((３−(トリジュウテロメチルカルバモイル)−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンゾエート(１３９mg、０.３２７mmol、９９％収率)を黄色固体として得た。精製しようとしたが失敗し、粗製の生成物混合物をそのまま使用した。LC保持時間2.13分[Q]. MS(ESI+) m/z: 426.4 (MH+)
工程２
中間体１８(９２mg、０.２３２mmol)および１Ｎ ＮａＯＨ(１.６３４mL、１.６３４mmol)のＭｅＯＨ(３mL)およびＴＨＦ(１mL)中の混合物を室温で２２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、残渣を水(２０ml)で希釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで〜１に調節し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)およびＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ １：１(５０ml)で抽出した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後有機層を濃縮して、中間体１９(９２mg、０.２３２mmol、７０.９％収率)を黄色固体として得た。そのまま使用。LC保持時間1.88分[Q]. MS(ESI+) m/z: 398.3 (MH+)
工程３
２−メトキシ−３−((３−(トリジュウテロメチルカルバモイル)−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−４−イル)アミノ)安息香酸(９０mg、０.２２６mmol)、ＨＯＢｔ(４１.６mg、０.２７２mmol)およびＥＤＣ(５２.１mg、０.２７２mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を室温で３０分撹拌した。この時点で、(Ｚ)−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド(１６.７８mg、０.２２６mmol)を添加し、撹拌を室温で１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０ml)に分配した。有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２×２０ml)および塩水(２０ml)で洗浄した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)および濾過後有機層を濃縮して、中間体２０(６９mg、０.１５２mmol、６７.２％収率)を明黄色固体として得た。そのまま使用。LC保持時間1.88分[Q]. MS(ESI+) m/z: 454.4 (MH+)
実施例１６３
中間体２０(６８mg、０.１５０mmol)のエタノール(３mL)溶液に酢酸ナトリウム三水和物(５１.１mg、０.３７５mmol)を水(０.５mL)溶液として添加し、得られた混合物を８０℃で３０時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水、ＥｔＯＨで洗浄した。乾燥により、４−((２−メトキシ−３−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロ−メチル−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(１２mg、０.０２６mmol、１７.５５％収率)を白色固体として得た。LC保持時間2.23分[Q]. MS(ESI+) m/z: 436.4 (MH+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 2H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 6.4, 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)
実施例１６４
中間体１９(４０mg、０.１mmol)および２−メトキシエタナミン(１０.４mg、０.１２８mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ、４５mg、０.１０mmol)およびＮ,Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン(０.０６４mL、０.３７mmol)を添加した。反応物を１０分撹拌し、ミクロポアフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、１６４(４.４mg、１０.５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.37 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 4H), 3.29 (s, 3H). LC保持時間1.28[E]. MS(E+) m/z: 455 (MH+)
次の実施例化合物は、実施例１６４の生成物に準ずる方法で製造した。
実施例１７２
中間体２１(実施例１６４に準ずる方法で製造)(３０mg、０.０７６mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(ＤＭＦ−ＤＭＡ、１.５mL、１１.２mmol)中でスラリー化し、１１０℃に加熱した。３０分反応させ、乾燥し、その時点で酢酸(０.１２mL)およびエタノール(０.６mL)を添加して、透明溶液を得た。この溶液にヒドラジン水和物(０.０２４mL、０.７６mmol)を添加し、反応物を３０分撹拌した。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、１７２(２.５mg、７.５％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 6.92 (dd, J = 6.7, 5.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H). LC保持時間1.16[E]. MS(E+) m/z: 421 (MH+)
製造例１７
工程１
中間体８(３１１mg、１.４８６mmol)および２−メトキシ−３−(１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アニリン(製造例９、５００mg、１.５６０mmol)をＴＨＦ(２mL)に溶解し、ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(３.７１mL、３.７１mmol)をシリンジにより室温で〜５分かけて滴下し、わずかに発熱が起こった。反応混合物を室温で１５分撹拌し、その時点でＬＣＭＳは完了し、出発物質が消費されていることを示した。破砕氷を添加し、飽和塩化アンモニウム水溶液をｐＨ〜７になるまで添加した。混合物を３０分撹拌し、ＥｔＯＡｃ(８０mL×３)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、７３０mgの黄褐色固体を位置異性体混合物としての所望の生成物として得た。HPLC RT = 3.67および3.78分. MS(E+) m/z: 493 (MH+)
工程２
ＳＥＭ保護基質(４２０mg、０.８５２mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(１４５mg、１.７０４mmol)、Xantphos(９９mg、０.１７０mmol)および炭酸セシウム(８３３mg、２.５６mmol)のジオキサン(３mL)中の混合物を窒素で５分通気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(５４.９mg、０.０６mmol)を添加し、反応物を予め１３０℃に熱した加熱ブロックに１時間入れた。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配し、層を分離した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色油状物これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；１２ｇカラム)で精製して、３８３mg(８３％)の黄褐色半固体として位置異性体混合物としての所望の生成物として得た。HPLC RT = 3.62分. MS(E+) m/z: 542.6 (MH+)
実施例１７３
基質(３８３mg、０.７０７mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液にＴＦＡ(１.０８９mL、１４.１４mmol)を添加し、混合物を一夜、室温で撹拌し、濃縮してＴＦＡを除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。層を分離し、水性部分をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、実施例１７３の化合物２９０mgを黄褐色半固体として得た。この物質の一部を分取ＨＰＬＣを使用して精製して、試験用分析的サンプルを得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (br. s., 1H), 10.98 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H), 8.22 - 8.01 (m, 2H), 7.86 - 7.65 (m, 1H), 7.57 (br. s., 1H), 7.39 - 7.17 (m, 1H), 3.67 (br. s., 3H), 2.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 0.87 - 0.73 (m, 4H).). LC保持時間1.05[E]. MS(E+) m/z: 412 (MH+)
実施例１７４
実施例１７３の化合物(５０mg、０.０８５mmol)および炭酸カリウム(４７.０mg、０.３４０mmol)のＤＭＦ(０.３mL)中のスラリーに、室温でヨードエタン(１９.９０mg、０.１２８mmol)を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。２個の位置異性体の混合物が見られたが、これらは典型的に分取ＨＰＬＣにより分離可能であった(例外は表に示す)。構造決定は、既知(合成または結晶構造による)位置異性体との比較により１Ｈ ＮＭＲの分析で行った。粗製の反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣでの精製に付して、主生成物を含むフラクションを得た。減圧下での濃縮乾固により、実施例１７４の化合物６.４mg(１７％)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 - 0.75 (m, 4H). LC保持時間1.30[E]. MS(E+) m/z: 440 (MH＋)
次の実施例化合物を、実施例１７３および実施例１７４の製造例の記載に準ずる条件を使用して製造した。
実施例１８１および１８２
工程１
４,６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(製造例２、７００mg、３.３５mmol)および２−メトキシ−３−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アニリン(製造例１１、７５２mg、３.６８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中１Ｍ、１１.７mL、１１.７mmol)を滴下した。反応物を１５分撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜２までクエンチした。懸濁液を１時間、０℃で撹拌し、濾過し、水で濯いで、中間体を褐色固体(８３２mg、６６％収率)として得た。LC保持時間0.53[J]. MS(E+) m/z: 377 (MH+).
工程２
上記中間体(６０mg、０.１６mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に、炭酸カリウム(２２mg、０.１６mmol)、ヨードメタン(０.０１３mL、０.２１mmol)の０.１mL ＤＭＦ溶液を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、濾過し、濃縮した。位置異性体は分離しなかった。1H NMR主位置異性体のみ(400MHz, メタノール-d4) δ 7.75 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)
工程３
上記メチル化から得た位置異性体混合物(１８mg、０.０４６mmol)を、シクロプロパンカルボキサミド(７.８mg、０.０９２mmol)、Xantphos(５.３mg、０.００９mmol)および炭酸セシウム(３０mg、０.０９２mmol)と共にジオキサン(０.４mL)に溶解した。懸濁液を窒素で５分通気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(８.４mg、０.００９mmol)を添加し、容器を密閉し、１３０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応物を濾過し、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣを使用して精製した(２個の位置異性体を別々に単離)。
１８１(１０.９mg、４３％収率)：
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 0.86 - 0.78 (m, 4H). LC保持時間0.94[E]. MS(E+) m/z: 440 (MH+)
１８２(１.９mg、７.４％収率)：
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (br. s., 1H), 0.88 - 0.72 (m, 4H). LC保持時間1.22[E]. MS(E+) m/z: 440 (MH+)
次の実施例化合物を、実施例１８１および実施例１８２の製造例の記載に準ずる条件を使用して製造した。
製造例１８
工程１
１Ｈ−ピラゾール(１０ｇ、１４７mmol)の水(１５０mL)中のスラリーに、室温でＮＢＳ(２６.１ｇ、１４７mmol)を一度に添加した。反応物は乳白色になり、室温で〜２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、２１.５ｇ(１００％)を明黄褐色油状物として得て、これは静置により固化した。ＨＰＬＣピークＲＴ＝０.８７分。
工程２
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール(２１.６ｇ、１４７mmol)のジクロロメタン(４００mL)溶液にＨＣｌ溶液(ジオキサン中４Ｎ)(２.２０４mL、８.８２mmol)およびエトキシエテン(１２.７２ｇ、１７６mmol)を添加した。３０分後、ＮａＨＣＯ３水溶液(３０mL)で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、二層を分離した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下、濃縮乾固して、粗製の生成物(２８ｇ)を得た。この物質をＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の溶媒勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、濃縮して、１３.２ｇ(４１％)の生成物を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.48 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (dq, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 3H)
工程３
オーブン乾燥したバイアルにイソプロピルマグネシウム／塩化リチウム溶液(ＴＨＦ中１.０Ｍ)(６.３２ml、８.２２mmol)を室温で仕込み、この溶液に４−ブロモ−１−(１−エトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール(１.００ｇ、４.５６mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で〜１６時間撹拌した。得られた溶液を−２０℃に冷却し、２−メトキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.７３１ｇ、１０.９５mmol)をシリンジを用いて添加し、得られた混合物をｒｔに温めた。２時間、室温に維持した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(１５mL)の添加により反応停止させ、白色沈殿を形成させた。さらに水(〜２０mL)で希釈後、混合物をヘキサン(１４０mL×２)で抽出し、合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１.２０ｇ(９９％)の生成物を無色油状物として得た。
工程４
３−ブロモ−２−メトキシアニリン(０.３０ｇ、１.４８５mmol)および１−(１−エトキシエチル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.４３５ｇ、１.６３３mmol)のジオキサン(２ml)溶液を仕込んだ反応バイアルに、２Ｍリン酸カリウム水溶液(１.４８５ml、２.９７mmol)を添加し、得られた混合物をアルゴンを混合物を通して〜５分通気することにより脱酸素した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.０３３ｇ、０.０４５mmol)を添加し、混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた乾燥溶液を濾過し、濃縮して、黒色油状物を得て、これを酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配溶出を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むフラクションを減圧下に濃縮して、３−(１−(１−エトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−メトキシアニリン(３５５mg、１.３５８mmol、９１％収率)を油状物として得て、これは静置により固化した。ＨＰＬＣピークＲＴ＝１.５８分およびＭＳ(ｍ＋１)＝２６２.１
工程５
実施例５２に記載した方法により製造して、生成物５３０mg(９８％)を黄褐色固体として得た。
工程６
実施例５２に記載した方法により製造して、生成物３９０mg(９４％)を固体として得た。
実施例１８５
基質(製造例１８)(３９０mg、０.８０８mmol)のジオキサン溶液に、室温で濃ＨＣｌ水溶液(０.６８２mL、８.０８mmol)を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、２時間撹拌し、得られた固体を濾過により回収し、水で濯ぎ、乾燥して、実施例１８５の化合物３２０mg(９６％)を黄褐色固体として得た。分析用精製サンプルを、分取ＨＰＬＣを使用して製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (br. s., 1H), 11.25 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 0.89 - 0.73 (m, 4H). LC保持時間1.33[E]. m/z: 411 (MH+)
実施例１８６
基質である実施例１８５の化合物(２５mg、０.０６１mmol)および１−ブロモ−２−フルオロエタン(１５.４７mg、０.１２２mmol)のＤＭＦ(０.３mL)中のスラリーに、室温で１−ブロモ−２−フルオロエタン(１５.４７mg、０.１２２mmol)を添加し、室温で３時間および６０℃でさらに３時間撹拌した。粗製の反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣに付して、所望の生成物を含むフラクションを得て、これを減圧下に濃縮して、２.５mgの実施例１８６の化合物を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.91 - 4.70 (m, 2H), 4.61 - 4.36 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.05 (br. s., 1H), 0.94 - 0.69 (m, 4H). LC保持時間1.42[E]. m/z: 457 (MH+)
次の実施例化合物は、実施例１８６に準ずる方法で製造した。
実施例１９０
工程１
６−クロロ−４−((３−エチニル−２−メトキシフェニル)アミノ)−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド(製造例７で製造)(２５mg、０.０７８mmol)を安息香酸(２mg、０.０１６mmol)、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩(２mg、０.００１０mmol)および硫酸銅(II)(２mg、０.０１３mmol)と小フラスコ中で合せた。２−アジドプロパン(６.６５mg、０.０７８mmol)のｔｅｒｔ−ブチルアルコール(０.５mL)および水(０.５mL)中の溶液を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、水(×１)および水および塩水溶液１：１混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、自動化クロマトグラフィーで精製して、６−クロロ−４−((３−(１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−２−メトキシフェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(２４mg、７２.０％収率)を得た。LC保持時間0.87[J]. MS(E+) m/z: 405 (MH+)
工程２
６−クロロ−４−((３−(１−イソプロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル)−２−メトキシフェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(２４mg、０.０５９mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(１０.１mg、０.１１９mmol)およびXantphos(６.９mg、０.０１２mmol)の混合物を、窒素を５分通気することにより脱気した。炭酸セシウム(７７mg、０.２４mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(５.４mg、０.００５９mmol)を添加し、反応物を密閉し、１３０℃で６０分加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をＤＭＦに再溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、１９０(１５.４mg、５７％)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 4.91 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.88 - 0.77 (m, 4H). LC保持時間1.48[E]. m/z: 454 (MH+)
実施例１９１
工程１
(４−(３−((６−クロロ−３−(トリジュウテロメチルカルバモイル)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチルピバラート(１１８mg、０.２３５mmol、７９％収率)を、１−エチニル−２−メトキシ−３−ニトロベンゼンに代えて６−クロロ−４−((３−エチニル−２−メトキシフェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン(９５mg、０.２９７mmol)を使用する以外、実施例１９０の工程１と同じ方法で製造した。LC保持時間0.98[J]. m/z: 477 (MH+)
工程２
(４−(３−((６−クロロ−３−(トリジュウテロメチルカルバモイル)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチルピバラート(２２mg、０.０４６mmol)、Xantphos(５.３mg、０.００９mmol)および２,６−ジメチルピリミジン−４−アミン(１１mg、０.０９２mmol)を、ジオキサン(１.５mL)中で合せた。溶液を窒素で５分通気することにより脱気し、炭酸セシウム(６０mg、０.１８mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(４.２mg、０.００４６mmol)を添加した。容器を密閉し、１２５℃で１時間加熱し、その後それを酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得て、これをそのまま最終工程で使用した。LC保持時間0.77[J]. m/z: 564(MH+)
工程３
(４−(３−((６−((２,６−ジメチルピリミジン−４−イル)アミノ)−３−(トリジュウテロメチルカルバモイル)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−メトキシフェニル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチルピバラート(２３mg、０.０４１mmol)をＴＨＦ(０.５mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(１Ｍ水性、０.０９８mL、０.０９８mmol)を添加した。反応物を室温で１０分撹拌し、０.１１mLの１Ｍ(水性)ＨＣｌで中和した。得られた溶液を濃縮し、ＤＭＦに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、実施例１９１の化合物(１.８mg、９.２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (br. s., 2H), 10.50 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.32 - 8.14 (m, 1H), 7.99 - 7.76 (m, 1H), 7.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LC保持時間1.16[E]. m/z: 450 (MH+)
次の実施例化合物を実施例１９に準じる方法で製造した。
実施例１９２の化合物は実施例１９１に準じる方法で製造した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.06 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 0.90 - 0.69 (m, 4H). LC保持時間1.12[E]. m/z: 412 (MH+)
実施例１９４
工程１
６−クロロ−４−((３−エチニル−２−メトキシフェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン(製造例７を使用して得た)(４８mg、０.１５０mmol)の１,２−ジクロロエタン(１.５mL)溶液および(Ｚ)−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルクロライド(８４mg、０.９mmol)に、トリエチルアミン(０.２５２mL、１.８mmol)を添加した。混合物を一夜、６５℃で撹拌した。ジクロロメタン(５０mL)で希釈し、塩化アンモニウムおよび１：１水：塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を１２ｇシリカゲルカラムに負荷し、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。６−クロロ−４−((２−メトキシ−３−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(４１mg、０.１０９mmol、７２.５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.02 (s, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
工程２
６−クロロ−４−((２−メトキシ−３−(３−メチルイソキサゾール−５−イル)フェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(４０mg、０.１０６mmol)、Xantphos(１２mg、０.０２１mmol)およびシクロプロパンカルボキサミド(１８mg、０.２１mmol)を、ジオキサン(１mL)中で合わせた。溶液を窒素で５分通気することにより脱気し、炭酸セシウム(１３８mg、０.４２mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(９.７mg、０.０１１mmol)を添加した。容器を密閉し、１２５℃で１時間加熱した。反応物をジクロロメタンで希釈し、セライト(登録商標)上で直接濃縮し、自動化クロマトグラフィーを使用して精製した。得られた物質はさらに精製が必要であり(分取ＨＰＬＣ)、１９４(１８mg、３８％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.75 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H). LC保持時間0.83[J]. m/z: 426 (MH+)
製造例１９
工程１
１−(２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノン(１.００ｇ、５.５２mmol)および炭酸カリウム(３.０５ｇ、２２.０８mmol)のＤＭＦ(２０mL)中のスラリーを室温で３０分撹拌し、ヨードメタン(１.０３mL、１６.５６mmol)を滴下して、一夜(〜１６時間)、ｒｔで撹拌した。さらにヨードメタン(１.０３mL、１６.５６mmol)を添加し、反応物を５０℃でさらに４８時間温めた。氷冷水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(８０mL×３)で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１.０５ｇ(９７％)の生成物を黄褐色油状物として得た(特徴付けせず)。
工程２
ケトン基質(１ｇ、５.１２mmol)の１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミン(１２.２１ｇ、１０２mmol)溶液を８０℃で２時間、次いで還流(１２０℃油浴温度)でさらに２時間加熱した。反応物をわずかに冷却し、回転蒸発器で濃縮してジメチルホルムアミドジメチルアセタールを除去した。得られた帯赤色−橙色油状物をトルエン(〜１０mL)に溶解し、再減圧下に濃縮し、この工程をさらに１回繰り返して、残存ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの完全除去を確実にした。得られた帯赤色−橙色油状物をエタノール(４mL)およびＡｃＯＨ(４mL)に溶解し、氷浴で冷却し、ヒドラジン(一水和物として)(０.４８２mL、７.６９mmol)を添加した。室温に温め、溶液を８０℃で３０分加熱し、冷却し、回転蒸発器で濃縮した。得られた物質を水(〜２５mL)で希釈し、これにより油状物が溶液から形成された。混合物を氷浴で冷却し、音波処理し、激しく撹拌し、最終的に油状物を固化させた。激しく一夜撹拌後、固体を吸引濾過により集め、水で濯ぎ、漏斗で、次いで減圧下に一夜空気乾燥して、１.０５ｇ(９３％)の淡黄色固体として３−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾールを得た。LC保持時間0.76[J]. m/z: 220 (MH+)
工程３
３−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール(１００mg、０.４５６mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液に、室温でエトキシエテン(３９.５mg、０.５４７mmol)、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｎ)(６.８４μl、０.０２７mmol)を添加し、得られた透明黄色溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、生成物を赤色油状物として得た。この油状物を最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカートリッジ(４ｇ)に載せ、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の標準勾配で溶出して精製した。主ＵＶ活性生成物を、約３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液濃度で回収し、フラクションを減圧下に濃縮して、精製生成物１０４mg(７８％)を透明淡黄色油状物として得た。この物質をそのまま次反応で使用した。LC保持時間0.96[J]. m/z: 292 (MH+)
工程４
１−(１−エトキシエチル)−３−(２−メトキシ−３−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール(１０４mg、０.３５７mmol)溶液を窒素で数分通気し、Ｐｄ／Ｃ(３８.０mg、０.０１８mmol)を添加し、バルーンからの水素ガスで通気した。水素のバルーン下に、室温で１.５時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。反応物を窒素で通気し、混合物をMilliporeフィルターで濾過して、触媒を除去した。得られた濾液を減圧下に濃縮し、トルエンと共沸し、減圧下に一夜乾燥して、精製生成物９０mg(９６％)を透明淡黄色油状物として得た。この物質をさらに精製することなくそのまま使用した。LC保持時間0.67[J]. m/z: 262 (MH+)
工程５
３−(１−(１−エトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−メトキシアニリン(９０mg、０.３４４mmol)および４,６−ジクロロ−Ｎ−ｄ３−メチルピリダジン−３−カルボキサミド(６８.６mg、０.３２８mmol)をＴＨＦ(２mL)に室温で溶解し、得られた溶液を氷浴で冷却し、その時点でＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(０.８２０mL、０.８２０mmol)をシリンジを介して〜１分かけて滴下した。添加完了後、氷浴を除去し、反応物を室温で〜１５分撹拌した。数滴のＭｅＯＨで反応停止させ、溶液を濃縮し、得られた油状物を最少量のジクロロメタン(〜１.５mL)に溶解し、４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、溶離剤としてのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。１３４mg(９４％)の生成物を淡黄色半固体として得た。さらに精製することなくそのまま使用した。LC保持時間0.98[J]. m/z: 434 (MH+).
工程６
基質(１３４mg、０.３０９mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(５２.６mg、０.６１８mmol)、Xantphos(３５.７mg、０.０６２mmol)および炭酸セシウム(３０２mg、０.９２６mmol)のジオキサン(２mL)中の混合物を窒素で数分通気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(５６.６mg、０.０６２mmol)を添加し、予め１２０℃に加熱した油浴を使用して加熱還流した。還流を計〜４時間続けた。反応物を室温に冷却し、水(〜８mL)およびＥｔＯＡｃ(２０mL)に分配した。水性部分をさらにＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、傾捨し、減圧下に濃縮して、黄色粘性半固体を粗製の生成物混合物として得た。この物質を最少量のジクロロメタン(〜２mL)に溶解し、４ｇシリカゲルカートリッジに負荷し、標準勾配溶出を使用するＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出した。生成物(１１２mg、７５％)を黄色半固体として得た。LC保持時間0.84[J]. m/z: 483 (MH+)
実施例１９５
基質(製造例１９、１１２mg、０.２３２mmol)にＥｔＯＨ(１.５mL)を添加し、微細スラリーを得た。この混合物に、室温でＨＣｌ(ＥｔＯＨ中２.５Ｍ)(１mL、２.５００mmol)を添加し、透明、黄色溶液を得た。室温で計〜２時間撹拌後、溶液を減圧下に濃縮して、黄色油状物を得て、これをＭｅＯＨに溶解し、再濃縮し、この工程をさらに２回繰り返した。ジエチルエーテルを得られた油状物に添加し、混合物を音波処理し、これにより物質が一部フラスコ側面で固化した。物質を濃縮して、黄色半固体を得て、これを高減圧下に乾燥して、黄色固体を得た。このサンプルを水(〜３mL)にスラリー化し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(〜１mL)を添加した。得られた結果としてのスラリーを数分音波処理して、生成物の微細スラリーを得て、これを吸引濾過により集め、漏斗で空気乾燥し、得られた湿性固体をＭｅＯＨ中でスラリー化し、濃縮し、一夜減圧下乾燥して、６５mg(６７％)の微細な、淡黄色固体として実施例１９５の化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br. s., 1H), 10.97 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (br. s., 1H), 3.59 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 0.94 - 0.74 (m, 4H). LC保持時間0.70[J]. m/z: 411 (MH+)
実施例１９６
実施例１９５の化合物(３５mg、０.０８５mmol)および炭酸セシウム(８３mg、０.２５６mmol)をＤＭＦ(０.３mL)中で混合し、２,２−ジメチルオキシラン(１２.３０mg、０.１７１mmol)を添加し、得られた混合物を６０℃で一夜(〜１６時間)加熱した。混合物を冷却し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。記載がない限り(下の表)、主および副位置異性体(代表例の明確な平行合成により割り当て)を単離し、別々に特徴付けし、主生成物含有フラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥して、３０.２mgの実施例１９６の化合物を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.05 (br. s., 1H), 1.09 (s, 6H), 0.89 - 0.72 (m, 4H). LC保持時間1.47[E]. m/z: 483 (MH+)
次の実施例化合物を、実施例１９６に準じる方法で製造した。
実施例２００
実施例２００の化合物を、実施例１９５に準じて、工程３で１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンアミンの代わりに１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタナミンを使用して製造した。実施例２００の化合物を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.24 - 1.07 (m, 4H). LC保持時間0.67[J]. m/z: 425 (MH+)。
実施例２０１
工程１
中間体７(１.１４ｇ、７.３mmol)を５００mL丸底フラスコに入れ、トリエチルアミン(１.０２mL、７.３mmol)、オキシ塩化リン(９mL,９７mmol)を添加した。乾燥管(２４／４０ジョイントサイズ)を備えた水冷凝縮器を接続した。フラスコを室温油浴に入れ、自己還流が止んだら、温度を８０℃に上げた。その温度に到達し、激しい還流が弱まったら、温度を１１０℃まで再上昇させ、１２０分反応させた。加熱を停止し、反応物を〜９０℃(油浴温度)に冷却し、２０mLの無水１,２−ジクロロエタンを添加し、フラスコを回転蒸発器で、最初に実験室減圧で、次いで油ポンプ減圧下に濃縮した。注：蒸発した物質はＰＯＣｌ３を含み、注意深く廃棄する必要があり、この実施例では、留出物の全てを激しく撹拌しているエタノール／氷浴に注加した。２０mLの無水１,２−ジクロロエタンを添加し、混合物を音波処理し、濃縮した。最後に３０mLの無水１,２−ジクロロエタンを添加し、容器壁面の析出物を溶媒中にこすり入れ、系を音波処理し、〜１０分撹拌し、濃縮した。これを２０mLのジクロロメタンにスラリー化した。水酸化アンモニウムのジクロロメタン溶液を、ＮＨ４ＯＨ水溶液をジクロロメタンで３回抽出することにより調製した。このＮＨ４ＯＨ溶液をＬＣＭＳにより完全な変換が示されるまで中間体に徐々に添加した。反応物を濃縮し、ＤＣＭに“再溶解”(黒色粗製物の大部分はフラスコ側面に付着したままである)し、清潔なフラスコに傾捨した。これをセライト(登録商標)に吸着させ、乾燥し、自動化クロマトグラフィーで精製して、４,６−ジクロロピリダジン−３−カルボキサミド(４０５mg、２９％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.40 - 8.03 (m, 2H). LC保持時間0.45[J]. MS(E+) m/z: 192 (MH+)
工程２
４,６−ジクロロピリダジン−３−カルボキサミド(１６０mg、０.８３３mmol)および２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)アニリン(先に記載のとおり製造)(１７０mg、０.８３３mmol)をＴＨＦ(２mL)に溶解した。これにＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、２.５mL、２.５mmol)を約１０分かけて添加した。さらに１０分後、反応が完了し、１mLの１Ｍ ＨＣｌ(水性)を添加し、ＴＨＦの大部分を減圧下に除去した(沈殿が大部分となるまで)。これに水(〜５０mL)を添加し、スラリーを音波処理した。スラリーを濾過し、水で濯ぎ、乾燥して、６−クロロ−４−((２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(２６０mg、８２％)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 10.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 4.03 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H). LC保持時間0.68[J]. MS(E+) m/z: 360 (MH+)
工程３
６−クロロ−４−((２−メトキシ−３−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(７５mg、０.２１mmol)およびシクロプロパンカルボキサミド(５３mg、０.６２mmol)をジオキサン(２.６mL)に溶解した。これにＰｄ２(ｄｂａ)３(１９mg、０.０２mmol)、Xantphos(１８mg、０.０３１mmol)および炭酸セシウム(１３６mg、０.４２mmol)を添加した。容器を排気し、窒素で再充填する操作を３回反復し、１３０℃で９０分加熱した。粗製の物質を熱ジクロロメタンに懸濁し、セライト(登録商標)に吸着させ、セライト(登録商標)を乾燥し、物質を自動化クロマトグラフィーで精製した。クロマトグラフィー後、回収した生成物を熱ジクロロメタンに溶解し、冷却し、濾過し、ジクロロメタン、メタノールで濯ぎ、残存粉末を集めて、２０１(１０mg、１２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.60 - 8.47 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.08 (quin, J = 6.2 Hz, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 4H). LC保持時間0.59[J]. MS(E+) m/z: 409 (MH+)。
製造例２０
工程１
２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル(５００mg、３.０５mmol)、ヨードメタン(０.３８１mL、６.０９mmol)および炭酸カリウム(１２６３mg、９.１４mmol)の混合物を室温で１６時間撹拌した。さらに炭酸カリウム(１２６３mg、９.１４mmol)およびヨードメタン(０.３８１mL、６.０９mmol)を添加し、撹拌を室温で２４時間続けた。反応物を〜１５０mlの水：１０％ＬｉＣｌ １：１に注加した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、７４０mgの２−メトキシ−３−ニトロベンゾニトリルを灰白色固体として得た。高減圧下で乾燥を７時間続けて、２−メトキシ−３−ニトロベンゾニトリル(５４０mg、３.０３mmol、９９％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)。
工程２
２−メトキシ−３−ニトロベンゾニトリル(５４０mg、３.０３mmol)および塩化スズ(II)二水和物(２７３６mg、１２.１２mmol)のＥｔＯＡｃ(３０mL)中の混合物を８０℃で１.５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)で希釈し、２.５Ｎ ＮａＯＨ(３×３０ml)、水(３０ml)および塩水(３０ml)で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ４)および濾過後、有機層を濃縮して、３−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル(２５５mg、１.７２１mmol、５６.８％収率)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 5.3, 4.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
工程３
４,６−ジクロロ−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(３２５mg、１.５５５mmol)および３−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル(２５５mg、１.７２１mmol)のテトラヒドロフラン(１４mL)溶液に、室温で１分かけてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１Ｍ、３.８９mL、３.８９mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(２ml)で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ(４０ml)および飽和塩化アンモニウム溶液(４０ml)に分配した。有機層を塩水(４０ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮して、固体残渣を得て、これを、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する２４gm ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジで精製した。精製フラクションを濃縮して、部分精製された生成物を得て、これをエーテルで摩砕し、乾燥して、６−クロロ−４−((３−シアノ−２−メトキシフェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(３８５mg、１.２００mmol、７７％収率)を黄褐色固体として得た。LC保持時間2.16分[Q]. MS(ESI+) m/z: 321.2/323.3 (MH+), 塩素パターン. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.39 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)
実施例２０２
６−クロロ−４−((３−シアノ−２−メトキシフェニル)アミノ)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(２４０mg、０.７４８mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(１２７mg、１.４９６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、クロロホルム付加物(７７mg、０.０７５mmol)、Xantphos(８７mg、０.１５０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(９７５mg、２.９９mmol)のジオキサン(５mL)中の混合物を、窒素で混合物を５分バブリングすることにより脱気した。反応容器を密閉し、１３０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を、セライト(登録商標)で熱(〜９０℃)濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ(１００ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨで摩砕した。濾過および乾燥により、４−((３−シアノ−２−メトキシフェニル)アミノ)−６−(シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(２１５mg、０.５８２mmol、７８％収率)を黄褐色固体として得た。少量の４−((３−シアノ−２−メトキシフェニル)アミノ)−６−(シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ−トリジュウテロ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド(２０mg、０.０５４mmol)をＤＭＳＯに溶解した。物質をさらに分取ＬＣ／ＭＳで精製して、４−((３−シアノ−２−メトキシフェニル)アミノ)−６−(シクロプロパンカルボキサミド)−Ｎ−トリジュウテロメチルピリダジン−３−カルボキサミド(４.５mg、０.０１２mmol、２２％収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.06 (br. s., 1H), 0.98 - 0.62 (m, 4H). LC保持時間1.39分[E]. MS(ESI+) m/z: 370 (MH+)
製造例２１
工程１
硫酸(濃０.５３mL、９.９mmol)を、２−クロロ−３−ニトロ安息香酸(２ｇ、９.９mmol)のメチルアルコール(１０mL)溶液に添加し、反応物を１２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水で反応停止させた。酢酸エチルを添加し、層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の生成物(２ｇ、９２％収率)を濃縮し、続けた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)
工程２
冷却している(０℃)ナトリウムチオメトキシド(１.５０ｇ、２１.３mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液にメチル２−クロロ−３−ニトロベンゾエート(２ｇ、９.３mmol)をＴＨＦ(２０mL)溶液として添加した。反応物を２時間、室温で撹拌し、水で反応停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物(１ｇ、４７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
工程３
メチル２−(メチルチオ)−３−ニトロベンゾエート(１ｇ、４.４mmol)、塩化アンモニウム(２.８２ｇ、５２.８mmol)および亜鉛(３.４５ｇ、５２.８mmol)を含む容器に、メタノール(１５mL)およびＴＨＦ(５mL)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、セライト(登録商標)で濾過した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル)で精製して、メチル３−アミノ−２(メチルチオ)ベンゾエート(５００mg、５２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
工程４
メチル３−アミノ−２−(メチルチオ)ベンゾエート(４７９mg、２.４３mmol)および４,６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド(５００mg、２.４３mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中１Ｍ、６.１mL、６.１mmol)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、１.５Ｍ(水性)ＨＣｌで反応停止させた。生成物を酢酸エチルを使用して抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル)で精製して、メチル３−((６−クロロ−３−(メチルカルバモイル)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−(メチルチオ)ベンゾエート(２５０mg、２５％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0, 1H), 7.40 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H)
工程５
１０mL耐圧管で、メチル３−((６−クロロ−３−(メチルカルバモイル)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−(メチルチオ)ベンゾエート(２５０mg、０.６８mmol)をジオキサン(２mL)に溶解し、容器を窒素で１０分通気した。ピリジン−２−アミン(１２８mg、１.３６mmol)、Xantphos(５９mg、０.１０mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６２mg、０.０６８mmol)および炭酸セシウム(４４４mg、１.３６mmol)を添加した。容器を密閉し、マイクロ波中、１２０℃で２.５時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチルで溶出した。水を酢酸エチルに添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、生成物(２００mg、５９％収率)を得た。LC保持時間2.15[R]. MS(E+) m/z: 425 (MH+)
実施例２０３
工程１
ヒドラジン水和物(０.０５８mL、１.１８mmol)を、メチル３−((３−(メチルカルバモイル)−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−(メチルチオ)ベンゾエート(５０mg、０.１１８mmol)のエタノール(２mL)溶液に添加した。反応物を１００℃で１２時間撹拌し、濃縮して、粗製の固体を得た。固体を石油エーテルおよび酢酸エチルで洗浄して、４−((３−(ヒドラジンカルボニル)−２−(メチルチオ)フェニル)アミノ)−Ｎ−メチル−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(４５mg、８１％収率)を得た。LC保持時間1.80[R]. MS(E+) m/z: 425 (MH+)
工程２
４−((３−(ヒドラジンカルボニル)−２−(メチルチオ)フェニル)アミノ)−Ｎ−メチル−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(４５mg、０.１０６mmol)およびトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ、０.０１６mL、０.２１mmol)を含むフラスコに、オルト酢酸トリメチル(０.６８mL、５.３mmol)を添加した。反応物を９５℃で３０分加熱して、濃縮した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、２０３(１３mg、２７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). LC保持時間2.03[R]. MS(E+) m/z: 449 (MH+)
実施例２０４
工程１
メチル３−((３−(メチルカルバモイル)−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−(メチルチオ)ベンゾエート(１５０mg、０.３５３mmol)をメタノール(５mL)およびＴＨＦ(５mL)に溶解し、水酸化リチウム(８５mg、３.５３mmol)の水(２.５mL)溶液を添加した。室温で４時間反応させ、ＨＣｌを使用してｐＨ〜２まで酸性化した。得られた固体を濾過により回収して、３−((３−(メチルカルバモイル)−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−(メチルチオ)安息香酸(１１０mg、６４.５％収率)を得た。LC保持時間1.62[R]. MS(E+) m/z: 411 (MH+)
工程２
３−((３−(メチルカルバモイル)−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−(メチルチオ)安息香酸(２５mg、０.０６１mmol)、ＥＤＣ(１７.５mg、０.０９１mmol)およびＨＯＢｔ(１４mg、０.０９１mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、アンモニア溶液(０.０４４mL、０.６１mmol)を添加し、反応物を２時間撹拌した。水を反応物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、４−((３−カルバモイル−２−(メチルチオ)フェニル)アミノ)−Ｎ−メチル−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(２０mg、７２％収率)を得た。LC保持時間1.82[R]. MS(E+) m/z: 410 (MH+)
工程３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドジメチルアセタール(２mL)に溶解した４−((３−カルバモイル−２−(メチルチオ)フェニル)アミノ)−Ｎ−メチル−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(２５mg、０.０６１mmol)の溶液を８０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮し、酢酸(０.５mL)に溶解し、ヒドラジン(０.１mL、０.０６１mmol)と合わせた。この混合物を９５℃で１時間撹拌し、水を添加して、反応停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、２０４(８mg、３０％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H). LC保持時間1.86[R]. MS(E+) m/z: 434 (MH+)
実施例２０５
Ｎ−メチル−４−((２−(メチルチオ)−３−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)フェニル)アミノ)−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(１５mg、０.０３５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、炭酸カリウム(１４.３mg、０.１０mmol)、ヨードメタン(０.００２６mL、０.０４２mmol)のＤＭＦ(０.４mL)溶液を添加した。１５分、室温で反応させ、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、２０５(４mg、２５％収率)を得た(単一位置異性体として単離)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H). LC保持時間1.95[R]. MS(E+) m/z: 448 (MH+)
製造例２２
工程１
２−メトキシ−３−ニトロベンズアミド(製造例９から、５００mg、２.５５mmol)のジオキサン(２０mL)懸濁液に、ピリジン(０.６２mL、７.６５mmol)、トリフルオロ酢酸無水物(０.７２mL、５.１mmol)を添加した。室温で３時間反応させ、水で反応停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、２−メトキシ−３−ニトロベンゾニトリル(３１０mg、６８％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H)
工程２
メチル２−メトキシ−３−ニトロベンゾニトリル(３００mg、１.６８４mmol)、塩化アンモニウム(１.０８ｇ、２０.２mmol)および亜鉛(１.３２ｇ、２０.２mmol)を含む容器に、メタノール(８mL)およびＴＨＦ(３mL)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、セライト(登録商標)で濾過した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル)で精製して、３−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル(２１９mg、８８％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.93 (m, 3H), 4.02 (s, 3H). LC保持時間1.67[R]. MS(E+) m/z: 149 (MH+)
工程３
３−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル(１８０mg、１.２１３mmol)および４,６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド(２５０mg、１.２１mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中１Ｍ、３.６mL、３.６mmol)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、１.５Ｍ(水性)ＨＣｌで反応停止させた。生成物を酢酸エチルを使用して抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル)で精製して、６−クロロ−４−((３−シアノ−２−メトキシフェニル)アミノ)−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド(２２０mg、５７％収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.06 (d, J = 4.2 Hz, 3H)
工程４
１０mL耐圧管で、６−クロロ−４−((３−シアノ−２−メトキシフェニル)アミノ)−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド(２００mg、０.６２９mmol)をジオキサン(８mL)に溶解し、容器を窒素で１０分通気した。ピリジン−２−アミン(７１.１mg、０.７５５mmol)、Xantphos(７２.８mg、０.１３mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(５８mg、０.０６３mmol)および炭酸セシウム(４１０mg、１.２６mmol)を添加した。容器を密閉し、マイクロ波中、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチルで溶出した。水を酢酸エチルに添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、４−((３−シアノ−２−メトキシフェニル)アミノ)−Ｎ−メチル−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(０７０mg、２９％収率)を得た。LC保持時間2.64[R]. MS(E+) m/z: 376 (MH+)
実施例２０６
４−((３−シアノ−２−メトキシフェニル)アミノ)−Ｎ−メチル−６−(ピリジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１３３mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(２７.８mg、０.４００mmol)および重炭酸ナトリウム(３３.６mg、０.４００mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液を６時間還流した。粗製の混合物の分析により、出発物質が未変化であることが確認された。８−ヒドロキシキノリン(１９.３３mg、０.１３３mmol)の水(３mL)溶液を添加し、反応物を７５℃で３時間加熱して、中間体への完全な変換を確認した。反応物を濃縮し、ジオキサンに溶解し、酢酸無水物(０.０１３mL、０.１３３mmol)を添加した。反応物を９０℃で１５時間加熱し、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、２０６(７mg、１２％収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H). LC保持時間6.82[P]. MS(E+) m/z: 433 (MH+)。
６−エチルピリミジン−４−アミン
６−ビニルピリミジン−４−アミン(ＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１２／０３５０３９、実施例８、工程２の方法に従い製造；１００mg、０.８２５mmol)のメタノール(５mL)溶液を２０％水酸化パラジウム／炭素(５０mg、０.０７１mmol)で処理した。混合物を水素雰囲気下、室温で２１.２５時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固体をメタノールで濯ぎ、合わせた濾液を減圧下に濃縮して、６−エチルピリミジン−４−アミンを白色蝋状固体(９４mg、９２％収率)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 2H), 6.29 - 6.19 (m, 1H), 2.46 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
６−エチル−２−メチルピリミジン−４−アミン
工程１
６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン(３００mg、２.０９mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロラン(３８６mg、２.５１mmol)および炭酸ナトリウム(８８６mg、８.３６mmol)の１,４−ジオキサン(９.０mL)および水(０.９mL)中の混合物を、音波処理しながらアルゴンで１分、通気した。混合物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１６９mg、０.１４６mmol)で処理し、容器を密閉し、アルゴンを用いる排気−充填サイクルを５回行った。混合物を加熱ブロックで、１００℃で１６.５時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Isco Combiflash Companion、２４ｇシリカゲル、２０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン、８分、定組成)に付して、２−メチル−６−ビニルピリミジン−４−アミンを白色固体(１８９mg、６７％収率)として得た。マススペクトルm/z 271, (2M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (br. s., 2H), 6.54 (dd, J = 17.2, 10.6 Hz, 1H), 6.26 - 6.20 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.53 - 5.40 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)。
工程２
２−メチル−６−ビニルピリミジン−４−アミン(１００mg、０.７４０mmol)のメタノール(５mL)溶液を２０％水酸化パラジウム／炭素(５０mg、０.０７１mmol)で処理した。混合物を、水素雰囲気下、室温で１５.２５時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、固体をメタノールで濯いだ。濾液を減圧下に濃縮して、６−エチル−２−メチルピリミジン−４−アミンを白色蝋状固体として得た(１０１mg、定量的収率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (br. s., 2H), 6.07 (s, 1H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
Ｎ−(６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミド
工程１
(６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル)−ビス−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１２／０６６０６１、実施例２４、工程１の方法に従い製造；２５０mg、０.７２７mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(９３mg、１.０９mmol)、Xantphos(４２mg、０.０７３mmol)および炭酸セシウム(４７４mg、１.４５mmol)の１,４−ジオキサン(３mL)中の混合物を、アルゴンで１分通気しながら音波処理した。混合物をＰｄ２(ｄｂａ)３(３３mg、０.０３６mmol)で処理し、容器を密閉し、アルゴンを用いて排気−充填サイクルを５回実施した。混合物を加熱ブロック上で、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Isco Combiflash Companion、４０ｇシリカゲル、０〜４０％酢酸エチル−ヘキサン、１４分、定組成)に付して、(６−シクロプロパンカルボニルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イル)−ビス−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色ガラス状固体(１８２mg、６４％収率)として得た。マススペクトルm/z 393, (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.57 - 1.49 (s + m, 19H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H)
工程２
(６−シクロプロパンカルボニルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イル)−ビス−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７９mg、０.４５５mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液をトリフルオロ酢酸(２mL)で処理し、室温で２.２５時間静置した。溶液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、Ｎ−(６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル)シクロプロパンカルボキサミドを黄褐色固体として得た(９０mg、定量的収率)。マススペクトルm/z 193, (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.62 (br. s., 2H), 2.24 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 0.79 (s, 2H), 0.77 (s, 2H)

Claims (15)

  1. 次の式(Ｉ)
    〔式中、
    ＹはＮまたはＣＲ６であり；
    Ｒ１はＨおよびＣ１−３アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択され、各々場合により０〜７個のＲ１ａで置換されていてよく；
    Ｒ１ａは各々独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮであり；
    Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａ；またはＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ２ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロ環であり、各基は０〜４個のＲ２ａで置換されており；
    Ｒ２ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環またはＲａで置換されている炭素原子またはＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒ３はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されており；
    Ｒ３ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であるか；
    または２個のＲ３ａは、それらが結合している原子と一体となって縮合環を形成し、該環はフェニルならびに炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環から選択され、各縮合環は０〜３個のＲａ１で置換されており；
    Ｒ４およびＲ５は独立して水素、０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルまたは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒ６は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはＯＨであり；
    Ｒ１１は各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    ＲａおよびＲａ１は各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲａで置換されているＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒｂは水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
    Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
    Ｒｄは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
    Ｒｅは各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび０〜３個のＲｆで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルから選択され；
    Ｒｆは各々独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ(Ｃ１−６アルキル)または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    ｐは０、１または２であり；
    ｒは０、１、２、３または４である。〕
    を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ２が−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａであるかまたはＲ２ａから選択される０〜４個の基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルもしくはピロロピリジニルである、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ４およびＲ５の両者が水素である、請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  4. 次の式
    〔式中、
    Ｒ１はＨまたは０〜７個のＲ１ａで置換されているＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ１ａは各々独立して水素、重水素またはハロゲンであり；
    Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａであるかまたは２ａから選択される０〜４個の基で置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルもしくはピロロピリジニルであり；
    Ｒ２ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、０〜３個のＲａで置換されている−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または炭素原子および０〜２個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒ３はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されており；
    Ｒ３ａは各々独立して水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であるか；
    または２個のＲ３ａは、それらが結合している原子と一体となって縮合環を形成し、該環はフェニルならびに炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環から選択され、各縮合環は、原子価から可能である限り、０〜３個のＲａで置換されており；
    Ｒ１１は各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルまたは０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−６シクロアルキルであり；
    Ｒａは各々水素、＝Ｏ、Ｆ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂまたは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
    Ｒｂは水素、０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環；または０〜３個のＲｄで置換されている(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
    ＲｃはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、各基は０〜３個のＲｆで置換されており；
    Ｒｄは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＨであり；
    Ｒｆは各々独立して水素、ハロ、ＣＮ、ＯＨまたはＯ(Ｃ１−６アルキル)であり；
    ｐは０、１または２であり；
    ｒは０、１または２である。〕
    を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２がピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはキノリニルであり、各基が０〜３個のＲ２ａで置換されている、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２が−Ｃ(Ｏ)Ｒ２ａであるかまたは０〜３個のＲ２ａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２が
    である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３がフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニルまたはピラニルであり、各基は０〜４個のＲ３ａで置換されている(特に０〜４個のＲ３ａで置換されたフェニルである)、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３ａが各々独立して水素、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＦ３、ＯＲｂ、ハロ、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、ＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、ハロアルキル、ＣＮ、０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環および０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルであるか；または
    第一のＲ３ａと第二のＲ３ａが、それらが結合している原子と一体となって、炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む縮合５〜７員ヘテロ環またはフェニルを形成し；
    Ｒ１１が各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルであり；
    Ｒａが各々独立して０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、ハロ(Ｆ)またはＯＲｂであり；
    Ｒｂが各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環または０〜３個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキルであり；
    Ｒｄが各々独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＨであり；
    Ｒｃが各々独立してＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、各基は０〜３個のＲｆで置換されており；
    Ｒｆが各々独立して水素、ハロまたはＯＨであり；
    ｐが２である、
    請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３が
    であり；
    Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)ｐＲｃ、ＯＲｂ、クロロ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルまたは０〜３個のＲ３ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；(特に、Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)２ＭｅまたはＯＭｅである)；
    Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃまたはＲ３ａｄが独立して水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｃまたは０〜３個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロ環であり；(特にＲ３ａｂ、Ｒ３ａｃまたはＲ３ａｄは独立して水素または０〜２個のＲａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子で置換されている５〜６員ヘテロ環である)；
    Ｒ１１が各々独立して水素、０〜３個のＲｆで置換されているシクロプロピルまたは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルであり；
    Ｒａが各々独立して０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、ＯＲｂまたはハロであり；
    Ｒｂが各々独立して水素、０〜２個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環であり；
    Ｒｃが各々独立して０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
    Ｒｄが各々独立してＦまたはＯＨであり；
    Ｒｆが各々独立してハロまたはＯＨであり；
    ｐが０〜２である、
    請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３ａａがＳ(Ｏ)ｐＲｃまたはＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１である、請求項１０に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ３ａａがＯＲｂである、請求項１０に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ３が
    である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の１個以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  15. 疾患の処置方法であって、このような処置を必要とする患者に請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含み、疾患が炎症性疾患または自己免疫性疾患である、方法。
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