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JP2018039828A - 自己防腐組成物、自己防腐組成物の製造プロセス、及び自己防腐組成物中へのホウ酸の使用 - Google Patents

自己防腐組成物、自己防腐組成物の製造プロセス、及び自己防腐組成物中へのホウ酸の使用 Download PDF

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JP2018039828A JP2017202485A JP2017202485A JP2018039828A JP 2018039828 A JP2018039828 A JP 2018039828A JP 2017202485 A JP2017202485 A JP 2017202485A JP 2017202485 A JP2017202485 A JP 2017202485A JP 2018039828 A JP2018039828 A JP 2018039828A
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ジャン−セバスチャン ガリグ
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Frederic Lallemand
フレデリク ラレマン
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Philips Betty
ベティ フィリップス
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Abstract

【課題】従来の防腐剤を包含せず、充分な防腐効果を有する点眼用油分散体である、自己防腐組成物の提供。【解決手段】ホウ酸又はそれらの塩と、治療用活性剤とを含む自己防腐組成物であって、防腐剤として塩化ベンザルコニウム、ポリクオタニウム、セトリミド、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、亜塩素酸塩、過酸化水素、メチルクロロイソチアゾリノン及びメチルイソチアゾリノンを含まず、ソルビン酸及びリン脂質を含まず、前記治療用活性剤がエピナスチン又はその塩である、自己防腐組成物。好ましくは、前記ホウ酸の量が０．１重量％以下、より好ましくは０．００５〜０．０７５重量％含む自己防腐組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、自己防腐油分散体に関する。とりわけ、本発明は、従来の防腐剤を包含せず、欧州薬局方および米国薬局方または他国の同様のガイドラインの防腐効果の要求を満たす十分な防腐活性を有するように形成された点眼用油分散体に関する。とりわけ、本発明は、点眼用油分散体を防腐するのに十分である少ない量のホウ酸を含み、眼に対して十分許容性があり、かつ従来の防腐剤を含有しない点眼用油分散体を提供する。
多くの医薬組成物は滅菌状態で製造される。
滅菌組成物の「マルチドーズ」パッケージングの場合において、組成物は、パッケージの開封後かつ使用している間無菌のままである必要がある。これは、とりわけ、眼の表面上に直接、局所的に用いられる点眼薬のケースである。この点眼薬は、決して眼への細菌性不純物または真菌性不純物を運びうるビヒクルになるべきでない。結果的に、マルチドーズパッケージを開封した後、眼科用組成物は、使用期間中、すなわち、ほとんどの場合約１５日の間無菌のままであるべきであり、それゆえ、米国薬局方（ＵＳＰ）および欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）または他国の類似ガイドラインの防腐効果の要求に適合する十分な防腐活性を有するべきである。防腐活性を有する組成物は、もしあったとしても微生物増殖または真菌増殖がわずかである組成物として、および薬局方の防腐効果の要求を満たす組成物として本発明の手段において理解されるべきである。本発明の手段において、防腐活性は、組成物の安全、無菌および清潔を保持することに関連し、いかなる治療効果とも関連しない。対照的に、用語「抗菌活性」は、眼の細菌の存在を避けまたは減らすために患者の目に用いられるときの組成物の治療効果を言及する。
マルチドーズ容器の開封後に組成物の汚染を避けるための１つの解決策は、例えば、開封して置かれている特異的なフィルターを包含している特異的なパッケージシステムを使用する。この解決策は、非常に高価であるという欠点を有し、ほとんどおよび全く保健所に受け入れられていない。
パッケージを開封後に組成物の無菌状態を維持するための、別の１つの解決策は製剤中に防腐剤（一般的に、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、ポリクオタニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンゾドデシニウムまたはクロロブタノール、水銀剤防腐剤およびパラベンなどの他のクラスの防腐剤からなる）を包含することである。しかしながら、これらの防腐剤は、とりわけ慢性的に用いられるときに、患者に刺激的で十分に耐えられないことが知られている。結果として、すなわち、悪影響を最小にするためにあまり毒性のない防腐剤を用いる、および／または防腐剤を可能な限り最小濃度（すなわち、防腐活性を得るのに必要な最小量）で用いる必要がある。
毒性の少ない防腐剤は、例えば、微生物環境に酸素を放出して作用するｐｕｒｉｔｅ（ピュライト）、オキシクロロ錯体または過ホウ酸ナトリウムであってよい。しかしながら、これらの製品は、熱に弱い欠点を有し、それゆえ、加熱により滅菌されるまたは高温な気候で保存され得る眼科用組成物と混合できない。
それゆえ、防腐剤の存在に関連して目に悪影響をもたらさない、容易に滅菌され、熱に弱くない新たな防腐眼科用組成物の需要もある。
従来の防腐剤を防腐に有効な量含有せず、しかし微生物および／または真菌性不純物からさらに保護される組成物は当該技術分野で、「防腐剤フリー」または「自己防腐される」組成物と言及されている（例えば、特許文献１または特許文献２参照）。
自己防腐組成物の概念は、先行特許出願（例えば、特許文献３、特許文献４、特許文献５）において発展した。これらの特許出願に開示されている水溶液は、従来の防腐剤を含まない。それらは、（ｉ）限定濃度のアニオン種または（ｉｉ）ホウ酸塩と賦形剤（ポリオールまたはアミノアルコールなど）の錯体のいずれかと一緒に亜鉛イオンの使用に基づいている。
水溶液を防腐するためのホウ酸の使用は具体的な濃度でのみ開示されている；実際、溶液中で抗菌作用を得るために用いられているホウ酸濃度は極めて高く、すなわち、１．２重量％超である。１．２重量％のホウ酸塩を含む溶液はいくらか抗菌活性を有するが、この濃度は、ＵＳＰで決められている抗菌剤の有効性基準を十分には満たさなかった（非特許文献１）。
特許出願（特許文献６、特許文献７、特許文献８）に記載されている自己防腐溶液において、亜鉛イオンまたは賦形剤の使用は、ＵＳＰの目的における有効な防腐活性を得るための溶液中のホウ酸の濃度を低下させることを可能とする：ホウ酸塩は、組成物の総重量の０．１５重量％〜１重量％の範囲の値で用いられる。
特許文献９は、トブラマイシン、抗生物質をトブラマイシン自体の防腐効果を増強するためのホウ酸塩およびグリセロールの錯体とともに含有する組成物を開示している。多量のホウ酸（１％）は完全な自己防腐組成物を得るのに必要である。
それゆえ、ホウ酸はむしろ弱い防腐剤であり、ホウ酸の濃度の増加は防腐剤組成物を得るために用いられなければならないことが十分に認められていた。
文献は、角膜細胞において、ホウ酸によりもたらされる毒性のケースを報告している。
Ｔｅｒａｎｉｓｈｉらは、０．１％の濃度のホウ酸は角膜のおよび上皮細胞に安全であるが、０．５％〜１％の濃度のホウ酸は有毒であることを示した（非特許文献２）。
ホウ酸を溶液としてコンタクトレンズの洗浄液に用いるとき、強い角膜細胞毒性が見られうることも報告された（非特許文献３；非特許文献４）。
それゆえ、眼科用組成物におけるホウ酸の使用は、高い濃度でホウ酸が局所に利用した後、角膜に有毒であるという結果になるかもしれないことが当該技術分野で十分認められている。
油分散体、とりわけ眼科用水中油型エマルションの分野において、市販の防腐剤は一般的に点眼剤において用いられている従来のものと同じである。それゆえ、刺激作用および副作用の同様の問題に直面する。
エマルションは、とりわけ、安定性の観点で、極めて高感度のシステムであるので、新しい防腐剤システムの開発は極めて困難である。さらに、多くの一般的に用いられている防腐剤は、油相に包含されている水中油型エマルション中で中和されるということが実証された（非特許文献５）。実際、Ｓｚｎｉｔｏｗｓｋａらは、水相と油相間の異なる防腐剤の分布を示した。彼らは、これらの防腐剤の重要な部分が、水溶性の防腐剤でさえ、油相において見つかることを発見した。結果として、防腐剤の有効性は、用いられる防腐剤の全濃度において予測されるものと比較して減少した。
驚くべきことに、本願出願人は、極めて少量のホウ酸を用いることで、油分散体が防腐され、当該油分散体は他の防腐剤を用いないで薬局方の防腐効果の要求を満たすことを見出した。そのような油分散体は、眼に安全であり、角膜細胞に無害であることが分かった。理論に拘束されることを意図しないが、本出願人は、点眼薬組成物は分散体であり、溶液ではなく、ホウ酸の効果に影響を及ぼし得、本発明の油分散体に用いられるホウ酸の量は、溶液を防腐するために先行技術に開示されている量より少ないという事実を考えている。
本願出願人は、（１）他の防腐システムまたは防腐剤の不存在下においてホウ酸を低濃度で含む溶液が防腐活性を有さず、そして（２）対照的に、他の防腐システムまたは防腐剤の不存在下において低濃度のホウ酸を含む本発明の油分散体が防腐活性を有するということを見出した。
本発明は、本願出願人の知識において、他の従来の防腐剤を含まず、少量の、すなわち無毒な量のホウ酸を用いることは自己防腐分散体をもたらし得るということの開示または示唆が先行技術においてされていないことにかなり驚いた。とりわけ、それらに開示されている濃度における眼科用水中油型エマルション中へのホウ酸の使用は、自己防腐されるエマルションの製造または防腐活性を有するエマルションの製造のための先行技術によって開示されていないまたは示唆されていない。
理論によって拘束されることを意図しないが、この予想外の現象は、油分散体の油相およびホウ酸の油相の相乗効果によって説明され得、当該相乗効果は結果的に防腐活性となる。このため、ホウ酸は、以下の記載において「防腐促進剤」として言及されるだろう。
本願出願人は、油分散体が正に帯電しているとき、ホウ酸は、さらにはるかに強い効果を有するらしく、それにより非イオン性油分散体と比較して低濃度のホウ酸がカチオン性油分散体に必要とされることも見出した。
米国特許第５，５９７，５５９号明細書 米国特許第６，４９２，３６１号明細書 国際公開第２００８０４２６１９号 国際公開第２００８３６８４７号 国際公開第２００８３６８５５号 国際公開第２００８０４２６１９号 国際公開第２００８３６８４７号 国際公開第２００８３６８５５号 米国特許第２００８０８９９５３号明細書
Ｈｏｕｌｓｂｙ Ｒ．Ｄ．，Ｇｈａｊａｒ Ｍ．およびＣｈａｖｅｚ Ｇ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９８６年，第２９巻（第５号），ｐ．８０３−８０６ Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ Ｓ．，Ｃｈｉｋａｍａ Ｔ．−Ｌ，Ｋｉｍｕｒａ Ｋ．ａｎｄ Ｎｉｓｈｉｄａ Ｔ．，ＸＩＸ Ｂｉｅｎｎｉａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｍａｔｉｏａｎｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍｙ 第１８−２３巻，２０１０年，モントリオール（カナダ） Ｔａｎｔｉ Ｎ．Ｃ．，Ｊｏｎｅｓ Ｌ．ａｎｄ Ｇｏｒｂｅｔ Ｍ．Ｂ．，Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ｖｉｓｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１年，第８８巻（４），ｐ．４８３−４９２ Ｇｏｒｂｅｔ Ｍ．Ｂ．，Ｔａｎｔｉ Ｎ．Ｃ．，Ｊｏｎｅｓ Ｌ．ａｎｄ Ｓｈｅａｒｄｏｗｎ Ｈ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｓｉｏｎ，２０１０年，第１６巻，ｐ．２７２−２８２ Ｓｚｎｉｔｏｗｓｋａ Ｍ．，Ｊａｎｉｃｋｉ Ｓ．，Ｄａｂｒｏｗｓｋａ Ｅ．Ａ．ａｎｄ Ｇａｊｅｗｓｋａ Ｍ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｅｔ，２００２年，第１５巻（５），ｐ。４８９−９５
それゆえ、本発明は、少量のホウ酸を含み、従来の防腐剤を含まず、そして眼に安全に使用できる防腐油分散体を提供する利点を提供する。
したがって、本発明は、分散された油相、水相および少なくとも１つの界面活性剤を包含する自己防腐油分散体に関し、ここで、油分散体は、ホウ酸を、油分散体の総重量において、０．００５重量％〜０．０７５重量％の範囲の量で含み、当該ホウ酸の量は、油分散体が防腐活性を有するように防腐に効果的な量である。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体はＵＳＰおよび／またはＰｈ．Ｅｕｒの防腐剤有効性要件に適合する十分な防腐活性を有し、当該薬局方は、本願明細書を参照により組み込まれている。実施形態において、ＵＳＰおよび／またはＰｈ．Ｅｕｒ．のコンプライアンスは、油分散体が十分な防腐活性を示し、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、黄色ブドウ球菌、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、クロコウジカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）またはアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）の個体群の成長を阻害し減少させることを意味する。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は水中油型エマルションである。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体中のホウ酸の量は、０．００８〜０．０５重量％、好ましくは０．０１〜０．０５重量％、より好ましくは０．０１〜０．０２重量％の範囲にある。
１つの実施形態によれば、本発明の目的において、ホウ酸は、ホウ酸またはそれらの塩、とりわけホウ酸ナトリウム、メタホウ酸ナトリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ砂、二ホウ酸三銅、ホウ酸トリオレイル、ホウ酸リチウム、ホウ酸トリス（トリメチルシリル）、ホウ酸トリエチル、テトラフルオロホウ酸カリウム、ホウ酸二水素二ナトリウム、ホウ酸マンガン、ホウ酸オレイル、ホウ酸トリペンチル、ホウ酸トリブチル、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリドデシル、ホウ酸トリアザニウムまたはそれらの混合物の任意の形態を包含する。
１つの実施形態によれば、油相は、鉱油（ワセリンもしくは流動パラフィンなど）；中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）；植物油（トリグリセリド油、ヒマシ油、トウモロコシ油、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、甘扁桃油など）もしくは任意の好適な植物油；脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールエステルおよび脂肪酸、油性スクロースエステルまたはそれらの混合物から選択される油を含む。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、カチオン性界面活性剤を含む。
１つの実施形態によれば、カチオン性界面活性剤は、塩化セタルコニウム（ＣＫＣ）、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、カチオン性脂質、オレイルアミン、ステアリルアミン、ＤＯＴＡＰ（Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイロキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）塩化物、ＤＯＰＥ（ジオレイルホスファチジルエタノールアミン）、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）またはそれらの混合物から選択される。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、非イオン性界面活性剤を含む。
１つの実施形態によれば、非イオン性界面活性剤は、チロキサポール、ポロキサマー（ポロキサマー２８２もしくはポロキサマー１８８またはＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８ＬＦもしくはＬｕｔｒｏｌ Ｆ６８など）、ポリソルベート（ポリソルベート２０またはポリソルベート ８０、ソルトールなど）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（エマルフォア）など）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（クレモフォア）ＥＬまたはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（クレモフォア）ＲＨ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステルなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ビタミンＥ誘導体（ビタミンＥ−トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステルなど）またはそれらの混合物から選択される。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、治療用活性剤をさらに含む。
１つの実施形態によれば、治療用活性剤は、抗アレルギー剤（クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリジン（ｍｅｔｈａｐｙｒｉｌｉｎｅ）、クロロフェニラミン、セチリジン、オロパタジン（ｏｌａｐａｔａｄｉｎｅ）、ケトチフェン、アゼラスチン、エピナスチン、エメダスチン、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｖｅ）、テルフェナジン、アステミゾールおよびロラタジン、ピリラミンまたはプロフェンピリダミンなど）；合成グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドならびにコレステロール代謝由来のより一般的なホルモン形態（プロゲステロン、エストロゲン、男性ホルモン（テストステロンＤＨＥＡ）およびそれらの誘導体など）；抗炎症薬（コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、デキサメサゾン２１−リン酸塩、フルオロキノロン（ｆｌｕｏｒｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）、メドリソン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、トリアムシノロン、ベタメタゾン、ロテプレドノール、フルメタゾン、モメタゾン、ダナゾール、ベクロメタゾン、ジフルプレドナートおよびトリアムシノロンアセトニドならびにそれらの誘導体など）；非ステロイド系抗炎症薬（サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリルアンスラニル酸、オキシカム、スルホンアニリド、ピラゾリジン誘導体、アリールアルカン酸、３−ベンゾフェニル酢酸および誘導体、ピロキシカムおよびＣＯＸ２阻害剤（ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ニメスリド、ネパフェナクなど）など）；抗新生物薬（カルムスチン、シスプラチン、マイトマイシンおよびフルオロウラシルなど）；免疫学的な薬品（ワクチンおよび免疫刺激剤など）；インスリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンおよびペプチドおよびバソプレッシン視床下部放出因子；βアドレナリン遮断薬（マレイン酸チモロール、レボブノロールＨＣｌおよびベタキソロールＨＣｌ、チモロールベース、ベタキソロール、アテノロール、ビファンドール（ｂｅｆｕｎｄｏｌ）、メチプラノロール、フォルスコリン、カルテオロール（ｃａｒｔｒｏｌｏｌ）、エピネフリン、ピバロイル（ｄｉｐｉｖａｌｙｌ）、オキソノロール、アセタゾラミドベースおよびメタゾラミドなど）；サイトカイン、インターロイキン、プロスタグランジン（抗プロスタグランジン、およびプロスタグランジン前駆体も）ラタノプロスト、ビマトプロスト、フルプロストまたはトラボプロスト、および成長因子（表皮成長因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子β、毛様体神経栄養成長因子、グリア由来神経栄養因子、ＮＧＦ、ＥＰＯ、ＰＬＧＦなどの成長因子）；抗血管新生化合物（ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ溶解性受容体、ＶＥＧＦトラップ、ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦトラップ、抗ＶＥＧＦ−ｓｉＲＮＡなど）；抗体または抗体フラグメント、オリゴアプタマー、アプタマーおよび遺伝子フラグメント（オリゴヌクレオチド、プラスミド、リボザイム、小干渉ＲＮＡ、核酸フラグメント、ペプチド、アンチセンス配列）；免疫刺激剤（天然シクロスポリンまたは合成シクロスポリン、エンドキサン、シロリムス、タクロリムス、サリドマイド、タモキシフェンなど）；分泌促進剤（ピロカルピンまたはセラメリン（ｃｅｌａｍｅｌｉｎｅ）など）；ムチン分泌促進剤（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ、エカベトまたはジクアホソルなど）；抗血栓溶解剤および血管拡張薬（ｒｔＰＡ、ウロキナーゼ、プラスミン、一酸化窒素ドナーなど）；アンドロゲン模倣体、アマニ油サプリメント、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、スクアレン；抗酸化剤（ルテイン、ビタミン、とりわけビタミンＡなど）；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤（ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロロフェナミドなど）；交感神経様作用薬（ブリモニジン、アプラクロニジン、ジピベフリン、エピネフリンなど）；副交感神経興奮薬（ピロカルビンなど）；コリンエステラーゼ阻害剤（フィゾスチグミン、エコチオフェートなど）；抗ウイルス剤（イドクスウリジン、トリフルオロチミジン（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｔｙｍｉｄｉｎｅ）、アシクロビア、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビルおよびインターフェロンなど）；抗生物質（アミノグリコシド、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、糖ペプチド、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、リファンピシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、アミノシド、エリスロマイシン、セフタジジム、バンコマイシン、イミペネムなど）；抗真菌剤（ポリエン抗生物質、アゾール誘導体、イミダゾール、トリアゾール、アリルアミン、アンホテリシンＢおよびミコナゾールなど）；抗菌剤（スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾールおよびスルフイソキサゾール、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムなど）；および／またはそれらの誘導体；および／またはそれらのプロドラッグ；ならびに／またはそれらの前駆体；ならびに／または許容できるそれらの塩；単独または組み合わせ、から選択される。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は眼疾患または眼の状態の治療に使用するためのものである。
本発明は、界面活性剤を用いて水相および油相を乳化する工程および混合する工程を含む本発明の油分散体の製造プロセスにも関する。
本発明は、本発明の油分散体を包含しているマルチドーズ容器にも関する。本発明は、本発明の油分散体を包含しているモノドーズ容器にも関する。
本発明は、防腐促進剤として使用するため、油分散体の総重量において０．００５重量％〜０．０７５重量％の範囲の量にある油分散体中のホウ酸にも関する。
定義
本発明において、以下の言語は、以下の意味を有する：「防腐活性を有する組成物」または「防腐組成物」は、微生物および／もしくは真菌性不純物および／もしくは増殖、またはもしあれば、少しの微生物および／もしくは真菌性増殖から防腐される組成物、または、薬局方の防腐効果の要求を満足する組成物を言及する。
「抗菌活性を有する組成物」または「抗菌組成物」は、患者に用いられたときに、治療的抗菌性効果を有する組成物を言及する。
「防腐剤」は、十分な量で用いられるときに、化合物を含む組成物に防腐活性を付与する化合物を言及する。
「従来の防腐剤」は、微生物および／または真菌性の増殖を妨げるために一般的に用いられる防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム；ポリクオタニウム；セトリミド；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；亜塩素酸塩または過酸化水素、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノンなど）を言及する。
「無菌組成物」は、薬局方で定義されている意味における微生物および／または真菌性不純物を示さない組成物を言及する。
「自己防腐組成物」は、従来の防腐剤を含有しないが、それでもなお防腐される組成物を言及する。
「防腐に効果的な量」は、含まれる組成物に防腐活性を与える成分（例えば、ホウ酸）の量を言及する。
「油分散体」は、液体、固体または気体であり得る分散相を伴う２つの非相溶性相を含む組成物を言及する。固体の例は、ナノ粒子またはナノカプセルである。液体の例は、液滴またはリポソームである。気体の例は泡である。本発明の好ましい油分散体は、油相、水相および水相中に油相を分散させて混合する界面活性剤を包含し、分散体は界面活性剤により安定されている。本発明に係る油分散体の実施例は、エマルション、分散体または泡である。実施形態において、油分散体は、水中油型エマルションである。別の実施形態において、油分散体は水相中のナノ粒子、リポソームまたはナノカプセルの分散体である。
「防腐促進剤」は、油分散体中で防腐活性を投じる化合物を言及し、それは、油以外、油分散体と同じ成分を含有する対応する溶液中、防腐効果を有しない量で存在する。
本発明において、特に述べられない限り、成分の濃度は、全油分散体の１００の重量単位における成分の重量を意味する％として与えられる（「重量／重量」、重量％）。
本発明は、０．０７５重量％未満のホウ酸の防腐に効果的な量を含む油分散体に関し、当該分散体は自己防腐される。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、油分散体中、欧州薬局方および米国薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．およびＵＳＰ）に挙げられた微生物の成長を阻害する。好ましい実施形態によれば、本発明の油分散体は、容器を開封してから１５〜６０日、好ましくは２０〜３０日、より好ましくは２８日の期間、油分散体におけるＰｈ．Ｅｕｒ．およびＵＳＰに挙げられた微生物の成長を阻害する。結果的に、当該油分散体の使用における防腐活性は、１５〜６０日、好ましくは２０〜３０日、より好ましくは２８日に及ぶ。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、油分散体における大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、カンジダ・アルビカンス、クロコウジカビ、またはアスペリギルス・ブラシリエンシスの成長を阻害する。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、油分散体中の大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、カンジダ・アルビカンス、アスペリギルス・ブラシリエンシスまたはクロコウジカビの総数を減少させる。この実施形態において、微生物の総数の減少は、好ましくは１４日の期間内の少なくとも２ｌｏｇ単位である。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、エマルション、好ましくは水中油型エマルションである。１つの実施形態によれば、エマルションは、非イオン性、カチオン性またはアニオン性、好ましくはカチオン性であってよい。カチオン性により、水中油型エマルションは、正のゼータ電位である水中油型エマルションと理解される。組成物のゼータ電位は、当該組成物の電気泳動移動度の測定を通して決定され得る。
１つの実施形態において、本発明の油分散体は、約０．１〜１００μｍ、好ましくは１００〜５００ｎｍ、より好ましくは１５０〜３００ｎｍの平均サイズを有する油滴を包含するエマルションである。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、水性懸濁液ではない。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、油分散体の総重量の、０．００５〜０．０７５重量％、好ましくは０．００８〜０．０５重量％、より好ましくは０．０１〜０．０５重量％、より好ましくは０．０１〜０．０３重量％、より好ましくは０．０２〜０．０３重量％の範囲の量でホウ酸を含む。
１つの実施形態によれば、ホウ酸は、ホウ酸またはそれらの塩の形態、とりわけ、ホウ酸ナトリウム、メタホウ酸ナトリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ砂、二ホウ酸三銅、ホウ酸トリオレイル、ホウ酸リチウム、ホウ酸トリス（トリメチルシリル）、ホウ酸トリエチル、テトラフルオロホウ酸カリウム、ホウ酸二水素二ナトリウム、ホウ酸マンガン、ホウ酸オレイル、ホウ酸トリペンチル、ホウ酸トリブチル、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリドデシル、ホウ酸トリアザニウムまたはそれらの混合物であってよい。
１つの実施形態によれば、油分散体は、遊離ホウ酸を含み、すなわちホウ酸の塩の形態ではない。１つの実施形態によれば、油分散体は、０．００５〜０．０７５重量％、好ましくは０．０１〜０．０７５重量％、より好ましくは０．０２〜０．０７５重量％、より好ましくは０．０２〜０．０５重量％の範囲の量で遊離ホウ酸を含む。
別の実施形態によれば、油分散体は、ホウ酸の塩またはそれらの誘導体、好ましくはホウ砂または二ホウ酸三銅を含む。１つの実施形態によれば、油分散体は、ホウ砂または二ホウ酸三銅を０．００５〜０．０７５重量％、好ましくは０．０１〜０．０７５重量％、より好ましくは０．０２〜０．０５重量％の範囲の量で含む。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体の油は、鉱油（ワセリンまたは流動パラフィンなど）；重油もしくは軽油または両方の混合物、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）；トリグリセリド油、植物油（ヒマシ油、トウモロコシ油、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、甘扁桃油または任意の好適な植物油；脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールおよび脂肪酸のエステル、油性スクロースエステルまたはそれらの混合物を含む。好ましくは、油分散体の油は、鉱油またはＭＣＴを含む。１つの実施形態において、鉱油は、軽油および重油を含み、好ましくは鉱油は、鉱油の総重量の重量で５０重量％の軽油および５０重量％の重油を含む。１つの実施形態において、本発明の油分散体は、ヒマシ油を含有しない。好ましくは、本発明の油分散体は、０．５重量％〜５重量％、好ましくは１重量％〜５重量％、より好ましくは１重量％〜２重量％の範囲の量の油を含む。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、界面活性剤を含む。界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤またはそれらの混合物であってよい。１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む。１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、少なくとも１つのカチオン性界面活性剤を含む。１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤および少なくとも１つのカチオン性界面活性剤を含む。好ましくは、油分散体は、０．０００１重量％〜１０重量％、好ましくは０．００５重量％〜５重量％、より好ましくは０．０１重量％〜２重量％の範囲の量の界面活性剤を含む。
１つの実施形態によれば、非イオン性界面活性剤は、チロキサポール、ポロキサマー（ポロキサマー２８２もしくはポロキサマー１８８またはＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８ＬＦもしくはＬｕｔｒｏｌ Ｆ６８など）、ポリソルベート（ポリソルベート２０またはポリソルベート８０、ソルトールなど）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（Ｅｍｕｌｐｈｏｒなど）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬまたはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステルなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ビタミンＥ誘導体（ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル）またはそれらの混合物から選択されてよい。１つの実施形態によれば、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート（好ましくはポリソルベート８０）；チロキサポール；ポロキサマー（好ましくは、ポロキサマー１８８）；ポロキサマーおよびチロキサポールの混合物；ビタミンＥ誘導体、好ましくはビタミンＥ−ＴＰＧＳ；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、好ましくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０から選択されてよい。
１つの実施形態によれば、アニオン性界面活性剤は、アニオン性リン脂質（レシチンなど）、ドクサートナトリウム、乳化ロウＢＰ、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物から選択される。
１つの実施形態によれば、カチオン性界面活性剤は、塩化セタルコニウム（ＣＫＣ）、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、カチオン性脂質、オレイルアミン、ステアリルアミン、ＤＯＴＡＰ（Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイロキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）塩化物、ＤＯＰＥ（ジオレイルホスファチジルエタノールアミン）、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）またはそれらの混合物から選択される。具体的な実施態様によれば、カチオン性界面活性剤は、塩化セタルコニウム（ＣＫＣ）またはセトリミド、より好ましくはＣＫＣである。
１つの実施形態によれば、とりわけ油分散体がカチオン性エマルションであるとき、油分散体は、少なくとも１つのカチオン性界面活性剤を含む。好ましくは、カチオン性油分散体は、０．０００１％〜２％、好ましくは０．００１〜１％、より好ましくは０．００２％〜０．５％（重量／重量）の範囲の量のカチオン性界面活性剤を含む。
１つの実施形態によれば、カチオン性界面活性剤は、防腐剤ではない。界面活性剤が防腐活性を有する場合において、界面活性剤は、本発明の油分散体中、防腐に効果的な量に劣る量で用いられる。具体的な実施態様によれば、カチオン性界面活性剤は、塩化セタルコニウム（ＣＫＣ）であり、その塩化セタルコニウム（ＣＫＣ）は、ＣＫＣが任意の防腐活性を有しない濃度で本発明の油分散体に用いられる。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、抗酸化剤、浸透圧剤、増粘化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、溶解剤、キレート剤または増粘剤などの添加剤をさらに含む。
１つの実施形態によれば、浸透圧剤は、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムまたはそれらの混合物であってよい。好ましくは、油分散体は、当該油分散体に１８０ｍｏｓｍ／ｋｇ〜３００ｍｏｓｍ／ｋｇで含まれる浸透圧を付与する量の浸透圧剤を含む。１つの実施形態によれば、浸透圧は、凝固点降下技術、好ましくはレーブリングタイプ１３浸透圧計（ベルリン（ドイツ））を用いた凝固点降下技術によって測定される。
１つの実施形態によれば、抗酸化剤は、α−トコフェロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、無水チオ硫酸ナトリウム、クエン酸一水和物、パルミチン酸アスコルビルまたはアスコルビン酸であってよい。
１つの実施形態によれば、緩衝剤は、クエン酸塩、ホスフェート（リン酸塩）、トリス、酢酸塩、カーボネート（炭酸塩）、ヒスチジン、グルコン酸塩、乳酸塩、トロメタミンまたはそれらの混合物であってよい。１つの実施形態において、緩衝剤はホウ酸ではない。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体の水相のｐＨは、好ましくは４．５〜７．５、より好ましくは５〜７の範囲であってよい。
１つの実施形態において、本発明の油分散体は、眼のケアまたは眼疾患または眼の状態の治療に有用である。好ましい実施形態において、眼疾患または眼の状態は、ドライアイ状態（ドライアイ症候群または慢性ドライアイ疾患（ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｓ ｓｉｃｃａ（ＫＣＳ）、ａｔｏｐｉｃ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ（ＡＫＣ）およびｖｅｒｎａｌ ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ（ＶＫＣ）など）、緑内障、眼炎症状態（角膜炎、角膜上皮浸食、ブドウ膜炎、眼内炎症、アレルギーおよびドライアイ症候群の眼の感染症、眼の感染症、眼アレルギー、角膜のまたは結膜の病変、癌性増殖、角膜由来の新血管増殖、レチナール浮腫、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、未熟網膜症、網膜の変性疾患（黄斑変性症、網膜ジストロフィー）、グリア増殖に関する網膜疾患、角膜麻酔、瞳孔のマイドリアーゼ（ｍｙｄｒｉａｓｅ）である。
本発明の油分散体は、特に、眼疾患または眼状態、とりわけ従来の防腐剤に耐えられない患者の長期の治療に十分に好適である。長期の治療は、１５日を超過する治療または、３０日を超過する治療を意味する。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、治療用活性剤をさらに含む。好ましくは、治療用活性剤は、疎水性であり、および油分散体の油相内にある。１つの実施形態において、活性剤は、抗アレルギー剤（クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリジン（ｍｅｔｈａｐｙｒｉｌｉｎｅ）、クロロフェニラミン、セチリジン、オロパタジン（ｏｌａｐａｔａｄｉｎｅ）、ケトチフェン、アゼラスチン、エピナスチン、エメダスチン、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｖｅ）、テルフェナジン、アステミゾールおよびロラタジン、ピリラミンまたはプロフェンピリダミンなど）；合成グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドならびにコレステロール代謝由来のより一般的なホルモン形態（プロゲステロン、エストロゲン、男性ホルモン（テストステロンＤＨＥＡおよびそれらの誘導体など））；抗炎症薬（コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、デキサメサゾン２１−リン酸塩、フルオロキノロン（ｆｌｕｏｒｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）、メドリソン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、トリアムシノロン、ベタメタゾン、ロテプレドノール、フルメタゾン、モメタゾン、ダナゾール、ベクロメタゾン、ジフルプレドナートおよびトリアムシノロンアセトニドならびにそれらの誘導体など）；非ステロイド系抗炎症薬（サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリルアンスラニル酸、オキシカム、スルホンアニリド、ピラゾリジン誘導体、アリールアルカン酸、３−ベンゾフェニル酢酸および誘導体、ピロキシカムおよびＣＯＸ２阻害剤（ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ニメスリド、ネパフェナクなど）など）；抗新生物薬（カルムスチン、シスプラチン、マイトマイシンおよびフルオロウラシルなど）；免疫学的な薬品（ワクチンおよび免疫刺激剤など）；インスリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンおよびペプチドおよびバソプレッシン視床下部放出因子；βアドレナリン遮断薬（マレイン酸チモロール、レボブノロールＨＣｌおよびベタキソロールＨＣｌ、チモロールベース、ベタキソロール、アテノロール、ビファンドール（ｂｅｆｕｎｄｏｌ）、メチプラノロール、フォルスコリン、カルテオロール（ｃａｒｔｒｏｌｏｌ）、エピネフリン、ピバロイル（ｄｉｐｉｖａｌｙｌ）、オキソノロール、アセタゾラミドベースおよびメタゾラミドなど）；サイトカイン、インターロイキン、プロスタグランジン（抗プロスタグランジン、およびプロスタグランジン前駆体も）ラタノプロスト、ビマトプロスト、フルプロストまたはトラボプロスト、および成長因子（表皮成長因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子β、毛様体神経栄養成長因子、グリア由来神経栄養因子、ＮＧＦ、ＥＰＯ、ＰＬＧＦなどの成長因子）；抗血管新生化合物（ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ溶解性受容体、ＶＥＧＦトラップ、ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦトラップ、抗ＶＥＧＦ−ｓｉＲＮＡなど）；抗体または抗体フラグメント、オリゴアプタマー、アプタマーおよび遺伝子フラグメント（オリゴヌクレオチド、プラスミド、リボザイム、小干渉ＲＮＡ、核酸フラグメント、ペプチド、アンチセンス配列）；免疫刺激剤（天然シクロスポリンまたは合成シクロスポリン、エンドキサン、シロリムス、タクロリムス、サリドマイド、タモキシフェンなど）；分泌促進剤（ピロカルピンまたはセラメリン（ｃｅｌａｍｅｌｉｎｅ）など）；ムチン分泌促進剤（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ、エカベトまたはジクアホソルなど）；抗血栓溶解剤および血管拡張薬（ｒｔＰＡ、ウロキナーゼ、プラスミン、一酸化窒素ドナーなど）；アンドロゲン模倣体、アマニ油サプリメント、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、スクアレン；抗酸化剤（ルテイン、ビタミン、とりわけビタミンＡなど）；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤（ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロロフェナミドなど）；交感神経様作用薬（ブリモニジン、アプラクロニジン、ジピベフリン、エピネフリンなど）；副交感神経興奮薬（ピロカルビンなど）；コリンエステラーゼ阻害剤（フィゾスチグミン、エコチオフェートなど）；抗ウイルス剤（イドクスウリジン、トリフルオロチミジン（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｔｙｍｉｄｉｎｅ）、アシクロビア、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビルおよびインターフェロンなど）；抗生物質（アミノグリコシド、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、糖ペプチド、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、リファンピシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、アミノシド、エリスロマイシン、セフタジジム、バンコマイシン、イミペネムなど）；抗真菌剤（ポリエン抗生物質、アゾール誘導体、イミダゾール、トリアゾール、アリルアミン、アンホテリシンＢおよびミコナゾールなど）；抗菌剤（スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾールおよびスルフイソキサゾール、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムなど）；ならびに／またはそれらの誘導体；ならびに／またはそれらのプロドラッグ；ならびに／またはそれらの前駆体；ならびに／または許容できるそれらの塩；単独または組み合わせから選択される。
好ましくは、本発明の油分散体は、０．０００１重量％〜５重量％、好ましくは０．００１重量％〜３重量％、より好ましくは０．００３重量％〜２重量％の範囲の量の活性剤を含む。
具体的な実施態様によれば、治療用活性剤は、プロスタグランジン、好ましくはラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロストまたはそれらの混合物である。この実施形態において、本発明の油分散体は、０．０００１重量％〜０．１重量％、好ましくは０．００１重量％〜０．０１重量％、より好ましくは０．００３重量％〜０．００７重量％の範囲の量の活性剤を含む。
別の具体的な実施態様によれば、治療用活性剤は、免疫刺激剤（好ましくはシクロスポリン（シクロスポリンＡなど）、シロリムス、タクロリムスまたはそれらの混合物など）である。この実施形態において、本発明の油分散体は０．００１重量％〜０．５重量％、好ましくは０．００４重量％〜０．２重量％、より好ましくは０．０５重量％〜０．１重量％、の範囲の量の活性剤を含む。
本発明に係る油分散体は、局所的に、例えば眼の表面、とりわけ患者の角膜または結膜上に投与されてもよい。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体は、例えば、熱により（オートクレーブによるなど）、または濾過もしくは照射によりもしくはガス滅菌により滅菌される。
１つの実施形態によれば、本発明の油分散体はマルチドーズ容器に包装される。
本発明は、本発明の油分散体を包含するマルチドーズ容器にも関する。
１つの実施形態において、本発明の自己防腐油分散体を包含する開封した容器は、１５〜６０日、好ましくは２０〜３０日、より好ましくは２８日間の範囲の期間の貯蔵寿命を有する。
本発明は、ホウ酸を含む水を伴い、かつ少なくとも１つの好適な界面活性剤を伴う油相を乳化／混合する工程を含む本発明の油分散体を製造するプロセスにも関し、ここで、任意の活性剤は油相に溶解される。乳化は、例えば、剪断混合によって成し遂げられてもよい。
本発明の別の目的は、本発明の油分散体の事前濃縮物と当該事前濃縮物の製造プロセスである。本発明において、事前濃縮物は、患者に投与された油分散体の油の量より高い油の量を有する油分散体として定義されている。一実施形態において、事前濃縮物中の油の量は油分散体の総重量の少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも８重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％である。実施形態において、事前濃縮物中の油の量は、５重量％〜５０重量％、好ましくは８重量％〜３０重量％、より好ましくは１０重量％〜２０重量％である。
１つの実施形態によれば、事前濃縮物は、加熱（例えば、オートクレーブにより）、または濾過もしくは照射もしくは気体殺菌により滅菌されてよい。
本発明は、水相を伴い、かつ界面活性剤を伴う油を乳化／混合する段階を含む本発明の油分散体の事前濃縮物の製造プロセスにも関し、ここで、任意の活性剤は油相に溶解される。
本発明は、（１）上記のとおり、事前濃縮物を製造する工程、次いで（２）１ボリュームの得られた事前濃縮物を２〜５０ボリュームの水または水相で希釈する工程を含む、本発明の油分散体の製造プロセスにも関する。ホウ酸は、事前濃縮物の製造中に用いられる水相中および／または希釈した水相中に存在してよい。
１つの実施形態によれば、乳化は、液滴サイズまたは事前濃縮物中の液滴サイズの分散体が最終的な油分散体中におけるものとほとんど同じであるようである。
１つの実施形態によれば、希釈水は、浸透圧剤、増粘剤、緩衝剤、抗酸化剤または着色料から選択される添加剤を含んでよい。
１つの実施形態によれば、本発明の自己防腐油分散体は、従来の防腐剤を含まない。
具体的な実施態様によれば、本発明の自己防腐油分散体は、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、塩化ベンゼトニウムまたは他の刺激的防腐剤を含まない。具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体はオキシクロロ成分を含まない。
具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体は亜鉛を含まない。
具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体は、殺生物剤（とりわけビグアニド塩の殺生物剤）を含まない。
具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体は、ホウ酸塩およびアミノアルコールの錯体を含まない。具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体はホウ酸−ポリオール錯体を含まない。
具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体は、亜鉛およびホウ酸とアミノアルコールとの錯体を含まない。具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体は、亜鉛およびホウ酸−ポリオール錯体を含まない。
具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体はプロピレングリコールを含まない。
具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体は、トブラマイシンを含まない。具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体は抗生物質を含まない。
具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体は、ヒアルロン酸ナトリウムを含まない。
具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体はソルビン酸を含まない。具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体は、エデト酸ナトリウムを含まない。具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体は、エデト酸ナトリウムもソルビン酸も含まない。
具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体は、第四級アンモニウム化合物ポリマーを含まない。
具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体は、ヒドロキシアルキルセルロース誘導体ポリマーおよび／またはポリアルキレングリコールを含まない。
具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体はリン脂質を含まない。具体的な実施態様によれば、本発明の油分散体は粘膜接着因子ポリマーを含まない。
本発明において、ホウ酸は緩衝剤ではない。とりわけ、ホウ酸は、ホウ酸／ホウ酸塩システムなどのｐＨダンパーシステムのメンバーとしても、本発明の組成物に緩衝効果を付与し得る濃度でも用いられない。
本発明を、さらに、以下の実施例により説明する。
実施例１：自己防腐型水中油型エマルション
Figure 2018039828
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エマルションの製造プロセス：
油相成分（油および活性剤）を、同じビーカーに連続的に量り取り、次いで、わずかに加熱（４０℃）しながら磁気的に撹拌した。水相成分（ホウ酸、界面活性剤、等張化剤、緩衝液）を、同じビーカーに連続的に量り取り、次いで、わずかに加熱（４０℃）しながら磁気的に撹拌した。両方の相を６５℃に加熱した。油相に水相を素早く添加してエマルションを形成し、その後素早く７５℃に加熱した。エマルション液滴サイズをその後、ＰＯＬＹＴＲＯＮ ＰＴ ６１００を用いて５分間高剪断混合して減少させた。エマルションは乳白色となった。エマルションの温度を、氷浴を用いて２０℃まで冷却した。最後のエマルションを１００００ｐｓｉの圧力で、５分間連続して循環させて、マイクロフルイダイザー（Ｃ５，Ａｖｅｓｔｉｎ）で均一化して得た。エマルションの温度を２５℃に冷却した。次いで、０．１ＭのＨＣｌまたは０．１ＭのＮａＯＨ溶液を用いて、そのｐＨを８．００に調整した。窒素バブリングを用いて、エマルションをガラスバイアル内で調製し、次いで、オートクレーブ中、１２１℃で２０分滅菌した。
平均粒径を、水で希釈した後に、Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（英国））を用いて、準弾性光散乱法により測定した。電気泳動移動度をＭａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（英国））中２５℃で測定し、次いで、再蒸留水で１：２００に希釈した。電気泳動移動度およびゼータ電位はヘンリーの公式によって関連するので、電気泳動移動度の値がゼータ電位を計算するのを可能とした。浸透圧を、Ｒｏｅｂｌｉｎｇ浸透圧計を用いて、凝固点降下技術によって測定した。
Figure 2018039828
実施例２：防腐有効性試験
実施例１のエマルション１〜６に欧州薬局方（第７版、モノグラフ５．１．３．）における防腐効果試験を行った。ホウ酸を除いたエマルション１’〜６’（実施例１のエマルション１〜６と同一である）も比較のために試験した。
つまり、これらの試験は、エマルション中への微生物の導入および、２８日にわたって増加または減少（緑膿菌、黄色ブドウ球菌、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・ブラシリエンシス）を追跡することからなる。結果を以下の表２に示す。
Figure 2018039828
実施例３： 防腐有効性における濃度の効果
Figure 2018039828
実施例１のエマルション１に基づくエマルションを防腐促進剤としてホウ砂または二ホウ酸三銅を濃度を変えながら用いて製造する。抗菌剤の効果を、実施例２における、欧州薬局方試験５．１．３に基づき評価する。結果を、以下の表３に示す。
Figure 2018039828
実施例４：インビボ評価
この実施例は、インビボウサギモデルにおいて、実施例１のホウ酸または二ホウ酸三銅を含有するカチオン性エマルションの眼に対する許容性（ｏｃｕｌａｒ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を評価することを目的とする。
当該試験を、Ｌｉａｎｇら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｓｉｏｎ，２００８年，第１４巻，ｐ．２０４−２１６（カチオン性水中油型エマルションの眼に対する許容性を評価するために改良されている）に発行されているモデルを用いて行った。観測された眼の組織の変化は、長期間毎日眼の点眼薬を用いて治療した後に観測されたものに模倣しており、本発明の自己防腐される防腐エマルションの眼に対する許容性を評価するのは特に興味深かった。ラタノプロストの防腐されていないカチオン性エマルションの公開されているデータは、比較例として用い、エマルションのこの防腐されていない型の良好な許容性および安全性を示す。
以下の表に、実施例１に記載されている５つのエマルションについて得られたデータをまとめる。
Figure 2018039828
ＩＶＣＭ：インビボ共焦点顕微鏡法。スコアの計算方法は、Ｌｉａｎｇら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｓｉｏｎ，２００８年，第１４巻，ｐ．２０４−２１６およびＬｉａｎｇら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｓｉｏｎ，２００９年，第１５巻，ｐ．１６９０−１６９９に記載されている。以下２つのスコアは、点眼薬により誘導される最小の変化、良好な許容性を有する点眼薬の代表を示す。表中に用いるスケールの定義：＋＋＋、スコア＜１；＋＋、１＜スコア＜２；＋、２＜スコア＜３；−、３＜スコア＜５。
ＣＡＬＴ：結膜関連リンパ組織。炎症性、つまり細胞数が少なくなればなるほど、許容性は良くなる。細胞数＜１００、＋＋＋；１００＜細胞数＜５００、＋＋；５００＜細胞数＜ｌＯＯＯ、＋；細胞数＞１０００、−。
結論として、本発明の試験した５つのエマルションは、ウサギの眼表面に十分な許容性がある。

Claims (16)

  1. 分散された油相、水相および少なくとも１つの界面活性剤を包含している油分散体であって、ここで、前記油分散体は、ホウ酸またはそれらの塩を、前記油分散体の総重量において０．００５重量％〜０．０７５重量％の量で含み、前記ホウ酸の量が、前記油分散体が自己防腐されるように防腐に効果的な量であり、前記油分散体がソルビン酸を含まない、油分散体。
  2. ＵＳＰおよび／またはＰｈ．Ｅｕｒ．の防腐剤有効性要件に従うのに十分な防腐活性を有する、請求項１に記載の油分散体。
  3. 水中油型エマルションである、請求項１または請求項２に記載の油分散体。
  4. ホウ酸の量が、０．００８〜０．０５重量％、好ましくは０．０１〜０．０５重量％、より好ましくは０．０１〜０．０２重量％の範囲である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の油分散体。
  5. ホウ酸がホウ酸またはそれらの塩、とりわけ、ホウ酸ナトリウム、メタホウ酸ナトリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ砂、二ホウ酸三銅、ホウ酸トリオレイル、ホウ酸リチウム、ホウ酸トリス（トリメチルシリル）、ホウ酸トリエチル、テトラフルオロホウ酸カリウム、ホウ酸二水素二ナトリウム、ホウ酸マンガン、ホウ酸オレイル、ホウ酸トリペンチル、ホウ酸トリブチル、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリドデシル、ホウ酸トリアザニウムまたはそれらの混合物の形態である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の油分散体。
  6. 分散された油相が、鉱油（ワセリンまたは流動パラフィンなど）；中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）；植物油（トリグリセリド油、ヒマシ油、トウモロコシ油、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、甘扁桃油など）または任意の好適な植物油；脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸とのエステル、油性スクロースエステルまたはそれらの混合物から選択される油である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の油分散体。
  7. カチオン性界面活性剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の油分散体。
  8. 前記カチオン性界面活性剤が、塩化セタルコニウム（ＣＫＣ）、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、カチオン性脂質、オレイルアミン、ステアリルアミン、ＤＯＴＡＰ（Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイロキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）塩化物、ＤＯＰＥ（ジオレイルホスファチジルエタノールアミン）、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）またはそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の油分散体。
  9. 非イオン性界面活性剤を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の油分散体。
  10. 非イオン性界面活性剤が、チロキサポール、ポロキサマー（ポロキサマー２８２もしくはポロキサマー１８８などまたはＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８ＬＦもしくはＬｕｔｒｏｌ Ｆ６８など）、ポリソルベート（ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０など）、ソルトール、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（Ｅｍｕｌｐｈｏｒなど）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬまたはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステルなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ビタミンＥ誘導体（ビタミンＥ−トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステルなど）またはそれらの混合物から選択される、請求項９に記載の油分散体。
  11. 治療用活性剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の油分散体。
  12. 前記治療用活性剤が、抗アレルギー剤（クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリジン（ｍｅｔｈａｐｙｒｉｌｉｎｅ）、クロロフェニラミン、セチリジン、オロパタジン（ｏｌａｐａｔａｄｉｎｅ）、ケトチフェン、アゼラスチン、エピナスチン、エメダスチン、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｖｅ）、テルフェナジン、アステミゾールおよびロラタジン、ピリラミンまたはプロフェンピリダミンなど）；合成グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドならびにコレステロール代謝由来のより一般的なホルモン形態（プロゲステロン、エストロゲン、男性ホルモン（テストステロンＤＨＥＡ）およびそれらの誘導体など）；抗炎症薬（コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、デキサメサゾン２１−リン酸塩、フルオロキノロン（ｆｌｕｏｒｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）、メドリソン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、トリアムシノロン、ベタメタゾン、ロテプレドノール、フルメタゾン、モメタゾン、ダナゾール、ベクロメタゾン、ジフルプレドナートおよびトリアムシノロンアセトニドならびにそれらの誘導体など）；非ステロイド系抗炎症薬（サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリルアンスラニル酸、オキシカム、スルホンアニリド、ピラゾリジン誘導体、アリールアルカン酸、３−ベンゾフェニル酢酸および誘導体、ピロキシカムおよびＣＯＸ２阻害剤（ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ニメスリド、ネパフェナクなど）など）；抗新生物薬（カルムスチン、シスプラチン、マイトマイシンおよびフルオロウラシルなど）；免疫学的な薬品（ワクチンおよび免疫刺激剤など）；インスリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンおよびペプチドおよびバソプレッシン視床下部放出因子；βアドレナリン遮断薬（マレイン酸チモロール、レボブノロールＨＣｌおよびベタキソロールＨＣｌ、チモロールベース、ベタキソロール、アテノロール、ビファンドール（ｂｅｆｕｎｄｏｌ）、メチプラノロール、フォルスコリン、カルテオロール（ｃａｒｔｒｏｌｏｌ）、エピネフリン、ピバロイル（ｄｉｐｉｖａｌｙｌ）、オキソノロール、アセタゾラミドベースおよびメタゾラミドなど）；サイトカイン、インターロイキン、プロスタグランジン（抗プロスタグランジン、およびプロスタグランジン前駆体も）ラタノプロスト、ビマトプロスト、フルプロストまたはトラボプロスト、および成長因子（表皮成長因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子β、毛様体神経栄養成長因子、グリア由来神経栄養因子、ＮＧＦ、ＥＰＯ、ＰＬＧＦなどの成長因子）；抗血管新生化合物（ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ溶解性受容体、ＶＥＧＦトラップ、ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦトラップ、抗ＶＥＧＦ−ｓｉＲＮＡなど）；抗体または抗体フラグメント、オリゴアプタマー、アプタマーおよび遺伝子フラグメント（オリゴヌクレオチド、プラスミド、リボザイム、小干渉ＲＮＡ、核酸フラグメント、ペプチド、アンチセンス配列）；免疫刺激剤（天然シクロスポリンまたは合成シクロスポリン、エンドキサン、シロリムス、タクロリムス、サリドマイド、タモキシフェンなど）；分泌促進剤（ピロカルピンまたはセラメリン（ｃｅｌａｍｅｌｉｎｅ）など）；ムチン分泌促進剤（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ、エカベトまたはジクアホソルなど）；抗血栓溶解剤および血管拡張薬（ｒｔＰＡ、ウロキナーゼ、プラスミン、一酸化窒素ドナーなど）；アンドロゲン模倣体、アマニ油サプリメント、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、スクアレン；抗酸化剤（ルテイン、ビタミン、とりわけビタミンＡなど）；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤（ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロロフェナミドなど）；交感神経様作用薬（ブリモニジン、アプラクロニジン、ジピベフリン、エピネフリンなど）；副交感神経興奮薬（ピロカルビンなど）；コリンエステラーゼ阻害剤（フィゾスチグミン、エコチオフェートなど）；抗ウイルス剤（イドクスウリジン、トリフルオロチミジン（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｔｙｍｉｄｉｎｅ）、アシクロビア、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビルおよびインターフェロンなど）；抗生物質（アミノグリコシド、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、糖ペプチド、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、カナマイシン、リファンピシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、アミノシド、エリスロマイシン、セフタジジム、バンコマイシン、イミペネムなど）；抗真菌剤（ポリエン抗生物質、アゾール誘導体、イミダゾール、トリアゾール、アリルアミン、アンホテリシンＢおよびミコナゾールなど）；抗菌剤（スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾールおよびスルフイソキサゾール、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムなど）；および／またはそれらの誘導体；および／またはそれらのプロドラッグ；ならびに／またはそれらの前駆体；ならびに／または許容できるそれらの塩；単独または組み合わせ、から選択される、請求項１１に記載の油分散体。
  13. 眼疾患または眼の状態の治療に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の油分散体。
  14. 界面活性剤を含む水相および油相を乳化する工程および混合する工程を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の油分散体の製造プロセス。
  15. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の油分散体を包含しているマルチドーズ容器。
  16. 防腐促進剤として、油分散体の総重量において０．００５重量％〜０．０７５重量％の範囲の量での油分散体中へのホウ酸の使用。
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