JP2016000040A - 腫瘍細胞を検出するための装置 - Google Patents

Abstract

【課題】哺乳動物の末梢血試料、又は他の体液試料等の生体被検体を分析し、癌の進行や転移状況を分析することによる、腫瘍細胞、特に循環腫瘍細胞を検出する方法及び装置の提供。【解決手段】血液試料などの生体試料２１１が配置される又は通過することによって検査される、生体被検体と相互作用し生体被検体内の循環腫瘍細胞を検出するための装置１１１であって、生体被検体に信号を送信し、生物学的実体から前記信号に対する応答を選択的に受信するためのデバイスを備える装置。【選択図】図１（ａ）

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、２０１１年５月５日出願の米国特許出願シリアル番号６１／４８２，９００の優先権を主張し、その内容全体を参照によって援用する。

腫瘍は、体の組織の異常成長であり、癌（悪性腫瘍）である場合と癌でない（良性である）場合とがある。腫瘍（特に癌性の腫瘍）は人間の健康に対する深刻な脅威である。また、初期段階に腫瘍を検出することが、有効な治療や回復を得るのに重要である。しかしながら、癌を症状が現れるより早く検出する、または腫瘍転移の初期段階に癌を検出することは、従来の腫瘍検出方法では非常に困難であった。例えば、従来の方法では、高度な治療を必要としている癌患者の約４０％しか識別できない。また、癌治療後の治療が必要であるかどうか、そしてどんな治療が必要であるかと同じく、治療の有効性を評価するためには、癌治療の後の癌の拡散のあらゆる初期徴候を検出することも重要である。Ｘ線画像診断および核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像診断などの従来の癌検出技術では、信頼できる情報を上記の重要な用途（アプリケーション）には提供できない。

最近の研究および臨床研究では、人体への癌浸潤が腫瘍成長の非常に初期に生じうることが示されている。早期発見および早期の体系的治療により、癌による死亡率を低下できることになる。一次腫瘍から生命維持に必要な遠隔器官へと循環を通じて輸送された腫瘍細胞によって引き起こされる転移は、癌に関連する死亡の主要原因であることが知られている。末梢血におけるリンパ節または骨髄への腫瘍細胞の初期の拡散は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）と呼ばれている。一次腫瘍の摘出後であっても、ＣＴＣは患者の末梢血に存在している可能性がある。

ＣＴＣは癌の転移を確かめるのに不可欠な要素であり、ＣＴＣの検出は、所定の腫瘍の攻撃性および遠隔器官におけるその後の成長の可能性を評価するのに重要な手段である。ＣＴＣの特定及び高感度の検出は、全体的な癌の進行や転移状況、生存可能性、および治療効果の評価を特定するのに用いることができる。

ＣＴＣに関する近年のさらなる研究では、癌進行に対するＣＴＣの重要性が高まっている。しかしながら、ＣＴＣは、１０億〜１００億当たりに一つのオーダーでしか血液に存在しない。ＣＴＣを分離し特定する現在の技術は、労働集約型で費用がかかる一方で、精度および信頼度に欠けている。その手順には、密度勾配分離、免疫磁気分離法および密度勾配免疫磁気分離、人間によるフィルタにかけられた大量の細胞の特定に取り組む大変な作業が含まれる。

初期のＣＴＣ検出において、低コストで、感度、特異性、効率、利便性、速度を高めることができる解決法を見つける必要に迫られている。

本発明は、概して、生体被検体（例えば哺乳動物の末梢血試料または他の体液試料）を分析し、そして癌の進行や転移状況を分析することによって、腫瘍細胞、特に循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、を検出する革新的方法および装置に関する。ＣＴＣと通信可能であり、ＣＴＣのある様相を変更または修正可能である。本発明では、インビボまたはインビトロで、細胞（例えば白血球、赤血球、腫瘍細胞）を含んでいる生体被検体（例えば血液やリンパなどの流体試料）を微視的レベルで診断する新規なマイクロデバイスまたはマイクロデバイスが集積されている装置を用いる。装置は、集積されたマイクロデバイスにより複数の高度な機能を有することができる。これらの装置は、最先端技術のマイクロデバイス製造技術および集積回路製造技術などの新規なプロセスフローを用いることにより製造できる。本発明の装置は、分析される生体被検体の複数のパラメータを検出できる複数のマイクロデバイスを有する。これらのＣＴＣ検出装置は、高い次元の感度、特異性、速度、利便性（例えば機器サイズの低減）または手軽さ（例えばコストの低減）で、癌疾患を初期段階で検出できる。これらの装置によって検出できる癌の例には、前立腺癌、肺癌、結腸癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、白血病、肝臓癌、卵巣癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、食道癌および子宮癌が含まれる。

検出機器の重要な構成要素は、新規なマイクロデバイス、および大きく改善された検出感度、特異性ならびに速度により、従来の疾患検出機器や技術よりはるかに高いレベルで新規なマイクロデバイスを動作させることができる創意に富んだ製造プロセスフローに類するものである。ここに記載するマイクロデバイスを製造するのに用いることができる製造技術の例には、機械的、化学的、化学機械的、電気化学機械的、電気・生物化学機械的、集積回路ならびに半導体製造技術およびプロセスが含まれるが、これらに限定されない。適用可能な製造技術のいくつかの概説に関しては、例えば、Ｒ．ＺａｏｕｋらのＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｉｎ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｓ．Ｍｉｎｔｅｅｒ編）、２００６、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、およびＭｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｌａｂ−ｏｎ−ａ−ｃｈｉｐ Ｄｅｖｉｃｅｓ、第１版（Ｇｅｓｃｈｋｅ、ＫｌａｎｋならびにＴｅｌｌｅｍａｎ編）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．、２００４を参照されたい。マイクロデバイスの機能には、疾患診断のための検知、検出、測定、診断、監視、分析が少なくとも含まれる。測定感度、特異性、速度および機能性をさらに高めるために、同じパラメータまたは異なるパラメータセットを測定する能力を有する複数のマイクロデバイスを検出装置の一部に集積できる。

装置の任意選択的な構成要素には、各プローブからの情報のアドレス指定、制御、引き出し、受信、増幅、記憶のための構成要素が含まれる。このような構成要素を、たとえば、制御回路、アドレス指定ユニット、増幅回路、論理処理回路、メモリユニット、アプリケーション専用チップ、信号送信器、信号受信器、センサ、マイクロ電子機械デバイス、多機能デバイス、手術、ドラッグデリバリー、洗浄もしくは医療用機能を実行するミクロ器具を有する中央制御ユニットでありうる。

具体的には、本発明は一の側面では、生体被検体のＣＴＣを検出する装置を提供し、それぞれが第一マイクロデバイスと、その第一マイクロデバイスを支持する第一基板と、を備えている。第一マイクロデバイスは、分析される生物学的実体と接触し、生体被検体の電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、蛍光発光特性、放射特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定できる。装置は、特性の測定からデータの読み取りを行うデバイスを任意にさらに有することができる。

ある態様では、検査される生体被検体と疾患のない生体被検体（つまり標準の生体被検体）との間の測定された特性の差、または検査される生体被検体に含まれていた細胞と正常細胞との間の測定された特性の差が、検査される生体被検体におけるＣＴＣの存在の可能性を示す。

ある態様では、電気的特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、表面電荷分布、細胞電子特性、細胞表面電子特性、電子特性における動的変化、細胞電子特性における動的変化、細胞表面電子特性における動的変化、表面電子特性における動的変化、細胞膜の電子特性、膜面の電子特性における動的変化、細胞膜の電子特性における動的変化、電気双極子、電気四重極子、電気信号の振動（例えばイオンの振動、パルシング電場、パルシング表面電荷、パルシング電圧）、電流、静電容量、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、またはインピーダンスである。熱的特性は、温度または振動周波数である。光学的特性は、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光である。放射特性は、放射線放射、放射性材料によって引き起こされる信号、または放射性材料によってプロービングされた情報である。化学的特性は、ｐＨ価、化学反応、生物化学反応、生物電気化学反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、高い信号応答を引き起こす化学添加物、高い信号応答を引き起こす生物化学的添加物、高い信号応答を引き起こす生物学的添加物、検出感度を高める化学薬品、検出感度を高める生物化学薬品、検出感度を高める生物学的添加物、または結合強さである。物理的特性は、密度、形状、体積、または表面積である。生物学的特性は、表面形状、表面積、表面電荷、表面の生物学的特性、表面の化学的特性、ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、または溶液の生物学的、電気的、物理的もしくは化学的特性である。音響的特性は、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、もしくは音響共鳴である。機械的特性は、内圧、硬度、流量、粘度、流体機械的特性、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性である。

ある態様では、各装置は、少なくとも一つまたは複数の追加マイクロデバイスをさらに備える。これらの態様では、装置に含まれる各マイクロデバイスは、導電性材料、電気的絶縁材料または半導体材料から構成され、各マイクロデバイスは、同じまたは異なる材料から構成することができ、同じまたは異なる時間に同じまたは異なる特性を測定できる。これらの複数のマイクロデバイスを、たとえば基板上に少なくとも１０オングストロームの距離で間隔を空けて配置できる。疾患検出装置に集積される複数のマイクロデバイスは、巨視的レベルまたは微視的レベルで検出される生物学的実体から種々のパラメータを順次または同時に測定できる。

ある実施形態では、各マイクロデバイスのサイズは、約１オングストローム（Å）から約５ミリメートル（例えば５Å〜１ミリメートル）の範囲である。

ある実施形態では、装置は、マイクロデバイスが配置される一以上の追加基板を備える。各基板は同じまたは異なる材料（例えば導体材料または絶縁体）から構成することができ、同じまたは異なる形状（例えばスラブ、チューブまたはアレイ）とでき、それぞれの基板は二次元または三次元物体でありうる。さらに測定感度、特異性、速度、試料のサイズを改善し、そしてコストおよびサイズを低減するよう、円筒形、スラブまたは他の所望の形状および構成の態様とすることができる。

本発明の装置はさらに、生体被検体における循環腫瘍細胞の数または量を集計する、記録する、または分析することができ、得られた情報に基づいて癌進行を示すことができる。装置はさらに治効、無増悪生存率および粗生存率データを予測できる。

複数のマイクロデバイスを集積する検出装置に関しては、一の新規の検出装置の設計において、速度を高めてＣＴＣを検出するよう、測定感度を向上するために、マイクロデバイスを、狭い間隔で離れて配置された二つのスラブに装着し、試料が二つのスラブの間で測定された状態で、用いることができる。複数のマイクロデバイスは、平行にされて、試料中の細胞を測定する。スラブに可能な限り多くのマイクロデバイスを配置し、測定効率および速度を高めるために、スラブの表面積を可能な限り大きくできる。任意選択的に、スラブの表面上に集積される複数のマイクロデバイスを、細胞と一致する間隔で近接して配置することができる。

他の新規な構成において、マイクロデバイスが集積された検出装置は、シリンダ（円筒）の態様であり、複数のマイクロデバイスにはシリンダの内面に検出プローブが集積または装着されており、測定される試料（血液、リンパなど）がシリンダを流れる。

本願の重要な新規な面の一つは、微視的なレベルでかつ三次元空間において、生物学的実体（例えば単細胞）と接触し生物学的実体の特性を測定する、マイクロデバイスの設計ならびに製造プロセスフローおよびマイクロデバイスを用いる方法である。マイクロデバイスは、細胞と同じくらいの特徴的サイズであり、生物学的実体を捕集、分類、プロービング、測定、変更できる、三次元的に配置されたマイクロプローブを有する。プローブは、生体被検体を移動させるために、プローブを拡張または収縮するための柔軟な支持構造を備える。

本発明の他の面は、マイクロデバイスを製造する方法に関する。本方法は、基板上に種々の材料を積層するステップを含み、二つの材料を積層するごとに、マイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクスプロセスによって材料をパターン化する。マイクロデバイスは、マイクロデバイスと接触する生物学的材料の電気特性、磁気特性、電磁特性、熱特性、光学特性、光学特性、音響特性、生物学的特性、化学特性、物理特性または機械特性を微視的レベルで測定することができる。

本発明のさらに他の面は、基板上に第一材料を積層するステップと、マイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクスプロセスによって少なくとも一つのパターンを残し基板表面の一部分を第一材料によって被覆されない状態とするステップと、処理された第一材料および基板上に第二非導電性材料を積層するステップと、第二材料に開口部を形成し第一材料の残されたパターンを露出させるステップと、第二材料の開口部を第三材料と埋めるステップと、を含むマイクロデバイスを製造する方法に関する。ある態様では、マイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクスプロセスは、薄膜積層、フォトリソグラフィ、エッチング、洗浄、拡散、イオン注入または化学機械的研磨である。

さらにまた他の面において、本発明は、基板上に第一材料を積層する第一ステップと、第一材料上に第二材料を積層し、そしてマイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクスプロセスで第二材料をパターン化する第二ステップと、第一材料もしくは第二材料と同じまたは異なるものでありうる材料で第二ステップを少なくとも一回繰り返すステップと、を含むマイクロデバイスを製造する方法を提供する。複数回繰り返されるステップにおいて用いられる材料を、第一材料もしくは第二材料と同じまたは異なるものでありうる。ある態様では、マイクロデバイスを製造するのに用いられる材料の少なくとも一つが、圧電材料または導電材料である。

ある態様では、さらに高度な装置を構成するよう、物理的方法または電気的方法によって連結、接合、接続可能な複数のマイクロデバイスを製造する。

ある態様では、本発明の装置を、単一デバイス（例えば半導体処理技術を用いて）に集積するまたは、または回路基板（例えばコンピューターパッケージング技術を用いて）に組み立てることができる。

ある態様では、材料のパターニングは、マイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクスプロセス（例えば、絶縁体または導電体としての基板に種々の材料を積層する化学蒸着法、物理蒸着法、原子層堆積、設計から構造にパターンを転写するリソグラフィまたはエッチング、平坦化またはパターニングのための化学機械的平坦化、粒子または汚染物質除去のための洗浄、結晶欠陥を低減する熱スパイクまたはアニール、元素を特定の層へドーピングするための拡散またはイオン注入）によって行われる。ある実施態様では、パターニングは化学機械的研磨による平坦化である。

他のある態様では、本方法はさらに、複数の層の材料のスタック（積層部分）をウェットエッチングまたはプラズマエッチングによって除去することをさらに含む。

ある態様では、マイクロデバイスは任意の方向に移動できる。例えば、二つのマイクロデバイスは反対方向に移動することができる。

ある態様では、このように製造されたマイクロデバイスは、生物学的実体を捕集、分類、プロービング、測定、変更できるよう、または細胞の細胞膜を貫通できるよう、パターン化される。

本願の他の新規な領域は、生物学的実体（例えば細胞）の広範な物理的特性（例えば機械的特性）を測定するためのマイクロ押込みプローブおよびマイクロプローブである。このような物理的特性の例として、限定するものではないが、硬度、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、弾力性、剛性、および細胞膜と関係する特性が含まれる。膜が疾患診断において重要な要素となりえるからである。

本発明のさらに他の面は、疾患検出装置における種々の構成要素の設計、製造および集積化である。これらの構成要素には例えば、試料閉じ込め・送達ユニットと、検査される生体試料における生物学的実体の生命を維持し延長するよう酸素または望ましい流体を送達する送達ユニットと、試料における疾患のある存在（例えば疾患のある細胞）を濃縮する試料前処理（もしくはプレプロセッシング）ユニットと、アレイ状試料送達路と、複数の検出プローブ、および論理処理ユニット、メモリユニット、センサ、信号発信器、信号受信器、マイクロ電子機械デバイス、多機能デバイス、手術、ドラッグデリバリー、洗浄または医療機能を実行するマイクロ器具、ならびにアプリケーション専用チップを備える中央制御ユニットを備える中央疾患検出ユニットと、使用された試料が処理される、再使用される、再利用のために処理される、または処分される廃棄試料処理ユニットと、が含まれる。

最後に、本願の他の重要な新規な面は、非常に弱い信号で比較的高いノイズ背景にある複雑な環境下でＣＴＣを検出するために、生物系における非常に弱い信号に対して非常に高感度で高度な測定を行うことができるマイクロデバイスの設計、集積および製造プロセスフローである。本発明において開示される疾患検出のためのマイクロデバイスに類するものを用いるその新規な能力には、例えば、動的測定、リアルタイム計測（例えば飛行時間測定法、およびプロービング信号の使用ならびに応答信号の検出の組み合わせ）、暗騒音を低減する位相ロックイン技術、前増幅技術、ノイズキャンセル技術、非常に弱い信号を測定する４点プローブ技術、単細胞レベルで生体試料の種々の電子、電磁気および磁気特性を測定する独特で新規なプローブが含まれる。

ここで用いる用語「または（もしくは）」は「および（ならびに）」と「または（もしくは）」の両方を含む意味で用いる。つまり、「または」を「および／または」で置き換えることができる。

ここで用いる単数名詞はその複数を含む意味で用いる。例えば、マイクロデバイスは、一のマイクロデバイスまたは複数のマイクロデバイスを意味することができる。

ここで用いる用語「パターニング（パターン化する）」とは、材料を、ある物理的形状すなわちパターンへと形作ることを意味し、ある物理的形状すなわちパターンには平面も含まれる（この場合「パターニング」は「平坦化」を意味することになる）。

ここで用いる、分析、検出、検査または診断のための「生体被検体」、「生物学的実体」または「生体試料」という用語は、本発明の装置によって分析される対象をいう。分析される対象は、細胞（例えば哺乳動物から取り出された血液またはリンパの試料）を含んでいる流体の試料、例えば、体液またはその処理された溶液（例えば人間の末梢血、リンパ球、骨髄、またはそれらの処理された溶液）でありうる。ここで用いる処理された溶液は、生体被検体を処理する（例えば、洗う、洗浄する、懸架する、透析する、運ぶ）ために用いられた溶液をいう。

ここに用いられるように、用語「対象」は通常、生物学的実体（例えば人間などの哺乳動物）の一部分または全体をいう。

ここで用いる用語「微視的なレベル」は、本発明のＣＴＣ検出装置によって分析される対象が微視的な性質であり単細胞（例えば白血球、赤血球、腫瘍細胞）でありうる。

ここで用いる「マイクロデバイス」または「マイクロ・デバイス」は、さまざまな材料、特性、形状、および複雑性ならびに集積化のいずれかでありうる。この用語は、単一材から、複数の下位ユニットおよび複数の機能を有する複数の材料を備える非常に複雑なデバイスまでの応用に関する一般的な意味を含んでいる。本発明において考えられる複雑性は、１セットの所望の特性を有する非常に小さな単一粒子から種々の機能ユニットが含まれる相当に複雑で集積化されたユニットにわたる。例えば、簡単なマイクロデバイスは、所望の硬度、所望の表面電荷または所望の有機化学成分が表面に吸着される１００オングストローム程度の小さな直径の単一球状粒子でありうる。より複雑なマイクロデバイスは、センサ、簡単な計算器、メモリユニット、論理ユニットおよび切断器のすべてが集積されている１ミリメートルのデバイスでありうる。前者の場合、さまざまな構成要素が集積されるデバイスは、さまざまな集積回路製造プロセスを使用して製造することができる。種々の構成要素が集積されたデバイスは、種々の集積回路製造プロセスを用いて製造することができる。

本発明において用いられるマイクロデバイスは、約１オングストロームのオーダーから約５ミリメートルのオーダーのサイズ（例えば直径）の範囲でありうる。例えば、約１０オングストロームのオーダー〜１００ミクロンのオーダーの範囲にあるサイズのマイクロデバイスを、生体分子、生物学的実体またはセル構造などの小さいサイズの構成を対象とする本発明において、用いることができる。あるいは、約１ミクロンのオーダーから約５ミリメートルのオーダーの範囲にあるサイズのマイクロデバイスを、人間の器官の一部などの比較的大きい生物学的物質を対象とする本発明において、用いることができる。例として、本願に定義される簡単なマイクロデバイスは、選択的に吸着するまたは標的細胞に吸着される所望の表面特性を有する（例えば表面電荷または化学的被膜を有する）１００オングストローム未満の直径の単一粒子でありうる。

本発明はさらに、試料吸入口、前処理ユニット、プロービング・検出ユニット、信号処理ユニット、測定結果表示ユニット、処分物処理ユニット、生体被検体を送達するシステム、生体被検体を分配するシステム、分配チャネル、補給ユニット、検出デバイス、地球測位システム、運動デバイス、信号送信器、信号受信器、センサ、メモリ記憶ユニット、論理処理ユニット、アップリケーション専用チップ、生体被検体を再利用・回収するユニット、マイクロ電子機械デバイス、多機能デバイス、または手術、ドラッグデリバリー、洗浄もしくは医療機能を実行するマイクロ器具、を備える、生体被検体の疾患を検出するための装置を提供する、
装置のある態様では、前処理ユニットは、試料濾過ユニット、補給ユニット、定圧配達ユニット、試料擾乱ユニット、または試料前プロービング擾乱ユニットを備える。前活性化ユニットは、関心のある物質（癌細胞など）の収縮比を増加させ、したがって装置が、標的生体被検体（癌細胞など）を検出するのに、より有効かつ効率的となり、非常に低いレベルの関心のある生体被検体（例えば濃度が１０億〜１００億のうちの一部分であるＣＴＣといった癌または腫瘍細胞など）検出には特に有益である。

ある態様では、濾過ユニットは、物理的濾過（例えば、物質の電子的電荷もしくはサイズに基づいた）によって、または化学的手段（したがって、望ましくない物質を完全に除去する）、生物化学的手段、生物物理的手段、生物電気化学的手段、生物機械的手段、電気機械的手段、電気化学的手段、熱的手段、光学的手段、電気的手段、磁気的手段、電磁気的手段、電気化学機械的手段、電気・生物学的手段、電気・生物化学的手段、もしくは生物学的手段による分離によって、不要な物質を濾過によって取り除くことができる。

ある態様では、試料濾過ユニットは、入口チャネル、擾乱流体チャネル、加速チャンバおよびスリットを有することができる。スリットと、入口チャネルの内壁と、により、二つのチャネル（例えば上部チャネルおよび底部チャネル）が形成される。生体被検体を、その特性の差異（例えば電気的または物理的特性）により分離することができる。

ある態様では、チャネル内での生体被検体の移動または分離を促進するために、生体被検体がプロービングマイクロデバイスを通る前後のいずれかに、擾乱流体がチャネルに注入される。生物学的に適合した流体を、生体被検体を分離するために擾乱流体チャネルに注入することができる。例えば、生物学的に適合した流体を、擾乱流体チャネルの入口から注入し、入口チャネル壁の開口部へと送達することができる。生物学的に適合した流体は、生理食塩水、水、血漿、酸素を豊富に含む液体、またはその任意の組み合わせを含む液体または半液体でありうる。

他のある態様では、入口チャネルと擾乱流体チャネルとの角度は、約０°〜約１８０°（たとえば、約３０°〜約１５０°、約６０°〜約１２０°もしくは約７５°〜約１０５°または約９０°）である。

他のある態様では、各チャネルの幅は、約１ｎｍから約１ｍｍ（例えば約２ｎｍから約０．６ｍｍ、または約１０ｎｍから約０．２ｍｍ）の範囲でありうる。チャネルは、直線状、曲線状とするまたは角を付けることができる。チャネルの内壁は、円形、楕円形、正方形、長方形、または多角形空間を形成する。他のある態様では、チャネルは、円形状カーボンナノチューブであり、その直径が約０．５ｎｍから約１ミクロンであり、その長さが約５．０ｎｍから約１０ｍｍである。

他のある態様では、チャネルの少なくとも一つが、チャネルの側壁に取り付けられた一のプロービングデバイスを備える。プロービングデバイスは、生物学的材料の、電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせ微視的なレベルで測定できる。例えば、電気的特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、表面電荷分布、細胞電子特性、細胞表面電子特性、電子特性における動的変化、細胞電子特性における動的変化、細胞表面電子特性における動的変化、表面電子特性における動的変化、細胞膜の電子特性、膜面の電子特性における動的変化、細胞膜の電子特性における動的変化、電気双極子、電気四重極子、電気信号の振動、電流、静電容量、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、またはインピーダンスでありうる。熱的特性は、温度または振動周波数でありうる。光学的特性は、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光でありうる。放射特性は、放射線放射、放射性材料によって引き起こされる信号、または放射性材料によってプロービングされた情報でありうる。化学的特性は、ｐＨ価、化学反応、生物化学反応、生物電気化学反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、高い信号応答を引き起こす化学添加物、高い信号応答を引き起こす生物化学的添加物、高い信号応答を引き起こす生物学的添加物、検出感度を高める化学薬品、検出感度を高める生物化学薬品、検出感度を高める生物学的添加物、または結合強さでありうる。物理的特性は、密度、形状、体積、または表面積でありうる。生物学的特性は、表面形状、表面積、表面電荷、表面の生物学的特性、表面の化学的特性、ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、または溶液の生物学的、電気的、物理的もしくは化学的特性でありうる。音響的特性は、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、もしくは音響共鳴でありうる。機械的特性は、内圧、硬度、流量、流体機械的特性、粘度、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性でありうる。

他のある態様では、チャネルの少なくとも一つが、チャネルの側壁に取り付けられた少なくとも二つのプロービングデバイスを備える。プロービングデバイスは、生体被検体の、電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせ微視的なレベルで測定できる。プロービングデバイスは、同時または異なる時間に同じまたは異なる特性を測定する。

二つ以上のプロービングデバイスを、互いに所望の距離（少なくとも１０オングストローム）を空けて配置することができる。所望の距離の例には、約１０ｎｍから約１００ｍｍ、約１００ｎｍから約１０ｍｍ、約８ミクロンから約２００ミクロン、約１ｍｍから約１０ｍｍが含まれる。

ある態様では、試料濾過ユニットは、入口チャネル、生物学的に適合したフィルタ、出口チャネルまたはその任意の組み合わせを備えることができる。生体被検体が出口チャネルへ向かって入口チャネルを通り抜けるとき、濾過孔より大きなサイズの生体被検体は出口チャネルへの移動が阻止され、その結果、小さい生体被検体が出口チャネルを通って流れ出る。フィルタの周囲に蓄積された生体被検体を運ぶために、生物学的に適合した流体が出口から排出され、チャネルから流れ出る。その後、大きいサイズの生体被検体は濾し取られ、装置の検出構成要素または検出ユニットにおいてより詳細に分析され検出される。

ある態様では、試料前プロービング擾乱ユニットは、チャネルと、チャネル内に配置されたスリットと、任意選択的にチャネルの外側の二つプレートと、を有する一のマイクロデバイスを有することができる。二つプレートは、チャネルを通って移動している生体被検体に信号（例えば電子電圧）を印加し、生体被検体が運んでいる電子的電荷に基づいて分離することができる。チャネルのスリットおよび内部チャネルは、分離された生体被検体が入り任意選択的にその特性が微視的なレベルで検出される二つのチャネルを形成する。

ある態様では、試料前プロービング擾乱ユニットは、生物学的実体に、電気信号、磁気信号、電磁気信号、温度信号、光学信号、音響信号、生物学的信号、化学信号、電気機械的信号、電気化学信号、電気化学機械的信号、生物化学信号、生物機械的信号、生物電気機械的信号、生物電気化学信号、生物電気化学機械的信号、物理・機械的信号、または上記の信号の組み合わせを印加する。この信号は、例えば上述した二つのプレートまたは他の手段（その信号の性質に応じて）を用いて、印加することができる。印加される信号を、パルス化することも一定にすることもできる。

ある態様では、補給ユニットは、栄養または呼吸気体（酸素など）もしくは流体を補給する。あるいは、また生体被検体の代謝物質を洗浄することもできる。このような補給ユニットによって、試料における生体被検体の生命安定性が維持され、長く使用でき、したがって、より正確で、安定で、一貫性があり、信頼できる検出結果が得られる。栄養の例には、生物学的に適合した強いもしくは弱い電解質、アミノ酸、鉱物、イオン、触媒、酸素、酸素を豊富に含む液体、点滴、グルコース、またタンパク質が含まれる。栄養の他の例は、ある生体被検体（例えば細胞またはウィルス）が選択的に吸着できるナノ粒子を含んでいる溶液である。

補給システムは、装置の他の構成要素とは別体かつその外部に配置できる。あるいは、他の構成要素のうちの一つ（例えばプロービング・検出ユニット、または処分物処理ユニット）の内部に配置することもできる。

他のある態様では、信号処理ユニットは、増幅器（例えばロックイン増幅器）と、Ａ／Ｄ（交流／直流）コンバータと、マイクロコンピューターと、マニピュレーターと、ディスプレイと、ネットワーク接続と、を備える。

ある例では、信号処理ユニットは二つ以上の信号（つまり多重信号）を収集する。ノイズを相殺するまたは信号対雑音比を向上させるよう、多重信号を積分させることができる。多重信号は、複数の位置からまたは複数の時点からの信号でありうる。

装置によって検出できる生体被検体には、例えば血液、尿、唾液、涙液、汗、およびリンパが含まれる。検出結果は、生体被検体において疾患が発現するまたは存在している可能性（例えばその初期段階におけるもの）を示すことができる。

ここで用いる用語「吸着」は、典型的には表面とその表面に付着する（この場合その表面に吸着される）材料と間の物理的な結合を意味する。一方、用語「吸着」は、一般的には二つの間の強い化学的結合を意味する。これらの特性は本発明にとって非常に重要である。微視的なレベルでの測定のための所望のマイクロデバイスによる対象への付着に効果的に用いることができるからである。

ここで用いる用語「接触」（「第一マイクロデバイスは、生物学的実体と接触する」などの場合）には、「直接的」（つまり物理的）接触、および「非直接的」（つまり間接的あるいは非物理的）接触の両方が含まれる。二つの対象が「直接」接触している場合、一般に、これらの二つの対象の接点の間には測定できる空間あるいは距離がない。

ここで用いる用語「プローブ」または「プロービング」は、辞書におけるその意味に加えて、対象へ信号（例えば電気的信号、音響信号、磁気信号または温度信号）を印加して、対象を刺激しその対象にある種の固有の応答をさせる意味も含まれる。

ここで用いる用語「電気的特性」は、分析される生体被検体の表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、表面電荷分布、細胞電子特性、細胞表面電子特性、電子特性における動的変化、細胞電子特性における動的変化、細胞表面電子特性における動的変化、表面電子特性における動的変化、細胞膜の電子特性、膜面の電子特性における動的変化、細胞膜の電子特性における動的変化、電気双極子、電気四重極子、電流、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、破壊電圧、静電容量、またはインピーダンスである。

ここで用いる用語「磁気的特性」は、反磁性的、常磁性または強磁性的特性をいう。

ここで用いる用語「電気磁気特性」は、電気的・磁気的次元を有する特性をいう。

ここで用いる用語「熱的特性」は、温度、凝固点、融点、蒸発温度、ガラス転移温度、熱伝導率または分子の振動エネルギーをいう。

ここで用いる用語「光学的特性」は、反射、光学的吸収、光学的散乱、波長依存特性、色、艶、輝度、シンチレーション、または分散をいう。

ここで用いる用語「放射特性」は、放射線放射、放射性材料によって引き起こされる信号、または放射性材料によってプロービングされた情報をいう。本願明細書において用いる「放射特性」の意味は、生物学的実体などの存在が、放射性材料または放射性材料によって生成された生成物（陽電子など）にどのように応答するまたは相互作用するかにまで拡張される。

ここで用いる用語「音響特性」は、音波に関する音の品質を決定する構造内において検知される特性をいう。一般的には、吸音係数によって測定できる。たとえば、米国特許第３，９１５，０１６号明細書「ｍｅａｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ａｎ ａｃｏｕｓｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｏｆ ａ ｍａｔｅｒｉａｌ」、Ｔ．Ｊ．Ｃｏｘら、「Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ａｂｓｏｒｂｅｒｓ ａｎｄ Ｄｉｆｆｕｓｅｒｓ」、２００４、Ｓｐｏｎ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。

ここで用いる用語「生物学的特性」は、生物学的実体の化学・物理的特性を一般的に含む意味である。

ここで用いる用語「化学的特性」は、生体試料内の反応、ｐＨ価、イオン強度、または結合強さをいう。

ここで用いる用語「物理的特性」は、値が所定の瞬間における物理系の状態を記述する、あらゆる測定可能な特性をいう。生体試料の物理的特性には、限定するものではないが、吸収、アルベド、面積、脆性、沸点、静電容量、色、濃度、密度、誘電性、電荷、導電率、静電容量、電気インピーダンス、電場、電位、放射、流量、流動性、周波数、インダクタンス、固有インピーダンス、強度、放射束密度、輝度、艶、展性、磁場、磁束、質量、融点、運動量、透過率、誘電率、圧力、ラジアンス、溶解度、比熱、強さ、温度、張力、熱伝導率、速度、粘度、体積、および電波インピーダンスが含まれる。

ここで用いる用語「機械的特性」は、生体試料の強度、硬度、頑丈さ、弾力性、塑性、脆性、延性、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、流体機械的特性、または付着性をいう。

ここで用いる用語「導電材料」（あるいはそれと等価な「導電体」）は、移動可能な電荷を有する材料である。導電材料は、金属（例えばアルミニウム、銅、銀、タングステンもしくは金）、または非金属（例えば黒鉛、塩溶液、血漿もしくは導電性高分子材料）でありうる。銅またはアルミニウムなどの金属導電体において、移動可能な荷電粒子は電子である（電気伝導を参照）。陽電荷もまた、格子における原子の電子がつまっていない態様（ホールとして知られている）で、電池の電解質などにおけるイオンの態様で、移動可能でありうる。

ここで用いる用語「電気的絶縁材料」（「絶縁体」または「誘電体」としても知られている）は、電流を流さない材料をいう。絶縁材料は、価電子が強固に結合している原子を有する。電気的絶縁材料の例には、ガラス、二酸化ケイ素または有機高分子（例えばゴム、プラスチックもしくはテフロン（登録商標））が含まれる。

ここで用いる用語「半導体」（また「半導体材料」としても知られている）は、電子の流れ（イオン伝導度とは対照的）による導電率の大きさが導電体と絶縁体の間の中間にある材料をいう。無機半導体の例には、シリコンベースの材料が含まれる。有機半導体の例には、多環芳香族化合物ペンタセン、アントラセンならびにルブレンなどの芳香族炭化水素、およびポリ（３−ヘキシルチオフェン）、ポリ（ｐ−フェニレンビニレン）、ポリアセチレンおよびその誘導体などの高分子有機半導体が含まれる。半導体材料は、結晶性固体（たとえばシリコン）、非晶体（たとえば、水素化アモルファスシリコン、および種々の比率の砒素、セレンおよびテルリウムの混合物）、または液体でありうる。

ここで用いる用語「生物学的材料」は、当業者によって理解される「バイオマテリアル」と同じ意味を有する。その意味を限定するものではないが、生物学的材料すなわちバイオマテリアルは、一般的に、有機化合物（たとえば、有機小分子もしくは高分子（ポリマー））、または無機化合物（たとえば、金属化合物またはセラミック）を利用する種々の化学的アプローチを用いて自然界で生成したり、実験室で合成したりすることができる。生物学的材料を、一般的に、医療用途に使用しまたは適合させることができる。生物学的材料は、生体構造の全体または一部、あるいは、自然機能を実行、強化または置換する生物医学デバイスの全体または一部を構成する。このような機能は、心臓弁に使用されるような人に優しいものとでき、またはヒドロキシアパタイトで被覆される股関節のインプラントなどよりインタラクティブな機能による生物活性とすることもできる。バイオマテリアルを、歯科用途、外科およびドラッグデリバリーにおいて毎日用いるものでありうる。例えば、医薬品を含浸させた構成物を身体に配置でき、これにより、薬物の持続放出が可能になる。バイオマテリアルはまた、移植材料として用いることができる自家移植片、異型移植、または異種移植片でありうる。他の医療分野または生物医学分野において応用されたすべてのこれら材料も、本発明において用いることができる。

ここで用いる用語「マイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクスプロセス」は、一般的に、超小型（マイクロ）電子構成要素および光学・電子構成要素を製造する技術またはプロセスが含まれる。例として、リソグラフィ、エッチング（例えばウェットエッチング、ドライエッチングまたは気相エッチング）、酸化、拡散、注入、アニーリング、膜積層、洗浄、直接描画、研磨、平坦化（例えば化学機械的研磨による）、エピタキシャル成長、金属処理、プロセス集積、シミュレーション、またはその任意の組み合わせが含まれる。マイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクスプロセスに関するさらなる説明は、たとえば、Ｊａｅｇｅｒ、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ」、第２版、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ、２００２、Ｒａｌｐｈ Ｅ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、「Ｍｏｄｅｒｎ ＧａＡｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第２版、Ａｒｔｅｃｈ Ｈｏｕｓｅ、１９９０、Ｒｏｂｅｒｔ Ｆ．Ｐｉｅｒｒｅｔ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ」、第２版、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ、２００２、Ｓ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ」、第２版、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００１に記載されており、これら内容のすべては、その全体が参照によって援用される。

ここで用いる用語「カーボンナノチューブ」は、一般的に、円筒状ナノ構造を有する炭素の同素体をいう。カーボンナノチューブに関するより詳細な情報は、たとえば、「Ｃａｒｂｏｎ Ｎａｎｏｔｕｂｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ」、Ｐ．Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００９を参照されたい。

単一のマイクロデバイスまたはＣＴＣ検出装置へ集積された複数のマイクロデバイスの組み合わせを使用することによって、侵襲性および副作用の低減とともに、感度、特異性、速度、コスト、装置サイズ、機能性、多重タスキングおよび使い易さの点で、ＣＴＣ検出能力を著しく改善できる。ＣＴＣ検出のために生体試料の広範な微視的特性を測定できる多数のマイクロデバイスのタイプを、ここに開示する微細加工技術および新規なプロセスフローを用いて、単一の検出装置に集積して製造することができる。実証と例示のために、マイクロエレクトロニクス技術またはナノ製造技術および関連するプロセスフローがどのように非常に高感度で多機能であり小型化された検出デバイスを製造するために利用できるかに関して、いくつかの新規で詳細な例をここに示すが、高性能検出デバイスの設計および製造におけるマイクロエレクトロニクス技術およびナノ製造技術を使用する原理および一般的なアプローチを考察し教示するものである。限定するものではないが、薄膜積層、パターニング（リソグラフィとエッチング）、平坦化（化学機械的研磨を含む）、イオン注入、拡散、洗浄、種々の材料、そして種々のプロセスシーケンスならびにフロー、およびその組み合わせを含む製造プロセスの種々の組み合わせに、これら原理および一般的なアプローチを、拡張でき、また拡張すべきである。

配置または移動する生体試料を検査できる、本発明のＣＴＣ検出装置の斜視図である。 複数の独立した検出マイクロデバイスを備える装置を示す。 複数の独立した検出マイクロデバイスを備える装置を示す。 複数のマイクロデバイスを有する本発明のＣＴＣ検出装置の斜視断面図である。生体試料が装置内に配置されているまたは生体試料が通過しており、生体試料の一以上の微視的特性が複数のマイクロデバイスを用いて測定されている。 マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。 マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。 マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。 マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。 マイクロデバイスを製造するための新規なプロセスフローの斜視図である。 複数の独立したマイクロデバイスを備える装置の断面図である。 複数の独立したマイクロデバイスを備える装置の断面図である。 検出プローブが異なる複数のマイクロデバイスを有する本発明のＣＴＣ検出装置の斜視断面図である。生体試料が装置内に配置されているまたは生体試料が通過しており、試料の一以上の微視的特性が複数のマイクロデバイスを用いて測定されている。 本発明のＣＴＣ検出装置の斜視図である。ＣＴＣ検出装置は、狭い間隔を空けて配置された二つのスラブを有する。分析される生体試料はスラブ間に配置される。複数のマイクロデバイスがスラブの内面に配置されており、試料の一以上の所望のパラメータを微視的なレベルで測定する。 マイクロエレクトロニクス技術を利用する、本発明のＣＴＣ検出装置を製造する新規なプロセスフローを示す。 マイクロエレクトロニクス技術を利用する、本発明のＣＴＣ検出装置を製造する新規なプロセスフローを示す。 本発明の方法によって製造されたＣＴＣ検出装置の斜視図である。この装置は、単細胞をプロービングし、その微視的特性を測定できる。 本発明のＣＴＣ検出装置の斜視断面図である。複数のマイクロデバイスは、高い感度、特異性および速度で時間依存情報すなわち動的情報を含む飛行時間測定を行うために、望ましい間隔を空けて配置されている。 生体試料（例えば細胞）の種々の電子状態もしくは磁気状態、構成、または他の特性を検出するため、本発明のＣＴＣ検出装置に備えられる１セットの新規な微視的プローブの斜視図である。 生体試料（例えば細胞）の種々の電子状態もしくは磁気状態、構成、または他の特性を検出するため、本発明のＣＴＣ検出装置に備えられる１セットの新規な微視的プローブの斜視図である。 生体試料（例えば細胞）における弱い電子信号を検出するため、本発明のＣＴＣ検出装置に備えられる新規な四点プローブの斜視図である。 本発明のある装置を製造するためのプロセスフローを示す。 本発明のある装置を製造するためのプロセスフローを示す。 本発明のある装置を製造するためのプロセスフローを示す。 本発明のある装置を製造するためのプロセスフローを示す。 本発明のある装置を製造するためのプロセスフローを示す。 本発明のある装置を製造するためのプロセスフローを示す。 機械的特性（例えば硬度、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力）および細胞膜と関連する他の特性など生物学的実体（例えば細胞）の物理的特性を測定できるマイクロデバイスに類するものを製造するための新規なプロセスフローを示す。 機械的特性（例えば硬度、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力）および細胞膜と関連する他の特性など生物学的実体（例えば細胞）の物理的特性を測定できるマイクロデバイスに類するものを製造するための新規なプロセスフローを示す。 機械的特性（例えば硬度、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力）および細胞膜と関連する他の特性など生物学的実体（例えば細胞）の物理的特性を測定できるマイクロデバイスに類するものを製造するための新規なプロセスフローを示す。 力が印加されたときに反対方向に移動できる二つのマイクロプローブを有するマイクロデバイスが、どのように生物学的実体の特性（例えば細胞膜の機械的特性）をプロービングするのに利用することができるかを示す。 クロック信号発生器および信号検出プローブの両方が用いられる、ＣＴＣ検出用途のための新規な飛行時間検出構成を、概略的に記録されたクロック信号、プロービング信号（プロービングマイクロデバイスにより検出された信号）、および検出された信号を強調するよう位相ロックインを用いた信号フィルタリング後の処理され強調された信号とともに、示している。 クロック信号発生器、プロービング信号生成器および信号検出プローブが用いられる、他の飛行時間ＣＴＣ検出構成を、概略的に記録されたクロック信号、プロービング信号に応答してプロービングマイクロデバイスによって検出された信号、および時間の関数（この場合、応答信号の時間的な遅延）としての検出された応答信号を示す検出された信号を強調するよう位相ロックインを用いた信号フィルタリング後の処理され強調された信号とともに、示している。 サイズ、重さ、形状、電気的特性または表面特性などの種々の特有の特性を用いて生物学的実体を分離することによって生物学的実体を検出するよう１セットの新規なマイクロフィルタが利用されている、他の新規な飛行時間ＣＴＣ検出用途を示している。 サイズ、重さ、形状、電気的特性または表面特性などの種々の特有の特性を用いて生物学的実体を分離することによって生物学的実体を検出するよう１セットの新規なマイクロフィルタが利用されている、他の新規な飛行時間ＣＴＣ検出用途を示している。 ＣＴＣ検出装置の前処理部であり、試料または補助材料を所望の圧力および速度でデバイスへと送達する流体送達システムを示す。 信号がどのように単細胞において処理され応答されるのかを示している。 細胞信号をシミュレートし、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性または機械的特性の信号でありうる細胞の応答を受信することにより、単細胞レベルで細胞通信できる新規なデバイスを示している。 細胞信号をシミュレートし、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性または機械的特性の信号でありうる細胞の応答を受信することにより、単細胞レベルで細胞通信できる新規なデバイスを示している。 種々の機能モジュールを備えるＣＴＣ検出装置のシステムブロック図を示す。 ＤＮＡと通信する、ＤＮＡを捕集する、分類する、分析する、処理する、または変更することができ、そしてＤＮＡの種々の特性を測定することができる装置を示す。 ＤＮＡと通信する、ＤＮＡを捕集する、分類する、分析する、処理する、または変更することができ、そしてＤＮＡの種々の特性を測定することができる装置を示す。 ＤＮＡと通信する、ＤＮＡを捕集する、分類する、分析する、処理する、または変更することができ、そしてＤＮＡの種々の特性を測定することができる装置を示す。 ＤＮＡと通信する、ＤＮＡを捕集する、分類する、分析する、処理する、または変更することができ、そしてＤＮＡの種々の特性を測定することができる装置を示す。 ＤＮＡと通信する、ＤＮＡを捕集する、分類する、分析する、処理する、または変更することができ、そしてＤＮＡの種々の特性を測定することができる装置を示す。 生体被検体の表面電荷を検出でき、電荷に基づいてスリットによって生体被検体を分離できる本発明の装置を示す。 １セットの光学センサを用いて生体被検体の光学的特性を検出できる本発明の他の装置を示す。 幾何学的なサイズが異なる生体被検体を分離することができ、それら生体被検体の特性をそれぞれ検出できる本発明の他の装置を示す。 生体被検体の音響特性を測定できる本発明の装置を示す。 生体被検体の内圧を測定できる本発明の装置を示す。 チャネルの底部または天井部のプローブの組の間に凹部を有する本発明の装置を示す。 チャネルの底部または天井部のプローブの組の間に凹部を有する本発明の装置を示す。 図２５に示したものとは異なる形状の凹部を有する本発明の他の装置を示す。 階段状チャネルを有する本発明の装置を示す。 １セットの熱計量器を有する本発明の装置を示す。 ＤＮＡが中に入っているチャネルとしてのカーボンナノチューブを有する本発明の装置を示す。 検出デバイスおよび光学センサを有する本発明の集積装置を示す。 検出デバイスおよび光学センサを有する本発明の集積装置を示す。 検出デバイスおよび光学センサを有する本発明の集積装置を示す。 検出デバイスおよび光学センサを有する本発明の集積装置を示す。 検出デバイスおよび光学センサを有する本発明の集積装置を示す。 検出デバイスおよび光学センサを有する本発明の集積装置を示す。 検出デバイスおよび光学センサを有する本発明の集積装置を示す。 検出デバイスおよび論理回路を有する本発明の集積装置を示す。 検出デバイスおよび論理回路を有する本発明の集積装置を示す。 検出デバイスおよび論理回路を有する本発明の集積装置を示す。 検出デバイスおよび論理回路を有する本発明の集積装置を示す。 検出デバイスおよびフィルタを有する本発明の装置を示す。 ＤＮＡの幾何学的要素を測定するために、本発明のマイクロデバイスをどのように用いることができるかを示している。 チャネルを形成するために溝（トレンチ）の上にカバーを有する本発明のマイクロデバイスを製造するプロセスを示す。 生体被検体の疾患を検出するための本発明の装置の略図である。 試料濾過ユニットの例を示す。 試料濾過ユニットの他の例を示す。 試料濾過ユニットの他の例を示す。 本発明の装置の前処理ユニットの略図である。 本発明の装置の情報処理ユニットの略図である。 ノイズを除去し、信号対雑音比を向上させる、多重信号の積分を示す。

本発明の一の面は、インビボまたはインビトロで生物学的実体（例えば人間、器官、組織、または培養における細胞）におけるＣＴＣの検出のための装置に関する。各装置は、生物学的流体送達システムと、前処理ユニットと、補給ユニットと、プロービング検出デバイスと、排出ユニットと、を備える。装置は、生体試料の微視的特性を測定することができる。定圧流体送達システムによって、微視的な生体被検体を、装置の前処理マイクロデバイスまたは診断マイクロデバイス上にまたはマイクロデバイスの内部に送達することができる。従来の検出装置または技術と比較して、本発明によって提供される装置は、コストおよびサイズを低減しながら、検出感度、特異性、機能性および速度を高めるという利点を有する。装置はさらに、生物学的インターフェース、プロービング制御データ分析回路、または医療廃棄物を回収するもしくは処理するシステムを有することができる。検出能力を高めるために、追加マイクロデバイス（例えば第二検出デバイス）を備えるまたは集積することもできる。

装置の重要な構成要素として、マイクロデバイスは、各プローブアドレスからの情報のアドレス指定、制御、引き出し、受信、増幅、分析、変更、補正、決定または記憶を行う機能を少なくとも実施するための手段を有する必要がある。例として、このような手段を、制御回路、アドレス指定ユニット、増幅回路（ロックイン増幅器など）、論理処理回路、メモリユニット、アプリケーション専用チップ、信号送信器、信号受信器、センサ、生体被検体を再利用し回収するユニット、マイクロ電子機械デバイス、多機能デバイス、または手術、ドラッグデリバリー、洗浄もしくは医療用機能を実行するミクロ器具と、を有する中央制御ユニットでありうる。

ある実施形態では、流体送達システムは、圧力発生器と、圧力調整器と、絞り弁と、圧力計と、分配キットと、を備える。これらの実施形態の例として、圧力発生器は、モータピストンシステムと、圧縮ガスを貯蔵する貯蔵器と、を有することができる。圧力調整器（複数の調整器から構成できる）は、圧力を所望の値へと低下させるまたは増加させるよう調整できる。圧力計は、測定値を絞り弁へとフィードバックし、そして、これにより圧力が目標値に近づくよう調整される。

送達される生物学的流体は、疾患を検出するための生物学的実体の試料、または疾患の検出には必ずしも必要でないものでありうる。ある実施形態では、送達される流体は液体（例えば血液試料、尿試料、唾液試料、涙液試料、汗試料、またはリンパ試料）である。圧力調整器は、一の圧力調整器、または複数の圧力調整器でありうる。複数の圧力調整器は、連続して配置され、特に初圧が高すぎてまたは低すぎて一の調整器では所望のレベルまたは末端デバイスまたは標的が受けることができるレベルへと調整できない場合、圧力を所望のレベルへと低下させるまたは増加させるよう調整できる。

他のある実施形態では、システムコントローラは、前置増幅器、ロックイン増幅器、電気計測器、熱計測器、スイッチングマトリクス、システムバス、不揮発性記憶デバイス、ランダムアクセスメモリ、プロセッサ、またはユーザ・インターフェースを有する。インターフェースは、光学センサ、電圧計測器、電流計測器、電気的センサ、ｐＨ計測器、硬度測定センサ、熱センサ、フロー計測器、ピエゾメータ、または他のタイプのセンサでありうるセンサを有することができる。

あるさらに他の実施形態では、本発明の装置はさらに、生物学的インターフェース、システムコントローラ、または医療廃棄物を回収するもしくは処理するシステムを有する。医療廃棄物の回収および処理は、同システムまたは二つの別々のシステムによって実行できる。

本発明の他の面は、細胞と相互作用する装置を提供する。この装置は、細胞へ信号を送信するとともに、任意選択的に細胞からその信号に対する応答を受信するデバイスを有する。

ある実施形態では、細胞との相互作用は、符号化信号の検出、プロービング、分類、通信、処理または変更でありうる。符号化信号は、電気信号、磁気信号、電磁気信号、熱的信号、光学的信号、音響信号、生物学的信号、化学的信号、電気機械的信号、電気化学的信号、電気化学機械的信号、生物化学的信号、生物機械的信号、生物電気機械的信号、生物電気化学的信号、生物電気化学機械的信号、物理的信号もしくは機械的信号、またはその組み合わせでありうる。

他のある実施形態において、装置に備えられるデバイスは、一以上の要素または要素の組み合わせで被覆される複数の面と、その要素を放出するための制御システムと、を有することができる。ある例では、制御システムは、限定するものではないが、熱エネルギー、光学的エネルギー、音響エネルギー、電気エネルギー、電磁気エネルギー、磁気エネルギー、放射エネルギー、化学エネルギー、または機械的エネルギーを含むエネルギーを制御しながら、デバイス面から要素の放出を行うことができる。エネルギーは、所望の周波数のパルス形式でありうる。

他のある実施形態では、装置に備えられるデバイスは、細胞の面上にまたは細胞内に一の要素または要素の組み合わせを蓄積させるまたは放出させる第一構成要素と、要素の放出を制御するための第二構成要素（例えば要素の放出を制御するための回路）と、を有する。この要素は、生物学的構成要素、化学的化合物、イオン、触媒、Ｃａ、Ｃ、Ｃｌ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｈ、Ｉ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｋ、Ｎａ、Ｓ、Ｚｎ、またはその組み合わせでありうる。パルス状の信号または一定の信号は、放出された要素または要素の組み合わせの態様とでき、溶液、気体またはその組み合わせよって運ぶことができる。ある例では、信号の周波数を約１×１０^−４Ｈｚ〜約１００ＭＨｚもしくは約１×１０^−４〜約１０Ｈｚの範囲とでき、または振動（変動）濃度を約１．０ｎｍｏｌ／Ｌ〜約１０．０ｍｍｏｌ／Ｌでありうる。また、信号は、生物学的構成要素、化学化合物、イオン、触媒、Ｃａ、Ｃ、Ｃｌ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｈ、Ｉ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｋ、Ｎａ、Ｓ、Ｚｎ、またはその組み合わせの、例えば所望の振動周波数の振動でありうる。

ある実施形態では、細胞へ送信される信号は、振動する要素、化合物、または生物学的構成要素の振動する密度の態様でありうる。また、細胞からの信号に対する応答は、振動する要素、化合物、または生物学的構成要素の振動する密度の態様である。

ある実施形態では、デバイスを、例えばデバイスと細胞の間の適合性を高めるために生体膜で被覆できる。

他のある実施形態では、デバイスは、細胞へ送信すべき信号を生成する構成要素と、細胞からの信号に対する応答を受信する構成要素と、応答を分析する構成要素と、応答を処理する構成要素と、デバイスと細胞の間を接続（デバイスと細胞との間の通信を含む）する構成要素と、細胞のある様相を変更または修正する構成要素と、を有することができる。

本発明のさらに他の面は、それぞれが、マイクロフィルタと、シャッタと、細胞カウンタと、セレクタと、マイクロ外科キットと、タイマと、データ処理回路と、を有するデバイスを提供する。マイクロフィルタは、物理的特性（例えば寸法、形状または速度）、機械的特性、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性（温度）、光学的特性、放射特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気化学的特性、生物化学的特性、生物物理特性、流体特性、生物電気化学的特性、生物電気機械的特性、または電気機械的特性によって、異常細胞を識別することができる。さらに、静的情報および動的情報の態様でありうる、情報（フィルタへの圧力、フィルタを通る流量、粘度、温度変化およびフィルタによる付着など）を、プロービングされる生物学的実体とフィルタとの間の相互作用から得ることができる。また、デバイスはそれぞれ一以上のマイクロフィルタを有することができる。これらのマイクロフィルタのそれぞれには、二つの細胞カウンタを集積できる。二つの細胞カウンタのうちの一方は各フィルタウェルの入口に設置されるとともに、他方が各フィルタウェルの出口に設置される。マイクロフィルタのウェルの形状は長方形、楕円、円形、または多角形である。また、マイクロフィルタの寸法は、約０．１μｍ〜５００μｍ、または約５μｍから約２００μｍの範囲である。ここで用いる用語「寸法」は、フィルタ開口部の物理的または形状（例えば直径、長さ、幅、高さ）を意味する。フィルタを、例えばデバイスと細胞の間の適合性を高めるために生体膜または生物学的に適合した膜で被覆できる。

生物学的実体をそのサイズおよび他の物理的特徴による分離に加えて、フィルタはまた、他の特性を通じて生物学的実体の分離を実行するさらなる特徴および機能を有することができる。他の特性には、機械的特性、電気特性、磁気特性、電気磁気特性、熱的特性（例えば温度）、光学的特性、放射特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気化学的特性、生物化学的特性、生物電気化学的特性、生物電気機械的特性、および電気機械的特性が含まれる。

これらのデバイスのある実施形態では、二つのフィルタ膜の間に配置されたシャッタをタイマによって制御できる（したがって時間シャッタ）。タイマを細胞カウンタによって起動できる。例えば、細胞がフィルタ入口の細胞カウンタを通り抜けると、クロックが起動してシャッタをデフォルト位置にリセットし、予め設定された速度で細胞経路に向かって移動させ、そして、細胞が出口側の細胞カウンタを通り抜ける時間をタイマが記録する。

本発明のさらなる面は、マイクロトレンチと、マイクロトレンチの側壁に埋設されるプローブと、を有するマイクロデバイスを製造する方法を提供する。マイクロトレンチは、閉じていないトンネル（例えば図２（ｉ）、２０３０参照）である。閉じていないトンネルは、他の逆向きの対称形のトレンチ（例えば図２（ｋ）、２０３１参照）と連結でき、これにより、閉じたチャネル（例えば図２（ｌ）、２０２０参照）を形成する。本発明は、アレイ状のトレンチを有することができる。方法は、基板上に種々の材料を積層する化学蒸着法、物理蒸着法もしくは原子層堆積、所望の特徴（トレンチなど）を形成するようリソグラフィ、エッチング、および化学機械研磨を含む方法を利用する積層された層のパターン化、表面を平坦化する化学機械平坦化、粒子を除去する化学洗浄、元素を特定層にドーピングする拡散またはイオン注入、または結晶欠陥を低減し拡散されたイオンを活性化する熱的アニーリングを含むことができる。このような方法の例は、第一材料を基板上に積層するステップと、第二材料を第一材料上に積層し、検出先端部を形成するようマイクロエレクトロニクスプロセス（例えば、リソグラフィ、エッチング）によって第二材料をパターン化するステップと、第三材料を第二材料上に積層し、その後、研磨プロセスによって第三材料を平坦化するステップと、第三材料上に第四材料を積層し、まずマイクロエレクトロニクスプロセス（例えばリソグラフィまたはエッチング）によって第四材料をパターン化して、そして次のマイクロエレクトロニクスプロセス（例えば他のエッチング）によって第三材料の一部および任意選択的に第一材料の一部を除去し、このエッチングは、典型的には第二材料（第二材料には低エッチング速度）に対して選択的であり、第四材料はハードマスクとして機能するステップと、を含む。ハードマスクは、一般に、ポリマーまたは他の有機「ソフト」材料の代わりにエッチング・マスクとして半導体プロセシングにおいて用いられる材料（例えば無機誘電体または金属化合物）をいう。プローブは、トレンチの側部に沿う先端部を有することができる。先端部は、ＤＮＡの主溝または副溝のいずれかと空間的に一致する。例えば、先端部は、ＤＮＡの織り合わせた溝と（ＤＮＡのインターレースド・グルーブと）空間的に一致する。また、溝間隔を可変でありうる。トレンチの端部におけるプローブの先端部をまた、ＤＮＡ螺旋のそれぞれの鎖の端部と一致させることができる。先端部の直径は、約１オングストロームから約１０μｍの範囲である。

ある実施形態では、方法はさらに、このように製造され、対称形（つまり反転鏡像）であり、検出デバイスを形成する二つのデバイスを連結するステップを含む。各チャネルの入口は、任意選択的に鐘状に開口することができ、例えば、これにより、チャネルの開口端部（入口）のサイズはチャネルの本体より大きくなり、その結果、細胞がチャネルへとより入り易くなる。各チャネルの断面形状は、長方形、楕円、円または多角形でありうる。二つの連結されるマイクロデバイスのマイクロトレンチを、マイクロデバイスのレイアウトで設計された位置合せマークの基準寸法によって位置合わせすることができる。マイクロトレンチの寸法は約０．１μｍから約５００μｍの範囲でありうる。マイクロトレンチの幅は、約０．５ｎｍから約２００μｍ（例えば約０．５ｎｍから約５０μｍ）の範囲である。マイクロトレンチの深さは、約０．５ｎｍから約２００μｍ（例えば約０．５ｎｍから約５０μｍ）の範囲である。そして、マイクロトレンチの長さは約１ｎｍから約１０ｍｍの範囲である。チャネルの異なる部分の形状およびサイズを、同じとすることも異なるようにすることもできる。

あるいは、方法はまた、マイクロデバイスのマイクロトレンチを平らなパネルで覆うステップを含むことができる。このようなパネルは、シリコン、ＳｉＧｅ、ＳｉＯ_２、Ａｌ_２Ｏ_３、クォーツ、低光損失ガラス、または他の光学材料から構成できる、または形成できる。適当に用いうる光学材料の他の例には、アクリレートポリマー、ＡｇｌｎＳｂＴｅ、合成アレキサンドライト、三セレン化砒素、三硫化二砒素、弗化バリウム、ＣＲ−３９、セレン化カドミウム、塩化セシウム・カドミウム、方解石、弗化カルシウム、カルコゲナイドガラス、燐化ガリウム、ＧｅＳｂＴｅ、ゲルマニウム、二酸化ゲルマニウム、ガラスコード、水素シルセスキオキサン、氷州石、液晶、弗化リチウム、ルミセラ、ＭＥＴＡＴＯＹ、弗化マグネシウム、酸化マグネシウム、負屈折率メタマテリアル、ニュートロンスーパーミラー、蛍光体、ピカリン、ポリメタクリル酸メチル、ポリカーボネート、臭化カリウム、サファイア、スコトファー、スペクトラロン、スペキュラム合金、スプリットリング共振器、弗化ストロンチウム、イットリウム・アルミニウム・ガーネット、イットリウム・弗化リチウム、イットリウムオルトバナジウム酸塩、ＺＢＬＡＮ、セレン化亜鉛および硫化亜鉛が含まれる。

他の実施形態では、方法はさらに、アレイ状のチャネルを有する高度なデバイスを作り出すよう製造された三つ以上のマイクロデバイスを集積するステップを含むことができる。

本発明の他の面は、生体試料の微視的特性の測定よるＣＴＣ検出において応用されるマイクロデバイス（マイクロプローブおよびマイクロ押込みプローブを含む）を製造する１セットの新規なプロセスフローに関する。マイクロデバイスは、一以上の特性を微視的なレベルで測定する本発明のＣＴＣ検出装置に集積化できる。例えば、癌細胞は、正常細胞とは異なる硬度（より硬い）、密度（より高い）および弾力性を有する場合がある。

本発明の他の面は、細胞通信に関するものとでき、ここに開示するマイクロデバイスによって生成された生成信号を用いて細胞の判断または応答（分化、脱分化、細胞分裂および細胞死など）を調整できる。これをさらに、疾患を検出し治療するよう用いうる。

さらに測定性能を高めるために、少なくとも一のプロービングマイクロデバイスおよび一の検知マイクロデバイスが予め設定された既知の距離で配置される飛行時間技術を用いる一の検出装置に、複数のマイクロデバイスを実装することができる。プロービングマイクロデバイスは、測定される生体試料に、信号（例えば電圧、電荷、電場、レーザー光線、熱パルス、一連のイオン、または音波）を印加することができる。そして試料が既知の距離を移動した所望の時間後、検出（検知）マイクロデバイスは、生体試料からの応答または生体試料の応答を測定することができる。例えば、プロービングマイクロデバイスはまず細胞に電荷を印加することができ、そして、所望の時間（Ｔ）が経過して細胞がある距離（Ｌ）を移動した後、次に検出（検知）マイクロデバイスは表面電荷を測定する。

本発明の装置に備えられるマイクロデバイスは、その多様な特性、高いフレキシビリテイ、集積化能力、小型化能力および生産拡張可能性により、広範な設計、構造、機能性、フレキシビリテイおよび用途を有することができる。これらマイクロデバイスには、たとえば電圧比較器、四点プローブ、計算器、論理回路、メモリユニット、マイクロカッター、マイクロハンマー、マイクロシールド、マイクロダイ、マイクロピン、マイクロナイフ、マイクロニードル、マイクロスレッドホルダ、マイクロピンセット、マイクロレーザ、マイクロ光学吸収体、マイクロミラー、マイクロホイーラー、マイクロフィルタ、マイクロチョッパー、マイクロシュレッダー、マイクロポンプ、マイクロ吸収体、マイクロ信号検出器、マイクロドリラー、マイクロ吸引器、マイクロテスター、マイクロ容器、信号送信器、信号発生器、摩擦センサ、電荷センサ、温度センサ、硬度検出器、音波発生器、光学波発生器、熱発生器、マイクロ冷却器および電荷発生器が含まれる。

なお、製造技術の進歩により、いまでは、広範なマイクロデバイスの製造および種々の機能の同一デバイスへの集積が、高度に実現可能となり、そのコスト効率化が高まっていることを付言しておく。典型的なヒト細胞サイズは、約１０ミクロンである。最先端技術の集積回路製造技術を用いて、マイクロデバイス上に形成される最小特徴寸法は０．１ミクロン程度またはそれより小さくできる。したがって、開示するマイクロデバイスを生物学的用途に利用することは理想的である。

マイクロデバイスの材料に関して、一般的原則または考慮すべき事項は材料の生物学的実体との適合性である。意図する用途に応じて、マイクロデバイスが生体試料（例えば細胞）と接触する時間が異なるので、マイクロデバイスの形成に異なる材料または材料の異なる組み合わせを用いることができる。ある特定の場合では、制御しながら材料を所定のｐＨで溶かし、これにより適切な材料として選択することもできる。他の考慮すべき事項には、コスト、単純さ、使い易さ、および実現性が含まれる。集積回路製造技術などの微細加工技術の著しい進歩により、０．１ミクロン程度の最小特徴寸法の高度集積デバイスをいまではコスト効率よく商業的に製造できる。エレクトロニクス産業およびその他の広範な用途において現在用いられているマイクロ電子・機械デバイスの設計および製造（ＭＥＭＳ）が、一つのよい例である。

本発明の疾患検出装置に集積される革新的なマイクロデバイスに類するものを含む本発明の装置およびその装置の製造方法の例示または実施例を以下に説明する。

図１は、血液試料などの生体試料２１１が配置されるまたは生体試料が通過することによって検査される、本発明のＣＴＣ検出装置１１１の斜視図である。この図において、疾患検出装置１１１の一例は、円筒形の態様である。検出装置を流れる（図において左側から右側に）生体試料２１１を、一以上の特性に関して微視的なレベルで検査することができる。

検出速度および感度を高めるために、多数のマイクロデバイスを本発明の一のＣＴＣ検出装置に集積できる。たとえば、図１（ｂ）および図１（ｃ）に示す装置のように、マイクロデバイスは、生体試料における多数の所望の存在（細胞など）を測定するために、間隔を空けて配置される。上記の要求を達成するために、検出装置を、生体試料と接触するためにその表面積を最大限にし、この最大限とした面に多数のマイクロデバイスを集積して、最適化する必要がある。

図２（ａ）は、同じマイクロデバイス３１１を複数有する本発明のＣＴＣ検出装置１２２の斜視断面図である。検出装置に配置されるまたは検出装置を移動する血液試料などの生体試料２１１を、一以上の特性に関して微視的なレベルで検査することができる。一以上の特性には、電気的特性（表面電荷、表面電位、電流、インピーダンス、他の電気的特性など）、磁気特性、電磁気特性、機械的特性（密度、硬度、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力および付着性など）、生物学的特徴、化学的特性（例えばｐＨまたはイオン強度）、生化学的特性、熱的特性（例えば温度）、光学的特性および放射特性が含まれる。

ＣＴＣ診断のための生物学的実体の単一の特性の測定に代わって、複数の特性を検出するために種々のマイクロデバイスを検出装置へ集積できる。図３は、検出プローブが異なる複数のマイクロデバイス３１１、３１２、３１３、３１４および３１５を有する本発明のＣＴＣ検出装置１３３の斜視断面図である。この検出装置では、検出装置に配置されるまたは検出装置を移動する血液試料などの生体試料２１１を、複数の特性に関して微視的なレベルで検査することができる。複数の特性には、限定するものではないが、電気的特性（表面電荷、表面電位、電流およびインピーダンス）、磁気特性、電磁気特性、機械的特性（密度、硬度および付着性など）、熱的特性（例えば温度）、生物学的特性、化学的特性（例えばｐＨ）、物理的特性、音響特性、光学的特性および放射特性が含まれる。

図２（ｂ）〜図２（ｎ）は、生物学的実体（例えば単細胞）を捕集、分類し、プロービングし、測定し、変更するマイクロデバイスを製造するための本発明のプロセスフローを示している。まず、材料２００２（例えば非導電材料）および他の材料２００３（例えば導電材料）が、基板２００１上に順に積層される（図２（ｂ）および図２（ｃ）参照）。そして次に、第一材料２００３は、リソグラフィおよびエッチングプロセスによってパターン化される（図２（ｄ）参照）。その後、他の材料２００４が積層され（図２（ｅ）に示す）、平坦化される（図２（ｆ）に示す）。材料２００５の他の層が積層され（図２（ｇ）に示す）、ハードマスクとしてパターン化され（図２（ｈ）に示す）、その後、エッチングが続いて行われ、基板２００１まで達すると停止される（図２（ｊ）に示す）。図２（ｉ）は、デバイスの斜視図である。また図２（ｊ）は、デバイスの上面図である。

図２（ｋ）に示すように、デバイス２０８０と、その鏡像状すなわち対称形のデバイス２０８１を、一体に連結することができる（図２（ｌ）に示す）。こうして、プローブが側壁に埋設された経路を有する装置が製造される。

図２（ｍ）および図２（ｎ）に示すように、検出効率を高めるために、多数の検出マイクロデバイスを一体に集積できる。

ここに例示するように、測定表面積を最大限にするよう検出装置設計を最適化することが望ましい。表面積が大きくなるほど、試料を同時に測定するのに、より多くのマイクロデバイスを検出装置に配置することができ、したがって、検出速度を向上でき、また検査に必要とされる試料の量を最小限にできるからである。図４は、本発明の疾患検出装置１４４の斜視図である。検出装置は、狭い間隔を空けて配置された二つのスラブを有する。分析される血液試料などの試料はスラブ間に配置される。複数のマイクロデバイスがスラブの内面に配置されており、試料の一以上の所望の特性を微視的なレベルで測定する。

本発明のさらに他の面は、ＣＴＣ検出目的のためのマイクロデバイスを形成する１セットの新規な製造プロセスフローに関する。図５は、マイクロエレクトロニクス技術およびプロセスを利用する、ＣＴＣ検出装置を製造する新規なプロセスフローを示す。まず、材料４１２が基板４１１上に積層される（図５（ａ））。その後、フォトリソグラフィおよびエッチングプロセスによってパターン化される（図５（ｂ））。積層に続いて、図５（ｄ）に示すように、材料４１３は化学機械研磨を用いて平坦化される。次に、図５（ｅ）に示すように、孔パターンの態様の凹部が、フォトリソグラフィおよびエッチングのプロセスを用いて材料４１３に形成され、その後、材料４１４の積層が行われる（図５（ｆ））。材料４１３の面上の材料４１４は化学機械研磨によって除去され（図５（ｇ））、その後、材料４１５の積層が行われる。次に、材料４１５は、フォトリソグラフィおよびエッチングプロセスを用いてパターン化される（図５（ｉ））。次に材料４１４が積層される。そして、基板４１５上のその余材が化学機械研磨によって除去される（図５（ｊ）および図５（ｋ））。最後に、軽いエッチングまたは短い化学機械研磨を、材料４１５を引っ込めるよう材料４１５に行い、選択的に材料４１４に行うことによって（図５（ｌ））、材料４１４をわずかに突出させる。材料４１２は圧電材料でありうる。電圧が正方向に印加されると、圧電材料は拡張し押し出ることになり、その結果、材料４１４において中央の先端部が上方に移動する。このように、上記の新規な製造プロセスフローを用いて、生体試料のある範囲の特性（機械的特性および電気的特性を含む）を測定できる二つのプローブを有するマイクロデバイスが製造される。

本願において開示するマイクロデバイスが集積された検出装置は、単細胞の予め選択された特性を十分に検出することができる。図６は、本特許出願において開示する新規なプロセスフロー（例えば図５に関して上に例示した新規なプロセスフロー）によって製造されたマイクロデバイス５５５の斜視図であり、このようなデバイスがどのように単細胞６６６をプロービングし、その細胞を測定して意図したパラメータを収集できるのかを示している。図６（ａ）は，１ペアのマイクロプローブ５３１および５２０を有するマイクロデバイス５５５の斜視断面である。マイクロプローブ５３１は先端部が突き出た態様であり、マイクロプローブ５２０はリング形状の態様である。マイクロプローブ５３１および５２０はともに導電性とでき、生体試料の電気的特性を測定する１ペアのプローブとして機能することができる。マイクロプローブ５３１は、圧電材料でありうるベース５１８に接触している。圧電材料で形成されるベース５１８に電圧が印加されると、ベース５１８は拡張し、マイクロプローブ先端部５３１を押し上げることができる。これは、単細胞などの生体試料の種々の特性を測定するのに有用である。図６（ｂ）においては、プローブリング５２０が細胞膜６１１と細胞膜の外表面で接触している状態で、細胞膜６１１を貫通して細胞の内部空間６２２へ入り込むプローブ先端５３１を用いて、単細胞６６６を測定するマイクロデバイス５５５が示されている。このように、マイクロデバイス５５５は、細胞に関する種々の測定を行うことができる。種々の測定には、その電気的特性（例えば、電位、細胞膜をわたる電流、細胞膜上の表面電荷、およびインピーダンス）、機械的特性（例えば、プローブ先端部５３１がマイクロ押込みプローブとして設計されている場合は硬度）、熱的物性（例えば温度）、物理的特性、および化学的特性（例えばｐＨ）が含まれる。

他のさらなる面では、本発明は、非常に弱い信号で比較的高いノイズ背景にある複雑な環境下でのＣＴＣ検出のために、生物系における非常に弱い信号に対して非常に高感度で高度な測定を行うことができるマイクロデバイスの設計、集積および製造プロセスフローである。本発明において開示されるＣＴＣ検出のためのマイクロデバイスに類するものを用いるその新規な能力には、限定するものではないが、動的測定、リアルタイム計測（例えば飛行時間測定法、およびプロービング信号の使用ならびに応答信号の検出の組み合わせ）、暗騒音を低減する位相ロックイン技術、非常に弱い信号を測定する４点プローブ技術、単細胞（例えばＤＮＡまたは染色体のテロメア）における生体試料の種々の電子、電磁気および磁気特性を測定する独特で新規なプローブが含まれる。

例えば、生体試料（例えば細胞）に関する動的情報を得る飛行時間アプローチにおいて、まず、第一マイクロデバイスが、分析される生物学的実体に外乱を与える信号を送信するよう用いられて、次に、第二マイクロデバイスが、生物学的実体からの応答を正確に測定するよう用いられる。一の実施形態において、第一マイクロデバイスおよび第二マイクロデバイスは、望ましいまたは予め決められた距離Ｌを空けて配置され、測定される生物学的実体が、第一マイクロデバイスから第二マイクロデバイスに向かって流れる。生物学的実体が第一マイクロデバイスを通過するとき、第一マイクロデバイスは通過する生物学的実体に信号を送信し、その後、第二マイクロデバイスは、生物学的実体への外乱信号の応答または保持を検出する。二つのマイクロデバイス間の距離、時間間隔、第一マイクロデバイスによる外乱の性質、および飛行時間中の生物学的実体の測定された変化から、生物学的実体の微視的かつ動的特性を取得できる。他の実施形態において、第一マイクロデバイスは、信号（例えば電子的電荷）を印加することによって生物学的実体をプロービングするよう用いられ、そして生物学的実体からの応答は時間の関数として第二マイクロデバイスによって検出される。マイクロデバイスによって生物学的実体に印加される電圧は、約０．１ｍＶから約１０Ｖ、または約１ｍＶから約１．０Ｖの範囲である。

さらに検出感度を向上するために、飛行時間技術を利用する、疾患を検出する新規な検出プロセスは用いられる。図７は、本発明のＣＴＣ検出装置１５５の斜視断面図である。複数のマイクロデバイス３２１および３３１は、高い測定感度、特異性および速度で生体試料２１１（例えば細胞）に関する動的情報を得るよう、飛行時間測定法に関する望ましい間隔７００を空けて配置されている。この飛行時間測定において、試料２１１が第一マイクロデバイス３２１を通過するときに、生体試料２１１の一以上の特性がまず測定される。その後、試料２１１が、距離７００を移動して、第二マイクロデバイス３３１を通過するとき、同じ特性が再び測定される。マイクロデバイス３２１からマイクロデバイス３３１での試料２１１の特性の変化は、試料がどのように周辺環境（例えば特定の生物学的環境）とその期間に反応するかを示す。また、その特性が時間とともにどのように発展するかについての情報を提供し洞察を与える可能性がある。あるいは、図７に示す構成において、マイクロデバイス３２１を、試料はマイクロデバイス３２１を通過するときにプロービング信号（例えば電荷）を試料２１１に印加するプローブとしてまず用いることもできる。次に、プロービング信号に対する試料の応答を、試料がマイクロデバイス３３１を通過するときにマイクロデバイスによって検出することができる（例えば、飛行中の試料上の電荷の変化）。生体試料２１１の測定は接触測定または非接触測定を通じて行うことができる。一の実施形態において、アレイ状のマイクロデバイスを所望の間隔で展開して生物学的実体の特性を時間にわたって測定することもできる。

上述した図７に示すマイクロデバイス（例えば、本発明の製造プロセスフローを用いることにより製造された）の利用は、既存の検出技術において考慮されていない生体試料（例えば細胞）の１セットの新しい微視的特性を検出するのに有用となりえる。このような微視的特性は、単一の生物学的実体（細胞など）である生体試料の電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性でありうる。生物学的物質は、ＯＨ、ＣＯおよびＣＨ結合などの基礎的結合から複雑な三次元構造まで有することが知られている。生物学的物質のなかには、電子配置によって独特なサインを有するものがある。これらのなかには、独特な電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、および構成を有する場合がある。正常な生物学的実体と疾患のある生物学的実体とは、上記特性に関してサインが異なりうる。しかしながら、上述のパラメータまたは特性のどれもＣＴＣ検出特性としては通常用いられていない。本発明の一以上のマイクロデバイスを有するＣＴＣ検出装置を用いることによって、これらの特性を、ＣＴＣ検出、特に癌の初期段階検出のための実用的な信号として検出し、測定し、利用することができる。

図８は、単細胞である生体試料２１２、２１３、２１４および２１５の種々の電子状態、磁気状態もしくは電磁気状態、構成または他の特性を微視的なレベルで検出するよう設計され構成される、１セットの新規な微視的なプローブ３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６および３４７の斜視図である。電子的特性の測定から見ると、図８における生体試料２１２、２１３、２１４および２１５の形状は、電子単極子（試料２１２）、双極子（試料２１３および２１４）および四重極子（試料２１５）を表しうる。マイクロデバイス３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６および３４７は、限定するものではないが電子状態、電子電荷、電子雲分布、電場および磁気・電磁気特性を含む前記パラメータの測定感度を最大化するよう最適化される。また、マイクロデバイスは、三次元構成で設計し配置することができる。癌疾患については、電子状態および対応する電子特性は正常細胞と癌細胞との間で異なるであろう。したがって電子特性、磁気特性および電磁気特性を細胞レベルを含む微視的なレベルで測定することによって、ＣＴＣ検出感度および特異性を改善できる。

単細胞における電気的特性（例えば電荷、電子状態、電子電荷、電子雲分布、電場、電流、電位、インピーダンス）、機械的特性（例えば硬度、密度、剪断強さおよび破壊強度）ならびに化学的特性（例えばｐＨ）の測定、および図８の生体試料の電気的状態、磁気状態もしくは電磁気状態、または構成をレベルでの測定における上記の例に加えて、感度のよい電気測定のための他のマイクロデバイスを本願において開示する。

図９は、細胞などの生体試料の弱い電子信号を検出するための四点プローブの斜視図である、四点プローブ３４８は、生体試料２１６の電気的特性（インピーダンス、静電容量および弱い電流）を測定するよう設計されている。

本発明の重要な面の一つは、微視的なレベルでかつ三次元空間において生物学的実体（例えば細胞）を捕獲または測定するマイクロデバイスの設計ならびに製造過程のフロー、およびマイクロデバイスを用いる方法である。マイクロデバイスは、三次元的に配置されたマイクロプローブを有し、特徴サイズが細胞と同じくらい小さく、生物学的実体の捕集、分類、プロービング、測定、検出、集計、通信または変更を行うこでありうる。このようなマイクロデバイスは、集積回路を製造するのに用いられるものなどの最先端技術のマイクロエレクトロニクス技術加工技術を用いることによって、製造することができる。分子エピタキシー・ビーム（ＭＥＢ）および原子層堆積（ＡＬＤ）などの薄膜積層技術を用いることによって、数層の単分子膜と同じくらい薄い膜厚を達成できる（例えば４Å〜１０Å）。電子ビームまたはＸ線リソグラフィを用いることによって、ナノメーターのオーダーのデバイス特徴サイズを得ることができ、これにより、マイクロデバイスが生物学的実体（例えば単細胞）を捕集、プロービング、測定、変更することができる。

図１０は、生体被検体（例えば単細胞、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子）を捕集し、分類し、プロービングし、測定し、変更する本発明の装置またはマイクロデバイスを製造するためのプロセスフローを示している。このプロセスフローにおいては、マイクロエレクトロニクス技術プロセスが、上述の独特な機能を達成するようマイクロデバイスを製造するために利用される。具体的には、第一材料７１２（典型的に導電材）が、まず基板７１１（図１０（ａ）および図１０（ｂ））上に積層される。次に、第一材料７１２は、リソグラフィおよびエッチングプロセスを用いることによってパターン化される（図１０（ｃ））。その後、第二材料７１３が積層されて、化学機械研磨プロセスを用いて、第一材料７１２上の過剰な第二材料７１３を除去するよう平坦化される（図１０（ｅ）に示す）。材料７１４の他の層が積層されパターン化され、その後、７１２の他の層が積層されそして化学機械研磨による平坦化される（図１０（ｆ））。次に、第三材料７１５が、リソグラフィおよびエッチングプロセスを用いて積層されパターン化され（図１０（ｇ）および図１０（ｈ））、その後、第四材料７１６、典型的には犠牲材料が積層され平坦化される（図１０（ｉ）および図１０（ｊ））。パターン化材料７１２または材料７１５の選択的な積層と、材料７１６の積層および材料７１６の化学機械研磨による平坦化（図１０（ｋ）〜図１０（ｍ））と、のプロセスフローを繰り返すことによって、デバイスの少なくとも複数の部分において材料７１２（例えば導電材料）と材料７１５（例えば絶縁材料）とを交互に有する多層を備えるフィルムスタックが形成される。最後に、フィルムスタック７７１および７７２の間の材料７１６は、ウェットエッチング、ドライエッチング（リソグラフィプロセスが必要な場合もある）または気相エッチングを他の材料すべてに選択的に行うことによって除去される（図１０（ｎ））。図１０（ｏ）に示すように、７１２が電気回路または電源（例えば電荷源）に接続される導電材料である場合にはスタック（例えば７８１および７８２）上に７１２によって形成された各プローブ先端部は、表面（例えば７８１および７８２）に電荷または電場を有することができる。この電荷または電場（各プローブ先端部）には、陽電荷もしくは負電荷を、または正の電場もしくは負の電場を与えるよう選択できる。これに対して、このようなプローブ先端部はまた、測定されている生体被検体の種々の特性（例えば電子雲、場、電荷、またはプローブ先端部が熱検出器である場合は温度、またはプローブ先端部が光学センサである場合は光放出）を検知することもできる。電気回路または電源を用いることによって、図１０（ｏ）および図１０（ｐ）に示すように、電荷分布または電場の種々の組み合わせをマイクロデバイス上に形成でき、細胞およびＤＮＡ分子などの種々の生体被検体を分類し捕集するために用いることができる。例えば、図１０（ｐ）における電荷分布と逆の電荷分布を有する生体被検体は、図１０（ｐ）に示すマイクロデバイスによって捕集することができる。種々の電荷分布または電場分布を有するアレイ状のマイクロデバイスが、それぞれの生体被検体を高速で捕集することができ、分類デバイスとして機能することができる。図１０（ｑ１）および図１０（ｑ２）は、ＤＮＡを捕集できる、またはＤＮＡの種々の特性（例えば電気的特性、熱的特性または光学的特性）を測定できるマイクロデバイスの使用を示す。各プローブ先端部は、二重螺旋ＤＮＡの主溝または副溝のいずれかと空間的にぴったり一致している。図１０（ｒ）は、プローブ先端部がどのように電気回路に接続されるか示している。ここでは、電気配線だけを示している。なお、この例において示すマイクロデバイスを、細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質および他の生体被検体を高速で捕集し分類するために、このようなマイクロデバイスを１０億以上、単一チップ上に集積できることを付言しておく。

本発明の他の面は、生物学的実体のある範囲の物理的特性（例えば機械的特性）を測定するためのマイクロ押込みプローブおよびマイクロプローブである。機械的特性の例として、硬度、剪断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、および疾患診断において重要な要素となると考えられる細胞膜と関係する他の特性が含まれる。

図１１は、細胞膜の機械的特性（例えば細胞膜の機械強度）など生物学的実体のある範囲の特性をプロービングできるマイクロデバイスのための新規な製造プロセスフローを示す。このプロセスフローにおいて、材料８１２がまず基板８１１上に積層され、その後、他の材料８１３が積層される（図１１（ａ））。リソグラフィおよびエッチングプロセスを用いる材料８１３のパターニングに続いて、材料８１４が積層され（図１１（ｂ））、平坦化される（図１１（ｃ））。材料８１３の他の層が次に積層され、リソグラフィおよびエッチングプロセスを用いて材料８１３を部分的に除去してパターン化される。その後、材料８１５（圧電材料とでき、駆動器として機能できる）が積層され、平坦化される（図１１（ｄ））。材料８１３の他の層が次に積層され、その後、８１３のさらに他の層が積層され、パターン化され、そして、材料８１６が積層され、平坦化される（図１１（ｅ））。次に、材料８１６が厚さを低減するようエッチングされ、パターン化される。その後、材料８１３の三重層（図１１（ｆ））がパターン化される。８１４の他の層が、積層され（図１１（ｇ））、化学機械研磨によって平坦化され（図１１（ｈ））、そしてパターン化される（図１１（ｉ））。最後に、８１３の多重層が、ウェットエッチングまたは気相エッチングによって除去される（図１１（ｊ））。図１１（ｋ）は、図１１（ｊ）の面に垂直な面（図１１（ｊ）からの９０度回転）におけるマイクロデバイスの斜視断面図である。図１１（ｌ）は、二つのマイクロ先端部８７１および８７２を有するマイクロデバイスを示す。二つのマイクロ先端部は、電圧が圧電駆動器８８１および８８２に印加されたとき、反対方向に移動できる。マイクロデバイスは、細胞などのプローブ生物学的実体をプロービングするよう用いることができる。

図１２は、図１１に示した新規な製造工程を用いて製造されたマイクロデバイスがどのように機能するかを示す図である。図１２においては、二つのマイクロプローブ８６６および８５５を有するマイクロデバイス８５０が、印加された力に応じて反対方向に移動することができる（図１２（ａ））。二つのプローブの先端部が細胞８７０へ貫通すると、印加される力により二つのマイクロプローブ間の距離が大きくなるので、細胞が引き延ばされる。最後に、印加される力が限界値に達すると、細胞は破断し二片になる（図１２（ｂ））。印加される力への細胞の動的応答は、特に細胞膜の機械的特性（例えば弾力性）に関する細胞の情報を提供する。細胞が分裂する点での力は、細胞の強度を反映しており、破断点ということもできる。細胞膜の機械強度が大きいほど、破断点における力は大きい。

本発明によって提供される他の新規なアプローチは、暗騒音を低減し、効果的に信号対雑音比を向上させる、ＣＴＣ検出のための位相ロックイン測定の使用である。一般に、この測定アプローチにおいては、周期信号が生体試料をプロービングするために用いられ、そして、この周期的なプロービング信号の周波数にコヒーレントな応答が検出され増幅されるとともに、プロービング信号の周波数にコヒーレントではない他の信号はフィルタリングされ、これにより、効果的に暗騒音を低減する。本発明における実施形態の一つにおいては、プロービングマイクロデバイスは、生物学的実体に周期的なプロービング信号（例えばパルスレーザの組、パルス温度波または交流電場）を送信することができ、プロービング信号に対する生物学的実体による応答を検出マイクロデバイスによって検出することができる。位相ロックイン技術を、不要なノイズをフィルタリングし、かつプロービング信号の周波数と同期する応答信号を強調するよう用いることができる。次の二つの例は、弱い信号を強調ししたがってＣＴＣ検出測定における検出感度を高める、位相ロックイン検出技術と組み合わせた飛行時間検出構成の新規な特徴を示す。

図１３は、ＣＴＣ検出用途のための新規な飛行時間検出構成を示す図である。具体的には、図１３（ａ）は、検出プローブ９３３およびクロック生成器９２２を用いて、生物学的実体９１１を測定するために機構を示す。図１３（ｂ）は、構造９２２による記録信号９２１と、信号プローブ９３３によって記録された信号９３１と、記録された信号９３１におけるノイズをフィルタリングしてクロック信号９２１と同期した応答だけが保持されている、位相ロックイン技術を用いて処理された信号９４１と、を示している。図１３（ａ）に示される機構においては、細胞９１１など生物学的実体が構造９２２を通過するとき、明瞭な信号（例えば９２２が光源の場合は光散乱信号、９２２が抵抗器におけるオリフィス構造である場合は電圧の急激な上昇）が生成される。したがって、９２２を、生体被検体の到達を表すよう用いることができ、９２２の複数の構造が周期的な距離に配置されている場合には、図１３（ｂ）において記録された信号パターン９２１に示すようなクロックとして用いることができる。また、９２２がプローブ９３３の前方で既知の距離で配置されている場合、９３３に向かって来る生物学的実体の到達が表される。９３３において記録された信号の応答は、９２２によって生成された信号から時間ｔだけ遅延する。ここで、ｔは９２２と９３３との間の距離を生物学的実体の移動速度で除したものである。図１３（ｂ）に示すように、構造９２２による信号９２１は明瞭であり、構造９２２間の距離に比例した周期性で周期的であるが、一方、生物学的実体と関係する、プローブ９３３によって測定された信号は高い雑音レベルを含んでおり、その信号は比較的弱い。クロック信号９２１と同期されていない検出プローブ９３３によって記録された信号９３１におけるノイズをフィルタリングして除去する位相ロックイン技術を利用して図１３（ｂ）における処理された信号９４１に示すように信号対雑音比を大きく向上させることができる。

図１４は、概略的な、記録クロック信号９２１、合計記録応答信号９５１（クロック信号以外）、および位相ロックイン技術を用いた処理信号９５２とともに、クロック信号生成器９２２、プロービング信号生成器９４４、および信号検出プローブ９５５を用いる、さらに他の飛行時間ＣＴＣ検出構成を示す。この構成においては、プロービング信号生成器９４４が、生物学的実体９１１に外乱を与えるよう（例えば、光学ビームを用いて９１１を加熱して、または９１１に電荷を加えて）用いられ、次にプロービング信号に対する応答がアレイ状の検出プローブ９５５を用いて時間の関数として測定される。９５２におけるフィルタリングされた信号は、時間につれて減衰する、９４４によるプロービング信号に対する動的応答を示している。正常細胞と異常細胞とのプロービング信号に対する応答が異なる場合があるので、適切なマイクロプローブを有するこの構成を癌を検出するために利用することができる。この機構（図１４に示す）を利用する他の実施形態においては、プロービング信号生成器９４４が生物学的実体９１１に周期信号を送信することができる。また、プロービング信号の周波数と同期されていないノイズをフィルタリングによって除去し、そして、プロービング信号周波数と同期された信号が増幅されるよう、位相ロックイン技術を用いて、検出プローブ９５５によって検出される生物学的実体からの応答信号を処理することができる。

図１５は、新規な多重特性マイクロフィルタの斜視図である。時間シャッタ１５０２が、ウェルを有する二つのフィルタ膜１５０１の間に配置される。生体被検体１５１１がウェルの経路を通って移動すると、これを、障壁パネル１５０２のクロックを生成するカウンタ１５１２がまず検出する。その後、より大きな細胞がフィルタの孔（図示せず）によってフィルタリングで除去される、またはブロックされるとともに、時間シャッタ１５０２がフィルタ経路を閉じる（図１５（ｂ）参照）前に、十分な速度を有する特定の対象だけが経路１５０３を通過できる。他の場合では、図１５（ｃ）に示すように時間シャッタ１５０２が経路をブロックするよう移動するので、塞がれることになる。

図１６は、圧力発生器と、圧力調整器と、絞り弁と、圧力計と、分配キットと、を有する流体送達システムを示す。圧力生成器１６０５は、所望の圧力に流体を保持する。そして、圧力は、調整器１６０１によってさらに調整され、次に、絞り弁１６０２によって正確に操作される。一方、圧力は、圧力計１６０３によってリアルタイムでモニタリングされ、絞り弁１６０２にフィードバックされる。調整された流体は、その後、流体試料を駆動するために定圧を必要とする複数のデバイスへと平行に案内される。

図１７は、本発明のＣＴＣ検出装置におけるマイクロデバイスがどのように生物学的実体の微視的なレベルでの通信、プロービング、検出、任意選択的な処理および変更を行うことができるかを示している。図１７（ａ）は、信号認識から細胞運命決定までの細胞イベントのシーケンスを示す。まず、信号１７０１が細胞表面上のレセプター１７０２によって検出されると、細胞は、その信号をカルシウム振動１７０３などの生物学的に理解可能なメッセージへ結びつける、いわば、その信号をカルシウム振動１７０３などの生物学的に理解可能なメッセージへと符号化することになる。したがって、細胞における対応するタンパク質１７０４はそのメッセージと相互作用し、その後、変更され、したがってイオンと相互作用したタンパク質１７０５へ変換することになる。転座によって、これらの変更されるタンパク質１７０５は運ばれたメッセージを核タンパク質へ伝達し、そして、核タンパク質の変更（修飾）の制御によって、転写、翻訳、後成（エピジェネティク）プロセスおよびクロマチン修飾を含む遺伝子１７０７の発現が調節されることになる。メッセンジャーＲＮＡ１７０９によって、メッセージが最終的に特定のタンパク質１７１０に伝達されて、その結果、その特定のタンパク質の濃度が変化し、これにより、その後、分化、分裂または場合によっては死などの細胞の決定または活動が決まる。

図１７（ｂ）は、接触手段または非接触手段によって、単細胞を検出できる、単細胞と通信できる、単細胞を処理、変更またはプロービングできる本発明の装置を示す。装置は、制御回路構成１７２０によってアドレス指定され調節される、マイクロプローブおよびマイクロインゼクターを有する。個々の独立したマイクロインゼクターには、設計された化学薬品または化合物を収容する異なるマイクロカートリッジが配置される。

本発明の装置を、細胞内信号をシミュレートするためにどのように用いることができるかを例示するために、カルシウム振動を例示機構として説明する。まず、Ｃａ^２＋放出活性チャネル（ＣＲＡＣ）を最大限開口させる必要がある。これは、種々のアプローチによって達成できる。応用可能なアプローチの一例では、カートリッジ１７２４に収容された生化学の材料（例えばタプシガルジン）が、インゼクター１７２５によって細胞へと放出され、ＣＲＡＣが生物学的実体の刺激で開口することになる。応用可能なアプローチの他の例では、インゼクター１７２４が特定の電圧を細胞膜に印加し、これにより、ＣＲＡＣを開口させる。

Ｃａ^２＋を含む溶液１７２６とＣａ^２＋を含んでいない溶液１７２７とを所望の組み合わせとすることで、インゼクター１７２８におけるＣａ^２＋溶液の濃度を調整できる。インゼクター１７３０はＣａ^２＋を含んでいない溶液を収容しており、この場合、インゼクター１７２８および１７３０が所望の周波数で交互に切り換えられる。こうして、Ｃａ^２＋振動が達成され、そして、細胞膜内の内容物がＣａ^２＋振動を受ける。この結果、細胞の活動または運命が、装置によって生成された調整信号によって操作されることになる。

同時に、細胞の応答（例えば、電気的、磁気、電磁気、熱的、光学的、音響、または機械的特性の態様）を、この装置における集積化されたプローブによってモニタリングし記録することができる。

図１７（ｃ）は、単細胞との通信を構成できる装置の他の設計を示す。装置は、生物学的に適合した化合物または要素、例えばＣａ、Ｃ、Ｃｌ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｈ、Ｉ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｋ、Ｎａ、Ｓ、またはＺｎで被覆されたマイクロプローブを有する。これらのプローブは、細胞と相互作用する、このような要素または化合物による振動化学信号を生成することができ、その結果、上述の通り、細胞の活動または最終的な運命に影響を与える応答をもたらす。同様に、この装置は、細胞の応答（例えば、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性または機械的特性）をプロービングし、記録できる。

図１８は、本発明のＣＴＣ検出装置のシステムブロック図である。この例は、流体送達システム１８０１と、生物学的インターフェース１８０２と、プロービング検出デバイス１８０３と、システムコントローラ１８０５と、医療廃棄物回収・処理システム１８０４と、を有する。生体試料または材料は、流体送達システム１８０１によってインターフェース１８０２へ輸送される、同時に、流体パラメータ（または特性）が、システムコントローラ１８０５に報告される。システムコントローラは、論理処理ユニットと、メモリユニットと、アプリケーション専用チップと、センサと、信号送信器と、信号受信器と、を備える。その後、システムコントローラ１８０５はシステムにさらなるコマンドを与えることができる。インターフェース１８０２は、流体試料と検出デバイスとをつなぐアセンブリであり、さらに生体試料のパラメータまたは特性（例えば圧力、温度、粘着性または流量）をモニタリングし、そして、システムコントローラ１８０５にデータを報告すると同時に、生体試料をプロービング検出デバイス１８０３に特定の速度または圧力（システムコントローラ１８０５によって命令できる）で分配する。

システムコントローラ１８０５は、全システム（または装置）の中央指揮装置であり監視装置である。ここで、種々のモジュールからのすべてのパラメータおよび情報が処理され交換され、命令が与えられる。また、コマンドが発送される。システムコントローラ１８０５は、例えば、前置増幅器と、電気計測器と、熱的計測器と、スイッチングマトリクスと、システムバスと、不揮発性記憶デバイスと、ランダムアクセスメモリと、プロセッサと、ユーザ・インターフェースと、を有することができる。ユーザ・インターフェースを通じて、装置のユーザは、装置を操作し、構成し、そして動作パラメータと最終結果を読み取ることができる。前置増幅器は、未処理の信号を計測器が認識可能な信号に処理することができる。計測器は、例えば、電気信号、磁気信号、電磁気信号、熱的信号、光学的信号、音響信号、生物学的信号、化学的信号、電気機械的信号、電気化学的信号、電気化学機械的信号、生物化学的信号、生物機械的信号、生物電気機械的信号、生物電気化学的信号、生物電気化学機械的信号、物理的信号もしくは機械的信号、またはその組み合わせでありうる対応する信号を引き出し測定することができる。スイッチングマトリクスは、異なるアレイのプロービング下位装置の検査端子を切り換えることができる。ユーザ・インターフェースは入出力アセンブリを有し、流体送達システムおよびプロービング検出デバイスを一体に封止するアセンブリである。

プロービング検出デバイス１８０３は、本発明のＣＴＣ検出装置の中核的機能モジュールである。なぜなら、生体試料をプロービングし、関連する細胞の信号（または応答）を収集するユニットであるからである。医療廃棄物回収・処理システム１８０４は、生物学的宿主のプライバシーを保護するために廃棄生体試料を回収するとともに、環境汚染を防ぐ。

図１９（ｂ）〜図１９（ｎ）は、生体被検体（例えば単細胞、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子）を捕集、分類、プロービング、測定、処理、または変更するマイクロデバイスを製造するためのプロセスフローを示している。第一材料１９０２（例えば圧電導電材料）および第二材料１９０３（例えば導電材料）が、基板１９０１上に順に積層される（図１９（ｂ）および図１９（ｃ）参照）。次に、第二材料１９０３は、リソグラフィおよびエッチングプロセスによってパターン化される（図１９（ｄ）参照）。次に、第三材料１９０４が積層され（図１９（ｅ）に示す）、平坦化される（図１９（ｆ）参照）。次に、第四材料１９０５の層が積層され（図１９（ｇ）に参照）、ハードマスクとしてパターン化され（図１９（ｈ）参照）、その後、エッチングが続いて行われ、第三材料および第一材料が所望の領域から除去され、基板１９０１まで達すると停止される。図１９（ｉ）は、デバイスの斜視図である。また図１９（ｊ）は、同じデバイスの上面図である。

図１９（ｋ）は、ＤＮＡ１９２０を捕集することができ、ＤＮＡの種々の特性（例えば電気的特性、磁気特性、物理的特性、熱的特性、化学的特性、生物学的特性、生物化学的特性または光学的特性）を測定するマイクロデバイスの使用を示している。各プローブ先端部１９１２は、二重螺旋ＤＮＡの主溝または副溝のいずれかと空間的に一致する。同時に、トレンチの端部に構成された二つのプローブ（１９１１および１９１０）が、ＤＮＡの二重螺旋の各鎖の端部への信号を引き出すまたは測定することができる。プローブは、導電材料で形成することができ、所望の距離で前後に延びることができる圧電サポート構造を任意選択的に有する。プローブすべてに、回路構成によって、番号およびアドレスが付さられ、制御される。

図１９（ｌ）は、図１９（ｋ）に示したデバイスの単純化した態様を示す。このデバイスにおいて、プローブ先端部は、飛び越し状に二重螺旋ＤＮＡの溝と空間的に一致する。隣接するプローブの間の溝間隔の数は変更できる。必要に応じて、ＤＮＡを移動させることができる（例えばプローブ１９１０および１９１１によって引っ張ることによって）、または、プローブをトレンチ方向に沿って移動させることができ、ＤＮＡ全体または一部の特性をマッピングすることができる。

図２０は、生体被検体２０１０の表面電荷を検出または測定できる本発明の装置を示す。装置は、チャネルと、１ペアのプレート２０２２と、スリット２０３０と、を有する。スリットは、チャンネルを上部チャンネル２０４１と底部チャンネル２０５１とに分離する。表面電荷（図２０（ａ）に示す陽電荷）を保持する生体被検体２０１０がチャネルを通過するとき、プレート２０２２に印加された電圧の影響により（上部プレートにおける正電圧および底部プレートにおける負電圧により）、図２０（ｂ）に示すように、この生体被検体は底部プレートに移動することになる。したがって、スリット２０３０に達するときには、生体被検体２０１０は底部チャンネル２０５１を通過することになる。（生体被検体２０１０が負電荷を保持していれば、上部チャンネル２０４１を通過することになる。）こうして、未知の荷電タイプ（負または正電荷）を有する生体被検体を、この装置を用いることにより決定することができる。

このデバイスは、少なくとも２つの部分のチャネルを備える。一方は、生体被検体が帯電または変更されるチャンネル２０６０である。また、他方は、生体被検体を分離するための少なくとも一つのプレートまたはスリットを備える（例えば生体被検体が分離されるチャンネル）。

表面電荷が生体被検体の形状に影響することになるので、新規な複数のプレートを用いることによって、生体被検体の形状および電荷分布についての情報を得ることができる。マイクロデバイスの一般原理および設計は、より広い範囲に拡張することができ、したがって、イオン勾配、温度勾配、光学ビームまたは他の形式のエネルギーなど他のパラメータを印加することによる分離を通じて、生体被検体についての他の情報を得ることも可能になる。

図２１は、チャネルと、１セットのプローブ２１２０と、１セットの光学センサ２１３２と、を有するマイクロデバイス（図２１（ａ）参照）を利用することにより、生体被検体２１１０の微視的特性を検出または測定する本発明の他の装置を示している。検出感度および特異性を高めるために、プローブ２１２０によって検出される信号を、光学センサ２１３２によって収集された画像を含む情報と関連づけることができる。光学センサは、例えばＣＣＤカメラ、蛍光検出器、ＣＭＯＳ画像センサ、またはあらゆる組み合わせでありうる。

あるいは、プローブ２１２０を、腫瘍細胞のなどの標的生体被検体における蛍光放出２１４３などの光学的放出を誘因するよう設計することができ、その後、図２１（ｃ）に示すように、光学的放出を光学プローブ２１３２によって検出することができる。具体的には、生体被検体を、腫瘍細胞と選択的に反応することができるタグ溶液で、まず処理することができる。次に、プローブ２１２０と（接触または非接触で）反応する際、腫瘍細胞から光学的放出が生じ、それを光学センサ２１３２によって検出することができる。本発明のマイクロデバイスを用いるこの新規なプロセスは、従来の蛍光分光法としての従来の方法より感度がよい。放出誘因点が光学プローブのすぐ隣にあるからである。そして、誘因信号２１４３を、リアルタイムにその場で、信号損失を最小限として記録することができる。

図２２は、幾何学的なサイズが異なる生体被検体を分離し、それら生体被検体の特性をそれぞれ検出するよう用いることができる本発明の他の実施形態の装置を示す。装置は少なくとも、入口チャンネル２２１０と、擾乱流体チャンネル２２２０と、加速チャンバ２２３０と、二つの選択チャンネル２２４０および２２５０と、を有する。２２２０と２２１０との間の角度は、０°と１８０°の間である。生体被検体２２０１は、ｘ方向に２２１０から２２３０へと流れることができる。生物学的に適合した擾乱流体２２０２が２２２０から２２３０へと流れることができる。その後、流体２２０２は、２２０１をｙ方向に加速することになる。しかしながら、その加速は、生体被検体の半径と関連し、大きいものは小さいものよりも加速されにくい。したがって、大小の対象は、異なるチャネルへと分離される。一方、プローブを、任意選択的に、２２１０、２２２０、２２３０、２２４０および２２５０の側壁に組み付けることができる。プローブは、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性または機械的特性を微視的なレベルで検出することができる。

本発明の装置に備えられるチャネルの幅は、例えば、１ｎｍ〜１ｍｍでありうる。装置は、少なくとも一つの入口チャネルと、少なくとも二つの出口チャネルと、を有する必要がある。

図２３は、生体被検体２３０１の音響特性を測定するための音響検出器２３２０を有する本発明の他の装置を示す。この装置は、チャンネル２３１０と、チャンネルの側壁に沿って配置された少なくとも超音波発生器および超音波受信器と、を有する。生体被検体２３０１がチャンネル２３１０を通過するとき、２３２０から発生された超音波信号が、２３０１についての情報を得た後に、受信器２３３０によって受信されることになる。超音波信号の周波数は例えば２ＭＨｚ〜１０ＧＨｚとでき、チャネルのトレンチ幅は例えば１ｎｍ〜１ｍｍでありうる。音響変換器（つまり超音波発生器）は、圧電材料（例えばクォーツ、バーリナイト、ガリウム、オルト燐酸塩、ＧａＰＯ_４、トルマリン、セラミックス、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ_３、ジルコン酸チタン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウムおよびポリ弗化ビニリデン）を用いて製造することができる。

図２４は、生体被検体２４０１に対する圧力検出器を有する本発明の他の装置を示す。装置は、少なくとも一つのチャンネル２４１０と、その経路上に少なくとも一つの圧電気検出器２４２０と、を有する。生体被検体２４０１がチャネルを通過するとき、圧電検出器２４２０が２４０１の圧力を検出し、情報を電気信号に変換し、信号読み取り器に送信する。同様に、装置のトレンチ幅は例えば１ｎｍ〜１ｍｍでありうる。圧電材料は、例えば、クォーツ、バーリナイト、ガリウム、オルト燐酸塩、ＧａＰＯ_４、トルマリン、セラミックス、バリウム、チタン酸塩、ＢａｔｉＯ_３、ジルコン酸チタン酸鉛ＰＺＴ、酸化亜鉛、窒化アルミニウムまたはポリ弗化ビニリデン）でありうる。

図２５は、チャネルの底部または天井部のプローブの組の間に、凹溝２５３０を有する本発明の他の装置を示す。生体被検体２５１０が通過する場合、凹部２５３０は、特定の幾何学的特性を有する生体被検体を選択的に捕集することができ、プロービングをより効率的にできる。凹部の投射形状は、長方形、多角形、楕円または円でありうる。プローブは、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性または機械的特性を検出することができる。同様に、トレンチ幅は例えば１ｎｍ〜１ｍｍでありうる。図２５（ａ）はこの装置の上下方向の図であり、図２５（ｂ）は側面図であり、図２５（ｃ）は斜視図である。

図２６は、同じくチャネルの底部または天井部に凹溝２６３０（図２５に示したものとは異なる形状の）を有する本発明の他の装置である。生体被検体２６１０が通過するとき、凹溝２６３０は乱流状態の流体の流れを生み出すことになり、これにより、特定の幾何学的特性を有する微小（マイクロ）生体被検体を選択的に捕集することができる。プローブは、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性または機械的特性を検出することができる。凹溝は、立方体状空間または角が付けられた空間である。凹溝の深さは例えば１０ｎｍ〜１ｍｍとでき、流路幅は例えば１ｎｍ〜１ｍｍでありうる。

図２７は、階段状チャネル２７１０を有する本発明の装置を示す。生体被検体２７０１がチャンネル２７１０を通過するとき、異なる距離のプローブの組が異なる微視的特性を測定するために、または同じ微視的特性であっても種々の段（２７２０、２７３０、２７４０）において異なる感度で各段の側部のプローブによって測定するために、用いることができる。この機構を位相ロックインアプリケーションにおいて用いて、同じ微視的特性の信号を蓄積することができる。プローブは、微視的な電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性または機械的特性を検出または測定することができる。

図２８は、熱計測器２８３０を有する本発明の他の装置を示す。装置は、チャネルと、１セットのプローブ２８２０と、１セットの熱計測器２８３０と、を有する。熱計測器２８３０は、赤外線センサ、トランジスタのサブスレッショルドリーク電流検査器、またはサーミスタでありうる。

図２９は、内部にチャンネル２９１０と、微視的な電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性または機械的特性を検出することができるプローブ２９４０と、を有するカーボンナノチューブ２９２０を有する本発明の特定の装置を示す。図示するように、カーボンナノチューブ２９２０には二重螺旋ＤＮＡ分子２９３０が入っている。カーボンナノチューブは、側部のプローブ２９４０によって電気信号を引き出し、検知することができる。カーボンナノチューブ直径は例えば０．５ｎｍ〜５０ｎｍとでき、その長さは例えば５ｎｍ〜１０ｍｍの範囲でありうる。

図３０は、検出デバイス（図３０（ａ）に示す）と、光学センサ（図３０（ｂ）に示す）と、を有する本発明の集積装置を示す。光学センサは、例えばＣＭＯＳ画像センサ（ＣＩＳ）、電荷結合素子（ＣＣＤ）、蛍光検出器、他のイメージ・センサでありうる。検出デバイスは、少なくともプローブとチャネルとを備える。また、画像デバイスは少なくとも一の画素を備える。図３０（ｃ−１）および図３０（ｃ−２）は、検出デバイスおよび光学センサが集積されたデバイスを示す。図３０（ｄ）に示すように、生体被検体３００１、３００２、３００３がチャンネル３０２０のプローブ３０１０を通過するとき、その電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理的特性または機械的特性をプローブ３０１０（図３０（ｅ）を参照）によって検出しうると同時に、その画像を光学センサ（図３０（ｆ））によって同期して記録しうる。プロービングされた信号および画像の両方を互いに組み合わせることによって、診断と、検出感度および特異性の向上と、を提供する。このような検出デバイスおよび光検知デバイスを、システム・オン・チップに設計する、または一のチップにパッケージングすることができる。

図３１は、検出マイクロデバイス（図３１（ａ））および論理回路（図３１（ｂ））を有する装置を示す。検出デバイスは、少なくともプローブとチャネルとを備える。また、論理回路は、アドレッサと、増幅器と、ＲＡＭと、を備える。生体被検体３１０１がチャネルを通過するとき、その特性をプローブ３１３０によって検出することができ、そして、その信号をリアルタイムにアドレス指定、分析、記憶、処理、そしてプロットすることができる。図３１（ｃ−１）および図３１（ｃ−２）は、検出デバイスおよび回路が集積されたデバイスを示す。同様に、検出デバイスおよび集積回路を、システム・オン・チップに設計する、または一のチップにパッケージングすることができる。

図３２は、検出デバイス（図３２（ａ））およびフィルタ（図３２（ｂ））を備える本発明の装置を示す。生体被検体３２０１がデバイスを通過するとき、フィルタにおいて濾過が実行され、関連のない物体を除去することができる。その後、濾過されずに残った対象の特性を、プロービングデバイス（図３１（ａ））によって検出することができる。プロービング前の濾過により、デバイスの精度を向上できることになる。またチャネルの幅は例えば１ｎｍ〜１ｍｍの範囲でありうる。

図３３は、ＤＮＡの副溝（３３１０）における間隔などのＤＮＡ３３３０の幾何学的要素が領域における静電特性の空間分布に影響を与え、その結果このＤＮＡのセグメントにおける局所的な生物化学的反応または化学的反応に影響しうることを示している。開示する検出器およびプローブ３３２０を用いた、ＤＮＡの空間的特性（副溝の間隔など）のプロービング、測定および変更によって、ＤＮＡの欠陥などの特性を検出し、ＤＮＡのセグメントにおける反応／プロセスを予測し、そしてＤＮＡのセグメントにおける生物化学的反応または化学的反応に影響する幾何学的特性したがって静電場／電荷の空間分布を修復または操作しうる。例えば、先端部３３２０は副溝３３１０の間隔を物理的に増加させるよう用いることができる。

図３４は、チャネルを形成するために溝の上に平坦なカバーを有する本発明のマイクロデバイスを製造するプロセスを示す。これにより、チャネルを形成するよう二つのトレンチを連結しなければならない、完全な整列を求められるうんざりする仕事を不要にできる。

カバーは透明とでき、顕微鏡による観察を可能とすることができる。カバーを、シリコン、ＳｉＧｅ、ＳｉＯ_２またはＡｌ_２Ｏ_３で構成、または形成することができる。

実証と例示のために、マイクロエレクトロニクス技術またはナノ製造技術および関連するプロセスフローがどのように非常に高感度で多機能で強力であり小型化された検出デバイスを製造するために利用できるかに関して、上に引用した新規で詳細な例を示すが、高性能検出デバイスの設計および製造におけるマイクロエレクトロニクス技術およびナノ製造技術を使用する原理および一般的なアプローチを考察し教示するものである。限定するものではないが、薄膜積層、パターニング（リソグラフィとエッチング）、平坦化（化学機械的研磨を含む）、イオン注入、拡散、洗浄、種々の材料、そして種々のプロセスシーケンスならびにフロー、およびプロセスならびにステップの組み合わせを含む製造プロセスの種々の組み合わせに、これら原理および一般的なアプローチを、拡張でき、また拡張すべきである。例えば、他の検出デバイス設計および製造プロセスフローにおいては、具体的なニーズおよび性能目標に応じて、含まれる材料の数を、四つの材料（上記の例において用いられた）より少なくまたは多くすることができ、また、プロセスステップの数をすでに例示したプロセスシーケンスより少なくまたは多くすることができる。例えばＣＴＣ検出の応用において、検出先端部と測定される生物学的実体との間の接触を向上させ、測定感度を向上するために、生物学的材料ベースの薄膜など第五材料を金属検出先端部を被覆する用いることができる。

本発明の検出装置および方法の用途には、癌（例えば初期段階における）の検出が含まれる。癌細胞と正常細胞とは、電位、表面電荷、密度、付着およびｐＨなど考えうる微視的な特性における相違を含む点で、異なるので、ここに開示する新規なマイクロデバイスはこれらの相違を検出することができることから、したがって、癌、特に癌の初期段階を検出する能力を向上するよう利用できる。電位および電荷のパラメータを測定するためのマイクロデバイスに加えて、機械的特性測定（例えば密度）を行うことができるマイクロデバイスもここに開示するように製造し使用することができる。早期癌検出のための機械的特性測定においては、循環腫瘍細胞を正常細胞と区別する可能性がある機械的特性に焦点が当てられることになる。一例として、マイクロ押込み測定を行うことができるマイクロデバイスが集積化された本発明の検出装置を用いることによって、循環腫瘍細胞を正常細胞と区別することができる。

図３５は、生体被検体の疾患を検出するための本発明の装置の略図である。この装置は、前処理ユニットと、プロービング・検出ユニットと、信号処理と、処分物処理ユニットと、を有する。

図３６は、異なる寸法またはサイズを有する細胞を分離することができる、前処理ユニットにおける試料濾過下位ユニットの例を示している。装置は、少なくとも一つの入口チャンネル３６１０と、一つの擾乱流体チャンネル３６２０と、一つの加速チャンバ３６３０と、二つの選択チャンネル（３６４０および３６５０）と、を有する。３６２０と３６１０との間の角度３６６０は、０°と１８０°の間である。

生体被検体３６０１は、ｘ方向に入口チャンネル３６１０から加速チャンバ３６３０へと流れることができる。生物学的に適合した流体３６０２は、擾乱流体チャンネル３６２０から加速チャンバ３６３０へと流れ、その後、生体被検体３６０１をｙ方向に加速する。その加速は、生体被検体の半径と関連し、大きいものは小さいものよりも加速されにくい。そして、大小の対象は、異なる選択チャネルへと分離される。一方、プローブを、任意選択的に、チャネル３６１０、３６２０、３６３０、３６４０および３６５０の側壁に組み付けることができる。プローブは、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、生物化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、物理的特性または機械的特性を微視的なレベルで検出することができる。

図３７は、本発明の装置における試料濾過ユニットの他の例の略図である。３７０１は小さい細胞を表し、３７０２は大きい細胞を表している。バルブ３７０４が開いていて、他のバルブ３７０３が閉じられている場合、生体被検体（３７０１および３７０２）は出口Ａに向かって流れる。濾過孔よりサイズが大きい、大きい細胞は出口Ａに向かえずブロックされるが、小さい細胞は出口Ａを通り抜けて流れ出る。その後、入口バルブ３７０４および出口Ａバルブ３７０７が閉じられ、そして、生物学的に適合した流体が流体入口バルブ３７０６を通って注入される。流体は大きな細胞を運び、出口Ｂから流れ出る。その後、大きい細胞は分析され、本発明の検知部において検出される。

図３８は、本発明の装置の前処理ユニットの略図である。このユニットは、試料濾過ユニットと、補給ユニットまたは栄養または気体を生体被検体に補給するシステムと、定圧送達ユニットと、試料前プロービング擾乱ユニットと、を有する。

図３９は、本発明の装置の情報または信号処理ユニットの略図である。このユニットは、信号を増幅する増幅器（ロックイン増幅器など）と、Ａ／Ｄ変換器と、およびマイクロコンピューター（例えばコンピュータ・チップまたは情報処理下位デバイスを有するデバイス）と、マニピュレーターと、ディスプレイと、ネットワーク接続と、を有する。

図４０は、ノイズを除去しおよび信号／雑音比を向上させる、多重信号の積分を示す。この図において、生物学的４００１は、ｔ１とｔ２の間ではプローブ１によって検査され、そしてｔ３とｔ４の間ではプローブ２によって検査される。４００２はプローブ１からの４００１の検査信号であり、４００３はプローブ２からの検査信号である。信号４００４は、信号４００２および４００３からの積分結果である。ノイズは、ある程度互いに相殺し、その結果、信号強度または信号対雑音比が改善される。同じ原理を、２つを超えるマイクロデバイスまたはプロービングユニットから収集されたデータに適用できる。

ここに記載するマイクロデバイスを、ここに記載する検出パラメータならびに特性およびプロセスのうちのいくつかと同じく、癌性試料（例えば肝臓癌試料および乳癌試料）の検査および制御（つまり非癌性または正常の試料）に用いた。これらの試料はＣＴＣ試料ではないが、検査は、本発明に関連しており、ここに請求する発明を表しており、したがって、ＣＴＣ検出に非常に有益となる癌検出における利点および改善（例えば信号感度の改善）を示している。さらに、これらの検査は、癌検出信号を強調し効率を向上する概念を立証している。一連の実験において、ここに説明したマイクロデバイスの使用および検査パラメータによって、ゲノムの分析に基づいた現在知られている方法と比較して、測定信号を向上できた。具体的には、元の癌細胞試料を２０倍に希釈した後でさえ、癌細胞を正常の試料から区別する信号が検出された。これに比べて、最近報告されたゲノムの分析で検出された信号の癌試料の希釈は約５倍に過ぎないものであった。ここに記載した検査されたマイクロデバイス、関連する検査パラメータ、癌ならびに正常細胞特性、および検査法はすべて、高い測定感度、信頼度および反復性を示した。

ここに記載したマイクロデバイスを用いたさらなる検査を、癌性の組織試料に対して（各種の癌の複数の試料を用いて）研究室において行ったが、マイクロデバイスを、他の種類の癌の検出または他の種類の治療にも用いることができる。検査において、正常な制御試料は、収集時には分かっている癌疾患はなく悪性疾患の経歴がない動物から得た。癌性の試料および正常な制御試料の両方は、同じタイプの培養液において収集され培養された。その後、培養された試料を稀釈バッファーと混合し、同じ濃度に希釈した。希釈した試料を、異なる時間間隔で、室温に維持し、回収後に最大で６時間以内に処理した。希釈した試料を、室温（２０〜２３℃）および３０％〜４０％の湿度で検査した。試料を、同じ条件下で本発明のマイクロデバイスを用いて検査し、同じパルス信号によって刺激した。

検査結果は、概ね、コントロール群の検査（測定）値（つまり検査パラメータに対する相対単位における測定値）が癌性または疾患のあるグループより低かったことを示している。検査したマイクロデバイスのプロービングユニットによって印加される刺激信号またはプロービング信号による同じ刺激下で（刺激タイプおよびレベルの点で）、コントロール群と癌性のグループとの間の測定値に見られた差異は、刺激がないものと比較して、このような差異の増加のレベルが１．５倍からほとんど８倍にもおよぶ範囲であり、十分以上であった。言いかえれば、癌性のグループの刺激信号に対する応答はコントロール群よりはるかに高かった。このように、検査したマイクロデバイスが、コントロール細胞または正常細胞と比較した疾患のある細胞の検出および測定における相対感度および特異性を著しく高めることができることが証明された。

さらに、検査結果は、本発明のマイクロデバイスによって利用された新規なパラメータの点から、癌性のグループおよびコントロール群が十分に異なる応答を示したことを示している。このような差異は測定ノイズより十分に大きい。新規な測定法および装置の高感度が示す、癌性のグループから制御グループを分離する大きな可能性がある。

本発明の特定の実施形態を例示したが、本発明の精神から逸脱することなくあらゆる変更および変形を行いうることは当業者には明らかであろう。上記例および例示は、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の検出装置、マイクロデバイス、製造プロセス、フロー・シーケンスおよび用途のあらゆる組み合わせは、あらゆる自明な拡張や類似するものと同じく、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明が、同じ目的を達成すると理解されるあらゆる構成、および添付した特許請求の範囲内にあるあらゆるこのような変形ならびに変更のすべてを含むことを意図している。

上に引用したすべての参照は、その全体が参照によって援用される。本願明細書（添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）において開示したすべての特徴は、特に明示しない限り、同一、均等または同様な目的で機能する代替的な特徴によって置き換えることができる。したがって、特に明示しない限り、開示した各特徴は、一般的な一連の均等なまたは同様な特徴の一例である。
他の実施形態
本発明を、詳細な説明および添付の図面を用いて説明したが、上記の説明および添付の図面は例示のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることは理解されよう。他の態様、利点および変更は、特許請求の範囲によって定義される範囲に含まれる。ここに引用したすべての参照は、その全体が参照によって援用される。

Claims (87)

1. 生体被検体と相互作用し生体被検体内の循環腫瘍細胞を検出するための装置であって、生体被検体に信号を送信し、生物学的実体から前記信号に対する応答を選択的に受信するための一のデバイスを備える装置。
2. 請求項１に記載の装置であって、生体被検体との相互作用は、生体被検体の電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせ、をプロービングする、を検出する、を分析する、を分類する、と通信する、を処理する、または、を変更することである装置。
3. 請求項１に記載の装置であって、前記デバイスは、一以上の要素または要素の組み合わせで被覆される複数の面と、その要素を放出するための制御システムと、を備える装置。
4. 請求項３に記載の装置であって、制御システムは、熱エネルギー、光学的エネルギー、音響エネルギー、電気エネルギー、電磁気エネルギー、磁気エネルギー、放射エネルギー、化学エネルギー、または機械的エネルギーを制御しながら、デバイス面から要素の放出を行う装置。
5. 請求項４に記載の装置であって、エネルギーは、所望の周波数のパルスの態様である装置。
6. 請求項１に記載の装置であって、前記デバイスは、細胞の面上にまたは細胞内に一の要素または要素の組み合わせを蓄積させるまたは放出させる第一構成要素と、要素の放出を制御するための第二構成要素と、を備える装置。
7. 請求項６に記載の装置であって、第二ユニットは、要素の放出を制御するための回路である装置。
8. 請求項６に記載の装置であって、前記要素は、生物学的構成要素、化学的化合物、イオン、触媒、生物化学的構成要素、Ｃａ、Ｃ、Ｃｌ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｈ、Ｉ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｋ、Ｎａ、Ｓ、Ｚｎ、またはその組み合わせである装置。
9. 請求項１に記載の装置であって、前記信号は、放出された要素、または要素の組み合わせの態様である装置。
10. 請求項９に記載の装置であって、前記信号は、溶液、気体またはその組み合わせよって運ばれる装置。
11. 請求項１に記載の装置であって、前記信号は、パルス状の信号または一定の信号である装置。
12. 請求項１に記載の装置であって、前記信号の周波数は約１×１０^−４Ｈｚ〜約１００ＭＨｚの範囲である装置。
13. 請求項１に記載の装置であって、前記信号は、生物学的構成要素、化学的化合物、イオン、触媒、生物化学的構成要素、Ｃａ、Ｃ、Ｃｌ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｈ、Ｉ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｋ、Ｎａ、Ｓ、Ｚｎ、またはその組み合わせでの振動で構成される装置。
14. 請求項１３に記載の装置であって、前記信号は、周波数が約１×１０^−４Ｈｚ〜約１００ＭＨｚの範囲にある、Ｃａ、Ｃ、Ｃｌ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｈ、Ｉ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｋ、Ｎａ、Ｓ、Ｚｎ、またはその組み合わせの振動である装置。
15. 請求項１３に記載の装置であって、前記信号は、振動濃度が約１．０ｎｍｏｌ／Ｌから約１０．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲にある、Ｃａ、Ｃ、Ｃｌ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｈ、Ｉ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｆ、Ｋ、Ｎａ、Ｓ、Ｚｎ、またはその組み合わせの振動である装置。
16. 請求項１に記載の装置であって、前記生物学的実体からの応答が、電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせから構成される装置。
17. 請求項１に記載の装置であって、前記生物学的実体からの応答は、化学的化合物、生物学的構成要素、要素、イオン、触媒またはその組み合わせから構成される装置。
18. 請求項１に記載の装置であって、生物学的実体からの応答は、振動周波数の応答である装置。
19. 請求項１に記載の装置であって、前記デバイスは生物学的に適合した膜で被覆される装置。
20. 請求項１に記載の装置であって、前記デバイスは、前記生物学的実体へ送信すべき信号を生成する構成要素、前記生物学的実体からの信号に対する応答を受信する構成要素、応答を分析する構成要素、応答を処理する構成要素、前記デバイスと前記生物学的実体の間を接続する構成要素、前記生物学的実体と通信する構成要素、前記生物学的実体のある様相を変更する構成要素、または前記生物学的実体のある様相を修正する構成要素、を備える装置。
21. 請求項１に記載の装置であって、前記生物学的実体へ送信すべき信号は、振動する要素、化合物、化学的化合物、イオン、触媒、生物化学的構成要素または細胞膜の外側または内側の生物学的構成要素密度の態様であり、細胞からの信号に対する応答は、振動する要素、化合物、イオン、触媒、または細胞膜の外側または内側の生物学的構成要素密度の態様である装置。
22. 請求項１に記載の装置であって、前記デバイスはプローブを備えており、プローブは生体被検体を移動させることができる装置。
23. 請求項２２に記載の装置であって、プローブは、生体被検体を移動させるために、プローブを拡張または収縮するための柔軟な支持構造を備える装置。
24. 請求項１に記載の装置であって、前記デバイスはプローブを備えており、装置におけるプローブは制御回路に接続される装置。
25. 請求項１に記載の装置であって、生体被検体は、血液試料、リンパ球試料、骨髄試料、尿試料、唾液試料、涙液試料、汗試料、リンパ試料、またはその処理された溶液である装置。
26. 請求項１の装置であって、さらに、生体被検体を送達するためのユニット、チャネル、前処理ユニット、補給ユニット、検出ユニット、データ記憶ユニット、データ分析ユニット、中央制御ユニット、生体試料再循環ユニット、廃棄物処理ユニット、地球測位システム、運動デバイス、信号送信器、信号受信器、センサ、論理処理ユニット、アプリケーション専用チップ、マイクロ電気機械デバイス、多機能デバイス、または手術、ドラッグデリバリー、洗浄もしくは医療機能を実行するマイクロ器具、を備える装置。
27. 請求項２６に記載の装置であって、前処理ユニットは、濾過ユニット、栄養呼吸気体補給ユニット、定圧送達ユニット、または試料擾乱ユニットを備える装置。
28. 請求項２６に記載の装置であって、装置は単一デバイスに集積されるまたは基板上に組み付けられる装置。
29. 請求項１に記載の装置であって、腫瘍細胞は、前立腺癌、肺癌、結腸癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、白血病、肝臓癌、卵巣癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、食道癌または子宮癌である装置。
30. マイクロフィルタと、シャッタと、細胞カウンタと、セレクタと、マイクロ外科キットと、タイマと、データ処理回路と、を備えるデバイスであって、マイクロフィルタは循環腫瘍細胞を濾過できるデバイス。
31. 請求項３０に記載のデバイスであって、マイクロフィルタは、生体被検体の電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせによって、循環腫瘍細胞を濾過するデバイス。
32. 請求項３０のデバイスであって、さらに、一以上のマイクロフィルタを備えるデバイス。
33. 請求項３２に記載のデバイスであって、各フィルタには２つの細胞カウンタが集積されるとともに、細胞カウンタの一方は各フィルタウェルの入口に配置され、他方は各フィルタウェルの出口に配置されているデバイス。
34. 請求項３０に記載のデバイスであって、シャッタは二つのフィルタ膜の間に挟持されているデバイス。
35. 請求項３０に記載のデバイスであって、シャッタはタイマによって制御されるデバイス。
36. 請求項３５に記載のデバイスであって、タイマは細胞カウンタによって起動されるデバイス。
37. 請求項３０に記載のデバイスであって、マイクロフィルタのウェルの形状は、長方形、楕円、円または多角形であるデバイス。
38. 請求項３０に記載のデバイスであって、マイクロフィルタの寸法は、約０．１μｍから約５００μｍの範囲であるデバイス。
39. 請求項３０に記載のデバイスであって、マイクロフィルタの寸法は約５μｍから約２００μｍの範囲であるデバイス。
40. 請求項３０に記載のデバイスであって、フィルタは生物学的膜または生物学的に適合した膜で被覆されるデバイス。
41. 請求項３０に記載のデバイスであって、腫瘍細胞は、前立腺癌、肺癌、結腸癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、白血病、肝臓癌、卵巣癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、食道癌または子宮癌であるデバイス。
42. マイクロトレンチと、トレンチの側壁または底床に沿って埋設されたプローブと、プローブを移動させる支持構造と、制御回路と、を備えるマイクロデバイスであって、マイクロデバイスは、微視的なレベルの循環腫瘍細胞の特性を測定することによって、生体被検体における循環腫瘍細胞、を捕集する、を検出する、を分類する、を計数する、を分析する、を変更する、を修正する、または、と通信することができるマイクロデバイス。
43. 請求項４２に記載のマイクロデバイスであって、マイクロトレンチの幅は、約０．５ｎｍから約２００μｍまたは約０．５ｎｍから約５０μｍの範囲であり、マイクロトレンチの深さは、約０．５ｎｍから約２００μｍまたは約０．５ｎｍから約５０μｍの範囲であり、マイクロトレンチの長さは約１ｎｍから約５０ｍｍまたは約１ｎｍから約１０ｍｍの範囲であるマイクロデバイス。
44. 請求項４２に記載のマイクロデバイスであって、プローブは、導電材料と、任意選択的に生物学的に適合した被膜と、任意選択的にプローブを拡張するまたは収縮するための柔軟な支持構造と、を備えるマイクロデバイス。
45. 請求項４２に記載のマイクロデバイスであって、プローブの先端部は、ＤＮＡの主溝または副溝のいずれかと空間的に一致するマイクロデバイス。
46. 請求項４５に記載のマイクロデバイスであって、先端部は、ＤＮＡの織り合わせた溝と空間的に一致するマイクロデバイス。
47. 請求項４６に記載のマイクロデバイスであって、溝間隔は可変であるマイクロデバイス。
48. 請求項４２に記載のマイクロデバイスであって、トレンチの端部におけるプローブの先端部は、ＤＮＡ螺旋のそれぞれの鎖の端部と一致するマイクロデバイス。
49. 請求項４５に記載のマイクロデバイスであって、先端部の直径は、約１オングストロームから約１０μｍまで範囲であるマイクロデバイス。
50. 請求項４２のマイクロデバイスであって、さらに、アレイ状のトレンチを備えるマイクロデバイス。
51. 請求項４２に記載のマイクロデバイスであって、生物学的実体は、血液試料、尿試料、唾液試料、涙液試料、汗試料、またはリンパ試料であるマイクロデバイス。
52. 請求項４２に記載のマイクロデバイスであって、プローブは、制御回路に接続されており、制御回路からの指示を受信し実行できるマイクロデバイス。
53. 請求項４２に記載のマイクロデバイスであって、プローブは生物学的実体を移動させることができるマイクロデバイス。
54. 請求項５３に記載のマイクロデバイスであって、プローブは、生物学的実体を移動させるために、プローブを拡張または収縮するための柔軟な支持構造を備えるマイクロデバイス。
55. 請求項４２に記載のマイクロデバイスであって、微視的なレベルで測定する特性は、電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせであるマイクロデバイス。
56. 請求項５５に記載のマイクロデバイスであって、電気的特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、表面電荷分布、細胞電子特性、細胞表面電子特性、電子特性における動的変化、細胞電子特性における動的変化、細胞表面電子特性における動的変化、表面電子特性における動的変化、細胞膜の電子特性、膜面の電子特性における動的変化、細胞膜の電子特性における動的変化、電気双極子、電気四重極子、電気信号の振動、電流、静電容量、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、またはインピーダンスであり、熱的特性は、温度または振動周波数であり、光学的特性は、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光であり、放射特性は、放射線放射、放射性材料によって引き起こされる信号、または放射性材料によってプロービングされた情報であり、化学的特性は、ｐＨ価、化学反応、生物化学反応、生物電気化学反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、高い信号応答を引き起こす化学添加物、高い信号応答を引き起こす生物化学的添加物、高い信号応答を引き起こす生物学的添加物、検出感度を高める化学薬品、検出感度を高める生物化学薬品、検出感度を高める生物学的添加物、または結合強さであり、物理的特性は、密度、形状、体積、または表面積であり、生物学的特性は、表面形状、表面積、表面電荷、表面の生物学的特性、表面の化学的特性、ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、または溶液の生物学的、電気的、物理的もしくは化学的特性であり、音響的特性は、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、もしくは音響共鳴であり、機械的特性は、内圧、硬度、流量、粘度、流体機械的特性、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性であるマイクロデバイス。
57. 請求項４２に記載のマイクロデバイスであって、腫瘍細胞は、前立腺癌、肺癌、結腸癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、白血病、肝臓癌、卵巣癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、食道癌または子宮癌であるマイクロデバイス。
58. それぞれが下記の方法で製造される二つのマイクロデバイスを備える装置であって、その方法は、
    基板上に第一材料を積層する第一ステップと、
    第一材料上に第二材料を積層し、そしてマイクロエレクトロニクス技術またはマイクロエレクトロニクスプロセスで第二材料をパターン化する第二ステップと、
    第一材料もしくは第二材料と同じまたは異なるものでありうる材料を用いて第二ステップを少なくとも一回繰り返すステップと、
    を含み、
    前記マイクロデバイスは、循環腫瘍細胞の細胞膜を貫通することができ、異なる方向に移動することができる装置。
59. 請求項５８に記載の装置であって、マイクロデバイスは、循環腫瘍細胞または細胞膜の機械的特性を測定することができる装置。
60. 請求項５８に記載の装置であって、製造されたマイクロデバイスは、物理的にまたは電気的に連結されるまたは集積される装置。
61. 請求項５８に記載の装置であって、装置は単一デバイスに集積されるまたは単一基板上に組み付けられる装置。
62. 請求項５８に記載の装置であって、腫瘍細胞は、前立腺癌、肺癌、結腸癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、白血病、肝臓癌、卵巣癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、食道癌または子宮癌である装置。
63. 生体被検体の循環腫瘍細胞を検出するための装置であって、前処理ユニットと、補給ユニットと、プロービング検出ユニットと、信号処理ユニットと、処分物処理ユニットと、を備える装置。
64. 請求項６３に記載の装置であって、前処理ユニットは、試料濾過ユニット、栄養呼吸気体補給ユニット、定圧送達ユニット、または試料前プロービング擾乱ユニットを備える装置。
65. 請求項６４に記載の装置であって、試料濾過ユニットは、入口チャネルと、擾乱流体チャネルと、加速チャンバと、スリットと、を備える装置。
66. 請求項６５に記載の装置であって、生物学的に適合した流体が、生体被検体を分離するために擾乱流体チャネルに注入される装置。
67. 請求項６６に記載の装置であって、生物学的に適合した流体が、擾乱流体チャネルの入口から注入され、入口チャネル壁の開口部へと送達される装置。
68. 請求項６６に記載の装置であって、生物学的に適合した流体は、生理食塩水、水、酸素を豊富に含む液体、点滴または血漿から構成される装置。
69. 請求項６５に記載の装置であって、入口チャネルと擾乱流体チャネルとの角度は、約０°〜約１８０°、約３０°〜約１５０°、約６０°〜約１２０°もしくは約７５°〜約１０５°、または約９０°である装置。
70. 請求項６５に記載の装置であって、各チャネルの幅は約１ｎｍから約１ｍｍの範囲である装置。
71. 請求項６５に記載の装置であって、チャネルの少なくとも一つは、チャネルの側壁に取り付けられた、一のプロービングデバイスを備えており、
    プロービングデバイスは、生体被検体の電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを微視的なレベルで測定できる装置。
72. 請求項６４に記載の装置であって、試料濾過ユニットは、入口チャネル、生物学的に適合したマイクロフィルタ、または出口チャネルを備える装置。
73. 請求項７２に記載の装置であって、生物学的に適合したマイクロフィルタは、物理的サイズ、硬度、弾力性、剪断強さ、重さ、表面の特徴、動的な表面の特徴、光学的特性、音響特性、熱的特性、流体特性、生物学的実体とマイクロフィルタとの間の相互作用による特性、生物学的実体とマイクロフィルタとの間の相互作用による動的応答、化学的特性、機械的特性、電気的特性、生物学的特性、物理化学的特性、生物物理的特性、生物化学的特性、電気化学的特性、磁気特性、電磁気特性、電気機械的特性、電気化学機械的特性、生物化学機械的特性、生物物理化学的特性、生物電気化学的特性および生物電気化学機械的特性から選択した少なくとも一つの特性に基づいて、生体被検体を濾過できる装置。
74. 請求項７３に記載の装置であって、電気的特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、表面電荷分布、細胞電子特性、細胞表面電子特性、電子特性における動的変化、細胞電子特性における動的変化、細胞表面電子特性における動的変化、表面電子特性における動的変化、細胞膜の電子特性、膜面の電子特性における動的変化、細胞膜の電子特性における動的変化、電気双極子、電気四重極子、電気信号の振動、電流、静電容量、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、またはインピーダンスであり、熱的特性は、温度または振動周波数であり、光学的特性は、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光であり、放射特性は、放射線放射、放射性材料によって引き起こされる信号、または放射性材料によってプロービングされた情報であり、化学的特性は、ｐＨ価、化学反応、生物化学反応、生物電気化学反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、高い信号応答を引き起こす化学添加物、高い信号応答を引き起こす生物化学的添加物、高い信号応答を引き起こす生物学的添加物、検出感度を高める化学薬品、検出感度を高める生物化学薬品、検出感度を高める生物学的添加物、または結合強さであり、物理的特性は、密度、形状、体積、または表面積であり、生物学的特性は、表面形状、表面積、表面電荷、表面の生物学的特性、表面の化学的特性、ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、または溶液の生物学的、電気的、物理的もしくは化学的特性であり、音響的特性は、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、もしくは音響共鳴であり、機械的特性は、内圧、硬度、流量、粘度、流体機械的特性、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性である装置。
75. 請求項７１に記載の装置であって、チャネルの少なくとも一つは、チャネルの側壁に取り付けられた、少なくとも二つのプロービングデバイスを備えており、
    該プロービングデバイスは、生体被検体の、電気特性、磁気特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、物理化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気化学機械的特性、生物物理学的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物物理化学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性または機械的特性を微視的なレベルで測定することができる装置。
76. 請求項７５に記載の装置であって、前記二つ以上のプロービングデバイスは、互いに所望の距離を空けて配置される装置。
77. 請求項７６に記載の装置であって、電気的特性は、表面電荷、表面電位、静止電位、電流、電場分布、表面電荷分布、細胞電子特性、細胞表面電子特性、電子特性における動的変化、細胞電子特性における動的変化、細胞表面電子特性における動的変化、表面電子特性における動的変化、細胞膜の電子特性、膜面の電子特性における動的変化、細胞膜の電子特性における動的変化、電気双極子、電気四重極子、電気信号の振動、電流、静電容量、三次元電気的分布もしくは電荷雲分布、ＤＮＡおよび染色体のテロメアの電気的特性、静電容量、またはインピーダンスであり、熱的特性は、温度または振動周波数であり、光学的特性は、光学的吸収、光学的透過、光学的反射、光学電気的特性、明るさ、または蛍光発光であり、放射特性は、放射線放射、放射性材料によって引き起こされる信号、または放射性材料によってプロービングされた情報であり、化学的特性は、ｐＨ価、化学反応、生物化学反応、生物電気化学反応、反応速度、反応エネルギー、反応の速度、酸素濃度、酸素消費速度、イオン強度、触媒挙動、高い信号応答を引き起こす化学添加物、高い信号応答を引き起こす生物化学的添加物、高い信号応答を引き起こす生物学的添加物、検出感度を高める化学薬品、検出感度を高める生物化学薬品、検出感度を高める生物学的添加物、または結合強さであり、物理的特性は、密度、形状、体積、または表面積であり、生物学的特性は、表面形状、表面積、表面電荷、表面の生物学的特性、表面の化学的特性、ｐＨ、電解質、イオン強度、電気固有抵抗、細胞濃度、または溶液の生物学的、電気的、物理的もしくは化学的特性であり、音響的特性は、周波数、音波の速度、音響周波数および強度スペクトル分布、音の強さ、音の吸収、もしくは音響共鳴であり、機械的特性は、内圧、硬度、流量、粘度、流体機械的特性、剪断断強さ、引き延ばし強度、破壊応力、粘着性、機械的共振周波数、弾力性、塑性、または圧縮性である装置。
78. 請求項７７に記載の装置であって、プロービングデバイスは、同時または異なる時間に同じまたは異なる特性を測定する装置。
79. 請求項６４に記載の装置であって、前記試料前プロービング擾乱ユニットは、チャネルと、１ペアのプレートと、チャネルを上部チャネルと底部チャネルとに分離するようチャネルに配置されたスリットと、を有する一のマイクロデバイスを備える装置。
80. 請求項７９に記載の装置であって、前記試料前プロービング擾乱ユニットは、生物学的実体に、電気的特性、磁気的特性、電磁気特性、熱的特性、光学的特性、音響特性、生物学的特性、化学的特性、電気機械的特性、電気化学的特性、電気光学的特性、電気熱的特性、電気化学機械的特性、生物化学的特性、生物機械的特性、生物光学的特性、生物熱的特性、生物物理的特性、生物電気機械的特性、生物電気化学的特性、生物電気光学的特性、生物電気熱的特性、生物機械光学的特性、生物機械熱的特性、生物熱光学的特性、生物電気化学光学的特性、生物電気機械光学的特性、生物電気熱光学的特性、生物電気化学機械的特性、物理的特性もしくは機械的特性、またはその組み合わせを印加する装置。
81. 請求項８０に記載の装置であって、前記信号は、パルス状の信号または一定の信号である装置。
82. 請求項６３に記載の装置であって、補給ユニットは、栄養または呼吸気体もしくは呼吸流体を補給する装置。
83. 請求項８２に記載の装置であって、前記栄養は、生物学的に適合した強いもしくは弱い電解質、アミノ酸、鉱物、イオン、触媒、酸素、酸素を豊富に含む液体、点滴、グルコース、またタンパク質から構成され、
    前記呼吸流体は酸素を豊富に含む液体から構成され、前記呼吸気体は酸素から構成される装置。
84. 請求項６３に記載の装置であって、前記信号処理ユニットは、増幅器、ロックイン増幅器、Ａ／Ｄコンバータ、マイクロコンピューター、マニピュレーター、ディスプレイ、またはネットワーク接続を備える装置。
85. 請求項８４に記載の装置であって、信号処理ユニットは二つ以上の信号を収集し、ノイズを相殺するまたは信号対雑音比を向上させるよう、多重信号を積分させる装置。
86. 請求項６３に記載の装置であって、生体被検体は、血液、尿、唾液、涙液、汗、リンパから構成される装置。
87. 請求項６３に記載の装置であって、腫瘍細胞は、前立腺癌、肺癌、結腸癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、白血病、肝臓癌、卵巣癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、膵臓癌、子宮内膜癌、食道癌または子宮癌である装置。

Images