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JP2015028017A - 新規なホスフェート化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なホスフェート化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置におけるような、アポトーシスの欠陥に関与する病態において該化合物の使用を可能にする薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規なホスフェート化合物、及び該化合物の製造方法、使用方法を提供。
【解決手段】４−［｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝（フェニル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウムに代表されるホスフェート化合物。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規なホスフェート化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、新規であり、かつアポトーシス及び癌腫学の分野で使用するための非常に有用な薬理学的及び薬物動態学的特性を有する。
アポトーシス、又はプログラム細胞死は、胚発生及び組織恒常性の維持に重要である生理学的プロセスである。
アポトーシス型細胞死は、核の凝縮、ＤＮＡ断片化及びまた生化学的現象(例えば、細胞の主要な構造成分に損傷を与えるカスパーゼの活性化）のような形態学的変化を伴うので、その分解及び死を誘導する。アポトーシスのプロセスの調節は複雑であり、かつ幾つかの細胞内シグナル伝達経路の活性化又は抑制を含む（Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656）。
アポトーシスの調節解除は、特定の病態に関与している。増加するアポトーシスは、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血のような神経変性疾患と関連している。反対に、アポトーシスの遂行の欠如は、癌の発症及びその化学療法抵抗性において、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウイルス感染において、有意な役割を果たす。したがって、アポトーシスの非存在は、癌の表現型シグネチャの一つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70）。
Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質は、多数の病態に関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、癌の多数のタイプ、例えば、結腸直腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ系白血病、濾胞性リンパ腫、骨髄腫などに記載されている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の過剰発現は、癌に罹患している患者の腫瘍発生、化学療法に対する抵抗性及び臨床予後に関与している。したがって、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物の治療上の必要性が存在する。
本発明の化合物は、新規であることに加えて、例えば、癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置におけるような、アポトーシスの欠陥に関与する病態において該化合物の使用を可能にする薬理学的及び薬物動態学的特性を有する。
本発明は、より特別には、式（Ｉ）：
Figure 2015028017
［式中、
◆ Ｘ及びＹは、炭素原子又は窒素原子を表し、それらは同時に２個の炭素原子又は２個の窒素原子を表し得ないことが理解され、
◆ Ａ１及びＡ２は、それらを担持する原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を、Ｘにより又はＹにより表される窒素に加えて、含有し得る５、６又は７環員からなる、場合により置換されている、芳香族又は非芳香族複素環Ｈｅｔを形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は基Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ（ここで、Ａｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）を表す基で置換されうることが理解されるか、
あるいは、Ａ１及びＡ２は、互いに独立に、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はシクロアルキルを表し、
◆ Ｔは、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されている）、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＲ１Ｒ２、又は基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ６を表し、
◆ Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆ Ｒ３は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である）、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はテロアリール基を表し、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化されうることが理解され、
◆ Ｒ４は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化されうることが理解され、
◆ Ｒ５は、水素又はハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、
◆ Ｒ６は、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆ Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々互いに独立に、Ｒ７、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ７−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいは、対（Ｒａ、Ｒｂ）、（Ｒｂ、Ｒｃ）又は（Ｒｃ、Ｒｄ）のうちの１対の置換基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素及び硫黄より選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し得る５〜７環員からなる環を形成し、また、本明細書において先に定義された環の１個以上の炭素原子は、重水素化されうるか、又はハロゲン及び直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される１〜３個の基で置換されうることも理解され、
◆ Ｒ７及びＲ７’は、互いに独立に、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル，アリール又はヘテロアリールを表すか、あるいは、Ｒ７及びＲ７’は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７環員からなる複素環を形成し、
式（Ｉ）の化合物は、その中に含有される炭素原子の少なくとも１個が、以下のホスフェート基：−ＯＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ−Ｍ１ ＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１ ＋）（Ｏ−Ｍ２ ＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−）（Ｏ−）Ｍ３ ２＋、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）、又は−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１ ＋）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）のうちの１個で置換されており、ここで、Ｍ及びＭ’は、互いに独立に、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（両方とも５又は６環員からなる）を表し、一方、Ｍ１ ＋及びＭ２ ＋は、互いに独立に、薬学的に許容し得る一価カチオンを表し、ならびにＭ３ ２＋は、薬学的に許容し得る二価カチオンを表し、そしてｎは、１〜５の整数であるような化合物であり、
下記：
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素（第四級窒素を含む）より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員からなり、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族、縮合又はスピロ基を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、場合により置換されている、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）スピロ、直鎖状もしくは分岐鎖状の、場合により置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（１個以上のハロゲン原子又はアルキル基で場合により置換されている）より選択される１〜３個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素原子、又は場合により置換されている、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解され、
式（Ｉ）で定義されたＨｅｔ基は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１’Ｒ１”及びハロゲンより選択される１〜３個の基で置換されることが可能であり、Ｒ１’及びＲ１”は、本明細書において前述の基Ｒ’及びＲ”について定義されたとおりであることが理解される］で示されるホスフェート化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
薬学的に許容しうる酸には、いかなる限定を伴うことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等を挙げることができる。
薬学的に許容し得る塩基には、いかなる限定を伴うことなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミン等を挙げることができる。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ４が、式−ＯＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ−Ｍ１ ＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１ ＋）（Ｏ−Ｍ２ ＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−）（Ｏ−）Ｍ３ ２＋、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）、又は−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１ ＋）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）［式中、Ｍ及びＭ’は、互いに独立に、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（両方とも５又は６環員からなる）を表し、一方、Ｍ１ ＋及びＭ２ ＋は、互いに独立に、薬学的に許容し得る一価カチオンを表し、ならびにＭ３ ２＋は、薬学的に許容し得る二価カチオンを表し、そしてｎは、１〜５の整数である］の基で、パラ位置にて置換されているフェニルを表し、該フェニル基は１個以上のハロゲン原子で場合により置換されうることが理解される、式（Ｉ）の化合物を含む。
Ｒ４が、フェニル又はピリミジン−５−イル基（いずれも、式−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１ ＋）（Ｏ−Ｍ２ ＋）の基で、及びよりさらに特別には式−ＯＰＯ（Ｏ−Ｎａ＋）（Ｏ−Ｎａ＋）の基で、パラ位置にて置換されている）を表す、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
有利には、Ｘは、炭素原子を表し、そしてＹは、窒素原子を表す。よりさらに有利には、下記：
Figure 2015028017
で示される基は、５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン、インドリジン又はジメチル化ピロールを表す。
Ｔは、好ましくは、メチル、（モルホリン−４−イル）メチル又は３−（モルホリン−４−イル）プロピル基を表す。
本発明の好ましい化合物において、Ｒａ及びＲｄは、各々、水素原子を表し、そして（Ｒｂ、Ｒｃ）は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基又は１，４−ジオキサン基を形成するか；あるいはＲａ、Ｒｃ及びＲｄは、各々、水素原子を表し、そしてＲｂは、水素又はハロゲンを表す。
本発明のもう一つの実施態様において、Ｒａ及びＲｄは、各々、水素原子を表し、Ｒｂは、ハロゲン原子を表し、そしてＲｃは、メトキシ基を表す。
代替的に、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄは、各々、有利には水素原子を表し、そしてＲｃは、基ＮＲ７Ｒ７'−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｏ−を表し、よりさらに好ましくはＲｃは、２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ基を表す。
さらに、Ｒ３は、有利には、フェニル、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピリジン、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−ピロール及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンより選択される基を表し、これらの基は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（より好ましくは、メチル）、シアノ及びトリジュウテリオメチルより選択される１個以上の置換基を場合により有している。
本発明の好ましい化合物には、下記：
− ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝（フェニル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム、
− ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（ピリジン−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム、
− ４−（｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝［１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）フェニルリン酸二ナトリウム、
− ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム、
− ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム、
− ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム、
− ４−［（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）｛［５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム、
− ４−［｛［５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム、
その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩を挙げることができる。
式（Ｉ）のホスフェート化合物の薬物動態学的研究は、ホスフェート官能基がヒドロキシ官能基へと代謝されていることを特徴とする式（Ｉ’）の化合物へ、式（Ｉ）のホスフェート化合物がインビボで変換されたことを示した。したがって、式（Ｉ）の化合物は、下記式：
Figure 2015028017
［式中、
◆ Ｘ及びＹは、炭素原子又は窒素原子を表すが、それらは同時に２個の炭素原子又は２個の窒素原子を表し得ないことが理解され、
◆ Ａ１及びＡ２は、それらを担持する原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を、Ｘにより又はＹにより表される窒素に加えて、含有し得る５、６又は７環員からなる、場合により置換されている、芳香族又は非芳香族複素環Ｈｅｔを形成する（当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は基Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ（ここで、Ａｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）を表す基で置換されうることが理解される）か、
あるいは、Ａ１及びＡ２は、互いに独立に、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はシクロアルキルを表し、
◆ Ｔは、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されている）、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＲ１Ｒ２、又は基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ６を表し、
◆ Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆ Ｒ３は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である）、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化されうることが理解され、
◆ Ｒ４は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化されうることが理解され、
◆ Ｒ５は、水素又はハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、
◆ Ｒ６は、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
◆ Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々互いに独立に、Ｒ７、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ７−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいは、対（Ｒａ、Ｒｂ）、（Ｒｂ、Ｒｃ）又は（Ｒｃ、Ｒｄ）のうちの１対の置換基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素及び硫黄より選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し得る５〜７環員からなる環を形成し、また、本明細書において先に定義された環の１個以上の炭素原子は、重水素化されうるか、又はハロゲン及び直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される１〜３個の基で置換されうることも理解され、
◆ Ｒ７及びＲ７’は、互いに独立に、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル，アリール又はヘテロアリールを表すか、あるいは、Ｒ７及びＲ７’は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７環員からなる複素環を形成し、
下記：
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素（第四級窒素を含む）より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員からなり、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族、縮合又はスピロ基を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、場合により置換されている、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）スピロ、直鎖状もしくは分岐鎖状の、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（１個以上のハロゲン原子又はアルキル基で場合により置換されている）より選択される１〜３個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素原子、又は場合により置換されている、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解され、
式（Ｉ’）で定義されたＨｅｔ基は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１’Ｒ１”及びハロゲンより選択される１〜３個の基で置換されることが可能であり、Ｒ１’及びＲ１”は、本明細書において前述の基Ｒ’及びＲ”について定義されたとおりであることが理解される］を有する式（Ｉ’）で示される化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩のプロドラッグとして作用する。
式（Ｉ'）の化合物は、アポトーシス促進特性を有し、そして結果として、癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置における主要な治療的価値がある。本発明において、式（Ｉ）のホスフェート化合物を投与することによって、式（Ｉ'）の化合物へのインビボ暴露が最適化されたことが示された。式（Ｉ）の化合物の溶解度は、実のところ式（Ｉ'）の化合物の溶解度よりもはるかに大きい。したがって、医薬組成物の製造において式（Ｉ）の化合物を使用することは、ガレヌスの観点から特に有利である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、該方法は、
式（ＩＩ）：
Figure 2015028017
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、式（Ｉ'）について定義されたとおりである］で示される化合物を出発材料として用い、
該式（ＩＩ）の化合物を、水性溶媒又は有機溶媒中、パラジウム触媒、塩基、ホスフィン、及び式（ＩＩＩ）：
Figure 2015028017
［式中、基Ａ１、Ａ２、Ｘ及びＹは、式（Ｉ'）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す］で示される化合物の存在下、Ｈｅｃｋ反応に付して、
式（ＩＶ）：
Figure 2015028017
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、式（Ｉ'）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
該式（ＩＶ）の化合物のアルデヒド官能基を酸化してカルボン酸とし、式（Ｖ）：
Figure 2015028017
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、式（Ｉ'）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を形成し、
次に、該式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）：
Figure 2015028017
［式中、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ'）について定義されたとおりである］で示される化合物とのペプチドカップリングに付して、
式（ＶＩＩ）：
Figure 2015028017
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｔ及びＲ５は、式（Ｉ'）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を生成すること、
該式（ＶＩＩ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボキシラートを生成し、これを、対応するアシルクロリド又は無水物のような酸誘導体に変換され得、その後、アミンＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ'）について記載されたものと同じ意味を有する）とカップリングし、その後、塩基性条件下でピロホスフェート、ホスホナート又はホスホリル化合物の作用に付され、それにより得た化合物を、場合により、加水分解又は水素化分解して、式（Ｉ）の化合物を生成することが可能であること、
該式（Ｉ）の化合物を、慣用の分離技術に従って精製し得、所望であれば、これを、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを、場合より、慣用の分離技術に従ってその異性体に分離すること、
上記方法の過程で適切と考えられるときはいつでも、合成の試薬又は中間体の特定の基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、合成の要件に応じて保護し、次いで脱保護しうることが理解されること
を特徴とする。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）及びアミンＮＨＲ３Ｒ４の化合物は、市販されているか、又は文献に記載されている慣用の化学反応を用いて当業者により得られうるかのいずれかである。
より具体的には、本発明の式（Ｉ）のホスフェート化合物は、化学療法抵抗性癌又は放射線抵抗性癌の、及びまた悪性血液疾患及び小細胞肺癌の処置において有用であろう。
想定される癌処理のうち、いかなる限定を伴うことなく、膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌を挙げることができる。非ホジキンリンパ腫のうち、より好ましくは、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫及び辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を挙げることができる。
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。
本発明の医薬組成物のうち、より特に、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは経皮的、直腸内、経舌、点眼、又は呼吸器投与に適しているもの、特に錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェ、パケット（paquets）、カプセル、グロセット、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、及び飲用又は注射アンプルが挙げられる。
投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質、又は任意の関連の処置の性質に応じて変動し、ならびに投与量は、１回以上の投与で２４時間あたり０．０１mg〜１ｇの範囲内である。
さらに、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせに関し、ならびにまた、癌の処置における使用のための医薬の製造における組み合わせのタイプ及びその使用を含む医薬組成物にも関する。
本発明の化合物はまた、癌の処置における放射線治療に関連しても使用され得る。
以下の調製例及び実施例は、いかなる意味においても限定することなく本発明を説明する。
調製例１： ６−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ： １−ホルミル−２−ピペリジン−カルボン酸
０℃で静置したギ酸３００mL中の２−ピペリジン−カルボン酸のラセミ混合物４０ｇ（０．３１０mmol）の溶液に、無水酢酸２００mL（２．１５mmol）を滴下した。次にバッチを周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水２５０mLを加えることにより加水分解し、０℃で３０分間撹拌した後、濃縮乾固した。それにより得られた油状物をメタノール２００mL中に溶かし、次に濃縮乾固した。標記生成物を油状物の形態で、収率９８％で得た。これを別段には精製せずに、直接、次の工程で使用した。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 13.0 (m, 1H OH); 8.0-8.05 (2s, 1H アルデヒド); 4.9-4.5 (2d, 1H N及びCOOHに対してα); 4.1-2.6 (m, 2H Nに対してα); 2.2-1.2 (m, 6H ピペリジン)
IR: ν: -OH: 2000-3000 cm-1 酸; ν: >C=O 1703 cm-1 広帯域
工程Ｂ： ５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン−カルボン酸メチル
ジクロロエタン６５mL中の工程Ａで得られたカルボン酸１０ｇ（６３．６mmol）の溶液に、トシルクロリド１３．４ｇ（７０．４mmol）、２−クロロアクリル酸メチル１１．５mL（１１３．５mmol）を連続的に加え、次にＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン１７．８mL（１２７．２mmol）を滴下した。次に反応混合物を１時間３０分間、還流した。次にそれを周囲温度に置き、次に２−クロロアクリル酸メチル（４８．９mmol）を加え、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン９mL（６４mmol）を滴下した。バッチを一晩還流した。次に反応混合物を塩化メチレンで希釈し、中性のｐＨを得るまで、１M ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで連続的に洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルグロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔの傾斜）により精製した。標記生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; CDCl3; 300°K): 6.55-6.40 (d, 2H, テトラヒドロインドリジン); 3.91 (t, 3H メチルエステル); 3.78 (s, 3H テトラヒドロインドリジン); 3.08 (t, 2H, テトラヒドロインドリジン); 1.95-1.85 (m, 4H, テトラヒドロインドリジン)
IR: ν:>C=O 1692 cm-1 エステル
工程Ｃ： ３−（６−ホルミル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１２mL中の工程Ｂで得られたエステル６．４ｇ（３５．７mmol）の溶液に、６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒド１２．３ｇ（５３．６mmol）及び酢酸カリウム７ｇ（７１．４mmol）を連続的に加え、次にバッチをアルゴン下、２０分間撹拌した。次に、パラジウム触媒ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）１．３ｇ（１．８mmol）を加えた。次に反応混合物を１３０℃で１時間加熱した後、それにＨ２Ｏ １３９μLを加えた。加熱を同じ温度で一晩維持した。混合物を周囲温度に戻し、次にそれをＡｃＯＥｔで希釈した。獣炭（１ｇの生成物につき２５ｇ）を加え、バッチを周囲温度で１時間撹拌し、次に濾過した。次に有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。それにより得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔの傾斜）により精製した。標記生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR: δ:(400 MHz; dmso-d6; 353°K): 9.65 (s, 1H, H アルデヒド); 7.3-7.15 (2s, 2H, 芳香族 Hs); 6.45 (s, 1H テトラヒドロインドリジン); 6.20 (s, 2H メチレンジオキシ); 3.70 (s, 3H メチルエステル); 3.5-4.0 (m, 2H テトラヒドロインドリジン); 3.05 (m, 2H テトラヒドロインドリジン); 1.85 (m, 4H テトラヒドロインドリジン)
IR: ν: >C=O 1695 cm-1 エステル; ν: >C=O 1674 cm-1
工程Ｄ： ６−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
アセトン９．３mL及び２−メチル−２−ブテン８．８mL（８０．２４mmol）中の工程Ｃで得られた化合物３．３７ｇ（１０．３mmol）を含有する溶液を調製し、０℃で置いた。亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）３．３ｇ（３６．０５mmol）とリン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４）３．６ｇ（２５．７５mmol）との混合物を含有する水溶液９．３mLを滴下した。次にバッチを周囲温度で７時間撹拌した。次にアセトンを除去するために、反応混合物を濃縮した。次に得られた固体を濾別し、水で洗浄し、次に４０℃にて真空下で一晩乾燥させた。標記生成物を固体の形態で得て、これをその後、別段には精製せずに使用した。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 12.10 (m, 1H, Hカルボン酸); 7.40-6.88 (2s, 2H, 芳香族 Hs); 6.20 (s, 1H, H テトラヒドロインドリジン); 6.18 (s, 2H, H メチレンジオキシ); 3.70 (s, 3H, メチルエステル); 3.55 (t, 2H テトラヒドロインドリジン); 3.00 (t, 2H テトラヒドロインドリジン); 1.80 (m, 4H, H テトラヒドロインドリジン)
IR: ν: -OH: 3000-2000 cm-1 酸; ν: >C=O 1686-1676 cm-1 エステル + 酸; ν: >C=C< 1608cm-1
調製例２： ２−［１−（メトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−インドリジニル］安息香酸
手順は、工程Ｃで使用する６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドを２−ブロモ−ベンズアルデヒドに代えて、調製例１に記載されたプロトコルに従った。
調製例３： ６−［１−（メトキシカルボニル）−３−インドリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程Ａ： １−（カルボキシメチル）−１，２−ジヒドロピリジニウムブロミド
酢酸エチル１２０mL中のピリジン１６．２mL（２００mmol）の溶液に、ブロモ酢酸２７．８ｇ（２００mmol）を少しずつ加えた。次にバッチを周囲温度で一晩撹拌した。それにより得られた沈殿物を濾別し、次に冷酢酸エチルで洗浄した。乾燥させた後、標記生成物を粉末の形態で得て、これを次の工程で直接使用した。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9.15 (d, 2H, 芳香族 Hs ピリジン); 8.7 (t, 1H, 芳香族 H); 8.25 (t, 2H, 芳香族 H); 5.65 (s, 2H, H CH2COOH)
IR: ν: C=O: 1732 cm-1;-OH酸: 2800 cm-1
工程Ｂ： １−インドリジンカルボン酸メチル
トルエン２４０mL中の工程Ａで得られたピリジニウム塩６．５５ｇ（３０mmol）の懸濁液に、アクリル酸メチル１６．７mL（１５０mmol）、トリエチルアミン４．２mL（３０mmol）を連続的に加え、次にＭｎＯ２ ２０．９ｇ（２４０mmol）を少しずつ加えた。次にバッチを９０℃で３時間加熱した。冷却した後、反応混合物をCeliteのケークで濾過し、濃縮乾固した。次に標記生成物をシリカゲルでの精製（ヘプタン／ＡｃＯＥｔの傾斜：０〜１０％）により油状物の形態で単離し、これを低温状態で結晶化させた。
1H NMR: δ (300 MHz; dmso-d6; 300°K): 8.5 (d, 1H, H インドリジン); 8.05 (d, 1H, H インドリジン); 7.6 (s, 1H, H インドリジン); 7.15 (m, 2H, H インドリジン); 6.85 (m, 1H, H インドリジン); 4.25 (q, 2H, -C(O)CH2CH3); 1.35 (t, 3H, -C(O)CH2CH3)
IR: ν: C=O エステル: 1675 cm-1; 芳香族 C=C 部分: 1634 cm-1
工程Ｃ： ６−［１−（メトキシカルボニル）−３−インドリジニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、調製例１の工程Ｃ及びＤに記載されているプロトコルに従った。
調製例４： ４−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−安息香酸
工程Ａ： １，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
０℃に置いたジメチルホルムアミド７０mL中の２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル１０ｇ（６５．３mmol）及びヨウ化メチル８．９５mL（１３０．６mmol）の溶液に、６０％水素化ナトリウム２．６１ｇ（６５．３mmol）を３回に分けて加えた。次にバッチを０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を氷冷水４２０mLの添加により加水分解した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１M ＨＣｌ溶液、飽和ＬｉＣｌ水溶液、次にブラインで連続的に洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルグロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔの傾斜）により精製した。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.65 (d, 1H ピロール); 6.3 (1d, 1H ピロール); 4.1 (1q, 2H, OCH2CH3); 3.5 (s, 3H N-ピロール); 2.4 (s, 3H ピロール); 1.5 (1t, 3H OCH2CH3)
IR: ν: >C=O: 1688 cm-1; ν: C-O-C: 1172 cm-1
工程Ｂ： ５−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６５mL中の工程Ａで得られた化合物１０．５ｇ（６２．８mmol）の溶液に、２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド１５．２ｇ（６９mmol）、酢酸カリウム１２．３ｇ（１２５．６mmol）を連続的に加え、次にバッチをアルゴン下、２０分間撹拌した。次にパラジウム触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２２．２ｇ（３．１４mmol）を加えた。次に反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度にもどし、次にそれをジクロロメタンで希釈した。獣炭（３０ｇ）を加え、バッチを周囲温度で１時間撹拌し、次に濾過した。次に有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。それにより得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔの傾斜）により精製した。標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.8 (s, 1H, ホルミル); 7.91-7.69-7.61 (d, 3H, 芳香族 Hs); 6.5 (s, 1H ピロール); 4.2 (q, 2H, OCH2CH3); 3.4 (s, 3H, CH3-N-ピロール); 2.55 (s, 3H ピロール); 1.28 (t, 3H, OCH2CH3)
工程Ｃ： ４−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
アセトン２０mLとテトラヒドロフラン２０mLとを含有する混合物中の、工程Ｂで得られた化合物１２．８５ｇ（４２mmol）及び２−メチル−２−ブテン３５．７mL（３３６mmol）を含有する溶液を調製した。亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）１３．３ｇ（１４７mmol）とリン酸二水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）１４．５ｇ（１０５mmol）との混合物を含有する水溶液２００mLを、滴下した。次にバッチを周囲温度で７時間激しく撹拌した。次に反応混合物を濃縮してアセトンを除去した。酢酸エチルを加え、有機相を水で洗浄し、次に濃縮乾固した。次に残留物を最少量のエチルエーテルに溶かした。次に得られた固体を濾別し、エーテルで洗浄し、次に真空下、４０℃で一晩乾燥させた。標記生成物を固体の形態で得て、これをその後、別段には精製せずに使用した。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13 (m, 1H COOH); 7.85-7.6-7.41(d,dd, wd, 3H, 芳香族 Hs); 6.3 (s, 1H, H ピロール); 4.15 (q, 2H, OCH2CH3); 3.25 (s, 3H, CH3-N-ピロール); 2.5 (s, 3H, CH3-ピロール); 1.25 (t, 3H, OCH2CH3)
IR: ν: -OH: 3100-2500 cm-1 酸ν: >C=O: 1681 cm-1 エステル + 酸
調製例５： ６−［４−（エトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
手順は、工程Ｂで使用する２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒドに代えて、調製例４の方法に従った。
調製例６： ４−フルオロ−３−メトキシ−２−［４−（エトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
手順は、工程Ｂで使用する２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを２−ブロモ−４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドに代えて、調製例４の方法に従った。
調製例７： ４−フルオロ−２−［４−（エトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］安息香酸
手順は、工程Ｂで使用する２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドに代えて、調製例４の方法に従った。
調製例８： ７−［４−（メトキシカルボニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボン酸
手順は、工程Ａの２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルを２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代え、かつ工程Ｂで使用する２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒドに代えて、調製例４の方法に従った。
調製例９： ５−ベンジルオキシ−２−（１−メトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）安息香酸
工程Ａ： ３−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボン酸メチル
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンズアルデヒド（１２．３ｇ、４２．２mmol）を、酢酸カリウム（８．３ｇ；８４．２mmol）及びジメチルアセトアミド１２０mLが入ったフラスコに導入した。アルゴン下で脱気した後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．０４ｇ、１．５mmol）を加え、次に混合物をアルゴン下で脱気した後、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に戻した後、酢酸エチル２００mLに注ぎ、Celiteで濾過し、水で、次にブラインで洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記生成物を得るために、得られた残留物をシリカゲルグロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ： ５−ベンジルオキシ−２−（１−メトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−３−イル）安息香酸
アセトン３００mL中の工程Ｂで得られた化合物（４．６３ｇ、１１．８９mmol）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（６．３１mL、５９mmol）を加えた。次に温度を２０℃未満に維持しながら、水４０mL中のリン酸二水素ナトリウム一水和物（６．５６ｇ、４７．６mmol）及び亜塩素酸ナトリウム（２．６９ｇ、２３．８mmol）の溶液を滴下した。周囲温度で３０分間の撹拌の後、２M ＨＣｌ溶液を用いて混合物を酸性化し、次に相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、目的化合物を与えた。
調製例１’： （３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
工程Ａ： （３Ｓ）−３−（４−モルホリニルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリン−カルボン酸ベンジル
ジクロロメタン１６０mL中の（３Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸５ｇ（１６mmol）の溶液に、モルホリン１．５mL（１７．６mmol）、次にＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン９mL（６４mmol）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）３．３ｇ（１９．２mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）２．６ｇ（１９．２mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し；次にそれを塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固した。次にそれにより得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの傾斜）により精製した。生成物を泡状物の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.30 (m, 5H ベンジル); 7.15 (m, 4H, 芳香族 Hs); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H ベンジル, 1H ジヒドロイソキノリン); 4.75-4.5 (2d, 2H ジヒドロイソキノリン); 3.55-3.3 (m, 8H モルホリン); 3.15-2.9 (2dd, 2H ジヒドロイソキノリン)
IR: ν: >C=O: 1694;1650 cm-1
工程Ｂ： （３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸ベンジル
テトラヒドロフラン２７８mL中の工程Ａで得られた生成物５．３ｇ（１３．９mmol）の溶液に、ボラン−ジメチル硫化物錯体（ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ）１４mL（２７．８mmol）を周囲温度で加えた。バッチを８０℃で４時間加熱した。周囲温度に戻し、次にＢＨ３Ｍｅ２Ｓ ７mL（１４mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間再び加熱した。次にテトラヒドロフランを蒸発させ、次にメタノールをゆっくりと加え、次に５M 塩酸５．６mL（２７．８mmol）を加えた。混合物を周囲温度で一晩、次に８０℃で１時間撹拌した。次にｐＨ８を得るまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を０℃で置いた反応混合物に加え、次に酢酸エチルで抽出を行った。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固した。標記生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.43-7.30 (未分解ピーク, 5H ベンジル); 7.19 (m, 4H, 芳香族 Hs); 5.16 (m, 2H, 2H ベンジル); 4.79-4.29 (d, 2H ジヒドロイソキノリン); 4.58 (m, 1H ジヒドロイソキノリン); 3.50 (m, 4H モルホリン); 3.02-2.80 (dd, 2H ジヒドロイソキノリン); 2.42-2.28 (未分解ピーク, 5H, 4H モルホリン, 1H モルホリン); 2.15 (dd, 1H モルホリン)
IR: ν: >CH: 2810 cm-1; ν: >C=O: 1694 cm-1; ν: >C-O-C<: 1114 cm-1; ν: >CH-Ar: 751; 697 cm-1
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
エタノール６７mL中の工程Ｂの化合物４．９ｇ（１３．４mmol）の溶液に、二水酸化パラジウム０．９８０ｇ（２０重量％）を周囲温度で加えた。反応混合物を水素１．２bar下、周囲温度で４時間置いた。次にそれをWhatmanフィルターに通し、次にパラジウムをエタノールで数回濯いだ。濾液を蒸発乾固した。標記生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.12-7.0 (未分解ピーク, 4H, 芳香族 Hs); 3.92 (s, 2H テトラヒドロイソキノリン); 3.60 (t, 4H モルホリン); 2.98 (m, 1H テトラヒドロイソキノリン); 2.68 (dd, 1H テトラヒドロイソキノリン); 2.5-2.3 (未分解ピーク, 8H, 1H テトラヒドロイソキノリン, 6H モルホリン, 1H NH)
IR: ν: >NH: 3322 cm-1; ν: >C-O-C<: 1115 cm-1; ν: >CH-Ar: 742 cm-1
調製例２’： （３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
工程Ａ： ｛（３Ｓ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン７５０mL中の［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メタノール３０．２ｇ（１８５mmol）の溶液に、連続的に、トシルクロリド９１．７１ｇ（４８１mmol）を加え、次にＮ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン１２２．３mL（７４０mmol）を滴下した。次に反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次にそれをジクロロメタンで希釈し、中性になるまで、１M ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで連続的に洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。次に得られた固体を最少容量のジクロロメタンに溶解し、次に沈殿物が形成されるまで、シクロヘキサンを加えた。次にこの沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。乾燥させた後、標記生成物を結晶の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.75 (d, 2H, 芳香族 Hs, オルトO-トシル); 7.6 (d, 2H , 芳香族 Hs, オルトN-トシル); 7.5 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタO-トシル); 7.3 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタN-トシル); 7.15-6.9 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.4-4.15 (dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.25 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 4.0-3.8 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, CH2-O-トシル); 2.7 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.45 (s, 3H, O-SO2-Ph- CH3); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3)
IR: ν: -SO2: 1339-1165 cm-1
工程Ｂ： （３Ｒ）−３−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）８００mL中のＬｉＡｌＨ４８．１５ｇ（２１４．８mmol）の懸濁液に、ＭＴＢＥ ２００mLに溶解した工程Ａで得られたジトシル化合物１０１．２ｇ（２１４．８mmol）を加えた。次にバッチを５０℃で２時間加熱した。それを冷し、０℃で置き、次にそこに５M ＮａＯＨ溶液１２mLを滴下した。バッチを周囲温度で４５分間撹拌した。次にそれにより得られた固体を濾別し、ＭＴＢＥで、次にジクロロメタンで洗浄した。次に濾液を濃縮乾固した。次に標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.70 (d, 2H, 芳香族 Hs, オルトN-トシル); 7.38 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタN-トシル); 7.2-7.0 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.4 (m, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.3 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 2.85-2.51 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3); 0.90 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3)
IR : ν: -SO2: 1332-1154 cm-1
工程Ｃ： （３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
無水メタノール５００mL中の工程Ｂで得られたモノトシル化合物３１．１５ｇ（１０３．１５mmol）の溶液に、削り屑状マグネシウム３．９２ｇ（１６１mmol）を少しずつ加えた。バッチを、超音波の存在下、９６時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、固体をメタノールで数回洗浄した。次に濾液を濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨの傾斜）による精製の後、標記生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.05 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 3.90 (m, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.85 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 2.68-2.4 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 1.12 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3); 2.9-2.3 (m, 広域, 1H, HN (テトラヒドロイソキノリン))
IR: ν: -NH: 3248 cm-1
工程Ｄ： （３Ｒ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
無水エタノール２０mL中の工程Ｃで得られた化合物１４．３ｇ（９７．２０mmol）の溶液に、エーテル中のＨＣｌの１M 溶液１００mLを滴下した。バッチを周囲温度で１時間撹拌し、次に濾過した。それにより得れらた結晶をエチルエーテルで洗浄した。乾燥させた後、標記生成物を結晶の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9.57 (m, 広域, 2H, NH2 + (テトラヒドロイソキノリン); 7.22 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.27 (s, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 3.52 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 3.03-2.85 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 1.39 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3)
IR: ν: -NH2 +: 3000-2300 cm-1 ; ν: 芳香族 -CH: 766 cm-1
調製例３’： （３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
工程Ａ： ｛（３Ｓ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル ４−メチルベンゼンスルホナート
手順は、調製例２’の工程Ａの手順と同じであった。
工程Ｂ： ２−（｛（３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル）−３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロパン酸tert−ブチル
ＭＴＢＥ ３０mL中のＮａＨ（６０％）１ｇ（２５．０８mmol）の懸濁液に、無水ＭＴＢＥ ２０mL中の３−モルホリノ−３−オキソプロパン酸tert−ブチル５ｇ（２１．８１mmol）の溶液を滴下した。この懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、次に工程Ａで得られた化合物を粉末の形態で加えた。バッチを６０℃で３０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１００mLを加えた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨの傾斜）による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H)
IR (ATR) cm-1:ν: >C=O : 1731 (エステル); ν: >C=O: 1644 (アミド); ν: -SO2: 1334-1156; ν: >C-O-C<: 1115; γ>CH-Ar: 815-746-709
工程Ｃ： ２−（｛（３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝メチル）−３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロパン酸
ジオキサン４０mL中の工程Ｂで得られた化合物９．５ｇ（１７．９７mmol）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４M 溶液２０mLを滴下した。バッチを周囲温度で４８時間撹拌し、次に溶液を濃縮乾固した。乾燥させた後、目的の生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: -OH : 3500〜2000; ν: >C=O : 1727 (酸); ν: >C=O: 1634 (アミド); ν: -SO2: 1330-1155
工程Ｄ： ３−｛（３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル｝−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オン
ＤＭＳＯ １００mL中の工程Ｃで得られた化合物７．８０ｇ（１６．５１mmol）の溶液に、固体の塩化ナトリウム１．１６ｇ（１９．８３mmol）を加え、次に水５mLを滴下した。バッチを１３０℃で１時間撹拌し、次に溶液を３／４に濃縮した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液で、次にブラインで連続的に洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの傾斜）による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) ppm: 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad., 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: >C=O: 1639; ν: -SO2: 1331-1156; γ>CH-Ar: 815-675
工程Ｅ： （３Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＭＴＢＥ ６０mL及びジクロロメタン１４mL中の工程Ｄで得られた化合物６．０ｇ（１４．０mmol）の溶液に、ＬＡＨ １．０６ｇ（２８mmol）を少しずつ５分間かけて加えた。バッチを周囲温度で１５時間撹拌した。水１．５mLを滴下し、撹拌を１５分間行った。次に５M 水酸化ナトリウム溶液１．５mLを滴下し、撹拌を１５分間行った。次に反応混合物をＭＴＢＥ及びジクロロメタンで希釈した。次に懸濁液を濾過し、沈殿物をＭＴＢＥ及びジクロロメタンで洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨの傾斜）による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 (未分解ピーク, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H).
IR (ATR) cm-1: ν: -SO2: 1333-1158
工程Ｆ： （３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
無水メタノール２０mL中の工程Ｅで得られた化合物１．５０ｇ（３．６２mmol）の溶液に、削り屑状マグネシウム２．０ｇ（８２．３mmol）を少しずつ加えた。バッチを超音波の存在下、９６時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、固体をメタノールで数回洗浄し、濾液を濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨの傾斜）による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: >NH2+/NH+: 3500-2300; ν: >C-O-C<: 1115
高分解能質量分析(ESI+-/FIA/HR):
実験式: C16 H24 N2 O
[M+H]+計算値: 261.1961
[M+H]+実測値: 261.1959
調製例４’： （３Ｒ）−３−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
手順は、工程Ａで使用する（３Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸を（３Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸に代えて、調製例１’の方法に従った。
調製例１”： ４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−フェニルアニリン
アセトニトリル２００mL中の４−アニリノフェノール１２ｇ（６４．７mmol）の溶液に、イミダゾール６．７ｇ（９７．０５mmol）及びtert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン１１．７ｇ（７７．６４mmol）を周囲温度で加えた。バッチを７０℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固した。次にそれにより得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタンの傾斜）により精製した。標記生成物を粉末の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.84 (s, 1H NH); 7.17 (t, 2H アニリン); 6.98 (d, 2H フェノキシ); 6.94 (d, 2H アニリン); 6.76 (d, 2H フェノキシ); 6.72 (t, 1H アニリン); 0.95 (s, 9H tert-ブチル); 0.15 (s, 6H ジメチル)
IR: ν: >NH: 3403 cm-1; ν:>Ar: 1597 cm-1
調製例２”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールに代えて、調製例５”の方法に従った。
調製例３”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（文献：Heterocycles, 60(4), 865, 2003からのプロトコルに従って得た）に代え、調製例５”の方法に従った。
IR: ν: -NH-: 3278 cm-1; ν: 芳香族 -C=C- 部分: 1605 cm-1
調製例４”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピリジン−４−アミン
手順は、工程Ｂで使用する４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−ブロモピリジンに代え、調製例５”の方法に従った。
IR: ν-NH-: 3200及び2500 cm-1; ν-Si-O-: 902 cm-1; ν-Si-C-: 820 cm-1
調製例５”： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
工程Ａ： ４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アニリン
標記化合物を、ＴＨＦ中の４−アミノフェノールから出発し、イミダゾール及びtert−ブチル（クロロ）ジメチルシランの存在下、文献（S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005）に記載されたプロトコルに従って得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.45-6.55 (dd, 4H, 芳香族 Hs); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR: ν: -NH2 +: 3300-3400 cm-1
工程Ｂ： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−メチル−ピラゾール−４−アミン
無水トルエン５２５mL中の工程Ａの化合物３０．８ｇ（０．１３７mol）の溶液に、tert−ブチル酸ナトリウム２９．８ｇ（０．３１０mol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とも称される）４．５５ｇ（４．９６mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル４．８１ｇ（９．９１mmol）及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール１２．８mL（０．１２４mol）を連続的に加えた。バッチをアルゴン下で３０分間脱気し、次に３時間還流した。それを冷やした。反応混合物を濃縮乾固し、次にジクロロメタンに溶かし、Celiteで濾過し、次に再び濃縮乾固した。次に残留物をシリカゲルグロマトグラフィー（傾斜 ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ）により精製して、目的の生成物を固体の形態で与えた。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.55 (s, 1H, ピラゾール); 7.23 (s, 1H, ピラゾール); 7.18 (広域 s, 1H, NH2-Ph); 6.64 (m, 4H, 芳香族Hs); 3.77 (s, 3H, CH3-ピラゾール); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR: ν -NH+: 3275 cm-1; ν Ar及びC=N: 1577及び1502 cm-1; ν -Si-C-: 1236 cm-1;
ν -Si-O-: 898 cm-1; ν -Si-C-: 828, 774 cm-1
調製例６”： Ｎ−｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝−１−トリジュウテリオメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
工程Ａ： ４−ブロモ−１−トリジュウテリオメチル−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（９．０５ｇ、６１．６mmol）を、氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン（９０mL）中の水素化ナトリウム（油中６０％）（２．８３ｇ、７０．８mmol）の懸濁液に少しずつ加えた。氷浴を取り外した後、溶液を周囲温度で０．５時間撹拌した。それを再び氷浴中で冷却し、ヨードメタン−ｄ３（５．０mL、８０．３mmol）を加えた。溶液を周囲温度で１９時間撹拌した。次に懸濁液を濃縮した。蒸発残留物をtert−ブチルメチルエーテル（９０mL）でトリチュレートし、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、目的の化合物を油状物の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)
工程Ｂ： Ｎ−｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝−１−トリジュウテリオメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
４−ブロモ−１−トリジュウテリオメチル−１Ｈ−ピラゾール（９．６ｇ、５８．５mmol）、４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（１４．４ｇ、６４．６mmol）及びトルエン（１５０mL）を、５００mL容量の３つ口フラスコに加えた。溶液を窒素で１５分間脱気し、次にtert−ブチル酸ナトリウム（１１．４ｇ、０．１２mol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．７７ｇ、１．８１mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６４ｇ、１．７９mmol）を連続的に加えた。懸濁液を８５℃で１．５時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２７０mL）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。次にCelite（３０ｇ）を加え、懸濁液をCeliteのベッドで濾過した。濾液の相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。生成物をシリカゲルグロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタンの傾斜）により精製した。得られた生成物をヘプタン（８０mL）から再結晶化して、目的の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 4.92 (s, 1 H), 6.61 - 6.73 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.37, 18.28, 25.86, 38.67 (sept., 1JC-D= 21.0 Hz), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 148.43
MS (ESI): [M+H]+ 307.08
調製例７”： ４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
工程Ａ： ４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
酢酸（６０mL）中の臭素（６．５８mL、０．１３mol）の溶液を、添加漏斗を用いて、酢酸（３００mL）中の１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１５．０ｇ、０．１２mol）の溶液に滴下した。バッチを周囲温度で２４時間撹拌した。次に反応混合物を、水３００mLを含有するビーカーに注いだ。形成された固体を濾別し、水で濯いだ。次にそれをジクロロメタン（３００mL）に溶解し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目的の生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
工程Ｂ： ４−（｛４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
トルエン（２０mL）中の上記工程の化合物（１．５ｇ、７．５３mmol）、４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（２．０２ｇ、９．０４mmol）、tert−ブチル酸ナトリウム（１．４５ｇ、１５．０６mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１３ｇ、０．３０mmol）の溶液を、窒素でパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２８ｇ、０．３０mmol）を加え、次に反応が完了するまで（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を９０℃で加熱した。加熱を停止し、混合物が周囲温度に戻した。水（７５mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタンの傾斜）により精製した。それにより得られた生成物を、温かい状態でヘプタンに溶解し、周囲温度で次に０℃で、撹拌しながら沈殿させた。固体を濾別し、濾液について、作業を繰り返して、目的の化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MS (ESI+): [M+H]+ 実測値: 342.3
調製例８”： ４−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
工程Ａ： １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．４９ｇ、４．３mmol）を、炭酸ジメチル（５６mL）中のピロール−２−カルボニトリル（４ｇ、４３．４mmol）の溶液に加えた。溶液を９０℃で１５時間撹拌し、次に１１０℃で８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、次に酢酸エチル（８０mL）を加えた。相を分離し、有機相を水（２×８０mL）及び１M 塩酸水溶液（１×８０mL）で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（１×８０mL）で再び抽出した。合わせた有機相をブライン（１×８０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目的の生成物を液体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.78 (m, 2 H), 6.12 - 6.18 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1H)
工程Ｂ： ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．２ｇ、３４．９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０mL）中の１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３．７ｇ、３４．９mmol）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で１５時間撹拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミドのもう一つの量（２．０ｇ、１１mmol）を加え、混合物を３時間撹拌した。生成物をシリカゲルグロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタンの傾斜）により精製して、目的の生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.77 (s, 3 H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)
工程Ｃ： ４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
窒素を、トルエン（５５mL）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．８２ｇ、１５．２mmol）及び４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリン（４．０８ｇ、１８．３mmol）の溶液に５分間泡立て入れた。次にtert−ブチル酸ナトリウム（２．９２ｇ、３０．４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５６mg、０．６mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２５５mg、０．６mmol）を、反応混合物に加えた。混合物を窒素下、８０℃で１時間撹拌した。次に懸濁液を周囲温度に冷却し、Celiteで濾過した。次にCeliteケークを酢酸エチルで濯いだ。濾液を水で、次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタンの傾斜）により２回精製し、次にヘプタン中でのトリチュレーションにより精製し、目的の生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 3.73 (s, 3 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 - 6.66 (m, 1 H), 6.70 (s, 4 H); NMR
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46, 103.01, 113.56, 113.69, 115.92, 119.55, 120.67, 129.04, 139.94, 148.85
MS (ESI+): [M+H]+ 328.25
アミンＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、各々互いに独立に、アリール又はヘテロアリール基を表す）は、文献（Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968）に記載されている方法に従って得られた。調製例１”に記載されている４−アニリノフェノールのヒドロキシ官能基を保護する反応は、１つ以上のヒドロキシ官能基を有する様々な第二級アミンＮＨＲ３Ｒ４（本明細書で先に定義されたとおりである）に、それらが市販されている場合、適用されうる。代替的に、少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有する第二級アミンは、保護された形態で、すなわちそのヒドロキシ官能基が予め保護されている試薬から出発することで、直接合成され得る。保護基の中で、tert−ブチル（ジメチル）シリルオキシ及びベンジルオキシが特に好ましい。
本発明の化合物を合成するために使用するヒドロキシ置換基を有するアミンＮＨＲ３Ｒ４の中で：４−（４−トルイジノ）フェノール、４−（４−クロロアニリノ）フェノール、４−（３−フルオロ−４−メチルアニリノ）フェノール、４−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］−フェノール、４−［４−ヒドロキシアニリノ］フェノール、｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェニル｝−メタノール、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）フェノール、４−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］シクロヘキサノール、４−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）アミノ］フェノール、４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アミノ］フェノール、４−［４−（ジエチルアミノ）アニリノ］−フェノール、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］−フェノール、４−［（１’−メチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）アミノ］フェノール、４−［（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノール、４−［４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェノール、２−フルオロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］フェノール、４−（ブチルアミノ）フェノール、３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１−プロパノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１−ブタノール、４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−アミノ］フェノール、４−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ］フェノール、４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］フェノール、４−［（４−フルオロフェニル）−アミノ］フェノール、４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］フェノール、３−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、４−［（３，５−ジフルオロフェニル）−アミノ］フェノール、４−［（３−メチルフェニル）アミノ］フェノール、４−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェノール、４−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェノール、４−［（シクロブチルメチル）アミノ］フェノール、２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル、４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝フェノール、４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェノール、４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝フェノール、４−（ブタ−２−イン−１−イルアミノ）フェノール、４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェノール、４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノール、４−（ピリダジン−３−イルアミノ）フェノール、４−（ピリミジン−５−イルアミノ）フェノール、４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェノール、４−［（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−アミノ］フェノール、４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェノール、４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］フェノール、２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−オール、５−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル及び４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェノールを挙げることができる。
上に列記した第二級アミンのヒドロキシ官能基は、先の一般的な方法において定義されているように、式（ＶII）の化合物の酸誘導体への任意のカップリングの前に、適切な保護基で予め保護されている。
実施例１． ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝（フェニル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： ３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン−カルボン酸メチル
ジクロロメタン２０mL中の調製例１の化合物２ｇ（５．８３mmol）の溶液に、周囲温度で、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミン５．５mL（６．９６mmol）、調製例１’の化合物２．１２ｇ（６．９６mmol）を、次にヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．９４ｇ及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）１．３４ｇ（６．９６mmol）を加えた。次に反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次にそれを飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固した。次にそれにより得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔの傾斜）により精製した。標記生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.2-6.9 (m, 4H, 芳香族 Hs); 7.04-7.03-7.00 (m, 1H, 芳香族 H); 6.85 (m, 1H, 芳香族 H); 6.35-6.26-6.06 (m, 1H, H テトラヒドロインドリジン); 6.15-6.12 (m, 2H, H メチレンジオキシ); 5.06-4.84 (m, 1H, H ジヒドロイソキノリン); 4.86-4.17 (m, 2H, H ジヒドロイソキノリン); 3.65-3.6-3.55 (m, 3H, H メチルエステル); 3.43-4.26 (m, 2H, H テトラヒドロインドリジン); 3.58-3.5 (m, 4H, H モルホリン); 2.37-3.05 (m, 4H, 2H ジヒドロイソキノリン, 2H テトラヒドロインドリジン); 1.68-2.56 (m, 4H, H モルホリン); 1.4-2.0 (m, 4H, H テトラヒドロインドリジン)
IR: ν: >C=O 1695 cm-1 エステル; ν: >C=O 1625 cm-1 アミド; ν: >C-O-C< 1214-1176-1115 cm-1; >CH-Ar 772-744 cm-1
工程Ｂ： ３−［６−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジン−カルボン酸リチウム
ジオキサン２４mL中の工程Ａの化合物４．６ｇ（８．２６mmol）の溶液に、水酸化リチウム（６７５mg、１６．１mmol）の溶液を加えた。バッチをマイクロ波オーブン中に１４０Ｗ、１００℃で２時間３０分間置いた。次に反応混合物を濾過し、蒸発させた。それにより得られた固体をＰ２Ｏ５の存在下、オーブン中４０℃で乾燥させた。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 6.7-7.15 (未分解ピーク, 6H, 芳香族 Hs); 6.21 (s, 1H, 芳香族 H); 6.03 (s, 2H, H メチレンジオキシ); 4.0-5.0 (未分解ピーク, 3H ジヒドロイソキノリン); 3.4-3.6 (未分解ピーク, 3H テトラヒドロインドリジン, 3H モルホリン); 2.5-3.1 (未分解ピーク, 4H, 2H テトラヒドロインドリジン, 2H モルホリン); 1.5-2.4 (未分解ピーク, 10H モルホリン)
IR: ν:>C=O 広域 1567 cm-1 アセタート ; ν: 1236 cm-1
工程Ｃ： Ｎ−（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジンカルボキサミド
ジクロロメタン４７mL中の工程Ｂの化合物２．６ｇ（４．７３mmol）の溶液に、塩化オキサリル１．２mL（１４．２mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で１１時間撹拌し、次にジクロロメタンと共に数回、共蒸発させた。それにより得られた生成物をジクロロメタン３７mLに懸濁し、次にジクロロメタン１０mL中の調製例１”で得られた化合物２．１ｇ（７．１mmol）の溶液に、ピリジン０．６mL（７．１mmol）の存在下、加えた。バッチを周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルグロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの傾斜）により精製した。標記生成物を泡状物の形態で得た。
1H NMR: δ (500MHz; dmso-d6; 300°K): 6.9-7.3 (9H, 芳香族 Hs); 6.88 (2H, 芳香族 Hs); 6.72-6.87 (2H, 芳香族 Hs); 6.64 (2H, 芳香族 Hs); 6.13 (2H メチレンジオキシ); 5.05-4.74 (1H ジヒドロイソキノリン); 4.25-4.13 (2H ジヒドロイソキノリン); 3.44-3.7 (4H モルホリン); 3.62-3.52 (2H テトラヒドロインドリジン); 3.0-2.6 (4H, 2H テトラヒドロインドリジン, 2H ジヒドロイソキノリン); 2.54-1.94 (6H モルホリン); 1.91-1.53 (4H テトラヒドロインドリジン); 0.92 (9H tert-ブチル); 0.17 (6H ジメチル)
IR: ν:>C=O: 1632 cm-1; ν: >C-O-C<: 1237 cm-1; ν: -Si-O-C-: 1035 cm-1; -Si-C-: 910 cm-1; >CH-Ar: 806 cm-1
工程Ｄ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジンカルボキサミド塩酸塩
メタノール４mL中の工程Ｃで得られた化合物１．９ｇ（２．３mmol）の溶液に、メタノール８mLに溶解した水酸化カリウム０．６４６ｇ（１１．５mmol）を加えた。バッチを周囲温度で３０分間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、中性のｐＨに達するまで、１M ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で連続的に洗浄し、次にブラインで洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。それにより得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの傾斜）により精製した。次に固体をジクロロメタンに溶解し、１M エーテル性ＨＣｌ ２mLを加えた。バッチを１時間撹拌し、次に蒸発乾固した。それにより得られた塩酸塩を、溶解が完了するまで、水／アセトニトリの混合物に溶解し、次に凍結乾燥した。
元素微量分析：（％、理論値：実測値）
%C=69.11:68.95; %H=5.8:5.46; %N=7.5:7.51; %Cl-=4.74:4.48
旋光度: (α) D 20 = + 50.8° (c = 9 mg/mL, MeOH)
工程Ｅ： ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝（フェニル）−アミノ］フェニルジベンジルホスフェート
無水ＴＨＦ １０mL中の水素化ナトリウム８２mg（２．０６mmol）の懸濁液に、工程Ｄの化合物７００mgを０℃で少しずつ加えた。０℃で３０分間及び周囲温度で３０分間の撹拌の後、ピロリン酸テトラベンジルを０℃で加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗反応生成物をジクロロメタン（３０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次にブラインで洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルグロマトグラフィー（傾斜 ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。次に標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.34 (m, 10H, フェニル); 7.30-6.71 (m, 15H, アリール); 6.06 (s, 1H, メチレンジオキシ); 5.30-4.97 (m, 1H, ピロール); 5.11 (m, 4H, ベンジル): 5.03-3.64 (m, 1H, 第三級C THIQ); 4.91-4.09 (m, 2H, 第二級C THIQ); 3.99-3.48 (m, 2H, 第二級C THIQ); 3.54-3.44 (m, 4H, モルホリン); 2.89-2.65 (m, 3H, 第二級C THIQ); 2.51-1.87 (m, 4H, 第二級C THID); 2.36-1.85 (m, 2H, 第二級C THIQ); 1.91-1.45 (m, 4H, 第二級C THID)
工程Ｆ： ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝（フェニル）−アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
Ｐｄ（ＯＨ）２５０mgを、メタノール（１０mL）中の工程Ｅで得られた生成物（５０５mg；０．５２mmol）の溶液に加え、次に反応混合物を水素雰囲気（１bar）下に５時間置いた。触媒を濾別し、濃縮乾固した後、粗反応生成物をメタノール（５mL）に溶解し、１M 水酸化ナトリウム溶液０．９５mLで処理した。次に溶媒を蒸発させて、粗反応生成物をOASIS（登録商標）相でのクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏの傾斜）により精製して白色の固体を得た。
元素微量分析：
%C %H %N %Na
計算値 61.87 4.95 6.71 5.51
実測値 61.45 4.46 6.61 5.38
IR: ν: -C=O: 1628 cm-1; ν: C-O-C: 1234 cm-1; ν: P=O: 115 cm-1; ν: P-O: 985 cm-1; ν:CH-Ar: 876 cm-1
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C43 H41 N4 Na2 O9P
[M+H]+ 計算値: 835.2479
[M+H]+実測値: 835.2467
実施例２． ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝（フェニル）アミノ］−フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
手順は、工程Ａにおける調製例１’の生成物を調製例２’のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されたプロトコルと類似のプロトコルに従ったが、それにより得られた生成物は、エーテル中のＨＣｌの存在下、塩形態への変換の工程に付されないということを理解されたい。
元素微量分析：（％、理論値：実測値）
%C=74.86:74.88; %H=5.64:5.31; %N=6.72:6.78
工程Ｂ： ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝（フェニル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例１の工程Ｅ及びＦに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C39H36N3O8P
[M+H]+計算値: 706.2313
[M+H]+ 実測値: 706.2324
実施例３． ４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］-カルボニル｝アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： ３−｛５−クロロ−２−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−カルボニル］フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジンカルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１の化合物を調製例２の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例２”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析：
%C %H %N %Cl
計算値 68.04 5.72 8.82 4.91
実測値 67.84 5.46 8.64 5.21
旋光度：(α)D 20= + 55.9°(c = 7 mg/mL, MeOH)
工程Ｂ： ４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］−カルボニル｝アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例１の工程Ｅ及びＦに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C45H44N5Na2O7P
[M-2Na+3H]+計算値: 800.3208
[M-2Na+3H]+ 実測値: 800.3211
実施例４． ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１及び１’の化合物を調製例３及び２’の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例３”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析：（％、理論値：実測値）
%C=69.14:70.09; %H=4.81:4.55; %N=9.83:10.09; %Cl-=4.98:3.26
工程Ｂ： ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）-アミノ］フェニルジエチルホスフェート
無水ＣＨ２Ｃｌ２１０mL中の工程Ａで得られた化合物（１．５mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４２mL； ３mmol）を加え、次にシアノホスホナートジエチル（０．２４mL； １．６５mmol）を周囲温度で滴下した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次にブラインで洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルグロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの傾斜）により精製した。次に標記生成物を固体の形態で得た。
工程Ｃ： ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］−フェニルリン酸二ナトリウム
臭化トリメチルシリル０．４mL（３mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２mL）中の工程Ｂで得られた生成物（０．７８mmol）の溶液に周囲温度で滴下した。反応混合物を５時間撹拌し、次に水（４mL）中のＮａ２ＣＯ３（５８０mg）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。３０分間の撹拌の後、反応混合物を濃縮乾固し、無水メタノール（２５mL）で希釈し、マイクロ濾過した。濾液を乾燥させ、OASIS（登録商標）相でのクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏの傾斜）により精製した。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C45H44N5Na2O7P
[M-2Na+3H]+計算値: 800.3211
[M-2Na+3H]+ 実測値: 800.3201
実施例５． ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−イル］カルボニル｝（ピリジン−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）インドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１及び１’の化合物を調製例３及び２’の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例４”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析：（％、理論値：実測値）
%C=69.24:69.12; %H=4.74:4.23; %N=8.5:8.45; %Cl=5.38:5.2
工程Ｂ： ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−イル］カルボニル｝（ピリジン−４−イル）アミノ］フェニルジエチルホスフェート
無水ＣＨ２Ｃｌ２１０mL中の工程Ａで得られた化合物９５０mg（１．５mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４２mL； ３mmol）を加え、次にシアノホスホン酸ジエチル（０．２４mL； １，６５mmol）を周囲温度で滴下した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次にブラインで洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルグロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの傾斜）により精製した。次に標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 8.5-8. 0 (m, 5H); 7.2-7.1 (m, 1H); 6.85-6.65 (m, 1H); 7.3-6.8 (m, 10H); 6.25-6.10 (bs, 1H); 6.2 (bs, 2H); 5.1-3.7 (6d, 2H); 4.7-3.8 (m,1H); 4.15 (m, 4H); 3.0-1.7 (m,2H); 1.25 (m, 6H); 0.85-0.24 (m,3H)
工程Ｃ： ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾ-ジオキソール−５−イル）インドリジン−１−イル］カルボニル｝（ピリジン−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
臭化トリメチルシリル０．４mL（３mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２mL）中の工程Ｂで得られた生成物（５９１mg； ０．７８mmol）の溶液に周囲温度で滴下した。反応混合物を５時間撹拌し、次に水（４mL）中のＮａ２ＣＯ３（５８０mg）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。３０分間の撹拌の後、反応混合物を濃縮乾固し、無水メタノール（２５mL）で希釈し、マイクロ濾過した。濾液を乾燥させ、OASIS（登録商標）相でのクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏの傾斜）により精製した。
1H NMR: δ (500 MHz; D2O; 300K): 8.23-7.98 (m, 2H, ピリジル); 7.01-6.97 (m, 2H, ピリジル); 7.88-7.80 (m, 1H, インドリジン); 7.18-6.57 (m, 13H, 芳香族 Hs THIQ＋アリール＋インドリジン＋フェノール); 6.17-6.15 (m, 1H, インドリジン): 5.96 (m, 2H, メチレンジオキシ); 4.61-3.76 (m, 1H, 第三級C THIQ); 4.16 (m, 2H, 第二級C THIQ); 2.86-2.31 (m, 2H, 第二級C THIQ); 0.94-0.76 (m, 3H, 第一級C THIQ)
IR: ν: -C=O: 1620 cm-1; ν: C-O-C: 1218 cm-1; ν: P=O: 1107 cm-1 ν: P-O: 981 cm-1 ν:CH-Ar: 881-741 cm-1
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C38H29N4Na2O8P
[M-2Na+3H]+計算値: 703.1952
[M-2Na+3H]+ 実測値: 703.1951
実施例６． ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝（フェニル）アミノ］フェニルジベンジルホスフェート
手順は、調製例１の工程Ａ〜Ｅに記載されているプロトコルに従った。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.34 (m, 10H, フェニル); 7.30-6.71 (m, 15H, アリール); 6.06 (s, 1H, メチレンジオキシ); 5.30-4.97 (m, 1H, ピロール); 5.11 (m, 4H, ベンジル): 5.03-3.64 (m, 1H, 第三級C THIQ); 4.91-4.09 (m, 2H, 第二級C THIQ); 3.99-3.48 (m, 2H, 第二級C THIQ); 3.54-3.44 (m, 4H, モルホリン); 2.89-2.65 (m, 3H, 第二級C THIQ); 2.51-1.87 (m, 4H, 第二級C THID); 2.36-1.85 (m, 2H, 第二級C THIQ); 1.91-1.45 (m, 4H, 第二級C THID)
実施例７． ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）インドリジン−１−イル］カルボニル｝（ピリジン−４−イル）アミノ］フェニルリン酸ジエチル
手順は、実施例５の工程Ａ及びＢに記載されているプロトコルに従った。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 8.5-8. 0 (m, 5H); 7.2-7.1 (m, 1H); 6.85-6.65 (m, 1H); 7.3-6.8 (m, 10H); 6.25-6.10 (bs, 1H); 6.2 (bs, 2H); 5.1-3.7 (6d, 2H); 4.7-3.8 (m, 1H); 4.15 (m, 4H); 3.0-1.7 (m,2H); 1.25 (m, 6H); 0.85-0.24 (m, 3H)
実施例８． ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝−（フェニル）アミノ］フェニルリン酸二水素塩酸塩
Ｐｄ（ＯＨ）２１００mgを、メタノール（１０mL）中の実施例１の工程Ｅで得られた生成物（５００mg；０．５１mmol）の溶液に加え、次に反応混合物を水素雰囲気（１bar）下に５時間置いた。触媒を濾別し、濃縮乾固した後、粗反応生成物をＣ１８相でのクロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．２％ＨＣｌの傾斜）により迅速に精製して固体を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C43H43N4O9P
[M+H]+計算値: 791.2846
[M+H]+実測値: 791.2852
実施例９． ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（ピリジン−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１及び１’の化合物を調製例４及び２’の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例４”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析：（％、理論値：実測値）
%C=66.99:66.88; %H=5.14:5.28; %N=8.93:8.87; %Cl=5.65:4.98
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C35H32ClN4O3
[M+H]+計算値: 591.2157
[M+H]+実測値: 591.2178
工程Ｂ： ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（ピリジン−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例４の工程Ｂ及びＣに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
実施例１０． ４−［｛［１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１の化合物を調製例５の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例３”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析：（％、実測値（理論値））
%C=66.41(66.62);%H=5.08(5.59);%N=10.85(10.84);%Cl=4.68(4.57)
工程Ｂ： ４−［｛［１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例４の工程Ｂ及びＣに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
実施例１１． ４−［｛［１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１の化合物を調製例５の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例５”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析：（％、実測値（理論値））
%C=64.25(64.59);%H=5.4(5.7);%N=11.41(11.59);%Cl=4.93(4.89)
工程Ｂ： ４−［｛［１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例１の工程Ｅ及びＦに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
IR(cm-1): ν: C=O: 1628; ν:(リン酸；エーテル): 1238, 1143, 1113, 985; γ: >CH Ar: 740
元素微量分析：
%C %H %N
計算値 57.64 4.84 10.34
実測値 56.62 4.54 10.14
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ）：
実験式: C39H39ClN6Na2O9P
[M-Na+H]+計算値: 791.2565
[M-Na+H]+実測値: 791.2564
実施例１２． ４−［｛［１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１及び１’の化合物を調製例５及び３’の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例３”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析：（％、実測値（理論値））
%C=67.63(68.06);%H=5.27(5.95);%N=10.08(10.13);%Cl=4.53(4.27)
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C35H32ClN4O3
[M+H]+計算値: 793.3708
[M+H]+実測値: 793.3704
工程Ｂ： ４−［｛［１，２−ジメチル−５−（６−｛［（３Ｒ）−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例１の工程Ｅ及びＦに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
特記のない限り、以下の実施例の化合物は：（i）調製例１〜９の一つに従って得られた適切な酸、及び（ii）調製例１’〜４’の一つ及び工程Ｃに従って得られた適切なテトラヒドロイソキノリン化合物：（iii）適切なＮＨＲ３Ｒ４アミン（非包括的リストは、調製例１”〜８”で提案されている）を使用して、実施例１の方法に従って合成された。
実施例１３． ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（ピリジン−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１の化合物を調製例４の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例４”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中の１M ＨＣｌの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル／水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C39H38ClN5O4
[M+H]+計算値: 676.2685
[M+H]+実測値: 676.2684
工程Ｂ： ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（ピリジン−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例１６の工程Ｂ及びＣに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (500 MHz, D2O) δ ppm: -0.05
IR (cm-1): ν: C=O: 1631; ν: (ホスフェート；エーテル): 1243, 1136, 1112, 982; γ: >CH Ar: 883, 745
元素微量分析：
%C %H %N
計算値 58.54 4.66 8.75
実測値 58.23 4.51 8.76
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C39H37ClN5Na2O7P
[M-Na+2H]+計算値: 778.2168
[M-Na+2H]+実測値: 778.2169
実施例１４． ４−［｛［５−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
実施例１５． ４−［｛［５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： ５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１の化合物を調製例７の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例５”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中のＨＣｌの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル／水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
元素微量分析：（％、実測値（理論値））
%C=65.69(65.28);%H=5.38(5.77);%N=11.18(12.02);%Cl=5.61(5.07)
工程Ｂ： ４−［｛［５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例１６の工程Ｂ及びＣに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (400/500 MHz, CD3OD) δ ppm: -0.5
IR (cm-1): ν: C=O: 1628; ν: (ホスフェート；エーテル): 1238, 1114, 983
元素微量分析：
%C %H %N
計算値 58.02 4.87 10.68
実測値 59.03 4.98 10.1
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C38H38FN6Na2O7P
[M-2Na+3H]+計算値: 743.2752
[M-2Na+3H]+実測値: 743.2760
実施例１６． ４−［｛［１，２−ジメチル−５−（７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１の化合物を調製例８の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例５”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中の１M ＨＣｌの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル／水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：実測値）
%C=64.99:64.67; %H=5.86:5.67; %N=11.37:11.27; %Cl=4.8:4.71
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C40H43N6O6
[M+H]+計算値: 703.3236
[M+H]+実測値: 703.3239
工程Ｂ： ４−［｛［１，２−ジメチル−５−（７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート
ジクロロメタン（６mL）中の工程Ａの化合物１２５mg（０．１８mmol）の溶液に、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン５５μL（ＤＢＵ；０，３６mmol）、次に塩化ビスジメチルアミノホスホリル３３μL（０．１９mmol）及びジメチルアミノ−４−ピリジン２mg（０．０２mmol）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、ジクロロメタンで、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。水相をジクロロメタンで抽出し； 次に有機相を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗反応生成物を次の工程で直接使用した。
工程Ｃ： ４−［｛［１，２−ジメチル−５−（７−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
トリフルオロ酢酸４mLを、アセトニトリルと水との１：１の混合物（５mL）中の工程Ｂの化合物１２５mg（０．１５mmol）の溶液に滴下した。周囲温度で２０時間の撹拌の後、水浴の温度を４０℃未満に維持しながら反応混合物を蒸発乾固し、次に残留物を、水（４mL）中の炭酸ナトリウム（９５mg；０．９mmol）の溶液で処理した。周囲温度で２時間の撹拌の後、反応混合物を蒸発乾固し、無水エタノール６mLを加えた。固体を濾別し、濾液を濃縮乾固し、次にOASIS（登録商標）相（アセトニトリル／水の傾斜）で精製した。
31P NMR (500 MHz, D2O) δ ppm: 0.9
IR (cm-1): ν: C=O: 1623; ν: (ホスフェート；エーテル): 1235, 1162,1115, 1065, 985; γ: >CH Ar:745
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C40H41N6Na2O9P
[M-2Na+3H]+計算値: 783.2902
[M-2Na+3H]+実測値: 783.2907
実施例１７． ５−［｛［５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（ピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イルリン酸二ナトリウム
実施例１８． ５−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（ピリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イルリン酸二ナトリウム
実施例１９． ４−（｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝［１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−［１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１の化合物を調製例４の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例６”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中の１M ＨＣｌの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル／水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：実測値）
%C=63.51:63.41; %H=5.63:5.42; %N=11.69:11.61; %Cl=4.93:4.85
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ、ＥＳＩ−／ＦＩＡ）：
実験式: C38 H36 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ 計算値: 682.2982
[M+H]+実測値: 682.2986
工程Ｂ： ４−（｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝［１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例１６の工程Ｂ及びＣに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (500 MHz, D2O) δ ppm: 4.8
IR (cm-1): ν: C=O: 1626; ν: (ホスフェート；エーテル): 1243, 1141,1115, 982; γ: >CH Ar:880, 831
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式: C38 H35 Cl D3 N6 Na2O7 P
[M+H]+ 計算値: 806.2285
[M+H]+実測値: 806.2280
実施例２０． ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１の化合物を調製例４の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例７”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中の１M ＨＣｌの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル／水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11.2 (bs, 1H), 9.39 (bs,1H), 7.83 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7 (m, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 6.62 (d, 2 H), 6.57 (bs, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.64/4.03 (AB, 2 H), 4.01/3.92 (2m, 4 H), 3.75/3.43/3.15/3.02 (4m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.3/3.15 (2m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.69/2.52 (dd+d, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H)
元素微量分析：（％、理論値：実測値）
%C=65.34:65.50; %H=5.62:5.15; %N=11.15:10.84%Cl=4.70:4.44
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+計算値: 717.2952
[M+H]+実測値: 717.2951
工程Ｂ： ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例１６の工程Ｂ及びＣに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 3.7
IR (cm-1): ν: -CN: 2210 cm-1; ν: C=O: 1623; ν: (ホスフェート；エーテル): 1227, 1133, 1110, 982; γ: >CH Ar:884-741
元素微量分析：
%C %H %N
計算値 58.54 4.79 9.99
実測値 58.75 4.71 10.18
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ）：
実験式: C41 H40 Cl N6 Na2 O7 P
[M-2Na+H]+計算値: 797.2614
[M-2Na+H]+実測値: 797.2618
実施例２１． ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１の化合物を調製例４の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例８”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中の１M ＨＣｌの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル／水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：実測値）
%C=64.95:65.09; %H=5.45:5.20; %N=11.36:11.26; %Cl=4.79:4.62
高分解能質量分析（ＥＳＩ／＋）：
実験式: C40 H39 Cl N6 O4
[M+H]+計算値: 703.2794
[M+H]+実測値: 703.2789
工程Ｂ： ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例１６の工程Ｂ及びＣに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 4.5
IR (cm-1): ν: -CN: 2215 cm-1; ν: C=O 1626; ν: (ホスフェート；エーテル): 1227, 1141, 1112, 982; γ>CH Ar: 826-742
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ）：
実験式: C40 H38 Cl N6 Na2 O7 P
[M-2Na+3H]+ 計算値: 783.2457
[M-2Na+3H]+実測値: 783.2462
実施例２２． ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝（フェニル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｒ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジンカルボキサミド塩酸塩
手順は、工程Ａで使用される調製例１’の化合物を調製例４’の化合物に代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。次に固体をジクロロメタンに溶解し、エーテル中の１M ＨＣｌ ２mLを加えた。バッチを１時間撹拌し、次に蒸発乾固した。それにより得られた塩酸塩を、溶解が完了するまで水／アセトニトリルの混合物に溶解し、次に凍結乾燥した。
元素微量分析：
%C %H %N %Cl
計算値 69.11 5.80 7.50 4.74
実測値 68.89 5.23 7.41 4.62
旋光度：(α)D 20= - 45.1°(c = 9mg/mL, MeOH)
工程Ｂ： ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｒ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝（フェニル）−アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例１６の工程Ｂ及びＣに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 2.6
元素微量分析：
%C %H %N
計算値 61.87 4.95 6.71
実測値 61.33 4.93 7.14
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋−／ＦＩＡ／ＨＲ）：
実験式: C43 H41 N4 Na2 O9 P
[M-2Na+H]+ 計算値: 791.2840
[M-2Na+H]+実測値: 791.2845
実施例２３． ４−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： ３−［４−ベンジルオキシ−２−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボン酸メチル
ジメチルホルムアミド２００mL中の調製例９で得られた化合物１４．１９ｇ（３５．０mmol）の溶液に、４−［［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル］メチル］モルホリン（調製例１’；８．１３ｇ；３５．０mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．１５ｇ； ４５，５mmol）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（６．７０ｇ； ４５．５mmol）及びトリエチルアミン（２１．９５mL； ０．１６mol）を連続的に加えた。次にバッチを周囲温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル４００mLに注ぎ、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで連続的に洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルグロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.38 (d, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.35/6.25/6.08 (3*s, 1 H), 5.21/5.12 (3*s, 2 H), 5.09/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 4.9-3.8 (8*d, 2 H), 4.2-3.4 (m, 2 H), 3.65/3.6/3.55 (3*s, 3 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.9-1.8 (6*dd, 2 H), 2.5-1.95 (4*m, 4 H), 2.35-1.7 (6*m, 2 H), 2-1.45 (6*m, 4 H)
工程Ｂ： ３−［４−ベンジルオキシ−２−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボン酸
１M ＬｉＯＨ水溶液４０．１mLを、ジオキサン４０mL中の上記工程で得られた化合物１２．７ｇ（２０mmol）の溶液に加えた。バッチを１００℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、次にエチルエーテルで抽出した。エーテル性相を水でもう一度抽出した。粉末クエン酸の添加により、合わせた水相をｐＨ４に酸性化し、次にジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。標記生成物をメレンゲの形態で得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 11.35 (bs, 1 H), 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.38 (m, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.15 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.31/6.25/6.1 (3*s, 1 H), 5.22/5.2/5.15 (3*s, 2 H), 5.1/4.82/3.7 (3*m, 1 H), 4.85-3.8 (8*d, 2 H), 4.2-3.4 (m, 2 H), 3.6-3.45 (m, 4H), 3-2.3 (m, 2 H), 2.9-1.8 (m, 2 H), 2.5-1.9 (6*m, 4 H), 2.35-1.8 (6*m, 2 H), 1.9-1.3 (m, 4 H)
工程Ｃ： ３−［４−ベンジルオキシ−２−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］-ピリジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ｂで得られた酸（９ｇ、１１．８mmol）を、１，２−ジクロロエタン９０mLに溶解した。そこに１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン１．９mL（１４mmol）を加えた。周囲温度で３時間の撹拌の後、トルエン９０mL及びＮ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン４．６２ｇ（調製例３”、１３mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。周囲温度に戻した後、反応混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルグロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノールの傾斜）により精製して目的の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 7.95/7.8/7.75 (3*d, 1 H), 7.68/7.65/7.4 (3*d, 1 H), 7.4/7.3 (2*d, 1 H), 7.25-6.8 (m, 9 H), 7.05/6.9 (2*m, 1 H), 7-6.6 (3*bd, 2 H), 6.9 (m, 1 H), 6.75-6.45 (3*bd, 2 H), 6.7 (m, 1 H), 6.3 (2*d, 1 H), 5.15-4.95 (m, 2 H), 5.15/5.1/4.8 (3*s, 1 H), 4.95/4.6/3.5 (3*m, 1 H), 4.9-3.7 (8*d, 2 H), 3.8-3.3 (3*m, 2 H), 3.75/3.7/3.5 (3*s, 3 H), 3.45/3.3 (2*m, 4 H), 3-2.5 (3*m, 2 H), 3-2.3 (m, 2 H), 2.4-1.75 (5*m, 4 H), 2.25-1.7 (6*m, 2 H), 1.75-1.3 (m, 4 H), 0.7 (bs, 9 H), 0.1 (m, 6 H)
工程Ｄ： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−３−［４−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］フェニル］−Ｎ−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
１０％Ｐｄ／Ｃ ０．９ｇを、アルゴン中に泡立て入れながら、エタノール１００mL中の工程Ｃで得られた化合物８．８８ｇ（８．４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を水素１．２bar下、周囲温度で１５時間置いた。触媒を濾別し、減圧下で溶媒を蒸発させて、標記化合物を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 8.06/7.92/7.87 (3*d, 1 H), 7.75/7.5/7.39 (3*d, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.28-6.9 (m, 5 H), 6.87/6.7 (2*m, 2 H), 6.76 (m, 1 H), 6.75/6.67/6.62 (3*m, 2 H), 6.67/6.46 (m, 1 H), 6.4/6.36 (2*m, 1 H), 5.19/5.13/4.9 (3*bs, 1 H), 5.06/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 4.97/4.2/4.15/4.07 (4*m, 2 H), 4.87/4.81 (bs, 1H), 3.86/3.56/3.39 (3*m, 2 H), 3.78/3.57 (2*m, 3 H), 3.59/3.44 (2*m, 4 H), 2.96-2.61 (2*m, 2H), 2.88/2.6 (2*m, 2 H), 2.59-1.81 (m, 6 H), 1.87-1.42 (m, 4 H), 0.89 (s, 9 H), 0.12 (m, 6H)
工程Ｅ： Ｎ−［４−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−［２−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−４−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
工程Ｄの化合物（３．０ｇ、２．９mmol）をトルエン１００mLに溶解し、トリフェニルホスフィン１．５３ｇ（５．８mmol）及び２−ヒドロキシ−１−（１−ピペリジル）エタノン０．６２ｇ（４．３mmol）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、次にジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート１．０１ｇ（４．３mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次に周囲温度にもどした後、トリフルオロ酢酸１mLを加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブライン溶液で連続的に洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９８／２）により精製して、目的の化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 8.06/7.92/7.87 (3*d, 1 H), 7.75/7.51/7.4 (3*d, 1 H), 7.49 (2*d, 1 H), 7.29-6.89 (m, 5 H), 6.93 (m, 1 H), 6.88/6.7 (m, 2 H), 6.75/6.67 (m, 1 H), 6.75/6.68/6.59 (3*m, 2 H), 6.4/6.36 (2*m, 1 H), 5.2/5.16/4.92 (3*m, 1 H), 5.06/4.69/3.58 (3*m, 1 H), 4.97/4.25/4.16/4.03 (4*d, 2 H), 4.89/4.81 (2*m, 2 H), 3.79/3.59 (2*m, 3 H), 3.59/3.43/3.4 (3*m, 6 H), 3.58/3.43 (2*m, 4 H), 3.03-2.61 (m, 2 H), 2.97-2.65 (m, 2 H), 2.57-1.74 (m, 6 H), 1.89-1.3 (m, 10 H), 0.89 (2bs, 9 H), 0.11 (m, 6 H)
工程Ｆ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−［２−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−４−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１M 溶液（３．１４mL、３mmol）を、テトラヒドロフラン３０mL中の工程Ｅで得られた化合物（２．９２ｇ、２．９mmol）の溶液に周囲温度で加えた。５分間の撹拌の後、反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との５０／５０の混合物に注いだ。分離し有機相を水で、次にブラインで洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／アンモニアの傾斜）により精製して標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 9.4 (m, OH), 8.1-7.8 (3*d, 1 H), 7.7-7.3 (2*m, 1 H), 7.5/7.4 (2*m, 1 H), 7.3-6.9 (m, 4 H), 7.2 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.8-6.5 (m, 2H), 6.7-6.5 (m, 2 H), 6.7 (m, 1 H), 6.4 (m, 1 H), 5.3-5 (m, 1 H), 5.1/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 5-3.6 (m, 2 H), 5-3.6 (m, 2 H), 4.8 (m, 2 H), 3.8-3.6 (m, 3 H), 3.6/3.4 (m, 2 H), 3.4 (m, 6H), 3.1-2.5 (m, 2 H), 2.9-1.9 (m, 2 H), 2.5-1.7 (m, 4 H), 1.8-1.4 (m, 6 H), 1.6-1.3 (m, 4 H)
工程Ｇ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−［２−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−４−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド
シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．７１ｇ（１１mmol）を、酢酸２０mL中の工程Ｆで得られた化合物（２．０ｇ、２．２mmol）の溶液に加えた。周囲温度で１４時間の撹拌の後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．３６ｇ（５．５mmol）を再び加え、次に反応混合物を５０℃で３時間加熱した後、０．１当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの二つ目の添加して、反応を５０℃で３０分間で完了させた。酢酸を減圧下で蒸発させて、次に残留物をジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール／アンモニアの傾斜）により精製して、標記化合物をメレンゲの形態で得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 9.3 (bs, 1 H), 7.5/7.4/7.3 (3*m, 1 H), 7.2/6.7 (2*m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.1-6.8 (m, 4 H), 6.9/6.7 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.8-6.5 (m, 2 H), 6.7-6.5 (m, 2 H), 5.3-5.1 (2*d, 1 H), 5.1/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 4.9/4.2-3.5 (2*m, 1 H), 4.9/4.2-3.5 (2*m, 1 H), 4.9-4.8 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2*m, 4 H), 3.4/3.3 (m, 2 H), 3.4 (m, 6 H), 3.1-2.5 (m, 4 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.8/2.6 (m, 3 H), 2.6-1.7 (m, 6 H), 1.9-1.3 (m, 10 H)
工程Ｈ： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−［２−［（３Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−４−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エトキシ］フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
工程Ｇで得られた塩基（０．６０ｇ、０．６９mmol）をアセトニトリルに溶解し、次に１N ＨＣｌ溶液０．７mL（０．７mmol）を使用して塩形態に変換した。溶液を濾過し、凍結し、次に凍結乾燥して標記化合物を粉末の形態で得た。
元素微量分析：（％、理論値：実測値）
%C=68.02:68.06; %H=6.49:6.21; %N=10.89:10.87; %Cl=4.14:3.94
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C51 H57 N7 O6
[M+H]+計算値: 864.4445
[M+H]+実測値: 864.4443
工程Ｉ： ４−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）｛［３−（２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例１６の工程Ｂ及びＣに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
IR (cm-1): ν: C=O: 1625; ν: (ホスフェート；エーテル): 1229, 1138, 1115, 982; γ: >CH Ar: 880-748-745
元素微量分析：
%C %H %N
計算値 62.00 5.71 9.92
実測値 61.45 5.53 9.96
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C51 H56 N7 Na2 O9 P
[M-2Na+3H]+計算値: 944.4106
[M-2Na+3H]+実測値: 944.4116
実施例２４． ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： ５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１の化合物を調製例４の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例５”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中のＨＣｌの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル／水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
元素微量分析：（％、理論値：実測値）
%C=63.77:62.83; %H=5.63:5.83; %N=11.74:11.29; %Cl=4.95:5.42
工程Ｂ： ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例１６の工程Ｂ及びＣに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
IR (cm-1): ν: C=O: 1625; ν: (ホスフェート；エーテル): 1241, 1146, 1112, 983
元素微量分析：
%C %H %N
計算値 56.83 4.77 10.46
実測値 56.82 4.58 10.43
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式 : C38 H38 Cl N6 Na2 O7 P
[M-2Na+3H]+計算値: 759.2457
[M-2Na+3H]+実測値: 759.2465
実施例２５． ４−［（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）｛［５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
工程Ａ： Ｎ−（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド塩酸塩
手順は、一方では、工程Ａで使用される調製例１の化合物を調製例７の化合物に代え、もう一方では、工程Ｃで使用される調製例１”の化合物を調製例７”のそれに代えて、実施例１の工程Ａ〜Ｄに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中のＨＣｌの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル／水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
高分解能質量分析（ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ）：
実験式: C41 H41 F N6 O4
[M+H]+計算値: 701.3246
[M+H]+実測値: 701.3282
工程Ｂ： ４−［（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）｛［５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
手順は、実施例１６の工程Ｂ及びＣに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (400/500 MHz, CD3OD) δ ppm: -0.5
IR (cm-1): ν: -CN: 2211 cm-1; ν: C=O: 1629; ν: (ホスフェート；エーテル): 1236, 1114, 984
元素微量分析：
%C %H %N
計算値 59.71 4.89 10.19
実測値 60.09 4.95 9.88
高分解能質量分析（ＥＳＩ＋）：
実験式: C41 H40 F N6 Na2 O7 P
[M-2Na+3H]+計算値: 781.2909
[M-2Na+3H]+実測値: 781.2898
薬理学的試験及び薬物動態学的試験
明確化の目的のために、以下に続くいずれにおいても、式（Ｉ’）の化合物は、それらが誘導された「実施例ｘの薬物」と称される。例えば、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジンカルボキサミドは、「実施例１からの薬物」と称される。
実施例Ａ１： 式（Ｉ’）の化合物によるインビボでのカスパーゼ活性の誘導
カスパーゼ３を活性化するための式（Ｉ’）の化合物の能力は、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価された。１×１０７ ＲＳ４；１１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ系統）に皮下移植した。移植の２５〜３０日後に、動物を、種々の化合物で経口的に処理した。処理の１６時間後、腫瘍塊を回収し、溶解し、カスパーゼ３活性を、腫瘍溶解物で測定した。この酵素的測定は、蛍光発生切断産物の出現をアッセイすることによって行われた（DEVDase活性、Promega）。それは、２つのカスパーゼ活性間の割合（処置マウスの活性を対照マウスの活性で割る）に相当する活性化因子の形で表現される。
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジンカルボキサミド（実施例１の薬物とも称される）を試験した。１００mg/kg p.o.（経口）の用量で、インビボカスパーゼ活性化因子は、２９．３である。
得られた結果は、式（Ｉ’）の化合物がＲＳ４；１１腫瘍細胞においてインビボでアポトーシスを誘発できることを示している。
実施例Ａ２： 式（Ｉ’）の化合物によってもたらされるインビボでのカスパーゼ３の切断型の定量化
カスパーゼ３を活性化するための式（Ｉ’）の化合物の能力は、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価された。１×１０７ ＲＳ４；１１細胞を免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ系統）に皮下移植した。移植の２５〜３０日後に、動物を、種々の化合物で経口的に処理した。処理の後、腫瘍塊を回収し、溶解し、カスパーゼ３の切断（活性化）型を、腫瘍溶解物で定量化した。定量化は、具体的にはカスパーゼ３の切断型をアッセイする「Meso Scale Discovery (MSD) ELISAプラットフォーム」試験を用いて行われた。それは、割合（処置マウス中の切断カスパーゼ３の量を対照マウス中の切断カスパーゼ３の量で割る）に相当する活性化因子の形で表現される。
結果は、式（Ｉ’）の化合物がＲＳ４；１１腫瘍細胞においてインビボでアポトーシスを誘発できることを示している。
Figure 2015028017
実施例Ａ３： 式（Ｉ）の化合物によってもたらされるインビボでのカスパーゼ３の切断型の定量化
カスパーゼ３を活性化するための式（Ｉ）の化合物の能力は、実施例Ａ２に記載のプロトコルに従って、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価された。
Figure 2015028017
実施例Ｂ： 式（Ｉ）の化合物の溶解度
水中の式（Ｉ）の化合物の溶解度を測定し、式（Ｉ’）の化合物の溶解度と比較した。
より具体的には、４−［｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝−（フェニル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム（実施例１の化合物とも称される）を、試験して、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジンカルボキサミド（実施例１からの薬物とも称される）と比較した。水中の実施例１の化合物の溶解度は、１０mg/mL（１２．６mM）以上であり、一方、関連薬物の溶解度は、僅かに４０μg／mL（５６．２μM）である。また該化合物の溶解度を、生理的ｐＨに緩衝化した媒体中で測定した（表３を参照のこと）。
Figure 2015028017
結果は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ’）の化合物より非常に可溶性であることを示している。式（Ｉ）の化合物だけが１００μM以上の溶解度を示している。
実施例Ｃ： 式（Ｉ）の化合物のインビボ変換
式（Ｉ）のホスフェート化合物の薬物動態学的プロファイルは、雌性ＳＣＩＤマウスにおいて脂質製剤及び水溶液中で評価された。これを、脂質製剤中の式（Ｉ’）の化合物の薬物動態学的プロファイルと比較した。より具体的には、４−［｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝（フェニル）−アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム（実施例１の化合物とも称される）を試験し、そしてＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジンカルボキサミド（実施例１からの薬物とも称される）と比較した。
実施例１の化合物の脂質製剤
実施例１の化合物を、経口経路による投与を意図して、無水エタノール／ポリエチレングリコール300／水（１０／４０／５０、v／v／v）の混合物中で調製した。試験を、実施例１の化合物を以下の条件下で投与したＳＣＩＤマウスの２つのグループで実行した：
− グループ１： ３mg/kg p.o.（強制飼養、１０mL/kg）、
− グループ２： ２５mg/kg p.o.（強制飼養、１０mL/kg）。
血液サンプルを、以下の時点で取った（１動物につき３サンプル及び各時点につき３動物）： 経口投与の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、６時間後及び２４時間後。
実施例１の化合物の水溶性製剤
実施例１の化合物をまた、水性媒体中、経口経路によりＳＣＩＤマウスに以下の条件下、投与した：
− グループ１： １mM 炭酸ナトリウム溶液に溶解した３０mg/kg p.o.（強制飼養、１０mL/kg）、
− グループ２： 水に溶解した１００mg/kg p.o.（強制飼養、１０mL/kg）。
血液サンプルを、以下の時点で取った（各時点につき３動物及び１動物につき１サンプル）： 経口投与の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後及び２４時間後。
実施例１の化合物の全ての製剤について、これにより採取した血液を遠心分離し、血漿を、１M 塩酸を含有する管に移した。ホスフェート化合物（プロドラッグ）及びそのヒドロキシル化同族体（薬物）の血漿濃度は、質量分析検出（ＴＦＣ−ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）と組み合わせた液体クロマトグラフィーの方法を用いて同時に測定された。両方のエンティティの検出限界は、０．５ng/mLであった。
実施例１の化合物からの薬物の脂質製剤
実施例１からの薬物を、経口経路による投与を意図して、無水エタノール／ポリエチレングリコール300／水（１０／４０／５０、v／v／v）の混合物中で調製した。試験は、実施例１からの薬物を以下の条件下で投与し、ＳＣＩＤマウスの幾つかのグループで実行した：
− グループ１： ３mg/kg p.o.（強制飼養、１０mL/kg）、
− グループ２： ３０mg/kg p.o.（強制飼養、１０mL/kg）、
− グループ３： ２５mg/kg p.o.（強制飼養、１０mL/kg）、
− グループ４： １００mg/kg p.o.（強制飼養、１０mL/kg）。
血液サンプルを、以下の時点で取った（各時点につき３動物、及びグループ１〜２の１動物につき３サンプル、及びグループ３及び４の１動物につき１サンプル）：
− p.o.： 投与前、そして次に３mg/kgの及び３０mg/kgの経口投与の０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１６時間後及び２４時間後、
− p.o.： ２５mg/kgの経口投与の０．５時間後、２時間後、６時間後、１６時間後及び２４時間後、ならびに１００mg/kgの経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、６時間後、１６時間後、３０時間後及び４８時間後。
実施例１の化合物からの薬物の脂質製剤の投与後に採取された血液サンプルからの血漿を、質量分析検出と組み合わせた液体クロマトグラフィーにより分析した。実施例１の化合物からの薬物の定量限界は、０．５ng/mL以下であった。
ノンコンパートメント薬物動態学的分析は、試験化合物の血漿濃度の平均値に基づいて行われた。結果を本明細書以下の表４及び５以下に示す。
結果は、用量（３〜１００mg/kg）及び担体（脂質製剤又は水性製剤）が何であろうと、式（Ｉ）のプロドラッグの大部分がインビボで式（Ｉ’）の対応する薬物に急速に変換されることを示している（表４を参照のこと）。プロドラッグの血漿曝露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）は、対応する薬物の血漿曝露と比較して低い。また結果は、そのように測定された（プロドラッグの投与後に）薬物の血漿濃度が、経口経路による薬物の直接投与後に測定された血漿濃度と同等又はより大きいことも示している（表５を参照のこと）。
Figure 2015028017
Figure 2015028017
より具体的には、水性担体中のプロドラッグの経口投与は、脂質担体中の薬物の直接の経口投与の後に得られる薬物の血漿濃度と同等又はより大きい、薬物の血漿濃度を得ることを可能にした。したがってプロドラッグは、対応する薬物、特に水性媒体中の対応する薬物と比較して製剤の容易性の利点を提供し、このことは特に臨床開発を視野に入れると非常に有利である。実際、実施例Ｄが示すように、実施例１からの薬物は、水性媒体中で処方することは困難であった。
実施例２０及び２５の化合物の水性製剤
実施例２０及び２５の化合物を、水性媒体中、経口経路によりＳＣＩＤマウスに以下の条件で投与した：
− グループ１： １M 炭酸ナトリウム中の溶液中、３mg/kg p.o.（強制飼養、１０mL/kg）、
− グループ２： １M 炭酸ナトリウムの溶液中、２５mg/kg p.o.（強制飼養、１０mL/kg）。
血液サンプルを、以下の時点で取った（各時点につき３動物）： 経口投与の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、６時間後及び２４時間後。
それにより採取した血液を遠心分離し、血漿を、１M 塩酸を含有する管に移した。ホスフェート化合物（プロドラッグ）及びそのヒドロキシル化同族体（薬物）の血漿濃度は、質量分析検出と組み合わせた液体クロマトグラフィーの方法（ＴＦＣ−ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて同時に測定された。両方のエンティティの検出限界は、０．５ng/mLであった。
実施例２０及び２５の化合物からの薬物の脂質製剤
実施例２０及び２５からの薬物を、以下の条件下、ＳＣＩＤマウスへの経口経路による投与を意図して、ポリエチレングリコール300／エタノール／Phosal 50PG（３０／１０／６０、v／v／v）の混合物中で調製した：
− グループ１： ３mg/kg p.o.（強制飼養、１０mL/kg）、
− グループ２： ２５mg/kg p.o.（強制飼養、１０mL/kg）。
血液サンプルを、以下の時点で取った（各時点につき３動物）： 経口投与の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、６時間後及び２４時間後。
それにより採取した血液を遠心分離し、血漿を、１M 塩酸を含有する管に移した。薬物の血漿濃度は、質量分析検出と組み合わせた液体クロマトグラフィーの方法（ＴＦＣ−ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて測定された。定量化の限界は、０．５ng/mLであった。
ノンコンパートメント薬物動態学的解析を実行した。平均の結果を本明細書以下の表６、７、８及び９に示す。
Figure 2015028017
Figure 2015028017
Figure 2015028017
Figure 2015028017
結果は、用量（３〜１００mg/kg）が何であろうと、式（Ｉ）のプロドラッグの大部分がインビボで式（Ｉ’）の対応する薬物に急速に変換されることを示している（表６、７、８及び９を参照のこと）。プロドラッグの血漿曝露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）は、対応する薬物の血漿曝露と比較して低い。また結果は、そのように測定された（プロドラッグの投与後に）薬物の血漿濃度は、経口経路による薬物の直接投与後に測定された血漿濃度と同等であることも示している。
実施例Ｄ： 式（Ｉ’）の化合物のインビボ薬物動態学的プロファイル
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−３−｛６−［（（３Ｓ）−３−（４−モルホリニル−メチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）カルボニル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル｝−Ｎ−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−インドリジンカルボキサミド（実施例１からの薬物とも称される）の薬物動態学的プロファイルはまた、ウィスターラットにおいて脂質製剤及び水性製剤で評価された。
実施例１からの薬物を、水中の１％ヒドロキシエチルセルロース（w／v）の水性懸濁液で調製し、無水エタノール／ポリエチレングリコール400／Phosal 50PG（１０／３０／６０、v／v／v）の混合物からなる脂質製剤と比較した。２つの製剤を、１００mg/kg p.o.の用量で雄性ウィスターラット（１製剤につき３ラット）に経口経路（強制飼養、１０mL/kg）により投与した。
血液サンプルを、各動物につき以下の時点で取った（各時点につき３動物）： 経口投与の０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後及び２４時間後。
試験化合物の血漿濃度を、抽出後、質量分析検出と組み合わせた液体クロマトグラフィーにより測定した。定量化の限界は、０．１ng/mLであった。結果を本明細書の以下の表に示す：
Figure 2015028017
結果は、水性製剤よりも、脂質製剤の方が実施例１からの薬物の非常に良好な血漿暴露を可能にしていることを示している。
実施例Ｅ： ヒトＣａｃｏ−２細胞でのインビトロ試験
式（Ｉ）のホスフェート化合物及び式（Ｉ’）の化合物（対応する薬物）のＡからＢ（先端側から基底側）への細胞輸送を、ヒトのＣａｃｏ−２細胞において研究した。各化合物を、１μM又は３μM（二重に）で先端側に堆積させた後、１２０分間インキュベートした。
実験の間、幾つかのサンプルを取った；
− 先端側で：堆積直後（ｔ＝０）及び１２０分の時点で
− 基底側で：実験の終了時（１２０分）
ホスフェート化合物（プロドラッグ）及び／又はそのヒドロキシル化同族体（薬物）の濃度は、質量分析検出と組み合わせた液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定された。両方のエンティティの定量限界は、２ng/mLであった。
ヒトにおける見かけの透過度（Ｐａｐｐ）及び予測吸収率（Ｆａｂｓ）は、プロドラッグについて、プロドラッグのインキュベーション後の薬物について、及び薬物のインキュベーション後の薬物について算出された（Hubatsch et al, Nat Protoc. 2007; 2(9), 2111-2119）。
インキュベートされた化合物に対する実験の最後に実測された化合物の総量の割合（パーセント表示）に相当する、実験収率もまた算出された。
結果を表１１にまとめた。表１１は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが実験の過程で著しく分解されており（実験収率＜１．５％）、それによって相当な量で関連薬物の形成がもたらされることを示している。最後に、プロドラッグのインキュベーション後に形成された薬物に関するヒトにおける予測吸収率は、薬物のインキュベーション後に得られたものと同様であった。
Figure 2015028017
Figure 2015028017
実施例Ｆ： インビボでの抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、ＲＳ４；１１白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価した。１×１０７ ＲＳ４；１１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ系統）に皮下移植した。移植の２５〜３０日後、腫瘍塊が約１５０mm3に達した時、マウスを、二つの異なる投与計画（週に５日間の毎日の処置を２週間、又は週に２回の処置を２週間）の様々な化合物を用いて経口的に処置した。腫瘍塊を、処置の開始から週に２回測定した。
本発明の化合物は、ＲＳ４；１１白血病モデル（急性リンパ芽球性白血病）において、経口経路を介して抗腫瘍活性を有する。得られた結果は、本発明の化合物は、有意な腫瘍退縮を誘導することができることを示している。
実施例Ｇ： 医薬組成物：表
実施例１〜２５より選択される化合物５mgの用量を含有する錠剤１０００錠 ５ｇ
小麦デンプン ２０ｇ
トウモロコシデンプン ２０ｇ
乳糖 ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
シリカ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2015028017
    ［式中、
    ◆ Ｘ及びＹは、炭素原子又は窒素原子を表し、それらは同時に２個の炭素原子又は２個の窒素原子を表し得ないことが理解され、
    ◆ Ａ１及びＡ２は、それらを担持する原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を、Ｘにより又はＹにより表される窒素に加えて、含有し得る５、６又は７環員からなる、場合により置換されている、芳香族又は非芳香族複素環Ｈｅｔを形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は基Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ａｌｋ（ここで、Ａｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である）を表す基で置換されうることが理解されるか、
    あるいは、Ａ１及びＡ２は、互いに独立に、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はシクロアルキルを表し、
    ◆ Ｔは、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されている）、基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＲ１Ｒ２、又は基（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＯＲ６を表し、
    ◆ Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、
    あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
    ◆ Ｒ３は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である）、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化されうることが理解され、
    ◆ Ｒ４は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化されうることが理解され、
    ◆ Ｒ５は、水素又はハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、
    ◆ Ｒ６は、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    ◆ Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々互いに独立に、Ｒ７、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−ＮＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ７−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、ＮＲ７Ｒ７’−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、Ｒ７−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいは、対（Ｒａ、Ｒｂ）、（Ｒｂ、Ｒｃ）又は（Ｒｃ、Ｒｄ）のうちの１対の置換基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素及び硫黄より選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し得る５〜７環員からなる環を形成し、また、本特許請求の範囲において先に定義された環の１個以上の炭素原子は、重水素化されうるか、又はハロゲン及び直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される１〜３個の基で置換されうることも理解され、
    ◆ Ｒ７及びＲ７’は、互いに独立に、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル，アリール又はヘテロアリールを表すか、あるいは、Ｒ７及びＲ７’は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、５〜７環員からなる複素環を形成し、
    式（Ｉ）の化合物は、その中に含有される炭素原子の少なくとも１個が、以下のホスフェート基：−ＯＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ−Ｍ１ ＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１ ＋）（Ｏ−Ｍ２ ＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−）（Ｏ−）Ｍ３ ２＋、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）、又は−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１ ＋）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）のうちの１個で置換されており、ここで、Ｍ及びＭ’は、互いに独立に、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（両方とも５又は６環員からなる）を表し、一方、Ｍ１ ＋及びＭ２ ＋は、互いに独立に、薬学的に許容し得る一価カチオンを表し、ならびにＭ３ ２＋は、薬学的に許容し得る二価カチオンを表し、そしてｎは、１〜５の整数であるような化合物であり、
    下記：
    − 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味すること、
    − 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素（第四級窒素を含む）より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
    − 「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
    − 「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員からなり、かつ酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族、縮合又はスピロ基を意味すること
    が理解され、
    このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、場合により置換されている、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）スピロ、直鎖状もしくは分岐鎖状の、場合により置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（１個以上のハロゲン原子又はアルキル基で場合により置換されている）より選択される１〜３個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素原子、又は場合により置換されている、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことが理解され、
    式（Ｉ）で定義されたＨｅｔ基は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１’Ｒ１”及びハロゲンより選択される１〜３個の基で置換されることが可能であり、Ｒ１’及びＲ１”は、本特許請求の範囲において前述の基Ｒ’及びＲ”について定義されたとおりであることが理解される］で示されるホスフェート化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
  2. Ｒ４が、式−ＯＰＯ（ＯＭ）（ＯＭ’）、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ−Ｍ１ ＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１ ＋）（Ｏ−Ｍ２ ＋）、−ＯＰＯ（Ｏ−）（Ｏ−）Ｍ３ ２＋、−ＯＰＯ（ＯＭ）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）、又は−ＯＰＯ（Ｏ−Ｍ１ ＋）（Ｏ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎＣＨ３）［式中、Ｍ及びＭ’は、互いに独立に、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（両方とも５又は６環員からなる）を表し、一方、Ｍ１ ＋及びＭ２ ＋は、互いに独立に、薬学的に許容し得る一価カチオンを表し、ならびにＭ３ ２＋は、薬学的に許容し得る二価カチオンを表し、そしてｎは、１〜５の整数である］の基で、パラ位置にて置換されているフェニルを表し、該フェニル基は１個以上のハロゲン原子で場合により置換されうることが理解される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ４が、式−ＯＰＯ（Ｏ−Ｎａ＋）（Ｏ−Ｎａ＋）の基で、パラ位置にて置換されているフェニルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｘが、炭素原子を表し、そしてＹが、窒素原子を表す、請求項１〜３の一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 下記：
    Figure 2015028017
    で示される基が、５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン、インドリジン又はジメチル化ピロールを表す、請求項１〜３の一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｔが、メチル、（モルホリン−４−イル）メチル又は３−（モルホリン−４−イル）プロピル基を表す、請求項１〜５の一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒａ及びＲｄが、各々、水素原子を表し、そして（Ｒｂ、Ｒｃ）が、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基又は１，４−ジオキサン基を形成するか；あるいはＲａ、Ｒｃ及びＲｄが、各々、水素原子を表し、そしてＲｂが、水素又はハロゲンを表す、請求項１〜６の一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒａ及びＲｄが、各々、水素原子を表し、Ｒｂが、ハロゲン原子を表し、そしてＲｃが、メトキシ基を表す、請求項１〜６の一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄが、各々、有利には水素原子を表し、そしてＲｃが、基ＮＲ７Ｒ７'−ＣＯ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−Ｏ−を表す、請求項１〜６の一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ３が、有利には、フェニル、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピリジン、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−ピロール及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンより選択される基を表し、これらの基が、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ及びトリジュウテリオメチルより選択される１個以上の置換基を場合により有している、請求項１〜９の一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 下記リスト：
    − ４−［｛［３−（６−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−１−イル］カルボニル｝（フェニル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム、
    − ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（ピリジン−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム、
    − ４−（｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝［１−（トリジュウテリオメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ）フェニルリン酸二ナトリウム、
    − ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム、
    − ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム、
    − ４−［｛［５−（５−クロロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム、
    − ４−［（５−シアノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）｛［５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム、
    − ４−［｛［５−（５−フルオロ−２−｛［（３Ｓ）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニルリン酸二ナトリウム
    より選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
  12. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（ＩＩ）：
    Figure 2015028017
    ［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、請求項１で定義されたとおりである］で示される化合物を出発原料として用い、
    該式（ＩＩ）の化合物を、水性溶媒又は有機溶媒中、パラジウム触媒、塩基、ホスフィン、及び式（ＩＩＩ）：
    Figure 2015028017
    ［式中、基Ａ１、Ａ２、Ｘ及びＹは、請求項１で定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す］で示される化合物の存在下、Ｈｅｃｋ反応に付して、
    式（ＩＶ）：
    Figure 2015028017
    ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、請求項１で定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、本特許請求の範囲で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
    該式（ＩＶ）の化合物のアルデヒド官能基を酸化してカルボン酸とし、式（Ｖ）：
    Figure 2015028017
    ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、請求項１で定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、本特許請求の範囲で先に定義されたとおりである］で示される化合物を形成し、
    次に、該式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）：
    Figure 2015028017
    ［式中、Ｔ及びＲ５は、請求項１で定義されたとおりである］で示される化合物とのペプチドカップリングに付して、
    式（ＶＩＩ）：
    Figure 2015028017
    ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｔ及びＲ５は、請求項１で定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、本特許請求の範囲で先に定義されたとおりである］で示される化合物を生成すること、
    該式（ＶＩＩ）の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボキシラートを生成し、これを、対応するアシルクロリド又は無水物のような酸誘導体に変換し得、その後、アミンＮＨＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１と同じ意味を有する）とカップリングし、その後、塩基性条件下でピロホスフェート、ホスホナート又はホスホリル化合物の作用に付され、それにより得た化合物を、場合により、加水分解又は水素化分解して、式（Ｉ）の化合物を生成することが可能であること、
    該式（Ｉ）の化合物を、慣用の分離技術に従って精製し得、所望であれば、これを、薬学的に許容し得る酸又は塩基でその付加塩に変換し、そしてこれを、場合より、慣用の分離技術に従ってその異性体に分離すること、
    上記方法の過程で適切と考えられるときはいつでも、合成の試薬又は中間体の特定の基（ヒドロキシ、アミノ・・・）を、合成の要件に応じて保護し、次いで脱保護しうることが理解されること
    を特徴とする製造方法。
  13. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  14. アポトーシス促進剤のプロドラッグとしての使用のための、請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置における使用のための、請求項１３記載の医薬組成物。
  16. 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項１５記載の医薬組成物。
  17. アポトーシス促進剤としての使用のための医薬の製造における、請求項１３記載の医薬組成物の使用。
  18. 癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置を意図した医薬の製造における、請求項１３記載の医薬組成物の使用。
  19. 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置を意図した医薬の製造における、請求項１８記載の医薬組成物の使用。
  20. 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項１〜１１の一項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
  21. 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置を意図した医薬の製造における、請求項１〜１１の一項記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩の使用。
  22. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせ。
  23. 請求項２２記載の組み合わせを１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合せて含む、医薬組成物。
  24. 癌の処置における使用のための、請求項２２記載の組み合わせ。
  25. 癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項２２記載の組み合わせの使用。
  26. 癌の処置における放射線治療と組み合わせて使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
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