JP2014520091A - アリール、ヘテロアリール、ｏ−アリール及びｏ−ヘテロアリールカルバ糖ファミリー - Google Patents

Abstract

本願発明は、下記式（Ｉ）：

の化合物、並びにその調製方法、それを含む医薬及び化粧品組成物とその使用、とりわけ、ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２、ＳＧＬＴ３などのナトリウム依存性グルコース共輸送体の阻害剤として、特に、糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病、糖尿病関連合併症（例えば、下肢の動脈炎、心筋梗塞、腎不全、ニューロパチー、失明など）、高血糖、高インスリン血症、肥満、高トリグリセリド血症、Ｘシンドローム及び動脈硬化の治療又は予防におけるその使用、並びに抗癌薬、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗血栓薬もしくは抗炎症薬として、又は皮膚を美白、漂白、脱色するため、皮膚から染み（特に年齢による染み及びそばかす）を除去するため、もしくは皮膚の色素沈着を予防するためのその使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、フッ素化された、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール及びＯ−ヘテロアリールグリコシド化合物ファミリー、その調製方法、及び医薬又は化粧品分野におけるその適用（特に、糖尿病及び肥満を治療又は予防するため、並びに脱色剤又は美白剤として）に関する。

糖類及びその誘導体は、天然に存在する最も一般的な化合物クラスの一つを構成する。その化学構造に基づいて、それらは様々な物理化学的性質を示し、広範囲の生物学的プロセスにおいて鍵となる役割を果たし得る。

近年、有利な特性（改善された有効性、選択性及び安定性について）を有する新規グリコシドの発見に関心が高まっている。

これらの化合物のうち、特にアリールグリコシド又はフェノールグリコシドが、化粧品分野において、又は疾患（例、糖尿病、肥満、ガン、炎症性疾患、自己免疫疾患、感染症、血栓症など）の治療もしくは予防において、及び多数の他の治療的分野に関して、適用されることが発見されている。その生物学的特性及びその構造により、これらの化合物は、多数の研究チームの関心を惹いている。

フロリジン（Ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ）は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）に関する阻害活性で知られる分子として特に言及され得る（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，ｖｏｌ．７９，ｐ．１５１０（１９８７）；ｉｂｉｄ．，ｖｏｌ．８０，ｐ．１０３７（１９８７）；ｉｂｉｄ．，ｖｏｌ．８７，ｐ．５６１（１９９１）；Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．４２，ｐ．５３１１（１９９９）；Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１３２，ｐ．５７８（２００１））。

特に腸及び腎臓で発見された、ナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）の阻害剤は、糖尿病（より詳細にはＩＩ型糖尿病）の治療に潜在的に使用可能であるが、高血糖、高インスリン血症、肥満、シンドロームＸ（メタボリックシンドロームの名称でも知られる。Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．，８２，７２７−７３４（１９９７））、糖尿病関連合併症、又は他のアテローム性動脈硬化症の治療にも潜在的に使用可能である。事実、高血糖は、糖尿病の発症及び増悪に関与しており、インスリン分泌の低下とインスリン感受性の低下をもたらし、その結果、グルコースレベルが上昇して糖尿病が悪化することが知られている。従って、高血糖の治療は、糖尿病を治療する手段と考えられる。

このような事情から、高血糖の治療方法の一つは、過剰なグルコースの尿中への直接的な排出を促進することであり、これは、例えば、腎近位尿細管においてナトリウム依存性グルコース共輸送体を阻害することによってグルコースの再吸収を阻害し、それにより尿中へのグルコース排出を促進し、その結果、血糖値の低下が導かれる。

現在、糖尿病を治療するために使用され得る薬剤が多数存在しており、例えば、ビグアナイド、スルホニルウレア、インスリン抵抗性改善剤、α−グリコシダーゼ阻害剤などがある。しかし、これらの化合物は多数の副作用を有しているため、新規薬物の必要性が高まっている。

従って、本発明は、特に糖尿病及び肥満の治療又は予防に有用な新規化合物を提供する。

これらの化合物は、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリールグリコシドのＣＦ_２−アナログであって、グリコシドの環内酸素が、２つのフッ素原子を有する炭素原子で置き換えられたものである。これらの化合物は、酵素分解プロセス、特にグリコシダーゼタイプの酵素を介した分解プロセスに直面した場合に、Ｏ−アリール及びＯ−ヘテロアリールグリコシドの安定なアナログであるという顕著な特徴を有する。さらに、ジフッ素化炭素は、酸素原子の良好な模倣体である。

アノマー酸素が、２つのフッ素原子を有する炭素原子で置き換えられた安定なアリール−グリコシドアナログが、国際公開第２００９／１２１９３９号に記載される。

環内又はアノマー酸素が、２つのフッ素原子を有する炭素原子で置き換えられたＯ−アリールグリコシドの合成が国際公開第２００５／０４４２５６号に記載される。以下の化合物の合成が特に記載される。

環内酸素が、２つのハロゲン原子を有する炭素原子で置き換えられたＯ−アリール及びアリールアナログも国際公開第２００９／０７６５５０号で報告されているが、例証されてはいない。

従って、本発明者らは、ＳＧＬＴ阻害剤として有用であり（特に糖尿病及び肥満を治療又は予防するため）、かつチロシナーゼ阻害剤として有用である（とりわけ化粧品に適用するため、特に脱色剤又は美白剤として、また抗酸化剤として）、新規アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール及びＯ−ヘテロ−アリール化合物を得ることが可能な新規合成アプローチを開発した。

従って、本発明は、下記式（Ｉ）：

（式中、
− ｎ、ｍ及びｐは、互いに独立して、０又は１を表し、
− Ｒは、水素もしくはフッ素原子、又はＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＳｉＲ^ａＲ^ｂＲ^ｃ、ＣＨ_２ＯＲ^１１、ＣＨ_２ＯＣＯＲ^１１、ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ^１１、ＣＨ_２ＯＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）_２もしくはＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｒ^１４基を表し、
− Ｒ_１及びＲ_２は、互いに独立して、フッ素原子、又はＯＨ、ＯＳｉＲ^ｄＲ^ｅＲ^ｆ、ＯＲ^１５、ＯＣＯＲ^１５、ＯＣＯ_２Ｒ^１５もしくはＯＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７基を表し、
− Ｒ_３は、水素もしくはフッ素原子、又はＯＨ、ＯＳｉＲ^ｇＲ^ｈＲ^ｉ、ＯＲ^１８、ＯＣＯＲ^１８、ＯＣＯ_２Ｒ^１８、ＯＣＯＮＲ^１９Ｒ^２０、ＮＲ^１９Ｒ^２０もしくはＮＲ^１９ＣＯＲ^１８基を表し、
− Ｒ_４は、ｎ＝１の場合には水素原子を表し、ｎ＝０の場合には、水素原子、ハロゲン原子、又はＯＨ、ＯＳｉＲ^ｊＲ^ｋＲ^ｌ、ＯＲ^２１、ＯＣＯＲ^２１、ＯＣＯ_２Ｒ^２１もしくはＯＣＯＮＲ^２２Ｒ^２３基を表すか、
或いは、Ｒ及びＲ_１は、それらを有する炭素原子と一緒になって、下記式：

を有する環状アセタールを形成し、
並びに／又は（Ｒ_１及びＲ_２）、（Ｒ_２及びＲ_３）及び／もしくは（Ｒ_３及びＲ_４）は、それらを有する炭素原子と一緒になって、下記式：

を有する環状アセタールを形成し、かつ
− Ｘ_１は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４又はＯＳＯ_３Ｒ^２４基を表し、かつ
− Ｕ、Ｖ及びＷは、互いに独立して、フェニル、ピラゾリル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピラゾリル又はチエニル環を表し、
該環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４及びＯＳＯ_３Ｒ^２４基からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、
− Ｒ^１１、Ｒ^１５、Ｒ^１８、Ｒ^２１及びＲ^２４は、互いに独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、５〜７員環のヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール基を表し、該基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＨＯ基から選択される１以上の基で置換可能であり、
− Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２５及びＲ^２６は、互いに独立して、水素原子、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表し、
− Ｒ^１４は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表し、
− Ｒ^ａからＲ^ｏは、互いに独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリール又はアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表し、かつ
− Ｒ^ｐからＲ^ｓは、互いに独立して、水素原子、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表す）
を有する化合物、又はその医薬上もしくは化粧品上許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはいずれの割合であってもよい立体異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体混合物（ｒａｃｅｍａｔｅ ｍｉｘｔｕｒｅ）に関する。

本発明において、「医薬上又は化粧品上許容される」とは、通常、安全で毒性がなく、かつ生物学的にも他の意味でも所望しないものでなく、動物及びヒトの医薬品用及び化粧品用として許容される、医薬組成物又は化粧品組成物の調製に有用であることを意味するものと理解される。

本発明において、化合物の「医薬上又は化粧品上許容される塩」とは、本明細書で定義されるような医薬上又は化粧品上許容される塩であって、親化合物の所望の薬理学的活性を有するものを示すことが理解される。このような塩には以下が含まれる：
（１）水和物及び溶媒和物（（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物など）、
（２）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩、及び
（３）親化合物に存在する酸性プロトン（ａｃｉｄ ｐｒｏｔｏｎ）が、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例、Ｎａ^＋、Ｋ^＋又はＬｉ^＋）、アルカリ土類金属イオン（Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋など）又はアルミニウムイオンにより置き換えられているか；又は有機塩基もしくは無機塩基と配位する場合に形成される塩。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。

本発明において、「互変異性体」とは、プロトトロピーにより得られた、すなわち水素原子の移動と二重結合の位置の変化により得られた、異性体を示すことが理解される。化合物の異なる互変異性体は、通常、相互に変換可能であって、溶液中に平衡して存在し、その比率は、使用される溶媒、温度又はｐＨに応じて変動し得る。

本発明において、「立体異性体」とは、同一の分子式及び結合原子の順序を有するが、各原子の三次元的な空間配置が異なる異性体を意味する。それらは、Ｅ／Ｚ異性体、ジアステレオマー、及びエナンチオマーを示す。Ｅ／Ｚ異性体は、二重結合を有し、この二重結合上に存在する置換基が二重結合の同じ側にない化合物である。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」として示され、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」として示される。

とりわけ、本発明の化合物の糖部分は、Ｄ型又はＬ型に属し得、好ましくはＤ型に属し得る。

４つの同一でない置換基に結合する炭素原子は、「キラル中心」と称される。

２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ体混合物」と称される。

本発明の意味の範囲内で、「ハロゲン」とは、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素の原子を意味することが理解される。

本発明の意味の範囲内で、「（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル」基とは、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素鎖（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基）を意味することが理解される。

本発明の意味の範囲内で、「（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル」基とは、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜６個の炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖（例、エテニル（ビニル）、プロペニル基など）を意味することが理解される。

本発明の意味の範囲内で、「（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル」基とは、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜６個の炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖（例、エチニル、プロピニル基など）を意味することが理解される。

本発明の意味の範囲内で、「（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル」基は、３〜７個、有利には５〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素環（特に、シクロヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘプチル基）を意味することが理解される。

本発明の意味の範囲内で、「５〜７員環のヘテロシクロアルキル」基とは、５〜７員を有し、炭素原子に代えて１以上、有利には１又は２個のへテロ原子（例、硫黄、窒素、酸素原子など）を含む、飽和炭化水素環（例、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル基など）を意味することが理解される。

本発明の意味の範囲内で、「アリール」基とは、好ましくは、５〜１０個の炭素原子を含み、１以上の縮合環を含む、芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチル基など）を意味することが理解される。これは、有利にはフェニルである。

本発明の意味の範囲内で、「アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル」基とは、上記で定義した任意のアリール基であって、上記で定義した（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基によって分子と結合するものを意味することが理解される。特に、このような基はベンジル基であり得る。

本発明の意味の範囲内で、「（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール」基は、上記で定義した（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基であって、上記で定義したアリール基によって分子と結合するものを意味することが理解される。特に、このような基はメチルフェニル基であり得る。

本発明の意味の範囲内で、「Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピラゾリル」基は、下記式：

（式中、Ｘは、上記で定義した（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す）
の基であり、該基はピラゾリル部分の２つの炭素原子により、分子の残りの部分と結合するものである。

本発明の化合物は、有利には、下記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）に基づき、特に（Ｉａ）及び（Ｉｃ）に基づく：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｎ、ｍ及びｐは上記で定義したとおりである）。

有利には、Ｒ_１及びＲ_２は、互いに独立して、フッ素原子、又はＯＨ、ＯＳｉＲ^ｄＲ^ｅＲ^ｆ、ＯＲ^１５、ＯＣＯＲ^１５、ＯＣＯ_２Ｒ^１５もしくはＯＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７基を表し、Ｒ_３は、フッ素原子、又はＯＨ、ＯＳｉＲ^ｇＲ^ｈＲ^ｉ、ＯＲ^１８、ＯＣＯＲ^１８、ＯＣＯ_２Ｒ^１８もしくはＯＣＯＮＲ^１９Ｒ^２０基を表す。

より有利には、Ｒ_１及びＲ_２は、互いに独立して、ＯＨ、ＯＲ^１５又はＯＣＯＲ^１５基を表し、Ｒ_３は、ＯＨ、ＯＲ^１８又はＯＣＯＲ^１８基を表す。

さらにより有利には、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、互いに独立して、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール及び−ＯＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基から選択されてよい。

特に、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、互いに独立して、ＯＨ、ＯＳｉＭｅ_３及びベンジルオキシ（ＯＢｎ）基から選択されてよく、好ましくはＯＨ及びＯＢｎから選択されてよい。

特定の実施態様では、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は同一である。

別の特定の実施態様では、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は同一であって、それぞれＯＨ基を表し、ＲはＣＨ_２ＯＨ基を表す。

Ｒは、有利には、水素原子、又はＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ^１１、ＣＨ_２ＯＳｉＲ^ａＲ^ｂＲ^ｃ、ＣＨ_２ＯＣＯＲ^１１、ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２もしくはＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈ基を表し、特に水素原子、又はＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ^１１、ＣＨ_２ＯＣＯＲ^１１、ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２もしくはＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈ基を表し、
ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^１１は上記で定義したとおりであり、ＣＨ_２ＯＲ^１１は、有利には、−ＣＨ_２Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−ＣＨ_２Ｏ−アリール及び−ＣＨ_２Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリールを表し、ＣＨ_２ＯＣＯＲ^１１基は、より有利には、−ＣＨ_２ＯＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表す。

さらにより有利には、Ｒは、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＳｉＲ^ａＲ^ｂＲ^ｃ、ＣＨ_２ＯＲ^１１又はＣＨ_２ＯＣＯＲ^１１基を表し、より有利には、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ^１１又はＣＨ_２ＯＣＯＲ^１１基を表し、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ及びＲ^１１は上記で定義したとおりである。

なおさらにより有利には、Ｒは、ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−ＣＨ_２Ｏ−アリール、−ＣＨ_２Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール及び−ＣＨ_２ＯＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表す。

特に、Ｒは、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＳｉＭｅ_３又はＣＨ_２ＯＢｎ基を表し得、好ましくは、ＣＨ_２ＯＨ又はＣＨ_２ＯＢｎ基を表し得る。

同様に、Ｒ_４は、有利には、水素もしくはハロゲン原子、又はＯＨもしくはＯＲ^２４基を表してよく、特に、水素原子、又はＯＨもしくはＯＲ^２４基を表してよく、ここで、Ｒ^２４は上記で定義したとおりである。

なおさらにより有利には、Ｒ_４は、水素もしくはハロゲン原子、又はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−Ｏ−アリール及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール基を表してよく、特に、水素原子、又はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−Ｏ−アリール及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール基を表してよい。

特に、Ｒ_４は、水素もしくはハロゲン（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆなど）原子、又はＯＨ基を表し得、有利には、水素原子又はＯＨ基、とりわけ水素原子を表し得る。

好ましくは、ｎ＝１の場合にＲ_４はＨであり、ｎ＝０の場合にＲ_４はＨ又はＯＨである。

有利には、Ｘ_１は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４及びＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６基からなる群から選択され；より有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４及びＣＯ_２Ｒ^２４基からなる群から選択され；さらにより有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル及びＯＲ^２４基からなる群から選択される。

有利には、Ｕ、Ｖ及びＷは、互いに独立して、フェニル、ピラゾリル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピラゾリル又はチエニル環を表し、
該環は、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４及びＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６基からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より有利には、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４及びＣＯ_２Ｒ^２４基からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらにより有利には、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル及びＯＲ^２４基からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。

（１）第一の実施態様において、ｎは１である。
この実施態様における第一のサブクラスでは、ｍ＝０であり、Ｕは置換されていてもよいフェニルである。従って、本発明の化合物は、下記式（Ｉ−１）により表され得、とりわけ、下記式（Ｉ−１ａ）、（Ｉ−１ｂ）及び（Ｉ−１ｃ）、特に（Ｉ−１ａ）及び（Ｉ−１ｃ）により表され得る化合物：

（式中、
− Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、上記で定義したとおりであり、かつ
− Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４又はＯＳＯ_３Ｒ^２４基を表し；有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４及びＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６基からなる群から；より有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４及びＣＯ_２Ｒ^２４基からなる群から；さらにより有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル及びＯＲ^２４基からなる群からである）、
又はその医薬上もしくは化粧品上許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはいずれの割合であってもよい立体異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体混合物である。

この第一のサブクラスに含まれる例としては、以下：

が挙げられるが、これらに限定されない。

この実施態様における第二のサブクラスでは、ｍ＝１、ｐ＝０であり、Ｕ及びＶは、互いに独立して、置換されていてもよいフェニルである。従って、本発明の化合物は、下記式（Ｉ−２）により表され得、とりわけ、下記式（Ｉ−２ａ）及び（Ｉ−２ｂ）、特に（Ｉ−２ａ）により表され得る化合物：

（式中、
− Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、上記で定義したとおりであり、かつ
− Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８及びＸ_９は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４又はＯＳＯ_３Ｒ^２４基を表し；有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４及びＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６基からなる群から；より有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４及びＣＯ_２Ｒ^２４基からなる群から；さらにより有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル及びＯＲ^２４基からなる群からである）、
又はその医薬上もしくは化粧品上許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはいずれの割合であってもよい立体異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体混合物である。

この第二のサブクラスに含まれる例としては、以下：

が挙げられるが、これらに限定されない。

この実施態様における第三のサブクラスでは、ｍ＝１、ｐ＝０であり、Ｕはピラゾリル又はＮ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピラゾリル基であり、Ｖは置換されていてもよいフェニルである。従って、本発明の化合物は、下記式（Ｉ−３）により表され得、とりわけ、下記式（Ｉ−３ａ）及び（Ｉ−３ｂ）、特に（Ｉ−３ａ）により表され得る化合物：

（式中、
− Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義したとおりであり、
− Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５及びＸ_６は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４又はＯＳＯ_３Ｒ^２４基を表し；有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４及びＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６基からなる群から；より有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４及びＣＯ_２Ｒ^２４基からなる群から；さらにより有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル及びＯＲ^２４基からなる群からであり、かつ
− Ｘは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表す）、
又はその医薬上もしくは化粧品上許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはいずれの割合であってもよい立体異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体混合物である。

この第三のサブクラスに含まれる例としては、以下：

が挙げられるが、これらに限定されない。

（２）第二の実施態様において、ｎは０である。
この実施態様における第一のサブクラスでは、ｍ＝１、ｐ＝０であり、Ｕ及びＶは、独立して、置換されていてもよいフェニルである。従って、本発明の化合物は、下記式（Ｉ−４）により表され得、とりわけ、下記式（Ｉ−４ａ）及び（Ｉ−４ｂ）、特に（Ｉ−４ａ）により表され得る化合物：

（式中、
− Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は上記で定義したとおりであり、かつ
− Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８及びＸ_９は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４又はＯＳＯ_３Ｒ^２４基を表し；有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４及びＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６基からなる群から；より有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４及びＣＯ_２Ｒ^２４基からなる群から；さらにより有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル及びＯＲ^２４基からなる群からである）、
又はその医薬上もしくは化粧品上許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはいずれの割合であってもよい立体異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体混合物である。

この第一のサブクラスに含まれる例としては、以下：

が挙げられるが、これらに限定されない。

この実施態様における第二のサブクラスでは、ｍ＝１、ｐ＝１であり、Ｕ及びＷは、独立して、置換されていてもよいフェニルであり、Ｖは置換されていてもよいチエニルである。従って、本発明の化合物は、下記式（Ｉ−５）により表され得、とりわけ、下記式（Ｉ−５ａ）及び（Ｉ−５ｂ）、特に（Ｉ−５ａ）により表され得る化合物：

（式中、
− Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は上記で定義したとおりであり、かつ
− Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１０及びＸ_１１は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４又はＯＳＯ_３Ｒ^２４基を表し；有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４及びＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６基からなる群から；より有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４及びＣＯ_２Ｒ^２４基からなる群から；さらにより有利には、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル及びＯＲ^２４基からなる群からである）
又はその医薬上もしくは化粧品上許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはいずれの割合であってもよい立体異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体混合物である。

この第二のサブクラスに含まれる例としては、以下：

が挙げられるが、これらに限定されない。

従って、本発明の化合物は、下記化合物から選択され得る。

本発明の別の目的は、薬物として使用するため、特に、ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２、ＳＧＬＴ３などのナトリウム依存性グルコース共輸送体の阻害剤として使用するための、上記で定義した化合物である。

本発明の意味の範囲内で、「ナトリウム依存性グルコース共輸送体の阻害剤」とは、ナトリウム依存性グルコース共輸送体を部分的又は全体的に阻害可能な化合物を意味することが理解される。

とりわけ、本発明の化合物は、糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病、糖尿病関連合併症（例えば、下肢の動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｏｗｅｒ ｅｘｔｒｅｍｉｔｉｅｓ）、心筋梗塞、腎不全、ニューロパチー、失明など）、高血糖、高インスリン血症、肥満、高トリグリセリド血症、Ｘシンドローム（Ｘ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及び動脈硬化を治療又は予防するために使用されてよい。本発明の化合物は、特に、糖尿病の治療又は予防のために使用される。

本発明の化合物は、同様に、抗癌薬、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗血栓薬又は抗炎症薬として使用されてよい。

本発明は、同様に、糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病、糖尿病関連合併症（例えば、下肢の動脈炎、心筋梗塞、腎不全、ニューロパチー、失明など）、高血糖、高インスリン血症、肥満、高トリグリセリド血症、Ｘシンドローム及び動脈硬化の治療又は予防に使用するため、並びに抗癌薬、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗血栓薬又は抗炎症薬として使用するため、特に糖尿病の治療又は予防に使用するための本発明の化合物に関する。

本発明は、同様に、糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病、糖尿病関連合併症（例えば、下肢の動脈炎、心筋梗塞、腎不全、ニューロパチー、失明など）、高血糖、高インスリン血症、肥満、高トリグリセリド血症、Ｘシンドローム及び動脈硬化の治療又は予防を対象とした薬物を製造するため、並びに抗癌薬、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗血栓薬又は抗炎症薬を製造するため、特に糖尿病の治療又は予防を対象とした薬物を製造するための本発明の化合物の使用に関する。

本発明は、同様に、糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病、糖尿病関連合併症（例えば、下肢の動脈炎、心筋梗塞、腎不全、ニューロパチー、失明など）、高血糖、高インスリン血症、肥満、高トリグリセリド血症、Ｘシンドローム及び動脈硬化を治療又は予防するため、並びに抗癌治療、抗感染治療、抗ウイルス治療、抗血栓治療又は抗炎症治療のため、特に糖尿病を治療又は予防するための方法であって、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。

本発明のシリル化された化合物、並びにＲ＝ＣＨ_２ＯＢｎ、Ｒ_１＝ＯＢｎ、Ｒ_２＝ＯＢｎ及び／又はＲ_３＝ＯＢｎである化合物は、医薬として使用に好ましくないだろう。

薬物として有用な化合物、特に糖尿病の治療又は予防に有用な化合物は、とりわけ、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）、特に（Ｉａ）の化合物であり；とりわけ式（Ｉ−２）〜（Ｉ−５）、例えば、（Ｉ−２ａ）〜（Ｉ−５ａ）及び（Ｉ−２ｂ）〜（Ｉ−５ｂ）、特に（Ｉ−２ａ）〜（Ｉ−５ａ）の化合物である。

本発明の別の目的は、皮膚を美白（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）、漂白（ｂｌｅａｃｈｉｎｇ）、脱色（ｄｅｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ）するため、皮膚から染み（特に年齢による染み及びそばかす）を除去するため、又は皮膚の色素沈着を予防するための、或いは抗酸化剤としての、特に局所適用を介した、上記で定義した本発明の化合物の化粧品としての使用である。

従って、本発明は、皮膚を美白、漂白、脱色するため、皮膚から染み（特に年齢による染み及びそばかす）を除去するため、又は皮膚の色素沈着を予防するための方法であって、少なくとも１つの本発明の化合物を局所適用することを含む方法に関する。

本発明のシリル化された化合物、並びにＲ＝ＣＨ_２ＯＢｎ、Ｒ_１＝ＯＢｎ、Ｒ_２＝ＯＢｎ及び／又はＲ_３＝ＯＢｎである化合物は、化粧品としての使用に好ましくないだろう。

化粧品分野で有用な化合物、特に脱色剤又は美白剤として有用な化合物は、とりわけ、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）、特に（Ｉｃ）の化合物であり；とりわけ式（Ｉ−１）、例えば、（Ｉ−１ａ）、（Ｉ−１ｂ）及び（Ｉ−１ｃ）など、とりわけ（Ｉ−１ｃ）の化合物である。

特に、脱色活性を有する化合物は、チロシナーゼ阻害剤である。それらは、特に下記式：

の化合物であり、好ましくは、下記式：

の化合物であり、例えば、

である。

本発明の別の目的は、上記で定義した少なくとも１つの本発明の化合物と、少なくとも１つの医薬上又は化粧品上許容されるビヒクルとを含む、医薬又は化粧品組成物である。

本発明の化合物は、経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所又は直腸内投与されてよい。

経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所又は直腸内投与用の本発明の医薬化合物において、活性成分（ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）は、従来の医薬キャリアと混合されて単位剤形（ｕｎｉｔ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）で、動物又はヒトに投与できる。好適な単位剤形としては、錠剤、ゲルカプセル、パウダー、顆粒、及び経口溶液もしくは懸濁液などの経口投与形態、舌下又は口腔投与形態、非経口投与形態、皮下投与形態、筋肉内投与形態、静脈内投与形態、鼻腔内投与形態又は眼内投与形態、及び直腸内投与形態が挙げられる。

固体組成物を錠剤形態で調製する場合には、主要な活性成分をゼラチン、スターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロース又は他の好適な材料でコーティングされてよく、あるいはそれらが延長された又は遅延された活性を有し、所定量の有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）を連続的に放出するように処理されてもよい。

ゲルカプセル調製物は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフト又はハードカプセルに注入することにより得られる。

シロップ又はエリキシル形態の調製物は、甘味剤、防腐剤、並びに着香剤（ｆｌａｖｏｕｒ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）及び適切な着色剤とともに活性成分を含み得る。

水分散性パウダー又は顆粒は、分散剤、湿潤剤、又は懸濁化剤、及び風味矯正剤（ｔａｓｔｅ ｃｏｒｒｅｃｔｏｒｓ）又は甘味剤とともに混合された活性成分を含み得る。

直腸内投与には、直腸温度で溶解する結合剤（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールなど）とともに製造される坐薬が使用される。

非経口、鼻腔内又は眼内投与には、薬理学的に適合性のある分散剤及び／又は湿潤剤を含む水性懸濁液、等張食塩溶液、又は滅菌注射溶液が使用される。

有効成分は、任意に１つ以上の追加のキャリアとともにマイクロカプセルの形態で製剤化することもできる。

本発明の化合物は、１日あたり０．０１ｍｇと１，０００ｍｇとの間の投与量で使用でき、１日１回単回投与量で与えても、１日を通して数回の投与量で、例えば等しい投与量で１日２回投与してもよい。投与される１日量は、有利には０．１ｍｇと１００ｍｇとの間、さらにより有利には２．５ｍｇと５０ｍｇとの間である。当業者の経験に従い、これらの範囲を超える投与量の利用が必要な場合もある。

本発明の特定の一実施態様において、医薬又は化粧品組成物はまた、局所投与のために製剤化され得る。これは、このタイプの投与のために一般に知られる形態、すなわち、特に、ローション、フォーム、ゲル、ディスパージョン、スプレー、シャンプー、美容液、マスク、ボディミルク又はクリームの形態で、例えば、特に、有効成分の特性及び接近性（ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）を向上させるために皮膚浸透を可能にする賦形剤とともに、導入されてよい。本発明の組成物に加えて、これらの組成物は、一般に、水又は溶媒（例えば、アルコール、エーテル、グリコールなど）を含む生理学的に許容される媒体を通常、さらに含む。これらはまた、界面活性剤、保存料、安定剤、乳化剤、増粘剤、相補的効果もしくは場合によって相乗効果を与える他の有効成分、微量元素、精油、香料、着色剤、コラーゲン、化学もしくは無機フィルター（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｏｒ ｍｉｎｅｒａｌ ｆｉｌｔｅｒｓ）、水和剤、又は温泉水も含み得る。

特定の一実施態様において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、少なくとも１つの他の有効成分を含んでよい。

有効成分の例として、以下が挙げられる：抗糖尿病剤、インスリン分泌を高める血糖降下スルファミドであるスルホニルウレア型化合物など、例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリドなど、肝臓の糖新生及びインスリン抵抗性を低下させるビグアナイド、例えば、メトホルミンなど、インスリン感受性を高めるチアゾリジンジオン（グリタゾンとも称される）、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾンなど、炭水化物の腸内吸収を遅らせるα−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボースなど、膵臓からのインスリン分泌を高めるメグリチニド（グリチニド（ｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）とも称される）、例えば、レパグリニド、ナテグリニドなど、インクレチン模倣体、例えば、エキセナチドなど、もしくはジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）阻害剤、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、インスリンなど、又は抗脂質剤（ａｎｔｉｌｉｐｉｄｉｃ ａｇｅｎｔ）、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ酵素の阻害によりコレステロールを低下させるスタチン、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチンなど、フィブラート、例えば、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートなど、又はエゼチミブ。

本発明は、本発明の化合物を調製するための方法にも関する。

従って、本発明は、下記式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ_１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｎ、ｍ及びｐは上記で定義したとおりである）
の化合物のフッ素化を含む、本発明の式（Ｉ）（式中、Ｒ_４＝Ｈである）の化合物の調製方法に関する。

フッ素化は、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオリド）などのフッ素化剤の存在下で実施される。

必要に応じて、保護、脱保護、置換などの追加工程を実施でき、これらの工程は当業者に周知である。

得られた式（Ｉ）の化合物は、抽出、溶媒留去、又は沈殿もしくは結晶化（その後のろ過）などの当業者に周知の方法により、反応媒体から分離することにより回収できる。

化合物はまた、必要に応じて、再結晶化、蒸留、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの当業者に周知の方法により、精製することもできる。

式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ_１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｎ、ｍ及びｐは上記で定義したとおりである）
の化合物を酸化することにより調製できる。

酸化は、当業者に周知の手順に従って、酸化剤の存在下で実施される。酸化剤は、例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）などであり得る。

ｎ＝１の場合、式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法は、以下の連続工程：
（ａ１）下記式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義したとおりである）
の化合物と、下記式（Ｖ）：

（式中、Ｘ_１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｐは上記で定義したとおりである）
の化合物をカップリングして、下記式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ_１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｐは上記で定義したとおりである）
の化合物を得る工程、及び
（ｂ１）前記工程（ａ１）で得られた式（ＶＩ）の化合物のヒドロホウ素化−酸化反応により、ｎ＝１である式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程、
を含み得る。

工程（ａ１）は、とりわけ、カップリング剤としてＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）、ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）又はＡＤＤＰ（アゾジカルボン酸ジピペリジン（ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ））を使用し、ホスフィンとしてＰＰｈ_３又はＰ（ｎＢｕ）_３を使用する、当業者に周知の光延反応条件下で実施できる。

工程（ｂ１）は、とりわけ、ＴＨＦなどの溶媒中、ＢＨ_３などのボラン（特に、ＢＨ_３．ＴＨＦ又はＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓ）と反応させ、それに続いて、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で過酸化水素を添加することにより、当業者に周知の条件下で実施できる。

ｎ＝０の場合、式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法は、以下の連続工程：
（ａ２）下記式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義したとおりである）
の化合物と、下記式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｘ_１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｐは上記で定義したとおりであり、Ａ_１は−Ｌｉ又は−Ｍｇ−Ｈａｌを表し、ここでＨａｌはハロゲン原子である）
の化合物をカップリングして、下記式（ＩＸ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ_１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｐは上記で定義したとおりである）
の化合物を得る工程、
（ｂ２）前記工程（ａ２）で得られた式（ＩＸ）の化合物を還元して、下記式（Ｘ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ_１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｐは上記で定義したとおりである）
の化合物を得る工程、及び
（ｃ２）前記工程（ｂ２）で得られた式（Ｘ）の化合物のヒドロホウ素化−酸化反応により、ｎ＝０である式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程、
を含み得る。

工程（ａ２）は、グリニャール試薬を形成するためマグネシウムとの反応により、又は対応するリチウム化化合物を形成するためリチウム塩基（ｎ−ブチルリチウムなど）を用いたハロゲン交換により、ハロゲン化誘導体から得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることにより実施できる。

このような式（ＶＩＩ）の化合物は、当業者に周知の条件下、とりわけＥＰ０２４０１７５号又はＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１０，３４５，１０５６−１０６０に記載の方法に従って得られる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、グリニャール試薬を形成するためマグネシウムとの反応により、又は対応するリチウム化化合物を形成するためリチウム塩基（ｎ−ブチルリチウムなど）を用いたハロゲン交換により、ハロゲン化誘導体から得ることができる。

工程（ｂ２）は、Ｅｔ_３ＳｉＨなどの還元剤とＢＨ_３・Ｅｔ_２Ｏなどのルイス酸との存在下、実施できる。

工程（ｃ２）は前記工程（ｂ１）に相当する。

Ｒ_４＝Ｈである本発明の化合物を調製する方法を下記及び実施例部分で詳述する。

スキームＡ：第一の実施態様の化合物（ｎ＝１である）の合成経路

（ａ）第一の工程では、シクロヘキセノンＴ１を、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_４／ＣｅＣｌ_３、ＬｉＡｌＨ_４、Ｌ−セレクトリド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）など、標準条件を伴う還元に供する。
（ｂ）次いで、カップリング剤としてＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ又はＡＤＤＰを使用し、ホスフィンとしてＰＰｈ_３又はＰ（ｎＢｕ）_３を使用する標準条件下、化合物Ｔ２とアルコールＴ３との光延カップリング反応を行う。
（ｃ）ＢＨ_３．ＴＨＦ又はＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓを用いた化合物Ｔ４のヒドロホウ素化により、化合物Ｔ５を導く。
（ｄ）ＰＣＣ、デス・マーチン・ペルヨージナンを伴う典型的な手順により、化合物Ｔ５のアルコール官能基をケトンに酸化して化合物Ｔ６を得る。
（ｅ）ＤＡＳＴなどのフッ素化剤を用いて化合物Ｔ６をフッ素化して、ジフルオロカルバ糖Ｔ７を得ることができる。最後の工程では、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）に記載の典型的な手順に従って、保護基を除去することができる。

とりわけ、

（ａ）第一の工程では、シクロヘキセノンＴ８をＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ ２００４，８２，１３６１−１３６４に記載されるように、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドを伴う位置選択的還元に供する。
（ｂ）次いで、カップリング剤としてＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ又はＡＤＤＰを使用し、ホスフィンとしてＰＰｈ_３又はＰ（ｎＢｕ）_３を使用する標準条件下、化合物Ｔ９とアルコールＴ３との光延カップリング反応を行う。
（ｃ）ＢＨ_３．ＴＨＦ又はＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓを用いた化合物Ｔ１０のヒドロホウ素化により、化合物Ｔ１１を導く。
（ｄ）ＰＣＣ、デス・マーチン・ペルヨージナンを伴う典型的な手順により、化合物Ｔ１１のアルコール官能基をケトンに酸化して化合物Ｔ１２を得る。
（ｅ）ＤＡＳＴなどのフッ素化剤を用いて化合物Ｔ１２をフッ素化して、ジフルオロカルバ糖Ｔ１３を得ることができる。最後の工程では、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅに記載の典型的な手順に従って、保護基を除去することができる。

シクロヘキセノンＴ８は、ＥＰ０２４０１７５号又はＣｕｍｐｓｔｅｙ，Ｉ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１０，３４５，１０５６−１０６０に従って、市販の２，３，４，６−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノースからグルコース系に合成を適用し、調製した。

化合物Ｔ３は市販されているもの（第一のサブクラス）か、以下：

により合成され得る。

スキームＢ：第二の実施態様の化合物（ｎ＝０及びＲ_４＝Ｈである）の合成経路

（ａ）第一の工程では、典型的な手順に従い対応するハロゲン化化合物から調製したグリニャール試薬又はリチウム化化合物Ｔ１４をシクロヘキセノンＴ１上に付加する。
（ｂ）合成の次の工程では、ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏなどのルイス酸の存在下、化合物Ｔ１５をＥｔ_３ＳｉＨなどの還元剤で処理し、化合物Ｔ１６を得る。
（ｃ）ＢＨ_３．ＴＨＦ又はＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓを用いた化合物Ｔ１６のヒドロホウ素化により、化合物Ｔ１７を導く。
（ｄ）ＰＣＣ、デス・マーチン・ペルヨージナンを伴う典型的な手順により、化合物Ｔ１７のアルコール官能基をケトンに酸化して化合物Ｔ１８を得る。
（ｅ）ＤＡＳＴなどのフッ素化剤を用いて化合物Ｔ１８をフッ素化して、ジフルオロカルバ糖Ｔ１９を得ることができる。最後の工程では、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅに記載の典型的な手順に従って、保護基を除去することができる。

とりわけ、

（ａ）第一の工程では、典型的な手順に従い対応するハロゲン化化合物から調製したグリニャール試薬又はリチウム化化合物Ｔ１４をシクロヘキセノンＴ８上に付加する。
（ｂ）合成の次の工程では、ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏなどのルイス酸の存在下、化合物Ｔ２０をＥｔ_３ＳｉＨなどの還元剤で処理し、化合物Ｔ２１を得る。
（ｃ）ＢＨ_３．ＴＨＦ又はＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓを用いた化合物Ｔ２１のヒドロホウ素化により、化合物Ｔ２２を導く。
（ｄ）ＰＣＣ、デス・マーチン・ペルヨージナンを伴う典型的な手順により、化合物Ｔ２２のアルコール官能基をケトンに酸化して化合物Ｔ２３を得る。
（ｅ）ＤＡＳＴなどのフッ素化剤を用いて化合物Ｔ２３をフッ素化して、ジフルオロカルバ糖Ｔ２４を得ることができる。最後の工程では、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅに記載の典型的な手順に従って、保護基を除去することができる。

化合物Ｔ１４を提供できる（ｇｉｖｉｎｇ ａｃｃｅｓｓ ｔｏ）ハロゲン化化合物は以下のスキーム：

に従って合成できる。

本発明は、本発明の式（Ｉ）（式中、ｎ＝０であり、Ｒ_４≠Ｈである）の化合物の調製方法であって、上記で定義したとおりの式（ＶＩＩＩ）の化合物と、下記式（ＸＩ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義したとおりである）
の化合物とのカップリングにより、式（Ｉ）（式中、ｎ＝０であり、Ｒ_４＝ＯＨである）の化合物を得る工程と、
それに続いて、ＯＨ官能基を置換することにより、式（Ｉ）（式中、ｎ＝０であり、Ｒ_４＝ハロゲン、ＯＳｉＲ^ｊＲ^ｋＲ^ｌ、ＯＲ^２１、ＯＣＯＲ^２１、ＯＣＯ_２Ｒ^２１又はＯＣＯＮＲ^２２Ｒ^２３である）の化合物を得る任意の工程を含む、方法にも関する。

これらのカップリング及び置換工程は、当業者に周知の条件下で実施できる。

必要に応じて、保護、脱保護、置換などの追加工程を実施でき、これらの工程は当業者に周知である。

得られた式（Ｉ）の化合物は、抽出、溶媒留去、又は沈殿もしくは結晶化（その後のろ過）などの当業者に周知の方法により、反応媒体から分離することにより回収できる。

化合物はまた、必要に応じて、再結晶化、蒸留、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの当業者に周知の方法により、精製することもできる。

式（ＸＩ）の化合物の調製方法は、以下の連続工程：
（ａ３）下記式（ＸＩＩ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義したとおりであり、Ｒ_７＝ＳｉＲ^ａ１Ｒ^ｂ１Ｒ^ｃ１又はＣＨ_２ＯＣＨ_３（メトキシメチル−ＭＯＭ）であり、ここで、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１及びＲ^ｃ１は、それぞれ独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリール又はアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表す）
の化合物のヒドロホウ素化−酸化反応により、下記式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義したとおりであり、Ｒ_７＝ＳｉＲ^ａ１Ｒ^ｂ１Ｒ^ｃ１又はＣＨ_２ＯＣＨ_３（メトキシメチル−ＭＯＭ）である）
の化合物を得る工程、
（ｂ３）前記工程（ａ３）で得られた式（ＸＩＩＩ）の化合物を酸化して、下記式（ＸＩＶ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義したとおりであり、Ｒ_７＝ＳｉＲ^ａ１Ｒ^ｂ１Ｒ^ｃ１又はＣＨ_２ＯＣＨ_３（メトキシメチル−ＭＯＭ）である）
の化合物を得る工程、
（ｃ３）Ｒ_７＝ＳｉＲ^ａ１Ｒ^ｂ１Ｒ^ｃ１の場合、前記工程（ｂ３）で得られた式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護して、式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ_７＝Ｈである）の化合物を得る工程、
（ｄ３）Ｒ_７＝Ｈの場合、前記工程（ｃ３）で得られた式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ_７＝Ｈである）の化合物を保護して、式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ_７＝ＣＯＲ_８であり、ここで、Ｒ_８は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリール又はアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表す）の化合物を得る工程、
（ｅ３）前記工程（ｄ３）又は（ｂ３）で得られた式（ＸＩＶ）（式中、Ｒ_７＝ＣＯＲ_８又はＣＨ_２ＯＣＨ_３である）の化合物をフッ素化して、下記式（ＸＶ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義したとおりであり、Ｒ_７＝ＣＯＲ_８又はＣＨ_２ＯＣＨ_３である）
の化合物を得る工程、
（ｆ３）前記工程（ｅ３）で得られた式（ＸＶ）（式中、Ｒ_７＝ＣＯＲ_８又はＣＨ_２ＯＣＨ_３である）の化合物を脱保護して、式（ＸＶ）（式中、Ｒ_７＝Ｈである）の化合物を得る工程、及び
（ｇ３）前記工程（ｆ３）で得られた式（ＸＶ）（式中、Ｒ_７＝Ｈである）の化合物を酸化して、式（ＸＩ）の化合物を得る工程、
を含み得る。

工程（ａ３）は前記工程（ｂ１）に相当する。式（ＸＩＩ）の化合物は、当業者に周知の保護工程により式（ＩＶ）の化合物から調製できる。

工程（ｂ３）及び（ｇ３）は、デス・マーチン・ペルヨージナン、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）などの酸化剤の存在下で実施できる。

工程（ｃ３）及び（ｄ３）は任意であり、式（ＸＩＩ）の出発物質において、Ｒ７＝ＳｉＲ^ａ１Ｒ^ｂ１Ｒ^ｃ１の場合のみ必要となる。

工程（ｃ３）、（ｄ３）及び（ｆ３）は、当業者に周知の条件下で実施できる。

工程（ｅ３）は、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオリド）などのフッ素化剤の存在下で実施できる。

本発明は、本発明の式（Ｉ）（式中、Ｒ_４＝Ｈである）の化合物の調製方法であって、以下の工程：
（ａ４）式（Ｉ）（式中、Ｒ_４＝ＯＨである）の化合物を臭素化して、式（Ｉ）（式中、Ｒ_４＝Ｂｒである）の化合物を得る工程、及び
（ｂ４）前記工程（ａ４）で得られた式（Ｉ）（式中、Ｒ_４＝Ｂｒである）の化合物を還元して、式（Ｉ）（式中、Ｒ_４＝Ｈである）の化合物を得る工程、
を含む、方法にも関する。

工程（ａ４）は、ＳＯＢｒ_２などの臭素化剤の存在下で実施できる。反応は、有利には、ピリジンなどの塩基の存在下でも実施される。出発物質は、式（Ｉ）（式中、Ｒ_４≠Ｈである）の化合物を調製するため、上記方法に従って調製できる。

工程（ｂ４）は、Ｂｕ_３ＳｎＨなどの水素化物の存在下で実施できる。

ｎ＝０であり、Ｒ_４＝ＯＨ又はＨである本発明の化合物を調製する方法を下記及び実施例部分で詳述する。

スキームＣ：ｎ＝０及びＲ_４＝ＯＨ又はＨである化合物の合成

（ａ）第一の工程では、シクロヘキセノンＴ１を、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ_４／ＣｅＣｌ_３、ＬｉＡｌＨ_４、Ｌ−セレクトリドなど、標準条件を伴う還元に供する。
（ｂ）次いで、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅに記載の周知の手順に従って、シリルエーテル形態でアルコールＴ２を保護して、化合物Ｔ２５を得る。
（ｃ）ＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓ又はＢＨ_３．ＴＨＦを用いた化合物Ｔ２５のヒドロホウ素化により、化合物Ｔ２６を導く。
（ｄ）次いで、ＰＣＣ、デス・マーチン・ペルヨージナンなどを伴う典型的な手順に従って、化合物Ｔ２６を対応するケトンＴ２７に酸化する。
（ｅ）Ｔ２７がシリル化保護基であるＲ_７を有する場合、次いで、化合物Ｔ２７のこのシリル化保護基を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅに記載の典型的な手順を用いて、酸性条件下で除去して、アルコールＴ２８を得る。
（ｆ）このアルコールＴ２８を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅに記載の周知の手順に従って、エステルへと保護して、化合物Ｔ２９を得る。
（ｇ）ＤＡＳＴなどのフッ素化剤を用いて、化合物Ｔ２７（Ｒ_７＝ＭＯＭの場合）又はＴ２９をフッ素化して、フッ素化化合物Ｔ３０を得る。
（ｈ）化合物Ｔ３０のエーテル又はエステル保護基（ＯＲ_７）を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅに記載の典型的な条件下で除去して、アルコールＴ３１を得る。
（ｉ）次いで、デス・マーチン・ペルヨージナンを用いてこのアルコールＴ３１を酸化して、化合物Ｔ３２を得る。
（ｊ）典型的な手順に従って対応するハロゲン化化合物から調製したグリニャール試薬又はリチウム化化合物Ｔ１４を化合物Ｔ３２上に付加して、Ｔ３３を得る。
（ｋ）ＳＯＢｒ_２の使用と、それに続くピリジンの添加を含む典型的な手順に従って化合物Ｔ３３を臭素化して、化合物Ｔ３４を得る。
（ｌ）次いで、Ｂｕ_３ＳｎＨなどの水素化物の存在下、化合物Ｔ３４を還元する。
（ｍ）最後の工程では、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅに記載の典型的な手順に従って保護基を除去することができる。

工程（ｋ）及び（ｌ）は、式（Ｉ）（式中、Ｒ_４＝Ｈである）の化合物の調製のためのみに実施されることに留意すべきである。

とりわけ、

（ａ）第一の工程では、シクロヘキセノンＴ８を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ_４／ＣｅＣｌ_３を伴う選択的還元に供する。
（ｂ）次いで、イミダゾール及びＴＢＤＭＳＣｌを用いてアルコールＴ３６を保護して、化合物Ｔ３７（式中、Ｒ_７＝ＴＢＤＭＳである）を得るか；又はジメトキシメタン及びＰ_２Ｏ_５を用いて化合物Ｔ３７（式中、Ｒ_７＝ＣＨ_２ＯＣＨ_３である）を得る。
（ｃ）ＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓを用いた化合物Ｔ３７のヒドロホウ素化により、化合物Ｔ３８を導く。
（ｄ）次いで、ＰＣＣ、デス・マーチン・ペルヨージナンなどを伴う典型的な手順に従って、化合物Ｔ３８を対応するケトンＴ３９に酸化する。
（ｅ）Ｒ_７＝ＴＢＤＭＳである場合、次いで、化合物Ｔ３９のこのシリル化保護基を、メタノール及びジクロロメタン中、ＨＣｌ １２Ｎなどの酸性条件下で除去して、アルコールＴ４０を得る。
（ｆ）このアルコールＴ４０を、Ａｃ_２Ｏ、ピリジン及び触媒量のＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）を用いてアセテートへと保護して、化合物Ｔ４１を得る。
（ｇ）ジクロロメタン中、ＤＡＳＴを用いて、化合物Ｔ４１又は化合物Ｔ３９（式中、Ｒ_７＝ＣＨ_２ＯＣＨ_３である）をフッ素化して、フッ素化化合物Ｔ４２を得る。
（ｈ）Ｒ_７＝Ａｃである場合には、メタノール中、ナトリウムメタノラートを用いて化合物Ｔ４２のアセテート保護基を除去して、アルコールＴ４３を得る。
Ｒ_７＝ＣＨ_２ＯＣＨ_３である場合には、ジクロロメタン中、ＴＦＡを用いてＴ４２のＭＯＭ保護基を除去して、アルコールＴ４３を得る。
（ｉ）次いで、デス・マーチン・ペルヨージナンを用いてこのアルコールＴ４３を酸化して、化合物Ｔ４４を得る。
（ｊ）典型的な手順に従って対応するハロゲン化化合物から調製したグリニャール試薬又はリチウム化化合物Ｔ１４を化合物Ｔ４４上に付加して、化合物Ｔ４５を得る。
（ｋ）ジクロロメタン中、ＳＯＢｒ_２を用い、それに続いてピリジンを添加して、化合物Ｔ４５を臭素化し、化合物Ｔ４６を得る。
（ｌ）次いで、トルエン中、Ｂｕ_３ＳｎＨの存在下、化合物Ｔ４６を還元して、化合物Ｔ４７を得る。
（ｍ）最後の工程では、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅに記載の典型的な手順に従って保護基を除去することができる。

工程（ｋ）及び（ｌ）は、式（Ｉ）（式中、Ｒ_４＝Ｈである）の化合物の調製のためのみに実施されることに留意すべきである。

本発明は、本発明の式（Ｉ）（式中、Ｒ_４＝Ｈであり、ｎ＝１である）の化合物の調製方法であって、下記式（ＸＶＩ）：

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記で定義したとおりであり、Ｒ_９は脱離基を表す）
の化合物と、上記で定義したとおりの式（Ｖ）の化合物とのカップリング反応を含む、方法にも関する。

本発明で使用される場合、用語「脱離基」とは、求核置換反応の間、求核試薬と容易に置き換えることのできる化学基を意味し、今回の場合、求核試薬はアルコール、すなわち、ＯＨ基を有する分子である。このような脱離基は、特に、ハロゲン原子又はスルホネートであり得る。スルホネートは、特に、−ＯＳＯ２−Ｒ１０基（式中、Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール基を表す）である。スルホネートは、メシラート（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−）、トリフラート（ＣＦ３−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−）又はトシラート（ｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−））であり得る。

この反応は、とりわけＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＭｅＯＮａなどの塩基の存在下、当業者に周知の条件下で実施できる。

必要に応じて、保護、脱保護、置換などの追加工程を実施でき、これらの工程は当業者に周知である。

得られた式（Ｉ）の化合物は、抽出、溶媒留去、又は沈殿もしくは結晶化（その後のろ過）などの当業者に周知の方法により、反応媒体から分離することにより回収できる。

化合物はまた、必要に応じて、再結晶化、蒸留、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの当業者に周知の方法により、精製することもできる。

式（ＸＶＩ）の化合物は、当業者に周知の手順に従って、式（ＸＶ）（式中、Ｒ_７＝Ｈである）の化合物から調製できる。例えば、脱離基がハロゲン原子である場合には、反応は、ハロゲン化剤の存在下で実施できる。脱離基がスルホネートである場合には、反応は、対応するスルホン酸と、ピリジンなどの塩基の存在下で実施できる。

ｎ＝１であり、Ｒ_４＝Ｈである本発明の化合物を調製する方法を下記及び実施例部分で詳述する。

（ａ）第一の工程では、当業者に周知の手順に従って、Ｔ３１のアルコール基を、ハロゲン、又はメシル、トシルもしくはトリフルオロメタンスルホニル基などの脱離基へと変換する。
（ｂ）次いで、Ｔ４８を、ＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＭｅＯＮａなどの塩基の使用により、Ｔ３から生じたアルコラートによって置換して、Ｔ７を得る。
（ｃ）最後の工程では、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅに記載の典型的な手順に従って保護基を除去することができる。

とりわけ、

（ａ）第一の工程では、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びピリジンの存在下、、Ｔ４３のアルコール基を、対応するトリフルオロメタンスルホニル基へと変換して、化合物Ｔ４９を得る。
（ｂ）次いで、Ｔ４９を、ＮａＨの使用により、Ｔ３から生じたアルコラートによって置換して、Ｔ５０を得る。該反応は、ジメチルホルムアミド中（ｉｎｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）で実施する。
（ｃ）最後の工程では、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅに記載の典型的な手順に従って保護基を除去することができる。

本発明は、以下の実施例及び図面を参照することにより、よりよく理解されるであろうが、これらの実施例は単に本発明を例証するためだけに提供するものである。

図１は、化合物１６及び化合物５０について、経口投与（３ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）後０〜８時間での尿中へのグルコース排出を表す。 図２は、化合物１６及び化合物５０について、経口投与（３ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）後１６〜２８時間での尿中へのグルコース排出を表す。 図３は、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏでの化合物１６の経口グルコース負荷試験を表す。 図４は、化合物１６の経口投与（３ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）後１８時間での化合物１６の経口グルコース負荷試験を表す。 図５は、化合物１６及び化合物５０について、経口投与（３ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）後１６〜２８時間での尿中へのグルコース排出を表す。 図６は、化合物１６及び国際公開第２００９／１０７６５５０号の化合物９について、経口投与（３ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）後１６〜２８時間での尿中へのグルコース排出を表す。 図７は、化合物２１のＨＰＬＣスペクトルを表す。 図８は、化合物２６のＨＰＬＣスペクトルを表す。 図９は、β−グルコシダーゼの存在下、３７℃で４時間インキュベートした後の化合物２６のＨＰＬＣスペクトルを表す。 図１０は、セルグリフロジン−ＡのＨＰＬＣスペクトルを表す。 図１１は、β−グルコシダーゼの存在下、３７℃で４時間インキュベートした後のセルグリフロジン−ＡのＨＰＬＣスペクトルを表す。

１．本発明の化合物の調製
使用する略語を以下のとおり定義する：
Ａｃ アセチル
ＡＤＤＰ アゾジカルボン酸ジピペリジン
Ｂｎ ベンジル
ｃａｔ． 触媒の
ＤＡＳＴ ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｅ ジアステレオマー過剰率
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑ． 等量
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ｇ グラム
Ｈｚ ヘルツ
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ． 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍＭ ミリモーラー
μｍｏｌ マイクロモル
ｎｍｏｌ ナノモル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｏ 経口の
ＰＥＧ ポリエチレングルコール
ＱＳ 必要量（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｓａｔｉｓ）
Ｒｆ 流速（ｒａｔｅ ｏｆ ｆｌｏｗ）
ｒｔ 室温
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＢＤＭＳ Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル

本願に記載する全ての化合物の分析を行うために使用する装置の特徴を以下に記載する：
^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、ＢＲＵＫＥＲ ＤＰＸ ３００スペクトロメーターで記録した。使用した内部標準は、フルオロトリクロロメタン（ＣＦＣｌ_３）である。化学シフト（δ）は、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表し、結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表す。

以下の略語を使用した：
ｓはシングレット、ｂｓはブロードシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑｄｔはカルテット、ｍはマルチプレット又はマッシブ（ｍａｓｓｉｖｅ）、ｄｄはダブレット・オブ・ダブレットなど。

マススペクトルは、ＬＣ Ｗａｔｅｒｓ ＡｃｑｕｉｔｙにつないだスペクトロフォトメーターＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥで得た。

ＧＣ−ＭＳスペクトルは、ＧＣ ＨＰ ６８９０、Ｃａｐｉｌｌａｒ ｃｏｌｕｍｎ ＷＣＯＴ、ＨＰ ５ＭＳ、３０ｍ、ＤＩ：０．２５ｍｍを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ａｕｔｏｓｐｅｃ ８ｋＶにおいて、５０℃（０．５ｍｎ）、５０〜２８０℃（１０℃／ｍｎ）、及び２８０℃（５ｍｎ）にて、ＩＥ：７０ｅＶで実施した。

自動化カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰカートリッジを用いたＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４装置で実施した。フォローアップは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ−２５４−０．２５−ｍｍプレートを用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を介して確保する。所定の支持体上での化合物の移動距離と、溶離液の移動距離との比率は遅延係数（ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ：Ｒｆ）と称される。

以下に本発明の例となる化合物の調製を記載するが、これらは限定することを目的とせず、例示を目的とする。

化合物１の合成
Ｃ_３４Ｈ_３４Ｏ_６ Ｍ＝５３８．６３ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：５６１．２（Ｍ＋Ｎａ）

ＤＭＳＯ（６４０ｍＬ）中、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（１００ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、不活性雰囲気下、無水酢酸（４２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、０℃まで冷却した。多量の水を添加し、撹拌を止めて、反応混合物を３時間沈殿させた（粗ラクトンは、フラスコの底にある）。上澄みを除去し、粗混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、水で３回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、再度、水で２回洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８：２；Ｒｆ＝０．６１）により粗混合物を精製して、無色油状物として所望のラクトン１（収率８０％）を得た。

化合物２の合成
Ｃ_３７Ｈ_４３Ｏ_９Ｐ Ｍ＝６６２．７１ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：６８５．３３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；１３４６．８０［２Ｍ＋Ｎａ］^＋

不活性雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１６８ｍＬ、０．２７ｍｏｌ、２．９ｅｑ）を、−７８℃まで冷却した、ジメチルメチル−ホスホネート（４２ｍＬ、０．３９ｍｏｌ、４．２ｅｑ）のＴＨＦ（３９０ｍＬ）溶液に滴下した。この温度で混合物を３０分間撹拌した後、ラクトン１（５０ｇ、９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）溶液を同じ温度で滴下した。混合物を３０分間撹拌した後、撹拌しながら０℃まで温めた。

１０％飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の氷冷混合物に反応混合物を注ぎ入れた。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、わずかに黄色がかった油状物（時間とともに（ｏｖｅｒｔｉｍｅ）白色結晶となる）として、３，４，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−１−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グルコ−２−ヘプツロピラノース２（６３ｇ）を定量的に得た。

化合物３ａ／ｂの合成
Ｃ_３７Ｈ_４５Ｏ_９Ｐ Ｍ＝６６４．７２ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：６６５．１３（Ｍ＋Ｈ）；６８７．２７（Ｍ＋Ｎａ）；６９６．７３（Ｍ＋ＭｅＯＨ）

２（６９．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７．４４ｇ、２１０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を少しずつ（ｂｙ ｐｏｒｔｉｏｎ）添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗化合物３（ジアステレオマーａ及びｂの混合物、７０．５ｇ、１００％）をさらに精製することなく次の工程で使用（ｅｎｇａｇｅｄ）した。

化合物４の合成
Ｃ_３７Ｈ_４１Ｏ_９Ｐ Ｍ＝６６０．６９ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：６６１．００（Ｍ＋Ｈ）；６８３．２０（Ｍ＋Ｎａ）；１３４３．０（２Ｍ＋Ｎａ）^＋

０℃まで冷却した、トリフルオロ酢酸無水物（２７．１ｍＬ、０．１９ｍｏｌ、４ｅｑ）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）溶液を、周囲温度で調製した、ジメチルスルホキシド（２０．８ｍＬ、０．２９ｍｏｌ、６ｅｑ）のジクロロメタン（２６０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で滴下した後、−７５℃まで冷却した。混合物を−７５℃で４５分間撹拌した後、−７５℃まで冷却した、３（３２．４３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２６０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を同じ温度で１．５時間撹拌した。トリエチルアミン（５４．２ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を反応混合物に滴下し、次いで、撹拌しながら０℃まで温めた。２Ｎ 塩酸水溶液を反応混合物に添加した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。黄色がかった油状物の形態で得られた粗化合物４（３６．３ｇ、１００％）をさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物５ａ／ｂの合成
Ｃ_３５Ｈ_４０Ｏ_６ Ｍ＝５５６．６９ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：５５７．２０（Ｍ＋Ｈ）；１１３５．０７（２Ｍ＋Ｎａ）

２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（５０ｇ、９２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（６４５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ溶液（１８５ｍＬ）、２５９．４ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ）を不活性雰囲気下で滴下し、反応混合物を０℃で１０分間、５０℃で３時間３０分間撹拌した。ＴＬＣ（シクロヘキサン−酢酸エチル、７：３）は、出発物質が２つの物質に完全に変換したことを示した（Ｒｆａ＝０．１７及びＲｆｂ＝０．２５）。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。混合（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色油状物の形態で所望の粗ジオール５（ジアステレオマーａ及びｂの混合物として）を定量的に得た。この化合物をさらに精製することなく以下の工程で使用した。

化合物６の合成
Ｃ_３５Ｈ_３６Ｏ_６ Ｍ＝５５２．６６ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：５７５．４０（Ｍ＋Ｎａ）；５７５．４０（Ｍ＋Ｋ）；１１２７．０７（２Ｍ＋Ｎａ）；１１４２．９３（２Ｍ＋Ｋ）^＋．

ジメチルスルホキシド（１４ｍＬ、０．２０ｍｏｌ、９ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、不活性雰囲気下、−７８℃まで冷却した、塩化オキサリル（１２．５ｍＬ、０．１３ｍｏｌ、６ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ジオール５（１２．２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。４５分後、沈殿物が現れ、反応混合物を−４０℃まで温め、さらに３０分間撹拌した。次いで混合物を−７８℃まで再度冷却し、トリエチルアミン（５５ｍＬ、０．３９ｍｏｌ、１８ｅｑ）を滴下した。１５分後、冷却槽を取り除き、反応混合物が室温になるまでそのままとした。多量の沈殿物が形成されていた。さらに２時間後、トルエン（４００ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過により除去した。残留物をトルエンで洗浄し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９７：３〜７０：３０）により精製して、橙色油状物としてジケトン６（９．９２ｇ、収率７６％）を得た。

化合物７の合成
Ｃ_３５Ｈ_３６Ｏ_６ Ｍ＝５５２．６６ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：５７０．２７（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）；５７５．３３（Ｍ＋Ｎａ）

Ｌ−プロリン（７．３５ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ジケトン６（３５．２ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＳＯ（５６１ｍＬ）溶液に添加した。混合物を空気中、５０℃、８時間撹拌した後、水とブラインの混合物（２：１）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９７：３〜３５：３５）で精製して、橙色油状物として化合物７（１３．０ｇ、３７％）を得た。

化合物８の合成
Ｃ_３５Ｈ_３４Ｏ_５ Ｍ＝５３４．６４ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：５３５．００（Ｍ＋Ｈ）；５５２．００（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）；７８５．８７；１０８６．６７（２Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）

手順Ａ：
４（１０．５ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に、１８−クラウン−６（１６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）及び炭酸カリウム（６．６９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、３．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで不要な（ｒｅｍｉｓｉｎｇ）不溶性物質をろ去し、トルエンで洗浄した。ろ液及び洗浄物を混合し、２Ｎ 塩酸水溶液と、それに続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８：２〜８０：２０）で精製して、黄色がかった油状物としてシクロヘキセノン８（４．０７ｇ；収率４８％）を得た。

手順Ｂ：
７（３．２７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のピリジン（１４ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した後、ＰＯＣｌ_３（２．７５ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を滴下した。混合物をこの温度で１０分間撹拌した後、冷却槽を取り除いた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、０℃まで再度冷却した。反応を完了させるために、ＰＯＣｌ_３（２．７５ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を再度添加した。混合物を室温でさらに２０時間撹拌した後、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、クラッシュアイス上に注ぎ入れた。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ及び１００ｍＬ）で抽出した。混合した（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８：２〜８０：２０）で精製して、橙色油状物として化合物８（１．４６ｇ、収率４６％）を得た。

化合物９の合成
Ｃ_１５Ｈ_１２ＢｒＣｌＯ_２ Ｍ＝３３９．６１ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＧＣ−ＭＳ）：３３８−３４０

この物質の合成は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，１１４５−１１４９に記載される。

化合物１０の合成
Ｃ_１５Ｈ_１４ＢｒＣｌＯ Ｍ＝３２５．６３ｇ．ｍｏｌ^−１

この物質の合成は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，１１４５−１１４９に記載される。

化合物１１の合成
Ｃ_５０Ｈ_４９ＣｌＯ_６ Ｍ＝７８１．３７ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：７９８．２０（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）

不活性雰囲気下、Ｍｇ粉末（２６５ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を三つ口フラスコに入れ（ｃｈａｒｇｅｄ ｉｎｔｏ）、それに続いて、乾燥（ｄｒｙ）ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び１，２−ジブロモエタン（Ｍｇの１０ｍｏｌ％；８５ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）中、４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エチルベンジル）ベンゼン（２．９５ｇ、９．１ｍｍｏｌ；２ｅｑ）の溶液の１／３部分を添加した。混合物を加熱還流した。反応を開始（発熱及びＭｇの消費）後、２−（４−エチルベンジル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼンの乾燥ＴＨＦ溶液の残りを滴下した。次いで、穏やかな還流下、大部分のＭｇが消費されるまで、もう１時間混合物を反応させた。

不活性雰囲気下、シクロヘキセノン８（２．４２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、上記グリニャール試薬を室温（約２５℃）で滴下し、次いで３時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に添加して、反応をクエンチした。混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜８０：２０）で精製して、黄色油状物として標的化合物１１（３．０１ｇ、８６％）を得た。

化合物１２の合成
Ｃ_５０Ｈ_４９ＣｌＯ_５ Ｍ＝７６５．３７ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：７８２．１３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）

トリエチルシラン（０．２１０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びボロン−トリフルオリドエーテラート（ｅｔｈｅｒａｔｅ）（４８％ＢＦ_３、０．１１０ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、不活性雰囲気下、アルコール１１（３３８ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に−２０℃で連続して添加した。２．５時間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９．８：０．２〜８：２）で精製して、白色粉末として標的化合物１２（２７８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、８４％）を得た。

化合物１３の合成
Ｃ_５０Ｈ_５１ＣｌＯ_６ Ｍ＝７８３．３９ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：８００（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）；１５８１（２Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）

不活性雰囲気下、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、１６．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、１０．５ｅｑ）を、０℃まで冷却した、１２（２．４１ｇ；３．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加した。次いで、反応混合物を１時間還流し、０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中３Ｍ、１０．５ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）とそれに続いて過酸化水素（Ｈ_２Ｏ中３０％、３．２ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）で室温（３０℃超）にて慎重に処理した。混合物を室温（〜２５℃）で一晩反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９７：３〜７３：２７）により精製して、黄色がかった油状物として所望の化合物１３（１．０５ｇ；４３％）を得た。

化合物１４の合成
Ｃ_５０Ｈ_４９ＣｌＯ_６ Ｍ＝７８１．３７ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：７９８（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）；１４７１；１５７９（２Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）

デス・マーチン・ペルヨージナン（８１ｍｇ；１．９１ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）を、アルコール１３（１．０ｇ；１．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃にて少しずつ添加した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した後、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８：２〜８２：１８）で精製して、無色油状物として標的ケトン１４（７８３ｍｇ、収率７９％）を得た。

化合物１５の合成
Ｃ_５０Ｈ_４９ＣｌＦ_２Ｏ_６ Ｍ＝８０３．３７ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１００．３（ｄ，Ｊ＝２５４Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１１３．３（ｔｄ，Ｊ１＝２５４Ｈｚ，Ｊ２＝２９Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：８２０．００（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）

ケトン１４（４２１ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＡＳＴ（２ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、３０ｅｑ．）溶液を不活性雰囲気下、７０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンを添加した。水、氷及び固体ＮａＨＣＯ_３の混合物に溶液を注いだ。室温に達する間、撹拌を３０分間維持した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８：２〜８０：２０）で精製して、黄色がかった油状物として所望の化合物１５（１８２ｍｇ、収率４２％）を得た。

化合物１６の合成
Ｃ_２２Ｈ_２５ＣｌＦ_２Ｏ_５ Ｍ＝４４２．８８ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２８２．５ＭＨｚ）：−９６．７（ｄ，Ｊ＝２５４Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１１２．２（ｔｄ，Ｊ１＝２５４Ｈｚ，Ｊ２＝２８Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：４６５．３（Ｍ＋Ｎａ）

ｏ−ジクロロベンゼン（０．３２０ｍＬ、２．８２ｍｏｌ、１０ｅｑ）とそれに続いてＰｄ／Ｃ １０％（０．３４２ｇ、０．３２ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、ＴＨＦとＭｅＯＨの混合物（２：１、ｖ／ｖ、１６０ｍＬ）中、１５（２２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に添加した。水素雰囲気下に反応を置き、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：１〜９０：１０）で精製して、化合物１６（１０５ｍｇ、収率８３％）を得た。

化合物１７の合成
Ｃ_３５Ｈ_３６Ｏ_５ Ｍ＝５３６．６６ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：５５４．１３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）；１０９５（２Ｍ＋Ｎａ）

Ｌ−セレクトリドのＴＨＦ（０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）溶液（１Ｍ）を、不活性雰囲気下、シクロヘキセノン８（０．３００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）攪拌冷却（０℃）溶液に滴下した。混合物を１８時間撹拌し、室温まで徐々に温めた。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。水を添加し、次いで水溶液を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色油状物として所望の化合物１７（３５０ｍｇ）を定量的に得た。

化合物１８の合成
Ｃ_１４Ｈ_１２Ｏ_３ Ｍ＝２２８．２４ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＧＣ−ＭＳ）：２２８（Ｍ）

手順Ａ
２−ヒドロキシ安息香酸（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ、１ｅｑ）及びアニソール（１０．９ｍＬ、０．１ｍｏｌ、１ｅｑ）を、８０℃まで加熱した、グラファイト（９．６ｇ、０．８ｍｏｌ、８ｅｑ）とメタンスルホン酸（２５ｍＬ、０．４ｍｏｌ、４ｅｑ）の混合物に添加した。反応混合物をこの温度で１２時間撹拌した後、室温まで冷却した。次いで、混合物をクロロホルムで２回抽出し、混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ７０：３０）で精製して、橙色油状物として化合物１８（４ｇ、収率１７％）を得た。

手順Ｂ
ＢＢｒ_３．ＤＭＳＯ（１０．８ｇ、３４．４２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、０℃まで冷却した、２０（７．５８ｇ、３１．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に少しずつ添加した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を０℃で３時間撹拌した後、水と氷の混合物に注いだ。１０分撹拌後、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、紫色油状物として化合物１８（６．７８ｇ）を得た。

化合物１９の合成
Ｃ_１６Ｈ_１６Ｏ_３ Ｍ＝２４４．２９ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：２２７．１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ）

４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３００ｍＬ、０．１５０ｍｏｌ、１．１ｅｑ）の溶液を、不活性雰囲気下、０℃まで冷却した、２−メトキシベンズアルデヒド（１８．７５ｇ、０．１３７ｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１８８ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、茶色油状物として化合物１９（３７．５ｇ）を得た。

化合物２０の合成
Ｃ_１５Ｈ_１４Ｏ_３ Ｍ＝２４２．２７ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＧＣ−ＭＳ）：５１；６４；７７；９２；１０７；１２１；１２８；１３５；１３９；１８１；１９７；２１１；２２５；２４２

クロロクロム酸ピリジニウム（３４．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、モレキュラーシーブを含む、アルコール１９（１９．４ｇ、７９．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過して、ＰＣＣ残留物とモレキュラーシーブを除去し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜８５：１５）で精製して、黄色がかった固形物としてケトン２０（１２．６ｇ、収率３８％）を得た。

化合物２１の合成
Ｃ_１４Ｈ_１４Ｏ_２ Ｍ＝２１４．２６ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＧＣ−ＭＳ）：２１４

手順Ａ
１０％ Ｐｄ／Ｃを、１８（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール溶液に添加した。３０バール下、水素雰囲気下、反応が完了するまで溶液を撹拌した。ろ過によりパラジウム粒子を除去し、溶液を濃縮して、白色粉末として化合物２１（１．３２ｇ、収率９３％）を得た。

手順Ｂ
不活性雰囲気下、１８（８．１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（１３０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ＴＭＳＣｌ（２０．７ｍＬ、１６３．３ｍｍｏｌ、４．６ｅｑ）とそれに続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（１０．５ｇ、１６６７ｍｍｏｌ、４．７ｅｑ）をゆっくりと添加した（発熱反応）。得られた黄色懸濁液を室温で２時間撹拌した後、水に注いだ。次いで、ジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜８３：１７）で精製して、黄色がかった固形物として標的化合物２１（収率８０％）を得た。

化合物２２の合成
Ｃ_４９Ｈ_４８Ｏ_６ Ｍ＝７３２．９０ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：７５５．４（Ｍ＋Ｎａ）；７７１．４（Ｍ＋Ｋ）

０℃まで冷却した、１７（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（０．３０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、２１（３０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、トリブチルホスフィン（０．３５ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を連続して添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。高密度の沈殿が現れ、混合物をジクロロメタンで溶解し、減圧下で濃縮して、白色残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜８０：２０）で精製して、無色油状物として標的化合物２２（６３ｍｇ、収率９３％）を得た。

化合物２３の合成
Ｃ_４９Ｈ_５０Ｏ_７ Ｍ＝７５０．９２ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：７７３．８（Ｍ＋Ｎａ）；７８９．７（Ｍ＋Ｋ）

２２（６２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（０．８３７ｍＬ）冷却溶液（０℃）に、ＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．１６９ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、再度０℃まで冷却した。次いで、水（０．１０７ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ、７０ｅｑ）、過酸化水素（３０％水溶液、０．２５８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）及び水酸化ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．３３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を連続して添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜７５：２５）で精製して、白色固形物としてアルコール２３（３４ｍｇ、収率５３％）を得た。

化合物２４の合成
Ｃ_４９Ｈ_４８Ｏ_７ Ｍ＝７４８．９０ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：７７１．７（Ｍ＋Ｎａ）；７８７．７（Ｍ＋Ｋ）

デス・マーチン・ペルヨージナン（２９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、０℃まで冷却した、アルコール２３（３４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（０．６８０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）及びジクロロメタンの溶液を混合物に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固形物として所望のケトン２４（３６ｍｇ、収率７０％）を得た。

化合物２５の合成
Ｃ_４９Ｈ_４８Ｆ_２Ｏ_６ Ｍ＝７７０．９０ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１０９．３（ｄ，Ｊ＝２５２Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１２０．３（ｄｄｄ，Ｊ１＝２５２Ｈｚ，Ｊ２＝３０Ｈｚ，Ｊ３＝１９Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：７７３．４（Ｍ−ＨＦ）；７９３．５（Ｍ＋Ｎａ）

ＤＡＳＴ（０．７２ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を、不活性雰囲気下、ケトン２４（１８３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（０．７２０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を室温まで冷却した後、水に注いだ。ジクロロメタンを添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜９０：１０）とそれに続いて分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、アセトニトリル／水 ８９：１１）で精製して、白色固形物として化合物２５（収率３２％）を得た。

化合物２６の合成
Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_２Ｏ_６ Ｍ＝４１０．４１ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２８２．５ＭＨｚ）：−１０９．６（ｄ，Ｊ＝２５１Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１２２．４（ｄｄｄ，Ｊ１＝２５１Ｈｚ，Ｊ２＝２８Ｈｚ，Ｊ３＝２０Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ⁻）：４４５．２（Ｍ＋Ｃｌ）

化合物２５（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ＴＨＦ（６．３ｍＬ）とメタノール（６．３ｍＬ）の混合物に溶解した。１０％ Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）とそれに続いて２滴の塩酸水溶液（１２Ｎ）を添加した。次いで、水素雰囲気下、混合物を室温で１時間撹拌した後、ろ過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：０〜９０：１０）で精製して、白色固形物として標的化合物２６（４２ｍｇ、収率６７％）を得た。

化合物２７の合成
Ｃ_４８Ｈ_４６Ｏ_６ Ｍ＝７１８．８８ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：７４１．８（Ｍ＋Ｎａ），７５７．７（Ｍ＋Ｋ）

不活性雰囲気下、１７（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（０．１８０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、４−（ベンジルオキシ）フェノール（１７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、トリブチルホスフィン（０．４２ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を連続して添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、減圧下で濃縮して、白色残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜８０：２０）で精製して、無色油状物として化合物２７（３０ｍｇ、収率７５％）を得た。

化合物２８の合成
Ｃ_４８Ｈ_４８Ｏ_７ Ｍ＝７３６．８８ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ＋）：７５９．８（Ｍ＋Ｎａ），７７５．７（Ｍ＋Ｋ）

不活性雰囲気下、ＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓ（３．４８ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、０℃まで冷却した、２７（１．００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、０℃で水（１．７５ｍＬ、９７．４ｍｍｏｌ、７０ｅｑ）を添加し、それに続いて３０％ Ｈ_２Ｏ_２水溶液（４．７３ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）及び１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１１．１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、多量の水を添加し、それに続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜６０：４０）により精製して、黄色がかった油状物として２８（７９１ｍｇ、収率７８％）を得た。

化合物２９の合成
Ｃ_４８Ｈ_４６Ｏ_７ Ｍ＝７３４．８７ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：７５７．８（Ｍ＋Ｎａ），７７３．７（Ｍ＋Ｋ）

デス・マーチン・ペルヨージナン（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、アルコール２８（６８２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。ジクロロメタンで抽出後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色がかった油状物として粗ケトン２９（７３０ｍｇ、収率９１％）を得た。

化合物３０の合成
Ｃ_４８Ｈ_４６Ｏ_７ Ｍ＝７５６．８７ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（２８２．５ＭＨｚ）：−１２０．６（ｄｄｄ，１Ｆ，Ｊ１＝２５１Ｈｚ，Ｊ２＝２８Ｈｚ，Ｊ３＝２０Ｈｚ、ＣＦＦ）；−１０８．７（ｄ，１Ｆ，Ｊ＝２５１Ｈｚ、ＣＦＦ）
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：７７９．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；７９５．３［Ｍ＋Ｋ］^＋

不活性雰囲気下、ケトン２９（１５ｍｇ、２．０４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＡＳＴ（０．１３０ｍＬ，０．２７６ｍｍｏｌ、１３０ｅｑ）溶液を７０℃で一晩攪拌した。次いで、粗混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ_２Ｏで慎重にクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗混合物を分取ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５）により精製して、黄色がかった油状物として化合物３０を得た。

化合物３１の合成
Ｃ_１３Ｈ_１６Ｆ_２Ｏ_６ Ｍ＝３０６．２６ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２８２．５ＭＨｚ）：−１０９．２（ｄ，Ｊ＝２５３Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１２３．０（ｄｄｄ，Ｊ１＝２５３Ｈｚ，Ｊ２＝２９Ｈｚ，Ｊ３＝２０Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ⁻）：３４１．０ ［Ｍ＋Ｃｌ］⁻

不活性雰囲気下、化合物３０（１９１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ−エタノール（４：１、ｖ／ｖ、１２０ｍＬ）に溶解した。１０％ Ｐｄ／Ｃ（１９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）及び９滴の塩酸水溶液（１２Ｎ）を混合物に添加した（混合物は、Ｈ_２とともに５回脱気した）。得られた黒色懸濁液を、Ｈ_２雰囲気下、室温で４５分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：０〜９０：１０）で精製して、無色油状物として標的化合物３１を得た（収率７３％）。

化合物３２の合成
Ｃ_１４Ｈ_１２Ｏ_２ Ｍ＝２１２．２４ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＣＩ^＋）：２１３（Ｍ＋Ｈ）

４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸カリウム（４．７５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ベンジルブロミド（４．１ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を、不活性雰囲気下、室温で一晩攪拌した。氷水を反応混合物に添加して、反応をクエンチし、次いで多量の水で希釈した。混合物をろ過し、残留物を水で洗浄し、酢酸エチルに溶解した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色がかった油状物（時間とともにゆっくりと結晶化する）として粗アルデヒド３２を定量的に得た。

化合物３３の合成
Ｃ_１４Ｈ_１２Ｏ_２ Ｍ＝２１４．２６ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＧＣ−ＭＳ）：９１；１９７；２１４（Ｍ）．

アルデヒド３２（６．５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ_４（１．５１ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）懸濁液に滴下した。不活性雰囲気下、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した後、氷水でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ）で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色アモルファス固形物として粗アルコール３３（収率９７％）を得た。

化合物３４の合成
Ｃ_１４Ｈ_１３ＢｒＯ Ｍ＝２７７．１６ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＣＩ＋）：１０７；１９７，２７７（Ｍ＋Ｈ）

粗アルコール３３（６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ．）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）氷冷懸濁液に、温度が８℃を超えないような速度で、ＰＢｒ_３（１．１ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。不活性雰囲気下、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、氷水でクエンチし、ジエチルエーテル及び酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色アモルファス固形物として粗化合物３４（収率９９％）を得た。

化合物３５の合成
Ｃ_２０Ｈ_２２Ｏ_４ Ｍ＝３２６．３９ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：３４９．１（Ｍ＋Ｎａ）；３６５．１（Ｍ＋Ｋ）

不活性雰囲気下、ＮａＨ ９５％（０．６１ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、エチルアセトアセテート（ｅｔｈｙｌａｃｅｔｏａｃｅｔａｔｅ）（３．５ｍＬ、２７．７９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、３４（７ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、混合物を７０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却した後、濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏ（６０ｍＬ）で溶解し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗混合物をシリカゲルカラム（９９／１〜８５／１５ シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製して、黄色がかった油状物として化合物３５（収率７７％）を得た。

化合物３６の合成
Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２ Ｍ＝２９４．３５ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：３１７．１（Ｍ＋Ｎａ）；３３３．１（Ｍ＋Ｋ）

３５（６．５ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物 ５５％（１．２５ｍＬ、２２．１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間還流した。次いで、反応媒体を氷浴中で冷却し、ろ過した。沈殿を冷エタノールで洗浄して、白色固形物として化合物３６（収率７７％）を得た。

化合物３７の合成
Ｃ_５３Ｈ_５２Ｎ_２Ｏ_６ Ｍ＝８１２．９９ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：８１３．５（Ｍ＋Ｈ）；８３５（Ｍ＋Ｎａ）；８５１．４（Ｍ＋Ｋ）．

不活性雰囲気下、化合物３６（３２８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、１７（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（６．４ｍＬ）溶液に添加し、それに続いて、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１９８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）及びアゾジカルボン酸ジピペリジン（３７６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。得られた黄色懸濁液を３０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜６０：４０）で精製して、黄色がかった油状物として化合物３７（２６２ｍｇ、収率４３％）を得た。

化合物３８の合成
Ｃ_５６Ｈ_５８Ｎ_２Ｏ_６ Ｍ＝８５５．０７ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ ^＋ ）：８５４．４３（Ｍ＋Ｎａ）；８９３．５（Ｍ＋Ｋ）．

炭酸セシウム（４．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）とそれに続いてヨウ化イソプロピル（０．９９ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、７ｅｑ）を、不活性雰囲気下、３７（０．６８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜７７：２３）で精製して、黄色がかった油状物として所望の化合物３８（５４９ｍｇ、収率７７％）を得た。

化合物３９の合成
Ｃ_５６Ｈ_６０Ｎ_２Ｏ_７ Ｍ＝８７３．０８ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ ^＋ ）：８７３．６（Ｍ＋Ｈ）；８９５．６（Ｍ＋Ｎａ）；９１１．５（Ｍ＋Ｋ）

９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．５８５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）溶液を、不活性雰囲気下、３８（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ溶液に添加した。無色溶液を一晩還流した後、０℃まで冷却した。水（０．０４７ｍＬ）、過酸化水素水溶液（３０％ｗ／ｗ、０．１００ｍＬ）及び２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．１１７ｍＬ）を連続して添加した。得られた白色懸濁液をさらに３時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色がかった油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜８０：２０）での精製により、アルコール３９（２ｍｇ、収率８％）を得た。

化合物４０の合成
Ｃ_５６Ｈ_５８Ｎ_２Ｏ_７ Ｍ＝８７１．０７ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ ^＋ ）：８７１．６（Ｍ＋Ｈ）；８９３．６（Ｍ＋Ｎａ）；９０９．５（Ｍ＋Ｋ）

デス・マーチン・ペルヨージナン（９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、不活性雰囲気下、３９（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ジクロロメタン溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ジクロロメタン及び１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。次いで、水層をジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜７２：２８）で精製して、黄色がかった油状物としてケトン４０（８ｍｇ、収率６７％）を得た。

化合物４１の合成
Ｃ_５６Ｈ_５８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_６ Ｍ＝８９３．０７ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ ^＋ ）：８９３．４（Ｍ＋Ｈ）；９１１．５（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）^＋

不活性雰囲気下、ＤＡＳＴ（０．０５ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ、４５ｅｑ）を、４０（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ジクロロメタン（０．０５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩、及び３５℃で３時間攪拌した。反応混合物が室温に達するまでそのままとした後、ジクロロメタンで希釈し、水に注ぎいれた。次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、橙色残留物として粗化合物４１を得た。

化合物４２の合成
Ｃ_１０Ｈ_７ＦＳ Ｍ＝１７８．２３ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１０９．８（ｍ，１Ｆ，Ａｒ−Ｆ）．
Ｍａｓｓ（ＧＣ−ＭＳ）：１３３（４１％）；１７８（１００％）

新たに脱気した、ＥｔＯＨ（６９ｍＬ）とＨ_２Ｏ（９ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（５３４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑ）、ＰＣｙ_３（６６０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、２−チオフェンボロン酸（３．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６．４８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び４−ブロモフルオロベンゼン（５．１７ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩攪拌し、次いで、室温に達するまでそのままとした。ＭｇＳＯ_４をクエンチ水（ｑｕｅｎｃｈ ｗａｔｅｒ）に添加し、酢酸エチルを用いて、セライトパッドで混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜９５：５）で精製して、白色固形物として化合物４２（３．８４ｇ、収率９２％）を得た。

化合物４３の合成
Ｃ_１８Ｈ_１２ＢｒＦＯＳ Ｍ＝３７５．２５ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１１１．３（ｍ，１Ｆ，Ａｒ−Ｆ）．
Ｍａｓｓ（ＧＣ−ＭＳ）：３７５．０（９７％）；３７６．０（２８％）；３７７．０（１００％）；４１６．０（２３％）；４１８．０（２３％）

５−ブロモ−２−メチル安息香酸（７２５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を乾燥ジクロロメタン（９．７ｍＬ）に懸濁した。次いで、塩化オキサリル（０．３２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を室温で添加し、混合物を６時間攪拌した。次いで、溶媒を留去して、黄色油状物として５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドを得た。この粗生成物を乾燥ジクロロメタン（１９．３ｍＬ）に溶解し、次いで、ＡｌＣｌ_３（４９．５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び４２（６００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃（内部温度）で添加した。得られた混合物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷及び水に注ぎ入れ、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンに溶解して、沈殿を形成し、これをろ過により集め、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して、黄色がかった結晶として化合物４３（収率６９％）を得た。

化合物４４の合成
Ｃ_１８Ｈ_１４ＢｒＦＳ Ｍ＝３６１．２７ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１１５．０（ｍ，１Ｆ，Ａｒ−Ｆ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ ^＋ ）：１３３（２９％）；１７７（４９％）；１８２（５５％）；１８４（７０％）；１９１（７２％）；２８１（３９％）；３６０（９５％）；３６２（１００％）

Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．９９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ、２．９ｅｑ）を、室温で、ケトン４３（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水ジクロロメタン−アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ、１６ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（０．７５ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ）をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を０℃でゆっくりと添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗混合物をＭｅＯＨで再結晶化して、黄色がかった結晶として化合物４４（収率７０％）を得た。

化合物４５の合成
Ｃ_５３Ｈ_４９ＦＯ_５Ｓ Ｍ＝８１７．０２ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１１５．２（ｍ，１Ｆ，Ａｒ−Ｆ）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ ^＋ ）：８３９．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋；８５５．４［Ｍ＋Ｋ］^＋

不活性雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４Ｍ、０．３０ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、４４（１４９ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ−トルエン（１：１、ｖ／ｖ、４．８ｍＬ）冷却溶液（−７０℃）にゆっくりと添加した。得られた紺青色溶液を同じ温度で５分間攪拌した後、シクロヘキセノン８の冷却溶液（−７０℃）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７０℃で１５分間攪拌した後、水に注ぎ入れた。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色油状物として粗４５（３００ｍｇ、収率９８％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物４６の合成
Ｃ_５３Ｈ_４９ＦＯ_４Ｓ Ｍ＝８０１．０２ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１１５．３（ｍ，１Ｆ，Ａｒ−Ｆ）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ ^＋ ）：８２３．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋；８３９．４［Ｍ＋Ｋ］^＋

不活性雰囲気下、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．０２５ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（０．０１３ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、４５（４３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水ジクロロメタン（０．５５ｍＬ）冷却溶液（−２０℃）に連続して添加した。得られた溶液を−２０℃で１時間４５分間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインに注ぎ入れた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、緑色油状物を得、次いで、これをシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜８２：１８）で精製して、緑色油状物として化合物４６（２７ｍｇ、収率６４％）を得た。

化合物４７の合成
Ｃ_５３Ｈ_５１ＦＯ_５Ｓ Ｍ＝８１９．０３ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１１５．３（ｍ，１Ｆ，Ａｒ−Ｆ）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ ^＋ ）：８４１．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋；８５７．４［Ｍ＋Ｋ］^＋

不活性雰囲気下、ＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０６５ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を、４６（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（０．３３５ｍＬ）冷却溶液（０℃）に添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、０℃まで冷却した。次いで、水（０．０４１ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ、７０ｅｑ）を慎重に添加し、それに続いて過酸化水素（３０％ ｗ／ｖ、０．１１ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）及び２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を慎重に添加した。白色懸濁液を室温で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、無色残留物を得、次いで、これをシリカゲルクロマトグラフィー（シロヘキサン（ｃｙｌｏｈｅｘａｎｅ）／酢酸エチル １００：０〜７７：２３）で精製して、黄色がかった残留物としてアルコール４７（７ｍｇ、収率２６％）を得た。

化合物４８の合成
Ｃ_５３Ｈ_４９ＦＯ_５Ｓ Ｍ＝８１７．０２ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１１５．４（ｍ，１Ｆ，Ａｒ−Ｆ）
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ ^＋ ）：８３９．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋；８５５．４［Ｍ＋Ｋ］^＋

デス・マーチン・ペルヨージナン（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、アルコール４７（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（０．１５０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間３０分間攪拌した後、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜８０：２０）で精製して、黄色がかった残留物としてケトン４８（６ｍｇ、収率８６％）を得た。

化合物４９の合成
Ｃ_５３Ｈ_４９Ｆ_３Ｏ_４Ｓ Ｍ＝８３９．０１ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１１５．３（ｍ，１Ｆ，Ａｒ−Ｆ）；１１３．７５（ｄｔ，Ｊ１＝２５４Ｈｚ，Ｊ２＝２９Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１００．４（ｄ，Ｊ＝２５４Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ ^＋ ）：８６１．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；８７７．４［Ｍ＋Ｋ］^＋

ケトン４８（３１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＡＳＴ（１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）に溶解し、不活性雰囲気下、反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。ジクロロメタンを室温で添加し、反応物を水に注ぎ入れた。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜７８：１２）とそれに続いて分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ ９５：５）で精製して、無色油状物として４９（８４ｍｇ、収率２６％）を得た。

化合物５０の合成
Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_３Ｏ_４Ｓ Ｍ＝４７８．５２ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１００．２（ｄ，Ｊ＝２５４Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１１６．２（ｄｔ，Ｊ１＝２５４Ｈｚ，Ｊ２＝２８Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１１７．６（ｍ，１Ｆ，Ａｒ−Ｆ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ ^＋ ）：５０１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ ⁻ ）：５１３．２［Ｍ＋Ｃｌ］⁻

不活性雰囲気下、化合物４９（４８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ、４．２ｍＬ）に溶解した。１０％ Ｐｄ／Ｃ（９６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．３５ｅｑ）及び５滴の塩酸水溶液（１２Ｎ）を混合物に添加した（混合物は、Ｈ_２とともに５回脱気した）。得られた黒色懸濁液をＨ_２雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。セライト５４５パッドで反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：０〜９１：９）とそれに続いて分取ＨＰＬＣ（５−アミド Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ３８：６２）で精製して、白色固形物として化合物５０（収率２７％）を得た。

化合物５１の合成
Ｃ_３５Ｈ_３６Ｏ_５ Ｍ＝５３６．６６ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：５５４．１３［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋

不活性雰囲気下、塩化セリウム七水和物（１６７ｍｇ；０．４４９ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）を、−２３℃まで冷却した、シクロヘキセノン８（２００ｍｇ；０．３７４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（３：１、ｖ／ｖ、５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をこの温度で３０分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ；０．５６１ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）を添加した。さらに４５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）及び塩化ナトリウム（１５ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、混合した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ３／９７〜３５／６５）により精製して、白色固形物としてアルコール５１（１３７ｍｇ、収率６８％）を得た。

化合物５２の合成
Ｃ_４１Ｈ_５０Ｏ_５Ｓｉ Ｍ＝６５０．９２ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：６７３．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋；６８９．３［Ｍ＋Ｋ］^＋

不活性雰囲気下、５１（３．８０ｇ；７．０９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．４５ｇ；２１．３ｍｍｏｌ；３ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．７０ｇ；１１．３ｍｍｏｌ；１．６ｅｑ）を添加した。混合物を４０℃で１２時間加熱し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色油状物として化合物５２（４．５７ｇ、収率９９％）を得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。

化合物５３の合成
Ｃ_４１Ｈ_５２Ｏ_６Ｓｉ Ｍ＝６６８．９３ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：６９１．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋；７０７．４［Ｍ＋Ｋ］^＋

不活性雰囲気下、５２（４ｇ；６．１５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１２．３ｍＬ；ＴＨＦ中２Ｍ；２４．６ｍｍｏｌ；４ｅｑ）を０℃で添加した。反応媒体を室温で一晩攪拌した後、水（７．８ｍＬ；０．４３ｍｏｌ；７０ｅｑ）、過酸化水素水（３０％）（２１．０ｍＬ；０．１９ｍｏｌ；３０ｅｑ）及び３Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１６．４ｍＬ；４９．２ｍｍｏｌ；８ｅｑ）を連続して０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製して、黄色油状物としてアルコール５３（７５４ｍｇ、収率６３％）を得た（粗５３は、さらに精製することなく次の工程で使用可能である）。

化合物５４の合成
Ｃ_４１Ｈ_５０Ｏ_６Ｓｉ Ｍ＝６６６．９２ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：６８９．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋；７０５．４［Ｍ＋Ｋ］^＋

不活性雰囲気下、５３（１．５１ｇ；２．２６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）の乾燥ジクロロメタン（２３ｍＬ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．４４ｇ；３．３９ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した後、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン １／９９〜１１／８９）で精製して、黄色油状物としてケトン５４（１．１３ｇ、収率７５％）を得た。あるいは、ケトン５４は、この最後の工程で１回の精製のみ実施して、５１から３工程全体で収率５５％で得ることができる。

化合物５５の合成
Ｃ_３５Ｈ_３６Ｏ_６ Ｍ＝５５２．６６ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：５７５．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；５９１．３［Ｍ＋Ｋ］^＋

５４（５６０ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、１２Ｎ ＨＣｌのメタノール（２％ ｖ／ｖ、４ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、水を添加し、それに続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を中和するまで添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をエタノールで粉末化し、ろ過して、白色固形物として化合物５５（３３７ｍｇ、収率７３％）を得た。

化合物５６の合成
Ｃ_３７Ｈ_３８Ｏ_７ Ｍ＝５９４．６９ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：６１７．６［Ｍ＋Ｎａ］^＋；６３３．６［Ｍ＋Ｋ］^＋

不活性雰囲気下、５５（１．２７ｇ；２．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．９３ｍＬ；１１．５ｍｍｏｌ；５ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；０．２ｅｑ）及び無水酢酸（０．４４ｍＬ；４．６０ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を０℃で連続して添加した。混合物を同じ温度で４５分間攪拌した。次いで、水とそれに続いて１Ｎ 塩酸水溶液を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡黄色油状物としてケトン５６（１．３９ｇ）を定量的に得た。粗５６はさらに精製することなく、次の工程で用いた。

化合物５７の合成
Ｃ_３７Ｈ_３８Ｆ_２Ｏ_６ Ｍ＝６１６．６９ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１１０．０（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１１９．４（ｄｄｄ，Ｊ１＝２４９Ｈｚ，Ｊ２＝２１Ｈｚ，Ｊ３＝２９Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：６０３．４［Ｍ−ＨＦ＋Ｌｉ］^＋；６１９．３［Ｍ−ＨＦ＋Ｌｉ］^＋；６２３．３［Ｍ＋Ｌｉ］^＋；６３９．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；６５５．３［Ｍ＋Ｋ］^＋

不活性雰囲気下、５６（１．３０ｇ；２．１９ｍｍｏｌ；１ｅｑ）の乾燥ジクロロメタン（５．２ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（５．２ｍＬ；４２．４ｍｍｏｌ；１９ｅｑ）を添加した。反応媒体を室温で１６時間攪拌した。次いで、溶液をジクロロメタンで希釈し、固体炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を０℃でさらに３０分間攪拌した後、水を滴下した。水層をジクロロメタンで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ２／９８〜１２／８８）で精製して、淡黄色油状物の形態で化合物５７（４７１ｍｇ、収率３５％）を得た。

化合物５８の合成
Ｃ_３７Ｈ_４０Ｏ_６ Ｍ＝５８０．７１ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：６０３．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋；６１９．３（Ｍ＋Ｋ）^＋

不活性雰囲気下、粗５１（５３．７ｇ）を、乾燥クロロホルム（５００ｍＬ）とジメトキシメタン（２９２ｍＬ、３．３ｍｏｌ、３３ｅｑ）の混合物に溶解した。Ｐ_２Ｏ_５（７３．９ｇ、５２１ｍｍｏｌ、５．２ｅｑ．）を添加した。機械的攪拌下、反応を室温で１時間持続した。次いで、混合物をセライト（登録商標）５４５パッドでろ過し（ジクロロメタンで溶出）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水（１Ｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、茶色油状物の形態（ゆっくりと結晶化した）で５８（５７．７ｇ）を得た。５８はさらに精製することなく次の工程で用いた。

化合物５９の合成
Ｃ_３７Ｈ_４２Ｏ_７ Ｍ＝５９８．７３ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：６２１．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋；６３７．３（Ｍ＋Ｋ）^＋

不活性雰囲気下、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、１９９ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を、０℃まで冷却した、５８（５７．７ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４９７ｍＬ）溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した後、０℃まで冷却し、水（１２５ｍＬ、６．９６ｍｏｌ、７０ｅｑ．）と、それに続いて過酸化水素（Ｈ_２Ｏ中３０％ ｗ／ｖ、３３８ｍＬ、２．９８ｍｏｌ、３０ｅｑ）及び水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中２Ｍ、３９７ｍＬ、０．７９ｍｏｌ、８ｅｑ）で慎重に処理した。混合物を室温（〜２５℃）で２時間反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（７００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を水（６００ｍＬ）及びブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色油状物の形態で粗５９（５９．５ｇ）を得た。５９はさらに精製することなく次の工程で用いた。

化合物６０の合成
Ｃ_３７Ｈ_４０Ｏ_７ Ｍ＝５９６．７１ｇ．ｍｏｌ^−１
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：６１９．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋；６３５．３（Ｍ＋Ｋ）^＋

デス・マーチン・ペルヨージナン（８４．３ｇ；１９９ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を、粗５９（５９．５ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１Ｌ）溶液に０℃で少しずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加した。次いで、反応物を室温で１８時間攪拌した後、水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中１Ｎ、１Ｌ）及び水（５００ｍＬ）を添加した。次いで、水層をジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８：２〜８６：１４、ｖ／ｖ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ７５０ｇ カートリッジ）で精製して、黄色固形物として標的ケトン６０（３２ｇ、４工程全体で収率４８％）を得た。

化合物６１の合成
Ｃ_３７Ｈ_４０Ｆ_２Ｏ_６ Ｍ＝６１８．７１ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１０８．５（ｄ，Ｊ＝２５２Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１２１．０（ｄｄｄ，Ｊ１＝２５２Ｈｚ，Ｊ２＝３０Ｈｚ，Ｊ３＝２０Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：６４１．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋；６５７．３（Ｍ＋Ｋ）^＋

ＤＡＳＴ（１２５ｍＬ、１．０２ｍｏｌ、１９ｅｑ．）を、６０（３２ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の乾燥ジクロロメタン（１４５ｍＬ）冷却溶液（０℃）にゆっくりと添加した。次いで、反応混合物が室温に達するまでそのままとし、一晩攪拌した。次いで、ジクロロメタン（４００ｍＬ）を添加し、混合物を、氷（１Ｌ）、ジクロロメタン（３００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３（４００ｇ）の混合物にゆっくりと注ぎ入れた。混合物を１５分間激しく攪拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色がかった油状物の形態で粗６１（３２．６ｇ）を得た。６１はさらに精製することなく次の工程で用いた。

化合物６２の合成
Ｃ_３５Ｈ_３６Ｆ_２Ｏ_５ Ｍ＝５７４．６５ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１１０．７（ｄ，Ｊ＝２４９Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１２３．７（ｄｄｄ，Ｊ１＝２４８Ｈｚ，Ｊ２＝２９Ｈｚ，Ｊ３＝１９Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：５７７．５［Ｍ−ＨＦ＋Ｎａ］^＋；５９２．５［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋；５９７．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋；６１３．５［Ｍ＋Ｋ］^＋

Ａ．不活性雰囲気下、５７（７０ｍｇ；０．１１４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）の乾燥メタノール溶液に、ナトリウムメタノラート（８ｍｇ；０．１４２ｍｍｏｌ；１．２５ｅｑ）を添加した。反応媒体を室温で一晩攪拌した。次いで、水を添加し、それに続いて、１Ｎ 塩酸水溶液をｐＨ＝６まで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡橙色固形物の形態でアルコール６２（６５ｍｇ）を定量的収率で得た。

Ｂ．不活性雰囲気下、トリフルオロ酢酸（９８．０ｍＬ、１．３２ｍｏｌ、２５ｅｑ．）を、６１（３２．６ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２６０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（５００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄した。混合した水層を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）と混合し、抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８：２〜８２：１８、ｖ／ｖ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ７５０ｇ カートリッジ）で精製して、白色固形物として６２（１３．６ｇ、２工程全体で３０％）を得た。

化合物６３の合成
Ｃ_３５Ｈ_３６Ｆ_２Ｏ_６／Ｃ_３５Ｈ_３４Ｆ_２Ｏ_５ Ｍ＝５９０．６５ｇ．ｍｏｌ^−１／５７２．６４ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：
水和物形態：−１１７．３（ｄｄ，Ｊ１＝２５７Ｈｚ，Ｊ２＝３０Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１２５．６（ｄ，Ｊ１＝２５８Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
ケトン形態：−１１２．１（ｄｄｄ，Ｊ１＝２６０Ｈｚ，Ｊ２＝３２Ｈｚ，Ｊ３＝６Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１１９．４（ｄｄ，Ｊ１＝２６０Ｈｚ，Ｊ２＝４Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：６０８．４［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋；６１３．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋；６１９．５［Ｍ＋Ｋ］^＋

不活性雰囲気下、６２（２００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１ｅｑ）の乾燥ジクロロメタン溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２９５ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；２ｅｑ）を添加した。反応媒体を室温で３時間攪拌した後、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡橙色固形物としてケトン６３（１５８ｍｇ、収率７７％）を得た（これは、平衡に達するまで、水和物形態の形成へと急速に進む）。

化合物６４の合成
Ｃ_５０Ｈ_４９ＣｌＦ_２Ｏ_６ Ｍ＝８１９．３７ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１１２．３（ｄｄ，Ｊ１＝２６６Ｈｚ，Ｊ２＝２７Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１１３．７（ｄｄ，Ｊ１＝２６６Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：８３６．７［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋；８４１．８［Ｍ＋Ｎａ］^＋；８５７．７［Ｍ＋Ｋ］^＋

不活性雰囲気下、削り屑状マグネシウム（５０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を含むシュレンクチューブ中に、１０（５５２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１，２−ジブロモエタン（１５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液２ｍＬ（５ｍＬから）を添加した。混合物を７５℃で５分間加熱して反応を開始し、次いで、１０及び１，２−ジブロモエタンの溶液の残りの３ｍＬを室温で滴下した。次いで、この溶液を７５℃で１時間攪拌した。

次いで、予め室温まで冷却したこのグリニャール溶液（２．４ｍＬ）を、６３（１５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。水層をジエチルエーテルで抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜７７：２３）で精製して、２つのジアステレオマーの混合物として化合物６４（１５２ｍｇ）を収率６９％で得た。これらのジアステレオマーは、半分取ＨＰＬＣにより分離できる。

化合物６５の合成
Ｃ_２２Ｈ_２５ＣｌＦ_２Ｏ_６ Ｍ＝４５８．８８ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２８２．５ＭＨｚ）：−１１４．０（ｄｄ，Ｊ１＝２６２Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１１５．４（ｄｄ，Ｊ１＝２６２Ｈｚ，Ｊ２＝２６Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：４８１．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋；４９７．３［Ｍ＋Ｋ］^＋

ｏ−ジクロロベンゼン（５３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）と、それに続いてＰｄ／Ｃ １０％（５６．０ｍｇ、５３．３μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、６４（３８．０ｍｇ、４６．４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物（２：１、ｖ／ｖ、２６ｍＬ）溶液に添加した。水素雰囲気下に反応を置き、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標的化合物６５を得た。

化合物６６の合成
Ｃ_５０Ｈ_４８ＢｒＣｌＦ_２Ｏ_５ Ｍ＝８８２．２７ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：主要なアノマー：−９７．８（ｄｄ，Ｊ１＝２４６Ｈｚ，Ｊ２＝３０Ｈｚ、ＣＦＦ）；−１０２．６（ｄ，Ｊ＝２４６Ｈｚ、ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：４８８１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；８９８．３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）^＋．

不活性雰囲気下、ＳＯＢｒ_２（８５μＬ、１．１０ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）を、６５（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ジクロロメタン（０．７３ｍＬ）溶液に−４０℃で添加した。５時間にわたり、温度を０℃まで徐々に上昇させながら、混合物を攪拌した。次いで、ピリジン（８９μＬ、１．１０ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）を添加し、溶液を０℃でさらに１時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加し、溶液が室温になるまでそのままにした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで抽出した。次いで、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ１０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜９２／８）で精製して、無色油状物として６６（１５ｍｇ、２３％）を得た。集めたフラクションは、１つの主要な異性体を含む。

化合物１５の合成
Ｃ_５０Ｈ_４９ＣｌＦ_２Ｏ_６ Ｍ＝８０３．３７ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１００．３（ｄ，Ｊ＝２５４Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１１３．３（ｔｄ，Ｊ１＝２５４Ｈｚ，Ｊ２＝２９Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ：（ＥＳＩ^＋）：８２０．００（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）

Ｂｕ_３ＳｎＨ（７μＬ、２５．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、６６（１５ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１７０μＬ）溶液に室温で添加した。次いで、混合物を加熱し、１１０℃で３時間攪拌した。次いで、追加分のＢｕ_３ＳｎＨ（７μＬ、２５．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、混合物を１１０℃でさらに３時間攪拌した。ＴＬＣにおいて進行（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）が見られなくなるまで、この工程をもう１度繰り返した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ９０：１０、ｖ／ｖ）により精製して、１５（２ｍｇ、１７％、β−アノマー、及びα−アノマー含有４ｍｇ）を得た。

化合物６７の合成
Ｃ_３６Ｈ_３５Ｆ_５Ｏ_７Ｓ Ｍ＝７０６．７２ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−７４．０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、ＣＦ _３）；−１０８．２（ｄｑ，Ｊ１＝２５２Ｈｚ，Ｊ２＝１２Ｈｚ、ＣＦＦ）；−１１９．５（ｄｄｄ，Ｊ１＝２５３Ｈｚ，Ｊ２＝３１Ｈｚ，Ｊ３＝１８Ｈｚ、ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：７２４．３（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ^＋）；７２９．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；７４５．２（Ｍ＋Ｋ）^＋

不活性雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．５ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びピリジン（４．６ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を、６２（１１．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の乾燥ジクロロメタン（１９０ｍＬ）冷却溶液（０℃）に添加した。溶液を室温まで温め、一晩攪拌した。次いで、水（４００ｍＬ）を冷却混合物（０℃）に添加し、次いで、これをジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、茶色固形物として粗６７（１３．６ｇ）を得た。６７はさらに精製することなく次の工程で用いた。

化合物６８の合成
Ｃ_４８Ｈ_４６Ｆ_２Ｏ_６ Ｍ＝７５６．８７ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ，２８２．５ＭＨｚ）：−１０７．９（ｂｒｄ，Ｊ１＝２５６Ｈｚ、ＣＦＦ）；−１１０．８（ｄｄｄ，Ｊ１＝２５７Ｈｚ，Ｊ２＝３０Ｈｚ，Ｊ３＝３Ｈｚ、ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ^＋）：７７９．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋；７９５．３（Ｍ＋Ｋ）^＋

水素化ナトリウム（９５％、１．３８ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を、４−（ベンジルオキシ）フェノール（１３．４ｇ、６６．９ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）の乾燥ＤＭＦ（９５ｍＬ）冷却（０℃）溶液に添加した。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した後、６７（１１．０ｇ）の乾燥ＤＭＦ（９５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した後、再度０℃で冷却した。次いで、水（２５０ｍＬ）と、それに続いて１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ、次いで２×１５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を水（２×６００ｍＬ）及びブライン（６００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、紫色油状物の形態で粗６８（１３．５ｇ）を得た。６８はさらに精製することなく次の工程で用いた。

化合物６９の合成
Ｃ_１３Ｈ_１６Ｆ_２Ｏ_６ Ｍ＝３０６．２６ｇ．ｍｏｌ^{−１
１９} Ｆ ＮＭＲ（Ｄ _２ Ｏ，２８２．５ＭＨｚ）：−１０７．６（ｂｒｄ，Ｊ＝２６２Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）；−１１１．６（ｂｒｄｄ，Ｊ１＝２６２Ｈｚ，Ｊ２＝３１Ｈｚ，１Ｆ，ＣＦＦ）．
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ−）：２８５．１（Ｍ−Ｈ−ＨＦ）⁻；３０５．１（Ｍ−Ｈ）⁻；３４１．１（Ｍ＋Ｃｌ）⁻；３５１．１（Ｍ＋ＨＣＯ_２）⁻

粗６８（１３．５ｇ）を、エタノール／１２Ｎ ＨＣｌ ４％（ｖ／ｖ、１１７ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６３ｍＬ）の混合物に溶解した。次いで、パラジウム／活性炭（１０％、３．８ｇ、０．２ｅｑ．）を溶液に懸濁し、反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で３日間攪拌した。反応媒体をろ過し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：０〜８５：１５、ｖ／ｖ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ３４０ｇ カートリッジ）で精製して、６９（４．９２ｇ、９０％）を得、これを白色固形物の形態で凍結乾燥した。

２．生物学的活性
ａ）グルコース排出促進効果についてのアッセイ
実験動物として雌ＣＤ１マウス（ＣＤＭ又はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を使用した。試験化合物は、１ｍｇ／ｍＬの濃度でビヒクル（５％ Ｎ−メチルピロリドン、２０％ ＰＥＧ４００、７５％ ２０ｍＭ Ｎａ_４Ｐ_２Ｏ_７バッファー、ｖ／ｖ／ｖ）に溶解した。マウスの体重を測定し、マウスをランダム化した後、試験物質を１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。コントロールについては、単にビヒクル（５％ Ｎ−メチルピロリドン、２０％ ＰＥＧ４００、７５％ ２０ｍＭ Ｎａ_４Ｐ_２Ｏ_７バッファー、ｖ／ｖ／ｖ）を経口投与した。経口投与は、マウス用胃管及び１ｍＬシリンジを用いて実施した。１グループにおける最小数は３であったが、いくつかのグループでは１２に達し得た。尿の採取は、目盛り付きピペットを介して尿（３μＬ）を集めるために、腹部を優しくマッサージすることにより手動で実施した。尿は、１、２、４、６、８時間で採取し、次いで、１６、１８、２０、２２、２４、２６及び２８時間で採取した。尿中グルコース濃度は、ＷＡＫＯグルコースキットを用いて以下のとおり測定した：分光測定により読み取る（ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ ｒｅａｄｏｕｔ）ために、３μＬの尿を９６ウェルマイクロプレートに入れた。尿アリコートを３５０μＬのＷＡＫＯワーキングソリューションで希釈した。ＷＡＫＯグルコースキットの範囲を超える可能性のあるグルコース濃度については、最終の溶液アリコート（３５μＬ）を別の９６ウェルマイクロプレートに入れ、３１５μＬのＷＡＫＯワーキングソリューションでさらに希釈（１０×）した。次いで、ＢｉｏＴｅｋ ＳｙｎｅｒｇｙＭＸプレートフルオロメーター／吸光光度計を用いて、５０５ｎｍで９６ウェルプレートの吸光度を読み取り、グルコース濃度を計算した。異なる時点における、コントロール及び試験物質のグルコース濃度は、Ｅｘｃｅｌ ２００７を用いて平均化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を用いてプロットした。

１６及び５０を用いて得られた結果を図１及び２に示す。１６（３ｍｇ／ｋｇ）は持続的な糖尿（ｇｌｕｃｏｓｕｒｉａ）を誘発したと考えられる（最大２６時間まで、図２）。

ｂ）グルコース排出促進効果を研究することによる、本発明の化合物と従来化合物の１つとの作用持続時間を比較するためのアッセイ
本アッセイは、ａ）に記載のとおり実施した。

・グルコース部分の環内酸素原子をＣＦ_２部分に置き換えた場合、化合物の作用持続時間が改善すること、すなわち、より長い糖尿持続時間を有することを明確に示すため、本発明の化合物１６をダパグリフロジンと比較した。

このアッセイは、３ｍｇ／ｋｇの用量で実施した。

得られた結果を図５に示す。１６（３ｍｇ／ｋｇ）は、ダパグリフロジンと比較して、２４時間超持続する糖尿を誘発したと考えられる。

・環内酸素原子の代わりにＣＨ−ＯＨ部分を有するグルコース模倣体を、ＣＨ−ＯＨ部分に代えてＣＦ_２を有するグルコース模倣体に置き換えた場合、化合物の作用持続時間が改善することを明確に示すため、本発明の化合物１６を国際公開第２００９／１０７６５５０号の化合物９と比較した。

このアッセイは、３ｍｇ／ｋｇの用量で実施した。

得られた結果を図６に示す。国際公開第２００９／１０７６５５０号の化合物９では同一期間で何も検出できなかったのに対し、１６（３ｍｇ／ｋｇ）は、より長い持続的な糖尿（最大２４時間まで）を誘発したと考えられる。

ｃ）グルコース負荷後、血糖変動の低下を促進する効果についてのアッセイ
実験動物として、１８時間絶食した雌ＣＤ１マウス（ＣＤＭ又はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を使用した。試験化合物は、１ｍｇ／ｍＬの濃度でビヒクル（５％ Ｎ−メチルピロリドン、２０％ ＰＥＧ４００、７５％ ２０ｍＭ Ｎａ_４Ｐ_２Ｏ_７バッファー、ｖ／ｖ／ｖ）に溶解した。マウスの体重を測定し、マウスをランダム化した後、試験物質を１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。コントロールについては、単にビヒクル（５％ Ｎ−メチルピロリドン、２０％ ＰＥＧ４００、７５％ ２０ｍＭ Ｎａ_４Ｐ_２Ｏ_７バッファー、ｖ／ｖ／ｖ）を経口投与した。この経口投与から１５分後に、脱イオン水中２０％グルコース溶液を全てのマウスに経口投与した。経口投与は、マウス用胃管及び１ｍＬシリンジを用いて実施した。１グループにおける最小数は３であったが、いくつかのグループでは５に達し得た。採血は、伏在静脈を介して実施した。血液は、グルコース負荷から５、１０、３０、４５、６０及び１２０分後に採取した。１つの実験は、グルコース負荷１８時間前に試験物質を投与すること、すなわちグルコース負荷が試験物質の経口投与後１８時間であることにあった。血糖濃度はＪｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ’ｓ ＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）Ｕｌｔｒａ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを用いて測定した。異なる時点における、コントロール及び試験物質のグルコース濃度は、Ｅｘｃｅｌ ２００７を用いて平均化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を用いてプロットした。

１６を用いて得られた結果を図３及び４に示す。１６は、グルコース負荷後の正常マウスにおいて、用量依存性の様式で血糖値レベルを低下させた（図３）。さらに、１６（３ｍｇ／ｋｇ）をグルコース負荷１８時間前に経口投与した場合でも、グルコース負荷後の血糖変動は低下した（図４）。

ｄ）本発明の化合物２６と従来化合物（セルグリフロジン−Ａ）とのグリコシダーゼに対する安定性を評価及び比較するためのアッセイ
本発明の化合物２６及び化合物Ａ（β−グルコシダーゼの有効性をコントロールするための参照化合物として使用）を用いて、酵素安定性アッセイを実施した。グルコース部分の環内酸素原子をＣＦ_２部分に置き換えることによる得られる代謝安定性の改善を比較するために、セルグリフロジン−Ａの安定性も評価した。

全ての化合物をβ−グルコシダーゼで処理した。化合物２６及びセルグリフロジン−Ａの安定性は、β−グルコシダーゼとともにインキュベートした後、ＨＰＬＣ分析により評価した。

以下を備えたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステムを使用した：マニュアルインジェクションシステム（Ｖ＝２０μＬ）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ１７２）（波長２３０ｎｍに設定）及び１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ ＨＩＣＨＲＯＭ Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００−５Ｃ１８逆相カラム。リニアＨＰＬＣバイナリグラジエントは以下のとおり使用した：溶媒Ａは水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルであった。２０μＬのサンプルを注入後、溶媒Ｂを２０％で３分間保持し、１７分間で２０％から９０％に増加させ、９０％で４分間保持し；最後に、溶媒Ｂを５．５分間にわたり２０％まで減少させ、２０％で３．５分間保持した。

手順は、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．２００５，５３，４９１８−４９２４を改変した。

化合物２６（４．５．１０^−４ｍｏｌ．Ｌ^−１）のアセトニトリル溶液（１００μＬ）を、アーモンド由来のβ−グルコシダーゼ（１０Ｕ、５．６ｍｇ．ｍＬ^−１のリン酸バッファー溶液１００μＬ、（Ｇ４５１１ｓｉｇｍａ １８．７Ｕ／ｍｇ））の存在下、８００μＬのリン酸バッファー（７３１７３ Ｆｌｕｋａ、ｐＨ＝７）を含む溶液に添加し、３７℃で４時間維持した。

セルグリフロジン−Ａ（４．５．１０^−４ｍｏｌ．Ｌ^−１）のアセトニトリル溶液（１００μＬ）を、同一の手順に従って、β−グルコシダーゼの存在下で処理した。

並行して、ｐ−ニトロフェニル−β−グルコシド（化合物Ａ）（４．５．１０^−４ｍｏｌ．Ｌ^−１）のリン酸バッファー（７３１７３ Ｆｌｕｋａ、ｐＨ＝７）溶液（１００μＬ）を、アーモンド由来のβ−グルコシダーゼ（１０Ｕ、５．６ｍｇ．ｍＬ^−１のリン酸バッファー溶液（１００μＬ）、（Ｇ４５１１ｓｉｇｍａ １８．７Ｕ／ｍｇ））の存在下、７００μＬのリン酸バッファー及び１００μＬのアセトニトリルを含む溶液に添加し、３７℃で４時間維持した。β−グルコシダーゼ存在下でのプロセスの間、化合物Ａの崩壊を明確に示す黄色の着色が観察された。

複数の刊行物（Ｄｉｓｃｏｖ．Ｍｅｄ．２０１１（５８）：２５５−２６３；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１０，９，５５１−５５９）で言及されるように、セルグリフロジンＡは、β−グルコシダーゼによる切断を受けることが知られている。

実験において、出発物質の分解を意味する化合物２１（アグリコン部分）の形成を追跡するために、化合物２１（図７）、化合物２６（図８）及びセルグリフロジン−Ａ（図１０）のＨＰＬＣを実施した。

β−グルコシダーゼの存在下、化合物２６のＨＰＬＣを実施したところ（図９）、化合物２１の形成が観察されなかったことから、いずれの分解も生じないことが明確に示される。

β−グルコシダーゼの存在下、セルグリフロジン−ＡのＨＰＬＣを実施したところ（図１１）、化合物２１の形成が観察されたことから、分解が生じることが明確に示される。

分解の割合を評価するために、化合物２１に関して校正を行い、以下の結果を得た：

データをプロットし（面積％対濃度）、得られた線形回帰を方程式ｙ＝５３６２９ｘ及びＲ²＝０．９９４により特徴付けた。

図１１において、β−グルコシダーゼの存在下、セルグリフロジン−ＡのＨＰＬＣスペクトルは、化合物２１（面積％＝４１６）の形成とともに分解が生じることを明確に示す。

先の方程式により、化合物２１の濃度が７．７６．１０^−３ｇ／Ｌであることを決定でき、これは３．６．１０^−８ｍｏｌに相当する。

これは、β−グルコシダーゼとともに３７℃で４時間インキュベート後、セルグリフロジン−Ａについて８０％の分解に相当し、一方で、化合物２６については、同一条件下、いずれの分解も生じない。

ｅ）チロシン−チロシナーゼ反応の阻害についてのアッセイ
チロシナーゼの阻害、すなわちＤＯＰＡへのチロシンの水酸化の阻害を、可視分光法により測定、より具体的には、チロシナーゼによりチロシン基質からｉｎ ｖｉｔｒｏで生じるメラニンの量を示す、４７７ｎｍでの吸光度を測定することにより実施した。

測定した吸光度が、研究した濃度範囲において、酵素活性に比例することを確実にするため、５つの標準溶液を以下のとおり調製した。

吸光度は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＵＶ／Ｖｉｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｌａｍｂｄａ １２で測定した。

溶液Ａ（１，０００Ｕ／ｍＬ チロシナーゼの母液（ｍｏｔｈｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ））は、４０ｍｇの１，２５０Ｕ／ｍｇマッシュルームチロシナーゼを１ｍＬのｂｉｓ Ｔｒｉｓバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ＝６．５）に溶解し、ミリＱ水で５０ｍＬにする（ＱＳ ｔｏ ５０ｍＬ）ことにより調製した。
Ｂｉｓ Ｔｒｉｓバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ＝６．５、ｂｉｓ Ｔｒｉｓバッファー）は、２．０９ｇのＢｉｓ ＴｒｉｓをミリＱ水に溶解し、１００ｍＬにすることにより調製した。
溶液Ｂ（チロシンの母液）は、１００ｍｇのチロシンをミリＱ水に溶解し、１００ｍＬにすることにより調製した。

標準溶液を３７℃で２時間インキュベートし、次いで、４℃まで急冷した。チロシナーゼを含まないブランク溶液（溶液＃１）に対して、溶液＃２〜５の吸光度を４７７ｎｍで測定した。データをグラフ化（吸光度対チロシナーゼ濃度）し、０〜０．５の吸光度範囲で得られた直線を、方程式ｙ＝０．２４１５ｘ−０．２３４３及びＲ²＝０．９９７５により特徴付けた。

以下の試験溶液を調製し、４７７ｎｍでその吸光度を測定した：

０．１２９２の吸光度を有する化合物３１（溶液Ｄ）は、ハイドロキノン（溶液Ｅ）のようにチロシナーゼの阻害を示す。

ｆ）本発明の化合物３１と従来化合物（β−アルブチン）とのＩＣ５０を評価及び比較するためのアッセイ
実施したプロトコルは、アッセイｅと同様である。

溶液Ａ（１，０００Ｕ／ｍＬ チロシナーゼの母液）は、５０ｋＵ マッシュルームチロシナーゼの全てを、１ｍＬのｂｉｓ Ｔｒｉｓバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ＝６．５）に溶解し、ミリＱ水で５０ｍＬにすることにより調製した。
Ｂｉｓ Ｔｒｉｓバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ＝６．５、ｂｉｓ Ｔｒｉｓバッファー）は、２．０９ｇのＢｉｓ ＴｒｉｓをミリＱ水に溶解し、１００ｍＬにすることにより調製した。塩酸を用いてｐＨを６．５に調節した。
溶液Ｂ（チロシンの母液）は、２０ｍｇのチロシンをミリＱ水に溶解し、２０ｍＬにすることにより調製した。

化合物３１のストック溶液は以下のとおり調製した：１０ｍｇの化合物３１を、１ｍｌまでのＢｉｓ Ｔｒｉｓバッファーに溶解した。

β−アルブチンのストック溶液は以下のとおり調製した：２０ｍｇのβ−アルブチン化合物を、１ｍｌまでのＢｉｓ Ｔｒｉｓバッファーに溶解した。

溶液を３７℃で１時間３０分間インキュベートし、次いで、４℃まで急冷した。各溶液１００μＬを９６ウェルプレートに入れた。種々の溶液の吸光度は、４７７ｎｍで測定した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ：Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ ３４０ＰＣ）。

別個の下記表に記載のとおり、種々の溶液を調製し、その吸光度を報告した。参考（ｗｉｔｎｅｓｓ）溶液（阻害剤を含まない）の吸光度を１００％酵素活性と設定し、これにより、種々の溶液の酵素活性の割合を決定することができた。

データをプロットし（活性％対阻害剤濃度）、曲線の線形回帰を用いて、両方の化合物のＩＣ５０を計算した。得られた結果を下記表に示す：

この結果は、化合物３１が、β−アルブチンよりも優れたチロシナーゼ阻害剤であることを明確に示す。

Claims (20)

1. 下記式（Ｉ）：
   （式中、
   − ｎ、ｍ及びｐは、互いに独立して、０又は１を表し、
   − Ｒは、水素もしくはフッ素原子、又はＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＳｉＲ^ａＲ^ｂＲ^ｃ、ＣＨ_２ＯＲ^１１、ＣＨ_２ＯＣＯＲ^１１、ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ^１１、ＣＨ_２ＯＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１４）_２もしくはＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｒ^１４基を表し、
   − Ｒ_１及びＲ_２は、互いに独立して、フッ素原子、又はＯＨ、ＯＳｉＲ^ｄＲ^ｅＲ^ｆ、ＯＲ^１５、ＯＣＯＲ^１５、ＯＣＯ_２Ｒ^１５もしくはＯＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７基を表し、
   − Ｒ_３は、水素もしくはフッ素原子、又はＯＨ、ＯＳｉＲ^ｇＲ^ｈＲ^ｉ、ＯＲ^１８、ＯＣＯＲ^１８、ＯＣＯ_２Ｒ^１８、ＯＣＯＮＲ^１９Ｒ^２０、ＮＲ^１９Ｒ^２０もしくはＮＲ^１９ＣＯＲ^１８基を表し、
   − Ｒ_４は、ｎ＝１の場合には水素原子を表し、ｎ＝０の場合には、水素原子、ハロゲン原子、又はＯＨ、ＯＳｉＲ^ｊＲ^ｋＲ^ｌ、ＯＲ^２１、ＯＣＯＲ^２１、ＯＣＯ_２Ｒ^２１もしくはＯＣＯＮＲ^２２Ｒ^２３基を表すか、
   或いは、Ｒ及びＲ_１は、それらを有する炭素原子と一緒になって、下記式：
   を有する環状アセタールを形成し、
   並びに／又は（Ｒ_１及びＲ_２）、（Ｒ_２及びＲ_３）及び／もしくは（Ｒ_３及びＲ_４）は、それらを有する炭素原子と一緒になって、下記式：
   を有する環状アセタールを形成し、かつ
   − Ｘ_１は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４又はＯＳＯ_３Ｒ^２４基を表し、かつ
   − Ｕ、Ｖ及びＷは、互いに独立して、フェニル、ピラゾリル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピラゾリル又はチエニル環を表し、
   該環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４及びＯＳＯ_３Ｒ^２４基からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、
   − Ｒ^１１、Ｒ^１５、Ｒ^１８、Ｒ^２１及びＲ^２４は、互いに独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、５〜７員環のヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール基を表し、該基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＨＯ基から選択される１以上の基で置換可能であり、
   − Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２５及びＲ^２６は、互いに独立して、水素原子、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表し、
   − Ｒ^１４は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表し、
   − Ｒ^ａからＲ^ｏは、互いに独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリール又はアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表し、かつ
   − Ｒ^ｐからＲ^ｓは、互いに独立して、水素原子、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表す）
   を有する化合物、又はその医薬上もしくは化粧品上許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはいずれの割合であってもよい立体異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体混合物。
2. 下記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）：
   （式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ_１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｎ、ｍ及びｐは、請求項１で定義したとおりである）
   に対応することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. 下記式（Ｉ−１）、（Ｉ−１ａ）、（Ｉ−１ｂ）又は（Ｉ−１ｃ）：
   （式中、
   − Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、請求項１で定義したとおりであり、かつ
   − Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４又はＯＳＯ_３Ｒ^２４基を表す）
   に対応することを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬上もしくは化粧品上許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはいずれの割合であってもよい立体異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体混合物。
4. 下記式（Ｉ−２）、（Ｉ−２ａ）又は（Ｉ−２ｂ）：
   （式中、
   − Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、請求項１で定義したとおりであり、かつ
   − Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８及びＸ_９は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４又はＯＳＯ_３Ｒ^２４基を表す）
   に対応することを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬上もしくは化粧品上許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはいずれの割合であってもよい立体異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体混合物。
5. 下記式（Ｉ−３）、（Ｉ−３ａ）又は（Ｉ−３ｂ）：
   （式中、
   − Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、請求項１で定義したとおりであり、
   − Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５及びＸ_６は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４又はＯＳＯ_３Ｒ^２４基を表し、かつ
   − Ｘは、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表す）
   に対応することを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬上もしくは化粧品上許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはいずれの割合であってもよい立体異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体混合物。
6. 下記式（Ｉ−４）、（Ｉ−４ａ）又は（Ｉ−４ｂ）：
   （式中、
   − Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、請求項１で定義したとおりであり、かつ
   − Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８及びＸ_９は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４又はＯＳＯ_３Ｒ^２４基を表す）
   に対応することを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬上もしくは化粧品上許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはいずれの割合であってもよい立体異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体混合物。
7. 下記式（Ｉ−５）、（Ｉ−５ａ）又は（Ｉ−５ｂ）：
   （式中、
   − Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、請求項１で定義したとおりであり、かつ
   − Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１０及びＸ_１１は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ_２、ＳｉＲ^ｍＲ^ｎＲ^ｏ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４、ＣＯ_２Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６、ＮＲ^２５ＣＯＲ^２４、ＣＯＮＲ^２５Ｒ^２６、ＳＲ^２４、ＳＯ_２Ｒ^２４、ＣＳＲ^２４又はＯＳＯ_３Ｒ^２４基を表す）
   に対応することを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬上もしくは化粧品上許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはいずれの割合であってもよい立体異性体混合物、特にエナンチオマー混合物、とりわけラセミ体混合物。
8. Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３が、互いに独立して、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール及び−ＯＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒが、ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−ＣＨ_２Ｏ−アリール、−ＣＨ_２Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−アリール及び−ＣＨ_２ＯＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. ｎ＝１の場合にＲ_４＝Ｈであり、ｎ＝０の場合にＲ_４＝Ｈ又はＯＨであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｕ、Ｖ及びＷが、互いに独立して、フェニル、ピラゾリル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピラゾリル又はチエニル環を表し、
    該環は、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４及びＣＯ_２Ｒ^２４基からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１０及びＸ_１１は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ＯＲ^２４、ＣＯＲ^２４、ＯＣＯＲ^２４及びＣＯ_２Ｒ^２４基からなる群から選択される、
    ことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. 下記化合物：
    から選択されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. 薬物として、特に、ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２、ＳＧＬＴ３などのナトリウム依存性グルコース共輸送体の阻害剤として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
14. 糖尿病、とりわけＩＩ型糖尿病、糖尿病関連合併症（例えば、下肢の動脈炎、心筋梗塞、腎不全、ニューロパチー、失明など）、高血糖、高インスリン血症、肥満、高トリグリセリド血症、Ｘシンドローム及び動脈硬化の治療又は予防に使用するため、並びに抗癌薬、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗血栓薬又は抗炎症薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
15. 皮膚を美白、漂白、脱色するため、皮膚から染み（特に年齢による染み及びそばかす）を除去するため、又は皮膚の色素沈着を予防するための、或いは抗酸化剤としての、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の化粧品としての使用。
16. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬上又は化粧品上許容されるビヒクルとを含む、医薬又は化粧品組成物。
17. 下記式（ＩＩ）：
    （式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ_１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｎ、ｍ及びｐは、請求項１で定義したとおりである）
    の化合物のフッ素化を含む、Ｒ_４＝Ｈである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の調製方法。
18. ｎ＝０かつＲ_４≠Ｈである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の調製方法であって、請求項２０で定義したとおりの式（ＶＩＩＩ）の化合物と、下記式（ＸＩ）：
    （式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、請求項１で定義したとおりである）
    の化合物とのカップリングにより、請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、ｎ＝０であり、Ｒ_４＝ＯＨである）の化合物を得る工程と、
    それに続いて、ＯＨ官能基を置換することにより、請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、ｎ＝０であり、Ｒ_４＝ハロゲン、ＯＳｉＲ^ｊＲ^ｋＲ^ｌ、ＯＲ^２１、ＯＣＯＲ^２１、ＯＣＯ_２Ｒ^２１又はＯＣＯＮＲ^２２Ｒ^２３である）の化合物を得る任意の工程を含む、方法。
19. Ｒ_４＝Ｈである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の調製方法であって、以下の工程：
    （ａ４）式（Ｉ）（式中、Ｒ_４＝ＯＨである）の化合物を臭素化して、式（Ｉ）（式中、Ｒ_４＝Ｂｒである）の化合物を得る工程、及び
    （ｂ４）前記工程（ａ４）で得られた式（Ｉ）（式中、Ｒ_４＝Ｂｒである）の化合物を還元して、式（Ｉ）（式中、Ｒ_４＝Ｈである）の化合物を得る工程、
    を含む、方法。
20. 下記式（ＸＶＩ）：
    （式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、請求項１で定義したとおりであり、Ｒ_９は脱離基を表す）
    の化合物と、下記式（Ｖ）：
    （式中、Ｘ_１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍ及びｐは、請求項１で定義したとおりである）
    の化合物とのカップリング反応を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の調製方法。