JP2014505094A - γ−ヒドロキシ酪酸の発泡性顆粒 - Google Patents

Abstract

本発明は、活性成分を担持する固体コアを含む顆粒であって、前記活性成分はγ−ヒドロキシ酪酸又はその薬学的に許容される塩の１つから選択され、前記顆粒は前記固体コアに担持された、気体放出を起こし得る１種又は複数種の化合物、１種又は複数種の希釈剤をさらに含み、前記固体コアに担持され、気体放出を起こし得る１種又は複数種の化合物、及び１種又は複数種の希釈剤をさらに含み、前記顆粒が膜でコーティングされていること、及び前記固体コアが顆粒の総重量の１５〜５０重量％を占めることを特徴とする顆粒に関する。

Description

本発明の対象は、γ−ヒドロキシ酪酸顆粒、並びにそれを含有する医薬組成物である。γ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ又はナトリウムオキシベート）は、哺乳動物の脳のレベルに存在する天然代謝産物であり、その化学構造は、神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に近く、そのため中枢神経系に対するその活性も近い。

この活性成分は、全身麻酔薬として、また不眠症の治療において催眠薬として使用されてきた。特に、現在、この成分は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の商品名で、ナルコレプシー患者のカタレプシーなどのある種の睡眠障害において、溶液を夜２回服用の割合で使用される。かかる制限の中で、患者は、就寝時に初回量を服用し、２回目の夜の服用のために約４時間後に起きる必要がある。

ＧＨＢは、溶解性が高く、吸湿性であり、強アルカリ性である。治療用量は、非常に多い。実際に、ナルコレプシーの治療において、使用される用量は、１日あたり活性成分４．５〜９ｇの範囲である。

また、ＧＨＢは、異なる目的（抑制消失、リラクセーション、肉体的又は性的能力の探究）をもった、快楽を得るための麻薬として頻繁に使用される。

これらの特徴の全部が、この活性成分の長期放出形態を提供することの利益を示すものである。多くの研究がこの方向で行われた。その結果、先行技術において、異なる経口長期放出製剤が報告されている場合もあるが、いずれもこの複雑な問題全体に対する完璧な解決策となっていない。

ＵＳ５，５９４，０３０は、セルロース基剤中にＧＨＢを含有する顆粒又は錠剤の形態に製剤化された医薬組成物を記載しており、こうした医薬製剤は、７〜８時間の期間にわたる溶解を呈する。

ＥＰ０６３５２６５は、セルロース基剤中に分散した活性成分を含む、顆粒又は錠剤の形の、コアからなるγ−ヒドロキシ酪酸の塩を主体とした制御放出医薬組成物を記載している。それによって、消化管の上部で活性成分を放出することを狙う、膜を介した拡散によって、制御放出形態が実現される。

出願ＵＳ２００６／２１０６３０は、コアとしての活性成分を含む粒子からなる、ＧＨＢの制御放出用医薬組成物を記載している。こうした粒子は、さらに、保護層で覆われ、保護層は、それ自体が腸内放出のために第２の層で覆われている。

したがって、即時型又は胃保護型粒子は、現在の技術状態から知られており、単独でも組合せとしても使用することができる。

出願ＰＣＴ ＷＯ２０１０／０５５２６０は、ＧＨＢを担持する固体コア、任意選択的の炭酸カルシウム、ＰＶＰ、着色剤を含む顆粒を記載しており、前記顆粒は、ヒプロメロースの層、次いでフタル酸ヒプロメロースの層でコーティングされている。

この出願に記載されている顆粒では、活性成分の見かけの半減期を延長し、生物学的利用能を増大させることにより、日用量及び１日の服用回数を減らすことが可能になる。また、この顆粒には、誤用を減らす手段が施されている。

最後に、これは実に不可欠な点であるが、前記顆粒の固体コアは、顆粒の総重量の１１．４８重量％に相当する。

ＧＨＢの問題は、複雑で複合的であることを想起することが重要である。実際、ＧＨＢは、非常に可溶性であり、経口投与後、絶対生物学的利用能は２５％に過ぎない。血漿レベルに達する平均時間は、３０分〜２時間の範囲であり、吸収は、個体によって極めて様々となり得る。

排出は、基本的には二酸化炭素への代謝によって実現され、半減期は、３０分〜１時間の範囲である。しかし、吸収は、収容力が限定的且つ領域特異的であり、より具体的には、非常に高レベルで消化管にとどまると思われる（Ｐａｌａｔｉｎｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９３）。

先行技術において記載されている製剤はすべて、長期放出形態、より具体的には胃保護形態、すなわち、ｐＨ依存性ポリマーの使用（ｐＨ５．５又は６でのポリマーの溶解）によって、ＧＨＢの放出が胃を出た後に起こる形態に言及している。

この場合でも、基剤の場合でも、生理学上、ＧＨＢの吸収時間にずれを生ずる。しかし、これは、優先すべき吸収部位での停滞時間が制限されたままであり、また長期放出の効果が大きくなるほど、血中での有効濃度が少なくなるため、完全に満足のいくものではない。

このタイプの製剤は、特にナルコレプシーやアルコール禁断症など、ＧＨＢの非常に急速な生体内利用能が必要となる病態の治療には適切でない。

本発明が提供する解決手段によって、この問題に答えることが可能となる。

すなわち、本発明は、前述の欠点を回避することを可能とする、γ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つ（特にナトリウム塩）を主体とした新たな製剤形態を提供することを目的とする。

本発明は、胃中での活性成分の停滞時間の延長を可能にする、γ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つを主体とした新規の製剤形態を提供することを目的とする。

本発明は、活性成分を担持する固体コアを含み、前記活性成分が、γ−ヒドロキシ酪酸又はその薬学的に許容される塩の１つから選択されたものである顆粒に関する。
前記顆粒は、前記固体コアに担持された、以下の化合物、すなわち、
− 気体の放出を起こし得る１種又は複数種の化合物、
− １種又は複数種の希釈剤、
− 結合剤
− コーティング膜
をさらに含み、
前記固体コアが顆粒の総重量の１５〜５０重量％に相当することを特徴とする。

有利には、本発明による顆粒は、
− １５〜２５％の固体コア、
− ５０〜６０％の活性成分
− ５〜１５％の、気体発生剤である炭酸水素ナトリウム、
− ２〜１８％の、希釈剤であるＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）、
− ３〜１０％の、結合剤であるセラック、
− ３〜６％のコーティング膜
からなる。

即時放出製剤の瞬間的及び累積的溶解の検討の結果を示す図である。 遅延放出製剤の瞬間的及び累積的溶解の検討の結果を示す図である。 即時放出形態と遅延放出形態の混合物の瞬間的及び累積的溶解の検討の結果を示す図である。 第１、第２検討の溶解曲線図である。 第１、第２検討の溶解曲線図である。

本発明の顆粒の独創性は、胃中での停滞時間の延長を企図した特定の製剤形態の使用にある。実際、ＧＨＢがアルカリ性であることによって、胃内環境において反応が起こり、気体発生が生じ得ることが認められている。この効果が、胃中においてその場で活性成分の拡散を調節することを可能とする膜の使用と組み合わされたのである。

したがって、活性成分のアルカリ度は、活性成分と混合され、活性成分のコアに含められるアルカリ塩を加えることにより強化される。それによって仕上がった顆粒を酸の液体に浸すことにより、次いで、液体の表面に顆粒の残部（ｒｅｍａｎｅｎｃｅ）が得られる。次いで、（気体放出を生じ得る）アルカリ剤をコーティングと組み合わせて使用すると、同じ媒質との反応の調節が可能になり、最終的に吸収部位での停滞時間の延長が確保される。

本発明による顆粒の膜によって、活性成分は、緩慢に拡散し、次いで胃の媒質と反応し、最終的に吸収部位での停滞時間の延長を確実にすることが可能になる。

したがって、本発明は、多粒子形態の粒状物又は顆粒に関する。こうした顆粒は、活性成分と他の賦形剤との混合物が付着している固体支持体からなってもよい固体コアそのものから構成される。そうした賦形剤は、気体発生を生じ得る化合物（アルカリ剤）及び希釈剤から選択される。次いで、得られた顆粒を膜によって取り囲むが、これにより、胃ボーラスの表面に、活性成分、及び形態を維持するのに必要な助剤を徐々に放出することが可能になる。膜は、優先的にはｐＨ非依存性コーティング賦形剤から選択され、より優先にはセラックである。

本発明は、誤用の際に見られる技法のそれぞれを不可能にするために、いくつかの製剤上の工夫の使用を含む医薬製剤を提供することからなる。前述の顆粒を基礎とするこうした製剤は、一体式の形態（錠剤）又は多粒子形態を呈する。したがって、本発明の前記顆粒は、それぞれが特定の機能性を有する、組成の異なる複数層を含む。

「顆粒」という表現は、多様な取扱操作を可能にするのに十分な固体性を有する粉末粒子の凝集体をそれぞれが形成する乾燥固体粒状物からなる製剤を意味する。

物理的な観点からは、顆粒は、結晶又は非結晶の多様な粉末粒子の凝集体である。

本発明の顆粒は、特に、経口投与、より具体的にはそのまま嚥下される。

本発明の顆粒は、コア−シェル型の特徴的な構造を有し、そのコアは、シェルを形成する化合物と同じ性質のものでない。

したがって、こうした顆粒は、多層構造を有する。実際には、活性成分は、コアに付着しており、したがって、このコア（又は支持体）の周囲に付着した層（又はシェル）を形成している。

顆粒のコアは、活性成分の粒子が固定される支持体であると考えることもできる。

コアは、固体粒子からなり、前記コアに担持される活性成分も固体形態である。

したがって、本発明は、新規の経口多粒子形態の開発に基づく。

本発明の顆粒は、活性成分層を有する。

本発明の顆粒は、１種又は複数種の着色剤を含んでもよい。したがって、着色剤は、溶媒へのその溶解性に従って選択される。例えば、エタノールへの溶解性で一の着色剤を、水への溶解性で別の着色剤を選択する。実際には、これら溶媒は、活性成分の抽出又は可溶化に慣用される溶媒である。

得られた着色により、その後、例えば、化学物質申請（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ）のために、飲料中への有害な添加を視覚化することが可能になる。

本発明の顆粒は、１種又は複数種の金属顔料を含んでもよい。着色剤及び金属顔料が存在すると、医薬形態を粉砕した後の偶発的可溶化とそれに続く偶発的摂取を視覚化することも可能になる。咀嚼する場合でも、同一の現象が認められる。

着色剤及び金属顔料は、本発明の顆粒の異なる層に等しく入れることができる。

有利には、着色剤（単数又は複数）を活性成分と均質に混合し、金属顔料を組成物の表面層、すなわち表面において見える層に使用する。

本発明の顆粒は、その構造中に、医薬形態が水和したとき気体放出を生じ得る１種又は複数種の化合物も含む。

本発明の顆粒の着色剤の中でも、水性溶媒に可溶性の着色剤及びアルコール性溶媒に可溶性の着色剤を特に挙げることができる。

エタノールに可溶性の着色剤の中では、次の着色剤、すなわち、ニュートラルレッド、ブリリアントブルーＦＤＣ等を特に挙げることができる。

水に可溶性の着色剤の中では、従来の食品着色剤が使用される。本発明の範囲内で適用される着色剤は、特に、食料品中に使用することのできる着色剤に関する１９９５年７月２６日付の９５／４５／ＣＥ指令（２００６年３月２０日付の２００６／３３／ＣＥ指令によって修正されている）の中で挙げられているものである。したがって、着色剤Ｅ１００〜Ｅ１８０を特に挙げることができる。

水とエタノールの両方に可溶性である着色剤Ｅ１３１（パテントブルー）も挙げることができる。

より好ましい実施形態によれば、本発明の顆粒の金属顔料は、前記顆粒の表面に存在する、二酸化チタンを主体とした顔料である。

本発明による顆粒の固体コアは、不溶性の支持体であることが好ましい。不溶性の支持体として、ポリオール、ゴム、シリカ誘導体、カルシウム又はカリウム誘導体、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、及び炭酸カルシウムなどの無機化合物、サッカロース、セルロース誘導体、特に微結晶性セルロース、エチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、並びにこれらの混合物が好ましく使用される。

本発明の顆粒は、水性又はアルコール性溶媒に不溶性の支持体から好ましくは選択される固体コアを含む。本発明の顆粒の固体コアを形成するためにこうした不溶性支持体を選択することにより、粉砕する場合に顆粒の完全な可溶化を回避することが可能となる。

顆粒の固体コアは、化合物の混合物、特に不溶性支持体の混合物からなるものでもよい。したがって、サッカロースとデンプン、又はシリカ若しくはカルシウムから誘導される無機化合物でできた混合物を特に挙げることができる。

固体コアは、可溶性支持体からなるものでもよく、その中でも、特定の固体グレードのＰＥＧ（特にＰＥＧ４０００又はＰＥＧ６０００）を挙げることができる。

「シリカ誘導体」という表現は、シリカ、並びにケイ酸アルカリから得られる沈降シリカ、特にＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、又はさらに滑石、ベントナイト、若しくはカオリンを意味する。

「カルシウム誘導体」という表現は、医薬品において希釈剤として、又は充填剤、及び研磨剤としても使用される水に不溶性の製品である水酸化カルシウムから誘導される結晶性賦形剤を意味する。

「カリウム誘導体」という表現は、特に、炭酸水素カリウム及び塩化カリウムを意味する。

本発明の顆粒のコアを形成する不溶性支持体の中には、マグネシウム誘導体（特に炭酸塩又は酸化物）も挙げることができる。

本発明の顆粒のコアを形成する固体支持体として糖の球体を使用することが好ましい。こうした球体は、サッカロースとデンプンの混合物からなる。

好ましい実施形態によれば、前述の顆粒は、結合剤も含む。結合剤の役割は、粒子をつなぎ合わせる、すなわち、顆粒の密着を強化することである。すなわち、結合剤によって、顆粒における活性成分とコアの良好な密着を確保することができる。

したがって、結合剤は、活性成分同様に、顆粒のコアの周囲に付着している。

結合剤として、粘稠な溶液を与えるほとんどの親水性賦形剤、すなわち、アラビアゴム及びトラガカントゴム、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース、ゼラチン、デンプン、マルトデキストリン、アルコール溶液のＰＥＧ４０００及び６０００、水溶液又はアルコール溶液のポリビドン、またサッカロース、グルコース又はソルビトールの溶液を挙げることができる。

本発明の顆粒の結合剤は、デンプン、サッカロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポリビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロース、ポリオール又はアルギネート、ポリグリコール化グリセリド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））又はマクロゴールグリセリド、特にステアロイルマクロゴールグリセリド、またアクリル誘導体、並びにこれらの混合物からなる群より選択されることが好ましい。

ポリオールの中では、特に、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、又はキシリトールを挙げることができる。

特定の実施形態によれば、結合剤は好ましくは、ポリビニルピロリドン、セラック、ポリオール又はアルギネート、ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）又はマクロゴールグリセリド、特にステアロイルマクロゴールグリセリド、並びにこれらの混合物からなる群より選択される。

特定の特性のために、上で挙げた群から選択される結合剤を使用することも可能であり、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００やセラックなどのｐＨ依存性賦形剤を結合剤として使用することが有用な場合もある。また、疎水性のために、ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））を優先的に使用することも選択できる。

好ましい実施形態によれば、本発明の顆粒は、１種又は複数種の苦味剤をさらに含む。

好ましくは、前記苦味剤は、安息香酸デナトニウム、ゲンチアナ抽出物、キニーネ、カフェイン、ブルシン、カシン、プロピルチオウラシル（ＰＲＯＰ）、フェニルチオカルバミド（ＰＴＣ）、タンニンなどの収斂性化合物、グレープフルーツ香料、及びビターココア香料からなる群より選択される。

活性成分との均質な混合物中に前記苦味剤（又は苦味促進剤）（例えば、Ｂｉｔｒｅｘ（登録商標）−安息香酸デナトニウム）が存在すると、不慮の咀嚼による吸収が、抽出及び／又は可溶化の後であっても、困難、又は不可能にさえなる。実際、その際、前記苦味剤は、活性成分と同時に可溶化に至り、差異分離は非常に困難である。

そのような苦い化合物を使用すると、水／アルコール混合物（角氷／ウオッカなど）における「カクテル」の形での自発的な投与又は不本意な投与を回避することができる。

特に好ましい実施形態によれば、本発明の顆粒の固体コアは、顆粒の総重量の１５〜３０重量％、好ましくは２０〜２５重量％に相当する。

本発明による好ましい希釈剤の中では、シリカ誘導体、特に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの誘導体を挙げることができる。

メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの誘導体の中では、特に、ＧＨＢの非常に強い吸湿性の性質に対して利点を有する製品Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）を挙げることができる。

好ましくは、気体放出を生じ得る化合物は、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群より選択され、特に、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムグリシンカーボネート、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、及び炭酸カルシウムからなる群より選択される。

好ましい実施形態によれば、本発明による顆粒は、気体放出を生じ得る化合物として炭酸水素ナトリウムを含む。

本発明の顆粒の活性成分は、γ−ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩であることが好ましい。

一実施形態によれば、本発明による顆粒は、即時放出用のコーティング賦形剤からなる膜を含むことができる。そのような顆粒を、以後、即時放出顆粒と称する。

別の実施形態によれば、本発明による顆粒は、漸進放出又は持続放出のためのコーティング賦形剤からなる膜を含むことができる。そのような顆粒を、以後、漸進持続放出顆粒と称する。

本発明はまた、上で定義したとおりの顆粒の混合物を含み、前記混合物は、顆粒（Ａ）と（Ｂ）の２つの群からなり、顆粒（Ａ）と顆粒（Ｂ）は、活性成分の放出動態が異なっている医薬組成物に関する。

この特殊な製剤形態は、異なる動態を有する２つのタイプの顆粒の組合せにある。このような組成物によって、試験管内で認められる成果と一致した生体内での成果を得ることができる。さらに、多重微粒子形態の使用によって、一体型の形態と比較して、この活性成分に対して観察される個体間の大きな変動性を低減することが可能である。

本発明は、即時放出顆粒及び漸進／持続放出顆粒を含む医薬組成物にも関する。

好ましい実施形態によれば、本発明は、即時放出顆粒を５〜５０重量％の割合で、漸進／持続放出顆粒を５０〜９５重量％の割合で含む医薬組成物に関する。優先的には、前記医薬組成物は、２５重量％の即時放出顆粒と７５重量％の漸進／持続放出顆粒とを含む。

本発明はまた、ナルコレプシー患者におけるカタレプシーの治療に使用するため、又はアルコール禁断症に対して使用するための、上で定義したとおりの顆粒又は上で定義したとおりの医薬組成物に関する。

本発明はまた、線維筋痛症の予防及び／又は治療に使用するため、アルコールの常習性を予防し、禁断を維持するため、又はさらに、アルコール中毒者における不安を治療するための、上で定義したとおりの顆粒又は上で定義したとおりの医薬組成物に関する。

本発明は、活性成分を固体コアに散布することにより適用するステップを含むことを特徴とする、上で定義したとおりの顆粒を調製するための方法にも関する。

本発明の方法の好ましい実施形態によれば、活性成分は、固体コアに散布することにより適用するステップの前に、気体放出を生じ得る化合物、希釈剤、任意選択的着色剤、及び任意選択的金属顔料と混合される。

本発明の方法はまた、散布するステップの後に顆粒をコーティングするステップを、特に、コーティング剤を積層によって顆粒上にフィルムの形で付着させることにより顆粒をコーティングするステップを、必要であれば、続いて、滑沢剤及び／又は香味剤及び／又は甘味剤及び／又は着色剤若しくは金属顔料と混合するステップを含んでよい。

本発明の顆粒の構造は、コア−シェル構造を有する顆粒を得ることのできるこの特定の方法の実施と関連している。

造粒において通常使用される種々の賦形剤を用いた直接造粒法による顆粒の調製について比較試験を実施することにより、顆粒自体について得られた結果は、様相、もろさ、及び溶解については申し分ないことが認められた。しかし、このような方法によって得られた顆粒は、比表面積が非常に高く、慣用技術によれば、多量のコーティングポリマーが必要となる。

したがって、本発明の顆粒は、比表面積が小さいことを特徴とする。さらに、様相の点では、比較的滑らかであり、むしろ規則的な形状を有する。

本発明の顆粒を調製するための方法の前述の散布するステップは、結合剤のアルコール溶液、ヒドロアルコール溶液、又は水溶液をスプレーするステップを含んでもよい。

このスプレーするステップ及び散布するステップは、同時又は交互に実施することが好ましい。

前述の散布するステップは、溶液の形の結合剤をスプレーするステップと並行して実施することが好ましい。

これらステップを組み合わせると、顆粒のコアへの活性成分の良好な密着を確保することができる。

したがって、本発明の方法の有利な実施は、溶液の形の結合剤をスプレーすることと、粉末としての活性成分の前述の微粒子支持体（又は顆粒のコア）上へ適用することとを一連に交互に行うことからなる。

本発明の方法は、先行するステップの後、顆粒をコーティングする１つ又は複数のステップを、特に、コーティング剤（単数又は複数）を積層によって顆粒上にフィルムとして付着させることにより、顆粒をコーティングする１つ又は複数のステップを含むこともできる。

したがって、本発明の顆粒は、比表面積が低いために、コーティングする場合、コーティング剤の使用量を減らし、したがって前記のコーティングされた顆粒中への活性成分の希釈をより少なくすることが可能になる。

本発明の方法の好ましい実施形態は、コーティングステップの後、滑沢剤及び／又は香料及び／又は甘味剤と混合するステップを含む方法からなり、これら混合されるものはそれら自体顆粒として調製し、最終的に活性顆粒と混合することができる。

しかしながら、滑沢剤、香味剤、及び甘味剤は、前述の散布するステップの前に加えることもできる。

Ｉ − 本発明による顆粒の調製手順
ミキサーにおいて、活性成分を、気体放出を生じ得る化合物及び希釈剤と、反転によって１５分間混合する。次いで、得られる混合物を、妥当な粒径が得られるように、Ｆｏｒｐｌｅｘ Ｆ１型の粉砕機で粉砕する。次いで、活性混合物を中性支持体（固体コア）に付着させる。顆粒を慣用のタービンに入れ、散布する相と結合溶液をスプレーする相とを交互に行うことにより、混合物を散布して付着させる。

この散布するステップの終わりに、先行するステップの間に使用した溶媒を除去するため、乾燥のための相を実施する。

次いで、コーティングステップに進む。このステップでは、先行するステップからの顆粒をＧＰＣＧ３０型の空気流動床に入れ、次いで、（膜用の）コーティング溶液を、流動化中の顆粒の塊にスプレーする。

最後の乾燥ステップの後、方法の最終ステップである潤滑処理相に進むが、この相は、顆粒をスティック、袋、アンプル、又はフラスコとして包装することからなる。

ＩＩ − 本発明による製剤の例
（例１）（即時放出）

（例２）（変更型放出）

（例３）（５０／５０混合物）

（例４）（即時放出）

（例５）（変更型放出）

（例６）（顆粒の２５−７５混合物）

ＩＩＩ − 安定性及び溶解の検討
分析方法
種々の製剤の生体内挙動を試験管内で予想するために、供試製剤を分析によって試験し、その溶解を検討した。用いた方法は、以下のとおりである：
ブレードを備えた溶解装置（ＵＳＰ装置２）において、試験品を９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中にて３７℃で１００ｒｐｍの定常撹拌に供した。サンプル収集装置によって、５、１０、１５、及び３０分にサンプルを採取し、次いでＨＰＬＣで分析する。

種々の製剤で実施した溶解試験の結果を以下に示す。

製剤の経時的な挙動も検討した。供試製剤からスティック並びにアンプルを作製し、風化室中に分散させた後、現行ＩＣＨ基準に従って安定性の検討を行った。

これら検討の結果を以下に示す。

供試２種の包装について、評価したパラメータの有意な変化がないことを確認することができる。製剤は、ＩＣＨ基準に関して、完全に許容可能な安定性を示す。

ＩＩＩ．１． 例１による処方番号１での結果

安定性試験の結果は、ＩＣＨ基準を考慮して申し分ない。

安定性試験の結果は、ＩＣＨ基準を考慮して申し分ない。

ＩＩＩ．２． 例３による処方番号３での結果

安定性の検討の結果は、ＩＣＨ基準を考慮して申し分ない。

安定性の検討の結果は、ＩＣＨ基準を考慮して申し分ない。

ＩＶ − 試験管内での溶解の結果
− 即時放出

− 持続放出

− ５０／５０混合物

試験製剤及び参照製剤で試験管内／生体内の関連性の検討を行った。試験製剤は、本発明の範囲内で開発したものであり、上記したとおりの微粒剤の形態を有する。

経口製剤の２種の参照製剤ＡＬＣＯＶＥＲ（登録商標）及びＸＹＲＥＭ（登録商標）は、市販されている。これらは、フラスコに入った液体である。１，７５０ｍｇ及び２，２５０ｍｇの用量での臨床研究において、溶液に対する微粒剤の生物学的同等性を検討した。

本検討の第一の目的は、γ−ヒドロキシ酪酸の微粒剤からの試験管内溶解プロファイル及び溶解速度が、γ−ヒドロキシ酪酸の血漿濃度のプロファイル並びにその薬物動態パラメータに影響するかどうかを判定するために、溶液又は微粒剤として経口投与した後の、ヒトにおけるγ−ヒドロキシ酪酸の腸管吸収動態を説明することである。

第二の目的は、微粒剤の生体内吸収動態を分析し、それを、市販の経口形態の溶液と比較することである。

γ−ヒドロキシ酪酸への曝露（ＡＵＣｉｎｆ）は、試験した用量（１，７５０〜２，２５０ｍｇ）については用量依存的でなく、吸収及び曝露は、用量に対する比例が良好であり、これにより、双方の投与量での吸収動態の測定及び比較が可能になる。

（２つの別個の研究において）健康なボランティアに１，７５０ｍｇ及び２，２５０ｍｇの単位用量で投与したＡＬＣＯＶＥＲ（登録商標）及びＸＹＲＥＭ（登録商標）の溶液並びに本微粒剤について、累積吸収用量の％として示され、また対時間吸収速度として示される経口吸収動態を、区間薬物動態逆重畳積分法（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）（Ｗａｇｎｅｒ ＪＧ、Ｎｅｌｓｏｎ Ｅ．）によって算出した。

次いで、溶液及び微粒剤の場合において、γ−ヒドロキシ酪酸の全身吸収を記述する等式の定数（累積曲線及び対時間速度）を算出することにより、そのプロファイルを数学的に特徴付けるために、γ−ヒドロキシ酪酸の累積全身吸収動態を分析する。吸収モデル並びに等式を報告する。

１，７５０ｍｇ及び２，２５０ｍｇで試験した溶液では、吸収動態は、非常に急速であり、吸収機序の合計持続時間は、１時間未満である。

用量の５０％の吸収に要する時間（Ｔ５０％）は、０．２１〜０．２８時間と非常に短く、最大吸収速度（３１４〜３６２％／ｈ）は、０．３３時間と早期に観察される。すべての吸収機序は、一次の動力学に従っており、吸収定数は、４．５〜９．３Ｈ^−１と非常に高く、γ−ヒドロキシ酪酸溶液の非常に急速な経口吸収が確認される。

微粒剤では、累積吸収動態、対時間吸収速度、並びにパラメータは、投与量にかかわらず、双方の溶液を投与した後に得られたものに重ね合わせることができ、吸収動態を記述する等式の定数は、ほぼ同じである。

微粒剤からの生体内溶解の過程は、きわめて急速であるため、γ−ヒドロキシ酪酸の吸収についてのプロファイル及び動力学パラメータに影響しない。

微粒剤からのγ−ヒドロキシ酪酸の試験管内溶解についての動態は、非常に急速であり、試験管内条件にかかわらず、試験したすべての生理的ｐＨ条件下（ｐＨ１．２〜６．８）において、用量の８５％超が５分未満で溶解する。

微粒剤からのγ−ヒドロキシ酪酸の溶解速度が非常に速いことで、溶液と微粒剤間に生体内吸収速度の差がないことの説明はつく。

微粒剤の溶解は、γ−ヒドロキシ酪酸の吸収動態に影響を及ぼさず、市販品として入手可能な溶液の吸収動態と重ね合わせることができる。

吸収パラメータは、Ｗａｇｎｅｒ ＪＧ．、Ｎｅｌｓｏｎ Ｅ．［Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９６８；５３（１１）：１３９２〜１４０３］の区間薬物動態逆重畳積分法に従って検討した。対時間・平均血漿濃度の曲線の下の面積及びその平均曲線の最終消失勾配の算出に基づく薬物動態学的方法により、吸収の終期に入った合計量に対する全身循環に入った用量のパーセンテージを、血漿動態の時間ごとに算出することができ、それゆえ、この方法によって、試験した製剤が全身に入るプロファイルを０〜１００％まで特徴付けるに至った。方法の適用の条件を確認した。微粒剤についての血漿曲線の１．５〜４時間の線形部分に対する半対数回帰によって算出した平均最終消失勾配は、溶液のものとほぼ同じであり、γ−ヒドロキシ酪酸の非常に短い血漿半減期（Ｔ１／２）に対応する。以下の表のとおりである。

以下の曲線及び表は、吸収パーセンテージ、並びに試験形態と参照形態の吸収の比を示すものである。

投与量１，７５０ｍｇ：Ａｌｃｏｖｅｒ参照製剤

γ−ヒドロキシ酪酸の吸収動態（用量％及び速度）は、同じプロファイルを有し、重ね合わせることができる。

微粒剤ＩＲは、Ａｌｃｏｖｅｒ参照溶液と比べて、γ−ヒドロキシ酪酸の吸収過程の遅延又は変動を誘発しない。胃中における生体内溶解は、非常に急速であり、完全である。

投与量１，７５０ｍｇ：Ｘｙｒｅｍ参照製剤：

γ−ヒドロキシ酪酸の吸収動態（用量％及び速度）は、同じプロファイルを有し、重ね合わせることができる。

微粒剤ＩＲは、Ｘｙｒｅｍ参照溶液と比べて、γ−ヒドロキシ酪酸の吸収過程の遅延又は変動を誘発しない。胃中における生体内溶解は、非常に急速であり、完全である。

投与量１，７５０ｍｇ：微粒剤製剤対Ａｌｃｏｖｅｒ及びＸｙｒｅｍ：

微粒剤ＩＲ １７５０ｍｇとＡｌｃｏｖｅｒ（登録商標）溶液の吸収プロファイルの比は、０．８〜１．２の値の間に含まれる。

微粒剤ＩＲ １７５０ｍｇとＸＹＲＥＭ（登録商標）溶液の吸収プロファイルの比Ｒは、０．８〜１．２の値の間に含まれる。

投与量２，２５０ｍｇ：Ａｌｃｏｖｅｒ参照製剤

γ−ヒドロキシ酪酸の吸収動態（用量％及び速度）は、同じプロファイルを有し、重ね合わせることができる。

微粒剤ＩＲは、Ａｌｃｏｖｅｒ参照溶液と比べて、γ−ヒドロキシ酪酸の吸収過程の遅延又は変動を誘発しない。胃中における生体内溶解は、非常に急速であり、完全である。

投与量２，２５０ｍｇ：微粒剤製剤対Ａｌｃｏｖｅｒ

微粒剤ＩＲ ２，２５０ｍｇとＡｌｃｏｖｅｒ（登録商標）溶液の吸収プロファイルの比Ｒは、０．８〜１．２の値の間に含まれる。

微粒剤と溶液のγ−ヒドロキシ酪酸の平均累積吸収プロファイルの比Ｒは、同じ用量で投与した微粒剤と溶液の間で各時点において確立した。すなわち、Ｒ（ｔ）＝微粒剤に対する用量％（ｔ）を溶液に対する用量％（ｔ）で割ったものである。

これらの比の値は、１，７５０ｍｇの用量では、吸収過程の全体にわたり０．８〜１．２の区間にすっかり含まれる（１．０〜１．２３及び０．９６〜１．０）。これらの値は、１，７５０ｍｇと２，２５０ｍｇの双方の投与量については、１．３〜０．９１の間に含まれ、動態のごく初期に、微粒剤がわずかにより急速に吸収されたことを示す。

γ−ヒドロキシ酪酸の経口吸収は、ロット４ＳＭＯＩ００１及びロット４ＳＭＯＩ００２の微粒剤が溶解する過程に左右されない。

生体内で得られた結果は、試験管内で認められた結果と完璧に相関し、これにより、γ−ヒドロキシ酪酸の腸管吸収に影響し得ない、極めて急速な溶解（５分未満）が非常にはっきりと示される。したがって、本方法は、完璧に予言的である。

Ｖ − 本発明による製剤の瞬間的及び累積的溶解の検討
こうした製剤の生体内挙動を検討するために、その瞬間的溶解を評価した。すなわち、放出された活性成分のパーセンテージを時間Ｔで検定したが、これにより、組成物の生体内挙動を所定の流体中でシミュレートすることが可能になる。

累積的な溶解動態は、活性成分の血漿レベルの経時的な変化と比較される。

したがって、コーティング膜の影響は、即時形態とコーティングされた形態の溶解の差異を比較することにより検討した。

求められる効果は、ここでは唯一、消化管の上部領域での優先的な吸収を維持するために、胃中での活性成分の拡散を減速することである。

例えば、２時間以内で８０％という放出速度で溶解する製剤を手に入れることも興味深い。

即時放出製剤の瞬間的及び累積的溶解の検討の結果は、図１に示す。黒の菱形を伴った曲線は、例４の製剤について、時間（時間）に対する、溶解した活性成分のパーセンテージ（％）に対応し、白の菱形を伴った曲線は、溶解速度に対応する。

遅延放出製剤の瞬間的及び累積的溶解の検討の結果は、図２に示す。黒の三角形を伴った曲線は、例５の製剤について、時間（時間）に対する、溶解した活性成分のパーセンテージ（％）に対応し、白の三角形を伴った曲線は、溶解速度に対応する。

即時放出形態と遅延放出形態の混合物の瞬間的及び累積的溶解の検討の結果は、図３に示す。白の正方形を伴った曲線は、例３の製剤について、時間（時間）に対する、溶解した活性成分のパーセンテージ（％）に対応し、黒の正方形を伴った曲線は、溶解速度に対応する。

ＶＩ − 臨床研究
ヒトにおいて２つの検討を行った。
１．第１検討：製剤ＳＭＯ．ＩＲ及びＳＭＯ．ＳＲ対２種の参照製剤（参照１＝Ａｌｃｏｖｅｒ（登録商標）、参照２＝Ｘｙｒｅｍ（登録商標））、１２人の健康な空腹の男性ボランティアに対して１．７５ｇ投与。
２．第２検討：８人の健康な空腹の男性ボランティアに対して、製剤ＳＭＯ．ＭＲを３．０ｇ投与対１種の参照製剤（参照＝Ｘｙｒｅｍ（登録商標））を２．２５ｇ投与。
これら２つの検討から抽出されたパラメータを以下で報告する。

これらの検討双方の溶解曲線は、それぞれ図４及び図５に示す。これらの図は、溶解した活性成分の量（μｇ／ｈ）を時間（ｈ）に対して表すものである。

図４において、黒の正方形を伴った曲線は参照１に対応し、黒の菱形を伴った曲線は参照２に対応し、白の正方形を伴った曲線は例１の製剤に対応し、黒の三角形を伴った曲線は例２の製剤に対応する。

図５において、黒の菱形を伴った曲線は参照（Ｘｙｒｅｍ）に対応し、黒の正方形を伴った曲線は例３の製剤に対応する。

試験した固体即時製剤は、試験した２種の液体経口形態と同等な薬物動態パラメータを有し、試験した製剤と参照製剤１との間に生物学的同等性が得られる。

即時製剤について、上昇部分（吸収）及び下行部分（消失）が同等であり、線形現象が示唆されることも注目される。

Claims (14)

1. 活性成分を担持する固体コアを含む顆粒であって、
   前記活性成分はγ−ヒドロキシ酪酸又はその薬学的に許容される塩の１つから選択され、
   前記顆粒は前記固体コアに担持された、以下の化合物、すなわち、
   − 気体放出を起こし得る１種又は複数種の化合物、
   − １種又は複数種の希釈剤、
   − 結合剤
   − コーティング膜
   をさらに含み、
   前記固体コアが顆粒の総重量の１５〜５０重量％に相当することを特徴とする顆粒。
2. 前記固体コアが、ポリオール、ゴム、シリカ誘導体、カルシウム又はカリウム誘導体、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、及び炭酸カルシウムなどの無機化合物、サッカロース、セルロース誘導体、特に微結晶性セルロース、エチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、並びにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の顆粒。
3. 前記希釈剤が、シリカ誘導体から、特に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム誘導体から選択される、請求項１又は２のいずれか一項に記載の顆粒。
4. 前記気体放出を生じ得る化合物が、炭酸塩及び炭酸水素塩からなる群より選択され、特に、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムグリシンカーボネート、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、及び炭酸カルシウムからなる群より選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の顆粒。
5. 前記コーティング膜が、即時放出用コーティング賦形剤からなる、請求項１から４までのいずれか一項に記載の顆粒。
6. 前記コーティング膜が、持続放出用コーティング賦形剤からなる、請求項１から４までのいずれか一項に記載の顆粒。
7. − １５〜２５％の固体コア、
   − ５０〜６０％の活性成分
   − ５〜１５％の、気体発生剤である炭酸水素ナトリウム、
   − ２〜１８％の、希釈剤であるＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）、
   − ３〜１０％の、結合剤であるセラック、
   − ３〜６％のコーティング膜
   からなることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか一項に記載の顆粒。
8. 着色剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１から７までのいずれか一項に記載の顆粒。
9. 甘味剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１から８までのいずれか一項に記載の顆粒。
10. 香味剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１から９までのいずれか一項に記載の顆粒。
11. 請求項１から１０までのいずれか一項に記載の顆粒の混合物を含み、
    前記混合物は、顆粒（Ａ）と（Ｂ）の２つの群からなり、
    前記顆粒（Ａ）と前記顆粒（Ｂ）は、異なる活性成分の放出動態を呈する医薬組成物。
12. ＧＨＢの少なくとも非常に急速な生体内利用能を必要とする病態の治療のための、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の顆粒の使用。
13. 前記病態がナルコレプシーであることを特徴とする、請求項１２に記載の顆粒の使用。
14. 前記病態がアルコール禁断症であることを特徴とする、請求項１２に記載の顆粒の使用。