JP2013505240A - 医薬品を送達するための改良型装置及び方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、ガス状担体中のニコチン濃度を促進する改善された方法に関する。様々な疾患における治療効果のためのニコチン、特にタバコ物品の使用停止、置換及び／又は害の低減のためのニコチンの送達に対して、種々の方法が適応可能である。本明細書は更に、これらの方法を実施する様々な装置及び装置設計原理に関する。
【選択図】図１５

Description

本発明は、ユーザに医薬品を送達する装置及び方法に関する。より詳細には、本発明は、ユーザの肺に医薬品のエアロゾルを送達する装置及び方法に関する。

経肺薬剤送達システムは、呼吸器疾患を治療する医薬品を送達するために何十年にもわたって使用されている。経肺薬剤送達の背後にある原理は、細気管支及び肺胞に送達されることになる薬剤化合物のエアロゾル化である。粒子サイズ最適化及び劣化等の課題に直面したが、複数の企業が、糖尿病、片頭痛、骨粗鬆症及び癌の治療薬を送達する技術を開発している。

利用可能な送達システムは、定量吸入器（ＭＤＩ）、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）及びネブライザを含む。ＭＤＩは、１９５０年代中頃に米国で初めて導入されたものの１つであった。ＨＦＡベースの（加圧式）ＭＤＩは、１９９５年米国で導入された。ＤＰＩは１９７０年代に導入されたが、ＭＤＩの圧倒的な優位に起因して、その使用は限定されたものであった。ネブライザは、一般に病院環境内で使用されている。経肺薬剤送達技術市場での技術的進歩は、非ＣＦＣベースのＭＤＩ、ＤＰＩ及び液体ベースの吸入器（ＬＢＩ）において行われている。

多くの前臨床試験及び治験の結果、医薬品の経肺送達が呼吸器疾患及び全身性疾患の効率的な治療方法であることがわかっている。経肺送達の多くの利点は、十分に認識されており、迅速な発現、患者の自己投与、副作用の低減、吸入による送達の容易さ、及び針の排除が挙げられる。

それにもかかわらず、大部分の医薬品の投与は、吸入を介した経肺送達を含めて、従来の静脈内経路／筋肉内経路及び経口経路を介した送達からあまり大きく逸脱したものではなかった。経肺送達の使用は、これまでは主として喘息治療の医薬品の投与に限定されている。

下部呼吸領域に直接に粉体を送達するために、粉体は５μｍ未満の粒子サイズを一般的に有するべきであることが報告されている。更に、５〜１０μｍの範囲の粉体は、あまり深く浸透せず、むしろ上部気道領域を刺激する傾向があることが分かっている。

ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）用の製剤を製造する際には、医薬品は、最初に、経肺送達用に許容可能な粒子サイズを得るように製粉しなければならない。この微粉ステップは、製造中に様々な問題を発生する可能性がある。例えば、製粉中に発生する熱により医薬品の劣化を生じる可能性がある。更に、金属が一部の製粉機から剥がれ落ちて医薬品に混入する可能性がある。更に、粒子のサイズが小さいために、ドライパウダー製剤は、特に湿度がある場合には凝集する傾向がある。

凝集の結果、粒子の流動性が低くなり、これによりドライパウダー製剤の有効性が低下する。その結果として、ドライパウダーエアロゾルが確実に適切に送達されるように、製粉、配合、粉体流動、充填及び投与中にも注意深く管理することが必要とされる。

米国特許第４，８３０，６４３号明細書 米国特許仮出願第６０／９０９，３０２号明細書 米国特許仮出願第６１／１６０，９０４号明細書 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／５８１２２号

Ｋａｔｚ ＩＭ、Ｓｃｈｒｏｅｔｅｒ ＪＤ、Ｍａｒｔｏｎｅｎ ＴＢ共著、エアロゾル化インシュリンの析出に影響を与える諸要因、糖尿病技術及び治療学、第３巻（３）、２００１年、３８７〜３９７頁 米国シガレットのタール、ニコチン及び炭素一酸化物収量を求めるためのＦＴＣシガレット試験方法、ＮＣＩ専門委員会報告書、喫煙及びタバコ管理モノグラフ＃７、Ｄｒ．Ｒ．Ｓｈｏｐｌａｎｄ（編）、Ｄａｒｂｙ、ＰＡ：Ｄｉａｎｅ Ｐｕｂ１ｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、１９９６ Ｐｉｌｌｓｂｕｒｙ ＨＣ著、「低着火性シガレットからの全粒子状物質及びガスを収集するための喫煙機械パラメータ」（１９９３年３月１４日、米国消費者製品安全委員会との契約による、＃ＣＰＳＣ−Ｓ−９２−５４７２ Ｉｉ） Ｌｅｖｉｎ ＥＤ、Ｒｏｓｅ ＪＥ及びＢｅｈｍ Ｆ共著、「喫煙トポロジーを乱さない吸煙容積の制御」（挙動調査方法計装及びコンピュータ、２１：３８３〜３８６、１９８９年） ＰＭ Ｄｕｎｌａｐ及びＳＲ Ｆａｒｉｓ共著、水酸化カリウム水溶液の表面張力、Ｎａｔｕｒｅ １９６、１３１２〜１３１３頁、１９６２年 Ｃ．Ｓ．Ｈｕｄｓｏｎ著、Ｚｅｉｔ．ｐｈｙｓ．ｃｈｅｍ．４７、１１３頁（１９０４年） Ｓｃｈｍｉｔ、Ｄ．Ｖｏｇｅｌｐｏｈｌ、Ａ．共著（１９８３）、酢酸カリウム存在下のエタノール水溶液の蒸留、分離科学と技術、１８（６）、５４７〜５５４頁 Ｒ．Ｔ．Ｐ．Ｐｉｎｔｏ、Ｍ．Ｒ．Ｗｏｌｆ―Ｍａｃｉｅｌ、Ｌ．Ｌｉｎｔｏｍｅｎ共著、エタノール精製のための塩分抽出蒸留プロセス、コンピュータ及び化学工学、第２４巻、２−７号、２０００年７月１５日、１６８９〜１６９４頁 Ｍａｒｉｏ Ｌｌａｎｏ―Ｒｅｓｔｒｅｐｏ、Ｊａｉｍｅ Ａｇｕｉｌａｒ−Ａｒｉａｓ共著、無水エタノール生産用の塩類抽出蒸留塔のモデル化及びシミュレーション、コンピュータ及び化学工学、第２７巻、４号、２００３年４月１５日、５２７〜５４９頁

従って、医薬品送達のためのエアロゾルを調製する新しい方法に対する必要性がある。本開示は、１つには、溶剤を含む付形剤又は他の添加剤を必要とすることなく、ガス流中で送達促進化合物とニコチン又は他の医薬品を組み合わせて経肺送達のエアロゾルを生成する方法を記載している。

一部の実施形態において、本開示は、吸入により被験者にニコチンを送達する方法に関し、本方法は、ａ）第１に、ニコチンを含むニコチン源と連通させて送達促進化合物を含むガス状担体を配置するステップと、ｂ）第２に、被験者にニコチンを含むガス状担体を供給するステップと、を含む。

一部の実施形態において、本開示は、送達促進化合物を含む送達促進化合物源と連通させてガス状担体を配置するステップを更に含む、段落〔００１２〕の方法に関する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１３〕の方法に関し、送達促進化合物を含む送達促進化合物源と連通させてガス状担体を配置するステップは、ニコチン源と連通させて送達促進化合物を含むガス状担体を配置するステップに先行する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１２〕、〔００１３〕、又は〔００１４〕の方法に関し、送達促進化合物源は、２つ又はそれ以上の前駆体化合物を含む複数の区画を備える。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１５〕の方法に関し、送達促進化合物は、塩化アンモニウムを含み、２つ又はそれ以上の前駆体化合物は、アンモニア及び塩化水素を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１２〕〜〔００１５〕、又は〔００１６〕の方法に関し、ガス状担体中のニコチン濃度は、送達促進化合物がないガス状担体中に含有されるニコチン濃度に対して増大する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１２〕〜〔００１６〕、又は〔００１７〕の方法に関し、送達促進化合物は酸を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１８〕の方法に関し、酸は有機酸である。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１９〕の方法に関し、有機酸は、所与の温度にてニコチン塩基よりも高い蒸気圧を有する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００２０〕の方法に関し、所与の温度は、２５℃、３０℃、４０℃、４５℃、７０℃、又は１００℃である。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１８〕〜〔００２０〕又は〔００２１〕の方法に関し、酸は、３−メチル−２−オキソ吉草酸、ピルビン酸、２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸、３−メチル−２−オキソブタン酸、２−オキソオクタン酸、プロピオン酸、蟻酸、酢酸及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。企図される１つの特定の組み合わせは、プロピオン酸、蟻酸及び酢酸であり、酢酸：蟻酸の比率が２：１であることが好ましい。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１２〕〜〔００２１〕又は〔００２２〕の方法に関し、送達促進化合物は、ニコチンと相互作用して粒子を形成する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００２３〕の方法に関し、粒子は、空気動力学的質量中央径が６ミクロン未満である。

一部の実施形態において、本開示は、〔００２３〕の方法に関し、粒子は、空気動力学的質量中央径が１ミクロン未満である。

一部の実施形態において、本開示は、〔００２３〕の方法に関し、粒子の少なくとも一部は、空気動力学的質量中央径が０．５ミクロンと５ミクロンの間である。

一部の実施形態において、本開示は、送達促進化合物、送達促進化合物源、ニコチン、ニコチン源及び／又はガス状担体の温度を上昇させるステップを更に含む、〔００１２〕〜〔００２５〕又は〔００２６〕の方法に関する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００２７〕の方法に関し、温度は、少なくとも３０℃まで上昇される。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１２〕〜〔００２７〕又は〔００２８〕の方法に関し、ガス状担体は、被験者に供給されたガス状担体の容積において少なくとも２０マイクログラムのニコチンを含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００２９〕の方法に関し、被験者に送達されるガス状担体の容積は、単一の容積として供給される。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１２〕〜〔００２９〕又は〔００３０〕の方法の１つ又はそれ以上を含み、且つタバコ物品から導出されるニコチンと少なくとも部分的に置き換えるために治療上有効量のニコチンの被験者への送達を更に含む、タバコ物品使用停止の方法に関する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１２〕〜〔００２９〕又は〔００３０〕の方法の１つ又はそれ以上を含むニコチンが治療的に有益である疾患を治療する方法に関し、治療上に有効な量のニコチンが被験者に供給される。

一部の実施形態において、本開示は、〔００３２〕の方法に関し、疾患は、ニコチン中毒、肥満、アルツハイマ病、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、欝病、精神分裂症、疼痛管理、ＡＤＨＤ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。

一部の実施形態において、本開示は、タバコ物品から導出されたニコチンと置き換えるために、〔００１２〕〜〔００２９〕又は〔００３０〕の方法により被験者にニコチンを送達するステップを含む、タバコ物品を置換する方法に関する。

一部の実施形態において、本開示は、タバコ物品から導出されたニコチンと置き換えるために、〔００１２〕〜〔００２９〕又は〔００３０〕の方法により被験者にニコチンを送達するステップを含む、タバコ物品の害を低減する方法に関する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１２〕〜〔００３４〕又は〔００３５〕の方法を実施することができるように構成された装置に関する。

一部の実施形態において、本開示は、被験者にニコチンを送達するための装置に関し、該装置はハウジングを含み、ハウジングは、ａ）互いに連通した入口及び出口を含み、ガス状担体が、入口を通ってハウジングに入り、該ハウジングを通り、出口を通ってハウジングから出ることができるように適合されており、装置は直列で入口から出口までを含み、ハウジングが更に、ｂ）入口と連通し、送達促進化合物源を含む第１の内部区域と、ｃ）第１の内部区域と連通し、ニコチン源を含む第２の内部区域と、ｄ）任意選択的に、第２の内部区域及び出口と連通している第３の内部区域と、を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００３７〕の装置に関し、出口における部分真空により、ガス状担体を、入口、第１の区画、第２の区画、存在する場合に第３の区画、次いで出口を通って引き込むことができる。

一部の実施形態において、本開示は、〔００３７〕又は〔００３８〕の装置に関し、送達促進化合物源は、その上に送達促進化合物が吸着された吸着要素を含み、及び／又は、ニコチン源は、その上にニコチンが吸着された吸着要素を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００３９〕の装置に関し、吸着要素又は要素は、ガラス、アルミニウム、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ又はテフロン？）、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）（ｅＰＴＦＥは、例えば、米国特許第４，８３０，６４３号明細書に記載されている）、及びＢＡＲＥＸ（登録商標）の少なくとも１つを含む。

一部の実施形態において、本開示は、第１の内部区域と連通している第１のリザーバを更に備える、〔００３７〕〜〔００３９〕又は〔００４０〕の装置に関し、第１のリザーバは、送達促進化合物を含む。

一部の実施形態において、本開示は、第２の内部区域と連通している第２のリザーバを更に備える、〔００３７〕〜〔００４０〕又は〔００４１〕の装置に関し、第２のリザーバは、ニコチンを含む。

一部の実施形態において、本開示は、第３の内部区域を備える、〔００３７〕〜〔００４１〕又は〔００４２〕の装置に関し、第３の内部区域は、第３の内部区域要素を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００４３〕の装置に関し、第３の内部区域要素は、浄化剤を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００４４〕の装置に関し、浄化剤は、活性炭を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００４３〕、〔００４４〕又は〔００４５〕の装置に関し、第３の内部区域要素は、香味剤を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００４３〕〜〔００４５〕又は〔００４６〕の装置に関し、第３の内部区域要素は、医薬品を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００４７〕の装置に関し、医薬品は、ニコチンを含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００３７〕〜〔００４７〕又は〔００４８〕の装置に関し、ハウジングは、タバコ喫煙物品を模擬する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００４９〕の装置に関し、タバコ喫煙物品は、シガレットである。

一部の実施形態において、本開示は、〔００３７〕〜〔００４７〕又は〔００４８〕の装置に関し、ハウジングは、製薬吸入装置を模擬する。

一部の実施形態において、本開示は、［００５１］の装置に関し、模擬された製薬吸入装置は、定量吸入器、加圧式定量吸入器、ドライパウダー吸入器、ネブライザ及び液体ベースの吸入器から成る群から選択される。

一部の実施形態において、本開示は、送達促進化合物を含むガス状担体を、ニコチンを含むニコチン源と連通させて配置するステップを含む、ガス状担体中のニコチン濃度を増大させる方法に関する。

一部の実施形態において、本開示は、送達促進化合物を含む送達促進化合物源と連通させてガス状担体を配置するステップを更に含む、〔００５３〕の方法に関する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００５４〕の方法に関し、送達促進化合物源とガス状担体を連通させるステップは、送達促進化合物を含むガス状担体をニコチン源と連通させて配置するステップに先行する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００５３〕、〔００５４〕又は〔００５５〕の方法に関し、送達促進化合物源は、２つ又はそれ以上の前駆体化合物を含む複数の区画を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００５６〕の方法に関し、送達促進化合物は、塩化アンモニウムを含み、２つ又はそれ以上の前駆体化合物は、アンモニア及び塩化水素を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００５３〕〜〔００５６〕又は〔００５７〕の方法に関し、ガス状担体中のニコチン濃度は、送達促進化合物がないガス状担体中に含有されるニコチン濃度に対して増大する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００５３〕〜〔００５７〕又は〔００５８〕の方法に関し、送達促進化合物は酸を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００５９〕の方法に関し、酸は有機酸である。

一部の実施形態において、本開示は、〔００６０〕の方法に関し、有機酸は所与の温度にてニコチンよりも高い蒸気圧を有する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００６１〕の方法に関し、所与の温度は、２５℃、３０℃、４０℃、４５℃、７０℃、又は１００℃である。

一部の実施形態において、本開示は、〔００５９〕の方法に関し、酸は、３−メチル−２−オキソ吉草酸、ピルビン酸、２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸、３−メチル−２−オキソブタン酸、２−オキソオクタン酸、プロピオン酸、蟻酸、酢酸及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。企図される１つの特定の組み合わせは、プロピオン酸、蟻酸及び酢酸であり、酢酸：蟻酸の比率が２：１であることが好ましい。

一部の実施形態において、本開示は、〔００５３〕〜〔００６２〕又は〔００６３〕の方法に関し、送達促進化合物は、ニコチンと相互作用して粒子を形成する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００６４〕の方法に関し、粒子の一部又は全ては、空気動力学的質量中央径が６ミクロン未満である。

一部の実施形態において、本開示は、〔００６４〕の方法に関し、粒子の一部又は全ては、空気動力学的質量中央径が１ミクロン未満である。

一部の実施形態において、本開示は、〔００６４〕の方法に関し、粒子の少なくとも一部は、空気動力学的質量中央径が０．５ミクロンと５ミクロンの間である。

一部の実施形態において、本開示は、送達促進化合物、送達促進化合物源、ニコチン、ニコチン源及び／又はガス状担体の温度を上昇させるステップを更に含む、〔００５３〕〜〔００６６〕又は〔００６７〕の方法に関する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００６８〕の方法に関し、温度は、少なくとも３０℃まで上昇される。

一部の実施形態において、本開示は、〔００６９〕の方法に関し、温度は、複数の加熱ステップにより高められる。

一部の実施形態において、本開示は、タバコ物品使用停止用ニコチンに関し、ニコチンは、送達促進化合物を含むガス状担体をニコチン源と連通させて配置するステップの後に、被験者にガス状担体を供給するステップを更に含む〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕の方法により送達される。

一部の実施形態において、本開示は、〔００７１〕のニコチンに関し、ガス状担体は、被験者に供給されるガス状担体の容積において少なくとも２０マイクログラムのニコチンを含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００７２〕のニコチンに関し、被験者に送達されるガス状担体の容積は、単一の容積として供給される。

一部の実施形態において、本開示は、タバコ物品害の低減用ニコチンに関し、ニコチンは、送達促進化合物を含むガス状担体をニコチン源と連通させて配置するステップの後に被験者にガス状担体を供給するステップを更に含む〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕の方法により送達される。

一部の実施形態において、本開示は、〔００７４〕のニコチンに関し、ガス状担体は、被験者に供給されたガス状担体の容積において少なくとも２０マイクログラムのニコチンを含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００７５〕のニコチンに関し、被験者に送達されるガス状担体の容積は、単一の容積として供給される。

一部の実施形態において、本開示は、タバコ物品置換用ニコチンに関し、ニコチンは、送達促進化合物を含むガス状担体をニコチン源と連通させて配置するステップの後に被験者にガス状担体を供給するステップを更に含む〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕の方法により送達される。

一部の実施形態において、本開示は、〔００７７〕のニコチンに関し、ガス状担体は、被験者に供給されたガス状担体の容積において少なくとも２０マイクログラムのニコチンを含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００７８〕のニコチンに関し、被験者に送達されるガス状担体の容積は、単一の容積として供給される。

一部の実施形態において、本開示は、ニコチン中毒、肥満、アルツハイマ病、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、欝病、精神分裂症、疼痛管理、ＡＤＨＤ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾病の治療用ニコチンに関し、ニコチンは、送達促進化合物を含むガス状担体をニコチン源と連通させて配置するステップの後に被験者にガス状担体を供給するステップを更に含む〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕の方法により送達される。

一部の実施形態において、本開示は、ａ）〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕の方法を実行することができるように構成され、及び／又は、ｂ）〔００７１〕〜〔００７９〕又は〔００８０〕のニコチンを送達することができるように構成された装置に関する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕の方法による送達のための医薬品製造におけるニコチンの使用に関する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕の方法による送達のためのタバコ物品使用停止用の医薬品製造におけるニコチンの使用に関する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕の方法による送達のためのタバコ物品の害の低減用の医薬品製造におけるニコチンの使用に関する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕の方法による送達のためのタバコ物品置換用の医薬品製造におけるニコチンの使用に関する。

一部の実施形態において、本開示は、ニコチン中毒、肥満、アルツハイマ病、パーキンソン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、欝病、精神分裂症、疼痛管理、ＡＤＨＤ及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患の治療用医薬品の製造におけるニコチンの使用に関し、ニコチンは、送達促進化合物を含むガス状担体をニコチン源と連通させて配置するステップの後に被験者にガス状担体を供給するステップを更に含む〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕の方法により送達される。

一部の実施形態において、本開示は、医薬品をユーザに送達する方法に関し、本方法は、第１の物質の上にガスストリームを通過させて第１の蒸気含有ガス流を生成するステップと、第２の物質の上に第１の蒸気含有ガス流を通過させて、ガスストリーム中に粒子を生成するステップと、粒子を含むガスストリームをユーザに送達するステップと、を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕の方法に関し、第１の蒸気含有ガス流を生成するステップは、ガスストリームにおいて第１の物質の蒸気を捕捉するステップを含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕又は〔００８８〕の方法に関し、粒子を生成するステップは、第２の物質の蒸気を第１の蒸気含有ガス流と接触させるステップを含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕、〔００８８〕又は〔００８９〕の方法に関し、粒子を生成するステップは、第１及び第２の物質間で相互作用をさせるステップを含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００９０〕の方法に関し、上記の相互作用は、酸塩基反応を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕〜〔００９０〕又は〔００９１〕の方法に関し、第１及び第２の物質は、揮発性物質である。

一部の実施形態において、本開示は、〔００９２〕の方法に関し、第１の物質は、環境温度にて第２の物質よりもうより揮発性である。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕〜〔００９２〕又は〔００９３〕の方法に関し、第１の物質及び／又は第２の物質の１つがニコチンを含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００９４〕の方法に関し、ニコチンは、遊離塩基ニコチンを含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕〜〔００９４〕又は〔００９５〕の方法に関し、粒子は、ニコチン含有粒子を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕〜〔００９５〕又は〔００９６〕の方法に関し、ユーザに送達されたガスストリームは、２０マイクログラムを上回るニコチン含有粒子を含有する。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕〜〔００９６〕又は〔００９７〕の方法に関し、粒子は、ニコチン塩含有粒子を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕〜〔００９７〕又は〔００９８〕の方法に関し、第１の物質が酸を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００９９〕の方法に関し、酸は、ピルビン酸を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕〜〔００９９〕又は〔０１００〕の方法に関し、粒子は、ピルビン酸ニコチンを含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００９９〕の方法に関し、酸は、３−メチル−２−オキソブタン酸を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕〜〔０１０１〕又は〔０１０２〕の方法に関し、粒子は、ニコチン３−メチル−２−オキソブタン酸を含む。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕〜〔０１０２〕又は〔０１０３〕の方法に関し、粒子の少なくとも一部は、可視粒子である。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕〜〔０１０３〕又は〔０１０４〕の方法に関し、粒子の少なくとも一部は、ユーザの肺に送達される。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕〜〔０１０４〕又は〔０１０５〕の方法に関し、粒子は、空気動力学的質量中央径が６ミクロン未満である。

一部の実施形態において、本開示は、〔００８７〕〜〔０１０５〕又は〔０１０６〕の方法に関し、粒子の少なくとも一部は、空気動力学的質量中央径が０．５ミクロンと５ミクロンの間である。

一部の実施形態において、本開示は、〔００１２〕〜〔００２９〕又は〔００３０〕の方法、〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕の方法、又は〔００８２〕の使用に関し、〔０１３４〕において番号１〜７０で特定される化合物などの〔０１３４〕に記載された医薬品は、〔００１２〕〜〔００２９〕又は〔００３０〕、〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕に記載されたニコチンの代わりに又はこれに加えて使用される。

一部の実施形態において、本開示は、〔００３７〕〜〔００５１〕又は〔００５２〕の装置に関し、を備え、装置は、ニコチンの代わりに又はこれに加えて、〔０１３４〕において番号１〜７０で特定される化合物などの〔０１３４〕に記載された医薬品を送達するように適合される。

一部の実施形態において、本開示は、医薬品が治療上に有効である疾患の治療における〔００１２〕〜〔００２９〕又は〔００３０〕又は〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕の方法による送達のため、〔０１３２〕において番号１〜７０で特定される化合物などの〔０１３４〕の医薬品の使用に関する。

改善されたニコチン源

一部の実施形態において、本開示は、〔００１２〕〜〔００３４〕又は〔００３５〕、〔００５３〕〜〔００６９〕又は〔００７０〕、〔００７１〕〜〔００７９〕又は〔００８０〕、〔００８２〕〜〔００８５〕又は〔００８６〕の方法、又は、この方法を実施する先に記載した装置に関し、ニコチン源は、ニコチンと電解質形成化合物とを共に水溶液中に含む。

一部の実施形態において、〔０１１２〕の方法の電解質形成化合物は、アルカリ金属水酸化物又は酸化物、又は、酸化アルカリ土類金属、又は塩（塩基を含む）であるか、又は、塩基水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）₂）及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）及びこれらの組み合わせなどの〔０３７４〕の表１１に記載された化合物から成る群から選択される。

一部の実施形態において、〔０１１２〕又は〔０１１３〕の方法のニコチンは、ニコチン塩基、及び、ニコチン−ＨＣｌ、酒石酸ニコチン又はニコチン−二酒石酸塩などのニコチン塩及びこれらの組み合わせから選択される。

一部の実施形態において、〔０１１２〕、〔０１１３〕又は〔０１１４〕の方法のニコチンは、ニコチン塩基及び酒石酸ニコチン及びこれらの組み合わせから選択され、電解質形成化合物は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）₂）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。

一部の実施形態において、〔０１１２〕、〔０１１３〕又は〔０１１４〕の方法のニコチンは、ニコチン塩基及び酒石酸ニコチン及びこれらの組み合わせから選択され、電解質形成化合物は、ＫＯＨを含む。

〔０１１２〕〜〔０１１５〕又は〔０１１６〕の方法の一部の実施形態において、水溶液のｐＨは、ｐＨ１０、ｐＨ１１、ｐＨ１２、ｐＨ１３、又はｐＨ１４に等しいか又はこれを上回るなど、９．０に等しいか又はこれを上回る。

電解質形成化合物がＫＯＨである〔０１１２〕〜〔０１１６〕又は〔０１１７〕の方法の実施形態において、ＫＯＨ：ニコチン塩基（又は塩基等価物）の比率は、１０：４０、１０：６０、１０：８０又は１０：１００であり、１０：６０が好ましい。これらの点は、範囲１０：４０〜１０：１００などの本発明内の様々な例示的な範囲の境界を成す。

〔０１１２〕〜〔０１１５〕又は〔０１１６〕の方法の一部の実施形態において、水溶液中で電解質形成化合物をニコチンと混合するステップを含む。

〔０１１７〕の方法の一部の実施形態において、電解質形成化合物は、水溶液に溶解されたときに発熱し、約８０℃又はそれ以上など、ニコチンの水溶液の温度を高めるために十分な量が添加されることが好ましい。

以上は、この後に続く本発明の詳細な説明をより良く理解できるように、本発明の特徴及び技術的利点をかなり大まかに概説したものである。本発明の特許請求の範囲の主題を成す本発明の更なる特徴及び利点を以下で説明する。開示する概念及び特定の実施形態は、本発明の同じ目的を実施する他の構造を修正又は設計の根拠として直ちに利用できることを当業者であれば認識されるはずである。このような均等的な構造は特許請求の範囲に記載する本発明の精神及び範囲から逸脱するものではない点も当業者は認識すべきである。本発明を特徴付けるものとみなされる新規の特徴は、その編成及び操作方法の両方に関して及び更に別の目的及び利点と共に添付図面に関連して考慮したときに以下の説明からより良く理解されるであろう。しかしながら、図の各々は、単に例示及び説明の目的で提示されており、本発明の外延を定義するものではないことを明示的に理解されたい。

ここで、本発明をより完全に理解するために添付図面と併せて以下で説明を行う。

タバコを模擬する例示的な送達装置の外部の斜視図である。

タバコを模擬する例示的な送達装置の内部の斜視図である。

使用中の図１及び図２の例示的な送達装置の斜視図である。

装置で使用される構成部品の組立ステップ及び最終構成を示す例示的な送達装置の下位構成部品の断面図である。

ニコチン又は他医薬品及び送達促進化合物を供給する様々な供給源要素の斜視図である。

再使用可能及び使い捨て部分を示す例示的な送達装置の下位構成部品の断面図である。

装置及びニコチン又は他の医薬品及び送達促進化合物を供給する再充填ユニットを示す再使用可能な例示的な送達装置の下位構成部品の断面図である。

装置及びニコチン又は他の医薬品及び送達促進化合物を供給する再充填ユニットを示す再使用可能な例示的な送達装置の断面図である。

再使用可能な例示的な送達装置の再充填ユニットの断面図である。 再充填ユニット内に着座した再使用可能な例示的な送達装置の断面図である。 ニコチン又は他の医薬品及び送達促進化合物を再供給する再充填ユニットの計量ポンプの圧縮後の再使用可能な例示的な送達装置の断面図である。

別個の構成部品として斜視図に示す加熱構成部品を有する例示的な送達装置の断面図である。 送達装置が装置及び／又は構成要素の温度制御に向けて着座する外部加熱ユニットを有する例示的な送達装置を示す図である。

吸入医薬品の医薬品送達に一般的に使用される定量吸入器を模擬する例示的な装置の断面図である。

吸入医薬品の医薬品送達に一般的に使用される定量吸入器を模擬する例示的な装置の断面図である。

吸入医薬品の医薬品送達に一般的に使用される定量吸入器を模擬する（？）例示的な装置の断面図である。

吸入医薬品の医薬品送達に一般的に使用される定量吸入器を模擬する例示的な装置の断面図である。

吸入医薬品の医薬品送達に一般的に使用される定量吸入器を模擬する例示的な装置の断面図である。

本明細書で使用される「粒子」は、液滴、固体粒子又は固体粒子により核化された液滴のような両方の組み合わせを意味することができる。

本明細書で使用される「治療上有効量」は、被験者、一般的にヒト被験者において治療効果を達成するニコチン又は他の医薬品の濃度又は量を指すことができる。被験者は、疾患又は医学的に定義された条件下において改善が得られる。改善は、疾患に関連した症状のあらゆる好転又は修復である。改善は、観察可能な又は測定可能な改善である。従って、当業者は、治療が疾患状態を改善することができるが、その疾患を完全に治癒できない場合があることを認識している。一部の実施形態では、治療上の効果は、ニコチン中毒の被験者又はニコチン使用禁断症状を受ける被験者が渇望するニコチンの低減又は除去を挙げることができる。

本明細書で使用する「電解質形成化合物」とは、溶液中でイオンに解離する中性物質又はイオン性物質を意味することができる。

本発明の概念の理解を助けるために、本明細書において各実施形態は、ニコチン送達のための装置及び方法に関して説明する。〔０１３４〕に記載された医薬品は本明細書の教示に従ってニコチンの代わりに、又はこれに加えて使用できることは当業者には理解されるであろう。

本明細書で説明する方法は、ニコチン送達装置から得られるニコチンの投与に関する驚くべき発見に関する。発明者らは、吸入により被験者に送達されるニコチンの投与を増大させる方法を予想外に確認した。この発見の重要性は、タバコ及び同様のタバコ物品を喫煙しているニコチン送達被験者の経験と置き換える機能の改善にある。改善されたニコチン送達プロファイルでは、本明細書で説明する方法を適用する被験者は、禁煙、害の低減及び／又は置換の試行中に優れたニコチン代替療法を提供することになる。喫煙に関連した健康上の課題の持続する世界的な問題に関して、本明細書で説明する種々の方法は、喫煙者の禁煙を支援しようとする医学的取り組みの重要な必要性に対処するものである。

理論に束縛されるものではないが、ニコチン源の上に揮発性の第１の物質（すなわち送達促進化合物）の蒸気を通過させることにより液体又は固体状態の粒子が形成され、これにより、引き続きニコチンのより多くが蒸発して第１の物質と結合し、更なる粒子が生成できると考えられる。所与の温度での粒子形成の量（送達される質量）は、ニコチンの蒸気が第２の揮発性物質の上に通過するときに形成される量よりも多い。同様に、粒子形成の量がより低い揮発性の物質によって制限され、他方の物質を含むガスの容積と混合することによる活性物質の希釈に起因して、所与の温度での粒子形成の量は、２つの物質の蒸気が並列混合装置（従来技術で開示されている）において組み合わされたときに形成される量よりも多い。また、第２の物質の上に１つの物質を順次的に通過できるようにすることにより、従来技術で開示される並列混合に比べて２つの物質をより効率的に組み合わせることを可能にすることができる。別の可能性は、第１及び第２の物質間の相互作用が発熱性プロセスであるという点である。換言すると、エネルギーは、発熱相互作用の結果として熱の形態で放出される。理論に束縛されるものではないが、放出される熱は、ニコチンの蒸発を促進することができると考えられる。

一部の実施形態において、本方法は、ガス状担体をニコチン源と連通させるステップを含む。これらの実施形態のガス状担体は、送達促進化合物のないガス状担体である場合のニコチンの量に対して、ガス状担体中のニコチン量を増大させることができる送達促進化合物を含有する。一部の実施形態において、送達促進化合物は、ニコチン塩基又は他の医薬品と反応して塩を形成することができる。特定の実施形態において、送達促進化合物は、ニコチン塩基と反応して塩粒子を形成することができる。好適な実施形態において、粒子は、空気動力学的質量中央径が６ミクロン未満、より好ましくは１ミクロン未満である。（空気動力学的質量中央径の決定については、本教示のために引用により組み入れられる、Ｋａｔｚ ＩＭ、Ｓｃｈｒｏｅｔｅｒ ＪＤ、Ｍａｒｔｏｎｅｎ ＴＢ共著、エアロゾル化インシュリンの析出に影響を与える諸要因、糖尿病技術及び治療学、第３巻（３）、２００１年、３８７〜３９７頁を参照されたい）。

本明細書で開示される方法は、ニコチンに類似した生物物理学的特性及び／又は化学的特性を有する様々な他の医薬品と共に用いるよう適合させることができる。以下の化合物は、窒素原子が複素環又は非環式鎖（置換）内に存在する脂肪族又は芳香族、飽和又は不飽和窒素含有塩基（窒素含有水素イオン又はルイス酸受容性化合物）である。更に、化合物は、揮発に有利になると予想される融点（１５０℃未満）又は沸点（３００℃未満）に基づいて選択したものである。
ニコチン以外の医薬品
１．７−ヒドロキシミトラギニン
２．アンフェタミン
３．アレコリン
４．アトロピン
５．ブプロピオン
６．カチン（Ｄ−ノルプソイドエフェドリン）
７．カチノン（β−ケトアンフェタミン）
８．クロルフェネラミン
９．ジブカイン
１０．ジメモルファン
１１．ジメチルトリプタミン
１２．ジフェンヒドラミン
１３．エフェドリン
１４．ホルデニン
１５．ヒヨスチアミン
１６．イソアレコリン
１７．レボルファノール
１８．ロベリン
１９．メスカリン
２０．メセンブリン
２１．ミトラギニン
２２．ムスカリン
２３．パラヒドロキシアンフェタミン
２４．プロカイン
２５．疑似エフェドリン
２６．ピリラミン
２７．ラクロプリド
２８．リトドリン
２９．スコポラミン
３０．スパルテイン（ルピニジン）
３１．チクロピジン

タバコの煙成分
３２．１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン
３３．アナバシン
３４．アナタビン
３５．コチニン
３６．ミオスミン
３７．ニコトリン
３８．ノルコチニン
３９．ノルニコチン

抗喘息薬
４０．オルシプレナリン
４１．プロプラノロール
４２．テルブタリン

抗狭心症薬
４３．ニコランジル
４４．オクスプレノロール
４５．ベラパミル

抗不整脈薬
４６．リドカイン

ニコチン受容体剤
Ａ．ニコチン作動薬
４７．エピバチジン
４８．５‐（２Ｒ）‐アゼチジニルメトキシ）‐２‐クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）
４９．（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２−ピロリジニル）イソオキサゾール（ＡＢＴ ４１８）
５０．（±）−２−（３−ピリジニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＲＪＲ−２４２９）

Ｂ．ニコチン遮断薬
５１．メチルリカコニチン
５２．メカミラミン
Ｃ．アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
５３．ガランタミン
５４．ピリドスチグミン
５５．フィゾスチグミン
５６．タクリン

モノアミン酸化酵素阻害剤
５７．５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミン
５８．５−メトキシ−α−メチルトリプタミン
５９．アルファ−メチルトリプタミン
６０．イプロクロジド
６１．イプロニアジド
６２．イソカルボキサジド
６３．リネゾリド
６４．メクロベミド
６５．Ｎ、Ｎ−ジメチルトリプタミン
６６．フェネルジン
６７．フェニルエチラアミン
６８．トロキサトン
６９．トラニルシプロミン
７０．トリプタミン

ガス状担体及びその供給源

ガス状担体は、ニコチン塩基及び送達促進化合物を含むことができるあらゆるガスとすることができる。当業者は、使用目的、ニコチン及び特定の送達促進化合物の形態に基づいて適切なガス状担体を容易に選択することができるであろう。好適な実施形態において、ガス状担体は、少なくとも被験者に対する送達のために企図される時間期間にわたってニコチン及び／又は担持される送達促進化合物の形態に関して実質的に不活性である。一部の実施形態において、ガス状担体は外気である。他の実施形態において、ガス状担体は、二酸化炭素又は窒素ガスなどの実質的に純ガス又はこのようなガスの配合物である。このような実施形態において、ガス状担体は、本明細書で説明する種々の方法を達成するためにガス状担体を保持し送達するように設計された容器から供給される。例えば、定量吸入器装置を使用する実施形態において、ガス状担体は、推進薬としてヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含むハイドロフルオロカーボンを含むことができる。これらの実施形態の一部においては、ＨＦＡは、ＨＦＡ１３４ａ及びＨＦＡ２２７の１つ又はそれ以上である。

送達促進化合物

送達促進化合物は、ガス状担体がニコチン源と連通して置かれたときに該ガス状担体中のニコチンの総濃度を増大させることができる化合物である。ニコチンは、２５℃にて０．０４ｍｍ Ｈｇの蒸気圧を有する。環境温度が使用される場合には、所与の温度でニコチンよりも高い蒸気圧を有する送達促進化合物が好ましい。非限定的な実施例としては、塩化水素酸、臭化水素酸又は硫酸などの無機酸、並びに飽和及び不飽和脂肪酸、飽和及び不飽和脂環式酸、芳香族酸（複素環芳香族を含む）、ポリカルボン酸、ヒドロキシ酸、アルコキシ酸、ケト酸、オキソ酸、チオ酸、及びアミノ酸を含む有機酸が挙げられ、上記の各々は、任意選択的に、限定ではないがハロゲンを含む１つ又はそれ以上のヘテロ原子で置換される。一部の実施形態において、送達促進化合物は、カルボン酸である。これらの実施形態の一部において、カルボン酸は「２−オキソ酸」と呼ばれるクラスに入る。これらの実施形態の一部において、カルボン酸は、「２−ケト酸」として知られているα−ケト酸と呼ばれるクラスに入る。これらの実施形態の一部において、酸は、３−メチル−２−オキソ吉草酸、ピルビン酸、２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸、３−メチル−２−オキソブタン酸、２−オキソオクタン酸、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。一部の実施形態において、送達促進化合物は、例えば、食塩粒子のような固体粒子を形成する。他の実施形態において、送達促進化合物は、液滴エアロゾルを形成する。

代替的に、送達促進化合物は、粒子状エアロゾルを形成し、その粒子は、例えば、ニコチン塩基を吸着又は吸収することができる。特定の実施形態において、粒子状エアロゾルは、塩化アンモニウム塩粒子を含む。ニコチン粒子形成又は粒子上にニコチン吸着／吸収を含む実施形態において、形成される粒子のサイズは、好ましくは６ミクロン未満、より好ましくは５ミクロン未満又は１ミクロン未満である。

ニコチン（又は他の医薬品）源

ニコチン源の種々の実施形態は、ニコチン塩基又はニコチン塩類（例えばニコチン−ＨＣｌ、−酒石酸水素塩、−二酒石酸塩）などの揮発性の形態のニコチンを供給することができるあらゆる化学物質を含む化合物を使用する。２つ以上の形態のニコチンを使用することができるが、遊離塩基ニコチンが好ましい。ニコチン源は、ニコチンを安定させる酸化防止剤（例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴ及びアスコルビン酸塩）などの他の化合物を含むことができる。一部の実施形態において、ニコチンは、ニコチン源を提供する要素上で吸着される。吸着されたニコチンは、相対的に不活性材料の表面上に保持される。吸着要素材料の非限定的な実施例としては、ガラス、ステンレス鋼、アルミニウム、ＰＥＴ、ＰＢＴ、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ及びＢＡＲＥＸ（登録商標）が含まれる。吸着は、気体、液体、又は固体溶質が固体又は、より稀には液体（吸着剤）の表面上に蓄積したときに起こり、分子膜又は原子膜（吸着質）を形成するプロセスである。物理的吸着は、典型的には、吸着質分子と吸着性表面を構成する原子との間のファンデルワールス力及び静電気力の結果である。従って、吸着剤は、表面積及び極性などの表面特性によって特徴付けられる。

大きな比表面積は、大きな吸着容積を実現する上で好ましいが、限られた容積内で大きな内部表面積を生成することにより、吸着面間に多数の小孔が必然的に生じる。微細孔のサイズにより内部吸着面への吸着質分子の接近性が決まるので、微細孔の孔サイズの分布は、吸着剤の吸着性を特徴付けるもう１つの重要な特性である。表面の極性は、水又はアルコールなどの極性物質との親和性に対応する。従って、極性吸着剤は「親水性」と呼ばれ、ゼオライト、多孔性アルミナ、シリカゲル又はシリカアルミナなどのアルミノ珪酸塩は、この種の吸着剤の例である。他方、非極性吸着剤は、一般的に「疎水性」である。炭素質吸着剤、ポリマー吸着剤及びシリカライトは、典型的な非極性吸着剤である。これらの吸着剤は、水よりも油又は炭化水素と親和性を有する。一部の実施形態において、吸着面はまた、吸着剤が液体状態であるときに毛管作用によって吸着される物質を吸い上げる。吸い上げは、液体と吸着面との間の分子間の接着力が液体内部の分子間の凝縮力よりも強いときに発生する。この作用により、物質が垂直吸着面に触れているところに凹状メニスカスが形成されるようになる。吸着面は、親水性又は疎水性液体を吸い上げるように選択又は設計することができる。

代替の実施形態において、ニコチン源要素は、吸収（多孔性又は非多孔性）材料を含むことができる。ニコチン源要素材料の非限定的な実施例には、ポリエチレン（ＰＥ）及びポリプロピレン（ＰＰ）が含まれる。

ニコチン源は、一部の実施形態において、ニコチンリザーバであるか、又はニコチンリザーバと連通することができる。一部の実施形態において、リザーバは、液体リザーバが吸着又は吸収ニコチン源要素と連通している液体状態のある容積のニコチンを含む。他の実施形態において、ニコチンリザーバは、ニコチン源要素であるか又はニコチン源要素の一部を形成する。このような組み合わせの供給源及びリザーバの非限定的な実施例は、ニコチン溶液で飽和した材料（例えば、ＰＥ又はＰ）であると考えられる。特定の実施形態において、リザーバは、送達装置が所望の時間枠にわたって治療上有効なニコチン投与を提供することができる十分なニコチン溶液を供給する。非限定的な実施例は、所望の日数（例えば、１〜７日）にわたって１日当たりに所望の回数（例えば、２００回）の吸煙に対して、ガス状担体の３５立方センチメートル容積「吸煙」当たりに０〜１００マイクログラムのニコチンを送達することができる装置である。特定の実施形態において、送達されるニコチンの量は、３５立方センチメートルの容積「吸煙」当たりに１０マイクログラムと１１０マイクログラムの間、２０マイクログラムと１００マイクログラムの間、５０マイクログラムと１００マイクログラムの間、又は、４０マイクログラムと６０マイクログラムの間のニコチンである。

〔０１３４〕に記載された他の医薬品は、上記の例示的な化学種のようにニコチン塩基に適用される同じ原理を用いて医薬品の供給源を形成するためにニコチンの代わりに又はこれに加えて使用することができる。

改善されたニコチン源

ニコチンが医薬品であったこの改善用途の前の実施形態において、ニコチン送達は、特定の回数の吸煙後では望ましくないほど低レベルにまで低下され、かなりの量のニコチンが従来の装置内に残留していた。ニコチン送達プロファイルの低下は、より多くのニコチンを含めることによって対処していた。しかしながら、このニコチン量がより増えることにより、エアロゾル送達が有用なレベルを下回った後にニコチン源内に更に多くのニコチン残留物が残っていた。従来技術の装置は、治療効果が得られるようにニコチンを送達する上では十分に機能したが、次の制限事項、すなわち、ａ）必要なニコチン量、及びｂ）使用後の残量ニコチン含有量により、商業生産に向けて効率的なエアロゾル装置を設計する上での問題が発生した。例えば、装置内のかなりの残留ニコチンにより、幾つかの国で規制認可に関する問題が引き起こされる可能性があった。

先行の用途によれば、ニコチン使用の効率を高めてニコチン含有量の単位当たりの吸煙数を増やして有用な送達プロファイルを拡張する１つの方法は、熱を加えることである。ニコチン塩基に熱を加えると、ニコチン送達量が飛躍的に増大し、有用なニコチン送達量レベルを有する吸煙回数も増大した。従って、ニコチン塩基への加熱は、ニコチンエアロゾル送達を促進するのに有用であり、経時的に吸煙当たりのニコチン濃度の低下の割合を低減する助けとなるとの結論に達した。しかしながら、この技術は、最終的に消費者に転嫁される製造コストを増大させ、規制認可への道もより困難なものとなる可能性があるので、ニコチン送達を促進するために装置内の発熱体の使用を回避することが目標であった。

従って、送達効率を高め、且つ使用完了後の装置内の残留ニコチン量を低減するために加熱に代わるものを模索した。ニコチン源で実験する際に、水／ニコチン溶液中のニコチン塩又はニコチン塩基に電解質形成化合物を添加すると、電解質形成化合物を有していないニコチン水溶液及び電解質形成化合物を添加しないニコチン塩基と比較して、送達及び残留ニコチン低減が劇的に改善されることを予想外に発見した。例示的な電解質形成化合物は、以下の表１１で見られ、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）などの強塩基が含まれ、ＫＯＨが特に好ましい。改善された供給源で使用する好ましい形のニコチンは、ニコチン塩基及び／又は酒石酸ニコチンである。特に好ましい組み合わせは、水中でのニコチン塩基及びＫＯＨである。これらの改善されたニコチンと電解質形成化合物の製剤は、前例の用途の装置及び組成と完全に互換性がある。これらの修飾ニコチン源で見られる劇的で驚くべき改善を以下の追加改善実験＃１〜＃６及び計画＃１〜３に示す。

送達促進化合物源

本方法の一部の実施形態において、ガス状担体は、送達促進化合物と予め結合して提供される。本明細書で説明する方法の他の実施形態は、ニコチン源の上にガス状担体を通過させる前又は通過と同時にガス状担体に送達促進化合物を充填するステップを含む。ガス状担体に送達促進化合物を充填するステップを含む実施形態において、送達促進化合物は、一般的に送達促進化合物源の形態で提供される。これらの実施形態におけるガス状担体は、送達促進化合物が送達促進化合物源からガス状担体に入ることができるように送達促進化合物源と直接連通させる。一部の実施形態において、送達促進化合物源は、送達促進化合物を吸着又は吸収する材料を含有する送達促進化合物源要素を含む。送達促進化合物源要素材料は、一般的に、送達促進化合物に対して不活性となる。一部の実施形態において、送達促進化合物は、上述のように酸である。このような実施形態における吸着要素材料の非限定的な例には、ガラス、ステンレス鋼、アルミニウム、ＰＥＴ、ＰＢＴ、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ及びＢＡＲＥＸ（登録商標）が含まれる。このような実施形態の吸収要素材料の非限定的な例には、ＰＥ及びＰＰが含まれる。

送達促進化合物源は、一部の実施形態においては送達促進化合物リザーバとすることができ、又はニコチンリザーバと連通することができる。一部の実施形態において、リザーバは、吸着又は吸収送達促進化合物源要素と連通した液体リザーバを用いて、液体状態のある容積の送達促進化合物を含む。他の実施形態において、ニコチンリザーバは、送達促進化合物源要素であるか、又は送達促進化合物源要素の一部を形成する。このような組み合わせの供給源及びリザーバの非限定的な例は、送達促進化合物溶液で飽和した材料（例えば、ＰＥ又はＰＰ）であると考えられる。特定の実施形態において、リザーバは、送達装置が所望の時間枠にわたって治療上に有効なニコチン投与を供給可能にする十分な送達促進化合物溶液を供給する。非限定的な実施例は、所望の日数（例えば、１〜７日）にわたって１日当たりの所望の回数（例えば、２００回）の吸煙に対して、ガス状担体の３５立方センチメートル容積「吸煙」当たりに０〜１００マイクログラムのニコチンの送達を可能にする十分な送達促進化合物を送達することができる装置である。特定の実施形態において、送達されるニコチンの量は、３５立方センチメートルの容積「吸煙」当たりに１０マイクログラムと１１０マイクログラムの間、２０マイクログラムと１００マイクログラムの間、５０マイクログラムと１００マイクログラムの間、又は４０マイクログラムと６０マイクログラムの間のニコチンである。０マイクログラムのニコチンを送達する実施形態は、一般的に、漸進的なニコチン低減ベースのタバコ物品中止プログラムの最終ポイントであることが意図されている。

温度

本方法の一部の実施形態において、本方法は、ガス状担体、ニコチン源及び／又は促進物質源（存在する場合）の１つ又はそれ以上の温度を上昇させるステップを含む。このような温度制御ステップは、一般的に、ニコチン送達量を調節又は更に増大させるのに用いる。一部の実施形態において、温度の上昇は、送達されるニコチンレベルが他の方法では所望の最小値未満に低下することが予想される場合に限り用いられる。一部の実施形態において、これは、３５ｃｃ容積吸煙当たりにニコチンが２０マイクログラムを上回る、好ましくは３０マイクログラムを上回る、より好ましくは４０マイクログラムを上回るようにすることができる。例えば、一般的な目標送達濃度は、ニコチン送達分野で公知の技術で測定して、３５立方センチメートルの容積「吸煙」当たり４０〜５０マイクログラムのニコチンである。米国シガレットのタール、ニコチン及び炭素一酸化物収量を求めるためのＦＴＣシガレット試験方法、ＮＣＩ専門委員会報告書、喫煙及びタバコ管理モノグラフ＃７、Ｄｒ．Ｒ．Ｓｈｏｐｌａｎｄ（編）、Ｄａｒｂｙ、ＰＡ：Ｄｉａｎｅ Ｐｕｂ１ｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、１９９６を参照されたい。一部の実施形態において、一般的に、最初に低い温度が使用され、時間と共に温度を上昇させ、ニコチン源からの所望のニコチン送達濃度を維持する。他の実施形態において、使用中に一定温度を維持する。一部の実施形態において、温度を最高１００℃まで、最高７０℃まで、又は４０±５℃まで高める。例えば、送達促進化合物としてのピルビン酸を４０℃まで加熱して、所望のニコチン濃度範囲（例えば吸煙当たりに２０〜５０マイクログラム）で複数の吸煙にわたってニコチン送達の持続を可能にすることができる。温度制御は、一部の実施形態においては温度制御要素により行うことができる。このような要素は、ガス状担体、ニコチン及び／又は送達促進化合物において所望の目標温度を達成できるあらゆる公知の機構とすることができる。提供される例示的な装置における温度制御要素の特定の実施例を以下に示す。或いは、ニコチン送達を促進するために発熱化学反応熱を利用してもよい。例えば、主剤をエアロゾル形成時にニコチン及び／又は水と混合して発熱を生成し、これによってニコチン使用の効率を増大させ、室温でのエアロゾル形成に対する吸煙回数が増えることによりニコチン送達を持続することができる。発熱反応は、温度上昇のために単に熱のみを発生させるために、例えば水−ＫＯＨ混合物のようなニコチン源から隔離することができる。塩基は、水の有無を問わないが、好ましくは水と共にニコチン源のニコチンと混合されて熱を発生し、また、改善されたニコチン源において考察したようにニコチン送達を更に促進させることもできる。いずれの場合においても、発熱を利用して、ガス状担体、ニコチン源、及び／又は促進物質源（存在する場合）の１つ又はそれ以上のような送達装置のあらゆる成分；及びニコチン／ガス状担体を吸入に更に好ましいものにする香味化合物のような他の成分の温度を引き上げることができる。

装置

本明細書で説明する方法は、一般的に、装置の作動中に本明細書で説明する方法を実施するよう構成された特別に適合された送達装置を使用して実施する。当業者は、上記の指針を用いて様々な送達装置を設計及び製造することができることになる。しかしながら、発明者らは、特定の実施例として本明細書において方法及び実施可能な用途を更に例示するために本明細書で幾つかの送達装置構成を提示している。装置のユーザに送達されるガス状担体は、禁煙、害の低減及び／又は置換のためニコチンの治療上効果のある投与を含むことができる。好ましい送達装置の実施形態は、経肺送達システムである。経肺送達システムは、粒子サイズが好適で且つ粒子サイズ変動の小さい一貫した投与を肺深部に送達する機能を有する。経肺薬剤送達の利点は、無針投与並びにこれに付随する患者の受容及び適応上の改善に限定されない。鼻、経皮的、口腔及び無針注射を含む利用可能な様々な非侵襲的薬剤送達技術のうち、経肺送達は、正確な投与滴定、迅速な吸収、及び高い生体利用効率に対して固有の可能性を提供し、新規の治療を行い且つ既存の化合物の送達を改善する。

発明の実施の形態
ニコチンエアロゾル形成の適切な実験計画のための選別

幾つかの実験計画の試験を以下で説明するように行い、酸の蒸気を塩基蒸気と直ちに反応させることによりエアロゾル粒子の生成を評価した。

実験＃１：塩化水素酸及びアンモニアを使用して「Ｙ」字管中に蒸気の混合物を生成して、これをニコチン遊離塩基の上に通過させた。

目的：
この目的は、ニコチン遊離塩基をエアロゾル化する十分な特性のエアロゾルを生成するために化学的に頑健な酸／塩基システムの有効性を評価することであった。

実験計画：
実験計画は、「Ｙ」形状管を介して接続された２本の同一のガラス試験管（管Ａは、５ｍｌの塩化水素酸（ＨＣｌ）を含み、管Ｂは５ｍｌのアンモニア（ＮＨ３）を含んでいた）を含み、該「Ｙ」形状管は、２本の試験管からの蒸気を「Ｙ」字管内で直ちに混合させた後、これを制御吸煙容積装置ＣＰＶＡ（１００回（１００回の吸煙）に対して２秒の持続時間（３秒間隔）で４０ｃｃの空気）を使用してニコチン遊離塩基の上に通過させることができるように設計されていた。ＨＣｌ蒸気及びＮＨ３蒸気の混合により白色の濃い可視雲が生成された。

結果：

表１ ニコチンの上にＨＣｌ及びＮＨ３を通過させた後に得られたニコチンの量

考察：

塩化水素酸、アンモニア及びニコチンの使用により、表１に示すように、ニコチンのみに対してかなりのニコチン送達がもたらされた。しかしながら、この実験用に選んだ酸及び塩基の化学反応性及び腐食性に起因して、揮発性及び低揮発性の有機酸（例えば、脂肪酸）を含む、非腐食性の酸代替物のようなヒト用により適した代替成分を評価した。

実験＃２：ニコチン塩基エアロゾル送達構成にわたる酸の展開に使用する適切な酸候補の選別

目的：

この実験の目的は、経肺送達に好適なエアロゾルを形成するためにニコチン遊離塩基と混合する能力について一連の酸候補を評価することであった。μｇ／吸煙として表されたニコチン遊離塩基の最大質量を含有するエアロゾルを生成した優良候補を更に評価するために選択した。比較的高い揮発性であること、及び食品添加物、香味剤及び甘味剤などのヒトが消費するためのシガレット及び他の商品の成分であることの理由から、揮発性カルボン酸を最適な有機酸として選んだ。

実験計画：

長さ４ｃｍｘ２ｃｍ×１ｃｍの２つの同一の矩形ガラス試験容器は各々、試験容器の中央から離れて９０°転向する前に容器の頂部を外方に延通する２つの入口ポート／出口ポートを含むものであった。これらのポートは、容器の縁部付近で両側に位置付けされていた。内部的には、これらのポートは、容器の底部付近まで延在する中空ガラス管から成るものであった。これらのポートの目的は、ニコチン遊離塩基（容器「Ｂ」）又は候補酸（容器「Ａ」）の容積にわたって空気が移動する制御通路を提供することである。この実験において、容器Ｂにニコチン遊離塩基２００μＬを充填し、容器Ａにはピルビン酸２００μＬを充填した。ニコチン遊離塩基及びピルビン酸の容積は、エッペンドルフピペットにより添加した。純ニコチン遊離塩基及び純ピルビン酸を４℃の窒素ガス下で保管した。ニコチン遊離塩基及びピルビン酸の作動容積を窒素下ではなく冷蔵状態で保管した。作動容積は容器に移す前に室温にした。温度プローブを使用して作動容積が室温に達したことを確認した。充填注入口を各容器に作製して頂部中央パネル上に位置決めし、容器に適切な反応剤を充填するのに使用した。適切な容積を個々の容器に添加した後、注入口をＰＡＲＡＦＩＬＭ（登録商標）のプラグを用いて封止し、プラグの外側はＴＥＦＬＯＮ（登録商標）テープを重ね巻きした。その後、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）管材を使用して容器を順次的に接続し、ＰＡＲＡＦＩＬＭ（登録商標）で固定した。次に、反応生成物を収集するのに使用するケンブリッジフィルタ（４４ｍｍ直径）を含むフィルタホルダに容器Ｂからの出口をＴＹＧＯＮ（登録商標）管材を用いて接続した。Ｐｉｌｌｓｂｕｒｙ ＨＣ著、「低着火性シガレットからの全粒子状物質及びガスを収集するための喫煙機械パラメータ」（１９９３年３月１４日、米国消費者製品安全委員会との契約による、＃ＣＰＳＣ−Ｓ−９２−５４７２ Ｉｉ）を参照されたい。フィルタハウジングの反対側は、ＴＹＧＯＮ（登録商標）管材により１００ｃｃ注射器に接続した。この注射器は、制御吸煙容積装置（ＣＰＶＡ）を構成する自動化システムに固定した。詳細な方法論については、Ｌｅｖｉｎ ＥＤ、Ｒｏｓｅ ＪＥ及びＢｅｈｍ Ｆ共著、「喫煙トポロジーを乱さない吸煙容積の制御」（挙動調査方法計装及びコンピュータ、２１：３８３〜３８６、１９８９年）を参照されたい。この教示内容は引用により本明細書に組み入れられる。第１の容器を充填してから第１のサンプリング間隔を開始するまでの設定を準備をする総時間は約５分であった。ＣＰＶＡは、２０回（２０回吸煙）、２秒の持続時間（３０秒間隔）で容積３５ｃｃの空気を引き込むようにプログラムされていた。充填後の容器を半分の高さで水浴中に浸漬させ、サンプリング前に１０分間、７０℃で平衡させることができるようにした。

候補酸の評価を行う前に対照実験を行い、該対照実験では、ニコチン遊離塩基のみを容器内に保持し、ニコチン蒸気を２０回（２秒の持続時間及び３０秒の吸煙間隔で３５ｃｃの空気の２０回吸煙）でケンブリッジフィルタを介して引き込んだ。ＮＰＤ（窒素リン検出器）を利用するガスクロマトグラフィ（ＧＣ）により全ての試料を定量化した。

結果：

以下の表は、酸性選別並びに対照実験の結果を示している。結果は、各吸煙で測定されたニコチンの量で表している。

表２ 〜７０℃での塩基上への酸のニコチン送達

考察：

実験結果は、約７０℃にて、ニコチン上の３−メチル−２−オキソ吉草酸が最大量のニコチン（３６３．８９μｇ／吸煙）を送達し、次に、ピルビン酸（３６２．２８μｇ／吸煙）、２−オキソ吉草酸（２９７．７５μｇ／吸煙）、４−メチル−２−オキソ吉草酸（２８１．３９μｇ／吸煙）、３−メチル−２−オキソブタン酸（２１３．９９μｇ／吸煙）及び２−オキソオクタン酸（９０．４８μｇ／吸煙）であることを示している。これらの候補は、以下の実験で説明するように環境条件下で評価した。３−メチル−２−オキソ吉草酸、ピルビン酸、２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸、３−メチル−２−オキソブタン酸及び２−オキソオクタン酸は、「２−ケト酸」又は「アルファ−ケト酸」と呼ばれるカルボン酸の属を表している。

実験＃３：環境温度下での主要酸候補の評価

目的：

この実験の目的は、上述の実験から選択された主酸候補のどれが環境条件下で最大量のニコチンを送達するかを評価することであった。

実験計画：

この実験は、ガラス試験容器を加熱した水浴中に浸漬せずに環境温度にてサンプリングしたという点を除き、前回の実験で説明したように実施した。個々の実験は、選択された酸候補、すなわち、３−メチル−２−オキソ吉草酸、ピルビン酸、２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸、３−メチル−２−オキソブタン酸、及び２−オキソオクタン酸を使用して実施した。各実験では、容器Ｂにニコチン遊離塩基を用いた前回の実験と同様に、容器Ａに異なる酸を配置した。前回の実験と同様に、ニコチン遊離塩基対照実験も行った。

結果：

以下の表は、環境条件下でサンプリングした主酸候補の評価結果を示している。結果は、各吸煙において測定したニコチン量として表している。

表３ 塩基上の選択した酸を使用したニコチン送達量（環境温度）

考察：

環境温度からのデータは、ピルビン酸が４４．６８μｇ／吸煙の送達でニコチンエアロゾルを形成する優良な候補であることを示している。

実験＃４：エアロゾル生成のための従来技術の設計を利用した前回の７０℃及び環境温度実験（それぞれ実験＃２及び実験＃３）に基づく主酸候補の評価

目的：

この実験の目的は、従来技術による構成と酸及び塩基の順次的な配向とを比較して、どちらの方がより高いニコチン送達が得られるかを判断することであった。〜７０℃にて類似のニコチン送達を発生した２つの主酸候補と、環境温度下で最大量のニコチンを送達した１つの酸候補（実験＃２〜＃３から）をそれぞれ７０℃及び環境条件下で試験した。

実験計画：

この実験において、実験＃２で使用したものと相違しない２つの同一の矩形のガラス試験容器を利用した。容器Ａには２００μＬの主酸を含み、容器Ｂには２００μＬのニコチン遊離塩基を含んでいた。２つの容器を「Ｙ」字形ガラスコネクタを介して接続し、次いで、「Ｙ」字形ガラスコネクタを、上述のようなケンブリッジフィルタを含む同じＰＴＦＥハウジングに接続した。管からの蒸気は、制御吸煙容積装置（ＣＰＶＡ）を使用して２０回（２０回の吸煙）、２秒の持続時間（３０秒間隔）で容積３５ｃｃの空気を引き込むと、「Ｙ」字形ガラスコネクタ内で直ちに混合できるようにした。高温の実験では、酸容器及びニコチン容器は約７０℃の水温の水浴中に半分の高さで浸漬させた。これらの容器は、サンプリング前に１０分間平衡できるようにした。室温環境での実験では、両方の容器を実験台上に設置した。収集した試料は、窒素リン検出器によるガスクロマトグラフィを用いてニコチンを分析した。

結果：

以下の表は、従来技術のシステムを利用して、高温（約７０℃にて）及び環境条件にてサンプリングした主酸候補の評価の結果を示しており、また、順次的な塩基上酸設計（実験＃２〜＃３から）を使用した結果を比較のため表している。結果は、各吸煙で測定されたニコチンの質量として表されている。

表４ 「Ｙ」字形設計（従来技術）を使用したニコチン送達

考察：

このデータに基づくと、従来技術による設計のニコチン送達は、順次的設計よりも有意に低く、従って、順次的設計の方がニコチンエアロゾルの送達に優れた方法である。

実験＃５：十分なニコチン濃度を有するエアロゾルプルームの展開において塩基上の酸環境を実現するための酸リザーバ及び塩基リザーバの順次的配置の効果

目的：

この実験の目的は、酸蒸気をニコチン遊離塩基容器内に入れてニコチン上に上昇させ、十分な量のニコチン遊離塩基を有するプルーム雲を生成することを可能にする、酸及び塩基リザーバの順次的構成の影響を判断することであった。この実験で使用するためにピルビン酸を選択した。

実験計画：

この実験計画は実験＃２と同じであった。この実験は２つの部分Ａ及びＢに分けた。第１の部分Ａは、３つの試料（試料当たり２０回の吸煙）にわたって収集した別個の容器内での各々２００μＬのニコチン遊離塩基及びピルビン酸の使用の評価を含めた。実験の第２の部分（パートＢ）は、環境条件及び４０℃の条件下で試験した上記のシステムを比較し、エアロゾル形成及びニコチン送達に及ぼす緩い加熱の影響を評価することを含めた。

結果（パートＡ）：

以下の表は、環境条件下でのニコチン遊離塩基上のピルビン酸の実験（パートＡ）の結果を示している。結果は、ニコチンの全質量及び各吸煙で測定されたニコチンの量で表している。

表５ 塩基上の酸のニコチン送達

考察（パートＡ）：

これらの結果は、第１の試料から最後の試料まで約３２％の全体的なニコチン収量の減少があることを示している。

結果（パートＢ）

以下の表は、４０℃でのニコチン遊離塩基上のピルビン酸の実験結果を示している。結果は、ニコチンの全質量及び各吸煙で測定されたニコチンの量で表している。

表６ ４０℃における塩基上の酸のニコチン送達

考察（パートＢ）：

環境条件と比較したときに、加熱条件下でニコチンの質量／吸煙の３〜４倍の増加が観察された。更に、変動係数は、送達動特性の良好な制御を表す約５％にまで著しく改善された。その上、吸煙全体にわたってニコチン送達の有意な減少はなかった。

実験＃６： 小型化／シガレットサイズ装置（長さ８ｃｍ、ＩＤ８ｍｍ）におけるピルビン酸での順次的セットアップを用いることによるニコチンエアロゾルの形成及び送達の調査

材料及び方法：

使用したマトリクス材料：

ＰＥ繊維及びＰＰ繊維の混合（Ｐｏｒｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓが提供するＸ−４０４９５繊維として販売されている）で作られた芳香剤用芯試料をピルビン酸が充填されたマトリクスとして使用し、不織ＰＥＴ膜支持体を有する延伸ＰＴＦＥ医療用膜から成るＧＯＲＥ（登録商標）Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ（０．２ミクロンの細孔サイズ）（Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ ＆ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社から提供されるＳＭＰＬ−ＭＭＴ３１４として販売されている）をニコチン遊離塩基を充填するためのマトリクスとして使用した。膜シートは、ＩＤ１．５ｍｍのおよその寸法を有するポリエステル内壁及びＴＥＦＬＯＮ（登録商標）外壁を実現するストロー構造に巻いて長さ４ｃｍの小片に切断した。

実験計画：

芳香剤用芯の１つの小片に１８０μＬのピルビン酸（ピルビン酸供給源要素）を充填し、長さ４ｃｍ、ＩＤが１．５ｍｍのロール状医療用膜の３つの小片の内壁（ポリエステル側）に９０μＬ（３ｘ３０μＬ）のニコチン遊離塩基をコーティングした。ピルビン酸を充填させた芳香剤をＩＤが８ｍｍ、長さが９ｃｍの透明なＴＥＦＬＯＮ（登録商標）管の遠位端に挿入し、ニコチン遊離塩基を有する医療用膜の３つの小片を、３つの穴を有するＴＥＦＬＯＮ（登録商標）ワッシャーに緊密に挿入した（ニコチン源要素）。ニコチン源要素は、ピルビン酸供給源要素とニコチン源要素との間に２ｃｍの空隙を残して、ピルビン酸供給源要素を有する長さが９ｃｍ、内径（ＩＤ）が８ｍｍのＴＥＦＬＯＮ（登録商標）管に挿入した。供給源要素は、自動シリンジポンプによって引かれた測定容積の空気（２０回、２秒の持続時間及び３０秒の吸煙間隔で３５ｃｃ）が最初にピルビン酸供給源要素を通り、その後、ニコチン源要素を通過してエアロゾルを形成するようにして配置された。装置の近位端は、ケンブリッジフィルタ（エアロゾル生成物を収集するための）を含む制御吸煙容積装置（ＣＰＶＡ）に接続した。高温（４０℃）の実験では、長さ９ｃｍの装置（ピルビン酸及びニコチンの両方の供給源要素を有する）を水浴中に完全に浸漬させ、サンプリング前に１０分間平衡させた。環境条件下での実験は、実験台上に容器を設置することにより行った。

結果：

試料をニコチン含有量について分析し、表７及び表８に表した。

表７ 〜４０℃での小型化装置の実験におけるニコチン送達

表８ 環境温度での小型化装置の実験におけるニコチン送達

考察：

このデータは、酸及び塩基の両方がマトリクス（この場合、酸に対して芳香剤用芯、ニコチン遊離塩基に対しては医療用膜）に充填されたときに、実験＃５で使用した前の実験用装置の場合と同等のニコチン送達が得られたことを示している。加えて、〜４０℃の条件では、環境条件と比較するとニコチン送達が有意に増えた（約３倍）ことを示した。

改善実験

実験＃１ ピルビン酸を用いたエアロゾル形成の効率を改善するためのニコチンに対する好適な化学剤の選別

目的：

この実験は、ピルビン酸蒸気により効率的なエアロゾルを形成するためのニコチンに対する好適な化学剤を特定するために行った。

材料及び方法：

酒石酸ニコチン溶液：以下の手順に従ってニコチン塩基を調製した。

約１６ｍｇの酒石酸ニコチン（５ｍｇのニコチン塩基に相当）をサイドアーム試験管内で２００ｍｇの水酸化ナトリウムペレットと混合させ、１ｍＬの蒸留水を添加してかき混ぜた［ＮａＯＨニコチン塩基］。

約１６ｍｇの酒石酸ニコチン（５ｍｇのニコチン塩基に相当）をサイドアーム試験管内で２００ｍｇの水酸化カルシウムと混合させ、１ｍＬの蒸留水を添加してかき混ぜた［（Ｃａ（ＯＨ）₂ニコチン塩基］。

約１６ｍｇの酒石酸ニコチン（５ｍｇのニコチン塩基に相当）をサイドアーム試験管内で２００ｍｇの水酸化カリウムと混合させ、１ｍＬの蒸留水を添加してかき混ぜた［ＫＯＨニコチン塩基］。

約１６ｍｇの酒石酸ニコチン（５ｍｇのニコチン塩基に相当）を１ｍＬの蒸留水中に溶解させ、７５〜８０℃（発熱条件に匹敵する温度）まで加熱した［発熱実験に対する対照］。

サイドアーム試験管内の約１６ｍｇの酒石酸ニコチン（５ｍｇのニコチン塩基に相当）を１ｍの蒸留水中に溶解させた［環境温度実験に対する対照］。

ピルビン酸：各実験用に約１ｍＬのピルビン酸を測り、サイドアームガラス試験管に入れ、パスツールピペットを介して空気流を導入した。

試験手順：この実験では、２つの同一のサイドアームガラス管（管Ａ及びＢ）を使用した。管Ａには約１ｍｌのピルビン酸が含まれ、管Ｂにはアルカリ化ニコチンが含まれていた。独立したサイドアーム試験管内の塩基を有するニコチン又はニコチン単独（対照）を直接ピルビン酸源に接続した（選択した塩基への加水により生じる発熱過程の指標として温度を測定する）。環境温度条件での実験では、ピルビン酸管に接続する前に、ニコチン管を室温にまで冷却した。化学剤（管Ｂ）と混合したニコチンの上にピルビン酸蒸気（管Ａからの）を通過させ、管Ｂからの出口をケンブリッジフィルタに接続して、自動シリンジポンプを使用することにより２０回（２０回の吸煙）、１０回（１０回の吸煙）、２０回（２０回の吸煙）、又は５０回（５０回の吸煙）、２秒の持続時間（５秒間隔）で容積３５ｃｃの空気を引き込んだときに反応生成物を収集するようにした。管Ａ内に形成された蒸気は、チューブＡに取り付けられたガラスピペットを流れる空気によりチューブＢ内に導入した。ＮＰＤ（窒素リン検出器）を利用してガスクロマトグラフィ（ＧＣ）により全ての試料を定量化した。

結果：

ニコチン含有量について試料を分析し、エアロゾルの形態で送達されたニコチンの平均量を表１Ａ及び表１Ｂに示す。

表１Ａ 発熱条件下で酒石酸ニコチン溶液及びニコチン塩基溶液の混合物の上にピルビン酸の蒸気を通過させたときのニコチン送達

表１Ｂ 環境温度にて酒石酸ニコチン溶液及びニコチン塩基溶液の混合物の上にピルビン酸の蒸気を通過させたときのニコチン送達

考察：

３つの異なる塩基［ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＣａ（ＯＨ）₂］をニコチン塩基と混合することにより行った実験から得られたニコチンエアロゾル送達は、区別できる結果を明らかにした。加えて、２つの実験条件（発熱条件及び環境温度条件下）によってもニコチンエアロゾル送達に関して異なる結果がもたらされた。

発熱条件下で、平均ニコチンエアロゾル送達は、ニコチン塩基が水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）と混合されたときに３１．３３μｇ／吸煙、ニコチン塩基が水酸化カルシウム［Ｃａ（ＯＨ）₂］と混合されたときに０．６６μｇ／吸煙、及びニコチン塩基が水酸化カリウム（ＫＯＨ）と混合されたときに２９．７９μｇ／吸煙であった。対照実験では、化学剤（塩基）なしで同一の実験条件下で約１．２５μｇ／吸煙のニコチンエアロゾルが送達された。［Ｃａ（ＯＨ）₂］が水及びニコチン塩基と混合しても熱は生成されず、一方、他の２つの塩基（ＮａＯＨ及びＫＯＨ）により熱が生成された点に留意することが重要である。水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムは、「アルカリ金属水酸化物」として知られており、一方、水酸化カルシウムは、「アルカリ土類金属水酸化物」として知られている。この実験結果は、ニコチンエアロゾル送達は、同一の試験条件下のアルカリ土類金属水酸化物と比較すると、ニコチン塩基がアルカリ金属水酸化物と混合したときに有意に促進されたことを示している。

実験を環境温度（室温）で行った場合、平均ニコチンエアロゾル送達は、ニコチン塩基が水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）と混合したときに２７．２６μｇ／吸煙、ニコチン塩基が水酸化カルシウム［Ｃａ（ＯＨ）₂］と混合したときに０．４３μｇ／吸煙、及びニコチン塩基が水酸化カリウム（ＫＯＨ）と混合したときに２９．５７μｇ／吸煙であった。対照実験では、どのような塩基もなしで同一の実験条件下で約０．５５μｇ／吸煙のニコチンエアロゾルを送達した。興味深いことに、室温では、ニコチンエアロゾル送達は、ＮａＯＨと比較するとニコチン塩基がＫＯＨと混合したときの方が若干高かった。

水酸化カリウム（アルカリ金属水酸化物）を使用した実験でのニコチン送達は、ＮａＯＨに対して若干増大した。従って、以下の実験は、好ましい薬剤として水酸化カリウムを使用して行った。

実験＃２：発熱下で酒石酸ニコチン及び水酸化カリウム混合物の上に通過させたピルビン酸

目的：

先の実験において、発熱反応から放出された熱は、エアロゾルの形態で初期ニコチン送達を促進する重要な役割を果たすことに注目した。この調査は、発熱によるニコチンエアロゾル送達の促進の持続性を試験するために実施した。この実験においてニコチン塩基の供給源として酒石酸ニコチンを使用した。

材料及び方法：

アルカリ化した酒石酸ニコチン溶液：以下の手順を使用してアルカリ化したニコチン塩基の２つの異なる濃度を調製した。

約２５０ｍｇの酒石酸ニコチン塩（８１ｍｇのニコチン塩基に相当）をサイドアーム試験管内で５００ｍｇの水酸化カリウムペレットと混合させ、１ｍＬの蒸留水を添加して完全に混合させた。

約１２５ｍｇの酒石酸ニコチン塩（４０ｍｇのニコチン塩基に相当）をサイドアーム試験管内で２５０ｍｇの水酸化カリウムペレットと混合させ、１ｍＬの蒸留水を添加して完全に混合させた。

ピルビン酸：各実験用に約１ｍＬのピルビン酸を測り、サイドアームガラス試験管に入れ、パスツールピペットを介して空気流を導入した。

試験手順：実験＃１で説明した方法に従って、独立したサイドアーム試験管内のアルカリ化したニコチン塩基溶液をピルビン酸源に接続した。

結果：

ニコチン含有量について試料を分析し、最大１５０回吸煙の各々５０回吸煙で送達されたニコチンの平均量を表２に示す。

表２ 発熱条件下で酒石酸ニコチン溶液の上にピルビン酸の蒸気を通過させたときのニコチン送達

考察：

第１の５０回の吸煙で送達されたニコチン量を示す結果（実験Ａでは７６．７μｇ／吸煙、実験Ｂでは５７．８μｇ／吸煙）は、水酸化カリウムと水の反応の結果として発熱反応により発生する熱が第１の５０回吸煙におけるピルビン酸でのニコチンエアロゾル形成を飛躍的に促進させたことを示唆しており、５０回吸煙を完了するのに必要な時間は約３０分であり、その間、発熱反応により発生した熱は高温を持続した。この実験結果は、第１の５０回吸煙においてニコチン送達の促進を得るために外部加熱を必要としなかったという意味では、重要且つ固有なものである。この結果はまた、出願人の先願において熱を使用してニコチンの送達が促進されることを確認しており、加熱のこの代替機構を適用すると、実用的且つ商業的に実現可能な選択肢に相当する吸煙数において送達を促進できることを実証している。適切な断熱を行えば、発熱は、本明細書で示される５０回を更に上回る吸煙でも送達の促進に有用となるはずである。

実験＃３：酒石酸ニコチンと水酸化カリウムの混合物の上に通過させたピルビン酸

目的：この実験は、ピルビン酸の蒸気をアルカリ化したニコチン塩基の上に通過させたときのエアロゾルの形態でのニコチン送達を調査するために設計されたものである。ニコチン塩基の供給源として酒石酸ニコチンを使用した。

材料及び方法：

アルカリ化した酒石酸ニコチン溶液：約５００ｍｇの酒石酸ニコチン塩（１６２ｍｇのニコチン塩基に相当）をサイドアーム試験管内で１ｇの水酸化カリウムペレットと混合させ、２ｍＬの蒸留水を添加して完全に混合させた。

ピルビン酸：各実験用に約１ｍＬのピルビン酸を測り、サイドアームガラス試験管に入れ、パスツールピペットを介して空気流を導入した。

試験手順：

実験＃１で説明した方法に従って、独立したサイドアーム試験管内のアルカリ化したニコチン塩基溶液を直接（これにより発熱を測定できる）ピルビン酸源に接続した。

結果：

ニコチン含有量について試料を分析し、３５ｃｃの容積の各５０回吸煙で送達されたニコチンの平均量を表３に示す。結果は、相対的当量（７００μＬ）のピルビン酸及び量が著しく多量（７００ｍｇ）の非アルカリ化ニコチン塩基を使用した同一の実験計画から得られたデータと比較した。

表３ 非アルカリ化ニコチン塩基からのニコチン送達と比較した、室温でピルビン酸の蒸気がアルカリ化した酒石酸ニコチン溶液の上に通過したときのニコチン送達

考察：

この実験の２００回吸煙でのニコチン送達（平均値７１．１２μｇ／吸煙）は、これまでの実験結果（平均ニコチン値は２１．６６μｇ／吸煙であった）と比較すると飛躍的に増大した（約３．５倍）ことは注目に値するものであった。更に重要なことに、この実験で使用した全ニコチン遊離塩基の量は、前回の実験（７００ｍｇ）よりも有意に少なかった（１６２ｍｇ）。もう１つの重要な発見は、第１の５０回吸煙で送達されたニコチンはその後の吸煙よりも多かったことであった。ニコチン塩が水酸化カリウム及び水と反応したときに熱（発熱）の形態で放出されたかなりの量のエネルギーがあったことを観察した。高温（約８０℃）は、約１５〜２０分間持続させた。従って、第１の５０回吸煙でのニコチン送達の増大は、恐らくは発熱に起因するものである。しかしながら、重要なことに、吸煙回数１００〜２００でのニコチン送達の促進は、容易には過渡的な発熱反応によるものとすることはできない。むしろ、ニコチン自体に関するアルカリ金属水酸化物の添加（すなわち発熱性加熱を超える塩基添加によるある程度の作用）は、ニコチンエアロゾルの収量の持続的増大の要因となると思われる。この実験データから、アルカリ金属水酸化物からの薬剤の使用は、対照実験（アルカリ金属水酸化物が存在しなかった場合）と比較すると、ニコチンエアロゾル送達を有意に促進したことにより効率的なエアロゾルを形成するのに必要なニコチン塩基の量を低減する一助となったと結論付けることができる。

これらの観察結果により、少量のニコチン塩類を用いた次の１組の実験を行った。

実験＃４：室温で水酸化カリウム混合物中の少量の酒石酸ニコチンの上に通過させたピルビン酸

目的：

この実験は、ピルビン酸の蒸気で効率的なエアロゾルを形成するのに用いることができる酒石酸ニコチンの最少量を判断するために設計されたものである。この目的において、酒石酸ニコチンの３つの異なる量をニコチン塩基の供給源として使用して、ピルビン酸の蒸気でエアロゾルを形成した。エアロゾル試料は、試験管が室温になるのを待機することにより発熱のない状態で収集した。

材料及び方法：

酒石酸ニコチン溶液：この実験におけるアルカリ化した３つの異なる濃度のニコチン塩基を以下のように調製した。

約３２ｍｇの酒石酸ニコチン塩（１０ｍｇのニコチン塩基に相当）をサイドアーム試験管内で１００ｍｇの水酸化カリウムペレットと混合させ、２００μＬの蒸留水を添加して完全に混合させた。

約２０ｍｇの酒石酸ニコチン塩（６．５ｍｇのニコチン塩基に相当）をサイドアーム試験管内で１００ｍｇの水酸化カリウムペレットと混合させ、２００μＬの蒸留水を添加して完全に混合させた。

約９ｍｇの酒石酸ニコチン塩（２．９ｍｇのニコチン塩基に相当）をサイドアーム試験管内で１００ｍｇの水酸化カリウムペレットと混合させ、２００μＬの蒸留水を添加して完全に混合させた。

独立したサイドアーム試験管内の上記の溶液を２０分間室温に保ち、試験管を室温にした。

ピルビン酸：各実験用に約１ｍＬのピルビン酸を測り、サイドアームガラス試験管に入れ、パスツールピペットを介して空気流を導入した。

試験手順：ここでは実験＃１で説明した方法に従った。

結果：ニコチン含有量について試料を分析し、第１の１００回の吸煙において各１０回の吸煙で送達されたニコチンの平均量を表４に示す。

表４ 室温にて低濃度のニコチン及び水酸化カリウム溶液の混合物の上にピルビン酸の蒸気を通過させたときのニコチン送達

考察：

実験結果は、第１の１００回吸煙で送達されたニコチンの平均量は、水酸化カリウム溶液中の少量（１０ｍｇ）ニコチンで３５．５５μｇ／吸煙、水酸化カリウム溶液中の更に少量（６．５ｍｇ）のニコチンで２８．０７７μｇ／吸煙、及び水酸化カリウム溶液中の最少量（２．９ｍｇ）のニコチンで２５．１０μｇ／吸煙であったことを示している。３つの実験は全て、約７００ｍｇのニコチン塩基を使用した先の実験（表３）と比較すると、ニコチンが有意に低レベルであってもかなりのニコチンエアロゾル送達を示した。ちなみに、最少量（２．９ｍｇ）のアルカリ化したニコチンでのニコチンエアロゾル送達は、７００ｍｇのニコチン塩基を使用した実験よりも優れたものであった。酒石酸ニコチン溶液に水酸化カリウムを添加すると少量のニコチンを使用してもこのような効率的なニコチンエアロゾルが形成される点に留意することは注目に値することであった。

水酸化カリウムと酒石酸ニコチンの組み合わせは、ニコチン塩基の著しい低濃度であっても第１の１００回吸煙に対してニコチンエアロゾル送達の低下を克服するのに有効であったと結論付けることができる。

実験＃５：酒石酸ニコチン及び水酸化カリウムの混合物の上にピルビン酸を通過させたときのエアロゾルで送達されたニコチンに対する質量バランスの評価

目的：

現在の実験の主な目的は、エアロゾルの形態で送達されたニコチン量を調査して、ニコチンに関する回収の百分率を算出することであった。二次的な目的は、酒石酸ニコチン溶液及び水酸化カリウム溶液の２つの異なる濃度における望ましい量のニコチン送達の持続性を判断することであった。

材料及び方法：

酒石酸ニコチン溶液：ニコチン塩基の２つの異なる濃度を以下の手順を使用して調製した。

約３２ｍｇの酒石酸ニコチン塩（１０ｍｇのニコチン塩基に相当）をサイドアーム試験管内で１００ｍｇの水酸化カリウムペレットと混合させ、２００μＬの蒸留水を添加して完全に混合させた。

約９ｍｇの酒石酸ニコチン塩（２．９ｍｇのニコチン塩基に相当）をサイドアーム試験管内で１００ｍｇの水酸化カリウムペレットと混合させ、２００μＬの蒸留水を添加して完全に混合させた。

独立したサイドアーム試験管内の上記の溶液は、２０分間室温に保ち、ニコチンエアロゾル形成に及ぼす発熱の影響を防いだ。

ピルビン酸：各実験用に約１ｍＬのピルビン酸を測り、サイドアームガラス試験管に入れ、パスツールピペットを介して空気流を導入した。

試験手順：実験＃１で説明した方法に従って、独立したサイドアーム試験管内のアルカリ化したニコチン塩基溶液をピルビン酸源に接続した。

結果：

ニコチン含有量について試料を分析し、各１０回吸煙で送達されたニコチンの平均量を表５に示す。

表５ 酒石酸ニコチン溶液及びニコチン塩基溶液の混合物の上にピルビン酸の蒸気を通過させたときのニコチン送達

考察：

水酸化カリウム中に１０ｍｇのニコチンを含有する実験による第１の２８０回吸煙で送達されたニコチンの全量は約７．９ｍｇであり、平均ニコチン量は３１．１３μｇ／吸煙であった。約２．９ｍｇのアルカリ化したニコチン塩基を含有する実験において送達された（１２０回の吸煙で）ニコチンの合計が２．８８ｍｇであり、平均ニコチン量は２４１．０３μｇ／吸煙であった。エアロゾル形成及び送達は、約１０ｍｇのアルカリ化したニコチンを含有する実験においても依然として存在しており（２８０回目の吸煙にて観察された二桁のニコチン送達から立証されるように）、一方、エアロゾル形成は、約２．９ｍｇのアルカリ化したニコチン塩基を使用した実験においてはわずか１２０回吸煙しか持続しなかった。回収率は、２．８８ｍｇのアルカリ化したニコチン塩基を使用した実験においては約９９．３％であり、１０ｍｇのアルカリ化したニコチン塩基を使用した場合には７９．０％の回収率であった点に留意することは注目に値することであった。従って、この実験結果は、大部分の（７９％を上回る）ニコチンがピルビン酸でエアロゾルを形成するのに効率的に利用されたことを明確に実証した。更に、この実験結果は、ニコチンエアロゾル送達の持続性が使用した水酸化カリウム中のニコチン量に左右されることを示していた。

実験＃６：ピルビン酸ニコチンエアロゾルを生成及び送達する適切な装置を展開するための調査

目的：

この１組の実験の目的は、実験計画を商業的に使用可能な装置の作製に近付けることであった。

計画＃１：サイドアーム試験管内のピルビン酸及びＩＤ２ｍｍのガラス管内のニコチン塩基

材料及び方法：

ニコチン塩基溶液：約１０μＬ（１０ｍｇ）のニコチン塩基を３０μＬの飽和水酸化カリウム溶液と混合した。この溶液を長さ１０ｃｍでＩＤ２ｍｍのガラス管の４つの小片の内面上にコーティングし（４ｘ１０μＬ）、コーティングしたガラス管をＩＤ８ｍｍのテフロン管（ニコチン塩基ユニット）内に収納した。

ピルビン酸：各実験用に約１ｍＬのピルビン酸（ＰＡ）を測り、サイドアームガラス試験管に入れ、パスツールピペット（ピルビン酸ユニット）を介して空気流を導入した。

試験手順：ニコチン塩基ユニットをピルビン酸ユニットに接続し、実験＃１で説明した方法に従ってエアロゾル試料を収集した。

計画＃１：サイドアーム試験管内のピルビン酸及びＩＤ２ｍｍのガラス管の内面上にコーティングした水酸化カリウム中のニコチン

材料及び方法：

ニコチン塩基溶液：

約１０μＬ（１０ｍｇ）のニコチン塩基を３０μＬの飽和水酸化カリウム（ＫＯＨ）溶液と混合した。溶液を長さが１０ｃｍでＩＤ２ｍｍのガラス管の４つの小片の内面上にコーティングし（４ｘ１０μＬ）、このコーティングしたガラス管をＩＤ８ｍｍのテフロン管（ニコチン塩基ユニット）内に収納した−溶液１。

約２０μＬ（２０ｍｇ）のニコチン塩基を２０μＬの飽和水酸化カリウム溶液と混合した。溶液を長さが１０ｃｍでＩＤ２ｍｍのガラス管の４つの小片の内面上にコーティングし（４ｘ１０μＬ）、コーティングしたガラス管をＩＤ８ｍｍのテフロン管（ニコチン塩基ユニット）内に収納した−溶液２

約３０μＬ（３０ｍｇ）のニコチン塩基を１０μＬの飽和水酸化カリウム溶液と混合した。溶液を長さ１０ｃｍでＩＤ２ｍｍのガラス管の４つの小片の内面上にコーティングし（４ｘ１０μＬ）、コーティングしたガラス管をＩＤ８ｍｍのテフロン管（ニコチン塩基ユニット）内に収納した−溶液３

ピルビン酸：各実験用に約１ｍＬのピルビン酸（ＰＡ）を測り、サイドアームガラス試験管に入れ、パスツールピペット（ピルビン酸ユニット）を介して空気流を導入した。

試験手順：ニコチン塩基ユニットをピルビン酸ユニットに接続し、発熱反応による熱が放散するように２０分間待機した後に、実験＃１で説明した方法に従ってエアロゾル試料を収集した。

結果：

ニコチン含有量について試料を分析し、エアロゾルの各１０回吸煙で送達されたニコチンの平均量を表６に示す。

表６： ガラス管上にコーティングしたアルカリ化したニコチン塩基の上にサイドアーム試験管内のピルビン酸を通過させたときのニコチン送達

^* 約１０μＬ（１０ｍｇ）のニコチン塩基を３０μＬの飽和水酸化カリウム溶液と混合した。
^**約２０μＬ（２０ｍｇ）のニコチン塩基を２０μＬの飽和水酸化カリウム溶液と混合した。
^***約３０μＬ（３０ｍｇ）のニコチン塩基を１０μＬの飽和水酸化カリウム溶液と混合した。

計画＃２：ピルビン酸、及びＩＤ２ｍｍのガラス管の内面上にコーティングした水酸化カリウム中のニコチン

材料及び方法：

ニコチン塩基溶液：約２．７ｍｇのニコチン塩基を２０μＬの飽和水酸化カリウム溶液と混合した。溶液を長さ１０ｃｍでＩＤ２ｍｍのガラス管の内面上にコーティングし、コーティングしたガラス管をＩＤ８ｍｍのテフロン管（ニコチン塩基ユニット）内に収納した。

ピルビン酸：約２０μＬのピルビン酸（ＰＡ）を長さ１０ｃｍでＩＤ２ｍｍのガラス管の内面上にコーティングし、コーティングしたガラス管をＩＤ８ｍｍのテフロン管（ピルビン酸ユニット）内に収納した。

試験手順：ニコチン塩基ユニットをピルビン酸ユニットに接続して、発熱反応による熱が放散するように２０分間待機した後に、実験＃１で説明した方法に従ってエアロゾル試料を収集した。

結果：

ニコチン含有量について試料を分析し、エアロゾルの各５回吸煙で送達されたニコチンの平均量を表７に示す。結果は、ニコチン塩基を水酸化カリウム溶液と混合しなかったという点を除き、同一の実験から得られたデータと比較した。

表７：ガラス管内にコーティングした水酸化カリウム（ＫＯＨ）中のニコチンの上にガラス管内にコーティングしたピルビン酸が通過したときのニコチン送達

計画＃３：芳香剤プラグ上に充填したピルビン酸及びＩＤ２ｍｍのガラス管の内面上にコーティングしたニコチン

材料及び方法：

ニコチン塩基：約５ｍｇのニコチン塩基を１５μＬの飽和水酸化カリウム溶液と混合した。溶液を長さ１０ｃｍでＩＤ２ｍｍのガラス管２本（並列に配置）の内面上にコーティングし、同じ寸法のもう２本の空のガラス管（コーティングなし）を空気希釈のために含めた。全ての管をＩＤ８ｍｍのテフロン管（ニコチン塩基ユニット）内に収納した。

ピルビン酸：約１４０μＬのピルビン酸（ＰＡ）をＰＥ繊維及びＰＰ繊維の混合（Ｐｏｒｅｘ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによりＸ―４０４９５繊維として販売）で作られた芳香剤用芯試料に充填し、ＩＤ６ｍｍのテフロン管（ピルビン酸ユニット）内に挿入した。

試験手順：ニコチン塩基ユニットをピルビン酸ユニットに接続して、発熱反応による熱が放散するように２０分間待機した後に、実験＃１で説明した方法に従ってエアロゾル試料を収集した。

結果：

ニコチン含有量について試料を分析し、エアロゾルの各１０回の吸煙で送達されたニコチンの平均量を表８に示す。結果は、ニコチン塩基をアルカリ化しなかった（非アルカリ化ニコチン）という点を除き、同一の実験から得られたデータと比較した。

表８：ガラス管内にコーティングした水酸化カリウム中のニコチンの上に芳香剤に充填したニコチンピルビン酸を通過させたときのニコチン送達

考察：実験６の結果は、吸入のためニコチンエアロゾルを送達する実施可能な製品設計において利用できるものと類似の装置構成部品の使用を示す。ニコチン収量の持続的促進は、発熱反応とは関係なく、先に説明した計画＃１〜＃３の場合と同様にニコチンとアルカリ金属水酸化物の使用によって得られるものである。全ての場合において、外部に発熱体がない場合のニコチンの実質的な送達は、ニコチン収量を促進するためにニコチンと組み合わせてアルカリ金属水酸化物を利用することの有用性を実証している。

実験＃７：ピルビン酸ニコチンエアロゾルを生成及び送達するためにニコチン及び水酸化カリウムの適切な比率を選択するための調査

目的：

この実験の目標は、持続可能な量のピルビン酸ニコチンエアロゾルを生成及び送達するために水酸化カリウム：ニコチンの適切な比率を選択することであった。

材料及び方法：

ニコチン塩基溶液：約１０μＬ（１０ｍｇ）のニコチン塩基を、１０、２０、４０、６０、８０、１００、又は２００ｍｇの水酸化カリウムを含有する２００μＬの水とサイドアーム試験管内で混合した（ニコチン塩基ユニット）。実験前にニコチン塩基ユニットを２０分間室温に保った（発熱の発生後に冷却するため）。

ピルビン酸：各実験用に約１ｍＬのピルビン酸（ＰＡ）を測り、サイドアームガラス試験管に入れ、パスツールピペット（ピルビン酸ユニット）を介して空気流を導入した。

試験手順：ニコチン塩基ユニットをピルビン酸ユニットに接続して、実験＃１で説明した方法に従ってエアロゾル試料を収集した。

結果：

ニコチン含有量について試料を分析し、エアロゾルの各２０回の吸煙で送達されたニコチンの平均量を表１０に示す。

表１０：異なる比率の水酸化カリウム及びニコチン塩基の上にピルビン酸蒸気を通過させたときのニコチン送達

考察：

実験７の結果は、水中の水酸化カリウム：ニコチン塩基の異なる比率でのニコチンエアロゾル送達を示している。ニコチン送達の持続的促進は、１０：４０、１０：６０、１０：８０及び１０：１００のニコチンと水酸化カリウムの比率で達成されたが、１０：６０の比率が、他の３つの比率よりも優れていると思われる点に留意することが重要である。従って、水酸化カリウム濃度：ニコチン塩基の比率を調節することにより、必要に応じてニコチンエアロゾル送達を最適レベルに制御することができる。ｐＨは、水酸化カリウム量の増加毎に高くなった。従って、より高いアルカリ性ｐＨ自体は、ニコチン送達性と相関はなかった。

ＫＯＨの中程度の濃度でのニコチンの送達の増大は、むしろ、ＫＯＨの水溶液中に懸濁したニコチンの小滴から成る乳濁液の出現と相関していた。ＫＯＨの低濃度（例えば２００マイクロリットルの水中に１０ｍｇのＫＯＨ）は、この相分離を誘起するには不十分であった。相分離を誘起している間の非常に高い濃度（例えば２００マイクロリットルの水中に２００ｍｇのＫＯＨ）では、ＫＯＨ溶液により囲まれた小滴のニコチンから成るＫＯＨ中のニコチンエマルジョンが安定しなかった。むしろ、恐らくはＫＯＨの高濃度水溶液の表面張力が増大したことに起因して、ニコチンの連続層が形成された（ＰＭ Ｄｕｎｌａｐ及びＳＲ Ｆａｒｉｓ共著、水酸化カリウム水溶液の表面張力、Ｎａｔｕｒｅ １９６、１３１２〜１３１３頁、１９６２年）。安定エマルジョンがなければ、多数回の吸煙でのニコチン収量の促進は、試験した条件下では見られなかった。すなわち、ニコチン送達の促進は、ニコチン含有の小滴を囲むＫＯＨ溶液中のピルビン酸の隔離に左右されると考えられる。

実験＃８：効率的なピルビン酸ニコチンエアロゾルを生成及び送達するための追加の薬剤の選別

目的：

この実験の目的は、持続可能な量のピルビン酸ニコチンエアロゾルを生成及び送達するために、水酸化カリウムに加えて一部の追加の薬剤（好ましくはアルカリ金属水酸化物／酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物／酸化物）及び塩類を調査することであった。

材料及び方法：

ニコチン塩基溶液：約１０μＬ（１０ｍｇ）のニコチン塩基を１００ｍｇの選択した塩基及び塩を含んだ３００μＬの水とサイドアーム試験管内で混合した（ニコチンユニット）。実験前に、（発熱があった場合に冷却するために）ニコチンユニットを２０分間室温に保った。持続可能なニコチンエアロゾル送達を促進する機能に対して以下のリストの候補を選別した。

アルカリ金属水酸化物及び酸化物：
水酸化カリウム（ＫＯＨ）
第三ブトキシカリウム［（ＣＨ₃）₃ＣＯＫ］
超酸化カリウム（ＫＯ₂）
水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）
ブトキシドナトリウム［ＣＨ₃（ＣＨ₂）₃ＯＮａ］
第三ブトキシドナトリウム［（ＣＨ₃）₃ＣＯＮａ］
酸化リチウム（Ｌｉ₂Ｏ）

アルカリ土類金属酸化物：
酸化カルシウム（ＣａＯ）
酸化ベリリウム（ＢｅＯ）
酸化バリウム（ＢａＯ）
過酸化バリウム（ＢａＯ₂）

塩類：
塩化カリウム（ＫＣｌ）
塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）
炭酸ナトリウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）
クエン酸ナトリウム［ＨＯＣ（ＣＯＯＮａ）（ＣＨ２ＣＯＯＮａ）₂］
硫酸アンモニウム［（ＮＨ₄）₂ＳＯ₄］

ピルビン酸：各実験用に約１ｍＬのピルビン酸（ＰＡ）を測り、サイドアームガラス試験管に入れ、パスツールピペット（ピルビン酸ユニット）を介して空気流を導入した。

試験手順：ニコチンユニットをピルビン酸ユニットに接続して、実験＃１で説明した方法に従ってエアロゾル試料を収集した。

結果：

ニコチン含有量について試料を分析し、エアロゾルの各６０回の吸煙で送達されたニコチンの平均量を表１１に示す。

表１１ 室温にてニコチンの一部のアルカリ金属水酸化物／酸化物、アルカリ土類金属酸化物及び塩類の混合物の上にピルビン酸蒸気を通過させたときのニコチン送達

考察：実験８の結果は、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム及びリチウム）水酸化物／酸化物が、アルカリ土類金属（ベリリウム、カルシウム及びバリウム）酸化物に比べて、エアロゾルでの持続可能且つ促進された量のニコチンを生成及び送達するのに最も効果的なグループであることを明確に示している。試験したアルカリ金属水酸化物／酸化物のうち、カリウム及び水酸化リチウム／酸化物は、エアロゾルでの促進されたニコチン送達をもたらす優れた候補であることが確認されている。

更に、塩溶液をニコチン塩基と混合した実験において送達されたニコチンエアロゾルが、興味深い結果をもたらすことが分かった。対照実験（水、塩又はアルカリ金属水酸化物／酸化物及びアルカリ土類金属酸化物なし）では、エアロゾルで約２５．６２μｇ／吸煙のニコチンを送達したが、選択した塩溶液をニコチン塩基と混合することは、対照実験の結果と比較すると、以下の２つの理由でエアロゾルでのニコチン送達を促進するのに有利であることを証明できた。

（１）ニコチンは、水と共に共沸混合物を形成することが知られており、ニコチン濃度及び温度の一定の範囲内で別々のニコチン相と水相に分解することができる。Ｃ．Ｓ．Ｈｕｄｓｏｎ著、Ｚｅｉｔ．ｐｈｙｓ．ｃｈｅｍ．４７、１１３頁（１９０４年）。先の実験＃７で分かるように、共沸水溶液からのニコチンの分離を引き起こすことによって、ニコチンの送達は、同じ容積の水で希釈されたニコチンと比較して促進されることになる。

（２）純粋なニコチン塩基とよりも大きい溶液容積の使用を可能にすることによって、溶液をより大きな表面積にわたって分散させ、ニコチンの有効揮発を更に促進することができる。

機構のどのような特定の理論に束縛される意図はないが、例えば、上記で見られるＫＣｌ及びＫＯＨを有するニコチン水溶液からのニコチン蒸気の増大は、溶液からニコチン塩基を「塩析」する電解質の作用を表すことができる。工業化学において、これは、概念的には、水及びエタノールの共沸混合物を分離する際の酢酸カリウムの使用などの塩効果蒸留に相当することになる。Ｓｃｈｍｉｔ、Ｄ．Ｖｏｇｅｌｐｏｈｌ、Ａ．共著（１９８３）、酢酸カリウム存在下のエタノール水溶液の蒸留、分離科学と技術、１８（６）、５４７〜５５４頁。一般に、この塩析効果は、電解液が、水中で溶解度が高く、ニコチン塩基中で溶解度が低いような、ニコチン塩基及び水中で極めて相違した溶解度を有する場合に最も効果的であるはずである。水性共沸混合物からのエタノールの塩効果蒸留におけるバイオエタノール生産分野で開発されたこの技術により、本明細書で試験したものに加えて他の塩類を評価する解析フレームワークが提供される。Ｒ．Ｔ．Ｐ．Ｐｉｎｔｏ、Ｍ．Ｒ．Ｗｏｌｆ―Ｍａｃｉｅｌ、Ｌ．Ｌｉｎｔｏｍｅｎ共著、エタノール精製のための塩分抽出蒸留プロセス、コンピュータ及び化学工学、第２４巻、２−７号、２０００年７月１５日、１６８９〜１６９４頁；Ｍａｒｉｏ Ｌｌａｎｏ―Ｒｅｓｔｒｅｐｏ、Ｊａｉｍｅ Ａｇｕｉｌａｒ−Ａｒｉａｓ共著、無水エタノール生産用の塩類抽出蒸留塔のモデル化及びシミュレーション、コンピュータ及び化学工学、第２７巻、４号、２００３年４月１５日、５２７〜５４９頁。

表１１の物質の溶液の質量モル濃度を算出することにより、濃度に対するニコチンエアロゾル化の依存性を試験した。下のグラフは、良好な相関関係（相関係数ｒ＝０．７６及びｐ値＝０．０１６）があることを証明している。比較のために、酸化ベリリウム又は酸化カルシウムなどの不溶性化合物では、対照水溶液上へのニコチン送達は改善しなかった（データは図示せず）。試験した他の電解質形成化合物には、第三ブトキシカリウム、超酸化カリウム、ナトリウムブトキシド、第三ブトキシドナトリウム及び過酸化バリウムが含まれる。

Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｌｏｔ：回帰プロット
Ｒｏｗ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ：Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｐｙｒｕｖａｔｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｖｓ ｃｏｎｅ
：行排除：ニコチンピルビン酸送達対コーン
Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｙｉｅｌｄ：ニコチン収量
Ｍｏｌａｌｉｔｙ：質量モル濃度

塩析効果に加えて、二相のニコチン及び水状態への移行を誘起させるように緩い加熱が十分に確立される。Ｃ．Ｓ．Ｈｕｄｓｏｎ著、Ｚｅｉｔ．ｐｈｙｓ．ｃｈｅｍ．４７、１１３頁（１９０４年）。イオン強度の十分な増加により位相シフト温度が変化し、この移行を誘起するためにより低い程度の加熱を必要とするか、又は加熱を不要にすることができる。

塩析混合物の加熱は更に、概念的には、上記で考察した塩効果蒸留に相当する。これは、強塩基（ＫＯＨ、ＮａＯＨ）対塩類（ＫＣｌ、ＮａＣｌ）に対する高い初期ニコチン送達の一般的傾向と合致する。従って、特定の実施形態においては水中に溶解したときに発熱する電解液生成化合物が好ましい。

送達促進化合物がピルビン酸のような酸である実施形態において、酸は、時間の経過に伴ってニコチン源に溶解しこれを酸性にすることができる。この酸性化は、恐らくはニコチン塩基の中和（プロトン化されたニコチンのｐＫａは８．５である）により、経時的なニコチン送達の減少と関連付けられる。従って、これらの実施形態において、好ましい電解液生成化合物は、水中で溶解すると発熱性があり、更に強塩基（すなわち、ニコチン／水ｐＨは＞１１、１２、１３又は１４）である。この点に関して特に好ましい化学種はＫＯＨである。

本明細書の方法と共に使用するよう適合された例示的な装置

一部の実施形態の送達装置は、タバコ喫煙物品を模擬したハウジングを含む。ハウジングは、タバコ物品を喫煙するのに使用されるあらゆる物品のサイズ、形状及び／又は構成を模擬することができる。本発明による喫煙物品の非限定的な実施例としては、シガレット、シガー、シガリロ及びパイプが挙げられる。

一部の実施形態の送達装置は、製薬吸入装置を模擬するハウジングを含む。ハウジングは、吸入に使用されるあらゆる製薬装置のサイズ、形状及び／又は構成を模擬することができる。本発明による製薬吸入装置の非限定的な実施例は、定量吸入器、加圧式定量吸入器、ドライパウダー吸入器、ネブライザ、及び液体ベースの吸入器を含む。

例示的な装置１

図１を参照すると、本発明の１つの実施形態による、ニコチンエアロゾルの形成及びユーザへの送達のための装置が示されている。具体的には、シガレットのサイズ、形状及び外観を有するニコチン吸入器１０が示されている。ニコチン吸入器１０は、細長い円筒形で且つ中空のハウジング１２から成る。ガスが吸入器１０を通過できるようにするために、ハウジング１２は、対向する端部上にガス入口１４及びガス出口１６を含む。

ハウジング１２のガス入口１４とガス出口１６との間の部分は、第１、第２、及び／又は第３の物質を保持できる３つの区画に分けられている。第１、第２又は第３の物質は、ニコチンなどの医薬品を形成する蒸気を含むことができる。

図２に示すように、ニコチン吸入器１０は、第１の区画１８、第２の区画２０及び第３の区画２２を含む。ニコチンは、好ましくは遊離塩基の形態で、３つの区画の何れかに配置することができる。例えば、ニコチンは、第２の区画２０内に配置することができる。酸などの適切な送達促進化合物は、第１の区画１８内に配置される。あらゆる適切な酸を使用することができる。例えば、ピルビン酸は、第１の区画１８内に配置することができる。ピルビン酸は、室温にて実質的な蒸気圧を有する揮発性物質である。この点を踏まえて、第１の区画１８内のあらゆる空き領域にピルビン酸蒸気、すなわち気体のピルビン酸がある程度まで充填されることになる。ニコチンの蒸気圧はピルビン酸の蒸気圧よりも低いが、ニコチンもまた揮発性物質である。同様に、第２の区画２０内のあらゆる空き領域は、ある程度までニコチン蒸気が充填されることになる。

ピルビン酸は、送達促進化合物源要素（図示せず）上で第１の区画１８内に保持され、ニコチンは、ニコチン源要素（図示せず）上で第２の区画２０内に保持される点を理解されたい。加えて、第３の物質は、第３の区画２２内の第３の供給源要素（図示せず）上に保持することができる。更に、供給源要素の１つ又はそれ以上は、区画１８、２０及び２２それぞれと一体化とするか、又はその一部とすることができる。

送達促進化合物源要素は、ガスストリームが酸の蒸気と接触して第１の区画１８を通過できるようなあらゆるサイズ及び形状とすることができる。ニコチン源要素は、ガスストリームがニコチンの蒸気と接触して第２の区画２０を通過できるようなあらゆるサイズ及び形状とすることができる。第３の供給源要素は、ガスストリームが第３の物質と接触して第３の区画２２を通過できるようなあらゆるサイズ及び形状とすることができる。

送達促進化合物源要素は、酸蒸気が周囲の区域に漏出することを可能にしながら、表面上に酸を保持することができるあらゆる適切な材料で構成することができる。ニコチン源要素は、ニコチン蒸気が周囲の区域に漏出することを可能にしながら、表面上にニコチンを保持することができるあらゆる適切な材料で構成することができる。第３の供給源要素は、第３の物質を保持することができるあらゆる適切な材料で構成することができる。特定の実施形態において、適切な材料は、第３の物質の蒸気が周囲の区域に漏出することを可能にしながら表面上に第３の物質を保持する。

好ましくは、適切な供給源要素材料は、表面上に設置されることになるあらゆる物質に対して不活性である。加えて、適切な材料は、上記の物質が材料の表面で吸着されるように表面上に配置されることになるあらゆる物質に関して吸着性であることが好ましい。吸収特性及び吸着特性を有する材料を利用することができるが、吸着を介して１つ又は複数の送達促進化合物、ニコチン及び／又は第３の物質を保持することができる材料が好ましい。非限定的な実施例には、好ましくは繊維網の形態で、ガラス、アルミニウム、ＰＥＴ、ＰＢＴ、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ及びＢＡＲＥＸ（登録商標）が含まれる。

吸着材料は、毛管作用を介して吸着材料の表面に連続的に物質を供給するよう機能することができる。

第３の区画２２は、浄化剤を含有することができる。例えば、結果として得られる第３の区画２２にガス精製能力を与えるあらゆる方法を用いて、活性炭を第３の区画２２に組み込むことができる。適切な幾つかの方法が当技術分野でよく知られている。例えば、木炭は、木炭プラグ又はフィルタとして第３の区画２２内に配置することができる。

作動中、ユーザは、図３に示すようにニコチン吸入器１０のガス出口１６において吸煙する。吸煙作用により生成された部分真空が、ガス入口１４を介してガスストリームをハウジング１２に引き込む。ガスストリームは、第１の区画１８に入ると、第１の区画１８内に保持されたピルビン酸供給源要素の上を通過することにより酸の蒸気を捕捉する。第１の区画１８から出た後に第２の区画２０に入るガスストリームは、酸含有ガスストリームである。酸含有ガスストリームは、第２の区画２０内でニコチン源要素により保持されたニコチンの上を通過することによりニコチン含有粒子の流れを生成する。ニコチン含有粒子の流れは、第３の区画２２を通過してガス出口１６から出るとユーザの口に入る。あらゆる未反応の酸は、第３の区画２２内の活性炭フィルタを介してニコチン含有粒子のストリームから除去される。ピルビン酸は第１の区画１８内の第１の要素上に保持することができ、及び／又はニコチンは第２の区画２０内の第２の要素上に保持することができることを認識されたい。加えて、浄化剤又は香味剤などの第３の物質は、第３の区画２２内の第３の要素上に保持することができる。更に、第１、第２又は第３の要素は、それぞれ、区画１８、２０及び２２と一体化とするか、又はその一部とすることができる。

例示的な装置２

この例示的な装置を図４〜図６を参照して図示し説明する。図４では、この装置の要素が組立フローチャートで示されている。送達促進化合物源３０及びニコチン源４０は、一般的に端部上にヒートシールされた脆弱な障壁エンドキャップ３５及び４５を有する独立構成部品として任意選択的に製造及び貯蔵される。これらの２つの要素３０及び４０は、第１のハウジング５０に挿入される。送達促進化合物源３０及びニコチン源４０を含有する第１ハウジング５０は、次いで、第２のハウジング１００に挿入される。ハウジング５０及び１００並びに要素３０及び４０は、一般的に押出成形プラスチック管である。また、第２のハウジング１００には発熱体９５も挿入される。発熱体９５は、一般的に、ハウジング５０を巻回し、所望の温度（例えば４０°Ｃ）まで送達促進化合物源３０及び／又はニコチン源４０を加熱することを可能にするのに十分にハウジング５０に接触するように構成されている薄い可撓性加熱フォイルである。発熱体９５はまた、加熱フォイル要素９５に電力を供給するためにバッテリ１３０にも接触するように適合されている。

フィルタエレメント８０は、第２のハウジング１００を摺動可能に挿入してスナップロックするように適合されている。フィルタエレメント８０は、フィルタ７０を収容するように適合されたフィルタキャビティ７５を含む。フィルタ７０は、一般的に、活性炭フィルタであり、シガレットで一般的に使用されている香味剤などの追加の揮発化合物を含有することができる。フィルタエレメント８０は、組付け後の使用前の構成１６０を封止するフォイルシール１５０を有することができる。

フィルタエレメント８０は、第２のハウジング１００のアパーチャ１１０と位置合わせされるアパーチャ９０を有する。組み付けられると、空気入口１４０が形成される。フィルタエレメント８０及び第２のハウジング１００は、所望の空気入口１４０のアパーチャ寸法を選択するために摺動可能な回転を許容するように構成されている。空気入口１４０は、フィルタエレメント８０が参照符号１７０で示されるように第２のハウジング１００に完全に挿入されたときに形成される。また、フィルタエレメント８０の完全な挿入により、脆弱な障壁３５及び４５を通る貫通要素６０を押し込んでこれらの要素を封止解除し、空気入口１４０から粒子送達量アパーチャ１８０まで遮るものがない空気流路が得られるようにする。

図５は、送達促進化合物源３０及びニコチン源４０の様々な代替構造を示す。この構成における送達促進化合物は、一般的に、焼結プラグ３１０、ＰＥ芯３２０、繊維束３３０、多孔管３４０又は３５０、織り又は不織ＰＥＴ、ＰＢＴ又はＰＥＴＧ織物材料３６０、ＰＥＴ静的ミキサ３７０、又は不織材料３８０で巻かれた螺旋状経路上への吸着により保持することができる揮発性酸である。

図６は、この装置の一部の実施形態を示しており、装置は再使用可能な部分２１０及び使い捨て部分２００を含む。図１を参照すると、使い捨て部分２００は、送達促進化合物源３０及びニコチン源４０（第１のハウジング５０）及びフィルタエレメント８０を含む。再使用可能な部分２１０は、第２のハウジング１００、発熱体９５及びバッテリ１３０を含む。

例示的な装置３

完全に再使用可能な例示的な装置が図７に示されている。２つの代替構成が図示されており、部分４１０及び４２０又は４３０及び４４０は可逆的に取り付け可能である。例えば、各部分は、反復スナップロック及び除去の繰返しを可能にするように適合され且つそのような寸法にされた押出成形プラスチックとすることができる。取り外し可能部分４２０又は４４０は、送達促進化合物源４４５及びニコチン源４３５と連通するためのアパーチャ４３０及び４４０を含む。部分４２０又は４４０は、アパーチャ４６０を介して再充填要素４５０に摺動可能に挿入する。要素４７０は、送達促進化合物源４４５及びニコチン源４３５を再充填するときにリザーバを密封するシールＯリングである。充填アパーチャ４８０及び４９０は、部分４２０が再充填要素４５０内に着座すると送達促進化合物源４４５及びニコチン源４３５と連通するように構成されている。一部の実施形態において、重力により、それぞれ送達促進化合物リザーバ５００及びニコチンリザーバ５１０から送達促進化合物源４４５及びニコチン源４３５への流れが推進される。一部の実施形態において、リザーバから供給源への流れは、一部には、供給源要素によるリザーバ液体の吸い上げによるものである。例えば、送達促進化合物源４４５及びニコチン源４３５は、供給源４４５及び４３５の急速な吸い上げ及び再充填をもたらすためにＰＥＴを含有する供給源要素を含むことができる。

例示的な装置４

別の例示的な装置が図８及び図９で示されている。この例示的な装置は、再充填可能であり、典型的なシガレットパックを模擬するように構成されている。図８を参照すると、送達装置６００は、貯蔵アパーチャ６２０及び再充填アパーチャ６３０を介して再充填ユニット６１０に挿入されるように構成されている。再充填要素６４０上で再充填ユニット６１０に完全に着座されると、装置６００は、送達促進化合物及び／又はニコチンが再充填される。

図９は、再充填要素６４０を詳細に示している。図９Ａでは、充填アパーチャ６６０及び６７０を有する注入要素６５０は、定量アクチュエータポンプ６８０及び６９０及び管体７００及び７１０を介してリザーバ７２０及び７３０と流れ連通している。図９Ｂでは、送達量装置６００は、再充填ユニット６４０内に着座して示されている。注入要素６５０が送達量装置の基部にある再充填アパーチャを通過して上記の装置に入り、アパーチャ６６０及び６７０がニコチン源要素７４０及び送達促進化合物源要素７５０と連通するようになる。図９Ｃでは、送達量装置６００は、更に再充填ユニット６４０に挿入され、ポンプ６８０及び６９０を作動させて、それぞれアパーチャ６６０及び６７０を介して、及びそれぞれニコチン源要素７４０及び送達促進化合物源要素７５０内に計量用量のニコチン７７０及び計量用量の送達促進化合物７６０を送達するようにする。

例示的な装置５

この例示的な装置は、図１０で示されている。この装置構成は、送達量装置８００の外部にある発熱体８５０を有する。発熱体８５０に送達装置８００が挿入されると、電気接点８４０がリード線８２５と接触し、リード線８２５は、バッテリ８３０がフォイル発熱体８６０を加熱して、送達促進化合物源８７０及びニコチン源８８０の温度を例えば４０±５℃に制御することが可能になる。代替構成では、図４に示すように加熱フォイル８６０が送達量装置８００内に配置される。

例示的な装置６

前出の例示的な装置は、一般的にシガレット及びシガレットパックを模擬するように構成されている。本明細書の方法と共に使用するのに好適な送達装置は、様々な手法で容易に構成される。１つの実施例が図１1に示されている。この例示的な装置は、吸入医薬品の製薬送達に一般的に使用される定量吸入器を模擬している。送達装置９００は、第１のハウジング及び第２のハウジングを含む。第２のハウジング９２０は、バッテリ９９０の充電又は交換のため摺動可能に出（図１１Ａ）入り（図１１Ｂ）する。この所定位置により、電気接点１０５０及び１０６０が連通し、これによりバッテリ９９０がフォイル発熱体９５０を加熱し、送達促進化合物源９６０及びニコチン源９７０の温度を制御できるようにする。吸気アクチュエータ９３０は、図１１Ａ〜１１Ｂの位置からどこかに摺動するように構成されている。加熱フォイル要素９５０用の電源は、吸気アクチュエータ９３０又は別個のスイッチング手段（図示せず）を使用して任意選択的にオン又はオフにすることができる。次いで、吸気アパーチャ９４０は、選択した程度まで開放され、これにより吸入当たりの空気容積及びその結果としてニコチン量を制御することができる。この特徴は、図１の調整可能な吸気アパーチャ１４０と類似のものである。作動時には、空気は、吸気アパーチャ９４０を介してチャンバ１０００に引き込まれ、導管１０１０を通り、送達促進化合物源要素９６０を通って、ここで送達促進化合物が空気流において捕捉される。例えば、ピルビン酸の蒸気は、そこで吸着された液体ピルビン酸を有するＰＥＴ供給源要素から発散することができる。この蒸気は、空気流により導管１０２０を通ってニコチン源９７０内に移動する。ここで、送達促進化合物は、送達促進化合物がない場合に空気流の同じ容積内に含有されることになるニコチン蒸気の量に対して空気流中のニコチンの濃度を増大させる。ピルビン酸の場合、ピルビン酸ニコチン塩微粒子を形成し、被験者へのニコチンの送達を促進することができる。送達は更に、発熱体９５０によって例えばピルビン酸及びニコチンの温度を高め、これらの化合物の蒸気圧を増大させることにより促進することができる。ここで、ニコチンを含有する空気流は、導管１０３０を通過して、活性炭フィルタ９８０を通って吸入アパーチャ１０４０から出る。

図１１Ｃ及びＤは、例示的な吸入器装置９００の１つの実施形態を示しており、ここで装置の一部は、使い捨てハウジング１０５０において送達促進化合物源９６０及びニコチン源９７０を有し、該使い捨てハウジング１０５０は、再使用可能なハウジング１０６０の内外に摺動して、装置９００と機能的に同じ装置を形成するよう構成されている。バッテリハウジング要素１０７０は、使い捨て要素１０５０から取り外し可能であり、従って部分１０６０及び交換要素１０５０と共に再使用可能である。

例示的な装置７

図１２Ａ〜１２Ｃは、吸入装置の別の構成を示している。この構成において、送達促進化合物源及びニコチン源は、分割内側管体１１００の下部及び上部表面区域である。使用構成１２Ａにおいて、不透過性カバー１１１０が、ニコチンリザーバ１１２０及び送達促進化合物リザーバ１１３０を覆って所定位置にある。不透過性カバー１１１０は、リザーバからの蒸発損失を低減し、且つリザーバを分割内側管体１１００から物理的に分離する。使用時には、摺動可能底部ハウジング１１８０は、第１の受けバネ１１４０が１２Ｂに示す位置でロックされるまで主ハウジング１１９０に押し込められる。これにより、リザーバ１１２０及び１１３０が、分割内側管体１１００の近傍に平行に配置される。図９Ｃに示すように、底部ハウジング１１８０は更に、第２の受けバネ１１５０が図１２Ｃに示す位置でロックされるまで主ハウジング１１９０内に挿入される。この第３の位置では、圧力要素１１６０は、分割内側管体１１００を圧搾し、壁部１１７０を強制的にリザーバ１１２０及び１１３０と接触させるようにする。この作用により、ニコチン及び送達促進化合物（例えばピルビン酸）が壁部１１７０の内面上に押し付けられ、ニコチン源及び送達促進化合物源としてこの表面を再充填するようになる。

例示的な装置８

図１３は、図１２の装置の変形を示している。この変形形態では、底部ハウジング１２５０は、円錐バネ１２３０に当接して押圧され、リザーバカバー１２００を通ってニコチンリザーバ１２１０及び送達促進化合物リザーバ１２２０を円錐内側管体１２４０の内側表面と接触させるようにし、これにより、この表面がニコチン及び送達促進化合物（図１３Ｂ）でコーティングされることになる。

例示的な装置９

図１４は、図１２の装置の別の変形を示す。この変形形態では、外側ハウジング１３００は、スイッチ１３１０及び図示の様々な内部要素である移動構成部品と隣接している。スイッチ１３１０は、接続バー１３２０により供給源着座要素１３３０に接続されている。スイッチ１３１０を上に移動させると、剛性の着座要素１３３０がポール１３６０に沿って移動する。充填位置において、リザーバ要素１３４０及び１３５０は、変形可能要素１３７０と接触状態にされ、該変形可能要素はまた剛性着座要素１３３０とも接触状態にされる。剛性着座要素１３３０は、変形可能な要素１３７０を圧搾して摺動運動（図１４Ｂ）の最終部分でリザーバ要素１３４０及び１３５０と接触するような寸法にされる。この動作により、変形可能要素１３７０の上部が、例えばリザーバ１３５０からのニコチン塩基溶液でコーティングされ、変形可能な要素１３７０の下部が、リザーバ１３４０からのピルビン酸でコーティングされ、それぞれ、ニコチン源及び送達促進化合物源を生成する。リザーバ１３５０の頂面は、作動位置（図１４Ａ）にあるときにリザーバからの医薬品及び送達促進化合物の揮発量を制限するために、不透過性材料により覆うことができる。可撓性の不透過性材料からなる円形フラップが要素１３２０又は１３３０から延びて、リザーバ１３５０の下方の容積を閉鎖し、更に揮発を制限することができる。充填位置（図１４Ｂ）では、フラップは、変形可能要素１３７０により下方に力が加えられ、リザーバから離される。

例示的な装置１０

図１５は、別の送達装置構成を示している。図１５Ａは、使用モードの装置１４００を示す。空気は、吸気口１４１０から送達促進化合物源１５００、ニコチン源１４９０を通過し、出口１４１５を通って出る。ニコチン及び送達促進化合物は、それぞれの供給源の側壁上にコーティングされる。供給源を再充填するために、送達促進化合物リザーバ１４３０及びニコチンリザーバ１４２０が設けられている。スイッチ１４６０をユーザの親指で作動させて、供給源を再充電することができる。スイッチ１４６０により起動されると、ベース１５１０が、ガイドロッド１４７０に沿って送達促進化合物源１５００及びニコチン源１４９０に向かって移動する。図１５Ｂに示すように、送達促進化合物源１５００、ニコチン源１４９０及び上部停止要素１４８０と接触すると、不透過性キャップ１４４０及び１４５０は、リザーバを圧縮し、送達促進化合物及びニコチンを供給源１４９０及び１５００の表面上に押し出す。この装置内のリザーバは、ニコチン又は送達促進溶液を保持できるあらゆる変形可能な吸着又は吸収性材料で作ることができる。リザーバは、一般的には、供給源に再充填した後に自動的にガイドポール１４７０の下方に後退し、その結果、当該装置が好都合に操作される「１クリック」装置となる。リザーバの動きは、あらゆる好都合な手段により達成することができる。例えば、移動ワイヤ１５２０をガイドポール１４７０上の溝内に設けることができる。移動ワイヤ１５２０は、ベース１５１０に取り付けて、モータ回転要素（図示せず）によりガイドポール１４７０を上下に移動させることができる。この装置構成の幾つかの変形形態において、装置１４００の頂部外側部分は、図４に示す要素１４０と類似した入口１４１０のサイズを定めるように回転することができる。

（産業上の利用可能性）

本明細書の方法及び装置は、禁煙、害の低減、及び／又は置換のためのニコチンの治療上の送達に有用である。更に、本明細書の装置及び方法は、タバコベースの製品の代わりの汎用代替ニコチン送達システムとして有用である。本明細書の方法及び装置は更に、本明細書で説明されるような他の医薬品の送達にも有用である。

本発明及びその利点を詳細に説明したが、特許請求項の範囲により定義される本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更、置換及び修正を本明細書で行うことができることを理解されたい。更に、本発明の範囲は。本明細書で説明する工程、機械、製造、物質の組成、手段、方法及びステップの特定の実施形態に限定されることを意図したものではない。当業者が本発明の本開示から容易に認識するように、本明細書で説明した対応する実施形態と実質的に同じ機能を実行し、又は実質的に同じ結果を達成する現在存在するか又は将来開発される工程、機械、製造、物質の組成、手段、方法又はステップは、本発明に従って利用することができる。従って、添付の特許請求の範囲は、当該工程、機械、製造、物質の組成、手段、方法又はステップをこれらの範囲に含むことを意図している。

本明細書に引用され、又は他の方法で特定された全ての参考文献及び他の情報は、各々が別々に組み込まれたように、その全体が引用により本明細書に組み入れられる。２００７年３月３０日に出願された米国特許仮出願第６０／９０９，３０２号、２００９年３月１７日に出願された米国特許仮出願第６１／１６０，９０４号、及び２００８年３月２５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０８／５８１２２もまた、引用により本明細書に全体が組み入れられる。

１４００ 送達装置
１４１０ 吸気口
１４１５ 出口
１４２０ ニコチンリザーバ
１４３０ 送達促進化合物リザーバ
１４４０ 不透過性キャップ
１４６０ スイッチ
１４７０ ガイドポール
１４９０ ニコチン源
１５００ 送達促進化合物源

Claims (16)

1. 被験者にニコチンを送達するための装置であって、
   ハウジング
   を備え、
   前記ハウジングが、
   ａ）互いに連通した入口及び出口を含み、ガス状担体が、前記入口を通って前記ハウジングに入り、該ハウジングを通り、前記出口を通って前記ハウジングから出ることができるように適合されており、前記装置が直列で入口から出口までを含み、
   前記ハウジングが更に、
   ｂ）前記入口と連通し、送達促進化合物源を含む第１の内部区域と、
   ｃ）前記第１の内部区域と連通し、ニコチン源を含む第２の内部区域と、
   を含み、
   ｉ）前記ニコチン源が、前記ニコチンと電解質形成化合物とを共に水溶液中に含み、
   前記ハウジングが更に、
   ｄ）任意選択的に、前記第２の内部区域及び前記出口と連通している第３の内部区域を含む、
   ことを特徴とする装置。
2. 前記電解質形成化合物が、アルカリ金属水酸化物又は酸化物、酸化アルカリ土類金属、又は塩である、ことを特徴とする請求項１に記載の装置。
3. 前記電解質形成化合物が、〔０３７６〕の表１１に記載された化合物及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の装置。
4. 前記ニコチンが、ニコチン塩基と、ニコチン−ＨＣｌ、酒石酸ニコチン又はニコチン−二酒石酸塩などのニコチン塩と、これらの組み合わせとから選択される、ことを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の装置。
5. 前記ニコチンが、ニコチン塩基、酒石酸ニコチン、及びこれらの組み合わせから選択され、前記電解質形成化合物が、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の装置。
6. ニコチンが、ニコチン塩基、酒石酸ニコチン、及びこれらの組み合わせから選択され、前記電解質形成化合物がＫＯＨを含む、ことを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の装置。
7. 前記水溶液のｐＨが、９．０に等しいか又はこれを上回る、ことを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の装置。
8. ＫＯＨ：ニコチン塩基（又は塩基等価物）の比率が、１０：４０〜１０：１００である、ことを特徴とする請求項６に記載の装置。
9. 吸入により被験者にニコチンを送達する方法であって、
   ａ）第１に、送達促進化合物を含むガス状担体をニコチン源と連通させて配置するステップと、
   ｂ）第２に、被験者に前記ニコチンを含む前記ガス状担体を供給するステップと、
   を含み、
   ｉ）前記ニコチン源が、前記ニコチンと電解質形成化合物とを共に水溶液中に含む、
   ことを特徴とする方法。
10. 前記電解質形成化合物が、アルカリ金属水酸化物又は酸化物、酸化アルカリ土類金属、又は塩である、ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
11. 前記電解質形成化合物が、〔０３７６〕の表１１に記載された化合物及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
12. 前記ニコチンが、ニコチン塩基と、ニコチン−ＨＣｌ、酒石酸ニコチン又はニコチン−二酒石酸塩などのニコチン塩と、これらの組み合わせとから選択される、ことを特徴とする請求項９〜１１の何れかに記載の方法。
13. 前記ニコチンが、ニコチン塩基、酒石酸ニコチン、及びこれらの組み合わせから選択され、前記電解質形成化合物が、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項９〜１１の何れかに記載の方法。
14. 前記ニコチンが、ニコチン塩基、酒石酸ニコチン、及びこれらの組み合わせから選択され、前記電解質形成化合物がＫＯＨを含む、ことを特徴とする請求項９〜１１の何れかに記載の方法。
15. 前記水溶液のｐＨが、９．０に等しいか又はこれを上回る、ことを特徴とする請求項９〜１１の何れかに記載の方法。
16. ＫＯＨ：ニコチン塩基（又は塩基等価物）の比率が、１０：４０〜１０：１００である、ことを特徴とする請求項１４に記載の装置。

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