JP2013545788A - 呼吸合胞体ウイルスの抗ウイルス剤としてのイミダゾピリジン - Google Patents

Abstract

【化１】

式Ｉを満足する化合物、またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学的異性体抗体物、これらの化合物を活性成分として含有する組成物、ならびにこれらの化合物および組成物の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗ウイルス活性を有する、特に、呼吸合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性を有するイミダゾピリジンに関する。さらに、本発明は、これらのイミダゾピリジンの製造、これらの化合物を含む組成物および呼吸合胞体ウイルス感染の治療において使用するためのこれらの化合物に関する。

ヒトＲＳＶまたは呼吸合胞体ウイルスは、ウシＲＳＶとともに、パラミクソウイルス科のニューモウイルス亜科に属する巨大ＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは全世界のすべての年齢の人々における一定のスペクトルの気道疾患の原因である。それは新生児期および小児期中の低部気道障害の主たる原因である。新生児の半分以上がそれらの生涯の初期およびそれらの最初の２年以内にＲＳＶに遭遇する。年少の子供における感染は、数年間存続する肺傷害を引き起こし得、後の生涯において慢性肺疾患（慢性のゼイゼイ息をする喘息）の一因となり得る。年長の子供および成人はＲＳＶ感染により（悪性の）ありふれた風邪を患うことがよくある。老年では、再度、感受性が高まり、ＲＳＶは著しい死をもたらす老年性肺炎の多くの発生に関連付けられてきた。

一定のサブグループからのウイルスの感染は、次の冬期における同じサブグループからのＲＳＶ分離体によるその後の感染に対して防護しない。こうして、ＲＳＶの再感染は、単に２つの亜型ＡおよびＢが存在するにすぎないにもかかわらず、ありふれたものとなる。

今日、３つの薬剤がＲＳＶ感染について使用するために承認されているにすぎない。最初の一つは、ヌクレオチド類似体リバビリンであり、入院した子供の重篤なＲＳＶ感染についてのエアゾール治療を提供する。このエアゾール投与経路、毒性（奇形遺伝性のリスク）、コストおよび高度に変動する効能がその使用を限定する。他の２つの薬剤、レスピガム（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ））およびシナジス（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）パルビツマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ））のポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫刺激剤が、防護方法において使用することが意図されている。両者とも非常に高価であり、非経口投与を必要とする。

安全で効果的なＲＳＶワクチンを開発する別の試みは、これまで全て失敗に帰した。不活化ワクチンは疾患を防護することができず、現に、いくつかのケースでは、その後の感染中に疾患が亢進した。生の弱毒性ワクチンが試みられたが成功は限定されたものであった。明らかなことに、ＲＳＶ複製に対して効果的な非毒性、かつ、投与することが簡易な薬剤を提供することの必要性がある。経口的に投与できるＲＳＶ複製に対する薬剤を提供することが特に好ましいであろう。

「イミダゾールピリジンおよびイミダゾールピリミジン抗ウイルス剤」を標題とする文献は、現に、ベンズイミダゾール抗ウイルス剤に関する特許文献１である。この文献中の化合物は広範な０．００１μｍから５０μＭ（これは、通常望ましい生物学的活性を示さない）ごとき高いところまでの全体に及ぶＥＣ_５０値の抗ウイルス活性を有するものとして提供されている。別の文献は、同じ範囲内にある活性の置換２−メチルベンゾイミダゾールＲＳＶ抗ウイルス剤に関する特許文献２である。同じ範囲内にある活性化合物に対する他の関連の背景となる文献はベンゾイミダゾロン抗ウイルス剤に関する特許文献３である。５−置換ベンゾイミダゾール化合物のＲＳＶ阻害に関して、構造と活性の関連性に対する文献は、非特許文献１である。

抗ウイルス活性を有する新たな薬剤の提供が望まれる。特に、ＲＳＶ複製の阻害活性を有する新たな薬剤を提供することが望まれるであろう。さらに、先行技術のより高い抗ウイルス生物学的活性（すなわち、５０μＭまでの上記範囲の最低部分において）を有する、好ましくは上記の最高の活性のレベルにおいて、より好ましくは当該技術分野に開示された化合物より高い活性すら有する化合物を得ることを可能にするように化合物の構造を改変することが望まれるであろう。さらに望ましいことは、経口で抗ウイルス活性を有する化合物を見出すことである。

ＷＯ ０１／９５９１０ ＷＯ ０３／０５３３４４ ＷＯ ０２／２６２２８

Ｘ．Ａ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １７（２００７）４５９２−４５９８

上記欲求の１つ以上を一層よりよく処理するために、一つの態様の本発明は、式Ｉで表される抗ウイルス性イミダゾピリジン化合物、またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学異性体形態物を提供する。

上式中、各Ｘは独立して、ＣまたはＮであり；
各Ｙは独立して、ＣまたはＮであり；
Ｒ_１はＸがＣであるときに存在し、かつ、Ｒ_１はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｎ（Ｒ_５）_２、ＣＯ（Ｒ_６）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＢ（ＯＨ）_２；Ｂ（Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２の群から選ばれ；
Ｒ_１はＸがＮであるときは存在せず、
Ｒ_２はＨ、ハロゲン、−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｎ−Ｒ_９、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−Ｒ_９およびＣ≡Ｃ−Ｒ_９、およびＣ＝Ｃ−Ｒ_９からなる群より選ばれ：
Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル
、ＳＯ_２−Ｒ_７からなる群より選ばれるか、または酸素原子１個を含有する４〜６員の飽和環であり；
Ｒ_４は、ＹがＣであるときに存在し、かつ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯ（Ｒ_７）、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｒ_５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＯＣＨ_３およびＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３からなる群より選ばれ；
Ｒ_６はＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル），ＮＨＳＯ_２（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２からなる群より選ばれ；
Ｒ_７およびＲ_８は各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルから選ばれるか、またはＲ_７とＲ_８は一緒になって、基Ｎ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくとも１つを場合によっては含んでいてもよい４〜６員の脂肪族環を形成し；
Ｒ_９はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＯＲ_７、ＣＯＮ（Ｒ_７）ＳＯ_２Ｒ_８、ＣＯＮ（Ｒ_７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７Ｒ_８）、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_７ＣＯＯＲ_８、ＯＣＯＲ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、ＳＯ_２Ｒ_７からなる群より選ばれるか、または酸素原子を１個含有する４〜６員の飽和環であり；
ｎは２〜６の整数である。

好ましくは、Ｒ_７およびＲ_８が各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルから選ばれるか、またはＲ_７とＲ_８は一緒になって、基Ｎ、Ｓ、Ｏから選ばれるヘテロ原子の１つを場合によっては含んでいてもよい４〜６員の脂肪族環を形成する。

好ましい態様では、Ｒ_２がＨ、ハロゲン、−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｎ−Ｒ_９、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−Ｒ_９およびＣ≡Ｃ−Ｒ_９からなる群より選ばれる。

別の態様では、本発明は、温血動物、好ましくはヒトにおけるＲＳＶ感染症の治療において使用するための前記化合物に関する。さらなる別の態様では、本発明は、必要とする患者におけるウイルスＲＳＶ感染症の治療方法であって、前記患者に上記に定義した化合物の効果的な量を投与することを含む方法を提供する。さらなる別の態様では、本発明は、ＲＳＶ感染症の治療における医薬の製造のための、上記化合物の使用にある。

さらなる別の態様では、本発明は、上記に定義した化合物および製薬学的に許容され得る助剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。

まだその上のさらなる態様では、本発明は、上記に定義した化合物の製造方法を提供する。

＜発明の詳細な記述＞
先行技術から逸脱する式Ｉの分子は、一つの側（描かれたところの式中の左側）にイミダゾール環と縮合した芳香族６員環を有し、当該６員環はイミダゾール環と共有する少なくとも１つの窒素原子を含む。要するに、これは置換イミダゾピリジン部分と称される。「イミダゾール」の語はすべてのＸ原子がＣである場合に適用可能であると認識され得るが、本短縮語の「イミダゾピリジン」はＸ原子の１以上がＣまたはＮであるかにかかわりなく、６員環について式Ｉで表されるすべての選択肢、例えば、イミダゾピラジンを包含する。

本発明は、広範な意味において、これらの「イミダゾピリジン」化合物が一般的に興味
深いＲＳＶ阻害活性を有するとの思慮深い認識に基づく。さらに、これらの化合物は、前記文献で利用可能な範囲のより高い領域（すなわち、より低い末端のＥＣ_５０値）における抗ＲＳＶ活性物を利用可能にする。特に、これらの化合物に基づけば、分子構造が生物学的活性に関して参照化合物より一層優れていることを明らかできる。

本発明は、特定の態様に関して、一定の例を参照しながらさらに記述されるが、本発明をこれらに限定するものでなく、請求項のみにより限定されるにすぎない。本明細書および請求項において「含んでなる」の語が使用される場合、それは他の態様またはステップを除外するものでない。単一の名詞、例えば、“ａ”もしくは“ａｎ”，“ｔｈｅ”に言及する不定冠詞または定冠詞が使用される場合、これは特に別の何かが述べられていない限り、その名詞の複数を包含する。

本明細書全体を通じて使用される語「プロドラッグ」は、薬理学的に許容され得る誘導体、例えば、該誘導体の生物変換の結果得られる生成物が式（Ｉ）の化合物において定義されるところの活性薬剤であるような、エステルまたはアミドを意味する。一般的にプロドラッグを記載するグッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）の文献、ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，Ｐ．１３−１５の内容を本明細書に組み入れる。プロドラッグは良好な水溶性および生物学的利用能に、かつ、インビボで容易に活性阻害剤までに代謝されることに特徴がある。

本明細書で基または基の部分として使用されるＣ_１−Ｃ_６アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、等として定義する。

基としてまたは基の部分としてのＣ_１−Ｃ_１０アルキルは、炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルについて定義した基、ならびにヘプチル、オクチル、ノニル、２−メチルヘキシル、２−メチルペプチル、デシル、２−メチルノニル、等として定義する。

本明細書で基または基の部分として使用される語「Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合、好ましくは一つの二重結合、および２〜１０個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を含むものとの意味を有し、例えば、エテニル、プロペニル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、２−メチルブテン−１−イル、ヘプテン−１−イル、ヘプテン−２−イル、ヘプテン−３−イル、ヘプテン−４−イル、２−メチルヘキセン−１−イル、オクテン−１−イル、オクテン−２−イル、オクテン−３−イル、オクテン−４−イル、２−メチルへプテン−１−イル、ノネン−１−イル、ノネン−２−イル、ノネン−３−イル、ノネン−４−イル、ノネン−５−イル、２−メチルオクテン−１−イル、デセン−１−イル、デセン−２−イル、デセン−３−イル、デセン−４−イル、デセン−５−イル、２−メチルノネン−１−イル、等である。

Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル基がヘテロ原子に結合する場合、好ましくは、飽和炭素原子を介して結合する。

基または基の一部としてＣ_１−Ｃ_６アルコキシは、Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであって、ここでＣ_１−Ｃ_６アルキルは独立して上記に提供した意味を有する。

Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルについての総称である。

本明細書で使用される語−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｎは、サブグループＣＲ_７Ｒ_８のｎ回反復として定義され、これらのサブグループの各々は独立して定義される。

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードについての総称である。

上記定義において使用される如何なる分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限り、かような部分上のどこであってもよいものと認識されなければならない。

可変的なものの上記定義において使用される基は、別に指定されていない限り全ての可能な異性体を包含する。例えば、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを包含する。

いずれかの構成において一度以上いずれかの変化が起こる場合は、各定義は独立している。

下文で使用するとき、用語「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本発明化合物」または類似の用語は、一般式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体および立体化学異性体形態物を包含することを意味する。

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１以上のキラル中心を含み、立体化学異性体として存在するものと認識され得る。

上文で用いたところの用語「立体化学異性体形態物」は、同じ一続きの結合により結合される複数原子により構成されるが、相互変換できない異なる三次元構造を有し、式（Ｉ）の化合物が持つことのできる、可能なすべての化合物と定義する。

別に記載しないか、または表示しないかぎり、化合物の化学名は、該化合物が持ち得る可能な立体化学異性体形態物すべての混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含むことができる。本発明化合物のすべての立体化学異性体は、純粋な形態または相互に混合物の形態の両者が本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。

本明細書に記載される化合物および中間体の立体化学的に純粋な形態は、該化合物または中間体の同じ基本的な分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義する。特に、用語「立体異性体的に純粋」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち、最小９０％の一つの異性体と最大１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰（すなわち、１００％の一つの異性体と他の異性体無し）までを有する化合物または中間体、より特別には、９０％から１００％まで立体異性体過剰を有する、さらにより特別には９４％から１００％まで立体異性体過剰を有する、最も特別には、９７％から１００％まで立体異性体過剰を有する、化合物または中間体に関する。用語「純粋なエナンチオマー」および「純粋なジアステレオマー」は、同様な意味に理解しなければならないが、しかし一方では、問題の混合物の、それぞれ、エナンチオマー過剰、ジアステレオマー過剰を考慮している。

本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態物は、技術的に既知の方法により取得することができる。例えば、エナンチオマーはそれらのジアステレオマーと光学的に活性な酸または塩基との選択的な結晶化により相互に分離することができる。それらの例
は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。別法として、エナンチオマーはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー技法により分離できる。該純粋な立体化学的異性体形態物は、反応が立体特異的に起こることを前提条件に、適当な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体形態物から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合には、該化合物は立体特異的製造方法により合成できる。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発原料を用いるのが有利である。

式（Ｉ）のジアステレオマー性ラセミ化合物は常法により分離して取得できる。有利に用いることのできる適当な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー（例、カラムクロマトグラフィー）である。

式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、第四級アミン、または金属複合体、およびそれらの製造に用いる中間体のいくつかについては、絶対的な立体配置は実験的に決定されていない。当業者は、かような化合物の絶対的な立体配置を技術的に既知の方法、例えば、Ｘ線回折等、を用いて決定できる。

本発明は、本化合物上に存在する全ての原子のアイソト−プを包含することも意図されている。アイソト−プは同じ原子数をもつが、異なる質量数をもつそれらの原子を包含する。限定するものでない一般的な例によると、水素のアイソトープにはトリチウムおよびジュ−テリウムが含まれる。炭素のアイソトープはＣ−１３およびＣ−１４を含む。

治療用途について、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかし、製薬学的に許容され得るものでない酸および塩基の塩も、例えば、製薬学的に許容され得る化合物の製造または精製において使用できることも見出されている。製薬学的に許容され得るか、またはされ得ないに拘わらず、全ての塩が本発明の範囲内に包含される。

上記の製薬学的に許容され得る酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成できる、治療上有効な、非毒性酸および塩基の付加塩形態を含むことを意味する。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態物をかような適当な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸（例、塩化水素酸、臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸、等の無機酸、または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、等、を包含する。

前記塩と逆の形態物は、適当な塩基で処理することにより遊離塩基形態物に転換できる。

酸性プロトン含有式（Ｉ）の化合物は、適当な有機および無機塩基で処理することによりそれらの非毒性金属またはアミン付加塩の形態物に転換することもできる。適当な塩基塩形態物は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、等）ならびに有機塩基（例、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩）、および例えば、アルギニン、リシン、等のアミノ酸との塩を包含する。

上記で使用されるところの用語付加塩は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が生成で
きる、溶媒和物も含む。かような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート、等である。

上記で使用されるところの用語第四級アミンは、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適当な四級化剤（例えば、場合により置換されていてもよい、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アラルキル、具体的には、ヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジル）の間の反応により生成できる第四級アンモニウム塩として定義する。良好な脱離基を有する他の反応体、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル等も使用できる。第四級アミンは正荷電窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、トリフルオロ酢酸イオンおよび酢酸イオンを包含する。選択された対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入できる。

本発明化合物のＮ−オキシド形態物は、一つまたは数個の窒素原子が所謂、Ｎ−オキシドまで酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。

式（Ｉ）の化合物は金属バインディング、キレート化、複合体形成特性を有し得るので、金属複合体または金属キレート化物として存在できることが認識されている。このような式（Ｉ）の化合物の金属化誘導体は、本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。

また、式（Ｉ）の化合物のあるものは、互変異性体の形態物として存在することもできる。このような形態物は上記式中に具体的に示していないが、本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。

本発明の化合物は、式Ｉの上記左側および右側部分に関して、多種多様な修飾を提供することが認識されている。

本発明の範囲全体を害するものでないが、一定の態様について下記により詳細に論ずる。

これらの態様の検討を容易にするために、下記（式Ｉａ）のように炭素原子に番号付けをし、置換基に番号付けをした別の様式で式Ｉを示している。

一つの態様では、番号５または６の付されたＸの一つがＮである。好ましい態様では、Ｘ原子のすべてがＣである。

一つの態様では、置換基Ｒ_１のすべてがＨである。好ましい態様では、Ｘ^５（すなわち、Ｃ^５）の置換基がハロゲン、より好ましくはＣｌまたはＢｒである。

さらなる態様では、Ｃ^１上で変動が起こる。置換基Ｒ_２は２〜６（上記式Ｉの定義中の整数ｎ）原子の炭素鎖を含む。好ましくは、これが２〜４であり、より好ましくは３〜５である。より好ましい態様では、この置換基の末端、Ｒ_９が、ＯＨ、ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、第二級Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選ばれ、より好ましくは、ＯＨまたは２−プロピルである。「第二級Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は非末端炭素原子を介して結合するアルキル部分、例えば２−プロピル、３−ペンチル等を称することを意図している。他の好ましい態様では、Ｒ_２がＣ≡Ｃ−Ｃ−Ｒ_９である。ここで、Ｒ_９は、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、好ましくはメトキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくは分岐アルキルである。

好ましい態様では、Ｒ_３がＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、より好ましくはシクロプロピルである。

好ましい態様では、かつ、より好ましくは、他の好ましい態様と共に、一つのＹがＮであり、他の複数のＹがＣである。最も好ましい態様では、その一つのＹがＮであり、Ｎ−Ｒ_３に対してパラ位（すなわち、式Ｉａの７’位）にそのＹがある。

好ましくは、多くて一つのＲ_４がＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ハロゲンからなる群より選ばれる。

好ましい態様では、Ｒ_３がＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、より好ましくはシクロプロピルである。

好ましい化合物は下記表１に列挙される化合物である。より好ましいのは、化合物番号Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８およびＰ９である。最も好ましいのは、化合物番号Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４である。

式Ｉの化合物は、有機化学技術分野で公知の合成方法または当業者に熟知されている修飾および誘導化法を用いる後述の方法により製造できる。本明細書で使用される出発原料は、市販されているか、標準的な参考書に記載されている方法等の、当該技術分野で公知の慣用方法により製造できる。限定されるものでないが、好ましい方法には下記の方法が包含される。

下記の合成手順のすべてを通して、関連する分子上の感受性または反応性基を保護することは、必要および／または望ましくもあるかも知れない。これは、常用の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（引用することにおり、その内容は本明細書に組み入れられる）に記載されたものにより達成できる。

式Ｉの化合物またはそれらの製薬学的に許容され得る塩は、本明細書の下記の反応スキームに従って製造できる。別に表示しない限り、反応スキーム中の置換基は上記に定義したとおりである。生成物の分離および精製は、通常の技能を有する化学者にとって公知の標準的な方法により達成できる。

下記スキームは式Ｉの化合物の製造方法の模範的なものである。下記スキームにおいて
、数詞Ｉ〜ＸＶＩＩＩをはじめとする、使用されている数詞はスキーム中の式を選定するために便宜上使用される。下記スキーム中の数詞Ｉ〜ＸＶＩＩＩの使用は、かような数詞により選定される化合物が本明細書に上述され、添付の特許請求の範囲に記載された式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの化合物に相当することを意味するものとは意図されていない。

スキーム１は、式Ｉ（式中のＲ_１〜Ｒ_９、ＸおよびＹは上記のとおりに定義される。）の化合物の製造方法を図解する。

ＩＶ型化合物は２−ヒドロキシメチレンイミダゾピリジンＩＩ−ａをＮ^３−置換ベンズイミダゾロンＩＩＩとＤＭＦまたはＴＨＦのような適当な溶媒中でアザジイソプロピルジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを使用するミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応のような当該技術分野で既知の方法によりカップリングさせることにより製造できる。別法として、式Ｉの化合物は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中で、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下のＷ（ハロゲン、好ましくは塩素である：ＩＩ−ｂまたはスルホネート、例えばメシラートもしくはトシラート：ＩＩ−ｃ）の置換により製造できる。限定されるものでないが、Ｎ−ヨードスクシンイミドのようなハロゲン化試薬を使用してＩＶ型化合物をＶ型化合物へ転化でき、ＣＨ_３ＣＮがこの反応に適する溶媒である。ソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）形カップリング反応のような当該技術分野で公知の方法でのＶ型化合物へのアルキンのカップリングにより、ＶＩ型化合物を生成できる。三重結合の還元は、メタノールのような適当な溶媒中で、パラジウムまたは白金のような触媒の存在下で水素を使用する触媒法によるか、または塩化アンモニウムの存在下で鉄もしくは濃塩酸の存在下で塩化錫を使用する化学量論的な方法により実施することで式Ｉの化合物を得ることができる。

ＩＩ−ａ型化合物の合成は、一般的にスキーム２に記載されているように製造できる。ＩＸ型化合物は、市販のＶＩＩ型化合物を、市販のＶＩＩＩ型化合物（式中のハロゲンは、好ましくは臭素である。）と、塩基を媒介とするカップリング反応を介するカップリングにより合成できる。この反応を遂行するための可能な塩基は、限定されるものでないが、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トリエチルアミンおよび水素化ナトリウムである。この種の塩基を媒介とするカップリングに適する溶媒はＤＭＥである。熱加熱による分子内閉環後、化合物Ｘは生成し得る。化合物ＸのアルキルエステルのアルコールＩＩ−ａへの転化は、ＴＨＦまたはメタノールのような適当な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような水素化金属を用いて実施された。

スキーム３は、ＩＩ−ｂおよびＩＩ−ｃ型化合物を合成するための合成にふさわしい方法を示す。

アルコールＩＩ−ａの、限定されるものでないが、ＳＯＣｌ_２、ＰＢｒ_３，ｐ−ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌのような作用剤での処理は、２−クロロメチルインドールＩＩ−ｂを提供し、また、ジクロロメタンのような適当な溶媒中でのトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのような有機塩基の存在下では中間体ＩＩ−ｃを提供する。これは方法１により具体的に説明されている。

別法では、ＩＩ−ｂ型化合物は、市販のＸＩ型化合物とまた、市販のＸＩＩ型化合物との間の分子間閉環を通じて生成できる。

化合物ＩＩＩはスキーム４に記載された手順を使用して合成できる。

化合物ＸＩＩＩのＺ（ハロゲン、好ましくはフッ素もしくは塩素、またはアルコキシ基、好ましくはメトキシである。）の、アミンによる、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中の有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下での置換は、化合物ＸＩＶを与える。アミンＸＶへのニトロ基の還元は、メタノールのような適当な溶媒中で、パラジウムまたは白金のような触媒の存在下で水素を使用する触媒法によるか、または塩化アンモニウムの存在下で鉄をもしくは濃塩酸の存在下で塩化錫を使用する化学量論的な方法により実施できる。得られたジアミンＸＶの、溶媒、例えばアセトニトリルまたはＴＨＦ中でＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲンを使用する環化は化合物ＩＩＩを提供する。

別法としては、ＩＩＩ型化合物は、ＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲンにより閉環することができる市販のジアニリンＸＶＩから出発し、ＸＶＩＩ型の中間体を経ることにより製造できる。ＸＶＩＩの尿素窒素のアルキル化またはスルホニル化は、市販のアルコールを用いるミツノブ反応によるか、またはＸＶＩＩＩ型の化合物における塩素の置換により、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。

式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形態物に転化するための当該技術分野で公知の方法に従い、対応するＮ−オキシド形態物に転化することができる。該Ｎ−オキシド化反応は、一般的に、式（Ｉ）の出発原料を適当な有機または無機の過酸化物と反応させることにより実施できる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物（例、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を包含し、適当な有機過酸化物は、過安息香酸またはハロ置換過安息香酸（例、３−クロロ過安息香酸）、ペルオキソアルカン酸（例、ペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）などのペルオキシ酸を包含する。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール（例、エタノール等）、炭化水素（例、トルエン）、ケトン（例、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン）およびかような溶媒の混合物である。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学異性体形態物は、当該技術分野で既知の方法を適用することにより得ることができる。ジアステレオマーは、選択的な結晶化およびクロマトグラフィー技法（例、向流分配、液体クロマトグラフィー、等）のような物理的方法により分離できる。

上記の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、一般的に、エナンチオマーのラセミ混合物であり、該混合物は当該技術分野で既知の分離方法に従い相互に分離できる。十分に塩基または酸である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ、適当なキラル酸またはキラル塩基により対応するジアステレオマー塩に変換できる。前記ジアステレオマー塩形態物は、続いて、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、該エナンチオマーはアルカリまたは酸によりそれらから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態物を分離する別法は、液体クロマトグラフィー、特に、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。前記の純粋な立体化学的異性体形態物をまた、対応する純粋は立体化学的異性体形態物の適当な出発原料から誘導できるが、ただし、この反応は立体化学的に起こることが前提条件である。仮に特定の立体異性体が望まれる場合には、好ましくは、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、有利には、エナチオマー的に純粋な出発原料を用いることであろう。

さらなる態様では、本発明は本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物または本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施態様の化合物の治療上効果的な量および製薬学的に許容され得るキャリヤーを含んでなる製薬学的組成物に関する。この文脈上、治療上効果的な量は、感染した患者または感染するリスクのある患者において、ウイルス感染、特にＲＳＶウイルス感染に対して予防的に作用するために、または該感染を安定させ若しくは低減させるために十分な量である。またさらなる態様では、本発明は本明細書で特定したところの製薬学的組成物の調製方法に関し、該方法は本明細書に特定したところの式（Ｉ）の化合物または本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施態様の化合物の治療上効果的な量と製薬学的に許容され得るキャリヤーを緊密に混合することを含んでなる。

したがって、本発明の化合物またはそのいずれかの態様は、投与目的のための種々の製薬学的剤形に配合できる。適当な組成物としては、全身的に投与する薬剤に通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製するには、有効成分としての特定の化合物、任意の酸付加塩形態物または金属複合体の有効量を、投与に望まれる調製物の形態に依存して多種多様な形態をとることができる、製薬学的に許容され得るキャリヤーと緊密に混合した状態で配合される。これらの製薬学的組成物は、特に、経口、直腸、経皮、または非経口注入により投与するのに適する単一投与剤形にあることが望ましい。例えば、経口投与製剤における組成物の調製に際しては、常用の製薬学的媒質のいずれか、懸濁剤、シロップ、エリキシル、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、等など、または粉剤、ピル、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤、等などの固体キャリヤーを使用することができる。これらの投与の容易性のため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位製剤を表し、この場合には固体の製薬学的キャリヤー使用されることが明らかである。非経口組成物について、キャリヤーは通常、少なくとも大部分を滅菌水が占めるが、例えば、溶解性を促進するための他の成分を含めてもよい。注入可能な溶液は、例えば、生理食塩水溶液、グルコース溶液または食塩とグルコースの混合溶液中で調製できる。注入可能な懸濁剤は、適当な液体キャリヤー、懸濁剤、等を使用して調製できる。また、使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図する固体製剤も包含される。経皮投与に適する組成物では、キャリヤーは、浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を含んでいてもよく、より小さな割合では、どのような性質の適当な添加剤が配合されていてもよく、添加剤は皮膚に著しい悪影響を及ぼすものであってはならな
い。

本発明の化合物は、経口吸入または経口ガス注入により投与でき、この様式を介して投与するために当該技術分野で使用されている方法および製剤により投与される。したがって、一般的に本発明の化合物は、液体、懸濁剤または乾燥粉末の状態で肺に投与できるが、液体が好ましいものである。経口吸入または経口ガス注入による液体、懸濁剤または乾燥粉末のデリバリー用に開発される系は、本発明化合物の投与に適する。

従って、本発明はまた、口を介する吸入またはガス注入による投与に適合された、式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容され得るキャリヤーを含んでなる製薬学的組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は噴霧型またはエアゾール型剤形の溶液の吸入を介して投与される。

容易な投与および均一な投薬のためには、前記の製薬学的組成物を単位投薬製剤に配合することが特に有利である。本明細書で使用するところの単位投薬製剤は、一元の投薬として適する物理的に個別の単位を意味し、各単位は、必要な製薬学的キャリヤーと共に所望の治療に効果を奏するものと計算された有効成分の予め決定された量を含有する。このような単位投薬製剤の例は、錠剤（切り込み線入りまたはコートされた錠剤を包含する）、カプセル剤、ピル、坐剤、粉末小包、カシェ剤、注入可能な溶液剤もしくは懸濁剤、等、およびそれらの隔離された多重剤である。

式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて処置できるウイルス感染症は、オルト−およびパラミクソウイルス、特に、ヒトおよびウシ呼吸合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によりもたらされる感染症を包含する。本発明の大多数の化合物は、さらに、ＲＳＶの変異株に対して活性である。加えて、本発明の多くの化合物は、有利な薬物動態プロファイルを示し、許容され得る半減期、ＡＵＣおよびピーク値を含み、不十分に早い発病および組織滞留のような好ましくない現象を欠く、生物学的利用能の点で魅力ある特性を有する。

本発明化合物のＲＳＶに対するインビトロ抗ウイルス活性は、本明細書の実験部に記載されるように試験され、また、ウイルス収量低減アッセイ（ｖｉｒｕｓ ｙｉｅｌｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）において例証される。本発明化合物のＲＳＶに対するインビボ抗ウルス活性は、Ｗｙｄｅ等（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （１９９８），３８，３１−４２）に記載されるようなコトン ラット（ｃｏｔｔｏｎ ｒａｔｓ）を用いる試験モデルにより例証できる。

それらの抗ウイルス特性、特に、抗ＲＳＶ特性のため、式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの実施態様、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四吸アミン、金属複合体および立体化学異性体形態物は、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染の体験者の治療、またはこれらの感染症の予防に有用である。一般的には、本発明の化合物はウイルス、特に呼吸合胞体ウイルスに感染した温血動物において有用であり得る。

したがって、本発明の化合物またはそれらのいずれかの態様は医薬として使用され得る。医薬または治療方法での上記使用は、ウイルスの感染した患者またはウイルス感染のおそれがある患者への、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染に伴う状態を防除するのに効果的な量の全身投与を含んでなる。

本発明はまた、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症の治療または予防用医薬の製造における本発明化合物またはそれらのいずれかの態様の使用にも関する。

さらに本発明は、ウイルス、特にＲＳＶの感染した、またはウイルス、特にＲＳＶによる感染のリスクのある温血動物の治療方法に関し、該方法は、本明細書に特定されている式（Ｉ）の化合物、または本明細書に特定されている式（Ｉ）の化合物のいずれかサブグループの化合物の抗ウイルス上効果的な量を投与することを含む。

一般的には、抗ウイルス上効果的な一日量は、体重１ｋｇ当り、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇである。一日中、適当な間隔で２、３、４またはそれより多くのサブ用量として必要な用量を投与するように供することできる。該サブ用量は、単位投薬製剤当り、有効成分を例えば、１〜１０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇ含有する単位投薬製剤として処方できる。

正確な投薬量と投与頻度は、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重篤度、年齢、体重、性別、特定の患者の疾患および物理的状態の程度、ならびに患者が摂取している当業者に周知である他の薬剤により左右される。さらに、前記効果的な一日量は、処置される患者の応答に応じおよび／または本発明の化合物を処方する医師の判断に応じ低減または増加できることが明らかである。したがって、上記の効果的な一日量の範囲は、単なる指標にすぎない。

また、他の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物の組み合わせ物を医薬として使用することもできる。こうして、本発明はまた、抗ウイルス処置における、同時、別々または連続使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）他の抗ウイルス剤を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容され得るキャリヤーと共に単一の製剤中で配合できる。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予防するためにインターフェロンβまたは腫瘍壊死因子αと組み合わせることができる。

本発明は、次の何ら限定するものでない例を参照しながら下文で具体的に説明する。

例１
本発明の代表例の合成の詳細な記述を下記に提供する。

ステップ１：Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロピリジン−４−アミン ５−ｂの合成
乾燥エタノール（８００ｍＬ）中の４−メトキシ−３−ニトロピリジン５−ａ（ＣＡＳ
３１８７２−６２−５）（２００ｇ，１３００ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（ＣＡＳ ７６５−３０−０）（１８５．５ｇ，３２５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ＣＡＳ
７０８７−６８−５）（３３６ｇ，２６００ｍｍｏｌ）を３時間還流した。この混合物を０℃に冷却した。固体をろ過することにより集めた。ろ過ケーキを冷エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥して白色粉末として化合物５−ｂ（１６７ｇ，７２％）を得た。

ステップ２：Ｎ^４−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン ５−ｃの合成
エタノール（１４００ｍＬ）中で５−ｂ（１６７ｇ，９３２ｍｍｏｌ）を、触媒として湿Ｐｄ／Ｃ（３４ｇ）を用い２０℃にて水素化した（５０Ｐｓｉ）。Ｈ_２（３ｅｑ．）消費後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートした。残渣をＭＴＢＥで洗浄して黄色粉末として化合物５−ｃ（１３３ｇ，９５％）を得た。

ステップ３：１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ５−ｄの合成
０℃にて５−ｃ（１３３ｇ，８９１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１８００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（ＣＡＳ ５３０−６２−１）（１５１．８ｇ，９３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。ろ過することにより固体を集め、ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄して白色粉末として化合物５−ｄ（１０１ｇ，６５％）を得た。

ステップ１：２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン ６−ｃの合成
１，３−ジクロロアセトン（ＣＡＳ ５３４−０７−６）（１４．８ｇ，１１６．９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２１０ｍＬ）溶液を、撹拌棒、還流冷却器および空気スロットを備えた５００ｍＬフラスコ中で撹拌した。この反応混合物に室温で２−アミノピリジン６−ａ（ＣＡＳ ５０４−２９−０）（１０ｇ，１０６．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を一晩還流下で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（３００ｍＬ）に採り、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でｐＨ＝９まで塩基性にした。この溶液をジクロロメタン（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をジクロロメタン／メタノール ０．１％から２．５％ませのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。フラクションの濃縮でピンクがかった固体として生成物６−ｃ（４．７ｇ，２７％）を得た。

ステップ２：ｌ−シクロプロピル−３−（（３−（２−シクロプロピルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン Ｐ３の合成

ステップ１：１−シクロプロピル−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ７−ａの合成
５−ｄ（４．５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃にてＮａＨ（ＣＡＳ ７６４６−６９−７） （１．１ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）の６０％分散液を加えた。すぐさま沸騰が起こった。反応混合物をアルゴン下の０℃にて３０分間撹拌した。６−ｃ（４．７ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を前記反応混合物に加えた。この混合物を室温に加温し、アルゴン下で一晩撹拌した。残留物に水（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。生成物をアセトニトリルで再結晶化してピンクがかった固体として生成物７−ａ（３．１９ｇ，４０％）を得た。

ステップ２：１−シクロプロピル−３−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ７−ｂの合成
７−ａ（２．５ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_３ＣＮ（１６ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＣＡＳ ５１６−１２−１）（２．１ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応中に沈殿が形成した。反応混合物を０℃に冷却し十分に沈殿させた。次いで、形成した固体をろ別し、冷アセトニトリルですすいだ。得られた固体を集め、徹底的に乾燥した。こうしてわずかに灰色がかった白色固体として化合物７−ｂ（３．２ｇ，９１％）を得た。

ステップ３：１−シクロプロピル−３−（（３−（シクロプロピルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ７−ｃの合成
７−ｂ（５００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１１．６ｍＬ）懸濁液に、ジ
クロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＣＡＳ １３９６５−０３−２）（２４４．８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＣＡＳ １２１−４４−８）（０．８０ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ））およびヨーカ銅（Ｉ）（ＣＡＳ ７６８１−６５−４）（６６．３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌを加えた。次いで、シクロプロピルアセチレン（ＣＡＳ ６７４６−９４−７）（０．３６ｍＬ，４．１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、窒素雰囲気下の室温で２日間撹拌した。混合物をシリカゲル上で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール中７Ｎ ＮＨ_３の１％から出発し、７．５％までのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。集めたフラクションを併せ、濃縮して黄色がかった泡とし化合物７−ｃ（２３５ｍｇ，４９％）を得た。

ステップ４：１−シクロプロピル−３−（（３−（２−シクロプロピルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン Ｐ３の合成
触媒１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）および４％チオフェン溶液（０．１ｍＬ）を窒素雰囲気下のメタノール（１００ｍＬ）中に懸濁させた。次いで、７−ｃ（２３０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下の２５℃にて水素２ｅｑ．が吸収されるまで撹拌した。ダイカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）ろ過により触媒を除去した。粗溶液を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール中７Ｎ ＮＨ_３（０％から６％まで）のグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。集めたフラクションをエバポレートし、白色の泡として生成物Ｐ３（４９．９ｍｇ，２３％）を得た。

例２
３−（（７−クロロ−３−（４−ヒドロキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ＰＩの合成

ステップ１：２−アミノ−４−クロロ−１−（３−エトキシ−２，３−ジオキソプロピル）ピリジニウム ブロミド ８−ｃの合成
４−クロロピリジン−２−アミン（ＣＡＳ １９７９８−８０−２）（４７ｇ，３６７ｍｍｏｌ）およびエチル ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（ＣＡＳ ７０−２３−５）（９８ｇ，４８７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５４０ｍＬ）中で１時間撹拌した。沈殿をろ過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して黄色粉末として生成物８−ｃ（９８ｇ，８２％）を得た。

ステップ２：エチル ７−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート臭化水素 ８−ｄの合成
中間体８−ｃ（９８ｇ，３０３ｍｍｏｌ）をエタノール（６００ｍＬ）に溶解し、３時間還流にて加熱した。反応混合物をエバポレートし、残渣をエタノール（１００ｍＬ）中ですりつぶし、ろ過した。沈殿をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥し、黄色粉末として化合物８−ｄ（６６ｇ，７１％）を得た。

ステップ３：エチル ７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート ８−ｅの合成
中間体８−ｄ（５１ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を水（７５０ｍＬ）に溶解した。Ｎａ_２ＣＯ_３粉末をｐＨ＝８になるまで注意深く加えた。固体をろ別し、Ｈ_２０（１００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。残渣を高真空下で乾燥し、白色粉末として化合物８−ｅ（２１ｇ，７８％）を得た。

ステップ４：エチル ７−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート ８−ｆの合成
固体８−ｅ（１０ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃ１_２（２００ｍＬ）に溶解した。次いでＮＩＳ（ＣＡＳ ５１６−１２−１）（２０ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（１００ｍＬ）および１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空下でエバポレートし．白色粉末として化合物８−ｆ（１３．２ｇ，８５％）を得た。

ステップ５：エチル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシブト−ｌ−イニル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−カルボキシレート ８−ｇの合成
中間体８−ｆ（８．７５ｇ，２５ｍｍｏｌ）、３−ブチン−１−オール（ＣＡＳ ９２７−７４−２）（１０．５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、（ＰｈＣＮ）_２ＰｄＣｌ_２（０．９５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＣＡＳ １２１−４４−８）（１４．５ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２により脱気し、Ｎ_２雰囲気下で３時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１：３）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒をエバポレートし、得られた固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、白色固体として化合物８−ｇ（４．７５ｇ，６６％）を得た。

ステップ６：エチル ７−クロロ−３−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ブト−１−イニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート ８−ｈの合成
化合物８−ｇ（１．９ｇ，６．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（ＣＡＳ ２８８−３２−４）（１．３７ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃ１_２（４０ｍＬ）中混合物を氷水浴中で冷却した。次いで、ＴＩＰＳ−Ｃｌ（ＣＡＳ １３１５４−２４−０）（１．８７ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、エバポレートした。残渣を、純粋の石油エーテルから始まり酢酸エチル／石油エーテル（１：４）に至るグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。フラクションをエバポレートした後、白色固体として生成物８−ｈ（２．８ｇ，９６％）を得た。

ステップ７：エチル ７−クロロ−３−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート ８−ｉの合成
メタノール中で化合物８−ｈ（２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を、触媒としてＢａＳ０_４上５％Ｐｄ（２ｇ）を用い０℃で６時間水素化（１気圧）した。Ｈ_２（２ｅｑ．）の消費後、混合物をろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を調製ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒａｃｅ，５ｕｍ，２５ｘ２００ｍｍ；グラジエント溶出液，ＣＨ_３ＣＮ／水 ８３％から１００％まで（０．５％ＴＦＡの存在下）；速度，２５ｍＬ／分）により精製した。集めたフラクションを併せ、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和した。真空下で有機溶媒を除去した。残った水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、白色固体として化合物８−ｉ（０．４ｇ，２０％）を得た。

ステップ８：７−クロロ−３−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸 ８−ｊの合成
中間体８−ｉ（０．４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（ＣＡＳ １３
１０−６６−３）（０．１０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、１Ｎ ＨＣ１溶液を加え混合物のｐＨを５になるまで酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、白色固体として化合物８−ｊ（０．３２ｇ，８６％）を得た。

ステップ９：（７−クロロ−３−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール ８−ｋの合成
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の生成物８−ｊ（０．３ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を氷水浴中で冷却した。この冷混合物にＮＭＭ（ＣＡＳ １０９−０２−４）（０．１５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびｉｓｏ−ブチルクロロホルメート（ＣＡＳ ５４３−２７−１）（０．１５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_４（ＣＡＳ １６９４０−６６−２）（０．０８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、再度、−１０℃で３０分間撹拌した。水を滴下して反応を停止させ、残りの混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）で溶離する調製ＴＬＣで精製し、白色の泡として生成物８−ｋ（０．１ｇ，３０％）を得た。

ステップ１０および１１：３−（（７−クロロ−３−（４−ヒドロキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン Ｐ１の合成
中間体８−ｋ（０．１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、中間体５−ｄ（０．０８５ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＰＢｕ_３（ＣＡＳ ９９８−４０−３）（０．１４５ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解し、氷メタノール浴中で冷却し、Ｎ_２により脱気した。ＤＩＡＤ（ＣＡＳ ２４４６−８３−５）（０１４５ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をＮ_２下で２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。フラクションをエバポレートした後、白色の泡として生成物８−ｌの０．２ｇが得られたが、これは５０％ＰＢｕ_３Ｏに汚染されていた。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体８−ｌおよびＴＢＡＦ・３Ｈ_２Ｏ（ＣＡＳ ４２９−４１−４）（０．１５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を４０℃で２０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。固体残分を、水、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、およびＣＨ_３ＣＮで洗浄した。十分に乾燥した後、白色粉末として生成物Ｐ１（６２．０ｍｇ，総収率６２％）を得た。

例３

２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン９−ａは、２−アミノピリジンの代わりにアミノピラジンを使用して２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６−ｃの合成について記載したプロトコールにしたがって合成し、収率１２％でクリーム色の固体として得た。ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

１−シクロプロピル−３−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）
メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １０−ａの合成

１−シクロプロピル−３−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１０−ａは、２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６−ｃの代わりに、２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン９−ａを使用して、７−ｂの合成について報告した２段階処理に従い合成し、クリーム色の固体として得た。ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

例４
（Ｅ）−３−（（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−１−エンイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １１−ａの合成

１−シクロプロピル−３−（（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １０−ａ（５００ｍｇ，１．０７６ｍｍｏｌｅ）、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−エンイルオキシ）シラン（６７２ｍｇ，２ｅｑ）、炭酸ナトリウム（３４２ｍｇ，３ｅｑ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３９ｍｇ，０．０５ｅｑ，ＣＡＳ ７２２８７−２６−４）の懸濁物をＤＭＥ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中で混合し、１００℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ２０ｍＬで希釈し、ダイカライト上でろ過し、エバポレートした。残渣をＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜５％のグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色がかったオイルとして所望の生成物１１−ａを得
た。ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

例５
ｌ−シクロプロピル−３−（（３−（４−ヒドロキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン Ｐ１７の合成

（Ｅ）−３−（（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−１−エンイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １１−ａ（４８０ｍｇ，０．９７８ｍｍｏｌｅ）およびＰｄ／Ｃ １０％（５２ｍｇ，０．０５ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、２時間水素化した。次いで、反応混合物をダイカライト上でろ過、乾燥するまで濃縮した。得られた白色固体（４８０ｍｇ，８４％）を次のステップで直接使用した。それをＭｅＯＨ中に再溶解し、フッ化アンモニウム（３９ｍｇ，１．１ｅｑ）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃で一晩過熱した。濃縮後、粗生成物を調製ＨＰＬＣ（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ，２５０ｇ，５ｃｍ）により、次の移動相（水中０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液，ＣＨ_３ＣＮ）を用いて精製し、標的の生成物Ｐ１７を収率８７％（３２０ｍｇ）で得た。ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔｄｄ，Ｊ＝６．９６，６．９６，３．６４，３．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．２７，０．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．６４，１．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）。

例６
１−シクロプロピル−３−（（３−（４−フルオロブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Ｐ１８の合成

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、ジエチルアミノジフルオロスルホニウム テトラフルオロボレート（４５３ｍｇ，１．９８２ｍｍｏｌｅ）、１−シクロプロピル−３−（（３−（４−ヒドロキシブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン Ｐ１７（５００ｍｇ，１．３２１ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン トリヒドロフルオライド（３１９ｍｇ，１．５ｅｑ）の懸濁物を、室温にてＮ_２雰囲気下で６０分間撹拌した。次いで、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、混合物をガスの発生が止まるまで（１０分）撹拌した後、１５０ｍＬのＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまでエバポレートした。（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ，２５０ｇ，５ｃｍ）上で移動相として（水中０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液，ＭｅＯＨ）を用いる調製ＨＰＬＣにより精製することで、標的の化合物Ｐ１８を収率２０％で得た。ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８２−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔｄｄ，Ｊ＝６．９６，６．９６，３．６４，３．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝４７．４３，６．００Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．２７，０．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）。

例７
（Ｅ）−３−（（７−クロロ−３−（３−モルホリノ−３−オキソプロプ−１−エンイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン Ｐ２４の合成

３−（（７−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １２−ａ（ステップ１において２−アミノピリジンの代わりに４−クロロ−２−アミノピリジンを使用して、７−ｂについて使用した３ステップ合成に従い調製した。）およびＥｔ_３Ｎ（２．２１８ｍＬ，８ｅｑ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を１５分間窒素で脱気した。次いで、酢酸パラジウム（４５ｍｇ，０．１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（１７３ｍｇ，０．３３ｅｑ）および１−モルホリノプロプ−２−エン−１−オン（２．５１６ｍＬ，１０ｅｑ）を加え、閉じた容器中で２時間８０℃にて撹拌した。冷却後、混合物を氷水で急冷した。１時間撹拌後、沈殿をろ別し、真空中で乾燥した。固体を溶離液としてジクロロメタン／メタノール−ＮＨ_３ ９８／２を用い、シリカ上で精製し、標的の化合物Ｐ２４を収率９２％（８８４ｍｇ）得た。ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

例８：
３−（（７−クロロ−３−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン Ｐ２６および１−シクロプロピル−３−（（３−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン Ｐ２７の合成

ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１５０ｍＬ，１／１混合物）中（Ｅ）−３−（（７−クロロ−３−（３−モルホリノ−３−オキソプロプ−１−エンイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン Ｐ２４（８８０ｍｇ，１．８３７ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ／Ｃ １０％（１９５ｍｇ，０．１ｅｑ）およびジフェニルスルフィド（０．０３ｍＬ，０．１ｅｑ）の懸濁物を、４時間室温で水素化した。次いで、触媒を窒素流下のダイカライト上でろ過し、ろ液を乾燥するまでエバポレートした。残渣をアセトニトリル／イソプロピルエーテル
１／１中ですりつぶした。沈殿をろ過することにより集め、真空中で乾燥し、（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ，２５０ｇ，５ｃｍ）上で移動相として（水中０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液，ＭｅＯＨ＋ＣＨ_３ＣＮ）を用いる調製ＨＰＬＣにより精製することで、Ｐ２６の９４ｍｇ（１０％）およびＰ２７の２４１ｍｇ（２９％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（Ｐ２６）＝４８１（Ｍ＋Ｈ）^＋；ｍ／ｚ（Ｐ２７）＝４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

例９
化合物の特性決定、およびＲＳＶ阻害活性についての試験
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、以下のいずれか一つの方法を使用して行った。

方法１：
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）（使用波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣとＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）で構成されている。マススペクトルは、１００から１０００までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて２５００Ｖで、陰性イオン化モードについて３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０Ｌ／分の流れにおいて３５０℃に維持した。逆相ＨＰＬＣはＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ、流速０．８ｍＬ／分の５０ｘ２．０ｍｍ
５ｍｍカラムにより実施した。２種の移動層（移動層Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、移動層Ｂ：０．０５％ ＴＦＡを含むアセトニトリル）を使用した。最初は１００％Ａを１分間保持した。次いで、４分中に勾配を４０％Ａおよび６０％Ｂまでかけた。典型的な注入用量２ｍＬを使用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳの極性：正）。

方法２：
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）（使用波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣとＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）で構成されている。マススペクトルは、１００から１０００までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて２５００Ｖで、陰性イオン化モードについて３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０Ｌ／分の流れにおいて３５０℃に維持した。逆相ＨＰＬＣはＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ、流速０．８ｍＬ／分の５０ｘ２．０ｍｍ
５ｍｍカラムにより実施した。２種の移動層（移動層Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、移動層Ｂ：０．０５％ ＴＦＡを含むアセトニトリル）を使用した。最初は９０％Ａおよび１０％Ｂを０．８分間保持した。次いで、３．７分中に勾配を２０％Ａおよび８０％Ｂまでかけ、３分間保持した。典型的な注入用量２ｍＬを使用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳの極性：正）。

方法３：
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．５μ、４．６ｘ５０ｍｍ、移動層Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＯＣＨ＋Ｈ_２Ｏ中０．１％ ＨＣＯＯＨ、移動層Ｂ：ＭｅＯＨ 流速１．
５ｍＬ／分を使用するカラム温度５０℃において操作。勾配条件：ｔ＝０分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝３．５分、５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝５．５分：５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝５．６分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝７分、６５％Ａ、３５％Ｂ。

方法４：
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μ、４．６ｘ１００ｍｍ、移動層Ａ：水中、１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＯＣＨ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、移動層Ｂ：ＭｅＯＨ 流速１．５ｍＬ／分を使用するカラム温度５０℃において操作。勾配条件：ｔ＝０分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝７分、５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝９．６分：５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝９．８分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝１２分、６５％Ａ、３５％Ｂ。

ＮＭＲスペクトルは、ブルカー エイヴァンス（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ）４００スペクトロメタ−により記録し、^１Ｈについては４００ＭＨｚで操作する。ケミカルシフトは、ｐｐｍおよびＨｚにおけるＪ値で提供される。多重度は、ダブレットについてｄ、トリプレットについてｔ、マルチプレットについてｍ、等の略号を使用して示す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル ６０Ｆ_２５４（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）でコートされた５ｘ１０ｃｍのアルミニウムシート上で行った。

化合物はＲＳＶ阻害活性について試験した。式ＩａおよびＩｂに関連して結果を下記表１および２に表示する。

Claims (20)

1. 式Ｉを満足する化合物、またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学異性体形態物。
   

   

   上式中、各Ｘは独立して、ＣまたはＮであり；
   各Ｙは独立して、ＣまたはＮであり；
   Ｒ_１はＸがＣであるときに存在し、かつ、Ｒ_１はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｎ（Ｒ_５）_２、ＣＯ（Ｒ_６）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＢ（ＯＨ）_２；Ｂ（Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２の群から選ばれ；
   Ｒ_１はＸがＮであるときは存在せず、
   Ｒ_２はＨ、ハロゲン、−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｎ−Ｒ_９、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−Ｒ_９およびＣ≡Ｃ−Ｒ_９、およびＣ＝Ｃ−Ｒ_９からなる群より選ばれ：
   Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、ＳＯ_２−Ｒ_７からなる群より選ばれるか、または酸素原子１個を含有する４〜６員の飽和環であり；
   Ｒ_４は、ＹがＣであるときに存在し、かつ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯ（Ｒ_７）、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群より選ばれ；
   Ｒ_５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＯＣＨ_３およびＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３からなる群より選ばれ；
   Ｒ_６はＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル），ＮＨＳＯ_２（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２からなる群より選ばれ；
   Ｒ_７およびＲ_８は各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルから選ばれるか、またはＲ_７とＲ_８は一緒になって、基Ｎ、Ｓ、Ｏから選ばれる少なくとも１つを場合によっては含んでいてもよい４〜６員の脂肪族環を形成し；
   Ｒ_９はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＯＲ_７、ＣＯＮ（Ｒ_７）ＳＯ_２Ｒ_８、ＣＯＮ（Ｒ_７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７Ｒ_８）、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_７ＣＯＯＲ_８、ＯＣＯＲ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、ＳＯ_２Ｒ_７からなる群より選ばれるか、または酸素原子を１個含有する４〜６員の飽和環であり；
   ｎは２〜６の整数である。
2. Ｒ_２がＨ、ハロゲン、−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｎ−Ｒ_９、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−Ｒ_９およびＣ≡Ｃ−Ｒ_９、からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘ原子のすべてがＣである、請求項１または２に記載の化合物。
4. イミダゾールとピリジンの橋かけＮに対してパラ位のＸ−Ｒ_１が、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＣｌおよびＣ−Ｂｒからなる群より選ばれ、他のＲ_１のすべてがＨである、請求項１、２または３に記載の化合物。
5. Ｒ_７およびＲ_８がＨであり、ｎが２〜４である、先行する請求項のいずれかの一つに記載の化合物。
6. Ｒ_９がＯＨ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、および第二級Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群より選ばれる、先行する請求項のいずれかの一つに記載の化合物。
7. Ｒ_２がＣ≡Ｃ−ＣＨ_２−Ｒ_９であり、Ｒ_９がＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、およびＣ_１−Ｃ_６分岐アルキルからなる群より選ばれる、先行する請求項のいずれかの一つに記載の化合物。
8. Ｒ_３がＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルである、先行する請求項のいずれかの一つに記載の化合物。
9. Ｒ_３がシクロプロピルである、先行する請求項のいずれかの一つに記載の化合物。
10. Ｒ_３がイゾプロピルである、先行する請求項のいずれかの一つに記載の化合物。
11. Ｒ_３がオキセタン−３−イルである、先行する請求項のいずれかの一つに記載の化合物。
12. Ｎ−Ｒ_３に対してパラ位のＹがＣであり、そのＹ上のＲ_４がＦである、先行する請求項のいずれかの一つに記載の化合物。
13. 一つのＹがＮであり、その他ＹがＣであり、Ｎである一つのＹが好ましくはＮ−Ｒ_３に対してパラ位にある、先行する請求項のいずれかの一つに記載の化合物。
14. Ｒ_４のすべてがＨである、先行する請求項のいずれかの一つに記載の化合物。
15. 医薬として使用するための請求項１〜１４のいずれかの一つ記載の化合物。
16. 製薬学的に許容され得るキャリヤーおよび活性成分としての請求項１〜１４のいずれかの一つに記載の化合物の治療上効果的な量を含んでなる製薬学的組成物。
17. 請求項１５に記載の製薬学的組成物の調製方法であって、製薬学的に許容され得るキャリヤーと請求項１〜１４のいずれかの一つに記載の化合物の治療上効果的な量を緊密に混合物ことを含んでなる、前記方法。
18. ＲＳＶ複製を阻害するための医薬として使用するための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
19. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の製造方法。
20. ＲＳＶ複製を阻害するための医薬の製造のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化
    合物の使用。