JP2013139464A - 避妊用の組成 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規な避妊薬の提供。
【解決手段】合計28日の投与周期において月経周期１日目に開始して配量形態を23日間または24日間投与した後、５日間または４日間ピルを投与しないか、空ピルを投与することにより、17β−エストラジオール2.0〜6.0 mgおよびエチニルエストラジオール0.015〜0.020 mgから選択したエストロゲンと、ゲストデン0.05〜0.075 mg、レボノルゲストレル0.075〜0.125 mg、デソゲストレル0.06〜0.15 mg、３−ケトデソゲストレル0.06〜0.15 mg、ドロスピレノン0.1〜0.3 mg、シプロテロン酢酸0.1〜0.2 mg、ノルゲスチメート0.2〜0.3 mgおよびノレチステロン0.35ないし0.75 mgから選択したゲスタゲンとを含む避妊用組合せ組成物。
【選択図】なし
【解決手段】合計28日の投与周期において月経周期１日目に開始して配量形態を23日間または24日間投与した後、５日間または４日間ピルを投与しないか、空ピルを投与することにより、17β−エストラジオール2.0〜6.0 mgおよびエチニルエストラジオール0.015〜0.020 mgから選択したエストロゲンと、ゲストデン0.05〜0.075 mg、レボノルゲストレル0.075〜0.125 mg、デソゲストレル0.06〜0.15 mg、３−ケトデソゲストレル0.06〜0.15 mg、ドロスピレノン0.1〜0.3 mg、シプロテロン酢酸0.1〜0.2 mg、ノルゲスチメート0.2〜0.3 mgおよびノレチステロン0.35ないし0.75 mgから選択したゲスタゲンとを含む避妊用組合せ組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、経口避妊用の単相複合製剤の製造にエストロゲンとゲスタゲンを共通に使用すること、およびこの単相複合製造を包含した対応する包装に関するものである。
経口避妊用の複合製剤は、たとえばフェモバン（Ｒ)［DE−PS2546062］またはマルベロン（Ｒ)［DE−OS2361120］がすでに知られている。これらの製剤は、作用物質（エストロゲン／ゲスタゲン）を含有する２１配量単位と、作用物質を含有しない７個の糖衣錠（空ピル、プラシーボ）からなる。毎日投与する用量はそれぞれ等しく（いわゆる単相製剤）、全服用期間および服用中断期間またはプラシーボの服用中、所期の避妊効果を発揮する。確実に消退出血を引き起こし、それによって満足すべき周期管理を達成するためには、作用物質を含有する配量単位の服用を（ほとんどの製剤で）７日間中断することが、最近まで必要と見なされていた。
他の製剤は、エストロゲン系およびゲスタゲン系作用物質を含有する21配量単位以上を有し、服用中断期間は一部（Ijzerman、Pasquale）または全部（Kuhl）、エストロゲンを含有する配量単位によって橋渡しする。この場合、通常は経口避妊剤に含まれている合成エストロゲンのエチニルエストラジオールを、一部または全部、共役エストロゲン、好ましくはエストラジオールで置き換えることが可能である。
21ないし24配量単位もしくは24日分のエストロゲン／ゲスタゲン配量単位を含んでいるホルモン避妊用の低用量の３相複合製剤が、すでにEP−As0491438および0491415により知られている。EP−A0491438の指示に従えば、最初に月経周期の１日目に開始し、一般に28日の周期を完成させるために設けたプラシーボを服用するか、あるいは避妊ステロイドを全然服用しないピル中断期間を設ける。
代理療法および閉経（ほぼ40歳以降）前の女性の避妊のための複合製剤が、EP−A−0253607により知られている。この複合製剤は、17β−エストラジオール、エチニルエストラジオールおよびメストラノルのグループから選ぶエストロゲンと、レボノルゲストレル、ゲストデン、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノレチンドロンのグループから選ぶゲスタゲンを包含している。
このように選択した組成は、閉経前期の移行段階のホルモンの不規則性を補償し、この段階で女性の生体のホルモン変化に起因する障害の緩和を助ける。同時に、このような組成は、閉経前期の女性に対し、この年齢ではまだ必要な避妊を保証する。
閉経前期前の受胎可能年齢の女性に対する経口避妊薬の開発は、最近20年間は、特にエストロゲン用量およびゲスタゲン用量の減少に特徴づけられる。
閉経前期前の受胎可能年齢の女性に対する経口避妊薬の開発は、最近20年間は、特にエストロゲン用量およびゲスタゲン用量の減少に特徴づけられる。
毎日のホルモン用量を減らすことにより、好ましくない副作用の発生頻度を押さえることも期待された。最近まとめられた伝染病学的データから、低用量の製剤は心臓血管合併症に関してより良好な適合性を示すという望ましい傾向が確認されている［(1)Thorogood M.「経口避妊薬と心臓血管の疾患」An Epidemiologic Overview;Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol2:3-16(1993); (2)Gerstman BB,Piper JM,Tomita DK,Ferguson WJ,Stadel BV,Lundin FE「 経口避妊薬エストロゲンの用量と深在性静脈血栓塞栓症のリスク」 Am JE, Vol.133,No.1,32-36(1991); (3)Lidegaard O「経口避妊薬と大脳血栓塞栓発作のリスク: 症例管理研究の結果」 BMJ Vol.306,956-63(1993); (4)Vessey M,Mant D,Smith A,Yeates D,Oral contraceptives and venous thromboembolism;findings in a large prospective study;BMJ,Vol292,(1986); (5)Mishell DR 「経口避妊薬: 過去、現在、将来の展望」Int J Fertil,36 Suppl.,7-18(1991)］。
特にエストロゲン用量の大きさと心臓血管疾患の発生率との間には関係があると推測される。しかしながら、エストロゲンの１日用量を極端に減らすと、避妊効果は得られなくなる。低用量経口避妊薬の排卵抑制作用は主としてゲストロゲン成分によって引き起こされるが、エストロゲン成分も中枢的抑制作用および卵巣抑圧（排卵抑制）に著しく寄与する。さらに、満足できる周期管理を保証できるように、エストロゲンの１日用量は限界用量範囲を下回ってはならない（婦人科34，7；793(1993)）。
現在市販されていて経口避妊薬に含まれたエストロゲン用量が最も少ないものは、エチニルエストラジオール20μgに、デソゲストレル150μgを組み合わせたものである（メルシロン）。予想どおり、この製剤の周期管理は、エストロゲン用量が比較的高い製剤と比較するとやや劣るが、メルシロンが広く受け入れられていることは、この短所が臨床的にはそれほど重要ではないことを示唆している。しかしながら、臨床的に重要な問題は、複数の研究が一致して指摘しているように、エチニルエストラジオール20μgを含む製剤は卵巣抑圧が比較的わずかであるという事実である。
このように非常に低用量のエストロゲンは多くの女性で卵胞の成熟を招く可能性のあることが、超音波検査もしくはホルモン検査で明らかになった［(6)Lunell N O,Carlstrom K.Zador G.「エチニルエストラジオール20μg とレボノルゲストレル250 μg を含有する複合避妊薬による排卵抑制」 Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.88;17-21(1979);(7)Mall-Haefeli M,Werner-Zodrow I,Huber P R「卵巣機能を特別考慮したメルシロンとマルベロンに関する臨床経験」Geburtsh. und Frauenhellk.51,35-38,Georg Thieme Verlag,Stuttgart-New York(1991);(8)Strobel E.「経口避妊薬による治療」Fortschr.Med.110 Jg.Nr.20(1992);(9)「編集者への手紙」Contraception45;519-521(1992);(10)Teichmann A T,Brill K 「 経口避妊薬に含まれるエチニルエストラジオールの用量削減は卵巣抑圧と周期管理にとって危険か」 Abstract Book,Villth World Congress on Human Reproduction, Ball, Indonesia(1993)]。
本発明の課題は、まだ閉経前期に達していない受胎可能年齢の女性に対して、各々の配量単位中にエストロゲンとゲスタゲンを含み、各々の配量単位中のエストロゲン含量ができるだけ少なく、しかしまた投与周期当たりの全ホルモン含量が少ない、改善された単相複合製剤である。
まだ閉経前期に達していない受胎可能年齢の女性に対する避妊用の配量形態を作成するために、合計28日の投与周期において月経周期１日目に開始して錠剤を23日間または24日間投与した後、５日間または４日間ピルを投与しないか、空ピルを投与することにより、17β−エストラジオール2.0〜6.0 mgおよびエチニルエストラジオール0.015〜0.020 mgから選択したエストロゲンと、ゲストデン0.05〜0.075 mg、レボノルゲストレル0.075〜0.125 mg、デソゲストレル0.06〜0.15 mg、３−ケトデソゲストレル0.06〜0.15 mg、ドロスピレノン0.1〜0.3 mg、シプロテロン酢酸0.1〜0.2 mg、ノルゲスチメート0.2〜0.3 mgおよびノレチステロン0.35〜0.75 mgから選択したゲスタゲンとを含む組成を使用することにより、頻繁な卵胞成熟を伴わず、１日のエストロゲン用量が少なく、投与周期当たりの全エストロゲン量および全ホルモン量が低いが、顕著な卵巣抑圧を達成できることが発見された。
この場合、配量形態は23日または24日にわたり常に一定のエストロゲン／ゲスタゲン量を含むべきである。
本発明において、「閉経前期」および「閉経」は従来の定義で用いる。たとえば「論議の多い更年期」P.A.van Keep et al.Ed.,MTP Press(1981)の９ページなど参照。
毎日のホルモン用量は非常に低いレベルに押さえるが、通常21日間の服用期間は２日または３日長くされている。周期の残りの５日または４日は、誤服用を避けるために、プラシーボで橋渡しするか、服用しない日を５日または４日設けることが好都合である。
本発明において、「閉経前期」および「閉経」は従来の定義で用いる。たとえば「論議の多い更年期」P.A.van Keep et al.Ed.,MTP Press(1981)の９ページなど参照。
毎日のホルモン用量は非常に低いレベルに押さえるが、通常21日間の服用期間は２日または３日長くされている。周期の残りの５日または４日は、誤服用を避けるために、プラシーボで橋渡しするか、服用しない日を５日または４日設けることが好都合である。
本発明の好適な実施形態に従い、本発明は、17β−エストラジオール2.0〜6.0 mgおよびエチニルエストラジオール0.020 mgから選択したエストロゲンと、
ゲストデン0.06〜0.075 mg、レボノルゲストレル0.100〜0.125 mg、デソゲストレル0.10〜0.15 mg、３−ケトデソゲストレル0.10〜0.15 mg、ドロスピレノン0.25〜0.30mg、シプロテロン酢酸0.1〜0.2 mg、ノルゲスチメート0.2〜0.3 mgおよびノレチステロン0.50〜0.75 mgから選択したゲスタゲンと、
を含む組成を、前述のように、避妊薬用の配量形態の作成に使用することに関する。
ゲストデン0.06〜0.075 mg、レボノルゲストレル0.100〜0.125 mg、デソゲストレル0.10〜0.15 mg、３−ケトデソゲストレル0.10〜0.15 mg、ドロスピレノン0.25〜0.30mg、シプロテロン酢酸0.1〜0.2 mg、ノルゲスチメート0.2〜0.3 mgおよびノレチステロン0.50〜0.75 mgから選択したゲスタゲンと、
を含む組成を、前述のように、避妊薬用の配量形態の作成に使用することに関する。
さらに、本発明は、（ａ)17β−エストラジオール2.0〜6.0 mgおよびエチニルエストラジオール0.020 mgから選択したエストロゲンと、ゲストデン0.06〜0.075 mg、レボノルゲストレル0.100〜0.125 mg、デソゲストレル0.10〜0.15 mg、３−ケトデソゲストレル0.10〜0.15 mg、ドロスピレノン0.25〜0.30 mg、シプロテロン酢酸0.1〜0.2 mg、ノルゲスチメート0.2〜0.3 mgおよびノレチステロン0.50〜0.75 mgから選択したゲスタゲンとをそれぞれ含む、23または24配量単位と、（ｂ）５個もしくは４個の空ピル、あるいは23または24配量単位を毎日投与した後、５日間または４日間ピルを投与しないか、空ピルを投与することを指図するその他の指示とを包含する、経口避妊用の単相複合製剤に関する。
本発明のその他の実施形態が、従属請求項に記載されている。
本発明に従い、特に好適な複合製剤は23配量単位を包含している。
特に、各配量単位中にエチニルエストラジオール20μgとゲストデン75μgを含む23配量単位と、５個の空ピル、あるいは月経周期の最後の５日間は配量単位を投与しないか、空ピルを投与することを指図するその他の指示とを包含する単相複合製剤が好都合である。
以下に概略を記す臨床的研究は、エストロゲンとしてエチニルエストラジオール、および本発明に従い可能なゲスタゲンの物質等級の代表としてゲストデンを用いて実施された。
本発明に従い、特に好適な複合製剤は23配量単位を包含している。
特に、各配量単位中にエチニルエストラジオール20μgとゲストデン75μgを含む23配量単位と、５個の空ピル、あるいは月経周期の最後の５日間は配量単位を投与しないか、空ピルを投与することを指図するその他の指示とを包含する単相複合製剤が好都合である。
以下に概略を記す臨床的研究は、エストロゲンとしてエチニルエストラジオール、および本発明に従い可能なゲスタゲンの物質等級の代表としてゲストデンを用いて実施された。
エチニルエストラジオール20μgとゲストデン75μgを組み合わせて23日間投与した結果、２１日間投与した場合に比べてより強い卵巣抑圧が得られた。卵巣機能が正常な健康な女性を対象としたランダム化二重盲検で、（この研究の二重盲検の性格を保証するために）それぞれ30名の被験者のグループに複合製剤を１日１回、21もしくは23日間および７もしくは５日間プラシーボを投与した。
処理は未処理の排卵前期に続く月経周期１日目に開始し、合計３処理周期に及んだ。未処理のフォローアップ周期で研究を完了した。
処理は未処理の排卵前期に続く月経周期１日目に開始し、合計３処理周期に及んだ。未処理のフォローアップ周期で研究を完了した。
卵巣抑圧は17β−エストラジオールの細胞内濃度と卵胞構造の大きさに基づいて測定した。その結果、試験製剤を23日間服用した場合の17β−エストラジオール濃度は、21日間投与した場合と比較して有意に低かった（p＜0.05)（図１）。
この所見と一致して、卵胞成熟を示した女性は、21回投与した場合は23回投与した場合に比べて著しく多かった（図２）。
この所見と一致して、卵胞成熟を示した女性は、21回投与した場合は23回投与した場合に比べて著しく多かった（図２）。
投与期間を２日間長くするだけで、等しく低い１日用量のもとで、驚くべきことに著しく強い卵巣抑圧を生じる。したがって、本発明の複合製剤は、エチニルエストラジオールの１日用量が３３％低く、１周期当たりの合計用量も27％低いにもかかわらず、従来エチニルエストラジオールの１日用量30μgの製剤により公知の効果を達成するのである。
エチニルエストラジオールの含量が30μg未満である通常の21日製剤と比較して、２３日間投与する経口避妊用の複合製剤の長所は、次のとおりである。
エチニルエストラジオールの含量が30μg未満である通常の21日製剤と比較して、２３日間投与する経口避妊用の複合製剤の長所は、次のとおりである。
１．服用者において卵胞発達の頻度が有意に少ない（21日製剤を服用する女性では最大40％であるのに対し、２３日製剤を服用する女性では最大13％）。このことは、２３日製剤の避妊信頼度が、特に以前に誤服用の経験がある場合に、高いことを意味する。「突発排卵」の危険は少ない。
２．直径30 mm以上の卵胞の発生は極めて稀である。21日製剤に比べると２３日製剤では卵胞の発達の可能性がない。
２．直径30 mm以上の卵胞の発生は極めて稀である。21日製剤に比べると２３日製剤では卵胞の発達の可能性がない。
３．卵胞の増強が短い服用中断期間において抑圧される。
４．23日製剤の大部分の服用者において１７β−エストラジオールの細胞内濃度の管理および抑圧は良好である。胸部緊張、月経前症候群、およびエンドゲン濃度が高く変動が激しいことに起因する血行障害などの臨床的徴候の発生頻度は、23日製剤のもとでは著しく少ない。
４．23日製剤の大部分の服用者において１７β−エストラジオールの細胞内濃度の管理および抑圧は良好である。胸部緊張、月経前症候群、およびエンドゲン濃度が高く変動が激しいことに起因する血行障害などの臨床的徴候の発生頻度は、23日製剤のもとでは著しく少ない。
以上総括すると、１日の配量単位にエチニルエストラジオール２０μｇを含有する製剤の服用期間を２日（または３日）延ばすことにより、１日用量を従来広く用いられているエチニルエストラジオール３０μｇに引き上げることなく、上記の長所が得られる。
本発明に従い、上記の長所、特に卵胞成熟の良好な抑圧は、単相複合製剤によって達成できる。多相製剤に比べて、単相製剤は次の種々の長所を特徴とする。
本発明に従い、上記の長所、特に卵胞成熟の良好な抑圧は、単相複合製剤によって達成できる。多相製剤に比べて、単相製剤は次の種々の長所を特徴とする。
１．製造が簡単である。
２．服用順序を守らないことによるピルの誤用がない。
３．月経遅延を容易に達成できる。
４．服用者にとって服用指示が理解しやすい。
５．包装もしくは配量単位を包含するブリスターに、服用順序を守らせるためのラベルを付ける必要がない。
２．服用順序を守らないことによるピルの誤用がない。
３．月経遅延を容易に達成できる。
４．服用者にとって服用指示が理解しやすい。
５．包装もしくは配量単位を包含するブリスターに、服用順序を守らせるためのラベルを付ける必要がない。
本発明に従う使用または本発明に複合製剤に対するエストロゲンおよびゲスタゲンの定式化は、作用物質の服用期間が21日間の従来の経口避妊薬、たとえばフェモバン（Ｒ）（エチニルエストラジオール／ゲストデン）またはマイクロギノン（Ｒ）（エチニルエストラジオール／レボノルゲストレル）で周知の定式化に完全に準じて行われる。
本発明に従う複合製剤を包含する包装も、市販されている経口避妊薬の包装に準じて構成されるが、作用成分を含む通常の２１配量単位に代えて、ここでは23または24配量単位と、５または４個の空ピル、または作用物質を含有した配量単位の服用を継続するまでの５または４日間橋渡しすることに関するその他の適当な指示がある。
本発明に従う複合製剤を包含する包装も、市販されている経口避妊薬の包装に準じて構成されるが、作用成分を含む通常の２１配量単位に代えて、ここでは23または24配量単位と、５または４個の空ピル、または作用物質を含有した配量単位の服用を継続するまでの５または４日間橋渡しすることに関するその他の適当な指示がある。
その他の点については、EP−A253607に記載されたデータ、特に一方ではエチニルエストラジオールと17β−エストラジオール、他方ではレボノルゲストレル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ゲストデンなどの種々のゲスタゲンの当量の規定に関するデータを参照されたい。
種々のゲスタゲン系作用物質の当量の規定に関するその他の詳細については、「Drug Research, 27, 2a, 296~318 (1977)に掲載されたF. Neumann et al.「用量規定の問題：性ホルモン」、および「婦人科」25：231−240 (1992）に掲載されたH. Kuhl「ホルモン避妊薬の現状」を参照されたい。
種々のゲスタゲン系作用物質の当量の規定に関するその他の詳細については、「Drug Research, 27, 2a, 296~318 (1977)に掲載されたF. Neumann et al.「用量規定の問題：性ホルモン」、および「婦人科」25：231−240 (1992）に掲載されたH. Kuhl「ホルモン避妊薬の現状」を参照されたい。
Claims (17)
17β−エストラジオール2.0〜6.0 mgおよびエチニルエストラジオール0.015〜0.020 mgから選択したエストロゲンと、
ゲストデン0.05〜0.075 mg、レボノルゲストレル0.075〜0.125 mg、デソゲストレル0.06〜0.15 mg、３−ケトデソゲストレル0.06〜0.15 mg、ドロスピレノン0.１ mg〜ゲストデン0.075 mg等価用量、シプロテロン酢酸0.1 mg〜ゲストデン0.075 mg等価用量、ノルゲスチメート0.2〜0.3 mgおよびノレチステロン0.35〜0.75 mgから選択したゲスタゲンと、
を含む組合せ剤であって、合計28日の投与周期において、月経周期１日目に開始して23日間又は24日間連続投与の後、４日間又は５日間投与しないか又は空ピルを投与する方法により投与される、まだ閉経前期に達していない受胎可能年齢の女性に対する経口避妊用の組合せ剤。
ゲストデン0.05〜0.075 mg、レボノルゲストレル0.075〜0.125 mg、デソゲストレル0.06〜0.15 mg、３−ケトデソゲストレル0.06〜0.15 mg、ドロスピレノン0.１ mg〜ゲストデン0.075 mg等価用量、シプロテロン酢酸0.1 mg〜ゲストデン0.075 mg等価用量、ノルゲスチメート0.2〜0.3 mgおよびノレチステロン0.35〜0.75 mgから選択したゲスタゲンと、
を含む組合せ剤であって、合計28日の投与周期において、月経周期１日目に開始して23日間又は24日間連続投与の後、４日間又は５日間投与しないか又は空ピルを投与する方法により投与される、まだ閉経前期に達していない受胎可能年齢の女性に対する経口避妊用の組合せ剤。
前記エストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項１に記載の組合せ剤。
前記エストロゲンが17β−エストラジオールである、請求項１に記載の組合せ剤。
前記ゲスタゲンがゲストデンである、請求項１、２または３に記載の組合せ剤。
前記ゲスタゲンがレボノルゲストレルである、請求項１、２または３に記載の組合せ剤。
前記ゲスタゲンがシプロテロン酢酸またはドロスピレノンである、請求項１、２または３に記載の組合せ剤。
前記エストロゲンが、0.020 mgのエチニルエストラジオールおよび2.0〜6.0 mgの17β−エストラジオールから選択され；そして
前記ゲスタゲンが、0.06〜0.075 mgのゲストデン、0.100〜0.125 mgのレボノルゲストレル、0.10〜0.15 mgのデソゲストレル、0.10〜0.15 mgの３−ケトデソゲストレル、0.25〜0.3 mgのドロスピレノン、0.1〜0.2 mgのシプロテロン酢酸、0.2〜0.3 mgのノルゲスチメートおよび0.50〜0.75 mgのノレチステロンから選択される；
請求項１に記載の組合せ剤。
前記ゲスタゲンが、0.06〜0.075 mgのゲストデン、0.100〜0.125 mgのレボノルゲストレル、0.10〜0.15 mgのデソゲストレル、0.10〜0.15 mgの３−ケトデソゲストレル、0.25〜0.3 mgのドロスピレノン、0.1〜0.2 mgのシプロテロン酢酸、0.2〜0.3 mgのノルゲスチメートおよび0.50〜0.75 mgのノレチステロンから選択される；
請求項１に記載の組合せ剤。
前記エストロゲンが用量20μgのエチニルエストラジオールまたは等価用量の17β−エストラジオールとして存在し、そして前記ゲスタゲンが用量75 μgのゲストデンまたは等価用量のレボノルゲストレル、シプロテロン酢酸もしくはドロスピレノンとして存在する、請求項１に記載の組合せ剤。
（ａ）ノレチステロン0.50〜0.75 mg、
17β−エストラジオール2.0〜6.0 mgおよびエチニルエストラジオール0.020 mgから選択されるエストロゲン、および
ドロスピレノン0.25 mg〜ゲストデン75 μg等価用量、およびシプロテロン酢酸0.1 mg〜ゲストデン75 μg等価用量から選択されるゲスタゲン、
をそれぞれが含む、23または24投与単位；並びに
（ｂ）５個または４個の空ピル、あるいは23または24投与単位を毎日投与した後に５日間または４日間投与しないかまたは空ピルを投与することを指図するその他の指示；
を含んでなる、経口避妊用の組合せ剤。
17β−エストラジオール2.0〜6.0 mgおよびエチニルエストラジオール0.020 mgから選択されるエストロゲン、および
ドロスピレノン0.25 mg〜ゲストデン75 μg等価用量、およびシプロテロン酢酸0.1 mg〜ゲストデン75 μg等価用量から選択されるゲスタゲン、
をそれぞれが含む、23または24投与単位；並びに
（ｂ）５個または４個の空ピル、あるいは23または24投与単位を毎日投与した後に５日間または４日間投与しないかまたは空ピルを投与することを指図するその他の指示；
を含んでなる、経口避妊用の組合せ剤。
前記エストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項９に記載の組合せ剤。
前記エストロゲンが17β−エストラジオールである、請求項９に記載の組合せ剤。
前記ゲスタゲンがドロスピレノンである、請求項９〜11のいずれか１項に記載の組合せ剤。
前記ゲスタゲンがシプロテロン酢酸である、請求項９〜11のいずれか１項に記載の組合せ剤。
前記エストロゲンがエチニルエストラジオールであり、そして前記ゲスタゲンがドロスピレノンである、請求項９に記載の組合せ剤。
前記エストロゲンが用量20μgのエチニルエストラジオールまたは等価用量の17β−エストラジオールとして存在し、そして前記ゲスタゲンが用量75 μgのゲストデンまたは等価用量のシプロテロン酢酸もしくはドロスピレノンとして存在する、請求項９に記載の組合せ剤。
23投与単位と５個の空ピルを含むか、あるいは月経周期の最後の５日間は投与を行わないかまたは空ピルを投与することを指図するその他の指示を含む、請求項９〜14のいずれか１項に記載の組合せ剤。
20 μgのエチニルエストラジオールと75 μgゲストデン等価用量のドロスピレノンとをそれぞれが含む23配量単位および５個の空ピル、あるいは月経周期の最後の５日間は投与しないかまたは空ピルを投与することを指図するその他の指示を含んでなる、請求項９に記載の組合せ剤。
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| JPN4004010463; Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ-Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ Ｖｏｌ．３５， Ｎｏ．２, 1985, ｐｐ．４５９-４７１ * |
| JPN4004010464; Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３５， Ｎｏ．３, 1987, ｐｐ．２２９-２４３ * |
| JPN4004010465; Ａｍ． Ｊ． Ｏｂｓｔｅｔ． Ｇｙｎｅｃｏｌ． Ｖｏｌ．１６８, 1993, ｐｐ．３２-３８ * |
| JPN4004010466; Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ , 1989, ｐｐ．７４７-７５６ * |
| JPN6012013455; ＯＥＬＫＥＲＳ，Ｗ． ｅｔ ａｌ: 'Ｄｉｈｙｄｒｏｓｐｉｒｏｒｅｎｏｎｅ， ａ ｎｅｗ ｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ： ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｏｖｕｌａｔｉｏｎ， ｅｌｅ' Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ Ｖｏｌ．７３， Ｎｏ．４, 1991, ｐ．８３７-４２ * |
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