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JP2012528165A - ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤としてのベンゾキサゼピンならびにそれらの使用および製造方法 - Google Patents

ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤としてのベンゾキサゼピンならびにそれらの使用および製造方法 Download PDF

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JP2012528165A
JP2012528165A JP2012513169A JP2012513169A JP2012528165A JP 2012528165 A JP2012528165 A JP 2012528165A JP 2012513169 A JP2012513169 A JP 2012513169A JP 2012513169 A JP2012513169 A JP 2012513169A JP 2012528165 A JP2012528165 A JP 2012528165A
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hydrogen
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JP2012513169A
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English (en)
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ナイン アーイ，
アーリン アルカラス，
オーウェン， ジョゼフ ボールズ，
ヨルク ブッセニウス，
ジェフリー， キモ カーティス，
スティーブン， チャールズ デフィーナ，
ラリサ ドゥベンコ，
ジェイソン， アール． ハリス，
アイリーン， イー． ジャクソン‐ウゲット，
ジーン‐クレア， リムン マナロ，
アンジー， イニョン キム，
マイケル パック，
サバ， ジェイ． ペト，
ケネス， ディー． ライス，
ツェー， エイチ． ツァン，
Original Assignee
エクセリクシス， インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エクセリクシス， インク． filed Critical エクセリクシス， インク．
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする：本発明は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲを阻害、制御、および／または調節する化合物を提供し、これらは、哺乳動物における癌等の過剰増殖性疾患の治療に有用である。本発明はまた、化合物を作製する方法、哺乳動物、特に、ヒトにおける過剰増殖性疾患の治療においてこのような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を含有する薬学的組成物に対して使用する方法も提供する。例えば、ＰＩ３Ｋ−アルファ、ｍＴＯＲ、または両方に対する活性がその病理および／または症候の一因となる癌には、乳癌、マントル細胞リンパ腫、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ＮＰＭ／ＡＬＫを形質転換した未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肝細胞癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、血管腫、グリア芽腫、または頭頸部癌が含まれる。

Description

本発明は、タンパク質キナーゼおよびその阻害剤の分野に関する。特に、本発明は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）シグナル経路の阻害剤、およびそれらの使用方法に関する。
二重特異性タンパク質キナーゼであるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）は、８５ｋＤａの調節サブユニットおよび１１０ｋＤａの触媒サブユニットからなる。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、触媒サブユニットを成し、これは、ＡＴＰを使用して、ＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ４Ｐ、およびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する。多数の機構を介して細胞増殖を阻害する腫瘍抑制遺伝子であるＰＴＥＮは、ＰＩＫ３ＣＡの主生成物であるＰＩＰ３を脱リン酸化することができる。次に、ＰＩＰ３は、タンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転座に必要であり、そこで、上流キナーゼによってリン酸化および活性化される。細胞死へのＰＴＥＮの効果は、ＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１経路を通して媒介される。
ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格再構築、アポトーシス、小胞輸送、増殖、および分化プロセスの制御に関係付けられている。ＰＩＫ３ＣＡのコピー数および発現の増加は、卵巣癌（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４，６４，７６７８−７６８１、Ｌｅｖｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５，１１，２８７５−２８７８、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ ２００５，２５，３２２、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２００５，９７，２６−３４）、子宮頸癌、乳癌（Ｂａｃｈｍａｎ，ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００４，３，７７２−７７５、Ｌｅｖｉｎｅ，ｅｔ ａｌ．，上記を参照、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ２００６，９６，９１−９５、Ｓａａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５，６５，２５５４−２５５９、Ｓａｍｕｅｌｓ ａｎｄ Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２００４，３，１２２１−１２２４）、結腸直腸癌（Ｓａｍｕｅｌｓ，ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４，５５４、Ｖｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００５，４１，１６４９−１６５４）、子宮内膜癌（Ｏｄａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５，６５，１０６６９−１０６７３）、胃癌（Ｂｙｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００３，１０４，３１８−３２７、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，上記を参照、Ｖｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ．，上記を参照、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５，２４，１４７７−１４８０）、肝細胞癌（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，ｉｄ．）、小および非小細胞肺癌（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００６，５１，１８１−１９１、Ｍａｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００４，１７０，１０８８−１０９４）、甲状腺癌（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００５，９０，４６８８−４６９３）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｓｕｊｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １９９７，１０６，１０６３−１０６６）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ） （Ｈｉｃｋｅｙ ａｎｄ Ｃｏｔｔ
ｅｒ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００６，２８１，２４４１−２４５０）、およびグリア芽腫（Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（Ｂｅｒｌ）２００５，１０９，６３９−６４２、Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，上記を参照）等の多くの悪性腫瘍に関連する。
哺乳動物標的であるｍＴＯＲは、細胞の成長、増殖、および生存の細胞外および細胞内の両方のシグナル伝達を統合するタンパク質キナーゼである。低酸素ストレス、エネルギー、および養分状態を伝達する細胞表面受容体からの細胞外分裂促進成長因子シグナル伝達および細胞内経路はすべて、ｍＴＯＲに集中する。ｍＴＯＲは、２つの異なる複合体、すなわちｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）およびｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）で存在する。ｍＴＯＲＣ１は、転写および細胞の成長（その基質ｐ７０Ｓ６キナーゼおよび４Ｅ−ＢＰ１を介して）の主要なメディエーターであり、血清およびグルココルチコイド活性化キナーゼＳＧＫを介して細胞生存を促進し、一方、ｍＴＯＲＣ２は、前生存キナーゼＡＫＴの活性化を促進する。細胞の成長、増殖、および生存におけるその中心的役割を考慮すると、ｍＴＯＲシグナル伝達が、しばしば、癌および他の疾患において、調節不全とされることはおそらく驚くべきことではないであろう（Ｂｊｏｒｎｓｔｉ ａｎｄ Ｈｏｕｇｈｔｏｎ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００４，４（５），３３５−４８、Ｈｏｕｇｈｔｏｎ ａｎｄ Ｈｕａｎｇ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００４，２７９，３３９−５９、Ｉｎｏｋｉ，Ｃｏｒｒａｄｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２００５，３７（１），１９−２４）。
ｍＴＯＲは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、およびＤＮＡＰＫを含む異型キナーゼのＰＩＫＫ（ＰＩ３Ｋ関連キナーゼ）ファミリーの成員であり、その触媒ドメインは、ＰＩ３Ｋのドメインに相同である。ＰＩ３Ｋシグナル伝達の調節不全は、腫瘍細胞の共通機能である。概して、ｍＴＯＲ阻害は、多くの腫瘍型における戦略と見なされ得、ここで、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、以下に論じられるもの等に関与している。
ｍＴＯＲの阻害剤は、乳癌（Ｎａｇａｔａ，Ｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００４，６（２），１１７−２７、Ｐａｎｄｏｌｆｉ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００４，３５１（２２），２３３７−８、Ｎａｈｔａ，Ｙｕ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｏｎｃｏｌ ２００６，３（５），２６９−２８０）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）（Ｄａｌ Ｃｏｌ，Ｚａｎｃａｉ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２００８，１１１（１０），５１４２−５１）、腎細胞癌（Ｔｈｏｍａｓ，Ｔｒａｎ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００６，１２（１），１２２−７、Ａｔｋｉｎｓ，Ｈｉｄａｌｇｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００４，２２（５），９０９−１８、Ｍｏｔｚｅｒ，Ｈｕｄｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００７，２５（２５），３９５８−６４）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｓｕｊｏｂｅｒｔ，Ｂａｒｄｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００５，１０６（３），１０６３−６、Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ，Ｇｒａｎｄａｇｅ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００６，２５（５０），６６４８−６６５９、Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ，Ｅｌｉｅ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（３），１０２５−８）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｓｋｏｒｓｋｉ，Ｂｅｌｌａｃｏｓａ ｅｔ ａｌ． Ｅｍｂｏ Ｊ １９９７，１６（２０），６１５１−６１、Ｂａｉ，Ｏｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２０００，９６（１３），４３１９−２７、Ｈｉｃｋｅｙ ａｎｄ Ｃｏｔｔｅｒ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００６，２８１（５），２４４１−５０）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（Ｕｄｄｉｎ，Ｈｕｓｓａｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２００６，１０８（１３），４１７８−８６）、肉腫のいくつかのサブタイプ（Ｈｅｒｎａｎｄｏ，Ｃｈａｒｙｔｏｎｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００７，１３（６），７４８−５３、Ｗａｎ ａｎｄ Ｈｅｌｍａｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２００７，１２（８），１００７−１８）、横紋筋肉腫（Ｃａｏ，Ｙｕ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８，６８（１９），８０３９−８０４８、Ｗａｎ，Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００６，８（５），３９４−４０１）、卵巣
癌（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ，Ｌｕ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，１９９９，２１（１），９９−１０２、（Ｌｅｅ，Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ． Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２００５，９７（１） ２６−３４）、子宮内膜癌（Ｏｂａｔａ，Ｍｏｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９８，５８（１０），２０９５−７、Ｌｕ，Ｗｕ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８，１４（９），２５４３−５０）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Ｔａｎｇ，Ｈｅ ｅｔ ａｌ． Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００６，５１（２），１８１−９１、Ｍａｒｓｉｔ，Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ ２００５，３６（７），７６８−７６）、小細胞、扁平上皮、大型細胞および腺癌（Ｍａｓｓｉｏｎ，Ｔａｆｌａｎ ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００４，１７０（１０），１０８８−９４）、一般的な肺腫瘍（Ｋｏｋｕｂｏ，Ｇｅｍｍａ ｅｔ ａｌ． Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００５，９２（９），１７１１−９、Ｐａｏ，Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｐｕｂ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｄ ２００５，２（１），ｅ１７）、大腸腫瘍（Ｖｅｌｈｏ，Ｏｌｉｖｅｉｒａ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００５，４１（１１），１６４９−５４、Ｆｏｕｋａｓ，Ｃｌａｒｅｔ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４４１（７０９１），３６６−３７０）、特に、マイクロサテライト不安定性を示すもの（Ｇｏｅｌ，Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４，６４（９），３０１４−２１、Ｎａｓｓｉｆ，Ｌｏｂｏ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４，２３（２），６１７−２８）、ＫＲＡＳ変異の大腸腫瘍（Ｂｏｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９８９． ４９（１７），４６８２−９、Ｆｅａｒｏｎ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９９５，７６８，１０１−１０）、胃癌（Ｂｙｕｎ，Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００３，１０４（３），３１８−２７）、肝細胞癌（Ｌｅｅ，Ｓｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５，２４（８），１４７７−８０）、肝腫瘍（Ｈｕ，Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ ２００３，９７（８），１９２９−４０、Ｗａｎ，Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａ
ｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００３，１２９（２），１００−６）、原発性黒色腫およびそれに関連した腫瘍厚の増加（Ｇｕｌｄｂｅｒｇ，ｔｈｏｒ Ｓｔｒａｔｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９７，５７（１７），３６６０−３、Ｔｓａｏ，Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０００，６０（７），１８００−４、Ｗｈｉｔｅｍａｎ，Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ２００２，９９（１），６３−７、Ｇｏｅｌ，Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２６（１），２００６，１５４−６０）、膵臓腫瘍（Ａｓａｎｏ，Ｙａｏ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４，２３（５３），８５７１−８０）、前立腺癌（Ｃａｉｒｎｓ，Ｏｋａｍｉ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９７，５７（２２），４９９７−５０００、Ｇｒａｙ，Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ． Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １９９８，７８（１０），１２９６−３００、Ｗａｎｇ，Ｐａｒｓｏｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９８，４（３），８１１−５、Ｗｈａｎｇ，Ｗｕ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １９９８，９５（９），５２４６−５０、Ｍａｊｕｍｄｅｒ ａｎｄ Ｓｅｌｌｅｒｓ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５，２４（５０） ７４６５−７４、Ｗａｎｇ，Ｇａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００６，１０３（５），１４８０−５、（Ｌｕ，Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２００６，２８（１），２４５−５１、Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ，Ｄｅｄｈａｒ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２５（３），２００６，３２９−３７、Ｘｉｎ，Ｔｅｉｔｅｌｌ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １２００６，０３（２０），７７８９−９４、Ｍｉｋｈａｉｌｏｖａ，Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２００８，６１７，３９７−４０５、Ｗａｎｇ，Ｍｉｋｈａｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８，２７（５６），７１０６−７１１７）、甲状腺癌、特に、未分化サブタイプの癌（Ｇａｒｃｉａ−Ｒｏｓｔａｎ，Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００
５，６５（２２），１０１９９−２０７）、濾胞性甲状腺癌（Ｗｕ，Ｍａｍｂｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００５，９０（８），４６８８−９３）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、過誤腫、血管筋骨髄脂肪腫、ＴＳＣ関連および散発性リンパ管平滑筋腫症：コーデン病（多発性過誤腫症候群）（Ｂｉｓｓｌｅｒ，ＭｃＣｏｒｍａｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００８，３５８（２），１４０−１５１）、硬化性血管腫（Ｒａｎｄａ Ｍ． Ｓ． Ａｍｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２００８，５８（１），３８−４４）、ポイツ・イェガース症候群（ＰＪＳ）、頭頸部癌（Ｇｕｐｔａ，ＭｃＫｅｎｎａ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００２，８（３），８８５−８９２）、神経線維腫症（Ｆｅｒｎｅｒ Ｅｕｒ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ２００６，１５（２），１３１−１３８、Ｓａｂａｔｉｎｉ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００６，６（９），７２９−７３４、Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００８，１８（１），５６−６２）、黄斑変性症、黄斑浮腫、骨髄性白血病、全身性狼瘡、ならびに自己免疫リンパ球増殖性症候群（ＡＬＰＳ）を含む、多数の癌を治療するのに有用であり得る。
以下は、本発明のある態様を要約するにすぎず、制限する性質を有することを意図しない。これらの態様および他の態様、ならびに実施形態は、以下にさらに十分に説明される。本明細書に引用されるすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書の明示された開示と参照により組み込まれる参照文献との間に矛盾がある場合は、本明細書の明確な開示が優先するものとする。
我々は生物過程および病状におけるＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの重要な役割を認め、ひいては、これらのタンパク質キナーゼの阻害剤が、望ましいであろうことを認識した。したがって、本発明は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲを阻害、制御、および／または調節する化合物を提供し、これらは、哺乳動物における癌等の過剰増殖性疾患の治療に有用である。本発明はまた、化合物を作製する方法、哺乳動物、特に、ヒトにおける過剰増殖性疾患の治療においてこのような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を含有する薬学的組成物に対して使用する方法も提供する。
本発明の第１の態様は、式Ｉ
Figure 2012528165

または単一立体異性体もしくはその立体異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、１個、２個、もしくは３個のＲ６基で任意に置換されるフェニルであるか、または
Ｒ１は、１個、２個、もしくは３個のＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、もしくはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、環の任意の置換可能な原子上で、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆで任意に置換されるＨＥＴを形成し、
ＨＥＴは、
（ａ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素である、飽和もしくは部分不飽和であるが、非芳香族の、単環式５〜８員環であるか、または
（ｂ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、その環がベンゾ環に縮合される、部分不飽和であるが、芳香族ではない、単環式５〜８員環であるか、または
（ｃ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、７〜１１員環のそれぞれの環が飽和もしくは部分不飽和であるが、全芳香族ではない、縮合、架橋、もしくはスピロ環式の、二環式７〜１１員環であるか、または
（ｄ） 独立して酸素、硫黄、または窒素であるさらなる１個または２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、二環式７〜１１員環のそれぞれの環が飽和または部分不飽和であるが、全芳香族ではなく、二環式７〜１１員環がベンゾ環に縮合される、縮合、架橋、またはスピロ環式の、二環式７〜１１員環であり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ５ｈは水素またはハロであり、
Ｒ５ｂは、水素、アミノ、またはハロであり、
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇは、水素であり、
それぞれのＲ６は、Ｒ６が存在する場合、独立して、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ８ａ、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９、カルボキシ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、アルキルカルボニル、１個もしくは２個の‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａで置換されるアルキル、１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＲ７は、Ｒ７が存在する場合は、独立して、オキソ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、アルキルカルボニル、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、１個もしくは２個の‐ＮＲ８Ｒ８ａで置換されるアルキル、１個もしくは２個の‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａで置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ８ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、または任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの２つは、同じ炭素に結合される場合、オキソ、イミノ、もしくはチオノを形成し、
Ｒ１１は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１１ａは、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１２は、アルキル、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、アルキルまたはハロアルキルであり、
それぞれのＲ１４は、Ｒ１４が存在する場合は、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、または任意に置換されるフェニルである。
第２の態様において、本発明は、１）式Ｉの化合物または単一立体異性体もしくはその立体異性体の混合物、任意にその薬学的に許容される塩、および２）薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物を対象とする。
本発明の第３の態様は、ＰＩ３Ｋおよびさらに任意にｍＴＯＲのインビボ活性を阻害する方法であり、該方法は、患者に、有効なＰＩ３Ｋを阻害する、さらに任意にｍＴＯＲを阻害する量の式Ｉａの化合物式Ｉの化合物または単一立体異性体もしくはその立体異性体の混合物、任意にその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物もしくはその薬学的組成物を投与することを含む。
第４の態様において、本発明は、疾患、障害、または症候群を治療するための方法を提供し、該方法は、患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、任意にその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または治療的有効量の式Ｉの化合物または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、任意にその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
第５の態様において、本発明は、式Ｉ（ａ）の化合物を作製するための方法を提供し、該方法は、
（ａ） Ｘがハロであり、Ｒ１が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義される通りである、以下の中間体、またはその塩を、
Figure 2012528165

式Ｒ２Ｈ（式中、Ｒ２は、式Ｉの化合物について発明の概要に定義される通りである）の中間体と反応させて、式Ｉ（ａ）の本発明の化合物を得ること、
Figure 2012528165

および任意に、個々の異性体を分離すること、および任意に、Ｒ１基およびＲ２基のいずれかを修飾すること、および任意に、その薬学的に許容される塩を形成すること、または
（ｂ） Ｒがハロまたは‐Ｂ（ＯＲ’）２（Ｒ’は共に、水素であるか、または２つのＲ’は一緒になって、ボロン酸エステルを形成する）であり、Ｒ２が式Ｉの化合物について発明の概要に定義される通りである、以下の中間体、またはその塩を、
Figure 2012528165

式Ｒ１Ｙ（式中、Ｙは、Ｒが‐Ｂ（ＯＲ’）２である場合は、ハロであり、Ｙは、Ｒがハロである場合は、‐Ｂ（ＯＲ’）２であり、Ｒ２は、式Ｉの化合物について発明の概要に定義される通りである）の中間体と反応させて、式Ｉ（ａ）の本発明の化合物を得ること、および任意に、個々の異性体を分離すること、および任意に、Ｒ１基およびＲ２基のいずれかを修飾すること、および任意にその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはその組み合わせを形成すること、を含む。
発明の詳細な説明
略語および定義
以下の略語および用語は、全体を通して示された意味を有する。
Figure 2012528165

Figure 2012528165
記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味し、「
Figure 2012528165

」は、三重結合を意味し、「
Figure 2012528165

」は、単結合あるいは二重結合を意味する。記号「
Figure 2012528165

」は、記号が付けられる二重結合の末端上のどちらの位置も占める二重結合上の基を指し、すなわち、二重結合の幾何異性、Ｅ体またはＺ体は、不明瞭である。基がその親式から離れていることが示される場合、記号「〜」が、基をその親構造式から分離するために理論的には切断された、結合の末端において使用される。
化学構造が図示または記載される場合、別途明記されていない限り、すべての炭素は、４の原子価に一致するように水素置換を有すると想定する。例えば、以下の図式の左側の構造において、９個の水素があることが含意される。９個の水素は、右側の構造中に図示される。構造中の特定の原子は、置換として水素（明確に定義された水素）、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−を有するように、文字式で記載される場合もある。上述の説明的な技術は、そうでなければ複雑な構造の説明に簡潔さおよび単純さを提供するために、化学技術分野において一般的であることは、当業者によって理解されよう。
Figure 2012528165
基「Ｒ」が、例えば、式
Figure 2012528165

にあるように、環系に「浮遊している」ように図示される場合、
特別の定めのない限り、安定した構造が形成される限り、環原子のうちの１つからの図示された、含意された、または明確に定義された水素の置換を仮定すると、置換基「Ｒ」は、環系のいずれの原子にも存在してもよい。
基「Ｒ」が、例えば、式
Figure 2012528165

にあるように、縮合または架橋環系に浮遊しているように図示される場合、
特別の定めのない限り、安定した構造が形成される限り、環原子のうちの１つからの図示された水素（例えば、上記の式中の−ＮＨ−）、含意された水素（例えば、水素が示されないが存在すると理解される上記の式にあるような）、または明確に定義された水素（例えば、上記の式中、「Ｚ」が＝ＣＨ−に等しい）の置換を仮定すると、置換基「Ｒ」は、縮合または架橋環系のいずれの原子にも存在し得る。図示された例において、「Ｒ」基は、縮合または架橋環系の５員環または６員環のいずれかに存在し得る。
基「Ｒ」が、例えば、式
Figure 2012528165

にあるように、飽和炭素に含有する環系に存在するように図示される場合、
式中、この例において、それぞれが環上の現在図示されている、含意されている、または明確に定義されている水素を置換すると仮定すると、「ｙ」は、１個を超えることができ、特別の定めのない限り、得られる構造が安定している場合、２個の「Ｒ」は、同一の炭素に存在し得る。別の例において、同じ炭素上の２個のＲは、その炭素を含み、環を形成し得、したがって、例えば、式
Figure 2012528165

にあるように、図示された環でスピロ環構造を生成する。
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカルを意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであって、例えば、アセチル、トリフルオロメチルカルボニル、または２−メトキシエチルカルボニル等である。
「アシルアミノ」は、−ＮＲＲラジカルを意味し、Ｒは、水素、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ鋳はアシルであり、それらは本明細書で定義される通りである。
「アシルオキシ」は、−ＯＲラジカルを意味し、Ｒは、本明細書において定義されるアシルであり、例えばシアノメチルカルボニルオキシ等である。
本発明の化合物に関連した「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物の化合物を、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、外科手術、放射線、および化学療法等）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変形はそれぞれ、化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および順次導入を含むと理解される。
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または−３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素ラジカルを意味し、ラジカルは、少なくとも１つの二重結合を含み、例えば、エテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、および１−ペント−３−エニル等である。
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル基である。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が含まれる。
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義される、少なくとも１個、具体的には１個、２個、もしくは３個のアルコキシ基で置換される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。代表的な例には、メトキシメチル等が含まれる。
「アルコキシカルボニル」は、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、Ｒは、本明細書において定義されるアルコキシである。
「アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、またはペンチル（すべての異性体を含む）等の、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。
「アルキルアミノ」は、‐ＮＨＲ基を意味し、Ｒは、本明細書において定義されるアルキルである。
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書において定義される１個もしくは２個のアルキルアミノ基で置換されるアルキル基を意味する。
「アルキルアミノアルキルオキシ」は、‐ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書において定義されるアルキルアミノアルキルである。
「アルキルカルボニル」は、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、Ｒは、本明細書において定義されるアルキルである。
「アルキルスルホニル」は、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を意味し、Ｒは、本明細書において定義されるアルキルである。
「アルキルスルホニルアルキル」は、本明細書で定義される、少なくとも１個、好ましくは１個または２個のアルキルスルホニル基で置換される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素ラジカルを意味し、ラジカルは、少なくとも１つの三重結合を含み、例えば、エテニル、プロペニル、ブチニル、ペンチン−２−イル等である。
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
「アミノアルキル」は、少なくとも１個、具体的には、１個、２個、もしくは３個のアミノ基で置換されるアルキル基を意味する。
「アミノアルキルオキシ」は、‐ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義されるアミノアルキルである。
「アミノカルボニル」は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を意味する。
「アルキルアミノカルボニル」は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである。
「アリール」は、一価の６〜１４員の単環式または二環式炭素環を意味し、単環は、芳香族であって、二環式環のうちの環の少なくとも１つは、芳香族である。特別の定めのない限り、基の原子価は、原子価則が許容する、ラジカル中のいずれの環のいずれの原子にも位置し得る。代表的な例には、フェニル、ナフチル、およびインダニル等が含まれる。
「アリールアルキル」は、例えば、ベンジルおよびフェネチル等の、本明細書で定義される１個もしくは２個のアリール基で置換される、本明細書で定義されるアルキルラジカルを意味する。
「アリールアルキルオキシ」は、‐ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義されるアリールアルキルである。
「シアノアルキル」は、１個もしくは２個のシアノ基で置換される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素環原子の単環式または縮合もしくは架橋二環式または三環式、飽和または部分的不飽和（しかし芳香族ではない）一価炭化水素ラジカルを意味する。特別の定めのない限り、基の原子価は、原子価則が許容する、ラジカル中のいずれの環のいずれの原子にも位置し得る。１個もしくは２個の環炭素原子は、‐Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または‐Ｃ（＝ＮＨ）−基によって置換され得る。より具体的には、シクロアルキルという用語としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキサ−３−エニル、または（１ｒ，３ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−イル等が含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義される、少なくとも１個、具体的には、１個もしくは２個のシクロアルキル基で置換されるアルキル基を意味する。
「ジアルキルアミノ」は、‐ＮＲＲ’ラジカルを意味し、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されるアルキル、またはそのＮ−オキシド誘導体もしくは保護誘導体であり、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミノ、またはＮ，Ｎ−メチルエチルアミノ等である。
「ジアルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義される、１個もしくは２個のジアルキルアミノ基で置換されるアルキル基を意味する。
「ジアルキルアミノアルキルオキシ」は、‐ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義されるジアルキルアミノアルキルである。代表的な例には、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、）−エチルオキシ等が含まれる。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「ハロアルコキシ」は、‐ＯＲ’基を意味し、Ｒ’は、本明細書で定義されるハロアルキル、例えば、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ等である。
「ハロアルキル」は、例えば、トルフルオロメチル、２−クロロエチル、および２，２‐ジフルオロエチル等の、１個以上のハロゲン、具体的には、１個、２個、３個、４個、５個、または６個のハロ原子で置換されるアルキル基を意味する。
「ヘテロアリール」は、それぞれのヘテロ原子が独立して、‐Ｏ−、‐Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、または２である）−ＮＨ−、−Ｎ＝、またはＮ−オキシドである、１個以上、具体的には、１個、２個、３個、または４個の環へテロ原子と、炭素である残りの環原子を含有する、５〜１４個の環原子の単環式、縮合もしくは架橋二環式一価ラジカルを意味し、単環式ラジカルを含む環は、芳香族であり、二環式ラジカルを含む縮合環の少なくとも１つは、芳香族である。二環式ラジカルを含むいずれの非芳香族環の１個もしくは２個の環炭素原子は、‐Ｃ（Ｏ）−、‐Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基によって置換され得る。特別の定めのない限り、原子価は、原子価則が許容する、ヘテロアリール基のいずれの環のいずれの原子にも位置し得る。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル等を含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えば、テトラヒドロイソキノリン−４−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−６−イル等を含む）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えば、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルまたはピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル等を含む）、ベンゾピラニル、２，３‐ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ならびにその誘導体、およびそのＮ−オキシドまたは保護誘導体が含まれるが、こ
れらに限定されない。「５または６員のヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール」という用語のサブセットを説明する。
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で定義される、少なくとも１個、具体的には、１個または２個のヘテロアリール基で置換される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜８個の環原子の飽和もしくは部分的不飽和（しかし芳香族ではない）一価単環式基、または５〜１２個の環原子の飽和もしくは部分的不飽和（しかし芳香族ではない）一価縮合または架橋二環式または三環式基を意味し、１個以上、具体的には、１個、２個、３個、または４個の環へテロ原子は、それぞれのヘテロ原子が独立して、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは、０、１、または２）、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であり、残りの環原子が炭素である。１個もしくは２個の環炭素原子は、‐Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または‐Ｃ（＝ＮＨ）−基によって置換され得る。特別の定めのない限り、基の原子価は、原子価則が許容する、ラジカル中のいずれの環のいずれの原子にも位置し得る。原子価点が、窒素原子に位置する場合、Ｒｙは存在しない。より具体的には、ヘテロシクロアルキルという用語には、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、および（３ａＳ，６ａＲ）−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ならびにその誘導体、およびそのＮ−オキシドまたは保護誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、例えば、モルホリニルメチル、Ｎ‐ピロリジニルエチル、および３−（Ｎ−アゼチジニル）プロピル等の、本明細書で定義される、１個または２個のヘテロシクロアルキル基で置換される、本明細書で定義されるアルキルラジカルを意味する。
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、‐ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキルである。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個の、好ましくは、１個、２個、３個、または４個のヒドロキシ基で置換される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
「フェニルアルキル」は、１個もしくは２個のフェニル基で置換される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
「フェニルアルキルオキシ」は、‐ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書で定義されるフェニルアルキルである。
「任意の」または「任意に」は、その後に説明される事象または状況が生じても生じなくてもよく、かつ該説明は、該事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。当業者は、１個以上の任意の置換基を含有すると記載されるいずれの分子に関しても、立体的に実行可能および／または合成的に実現可能な化合物のみが含まれることを意味するということを理解するであろう。「任意に置換される」は、特別の定めのない限り、用語内のすべての後続の修飾語句を指す。例示的な任意の置換の一覧は、以下の「置換される」の定義に提示される。
「任意に置換されるアリール」は、独立して、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニル、オキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、オキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、スルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、もしくはアミノアルコキシである１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換される、本明細書で定義されるアリール基を意味するか、またはアリールは、ペンタフルオロフェニルである。「アリール」上の任意の置換基内で、単独で、あるいは別の基の一部として、アルキルおよびアルケニル（例えば、アルコキシカルボニルにおけるアルキルを含む）は独立して、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで任意に置換される。
「任意に置換されるアリールアルキル」は、本明細書で定義される任意に置換されるアリールで置換される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
「任意に置換されるシクロアルキル」は、独立して、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、オキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、オキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、スルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ニトロ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、カルボキシ、もしくはシアノである１個、２個、もしくは３個の基で置換される、本明細書で定義されるシクロアルキル基を意味する。「シクロアルキル」上の上記の任意の置換基内で、単独で、あるいはシクロアルキル環上の別の置換基の一部として、アルキルおよびアルケニルは独立して、１個、２個、３個、４個、または５個のハロ、例えば、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、またはハロアルキルスルホニルで任意に置換される。
「任意に置換されるシクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義される、少なくとも１個、具体的には、１個もしくは２個の任意に置換されるシクロアルキル基で置換されるアルキル基を意味する。
「任意に置換されるヘテロアリール」は、独立して、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニル、オキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、オキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、スルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、またはジアルキルアミノアルコキシである１個、２個、または３個の置換基で任意に置換されるヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアリール」上の任意の置換基内で、単独で、あるいは別の基の一部として、アルキルおよびアルケニル（例えば、アルコキシカルボニルにおけるアルキルを含む）は、独立して、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで任意に置換される。
「任意に置換されるヘテロアリールアルキル」は、本明細書で定義される、少なくとも１個、具体的には、１個もしくは２個の任意に置換されるヘテロアリール基で置換される本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
「任意に置換されるヘテロシクロアルキル」は、独立して、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニル、オキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、オキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、スルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、またはフェニルアルキルである１個、２個、または３個の置換基で任意に置換される、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキル基を意味する。「ヘテロシクロアルキル」上の任意の置換基内で、単独で、あるいは別の基の一部として、アルキルおよびアルケニル（例えば、アルコキシカルボニルにおけるアルキルを含む）は独立して、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで任意に置換される。
「任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義される、少なくとも１個、具体的には、１個もしくは２個の任意に置換されるヘテロシクロアルキル基で置換される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
「任意に置換されるフェニル」は、独立して、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニル、オキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、オキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、スルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、もしくはアミノアルコキシである１個、２個、もしくは３個の置換基で任意に置換されるフェニル基を意味するか、またはアリールは、ペンタフルオロフェニルである。「フェニル」上の任意の置換基内で、単独で、あるいは別の基の一部として、アルキルおよびアルケニル（例えば、アルコキシカルボニルにおけるアルキルを含む）は、独立して、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで任意に置換される。
「任意に置換されるフェニルアルキル」は、本明細書で定義される、１個または２個の任意に置換されるフェニル基で置換される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
「任意に置換されるフェニルスルホニル」は、‐Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を意味し、Ｒは、本明細書において定義される任意に置換されるフェニルである。
「オキソ」は、二重結合を介して結合される酸素を意味する。
本明細書に記載される反応のそれぞれに対する「収率」は、理論的収量の百分率として表される。
「代謝産物」は、動物またはヒトの体内で代謝または生体内変換、例えば、酸化、還元、もしくは加水分解によるようなより極性分子への、または共役体への生体内変換により生産される化合物またはその塩の分解または最終産物を指す（生体内変換の考察に関しては、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ” ８．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ），１９９０ ｆｏｒ ａ ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎを参照されたい）。本明細書で使用される場合、本発明の化合物またはその塩の代謝産物は、体内における化合物の生物学的活性形態であり得る。一例において、プロドラッグは、生物学的活性形態である代謝産物がインビボで放出されるように使用され得る。別の例において、生物学的に活性な代謝産物は、思いがけず発見された、つまり、プロドラッグの設計自体がなされなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性のアッセイは、本開示に鑑みて当業者に既知である。
本発明の目的のための「患者」には、ヒトおよび他の動物、特に、哺乳動物、および他の生物が含まれる。したがって、本方法は、ヒトの治療および獣医学的用途の両方に適用できる。特定の実施形態において、患者は、哺乳動物であり、より特定の実施形態において、該患者は、ヒトである。
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を保有している塩を意味する。薬学的に許容される塩は、無毒であることが理解されよう。適切な薬学的に許容される塩におけるさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５（参照により本明細書に組み込まれる）、またはＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９に見出され得、これらは共に、参照により本明細書に組み込まれる。
薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４、４−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の有機酸で形成されるものが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、親化合物中に存在する酸性プロトンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等の金属イオンによって置き換えられたときに形成されるものが挙げられる。特定の塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、２級、および３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、これらに限られない。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂等が挙げられる。例示的な有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインが含まれる。「白金（プラチン）」および「白金含有剤」には、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。
「治療的有効量」は、患者に投与した場合に、疾患の症状を軽減する本発明の化合物の量である。「治療的有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態とその重症度、治療される患者の年齢等に依存して変動し得る。治療的有効量は、当業者が、その人自身の知識および本開示を考慮して日常的に決定することができる。
疾患、障害、または症候群を「防止する」または「防止」は、ヒトにおいて生じる疾患を阻害すること、すなわち、疾患、障害、または症候群の臨床的症状が、疾患、障害、または症候群にさらされるか、または罹りやすいが、疾患、障害、または症候群の症状をまだ経験していないか、またはその症状を示していない動物において発症しないようにすることが含まれる。
本明細書で使用される場合、疾患、障害、または症候群を「治療する」または「治療」には、（ｉ）疾患、障害、または症候群を阻害すること、すなわち、その発症を抑えることと、（ｉｉ）疾患、障害、または症候群を緩和すること、すなわち、疾患、障害、または症候群の後退を生じさせることと、が含まれる。当該技術分野で既知であるように、全身対局所輸送、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用、および症状の重症度に対して調整が必要であり得、それらは当業者による日常的な実験により確認できるであろう。
発明の実施形態
以下の段落は、本発明の化合物の多くの実施形態を示す。それぞれの例において、実施形態には、列挙される化合物、および単一立体異性体もしくはその立体異性体の混合物、ならびにその薬学的に許容される塩の両方が含まれる。
実施形態（Ａ１）：別の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ５ａが水素またはアルキルであり、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素であるものであり、すべての他の基は、式Ｉの化合物について発明の概要で定義される通りである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ５ａがアルキルであり、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素であるものであり、すべての他の基は、式Ｉの化合物について発明の概要で定義される通りである。
実施形態（Ａ２）：別の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｂが水素、アミノ、またはハロであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素であるものであり、すべての他の基は、式Ｉの化合物について発明の概要で定義される通りである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｂがハロであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素であるものであり、すべての他の基は、式Ｉの化合物について発明の概要で定義される通りである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｂがフルオロであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素であるものであり、すべての他の基は、式Ｉの化合物について発明の概要で定義される通りである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｂがアミノであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素であるものであり、すべての他の基は、式Ｉの化合物について発明の概要で定義される通りである。
実施形態（Ａ３）：別の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｃが水素またはアルキルであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素であるものであり、すべての他の基は、式Ｉの化合物について発明の概要で定義される通りである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｃがアルキルであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素であるものであり、すべての他の基は、式Ｉの化合物について発明の概要で定義される通りである。
実施形態（Ａ４）：別の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｈが水素またはハロであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｂが水素であるものであり、すべての他の基は、式Ｉの化合物について発明の概要で定義される通りである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｈがハロであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｂが水素であるものであり、すべての他の基は、式Ｉの化合物について発明の概要で定義される通りである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ５ｈがフルオロであり、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｂが水素であるものであり、すべての他の基は、式Ｉの化合物について発明の概要で定義される通りである。
実施形態（Ｂ）：本発明の別の実施形態は、式Ｉ（ａ）
Figure 2012528165

の化合物を対象とし、式中、Ｒ１、Ｒ２、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りである。
実施形態（Ｂ１）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、
Ｒ１は、１個もしくは２個のＲ６基で置換されるフェニルであるか、または
Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、もしくはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、環の任意の置換可能な原子上で、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆで任意に置換されるＨＥＴを形成し、
ＨＥＴは、
（ａ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素である、飽和もしくは部分不飽和であるが、非芳香族の、単環式５〜８員環であるか、または
（ｂ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、その環がベンゾ環に縮合される、部分不飽和であるが、芳香族ではない、単環式５〜８員環であるか、または
（ｃ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、７〜１１員環のそれぞれの環が飽和もしくは部分不飽和であるが、全芳香族ではない、縮合、架橋、もしくはスピロ環式の、二環式７〜１１員環であるか、または
（ｄ） 独立して酸素、硫黄、または窒素であるさらなる１個または２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、二環式７〜１１員環のそれぞれの環が飽和または部分不飽和であるが、全芳香族ではなく、二環式７〜１１員環がベンゾ環に縮合される、縮合、架橋、またはスピロ環式の、二環式７〜１１員環であり、
それぞれのＲ６は、Ｒ６が存在する場合、独立してニトロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
それぞれのＲ７は、存在する場合、独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、または‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ８ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または任意に置換されるフェニルアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの２つは、同じ炭素に結合される場合、オキソ、イミノ、もしくはチオノを形成し、
Ｒ１１は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１１ａは、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１２は、アルキル、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
それぞれのＲ１４は、存在する場合、ハロ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである。
実施形態（Ｂ１ａ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、
Ｒ１は、１個もしくは２個のＲ６基で置換されるフェニルであるか、または
Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、またはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、シクロアルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニル、または１個もしくは２個のアルキルで置換されるフェニルであるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、環の任意の置換可能な原子上で、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆで任意に置換されるＨＥＴを形成し、
ＨＥＴは、
（ａ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素である、飽和もしくは部分不飽和であるが、非芳香族の、単環式５〜８員環であるか、または
（ｂ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、その環がベンゾ環に縮合される、部分不飽和であるが、芳香族ではない、単環式５〜８員環であるか、または
（ｃ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、７〜１１員環のそれぞれの環が飽和もしくは部分不飽和であるが、全芳香族ではない、縮合、架橋、もしくはスピロ環式の、二環式７〜１１員環であるか、または
（ｄ） 独立して酸素、硫黄、または窒素であるさらなる１個または２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、二環式７〜１１員環のそれぞれの環が飽和または部分不飽和であるが、全芳香族ではなく、二環式７〜１１員環がベンゾ環に縮合される、縮合、架橋、またはスピロ環式の、二環式７〜１１員環であり、
それぞれのＲ６は、Ｒ６が存在する場合、独立してニトロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
それぞれのＲ７は、存在する場合、独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、または‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ８ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはフェニルアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、フェニルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、ここでいずれのＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆ、フェニル、フェニルアルキル、フェニルオキシ、フェニルオキシアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルの環部分は、独立してハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはシクロアルキルである、１個、２個、もしくは３個の基で任意に置換されるか、またはＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの２つは、同じ炭素に結合される場合、オキソ、イミノ、もしくはチオノを形成し、
Ｒ１１は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１１ａは、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１２は、アルキル、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
それぞれのＲ１４は、存在する場合、ハロ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである。
実施形態（Ｂ２）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、
Ｒ１は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであり、
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３は、水素、アルキル、もしくはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、ＨＥＴを形成し、ＨＥＴは、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−２−イル、もしくは１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イルであり、ここでＨＥＴ上の任意の置換可能な原子は、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂで任意に置換されるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、‐Ｎ（Ｒｚ）−、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−、もしくはＣ２‐３‐アルキレンであるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、
（ａ） Ｒ２０およびＲ２０ｃ、もしくはＲ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
（ｂ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｃは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
（ｃ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、ＨＥＴがスピロ環式二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、およびＲ２０ｄのうちの残りは、水素であるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、ＨＥＴが、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルがＲ１０およびＲ１０ａで任意に置換される三環式部分であるように、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｃは、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２０ｂは、水素であるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、
（ａ） Ｒ２０およびＲ２０ｄ、またはＲ２０およびＲ２０ｃは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
（ｂ） Ｒ２０ｅおよびＲ２０ｆは、ＨＥＴがスピロ環式二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
（ｃ） Ｒ２０およびＲ２０ａ、またはＲ２０ａおよびＲ２０ｅは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、かつＲ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆのうちの残りは、それぞれＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの２つは、同じ炭素に結合される場合、オキソ、イミノ、もしくはチオノを形成し、
Ｒ１１は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１１ａは、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１２は、アルキル、または任意に置換されるヘテロアリールである。
実施形態（Ｂ２ａ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、
Ｒ１は、１個もしくは２個のＲ６基で置換されるフェニルであるか、または
Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３は、水素、アルキル、もしくはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、ＨＥＴを形成し、ＨＥＴは、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−２−イル、もしくは１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イルであり、ここでＨＥＴ上の任意の置換可能な原子は、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂで任意に置換されるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）：
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、‐Ｎ（Ｒｚ）−、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−、もしくはＣ２‐３‐アルキレンであるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、
（ａ） Ｒ２０およびＲ２０ｃ、もしくはＲ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
（ｂ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｃは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
（ｃ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、ＨＥＴがスピロ環式二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、およびＲ２０ｄのうちの残りは、水素であるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、ＨＥＴが三環式部分であるように、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｃは、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、
Ｒ２０ｂは、水素であるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、
（ａ） Ｒ２０およびＲ２０ｄ、またはＲ２０およびＲ２０ｃは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
（ｂ） Ｒ２０ｅおよびＲ２０ｆは、ＨＥＴがスピロ環式二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
（ｃ） Ｒ２０およびＲ２０ａ、またはＲ２０ａおよびＲ２０ｅは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆのうちの残りは、それぞれＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、それぞれのＲ６は、存在する場合、独立してニトロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
それぞれのＲ７は、存在する場合、独立してアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ８ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または任意に置換されるフェニルアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってオキソを形成するか、またはＲ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、
Ｒｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１１ａは、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１２は、アルキル、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
それぞれのＲ１４は、存在する場合、ハロ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである。
実施形態（Ｂ３）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、
Ｒ１は、１個もしくは２個のＲ６基で置換されるフェニルであるか、または
Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３は、水素、アルキル、もしくはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、ＨＥＴを形成し、ＨＥＴは、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−２−イル、もしくは１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イルであり、ここでＨＥＴ上の任意の置換可能な原子は、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂで任意に置換されるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）：
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、‐Ｎ（Ｒｚ）−、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−、もしくはＣ２‐３‐アルキレンであり、Ｒｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってオキソを形成するか、またはＲ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成するか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、
（ａ） Ｒ２０およびＲ２０ｃ、もしくはＲ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
（ｂ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｃは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
（ｃ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、ＨＥＴがスピロ環式二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、ここでＲ１０およびＲ１０ａは、独立してヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、もしくは任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、およびＲ２０ｄのうちの残りは、水素であるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、ＨＥＴが三環式部分であるように、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｃは、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０ｂは、水素であるか、または
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、
（ｄ） Ｒ２０およびＲ２０ｄ、またはＲ２０およびＲ２０ｃは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
（ｅ） Ｒ２０ｅおよびＲ２０ｆは、ＨＥＴがスピロ環式二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
（ｆ） Ｒ２０およびＲ２０ａ、またはＲ２０ａおよびＲ２０ｅは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
ここでシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、ここでＲ１０およびＲ１０ａは、独立してアルキルであるか、または一緒になってオキソを形成し、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆのうちの残りは、それぞれＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されるフェニル、もしくはアミノであるか、またはＲ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成するか、あるいは
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、もしくは任意に置換されるフェニルであるか、または式（ｄ）および（ｆ）において、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、
それぞれのＲ６は、存在する場合、独立してニトロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
それぞれのＲ７は、存在する場合、独立してアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ８ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または任意に置換されるフェニルアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１１ａは、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１２は、アルキル、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
それぞれのＲ１４は、存在する場合、ハロ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである。
実施形態（Ｃ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｃ１）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換される９員のヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換される９員のヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で置換される９員のヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｃ２）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ‐イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、またはチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ‐イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、またはチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、それぞれのＲ７は、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ２、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ‐イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、またはチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、それぞれのＲ７は、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ８ａは、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ９は、アルキルであり、Ｒ２、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ‐イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、またはチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、それぞれのＲ７は、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ８ａは、水素、Ｃ１−３−アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１−３−アルキルであり、Ｒ２および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ベンズイミダゾール−６−イル、２−メチル−ベンズイミダゾール−６−イル、２‐シクロプロピル−ベンズイミダゾール−６−イル、２−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−６−イル、２−アミノ−ベンズイミダゾール−６−イル、２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−ベンズイミダゾール−６−イル、２−（２−モノフルオロエチルアミノ）−ベンズイミダゾール−６−イル、２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−ベンズイミダゾール−６−イル、２−（メトキシカルボニルアミノ）−ベンズイミダゾール−６−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２‐メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２‐シクロプロピル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、または２−トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルであり、Ｒ２および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｃ３）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ｂ）に従い、
Figure 2012528165

式中、Ｒ２およびＲ７は、存在する場合、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ｂ）に従い、式中、Ｒ７は、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ｂ）に従い、式中、Ｒ７は、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ８ａは、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ９は、アルキルであり、Ｒ２は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ｂ）に従い、ここでＲ７は、存在する場合、Ｃ１−３−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ８ａは、水素、Ｃ１−３−アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１−３−アルキルであり、Ｒ２は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｃ４）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）
Figure 2012528165

に従い、式中、Ｒ２およびＲ７は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、式中、Ｒ７は、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、式中、Ｒ７は、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ８ａは、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ９は、アルキルであり、Ｒ２は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）に従い、式中、Ｒ７は、存在する場合、Ｃ１−３−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ８ａは、水素、Ｃ１−３−アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１−３−アルキルであり、Ｒ２は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｃ５）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）
Figure 2012528165

に従い、式中、Ｒ２およびＲ７は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、式中、Ｒ７は、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、式中、Ｒ７は、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ８ａは、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ９は、アルキルであり、Ｒ２は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）に従い、式中、Ｒ７は、存在する場合、Ｃ１−３−アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ８ａは、水素、Ｃ１−３−アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ９は、Ｃ１−３−アルキルであり、Ｒ２は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｃ６）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換される６員のヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換される６員のヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で置換される６員のヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で置換され、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、Ｒ７は、ハロ、任意に置換されるヘテロアリール、‐ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｒ８ａであり、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ８ａ、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、Ｒ７は、ハロ、任意に置換されるヘテロアリール、‐ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｒ８ａであり、それぞれのＲ８は、水素であり、それぞれのＲ８ａは、独立して水素またはアルキルであり、Ｒ９は、水素またはアルキルであり、Ｒ２、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、Ｒ７は、任意に置換されるヘテロアリール、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｒ８ａであり、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ８ａ、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、Ｒ７は、任意に置換されるヘテロアリール、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｒ８ａであり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ８ａは、水素またはアルキルであり、Ｒ２および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピラジン−２−イル、５‐アミノ−ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、ピリダジン−６−イル、６‐アミノ−ピリダジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−６−イル、２‐アミノ−ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−５−イル、ピリジン−６−イル、５−メチルアミノカルボニル−ピリジン−２−イル、４‐メチルアミノカルボニル−ピリジン−３−イル、または４‐（イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−イルであり、Ｒ２は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｃ６ａ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるピリジン−３−イルであり、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されるピリジン−３−イルであり、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピリジン−３−イルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、Ｒ７は、ハロ、アルコキシ、‐ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｒ８ａであり、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ８ａ、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピリジン−３−イルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、Ｒ７は、ハロ、アルコキシ、‐ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｒ８ａであり、それぞれのＲ８は、水素であり、それぞれのＲ８ａは、独立して水素またはアルキルであり、Ｒ９は、水素またはアルキルであり、Ｒ２、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｃ７）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換される５員のヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で置換される５員のヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、Ｒ２、Ｒ７、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、それぞれのＲ７は、存在する場合、アルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、それぞれのＲ７は、存在する場合、アルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ８ａは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｒ９は、アルキルであり、Ｒ２および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、ここでＲ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換され、それぞれのＲ７は、存在する場合、Ｃ１−３−アルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ８ａは、水素、Ｃ１−３−アルキル、またはベンジルであり、Ｒ９は、Ｃ１−３−アルキルであり、Ｒ２および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、５‐フェニルメチルアミノ−ピラゾール−３−イル、５‐アミノ−ピラゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチルカルボニルアミノ−チアゾール−５−イル、または２−アミノ−チアゾール−５−イルであり、Ｒ２および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｃ８）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ６基で置換されるフェニルであり、それぞれのＲ６は、独立してニトロ、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、‐ＯＲ８ａ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９、カルボキシ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、アルキルカルボニル、１つまたは２つの‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａで置換されるアルキル、１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１個もしくは２個のＲ６基で置換されるフェニルであり、それぞれのＲ６は、独立してニトロ、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、‐ＯＲ８ａ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、‐ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９、カルボキシ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、アルキルカルボニル、１つまたは２つの‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａで置換されるアルキル、１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｃ８ａ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１個もしくは２個のＲ６基で置換されるフェニルであり、それぞれのＲ６は、独立して‐ＯＲ８ａ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１個もしくは２個のＲ６基で置換されるフェニルであり、それぞれのＲ６は、独立して‐ＯＲ８ａ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールであり、Ｒ８は、水素またはアルキルであり、Ｒ８ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、または任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１４は、存在する場合、ハロであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ１は、１個もしくは２個のＲ６基で置換されるフェニルであり、それぞれのＲ６は、独立して２，２‐ジフルオロエチルアミノカルボニル、Ｎ−ピロリジ−１−イルアミノカルボニル、Ｎ−ピロリジ−２−イルアミノカルボニル、Ｎ−ピロリジ−３−イルアミノカルボニル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−イル、またはベンズイミダゾール−６−イルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、およびＢ３のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｄ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、水素、アルキル、またはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｄ１）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、アルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるフェニルアルキルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、アルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、フェニルアルキルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、エトキシカルボニルメチルであり、Ｒ４は、ベンジルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｄ２）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、アルキルで任意に置換されるフェニルアルキルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、フェニルまたは４−ｎ−ペンチル−フェニルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｄ３）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、アルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるフェニルアルキルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、アルキルであり、Ｒ４は、アルキルで任意に置換されるフェニルアルキルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、またはｎ−ブチルであり、Ｒ４は、１−フェニルエチル、２‐フェニルエチル、フェニルメチル、３‐メチル−フェニルメチルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｄ４）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、アルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、アルキルであり、Ｒ４は、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、ピリジニルメチルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｄ５）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、任意に置換されるシクロアルキルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、シクロアルキルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、（１ｒ，３ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−イルであり、Ｒ１および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｄ６）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、
Ｒ１は、独立してニトロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールである、１つまたは２つのＲ６基で置換されるフェニルであるか、あるいは
Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３は、水素、アルキル、またはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのＲ７は、存在する場合、独立してアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ８ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または任意に置換されるフェニルアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはハロアルキルであり、
それぞれのＲ１４は、存在する場合、ハロ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである。
実施形態（Ｅ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、環の任意の置換可能な原子上で、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆで任意に置換されるＨＥＴを形成し、ＨＥＴ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｅ１）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、環の任意の置換可能な原子上で、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆで任意に置換されるＨＥＴを形成し、ＨＥＴは、独立して酸素、硫黄、または窒素であるさらなる１個または２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素である、飽和または部分不飽和であるが、非芳香族の、単環式５〜８員環であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｅ２）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、環の任意の置換可能な原子上で、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆで任意に置換されるＨＥＴを形成し、ＨＥＴは、独立して酸素、硫黄、または窒素であるさらなる１個または２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、その環がベンゾ環に縮合される、部分不飽和であるが、芳香族ではない、単環式５〜８員環であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆ、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、環の任意の置換可能な原子上で、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂで任意に置換されるＨＥＴを形成し、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、水素であり、ＨＥＴは、独立して酸素、硫黄、または窒素であるさらなる１個または２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、その環がベンゾ環に縮合される、部分不飽和であるが、芳香族ではない、単環式５〜８員環であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｅ３）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、環の任意の置換可能な原子上で、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆで任意に置換されるＨＥＴを形成し、ＨＥＴは、独立して酸素、硫黄、または窒素であるさらなる１個または２個のヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、７〜１１員環のそれぞれの環が飽和もしくは部分不飽和であるが、全芳香族ではない、縮合、架橋、またはスピロ環式の、二環式７〜１１員環であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆ、ならびに他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、環の任意の置換可能な原子上で、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂで任意に置換されるＨＥＴを形成し、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、水素であり、ＨＥＴは、独立して酸素、硫黄、または窒素であるさらなる１個または２個のヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、７〜１１員環のそれぞれの環が飽和もしくは部分不飽和であるが、全芳香族ではない、縮合、架橋、またはスピロ環式の、二環式７〜１１員環であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂ、ならびに他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｅ４）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、環の任意の置換可能な原子上で、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆで任意に置換されるＨＥＴを形成し、ＨＥＴは、独立して酸素、硫黄、または窒素であるさらなる１個または２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、二環式７〜１１員環のそれぞれの環が飽和もしくは部分不飽和であるが、全芳香族ではなく、二環式７〜１１員環がベンゾ環に縮合される、縮合、架橋、またはスピロ環式の、二環式７〜１１員環およびであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆ、ならびに他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、環の任意の置換可能な原子上で、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆで任意に置換されるＨＥＴを形成し、ＨＥＴは、独立して酸素、硫黄、または窒素であるさらなる１個または２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、二環式７〜１１員環のそれぞれの環が飽和もしくは部分不飽和であるが、全芳香族ではなく、二環式７〜１１員環がベンゾ環に縮合される、縮合、架橋、またはスピロ環式の、二環式７〜１１員環であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｆ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、ＨＥＴを形成し、ＨＥＴは、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−２−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イルであり、ここでＨＥＴ上の任意の置換可能な原子は、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂで任意に置換され、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、ＨＥＴを形成し、ＨＥＴは、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−２−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イルであり、ここでＨＥＴ上の任意の置換可能な原子は、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂで任意に置換され、Ｒ１０は、水素またはフェニルであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、ＨＥＴを形成し、ＨＥＴは、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−２−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イルであり、ここでＨＥＴ上の任意の置換可能な原子は、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂで任意に置換され、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｆ１）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、
Ｒ１は、独立してニトロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールである、１つまたは２つのＲ６基で置換されるフェニルであるか、あるいは
Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、ＨＥＴを形成し、ＨＥＴは、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−２−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イルであり、ここでＨＥＴ上の任意の置換可能な原子は、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂで任意に置換され、
それぞれのＲ７は、存在する場合、独立してアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ８ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または任意に置換されるフェニルアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂは、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの２つは、同じ炭素に結合される場合、オキソを形成し、
Ｒ１１は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１１ａは、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１２は、アルキル、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
それぞれのＲ１４は、存在する場合、ハロ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである。
実施形態（Ｆ２）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、
Ｒ１は、独立してニトロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールである、１つまたは２つのＲ６基で置換されるフェニルであるか、あるいは
Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、ＨＥＴを形成し、ＨＥＴは、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−２−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イルであり、ここでＨＥＴ上の任意の置換可能な原子は、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂで任意に置換され、
それぞれのＲ７は、存在する場合、独立してアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ８ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または任意に置換されるフェニルアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂは、独立して水素、アルキル、または任意に置換されるフェニルであり、
Ｒ１１は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１１ａは、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１２は、アルキル、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
それぞれのＲ１４は、存在する場合、ハロ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである。
実施形態（Ｇ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、‐Ｎ（Ｒｚ）−、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−、またはＣ２‐３‐アルキレンであり、Ｒｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってオキソを形成し、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ１）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４およびＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、結合であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってオキソを形成し、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ１ａ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、結合であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの１つは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの残りは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ１ｂ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、結合であり、Ｒ１０ａは、水素、ヒドロキシ、任意に置換されるフェニル、または任意に置換されるフェニルアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、結合であり、Ｒ１０は、アルキル、任意に置換されるフェニル、または任意に置換されるフェニルアルキルであり、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ２）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｏ−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってオキソを形成し、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｏ−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ２ａ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｏ−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの１つは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの残りは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ２ｂ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｏ−であり、Ｒ１０ａは、任意に置換されるフェニルオキシアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ３）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ４）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｎ（Ｒｚ）−であり、Ｒｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってオキソを形成し、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｎ（Ｒｚ）−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、Ｒｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ４ａ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｎ（Ｒｚ）−であり、Ｒｚ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの１つは、水素ではなく、Ｒｚ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの残りは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ４ｂ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｎ（Ｒｚ）−であり、Ｒｚは、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ４ｃ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｎ（Ｒｚ）−であり、Ｒｚは、アルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、Ｒ１２および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｎ（Ｒｚ）−であり、Ｒｚは、アルキルであるか、またはＲｚは、独立してハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびニトロである１個、２個、もしくは３個の基で任意に置換されるフェニルであるか、またはＲｚは、独立してハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、またはニトロである１つ、２つ、または３つの基で任意に置換されるフェニルメチルであるか、またはＲｚは、独立してハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、またはニトロである１個、２個、もしくは３個の基で任意に置換されるヘテロアリールであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ４ｄ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｎ（Ｒｚ）−であり、Ｒ１０およびＲｚは、独立してアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ４ｅ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｎ（Ｒｚ）−であり、Ｒ１０は、任意に置換されるフェニルであり、Ｒｚは、アルキルまたは任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｎ（Ｒｚ）−であり、Ｒ１０は、独立してハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、またはニトロである１つ、２つ、または３つの基で任意に置換されるフェニルであり、Ｒｚは、アルキル、または独立してハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、もしくはニトロである１個、２個、もしくは３個の基で任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ４ｆ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｎ（Ｒｚ）−であり、Ｒｚは、アルキルであり、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってオキソを形成し、Ｒ１０、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ５）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−；Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってオキソを形成するか、またはＲ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−であり、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ５ａ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの１つは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの残りは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ５ｂ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの１つは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または任意に置換されるヘテロアリールであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの残りは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの１つは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、独立してアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである１個、２個、もしくは３個の基で任意に置換されるフェニル、独立してアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである１つ、２つ、または３つの基で任意に置換されるフェニルアルキル、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである１つ、２つ、または３つの基で任意に置換されるフェニルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、独立してアルキルまたはシクロアルキルである１つまたは２つの基で任意に置換されるヘテロアリールであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの残りは、水素であり、Ｒ１１およびＲ１１ａは、独立して水素またはアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ５ｃ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの２つは、独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、または任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの残りは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの２つは、独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、シアノ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、または１個もしくは２個のハロ、アルキル、ハロアルキル、もしくはアルコキシで任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１１およびＲ１１ａは、独立して水素またはアルキルであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの残りは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ５ｄ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの１つは、任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの残りは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの１つは、１つまたは２つのハロで任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの残りは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ５ｅ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの１つは、任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、それぞれハロであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの残りは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ６）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、Ｃ２‐３‐アルキレンであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってオキソを形成し、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ６ａ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、Ｃ２‐３‐アルキレンであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの１つは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってオキソを形成し、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄのうちの残りは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ６ｂ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、Ｃ２‐３‐アルキレンであり、Ｒ１０は、水素または任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、Ｃ２‐３‐アルキレンであり、Ｒ１０は、水素またはフェニルであり、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｇ７）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、
Ｒ１は、独立してニトロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールである、１つまたは２つのＲ６基で置換されるフェニルであるか、あるいは
Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、‐Ｎ（Ｒｚ）−、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−、またはＣ２‐３‐アルキレンであり、
Ｒｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０ａおよびＲ１０ｂは、一緒になってオキソを形成するか、またはＲ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、
Ｒ１１は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１１ａは、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ１２は、アルキル、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
それぞれのＲ１４は、存在する場合、ハロ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである。
実施形態（Ｈ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、
（ａ） Ｒ２０およびＲ２０ｃ、もしくはＲ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
（ｂ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｃは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
（ｃ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、ＨＥＴがスピロ環式二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ１０およびＲ１０ａは、独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、およびＲ２０ｄのうちの残りは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｈ１）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｃは、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０、Ｒ２０ｂ、およびＲ２０ｄは、水素であり、Ｒ１０およびＲ１０ａは、独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｃは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０、Ｒ２０ｂ、およびＲ２０ｄは、水素であり、Ｒ１０は、水素、アルキル、またはフェニルであり、Ｒ１０ａは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）に従ってＨＥＴを形成し、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、または（３ａＳ，６ａＲ）−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｈ２）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、およびＲ２０ｃは、水素であり、Ｒ１０およびＲ１０ａは、独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、およびＲ２０ｃは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｈ３）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、ＨＥＴがスピロ環式二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０、Ｒ２０ｃ、およびＲ２０ｄは、水素であり、Ｒ１０およびＲ１０ａは、独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、ＨＥＴがスピロ環式二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ２０、Ｒ２０ｃ、およびＲ２０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｈ４）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｃは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、およびＲ２０ｄは、水素であり、Ｒ１０およびＲ１０ａは、独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｃは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、およびＲ２０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｈ５）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、
Ｒ１は、独立してニトロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールである、１つまたは２つのＲ６基で置換されるフェニルであるか、あるいは
Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、
（ａ） Ｒ２０およびＲ２０ｃ、もしくはＲ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
（ｂ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｃは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
（ｃ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、ＨＥＴがスピロ環式二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、ここでＲ１０およびＲ１０ａは、独立してヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、もしくは任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、およびＲ２０ｄのうちの残りは、水素であり、
それぞれのＲ７は、存在する場合、独立してアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ８ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または任意に置換されるフェニルアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはハロアルキルであり、
それぞれのＲ１４は、存在する場合、ハロ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである。
実施形態（Ｒ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、ＨＥＴが三環式部分であるように、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｃは、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０ｂは、水素であり、他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、
（ａ） Ｒ２０およびＲ２０ｄ、またはＲ２０およびＲ２０ｃは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
（ｂ） Ｒ２０ｅおよびＲ２０ｆは、ＨＥＴがスピロ環式二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
（ｃ） Ｒ２０およびＲ２０ａ、またはＲ２０ａおよびＲ２０ｅは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆのうちの残りは、それぞれＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、それぞれのＲ１０、それぞれのＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、および他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ１）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、Ｒ１０、それぞれのＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、および他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆ、および他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ１ａ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｃは、水素であり、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ１ｂ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｃは、水素であり、Ｒ１０ｅは、水素、ヒドロキシ、またはアルキルであり、Ｒ１０ｆは、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ハロ、または任意に置換されるフェニルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ１ｃ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｃは、水素であり、Ｒ１０ｅは、水素であり、Ｒ１０ｆは、ヒドロキシであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｃは、水素であり、Ｒ１０ｅは、水素であり、Ｒ１０ｆは、アルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｃは、水素であり、Ｒ１０ｅは、ヒドロキシであり、Ｒ１０ｆは、ハロアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｃは、水素であり、Ｒ１０ｅは、ヒドロキシであり、Ｒ１０ｆは、アルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｃは、水素であり、Ｒ１０ｅは、アルキルであり、Ｒ１０ｆは、ハロであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｃは、水素であり、Ｒ１０ｅは、ヒドロキシであり、Ｒ１０ｆは、１つまたは２つのハロまたはハロアルキルで任意に置換されるフェニルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｃは、水素であり、Ｒ１０ｅは、水素であり、Ｒ１０ｆは、ハロアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｃは、水素であり、Ｒ１０ｅは、ヒドロキシであり、Ｒ１０ｆは、ヒドロキシアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでＲ１０ａおよびＲ１０ｃは、水素であり、Ｒ１０ｅは、水素であり、Ｒ１０ｆは、アミノであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋二環式部分を形成するように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｅは、水素であり、Ｒ１０ｆは、ヒドロキシアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ２）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｃは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、Ｒ１０、それぞれのＲ１０ａ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆ、ならびに他の全ての基は、独立して式の化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ｃは、ＨＥＴが架橋二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ａ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでそれぞれのＲ１０ａ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ３）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０ｅおよびＲ２０ｆは、ＨＥＴがスピロ環式二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、およびＲ２０ｄは、それぞれＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄであり、それぞれのＲ１０、それぞれのＲ１０ａ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄ、ならびに他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ４）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ａは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、および他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０およびＲ２０ａは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、水素であり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、および他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ５）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｅは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、およびＲ１０ｆであり、それぞれのＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｆ、および他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｅは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２０、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、およびＲ２０ｆは、それぞれＲ１０、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、およびＲ１０ｆであり、Ｒ１０、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、およびＲ１０ｆは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ６）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｇ）
Figure 2012528165

に従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、および他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ６ａ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｇ）に従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０ｅは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｆは、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｇ）に従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０ｅは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはハロもしくはハロアルキルである１個もしくは２個の基で任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｆは、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ６ｂ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｇ）に従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ７）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）
Figure 2012528165

にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、および他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。実施形態（Ｊ７）の別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの１つは、水素ではなく、その他は、実施形態（Ｊ７）に定義される通りであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ７ａ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１０ｅは、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、または任意に置換されるヘテロアリールであり、Ｒ１０ｆは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１０ｅは、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、１つまたは２つのハロで任意に置換されるフェニル、１つまたは２つのハロで任意に置換されるフェニルアルキル、１つまたは２つのハロで任意に置換されるフェニルオキシ、１つのアルキルまたはシクロアルキルで任意に置換されるヘテロアリールであり、Ｒ１０ｆは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ７ｂ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０は、アルキル、または任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｅは、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、またはシアノであり、Ｒ１０ｆは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０は、アルキル、または独立してハロもしくはハロアルキルである１個もしくは２個の基で任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｅは、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、またはシアノであり、Ｒ１０ｆは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ７ｃ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、Ｒ１０、および他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０は、水素、または任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０は、水素、または１個もしくは２個のハロで任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ７ｄ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、または任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、または独立してジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、もしくはアルコキシである１個、２個、もしくは３個の基で任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ７ｅ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０は、任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｅは、ヒドロキシまたはハロであり、Ｒ１０ｆは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０は、１つまたは２つのハロで任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｅは、ヒドロキシまたはハロであり、Ｒ１０ｆは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ７ｆ）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１０ｅは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、またはシアノであり、Ｒ１０ｆは、アルキル、ハロアルキル、ハロ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または任意に置換されるフェニルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）にさらに従った式（ｃ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１０ｅは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、またはシアノであり、Ｒ１０ｆは、アルキル、ハロアルキル、ハロ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、もしくはアルコキシである１個もしくは２個の基で任意に置換されるフェニルであり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｊ８）：別の実施形態において、化合物は、式Ｉ（ａ）に従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、
（ａ） Ｒ２０およびＲ２０ｄ、またはＲ２０およびＲ２０ｃは、ＨＥＴが架橋部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し、
（ｂ） Ｒ２０ｅおよびＲ２０ｆは、ＨＥＴがスピロ環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し、
（ｃ） Ｒ２０およびＲ２０ａ、またはＲ２０ａおよびＲ２０ｅは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し、
ここでシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、ここでＲ１０およびＲ１０ａは、独立してアルキルであるか、または一緒になってオキソを形成し、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆのうちの残りは、それぞれＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、ここでＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されるフェニル、もしくはアミノであるか、またはＲ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、
それぞれのＲ７は、存在する場合、独立してアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ８ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または任意に置換されるフェニルアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはハロアルキルであり、
それぞれのＲ１４は、存在する場合、ハロ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである。
実施形態（Ｋ）：別の実施形態において、式の化合物は、式Ｉに従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、式の化合物は、式Ｉに従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｄ）または（ｆ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０は、任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、およびＲ１０ｄは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。別の実施形態において、式の化合物は、式Ｉに従い、式中、Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｅ）に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０またはＲ１０ｅは、任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの残りは、水素であり、他の全ての基は、式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
実施形態（Ｋ１）：別の実施形態において、式の化合物は、式Ｉに従い、式中、
Ｒ１は、独立してニトロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールである、１つまたは２つのＲ６基で独立して置換されるフェニルであるか、あるいは
Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｄ）、（ｅ）、または（ｆ）
Figure 2012528165

に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、もしくは任意に置換されるフェニルであるか、または式（ｄ）もしくは（ｆ）において、Ｒ１０ｅおよびＲ１０ｆは、一緒になってオキソを形成し、
それぞれのＲ７は、存在する場合、独立してアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ８は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
Ｒ８ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または任意に置換されるフェニルアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはハロアルキルであり、
それぞれのＲ１４は、存在する場合、ハロ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである。
別の実施形態（Ｌ）において、化合物は、式Ｉ（ｅ）
Figure 2012528165

に従い、式中、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、および他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
別の実施形態（Ｍ）において、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｆ）
Figure 2012528165

に従い、式中、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、および他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
別の実施形態（Ｎ）において、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｇ）
Figure 2012528165

に従い、式中、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂ、ならびに他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
別の実施形態（Ｐ）において、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｈ）
Figure 2012528165

に従い、式中、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、および他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
別の実施形態（Ｑ）において、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｐ）
Figure 2012528165

に従い、式中、それぞれのＲａは、Ｒａが存在する場合、独立してアルキル、アルコキシ、またはハロであり、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、および他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
別の実施形態（Ｑ１）において、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ｎ）
Figure 2012528165

に従い、式中、それぞれのＲａは、Ｒａが存在する場合、独立してアルキル、アルコキシ、またはハロであり、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、および他の全ての基は、独立して式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りであるか、または実施形態Ｂ、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ２、Ｂ２ａ、Ｂ３、（Ｃ）〜Ｃ（８）、および（Ｃ８ａ）のうちのいずれか１つに定義される通りである。
別の実施形態において、式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｐ）、およびＩ（ｎ）の化合物のうちのいずれか１つは、Ｒ１および／またはＲ２が独立して上記の実施形態のうちのいずれか１つに定義される通りである場合のものである。
実施形態（Ｕ）：別の実施形態は、１）式Ｉ、（Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｐ）、およびＩ（ｎ））のうちのいずれか１つに従った、または上記の実施形態のうちのいずれか１つもしくは表１の化合物に従った、単一立体異性体もしくはその異性体の混合物としての、任意にその薬学的に許容される塩としての化合物、ならびに２）その薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤、を含む薬学的組成物を提供する。
実施形態（Ｖ）：別の実施形態は、疾患、障害、または症候群を治療する方法であり、ここで疾患は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲによって直接的もしくは間接的に引き起こされる、制御不良の、異常な、および／または所望されない細胞活性と関連し、その方法は、それを必要とするヒトに、治療的有効量の、式Ｉ、（Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｐ）、およびＩ（ｎ）のいずれかの化合物、上記の実施形態のうちのいずれか１つの化合物、または表１からの化合物を、任意にその薬学的に許容される塩または薬学的組成物として、投与することを含む。実施形態（Ｖ）の別の実施形態において、疾患は、癌である。実施形態（Ｖ）の別の実施形態において、疾患は、癌であり、化合物は、式Ｉ（ａ）の化合物または表１からの化合物である。
実施形態（Ｗ）：別の実施形態は、疾患、障害、または症候群を治療する方法を対象とし、その方法は、患者に、治療的有効量の、式Ｉ、（Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｐ）、およびＩ（ｎ））のうちのいずれかの化合物、上記の実施形態のうちのいずれか１つの化合物、もしくは表１からの化合物を、任意にその薬学的に許容される塩として、または治療的有効量の、式Ｉ、（Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｐ）、およびＩ（ｎ））の化合物、上記の実施形態のうちのいずれか１つの化合物、もしくは表１からの化合物を含む薬学的組成物、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を投与することを含む。実施形態の別の実施形態において（Ｗ）、疾患は、癌である。実施形態の別の実施形態において（Ｗ）、疾患は、癌であり、化合物は、式Ｉ（ａ）の化合物または表１からの化合物である。
実施形態（Ｗ）の実施形態のいずれかの別の実施形態において、癌は、乳癌、マントル細胞リンパ腫、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ＮＰＭ／ＡＬＫを形質転換した未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肝細胞癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、血管腫、グリア芽腫、または頭頸部癌である。
代表的な化合物
式Ｉの代表的な化合物が下に示される。例は、例証にすぎず、決して本発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （ＩＵＰＡＣ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （ＩＵＢＭＢ）、およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ （ＣＡＳ）によって合意された命名規約の体系的な適用に従って名付けられる。具体的には、表１における名称は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ命名ソフトウェア８．００リリース、製品バージョン８．０８以降を用いて生成された。
Figure 2012528165

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一般的投与
一態様において、本発明は、本発明に従ったＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、薬学的組成物を提供する。ある他の特定の実施形態において、投与は、経口経路による。本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩のそれ自体、または適切な薬学的組成物での投与は、同様の有用性を提供するための認められた投与様式および薬剤によって実施することができる。したがって、投与は、例えば、錠剤、座剤、ピル、軟質カプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾル等の固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体の投薬形態で、特に、正確な投与量の単純投与に好適な単位投薬形態で、例えば、経口的、経鼻的、非経口的（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内、または経直腸的であることができる。
組成物は、活性薬剤として従来の薬学的担体または賦形剤および本発明の化合物を含み、加えて、担体および補助剤等を含み得る。
補助剤は、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤、および調剤を含む。微生物の作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌剤によって保証することができる。また、例えば、砂糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことも望ましい場合がある。注射可能な薬学的形態の持続的吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤の使用によってもたらすことができる。
必要に応じて、本発明の薬学的組成物はまた、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等の、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、少量の抗酸化剤等の補助物質を含有してもよい。
製剤の選択は、薬物投与様式（例えば、経口投与に対して、錠剤、ピル、またはカプセルの形態での製剤）、および製剤原料の生物学的利用能等の種々の要因によって異なる。近年、薬学的製剤が、表面積を増加させる、すなわち、粒径を減少させることによって、生物学的利用能を増加させることができるという原理に基づいて、特に、生物学的利用能に劣る薬物に対して開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスに支持された１０から１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する薬学的製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬剤物質が表面改質剤の存在下で、ナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕され、次いで、液体媒体中に分散されて、著しく高い生物学的利用能を示す薬学的製剤を得る薬学的製剤の産生を記載している。
非経口的注射に適した組成物は、生理学的に許容される水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、および滅菌した注射用溶液または分散液に再構成される滅菌粉末を含み得る。好適な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、好適なそれらの混合物、植物性油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散液の場合には要求される粒子径の維持、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
１つの特定の投与経路は、治療される疾患状態の重症度に従って調整することができる便利な毎日の投薬計画を使用する経口投与である。
経口投与のための固形投薬形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤、および顆粒が含まれる。このような固形投薬形態では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの不活性の通常の賦形剤（または担体）、または（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアガム等の結合剤、（ｃ）例えば、グリセロール等の湿潤剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトもしくははタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィン等の溶解抑制剤、（ｆ）例えば、第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイト等の吸着剤、ならびに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、投薬形態はまた、緩衝剤も含み得る。
上述した固形投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、ならびに当技術分野でよく知られている他のものを用いて調製することができる。それらは、安定化剤を含有してもよく、それらが、遅延化する様式で、腸管のある部分に活性化合物または化合物を放出させるような組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。また、活性化合物は、適切であるならば、１つ以上の上述した賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態にすることができる。
経口投与される液体投薬形態には、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような投薬形態は、例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに任意の製薬用アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等；溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、およびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物に溶解または分散すること等によって、溶液または懸濁液を形成させることにより調製される。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物等を含み得る。
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物と、通常の温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって適切な体腔で溶解し、そこで活性成分を放出する、例えば適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐薬ワックスとを混合することにより調製可能な坐薬である。
本発明の化合物の局所適用のための投薬形態には、軟膏、パウダー、スプレー、および吸入剤が含まれる。活性成分は、生理学的に許容される担体、および必要な場合は任意の保存料、緩衝液、または噴霧剤と、滅菌条件下で混合される。眼用調製物、眼用軟膏、パウダー、および溶液はまた、本発明の範囲内に入ると企図される。
圧縮ガスを用いて、本発明の化合物をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
一般的に、意図される投与様式に応じて、薬学的に許容される組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を約１重量％から約９９重量％、適切な薬学的賦形剤を９９重量％から１重量％含む。一例において、組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が約５重量％から約７５重量％であり、残りが適切な薬学的に許容される賦形剤である。
このような投薬形態を調製するための実際の方法は、当業者に既知であるか、または明らかであり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照されたい。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教示に従い、疾患状態の治療のために治療的有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用期間の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、および治療を受けている宿主を含む多様な要因に応じて変化するであろう、治療的有効量で投与される。本発明の化合物は、１日当たり約０．１から約１０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重の正常なヒトの成人の場合、例えば用量は、１日体重１キログラム当たり約０．０１から約１００ｍｇの範囲とされる。しかしながら、使用される特定の用量は変わり得る。例えば、用量は、患者の必要性、処置される病状の重症度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に依存し得る。特定の患者への最適量の決定法は、当業者にはよく知られている。
固定された用量として製剤化される場合、このような併用製品は上述の投薬範囲で本発明の化合物を、その承認された投薬範囲で他の薬理学的に活性な薬剤を用いる。本発明の化合物は、代替的に、併用製剤が不適切なときには既知の薬学的に許容される薬剤と順次使用され得る。
用途
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ−アルファ、ｍＴＯＲに対する、または両方に対する活性を有する。本発明の化合物は、生物学的実施例１および３に記載されるアッセイを用いて試験されており、ＰＩ３Ｋ−アルファ、ｍＴＯＲの、または両方に対する阻害剤であると決定されている。ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲｃ１、およびｍＴＯＲｃ２活性ならびに化合物によるそれらの阻害を測定するための好適なインビトロアッセイは、当該技術分野で既知である。ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ活性を測定するためのインビトロアッセイのさらなる詳細については、以下の生物学的実施例、実施例１、２、および３を参照されたい。癌の治療におけるインビトロ有効性の測定のための細胞ベースのアッセイは、当該技術分野で既知である。加えて、アッセイは、以下の生物学的実施例、実施例５および６に記載される。癌に好適なインビボモデルは、当業者に既知である。前立腺腺癌、グリア芽腫、肺癌、および黒色腫のためのインビボモデルのさらなる詳細については、以下の生物学的実施例７、８、９、１０、１１、１２、および１３を参照されたい。本明細書に開示される例、ならびに当該技術分野で開示される例に従って、当業者は、本発明の化合物の活性を決定することができる。
式Ｉの化合物は、疾患、特に、ＰＩ３Ｋ−アルファ、ｍＴＯＲ、または両方に対する活性が疾患の病理および／または症候の一因となる癌を治療するのに有用である。例えば、ＰＩ３Ｋ−アルファ、ｍＴＯＲ、または両方に対する活性がその病理および／または症候の一因となる癌には、乳癌、マントル細胞リンパ腫、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ＮＰＭ／ＡＬＫを形質転換した未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肝細胞癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、血管腫、グリア芽腫、または頭頸部癌が含まれる。
また、本発明の化合物は、本明細書に記載される疾患を含む生物学的プロセスにおける、ＰＩ３Ｋαおよび／またはｍＴＯＲのインビボでの役割を研究するための、インビボでのＰＩ３Ｋαおよび／またはｍＴＯＲの阻害剤としても有用である。したがって、本発明はまた、本発明の化合物または組成物を哺乳動物に投与することを含む、インビボでＰＩ３Ｋαおよび／またはｍＴＯＲを阻害する方法を含む。
一般的合成
本発明の化合物は、以下に記載される合成手順によって作製することができる。これらの化合物を調製する際に使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、もしくはＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）等の商業的な供給者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）のような参照文献に記載される手順に従って当業者に既知の方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に例証するものであり、これらのスキームに対する様々な修正がなされ得、本開示を参照する当業者に示唆される。出発材料および反応の中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等が含まれるが、これらに限定されない、従来の技術を用いて、必要に応じて、単離および精製され得る。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けられ得る。
異なる規定がない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の範囲、より具体的には、約０℃〜約１２５℃の範囲の温度、より具体的には、例えば、約２０℃の室温（周囲温度）で起こる。別段の定めのない限り（水素化の場合のように）、全ての反応は、窒素雰囲気下で行われる。
プロドラッグは、当業者に既知の技術によって調製することができる。これらの技術は、概して、所与の化合物中の適切な官能基を修飾する。これらの修飾された官能基は、通常の操作によって、または体内で元の官能基を再生する。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製され得る。プロドラッグについての完全な考察は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、これらの両方は、参照により全目的のために本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、それらの構造中に不斉炭素原子または四級化窒素原子を有してもよい。本明細書に記載される合成によって調製され得る本発明の化合物は、単一立体異性体、ラセミ体、ならびに鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物として存在してもよい。また、化合物は、幾何異性体として存在してもよい。全てのかかる単一立体異性体、ラセミ体、およびその混合物、ならびに幾何異性体は、本発明の範囲内にあるよう意図されている。
本発明の化合物の一部は、活性ケトン−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３を含有し、一部または全体が−Ｃ（ＯＨ２）ＣＦ３型として存在してもよい。化合物が−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３または−Ｃ（ＯＨ２）ＣＦ３型として示されるかに関わらず、両方が本発明の範囲内に含まれる。個々の化合物は、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３型として示され得るが、当業者であれば、化合物の一部または全体が−Ｃ（ＯＨ２）ＣＦ３型として存在し得ること、ならびに２つの型の比率が化合物およびそれが存在する条件に応じて異なり得ることを理解するであろう。
本発明の化合物の一部は、互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトンまたはアルデヒドが存在する場合、分子は、エノール型で存在してもよく、アミドが存在する場合、分子は、イミド酸として存在してもよく、エナミンが存在する場合、分子は、イミンとして存在してもよい。全てのかかる互変異性体は、本発明の範囲内にある。さらに、例えば、本出願において、Ｒ１は、以下に構造的に示される５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルであり得る。
Figure 2012528165

５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルおよび上記の構造１の両方は、３−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルおよびその構造２：
Figure 2012528165

２００を含み、かつそれと同等である。
どの構造またはどの用語が使用されるかに関わらず、各互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。
本発明はまた、本発明の化合物のＮ−オキシド誘導体および保護誘導体を含む。例えば、本発明の化合物が、酸化可能な窒素原子を含有する場合、窒素原子は、当該技術分野で周知の方法によってＮ−オキシドに変換することができる。本発明の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、または窒素原子を含有する任意の基等の基を含有する場合、これらの基は、好適な「保護基（保護基）」または「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」で保護され得る。好適な保護基の総合リストは、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ． １９９１に見出すことができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の保護誘導体は、当該技術分野で周知の方法によって調製することができる。
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物からの単一立体異性体の調製および／または分離ならびに単離のための方法は、当該技術分野で周知である。例えば、光学的に活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来の技術を用いて分解することができる。鏡像異性体（ＲおよびＳ異性体）は、当業者に既知の方法、例えば以下によって分解され得る：例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩もしくは複合体の形成、例えば、結晶化、１つの鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元、続いて修飾された、および修飾されていない鏡像異性体の分離によって分離され得るジアステレオマー誘導体の形成、または例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカ等のキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下等のキラル環境下でのガス液体もしくは液体クロマトグラフィー。望ましい鏡像異性体が、上述の分離法のうちの１つによって別の化学物質に変換される場合、望ましい鏡像異性型を遊離させるために、さらなるステップが要求され得ることは理解されるであろう。代替的に、特定の鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用した不斉合成によって、または不斉転換によって鏡像異性体上で他のものに変換することによって合成され得る。特定の鏡像異性体で富化された鏡像異性体の混合物に対して、主要成分の鏡像異性体は、結晶化によってさらに富化することができる（同時に収率は減少する）。
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和型、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は、本発明の目的で非溶媒和型と同等であるとみなされる。
本発明の化合物の調製のための化学は、当業者に既知である。実際には、本発明の化合物を調製するためのプロセスは複数存在し得る。次の実施例は、本発明を例証するが制限しない。本明細書に挙げられる全ての参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
スキーム１に従って、ＰＧが窒素保護基であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｃが独立して、水素またはアルキルであり、Ｒ５ｈが水素またはハロであり、Ｒ５ｂが水素、アミノ、またはハロであり、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素である、式４の中間体を調製することができる。
Figure 2012528165
特に、スキーム１ａに従って、式４ａの中間体を調製することができる。
Figure 2012528165
式１ａの中間体は、市販されているか、または当業者に知られている方法を用いて調製することができる。特に、式中、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｈが水素、ブロモ、またはクロロである式１ａの中間体は、市販されている。式中、Ｒ５ｈが水素であり、Ｒ５ｂがブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロである、式１ａの中間体は、市販のものが入手可能である。式中、Ｒ５ｈがフルオロであり、Ｒ５ｂが水素である式１ａの中間体は、Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，２００４，４７（１２），３１６３−３１７９に記載される手順を用いて、調製することができる。式中、Ｒ５ｈが水素であり、Ｒ５ｂがアミノである、式１ａの中間体は、当業者に知られている手順を用いて、対応する市販されているニトロ中間体から調製することができる。
式中、Ｒ５ａは、水素またはメチルである式２ａの中間体は、市販されている。式１ａの中間体は、テトラヒドロフランおよび／もしくはメタノール等の溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下で、式２ａの中間体で処理され、約４０℃の温度で、約４時間反応させる。次いで、この溶媒を除去し、反応物を、酢酸エチルおよび／または飽和重炭酸ナトリウム等の溶媒中に取り込む。この懸濁液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等の窒素保護基前駆体を添加し、混合物を室温で一晩撹拌して、式中、ＰＧが窒素保護基である式３ａの中間体を得る。
次いで、中間体３ａを、ＤＣＭ等の溶媒中で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等の脱水剤の存在下で、トリフェニルホスフィン等の触媒で処理する。反応を、室温で約１２時間進行させて、得られる産物を、任意に、カラムクロマトグラフィーによって精製し、式４ａの中間体を得る。代替的に、式４ａの中間体を、バージェス試薬で式３ａの中間体を処理することによって、調製することができる。
スキーム２に従って、ＰＧが窒素保護基であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｃが独立して水素またはアルキルであり、Ｒ５ｈが水素またはハロであり、Ｒ５ｂが水素、アミノ、またはハロであり、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素であり、Ｒ１が式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りである式５の中間体を調製することができる。
Figure 2012528165

式中、式４の中間体は、スキーム１に記載される通りに調製される。
特に、スキーム２ａに従って、式中、Ｒ５ａが水素またはアルキルであり、Ｒ５ｈが水素またはハロであり、Ｒ５ｂが水素、アミノ、またはハロであり、Ｒ１が式Ｉの化合物について発明の概要に定義される通りである式５ａの中間体を調製することができる。
Figure 2012528165

スキーム１ａに記載される通りに調製される式４ａの中間体は、式−Ｂ（ＯＲ’）２（ここでＲ’の両方は、水素であるか、または２つのＲ’は、一緒になってボロン酸エステルを形成する）のボロン酸で処理され、これらは、市販されているか、または当業者に知られている手順を用いて調製することができる。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２等の触媒、炭酸カリウム等の塩基の存在下で、およびＤＭＥ等の溶媒中で、約８０℃で約２時間、反応を実行する。次いで、産物は、クロマトグラフィーによって精製し、式５ａの中間体を得ることができる。
代替的に、スキーム４に記載される通りに、上で定義される通りである、式５の中間体を調製することができる。
Figure 2012528165
特に、スキーム４ａに従って、式中、ＰＧが窒素保護基であり、Ｒ１が式Ｉの化合物について発明の概要に定義される通りである式５ｂの中間体を調製することができる。
Figure 2012528165

スキーム１ａに記載される通りに、式中、ＰＧが窒素保護基である式１３の中間体を調製する。１３は、約−６０℃の温度でＴＨＦ等の溶媒中のトリイソプロピルホウ酸塩で処理し、続いて、テトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウム等の塩基を滴加する。反応を約３０分間進行させ、塩酸等の酸で処理し、室温まで温め、式１４ａの中間体を得た。次いで、中間体１４ａを、炭酸カリウム等の塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の触媒の存在下で、１，２‐ジメトキシエタンおよび／または水等の溶媒中で、式Ｒ１Ｘの中間体（式中、Ｘは、ハロゲン化物であり、これは、市販されているか、または当業者に知られている手順を用いて調製することができる）で処理する。反応を窒素下で進行させ、約３時間還流で撹拌し、式５ｂの中間体を得る。
スキーム５に記載される通りに、式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｃが独立して、水素またはアルキルであり、Ｒ５ｈが水素またはハロであり、Ｒ５ｂが水素、アミノ、またはハロであり、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇが水素であり、Ｒ１およびＲ２が式Ｉの化合物について発明の概要に定義される通りである、式Ｉの本発明の化合物を調製することができ、
Figure 2012528165

式中、Ｘは、ハロである。
特に、スキーム５ａに記載される通りに、式中、Ｒ５ａが水素またはアルキルであり、Ｒ５ｈが水素またはハロであり、Ｒ５ｂが水素、アミノ、またはハロであり、Ｒ１およびＲ２が式Ｉの化合物について発明の概要に定義される通りである、式Ｉ（ｗ）の化合物を調製することができる。
Figure 2012528165

式５ａの中間体における保護基を除去する。保護基がＢｏｃである場合、ＨＣｌで除去して、式６ａの中間体を得ることができる。式７（ａ）の中間体（式中、Ｘは、ハロである）を、当業者に既知の手順を用いて調製する。式Ｒ２Ｈの中間体は、市販されているか、または本明細書に記載される手順もしくは当業者に知られている手順を用いて調製することができる。次いで式６ａの中間体を、Ｈｕｎｉｇ塩基等の塩基の存在下で、ＤＭＦ等の溶媒中で、約５０℃の温度で、Ｒ２Ｈで処理する。産物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、式Ｉ（ｊ）の中間体を得ることができる。
特に、スキーム５ｂに従って、式中、Ｒ１およびＲ２が式Ｉの化合物について発明の概要に定義される通りである、式Ｉ（ｋ）の化合物を調製することができる。
Figure 2012528165

スキーム４ａに記載される通りに調製される、式５ｂの中間体における保護基を除去する。保護基がＢｏｃである場合、それをＨＣｌで除去して、式６ｂの中間体を得ることができる。次いで中間体７ｂを、当業者に既知の手順を用いて調製する。次いで中間体７ｂを、当業者に知られている手順を用いてＲ２Ｈの中間体で処理して、式Ｉ（ｋ）の化合物を得る。
スキーム６に従って、Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが水素であり、Ｒ１が１個のＲ７で置換されるベンズイミダゾール−６−イルであり、Ｒ７がアルキルであり、Ｒ２が式Ｉの化合物について発明の概要に定義される通りである、本発明の化合物を調整することができる。
Figure 2012528165
スキーム７ａに従って、式中、Ｒ２が式Ｉの化合物について発明の概要に定義される通りである、式Ｉ（ｙ）の化合物を調製することができる。
Figure 2012528165

スキーム５ｂに従う手順を用いて調製される、式Ｉ（ｘ）の化合物を、ＴＨＦおよび／または水等の溶媒中で、ＬｉＯＨ等の塩基で処理して、加水分解された式Ｉ（ｙ）の化合物を得る。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りである式Ｉの化合物は、次のスキーム（式中、Ｘは、ハロである）に従って、当業者に既知の手順を用いて調製することができる。
Figure 2012528165
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、およびＲ５ｈが式Ｉの化合物に対して発明の概要に定義される通りである式Ｉの化合物は、当業者に既知の鈴木カップリング手順を用いて、Ｒが‐Ｂ（ＯＲ’）２（式中、Ｒ’の両方は、水素であるか、または２つのＲ’は、一緒になってボロン酸エステルを形成する）であり、Ｙがハロであるか、またはＲがハロであり、Ｙが‐Ｂ（ＯＲ’）２（Ｒ’の両方は、水素であるか、または２つのＲ’は、一緒になってボロン酸エステルを形成する）である場合の次のスキームに従って調製することができる。
Figure 2012528165
合成実施例
試薬調製１
Figure 2012528165

ステップ１：−７８℃まで冷却したテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（３．３０ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）中の０．３Ｍ ３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドを１５分間にわたって徐々に添加し、次いで混合物を２５℃まで３０分にわたって温めさせた。反応混合物を、０．５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）の氷冷溶液中に徐々に注ぎ、酢酸エチル（２回、５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン１：４）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンチルカルバメート（０．１８ｇ、収率３６％）を得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３３２（ＭＨ＋）。
ステップ２：Ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンチルカルバメート（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１：１（８ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解させ、飽和塩化ナトリウム／２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０：１（１１ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として、５−アミノ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタｎ−１−オン（０．１１ｇ、収率８８％）を得た。Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：２３２（ＭＨ＋）。
ステップ３：テトラヒドロフラン／メタノール４：１（１０ｍＬ）中の５−アミノ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタｎ−１−オン（０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、固体水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０分間にわたって添加し、撹拌を２５℃で１８時間継続した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（４０ｍＬ）中に取り込み、飽和塩化ナトリウム／２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０：１（１１ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）によって精製して、油として、２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン（０．７０ｇ、収率６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．０１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜１．３５（ｍ、３Ｈ）。
類似した合成技術を用いて、ステップ１において代替の出発物質で置換して、次の試薬を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を商業的供給源より購入した。
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において３−クロロ−４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いて調製した。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＦＮに対するＭＳ（ＥＩ）：２１４（ＭＨ＋）。
２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いて調製した。Ｃ１１Ｈ１３Ｆ２Ｎに対するＭＳ（ＥＩ）：１９８（ＭＨ＋）。
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において４−フルオロ−３−メチルフェニルマグネシウムブロミドを用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｄ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。
２−（４−クロロフェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮに対するＭＳ（ＥＩ）：１９６（ＭＨ＋）。
２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）。
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において４−クロロ−３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔｒ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）。
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。Ｃ１３Ｈ１３Ｆ６Ｎに対するＭＳ（ＥＩ）：２９８（ＭＨ＋）。
２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において３−クロロ−５−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＦＮに対するＭＳ（ＥＩ）：２１４（ＭＨ＋）。
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において４−トリフルオロメトキシフェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３ＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：２４６（ＭＨ＋）。
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において３−フルオロ−４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：２１０（ＭＨ＋）。
２−（２−フルオロフェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において２−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。Ｃ１１Ｈ１４ＦＮに対するＭＳ（ＥＩ）：１８０（ＭＨ＋）。
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において４−トリフルオロフェニルマグネシウムクロリドを用いて合成した。Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３Ｎに対するＭＳ（ＥＩ）：２３０（ＭＨ＋）。
２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において３−フルオロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。Ｃ１２Ｈ１６ＦＮに対するＭＳ（ＥＩ）：１９４（ＭＨ＋）。
２−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎに対するＭＳ（ＥＩ）：２３０（ＭＨ＋）。
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン。試薬調製１の方法に従って、ステップ１において４−フルオロ−２−メチルフェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。Ｃ１２Ｈ１６ＦＮに対するＭＳ（ＥＩ）：１９４（ＭＨ＋）。
試薬調製２
（±）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イルメタノール
Figure 2012528165

ステップ１：テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．８６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（２．３５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水の添加によって反応停止させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、次いで水、１０％クエン酸水溶液、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル９５：５〜９：１）上のカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル４‐メチレン−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（２．２４ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、２Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（ｂｒ、ｔ、１Ｈ）、２．７８（ｄｔｒ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ）、２．２８（ｄｔｒ、１Ｈ）、２．２０（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２に対するＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）：２７３（Ｍ＋）。
ステップ２：０℃でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−メチレン−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（２．２０ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中中１Ｍ溶液）（１２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで温めさせ、次いでさらに２時間撹拌した。それを０℃まで冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、続いて３０％過酸化水素水溶液（５．５ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（クロロホルム：メタノール９：１〜４：１）中のカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（１．８６ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．８６（ｄｄ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、０．５Ｈ）、３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、０．５Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３に対するＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）：２３５（Ｍ−ｔＢｕ＋）。
ステップ３：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を加熱還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエン中５０％酢酸エチル中に２回取り込み、次いで濃縮し（２回、１００ｍＬ）、次いで得られた固体を乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩（０．２６ｇ、定量）として、（±）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニルピペリジン−４−イルメタノールを得た。Ｃ１２Ｈ１７ＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：１９２（ＭＨ＋）。
試薬調製３
２−（トリフルオロメチル）ピペリジン
酢酸（１５ｍＬ）および濃縮塩酸（２ｍＬ）中の、２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および酸化白金（０．０４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、パール装置内で、４０ｐｓｉで３日間水素化した。セライトを通す濾過および濾液の濃縮により、塩酸塩として、２−（トリフルオロメチル）ピペリジンを得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、３Ｈ）。
類似した合成技術を用いて、代替の出発試薬で置換して、次の試薬を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
４−シクロプロピルピペリジン。試薬調製３に従って、４−シクロプロピルピリジンを用いることによって、塩酸塩として調製した。Ｃ８Ｈ１５Ｎに対するＭＳ（ＥＩ）：１２５（Ｍ＋）。
試薬調製４
ｔｅｒｔ−ブチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（エンド）−イルカルバメート
ステップ１：５Ｌ丸底フラスコに、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−エンド−アミン（４３２ｇ、３．１ｍｏｌ）、２Ｌの無水１，４−ジオキサン、６７５ｍＬの脱イオン水、および４６８ｇの無水トリエチルアミンを添加した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２Ｌのジオキサン中溶液）を室温の撹拌溶液に１６時間にわたって滴加した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を２．５Ｌの塩化メチレン中に懸濁させ、次いで１Ｌの水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、揮発性の有機物を回転蒸発によって除去して、６１７ｇ（８３％）のｔｅｒｔ−ブチル８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルバメート（ｍｐ７９〜８１℃）を得た。
ステップ２：５Ｌ丸底フラスコに、４８０ｇ（２．０ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８‐メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−エンド−イルカルバメート、２Ｌのトルエン、および６９ｇ（０．５ｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した。クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（３４７ｍＬ、２．４ｍｏｌ）を室温で６時間にわたって滴加し、反応物を還流温度で８時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、１．２Ｌの水を反応溶液に添加して、０．５時間撹拌した。有機層を分離し、１Ｌのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、不透明な油を得た。油を７００ｍＬの３：２エチルエーテル／ヘキサン溶液で粉砕して、固体として、２８０ｇ（ｍｐ１３１〜１３５℃）の２，２，２−トリクロロエチル３−エンド−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得、それを濾過によって収集した。母液を濃縮し、さらに粉砕して、純度の低い、Ｔｒｏｃ保護されたジアミンの試料を得た（１２９ｇ、融点１１６〜１１８℃）。
ステップ３：５Ｌ丸底フラスコに、３６０ｇ（０．９ｍｏｌ）の２，２，２−トリクロロエチル３−エンド−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、２．８Ｌのメタノール、および６７５ｇ（１２．６ｍｏｌ）の塩化アンモニウムを添加した。溶液を加熱還流させ、３８７ｇ（７．５ｍｏｌ）の亜鉛末を少量ずつ０．５時間にわたって注意深く添加した。亜鉛末の完全な添加後、反応物を還流温度で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応物を、セライト５４５の薄いパッドを通して濾過し、メタノールを回転蒸発によって除去した。得られた固体を８００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、６００ｍＬの濃縮した水酸化アンモニウムと共に０．５時間撹拌した。有機層を分離し、６００ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。残渣を２００ｍＬの塩化メチレンおよび１Ｌのエチルエーテル中に溶解させ、次いで濾過した。得られた溶液を０℃まで冷やし、反応物溶液の温度を０℃近くで維持するように注意しながら、ジオキサン中２１５ｍＬの４Ｎ塩化水素を０．５時間にわたって徐々に滴加した。添加が完了した後、２００ｍＬの塩化メチレンおよび１．４Ｌのエチルエーテルを冷却した溶液に添加し、薄い白色沈殿物が形成された。得られた固体を濾過によって収集して、１７３ｇ（８５％）のｔｅｒｔ−ブチル８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−エンド−イルカルバメート塩酸塩を得た。
試薬調製５
４−メチルピペリジン−４−オール
ステップ１：エチルエーテル（２７ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（０．５３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ（ジクロロメタン中２〜１０％メタノール）上のカラムクロマトグラフィーにより、１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−オール（０．４２ｇ、収率７２％）を得た。
ステップ２：メタノール中の、１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−オール（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素の混合物を、パール装置内で、３５ｐｓｉで１８時間水素化した。次いでジオキサン（０．１ｍＬ）中４Ｍ塩酸の溶液を添加し、セライトを通して混合物を濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させて、塩酸塩（０．１０ｇ、収率８９％）として、４−メチルピペリジン−４−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：３．２３（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。
試薬調製６
４−（ジフルオロメチル）ピペリジン
ステップ１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、（Ｊ． Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ １９９９，４２，１２８９−１３００）の溶液に、デス−マーチン−ペルヨージナン（１．１３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）の１０％水溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、二相性混合物を室温で４５分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．６７（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１．１６ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（０．５１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの５％水溶液を添加し、層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）。
ステップ３：トリフルオロ酢酸中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩として、４−（ジフルオロメチル）ピペリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）。
試薬調製７
４−（フルオロメチル）ピペリジン
トリフルオロ酢酸中のｔｅｒｔ−ブチル４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｊ． Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ １９９９，４２，１２８９−１３００）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩として、４−（フルオロメチル）−ピペリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．３３（ｄｄ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）。
試薬調製８
４−フルオロ−４−メチルピペリジン
ステップ１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−オール（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）（試薬調製５、ステップ１）の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（０．３７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの５％水溶液を添加し、層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ベンジル−４−フルオロ−４−メチルピペリジンおよび１−ベンジル−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの混合物を得た。混合物をアセトン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解させ、次いで四酸化オスミウム（０．２５ｍＬの４％水溶液、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．１１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を−２０℃の冷凍庫に３日間維持し、次いで室温まで加温し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。二相性混合物を室温で９０分間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、セライトを通して混合物を濾過し、有機層を１Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ベンジル−４−フルオロ−４−メチルピペリジンを得た。
ステップ２：メタノール中の、ステップ１で得た１−ベンジル−４−フルオロ−４−メチルピペリジン、および１０％パラジウム炭素の懸濁液をパール装置内で、４０ｐｓｉで１８時間水素化した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４−フルオロ−４−メチルピペリジンを得、それをさらに精製せずに使用した。Ｃ６Ｈ１２ＦＮに対するＭＳ（ＥＩ）：１１８（ＭＨ＋）。
試薬調製９
４−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン
ステップ１：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１．８３ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で４−アセチルピリジン（１．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、２日間撹拌した。さらなるＤＡＳＴ（０．６１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１日間継続した。炭酸水素ナトリウムの５％水溶液を添加し、層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジンおよび４−アセチルピリジンの５：１混合物を得た。
ステップ２：混合物をメタノール（１０ｍＬ）および１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）中に溶解させ、次いで触媒酸化白金を添加し、得られた懸濁液をパール装置内で、４０ｐｓｉで３日間水素化した。セライトを通す濾過および濾液の濃縮により、塩酸塩として、２０％の所望の４−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジンを含有する複合体混合物を得、それをさらに精製せずに使用した。
試薬調製１０
（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
ステップ１：（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３，４９（２３），５０４７−５４）（１０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中に取り込み、続いて酸化白金（１０ｍｇ）を添加し、混合物を水素ガスで、１ａｔｍで１０分間スパージし、次いで水素の雰囲気で１２時間撹拌させた。セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を最小限の酢酸エチル中に取り込み、次いで１００％酢酸エチルを用いて、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させて、無色油、５−メチルエンド／核外異性体混合物（９８．６ｍｇ、収率９２％）として、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得た。Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ２に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２２５（Ｍ＋）
ステップ２：（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９８．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、最小限の無希釈ＴＦＡ中に取り込み、溶液を室温で３０分間放置した。次いで混合物を濃縮し、残渣をメタノール中に取り込み、再び濃縮し、次いで乾燥させた。このようにして得た残渣をメタノール（５ｍＬ）中に取り込み取り込み、Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ−１Ｘ水酸化物型樹脂を用いて塩基化した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、乾燥させて、非晶質残渣として、（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２７．９ｍｇ、５５％）を得た。
試薬調製１１
（±）−（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
ステップ１：（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３，４９（２３），５０４７−５４）（１１４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、最小限の無希釈ＴＦＡ中に取り込み、溶液を室温で３０分間放置した。次いで混合物を濃縮し、残渣をメタノール中に取り込み、再び濃縮し、次いで乾燥させた。このようにして得た残渣をメタノール（５ｍＬ）中に取り込み取り込み、Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ−１Ｘ水酸化物型樹脂を用いて塩基化した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、乾燥させて、非晶質残渣として、不純な（±）−（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（９３ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに使用した。
試薬調製１２
４−（メチルチオ）ピペリジン
ステップ１：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（２．８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸と酢酸エチルとに分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．４ｇ、定量収率）を得た。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：２７９（Ｍ＋）。
ステップ２：メタノール（３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（１．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を１５時間還流させ、次いで濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ（ヘキサン中３％酢酸エチル）上のカラムクロマトグラフィーにより、無色油として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９８ｇ、収率５８％）を得た。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：２３１（Ｍ＋）。
ステップ３：メタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素の溶液を２分間還流させ、次いで濃縮し、乾燥させて、塩酸塩無色油として、４‐（メチルチオ）ピペリジンを得た。
試薬調製１３
チオモルホリン−１−オキシド
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９８３），２６，９１６−９２２に提供される文献の手順に従って、チオモルホリン−１−オキシドを調製した。Ｃ４Ｈ９ＮＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：１１９（Ｍ＋）。
試薬調製１４
４−（メチルスルホニル）ピペリジン
ステップ１：ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（試薬調製１２、ステップ２）の溶液に、０℃でｍ‐クロロ過安息香酸（８３５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで加温し、１５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムと酢酸エチルとに分配した。有機層をで洗浄しブライン、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、収率９２％）を得た。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：２０６（Ｍ−ｔＢｕ＋）。
ステップ２：メタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素溶液を２分間還流させ、次いで濃縮して、無色固体として、４−（メチルチオ）ピペリジン塩酸塩を得た。Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：１６３（Ｍ＋）。
試薬調製１５
３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（エンド）−オール
ステップ１：トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．３２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（３回、５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）中に取り込み、炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜２５％酢酸エチル勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（エンド）−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．３６ｇ、収率５５％）を得、Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２９５（Ｍ＋）であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（エンド）−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートｌ（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のアセトニトリル（２ｍＬ）および４Ｍ塩化水素中に取り込み、次いで７０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させて、３‐（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（エンド）−オール塩酸塩（０．２８ｇ、収率１００％）を得た。Ｃ８Ｈ１２Ｆ３ＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：１９６（ＭＨ＋）。
試薬調製１６
３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（エンド）−オール
ステップ１：メチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ溶液、２．７ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、次いで酢酸エチル（８０ｍＬ）で分配した。有機部分を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３５％酢酸エチル勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（エンド）−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２２ｇ、収率４１％）を得、Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２４１（Ｍ＋）であった。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（エンド）−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の、アセトニトリル（１ｍＬ）、および４Ｍ塩化水素中に取り込み、次いで７０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させて、３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（エンド）−オール塩酸塩（０．１６ｇ、収率１００％）を得た。Ｃ８Ｈ１２Ｆ３ＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：１４２（ＭＨ＋）。
試薬調製１７
３−フルオロ−３−（エンド）−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ステップ１：ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（８１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（試薬調製１８、ステップ２）の溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で分配した。有機部分を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３５％酢酸エチル勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（エンド）−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２８ｍｇ、収率５６％）を得、Ｃ１３Ｈ２２ＦＮＯ２に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２４３（Ｍ＋）であった。
ステップ２：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（エンド）−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、および４Ｍ塩化水素の混合物を、７０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させて、３−フルオロ−３−（エンド）−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２０ｍｇ、収率１００％）を得た。Ｃ８Ｈ１４ＦＮに対するＭＳ（ＥＩ）：１４４（ＭＨ＋）。
試薬調製１８
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（エンド）−イルメタノール
ステップ１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．９８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いでテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を３５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．４５ｇ、収率９１％）を得た。Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ２に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２２３（Ｍ＋）。
ステップ２：ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１．７９ｍＬ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−メチレン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温まで徐々に加温し、１８時間撹拌した。次いでそれを０℃まで冷却し、続いて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）および過酸化水素溶液（水中３０％、０．４６Ｍｌ）を順次添加した。混合物を室温まで加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配した。有機部分を分離し、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水、次いでブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜９０％酢酸エチルヘキサン勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３‐（エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．１９ｇ、収率８８％）を得、Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２４１（Ｍ＋）であった。
ステップ３：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、および４Ｍ塩化水素の混合物を、７０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させて、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（エンド）−イルメタノール塩酸塩（３６ｍｇ、収率１００％）を得た。Ｃ８Ｈ１５ＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：１４２（ＭＨ＋）。
試薬調製１９
３−（エンド）−（フルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ステップ１：メタンスルホニルクロリド（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、０℃でトルエン（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）（試薬調製１８、ステップ２）、トリエチルアミン（１３６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を０℃で１５分間、および室温でさらに１５分間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルの冷混合物で反応停止させた。有機部分を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜２５％酢酸エチル勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（エンド−メチルスルホニルオキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３３０ｍｇ、収率７７％）を得、Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ５Ｓに対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：３１９（Ｍ＋）であった。
ステップ２：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（エンド）−メチルスルホニルオキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド六水和物（４８９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜１５％酢酸エチル勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（エンド）−（フルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率３６％）を得、Ｃ１３Ｈ２２ＦＮＯ２に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２４３（Ｍ＋）であった。
ステップ３：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（エンド）−（フルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、および４Ｍ塩化水素の混合物を、７０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させて、３−（エンド）−（フルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（３７ｍｇ、収率１００％）を得た。Ｃ８Ｈ１５ＦＮに対するＭＳ（ＥＩ）：１４４（ＭＨ＋）。
試薬調製２０
Figure 2012528165

ステップ１：ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，４５４９−４５５２）における方法に従って、４−メトキシピリジン（２９．８ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（５０．０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）、および４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．８Ｍ溶液）、（４５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて調製して、（８１ｇ、収率８６％）の表題化合物を得た。Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３２６（ＭＨ＋）。
ステップ２：ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを、（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，２００１，６６，２１８１−２１８２）に記載される方法に従って、ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１６．５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）および亜鉛末（９．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を用いて調製して、（１６．０ｇ、収率９６％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３９〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｔ、２Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄｄ、２Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３２８（ＭＨ＋）。
ステップ３：酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン（１：１、１００ｍＬ）の混合物中の、ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４．７５ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、大気圧で１２時間にわたって水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸塩水溶液（１００ｍＬ）、ブラインで２回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を乾燥させて、２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（２．８ｇ、定量）を得た。Ｃ１１Ｈ１２ＦＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：１９４（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ１において代替の出発試薬で置換して、次の試薬を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オン。試薬調製２０の方法に従って、ステップ１において３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。Ｃ１１Ｈ１２Ｆ２ＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：２１２（ＭＨ＋）。
２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン。試薬調製２０の方法に従って、ステップ１において３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用いて合成した。Ｃ１１Ｈ１２ＦＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：１９４（ＭＨ＋）
試薬調製２１
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール
ステップ１：０℃でジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中のベンジル２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）（試薬調製２０、ステップ２）の溶液に、炭酸セシウム（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．３５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。メタノール中の残渣の溶液に、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、ベンジル２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、定量）を得た。
ステップ２：メタノール中のベンジル２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液（１００ｍＬ）を、触媒１０％パラジウム炭素の存在下で、大気圧で１２時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール（０．１３ｇ、７８％）を得た。Ｃ１２Ｈ１２Ｆ５ＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：２８２（ＭＨ＋）。
試薬調製２２
４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン
ステップ１：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン−ペルヨージナン（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で９０分間撹拌した。１０％の水溶液チオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）を添加し、二相性混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに直接使用した。
ステップ２：ステップ１で得た、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１７時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの５％水溶液を添加し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４‐（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、それをさらに精製せずに直接使用した。
ステップ３：ステップ２で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、最小限のトリフルオロ酢酸中に溶解させ、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで溶液を濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として、４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジンを得た。Ｃ７Ｈ１３Ｆ２Ｎに対するＭＳ（ＥＩ）：１５０（ＭＨ＋）。
試薬調製２３
（±）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−４−オール、および（±）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−４−オール
ステップ１：メチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ溶液、１．２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（３２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。有機部分を分離し、水、次いでブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％〜７０％酢酸エチル勾配）によって精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−４−オール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、収率２９％）として指定される第１溶出異性体、１７Ｈ２５ＮＯ３についてのＬＣ−ＭＳＣ：２９２（ＭＨ＋）、および（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−４−オール−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率３５％）として指定される第２溶出異性体、Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ３に対するＭＳ（ＥＩ）：２９２（ＭＨ＋）を得た。
ステップ２：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−４−オール−１−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、最小限の無希釈ＴＦＡ中に取り込み、室温で１５分間放置した。溶液を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）中に取り込み、次いで濃縮し、残渣を乾燥させて、非晶質残渣として、（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−４−オールトリフルオロ酢酸塩を得た。Ｃ１２Ｈ１７ＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：１９２（ＭＨ＋）。
同じ様式で、（±）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−４−オールトリフルオロ酢酸塩を調製した。Ｃ１２Ｈ１７ＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：１９２（ＭＨ＋）。
試薬調製２４
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール
ステップ１：ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色残渣として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチル）−４−（トリメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５１２ｇ、収率５０％）を得、それをさらに精製せずに使用した。Ｃ１４Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３Ｓｉに対するＭＳ（ＥＩ）：３４１（ＭＨ＋）。
ステップ２：メタノール（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチル）−４−（トリメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５１２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。濾過および濃縮により、オレンジ色残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（９７：３ジクロロメタン：メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７ｇ、収率１４％）を得た。Ｃ１１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３に対するＭＳ（ＥＩ）：２６９（ＭＨ＋）。
ステップ３：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮および乾燥により、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール（０．０４４ｇ、１００％）を得た。Ｃ６Ｈ１０Ｆ３ＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：２６９（ＭＨ＋）。
試薬調製２５
４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
ステップ１：トリフルオロ酢酸無水物（７５μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１８μＬ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）中に取り込み、０．５Ｍ塩酸で分配した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、およびｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）の１：１混合物を得、それをさらに精製せずに次に進めた。Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ２（ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート）に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２２４（Ｍ＋）。
ステップ２：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の、ステップ１で得たｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、および４Ｍ塩化水素を組み合わせ、７０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させて、４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩で汚染された４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（５６ｍｇ）を得た。Ｃ７Ｈ１２Ｎ２（４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル）に対するＭＳ（ＥＩ）：１２５（ＭＨ＋）。
試薬調製２６
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
ステップ１：水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（３回、２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、核立体異性体および核外立体異性体の混合物として、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４６３ｍｇ、収率９２％）を得た。Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２２７（Ｍ＋）。
ステップ２：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の、ステップ１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、および４Ｍ塩化水素を組み合わせ、７０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させて、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩（７１ｍｇ、収率１００％）を得た。Ｃ７Ｈ１３ＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：１２８（ＭＨ＋）。
試薬調製２７
３−（エンド）−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（試薬調製１８）、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）、およびエタノール（１５ｍＬ）の混合物を、パール装置内で、４０ｐｓｉで１８時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、次いで乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（エンド）−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（９６ｍｇ、収率９５％）を得、Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ２に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２２５（Ｍ＋）であった。
ステップ２：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（エンド）−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、および４Ｍ塩化水素の混合物を、７０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させて、３−（エンド）−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（６８ｍｇ、収率１００％）を得た。Ｃ８Ｈ１５Ｎに対するＭＳ（ＥＩ）：１２６（ＭＨ＋）。
試薬調製２８
（±）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
ステップ１：メタノール（１００ｍＬ）中のベンジル２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６．７０ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）（試薬調製２０）の溶液を、触媒１０％パラジウム炭素によりパールシェーカー内で、３５ｐｓｉで水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、次いで乾燥させて、（±）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（４．２ｇ、定量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１１（２ｔ、１Ｈ）、１．９５（２ｑ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３Ｆ２ＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：２１４（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ１において代替の出発試薬で置換して、次の試薬を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
（±）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール。試薬調製２８の方法に従って、ベンジル６−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（試薬調製２０）により出発して合成した。Ｃ１１Ｈ１４ＦＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：１９４（Ｍ−）。
試薬調製２９
４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン
ステップ１：０℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．１６ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応混合物を室温まで温めさせた。混合物を１２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応停止させ、酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）により、ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、８１％）を得た。Ｃ１６Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２４１（Ｍ−ｔＢｕ＋）。
ステップ２：メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。白色固体を濾過によって収集し、乾燥させて、塩酸塩塩（９３ｍｇ、７０％）として、４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジンを得た。Ｃ１１Ｈ１３Ｆ２Ｎに対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：１９７（ＭＨ＋）。
試薬調製３０
１，３−ジフェニルピペリジン
ステップ１：ジオキサン（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート（０．９５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（０．８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃まで３時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上の乾燥、濾過、および濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：８）によって精製して、１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−フェニルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．８４ｇ、収率５９％）を得た。
ステップ２：ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−フェニルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．８４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を滴加し、２５℃で９０分間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンジル２‐フェニルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５９ｇ、収率９４％）を得た。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２９７（ＭＨ＋）。
ステップ３：ベンゼン（２０ｍＬ）中の、ベンジル２−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ，、０．５８ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（０．３７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで４．５時間加熱した。冷却後、反応物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２回、３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：４）によって精製して、油として、ベンジル２，４−ジフェニルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、収率７９％）を得た。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３７３（ＭＨ＋）。
ステップ４：テトラヒドロフラン／メタノール５：１（１０ｍＬ）中の、ベンジル２，４−ジフェニルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ炭素（０．１ｇ）の溶液を、水素（１ａｔｍ）下で４．５時間撹拌した。反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、油として、表題化合物１，３−ジフェニルピペリジン（０．１０ｇ、収率９３％）を得た。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２３９（ＭＨ＋）。
試薬調製３１
（±）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
ステップ１：酢酸：メタノール１：１０（２０ｍＬ）中の、ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）（試薬調製２０）および５％Ｐｄ炭素（０．１ｇ）の混合物を、パール装置を用いて４５ｐｓｉで１６時間水素化した。セライトを通す濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮して、油として、（±）−（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールを得た。この物質をクロロホルム（１００ｍＬ）中に取り込み、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加温して１０分間還流させ、次いで２５℃まで３０分にわたって冷却させた。有機溶液を０．１Ｍ塩酸水溶液（４５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）によって精製して、（±）−（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５９ｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｔ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄｔ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（±）−（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド（０．１５８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１０ｍｇ）を滴加した。３０分後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）によって精製して、（±）‐（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６２ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、２Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．２１ ９Ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
ステップ３：ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の（±）−（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．３３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃まで２．５時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１０）によって精製して、（±）−（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アセトキシ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２４（ｍ、４Ｈ）、５．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｄ １Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
ステップ４：メタノール：水１０：１（１１ｍＬ）中の、（±）−（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アセトキシ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０ｇ）の懸濁液を１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（±）‐（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１１７ｍｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．１７（ｍ、４Ｈ）、５．３４（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
ステップ５：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（±）−（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン１：４（５ｍＬ）添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩として、表題化合物（±）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（１０５ｍｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、１Ｈ）、４．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．３２（ｑ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、１Ｈ）、２．１０（ｔ、１Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｄ、２Ｈ）、１．７９（ｄｄ、１Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＦＮＯに対するＭＳ（ＥＩ）：１９６（ＭＨ＋）。
試薬調製３２
３−（エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
ステップ１：アセトン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレン−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−カルボキシレート（０．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）（試薬調製１８、ステップ１）の溶液に、四酸化オスミウム（０．２５ｍＬの４％水溶液、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮し、残渣を２０％クエン酸と酢酸エチルとに分配した。有機層をで２回洗浄し、ブライン、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ）−３−（エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−カルボキシレート（１．０ｇ、定量収率）を得た。Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４に対するＭＳ（ＥＩ）：２５７（Ｍ＋）。
ステップ２：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ）−３−（エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩として、３−（エンド）−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを得、それをさらに精製せずに使用した。
試薬調製３３
（±）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）ピペリジン
ステップ１：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．５８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のフェニルメチル２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）（試薬調製２０）の溶液を添加し、得られた混合物を３５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製して、フェニルメチル２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチリデンピペリジン−１−カルボキシレート（０．７９ｇ、収率７９％）を得、Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３４４（ＭＨ＋）であった。
ステップ２：ボラン（１Ｍテトラヒドロフラン中、４．５８ｍＬ）の溶液を、０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のフェニルメチル２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチリデンピペリジン−１−カルボキシレート（０．７９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温まで徐々に加温し、１８時間撹拌した。次いで混合物を０℃まで冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、次いで過酸化水素溶液（水中３０％、１．２ｍＬ）を順次添加した。混合物を室温まで加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配した。有機部分を分離し、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水、次いでブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜９０％酢酸エチル勾配）によって精製して、（±）−フェニルメチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５７ｇ、収率６９％）を得、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３６２（ＭＨ＋）であった。
ステップ３：メタンスルホニルクロリド（７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、０℃でトルエン（１０ｍＬ）中の、（±）−フェニルメチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を０℃で１５分間、および室温でさらに１５分間撹拌した。次いで反応混合物を、水および酢酸エチルの冷混合物で反応停止させた。有機部分を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜２５％酢酸エチル勾配）によって精製して、（±）−フェニルメチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２７１ｍｇ、収率９６％）を得た。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２ＮＯ５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４４０（ＭＨ＋）。
ステップ４：ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の、（±）−フェニルメチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（１９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜２５％酢酸エチル勾配）によって直接精製して、（±）−フェニルメチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８５ｍｇ、収率５１％）を得た。Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３６４（ＭＨ＋）。
ステップ５：１００ｍＬフラスコ中の、（±）−フェニルメチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（８５ｍｇ）、および酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物を、１気圧の水素下で、室温で３日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて、（±）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）ピペリジン（３９ｍｇ、収率７３％）を得、Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３Ｎに対するＭＳ（ＥＩ）：２３０（ＭＨ＋）であった。
試薬調製３４
（±）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
ステップ１：メタンスルホニルクロリド（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の、（±）−１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で試薬調製２８を行うことによって得た）およびトリエチルアミン（０．７０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温で２時間置いた。次いで反応混合物を、水および酢酸エチルの冷混合物で反応停止させた。有機部分を分離し、５％水酸化ナトリウム、０．５Ｍ塩酸、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜７５％酢酸エチル勾配）によって精製して、（±）−１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、収率８８％）を得た。Ｃ１７Ｈ２３Ｆ２ＮＯ５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）中の、（±）−１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびシアン化カリウム（０．３３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％塩化リチウム溶液（３０ｍＬ）、次いでブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜２５％酢酸エチル勾配）によって精製して、（±）‐１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ、収率３０％）を得た。Ｃ１７Ｈ２３Ｆ２Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３２３（ＭＨ＋）。
ステップ３：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の、（±）−１，１−ジメチルエチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−シアノ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、および４Ｍ塩化水素の混合物を、７０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、乾燥させて、（±）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（５０ｍｇ、収率９６％）を得、Ｃ１２Ｈ１２Ｆ２Ｎ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２２３（ＭＨ＋）であった。
試薬調製３５
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
ステップ１：４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）のスラリーに、１，２‐ジメトキシエタン（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）１，３−ビス（メトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間加熱し（１０５℃）、次いでエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、エチルエーテル（２回、２５ｍＬ）ですすいで、メチル６‐ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルカルバメート（２．３ｇ、収率７７％）を得た。Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２７１（ＭＨ＋）。
ステップ２：６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルカルバメート（２．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．９ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（３０ｍＬ）の冷却した（０℃）スラリーに、ＤＭＡＰ（０．３６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。次いで有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ（ヘキサン中１０〜２５％酢酸エチル）上のカラムクロマトグラフィーにより、赤茶色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２．３ｇ、収率５８％）を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ６に対するＭＳ（ＥＩ）：４７１（ＭＨ＋）。
試薬調製３６
３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ステップ１：トルエン（５ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の加熱した（８０℃）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４３ｍＬ、４．７ｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いでそれを濃縮し、乾燥させて、３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｇ、収率９４％）を得た。Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３０８（ＭＨ＋）。
試薬調製３７
４−（フルオロメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニルクロリド
ステップ１：０℃まで冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００８，１８（２１），５８０４−５８０８）（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．６５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分割した。有機相を酢酸エチル（３回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、琥珀色油として、１，１−ジメチルエチル１，３−ジオキサ−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２−オキシド（５６２ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに使用した。Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ５Ｓに対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２７７（Ｍ＋）。
ステップ２：ステップ１で得た１，１−ジメチルエチル１，３−ジオキサ−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２−オキシド（５５５ｍｇ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中に取り込み、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（６４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（５ｍｇ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。有機相を水（２回）およびブラインで洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウム上での乾燥、濾過、および濃縮を行った。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製して、黄色い結晶質固体として、１，１−ジメチルエチル１，３−ジオキサ−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２‐ジオキシド（５００ｍｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｂｒ、２Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｔｒ、２Ｈ）、２．２１（ｄ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
ステップ３：１，１−ジメチルエチル１，３−ジオキサ−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に取り込み、続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８ｍＬ）を添加し、得られた溶液を４０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、酢酸エチルおよび２０％クエン酸水溶液で分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（フルオロメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、収率８８％）を得た。Ｃ１１Ｈ２０ＦＮＯ３に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２３３（Ｍ＋）。文献で確立されている様式でＢＯＣ基脱保護を行って（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）、無色固体として、４−（フルオロメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩を得た。
ステップ４：４−（フルオロメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩（２３３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中に懸濁させ、続いてＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られたスラリーを、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に希釈したホスゲン（トルエン中２０重量％、０．７５ｍＬ）の溶液に少量ずつ数分間にわたって添加し、混合物をこの温度で１５分間撹拌させた。次いで混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。有機溶液を０．５Ｍ塩酸、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１エチルエーテル：ヘキサン）によって精製して、無色非晶質残渣として、４‐（フルオロメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニルクロリド（１００ｍｇ、収率３７％）を得た。Ｃ７Ｈ１１ＦＮＯ２Ｃｌに対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：１９６（Ｍ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ４において代替の出発物質で置換して、次の試薬を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を商業的供給源より購入した。
４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド。試薬調製３７の方法に従って、ステップ４において４−メチルピペリジンを用いることによって合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．２８、（ｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄｔ、２Ｈ）、１．７５〜１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．２７〜１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｄ、３Ｈ）、Ｃ７Ｈ１２ＣｌＮＯに対するＧＣ−ＭＳ：１６１（Ｍ＋）。
４−シアノピペリジン−１−カルボニルクロリド。試薬調製３７の方法に従って、ステップ４においてピペリジン−４−カルボニトリルを用いることによって合成した。Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ２Ｏに対するＧＣ−ＭＳ：１７２（Ｍ＋）。
４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド。試薬調製３７に従って、ステップ４において４−（トリフルオロメチル）ピペリジンを用いることによって合成した。Ｃ７Ｈ９ＣｌＦ３ＮＯに対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２１５（Ｍ＋）。
４−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド。試薬調製３７に従って、ステップ４において４−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン（試薬調製９）を用いることによって合成した。Ｃ８Ｈ１２ＣｌＦ２ＮＯに対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２１１（Ｍ＋）。
４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド。試薬調製３７に従って、ステップ４において４−（２−フルオロエチル）ピペリジン（国際公開第９７４６５５３号）を用いることによって合成した。Ｃ８Ｈ１３ＣｌＦＮＯに対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：１９３（Ｍ＋）。
３−（エンド）−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニルクロリド。試薬調製３７の方法に従って、ステップ４において３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール塩酸塩（試薬調製１５）を用いて合成した。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ２に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２５７（Ｍ＋）
２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド。試薬調製３７の方法に従って、ステップ４において２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンを用いて合成した。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＦＮＯに対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２４１（Ｍ＋）。
２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド。試薬調製３７の方法に従って、ステップ４において２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（試薬調製２０）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ）、５．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｂｒ ｄ、１Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦＮＯ２に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２５５（Ｍ＋）。
２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド。試薬調製３７の方法に従って、ステップ４において２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（試薬調製２０）を用いて合成した。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦＮＯ２に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２５５（Ｍ＋）。
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド。試薬調製３７の方法に従って、ステップ４において２−（３，４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（試薬調製２０）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｂｒ ｄ、１Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦＮＯ２に対するＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）：２５５（Ｍ＋）。Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＦ２ＮＯ２に対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：２７３（Ｍ＋）。
４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド。試薬調製３７の方法に従って、ステップ４において４−（フルオロメチル）ピペリジン（試薬調製７）を用いて合成した。Ｃ７Ｈ１１ＣｌＦＮＯに対するＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：１８０（Ｍ＋）。
試薬調製３８：６−ブロモ−Ｎ−エチル−３−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、および６−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ，３−ビス（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
ステップ１：ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、イソチオシアナトエタン（２．３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間加熱し（６５℃）、次いで周囲温度まで冷却した後、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（４．２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、水で希釈し、得られた懸濁液を濾過によって収集した。酢酸エチルでの粉砕により、茶色固体として、６−ブロモ−Ｎ−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（４．８ｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．４１（ｂｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｑ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）；Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ４に対するＭＳ（ＥＳ）：２４１（ＭＨ＋）。
ステップ２：ＤＭＦ中の６−ブロモ−Ｎ−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散、０．０６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、少量ずつ１５分間にわたって添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いでクロロ（メトキシ）メタン（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加した。得られたスラリーを周囲温度まで温めさせ、２時間撹拌し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、６−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ，３−ビス（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．０９１ｇ、１８％）および６−ブロモ−Ｎ−エチル−３−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．１５ｇ、収率３５％）を得た。ビス保護生成物：Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳ）：３２９（ＭＨ＋）。モノ保護生成物：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、３Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＳ）：２８５（ＭＨ＋）。
ステップ２：ＤＭＦ中の６−ブロモ−Ｎ−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散、０．０６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、少量ずつ１５分間にわたって添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いでクロロ（メトキシ）メタン（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加した。得られたスラリーを周囲温度まで温めさせ、２時間撹拌し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、６−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ，３−ビス（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．０９１ｇ、１８％）、および６−ブロモ−Ｎ−エチル−３−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．１５ｇ、収率３５％）の両方を得た。ビス保護生成物：Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳ）：３２９（ＭＨ＋）。モノ保護生成物：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、３Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＳ）：２８５（ＭＨ＋）。
試薬調製３９：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ステップ１：ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（７５０μＬ、９．６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで加温した。２時間撹拌した後、水を添加し、次いで二相性混合物を分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。次いで残渣をジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５時間室温で撹拌した。次いで水を混合物に添加し、その後それをクエン酸水溶液（１０％）で酸性化した。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、１００％ヘキサン〜５０％ヘキサン：５０％酢酸エチル）によって精製して、淡ピンク色固体として、Ｎ‐（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（５２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）；に対するＭＳ（ＥＩ）Ｃ６Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏ２Ｓ：２８５、２８７、２８９（Ｂｒ＋Ｃｌ同位体、ＭＨ＋）。
試薬調製：４０：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）アゼチジン−３−イルカルバメート
ジオキサン（２ｍＬ）および水（４００μＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、国際公開第２００８１４４４６３号における方法に従って調製）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって反応停止させ、水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）アゼチジン−３−イルカルバメート（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５０〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。；Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４０７、４０９（Ｂｒ同位体、ＭＨ＋）。
合成実施例１：４−（アゼパン−１−イルカルボニル）−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。
ステップ１：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルベンズイミダゾール（３８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。酢酸エチル（４００ｍＬ）を残渣に添加し、溶液を１０％クエン酸水溶液（２回、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカ（ヘキサン中２０〜３０％酢酸エチル勾配）上のカラムクロマトグラフィーにより、ベージュ色固体として、１，１−ジメチル６‐ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（２７ｇ、収率４８％）を得た。Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３１２（ＭＨ＋）。
ステップ２：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３０．０ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（２２．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン中（４７．６ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）ｎ‐ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を、この温度で４０分間にわたって滴加した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで２Ｎ塩酸（８０ｍＬ）の滴加によって反応停止させ、室温まで温めさせた。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン（２００ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、で数回洗浄しヘキサン、および乾燥させて、無色固体として、（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（２３．４ｇ、８７％）を得た。Ｃ１４Ｈ２０ＢＮＯ５に対するＭＳ（ＥＩ）：２９４（ＭＨ＋）。
ステップ３：ジオキサン（１１５ｍＬ）および水（２８．５ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（１１．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）、（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（１１．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３．０ｇ、１０ｍｏｌ％）の懸濁液を窒素で脱気し、次いでジイソプロピルエチルアミン（１８．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２２０分間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮した。残渣の、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％酢酸エチル勾配）により、非晶質固体として、１，１−ジメチル７−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１３．２ｇ、収率７６％）を得た。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：４８０（ＭＨ＋）。
ステップ４：メタノール（２０ｍＬ）およびジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素の混合物中の、１，１−ジメチル７−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１３．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間還流させた。室温まで冷却した後、エチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮した。さらなる分量のエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過し、エチルエーテルで数回洗浄し、乾燥させて、淡ベージュ色固体として、７‐（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピンジヒドロクロリド（８．９ｇ、収率９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８６〜７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．３３〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：２８０（ＭＨ＋）。
ステップ５：７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピンジヒドロクロリド（６．９５ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷却した。得られた混合物にＤＩＰＥＡ（１９ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸アリル（４．６ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で３０分間継続し、次いで室温まで加温した。次いで反応混合物をさらなるＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ）およびクロロギ酸アリル（１ｍＬ）で充填し、次いで室温でさらに３０分間撹拌した。次いで得られた溶液を濃縮し、残渣をメタノール（１００ｍＬ）から１回共沸させた。次いで残渣を再びメタノール（１００ｍＬ）中に取り込み、続いて２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を少量ずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌させた。次いで溶液を濃縮し、残渣をクロロホルムおよび希釈ブラインで分配した。次いで有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、非晶質残渣として、プロパ−２−エン−１−イル７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレートを得、それをステップ６に直接進めた。
ステップ６：ステップ５で得た、プロパ−２−エン−１−イル７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレートをＴＨＦ（１００ｍＬ）中に取り込み、続いてピリジン（２．５ｍＬ、３０ｍｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間にわたって撹拌させた。得られた溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配した。有機相をさらなる１０％クエン酸水溶液、次いでブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン中３：２〜４：１酢酸エチルを用いる、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色非晶質残渣として、７−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸２−プロペニルエステル（１０．２ｇ）を得た。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：４６５（ＭＨ＋）。
ステップ７：７−［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸２−プロペニルエステル（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に取り込み、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、希釈炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水相をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、非晶質残渣として、粗１，１−ジメチルエチル２‐メチル−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（１０９．５ｍｇ）を得た。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３８０（ＭＨ＋）。
ステップ８：ホスゲン（トルエン中２０重量％）（１９０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３ｍＬ）中の０℃に冷却したピリジン（１００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジによって添加し、続いてクロロホルム（１ｍＬ）中溶液としてステップ７で得た、１，１−ジメチルエチル２−メチル−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレートを添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで１０％クエン酸水溶液で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色非晶質残渣として、１，１−ジメチルエチル６−［４−（クロロカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（６２．６ｍｇ、収率５９％）を得た。Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
ステップ９：１，１−ジメチルエチル６−［４−（クロロカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に取り込み、続いてのホモピペリジン（０．１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌させた。次いで混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。得られた残渣をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に取り込み、室温で１時間放置した。次いで溶液を濃縮し、残渣を最小限のアセトニトリル水溶液中に取り込み、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。混合した純粋な画分の凍結乾燥により、非晶質固体として、４−（アゼパン−１−イルカルボニル）−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン（１８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｔｒ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．４９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ９において代替の出発物質で置換して、本発明の次の化合物を調製した。所与の保護基に適切な文献技術に従って、保護基導入および除去ステップを必要に応じて行った（例えば：Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
４−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９においてオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．８６〜１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４１７（ＭＨ＋）。
４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．００〜６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４３９（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−｛［２−（フェニルメチル）ピロリジ−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において２−ベンジルピロリジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．０３（ｍ、６Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６７（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（２−フェニルピロリジ−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピンアセテート。実施例１の方法に従って、ステップ９において２−フェニルピロリジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、４Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４５３（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（２−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において２−フェニルピペリジンを用いることによってトリフルオロ酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．８０〜７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２７〜７．１１（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．５４（ｍ、４Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６７（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（３−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において３−フェニルピペリジンを用いることによって、酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６〜７．０３（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．８４〜１．６２（ｍ、３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６７（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（３−フェニルピロリジ−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において３−フェニルピロリジンを用いることによって酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６〜７．１２（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４５３（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（２−メチルピロリジ−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において２−メチルピロリジンを用いることによって酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３９１（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−｛［３−（フェニルメチル）ピロリジ−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において３−ベンジルピロリジンを用いることによって酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．１６〜７．０６（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６７（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において４−（メチルスルフィニル）ピペリジン（試薬調製１３に従って合成）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４２５（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において４−（メチルスルホニル）ピペリジン（試薬調製１４に従って合成）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２７（ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４６９（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド。実施例１の方法に従って、ステップ９においてＮ−ベンジルプロパン−２−アミンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２７（ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４６９（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−｛［２−（フェニルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１に記載される通りに、ラセミ２−ベンジルピペリジンステップ９を用いて遊離塩基として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０８〜６．９０（ｍ、６Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、４．１３〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．７７〜１．３８（ｍ、６Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４８１（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−｛［４−（メチルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。ステップ９において４−メトキシピペリジンを用いて、実施例１に記載される通りに調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．３４（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、２Ｈ）、３．４８〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｔ、２Ｈ）、１．８８〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５３〜１．４２（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−｛［３−（フェニルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。ステップ９においてラセミ３−ベンジルピペリジンを用いて、実施例１に記載される通りに調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．１３〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．０１〜６．９６（ｍ、３Ｈ）、４．４５〜４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、３．６０〜３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．８０〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５０〜２．４２（ｔ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、２Ｈ）、１．８０〜１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．５５〜１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．１５〜１．０５（ｍ、１Ｈ）；に対するＭＳ（ＥＩ）Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ２：４８１（ＭＨ＋）。
４−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルボニル）−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。ステップ９において２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いて、実施例１に記載される通りに、遊離塩基として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．７１〜３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｄ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．８４〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．４１（ｄ、２Ｈ）、１．３９〜１．２８（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４０３（ＭＨ＋）。
１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−オール。ラセミ３−ヒドロキシピペリジンステップ９を用いて、実施例１に記載される通りに調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．４４（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４０７（ＭＨ＋）。
Ｎ−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド。（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタンアミンステップ９を用いて、実施例１に記載される通りに、遊離塩基として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５３〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、５．１１（ｑ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４４１（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９においてピペリジンを用いて合成した。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３９１（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−（ピロリジ−１−イルカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９においてピロリジンを用いて合成した。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３７７（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９においてラセミ３−メチルピペリジンを用いて合成した。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４０６（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−｛［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（試薬調製１０）を用いて、５−メチル異性体の４：１混合物として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５９（劣位の異性体、ｄｄ、０．５Ｈ）、３．４０（優位な異性体、ｄｄ、１．５Ｈ）、３．３２（優位な異性体、ｄｄ、１．５Ｈ）、３．１４（劣位の異性体、ｄｄ、０．５Ｈ）、２．７１（劣位の異性体、ｂｒ、０．５Ｈ）、２．５９（優位な異性体、ｂｒ、１．５Ｈ）、２．０６〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６２（劣位の異性体、ｄｄ、０．５Ｈ）、１．０１−０．９（ｍ、４．５Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４３２（ＭＨ＋）。
（±）−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−｛［（３ａＳ，６ａＲ）−５−メチル−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において（±）−（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（試薬調製１１）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｂｒ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ）、２．７４（ｔｒ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄ、１Ｈ）、２．０１（ｄ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４３０（ＭＨ＋）。
４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において４，４−ジフルオロピペリジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、４Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４２７（ＭＨ＋）。
１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール。実施例１の方法に従って、ステップ９において４−ピペリジン−４−オールを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４０７（ＭＨ＋）。
４−（｛４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において４−（４−クロロベンジル）ピペリジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｄ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５１５（ＭＨ＋）。
４−（｛４−［（４−クロロフェニル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ），７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５１７（ＭＨ＋）。
１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−４，４’−ビピペリジン。実施例１の方法に従って、ステップ９において４，４’−ビピペリジンを用いることによって酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．２３（ｍ、６Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７４（ＭＨ＋）。
４−［（３−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９においてラセミ３−エチルピペリジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４１９（ＭＨ＋）。
４−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９においてラセミ２−（４−フルオロフェニル）ピペリジンを用いることによって調製した。Ｃ２９Ｈ２９Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４８５（ＭＨ＋）。
エチル（３Ｓ）−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−カルボキシレート。実施例１の方法に従って、ステップ９において（Ｓ）−エチルピペリジン−３−カルボキシレートを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８１〜１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４６３（ＭＨ＋）。
エチル１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−カルボキシレート。実施例１の方法に従って、ステップ９においてラセミエチルピペリジン−２−カルボキシレートを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４６３（ＭＨ＋）。
４−［（５−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９においてラセミ５−エチル−２−メチルピペリジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）２：４３３（ＭＨ＋）。
８−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（エンド）−アミン。実施例１の方法に従って、ステップ９においてｔｅｒｔ−ブチル８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（エンド）−イルカルバメート（試薬調製４に従って合成）を用いることによって酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４３２（ＭＨ＋）。
（３Ｒ）−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピロリジ−３−オール。実施例１の方法に従って、ステップ９において（Ｒ）−ピロリジ−３−オールを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３９３（ＭＨ＋）。
４−メチル−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール。実施例１の方法に従って、ステップ９において４−メチルピペリジン−４−オール（試薬調製５に従って合成）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
（±）−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（４ａＳ，８ａＲ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９においてラセミ（４ａＳ，８ａＲ）−デカヒドロイソキノリンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．５４（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、１Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４４５（ＭＨ＋）。
４−｛［２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９においてラセミ２−（３−フルオロフェニル）ピペリジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ１ ２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２９Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４８５（ＭＨ＋）。
（３Ｓ）−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピロリジ−３−オール。実施例１の方法に従って、ステップ９において（Ｓ）−ピロリジ−３−オールを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８１〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３９３（ＭＨ＋）。
４−［（４−フルオロ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において４−フルオロ−４−メチルピペリジン（試薬調製８に従って合成）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４２３（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−｛［（２Ｒ）−２−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。ラセミ７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（２−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン（実施例１）のキラル分取ＨＰＬＣ分離によって、エタノール：メタノール１：１の移動相および１８．０ｍＬ／分の流速および２２０ ｎｍでの検出を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍ×４．６ｍｍカラムを装着したＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−２０ＡＤ装置を用いて調製した。保持時間１１．２０分を有する異性体を（Ｒ）−エナンチオマーとして指定した。エタノール：メタノール１：１の移動相および０．７ｍＬ／分の流速を用いる、２５４／２２０ｎｍでの検出によるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍ×４．６ｍｍカラムを装着したＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−２０ＡＤ装置を用いて、キラル分析ＨＰＬＣを行った。この異性体は、保持時間９．５１分および９９％超の鏡像体過剰率をもたらした。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２：４６７（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−｛［（２Ｓ）−２−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。ラセミ７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（２−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン（実施例１）のキラル分取ＨＰＬＣ分離によって、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍ×４．６ｍｍカラムを装着したＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−２０ＡＤ装置を用いて、エタノール：メタノール１：１の移動相および１８．０ｍＬ／分の流速および２２０ｎｍでの検出を用いて調製した。保持時間１１．２０分を有する異性体を（Ｓ）−エナンチオマーとして指定した。エタノール：メタノール１：１の移動相および０．７ｍＬ／分の流速を用いる、２５４／２２０ｎｍでの検出によるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍ×４．６ｍｍカラムを装着したＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−２０ＡＤ装置を用いて、キラル分析ＨＰＬＣを行った。この異性体は、保持時間１３．３０分および９９％超の鏡像体過剰率をもたらした。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２：４６７（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（５−フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例１の方法に従って、ステップ９において市販の２−フェニル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールを用いることによって調製した。（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６１（ｂｒ、１Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｔ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．４８〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄｄ、２Ｈ）、３．０４〜２．９５（２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４９４（ＭＨ＋）。
１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−フェニルピペリジン−４−オン。実施例１の方法に従って、ステップ９において２−フェニルピペリジン−４−オンを用いることによって調製した。４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８〜７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、５．２３（ｔ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｄｄ、１Ｈ）；分子式Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４８１（ＭＨ＋）。
（８−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−（エンド）−イル）メタノール。実施例１の方法に従って、ステップ９において８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（エンド）−イルメタノール塩酸塩（試薬調製１８）を用いて調製した。（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６４（ｂｒ、１Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｂｒ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｄ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．２４〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．５４（ｍ、４Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４４７（ＭＨ＋）。
合成実施例２
５−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝ピリミジン−２−アミン
ステップ１：１，１−ジメチルエチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、高温のエタノール（１０ｍＬ）中に取り込み、続いてジオキサン溶液（２．１当量、１６ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を添加し、得られた溶液を周囲温度まで１時間にわたって徐々に冷却させた。次いで過剰のエチルエーテルを添加し、得られたスラリーを濾過した。濾過ケーキをエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、無色結晶質固体として、７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン塩酸塩（７．９ｇ、収率９８％）を得た。Ｃ９Ｈ１０ＮＯＢｒに対するＭＳ（ＥＩ）：２２９（ＭＨ＋）。
ステップ２：７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン塩酸塩（３．０ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に懸濁させ、続いてＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた部分的に不均一な混合物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の０℃に冷却したホスゲン（トルエン中２０重量％、１５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ５分間にわたって添加した。次いで得られた混合物を室温まで３０分にわたって徐々に温めさせ、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で分配し、有機相を１Ｍ塩酸水溶液、次いでブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油として、７‐ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボニルクロリド（３．３５ｇ）を得た。Ｃ１０Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２９２（ＭＨ＋）。
ステップ３：ステップ２で得た７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボニルクロリドをジクロロメタン（３５ｍＬ）中に取り込み、続いて４−メチルピペリジン（３．５ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間にわたって添加した。得られた混合物をさらに５分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で分配し、有機相を１Ｍ塩酸水溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明の油として、７−ブロモ−４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン（３．９１ｇ）を得た。Ｃ１６Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２９２（ＭＨ＋）。
ステップ４：ステップ３で得た７−ブロモ−４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン（３．９１ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）を、暖かいヘプタンから２回共沸させ、次いで無水ＴＨＦ中に取り込み、窒素下で−７８℃まで冷却した。ホウ酸トリイソプロピル（３．３ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、続いてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．８ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴加した。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌させ、次いで２Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）の慎重な添加によって反応停止させ、室温まで加温した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して、ＴＨＦを除去した。次いで得られた水性混合物をさらなる水で希釈し、５０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によって１２超のｐＨまで塩基化した。水性混合物をエチルエーテルで１回抽出し、次いで濃縮し塩酸水溶液の添加によってｐＨ１まで酸性化した。酸性混合物を酢酸エチルで１回抽出し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝ボロン酸（２．８６ｇ、収率８１％）を得た。Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：３１９（ＭＨ＋）。
ステップ５：ＤＭＡ（５．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の、２−アミノ−５−ブロモピリジン（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝ボロン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で２．５時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、画分を含有する混合した生成物を濃縮した。このようにして得た残渣を最小限のアセトニトリル中に取り込み、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、非晶質固体として、５−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝ピリミジン−２−アミン（２４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ｍＨｚ、ＤＳＭＯ−ｄ６）：８．５１（ｓ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．１２〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４６〜３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、１．４２〜１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．０４〜１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｄ、３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３６８（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ５において代替の出発物質で置換し、次いで所与の保護基に適切な文献技術に従って必要に応じて保護基除去を行なって（例えば：Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、本発明の次の化合物を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
５−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝ピラジン−２−アミン。実施例２の方法に従って、ステップ５において５−ブロモピラジン−２−アミンを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、２Ｈ）、２．６８（ｔｒ、２Ｈ）、１．５６（ｄ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｑ、２Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３６８（ＭＨ＋）。
６−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝ピリダジン−３−アミン。実施例２の方法に従って、ステップ５において６−ブロモピリダジン−３−アミンを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、１．５６（ｄ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｄ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２：３６８（ＭＨ＋）。
メチル（６−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメート。実施例２の方法に従って、ステップ５においてｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（試薬調製３５）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、３Ｈ）、４．４８〜４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．１７〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｄ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、１．５１〜１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．１５〜１．５２、（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４６４（ＭＨ＋）。
合成実施例３
Ｎ−（５−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
ステップ１：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）アセトアミド（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（実施例１、ステップ２）（１．５４ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（０．３３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）との錯体、炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間脱気し、次いで９３℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、セライト上で濾過した。濾液をブライン（２回、５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜８０％酢酸エチル−ヘキサン勾配）によって精製して、１，１−ジメチルエチル７−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．９９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を得、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：３９０（ＭＨ＋）であった。
ステップ２：メタノール（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素中の１，１−ジメチルエチル７−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）混合物を７０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、真空で乾燥させて、脱保護された生成物Ｎ−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド塩酸塩（０．２４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率９９％）を得、Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：２９０（ＭＨ＋）であった。
ステップ３：４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）（１０３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、Ｎ−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド塩酸塩（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３７４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでメタノール（２ｍＬ）を添加し、濃縮した。残渣をエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって収集し、エーテルおよび水で洗浄して、Ｎ−（５−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１４０ｍｇ、０．３４Ｍｏｌ、収率６３％）を得、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｂｒ、２Ｈ）、３．５４〜３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．７１〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．６０〜１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．１６〜１．０６７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４１５（ＭＨ＋）であった。
合成実施例４
７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン
ステップ１：１，１−ジメチルエチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．９ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液中で、８０℃で１．５時間加熱し、次いで混合物を室温まで冷却し、過剰の酢酸エチルで希釈し、セライトのベッドを通して濾過した。濾液を１Ｍ塩酸水溶液で分配し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、溶離液として４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾキサゼピン−４（５）−カルボキシレート（７．６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７７（ｓ、０．４Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、０．６Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、０．７Ｈ）、４．４３（ｓ、１．３Ｈ）、４．０９〜４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、２Ｈ）、１．４０（ｂｒ ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、１２Ｈ）。Ｃ２０Ｈ３０ＢＮＯ５に対するＭＳ（ＥＩ）：３７６（ＭＨ＋）。
ステップ２：ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン（ｄｉｏｘａｂｏｒａｌａｎ）−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピンベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３．０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を加熱還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に取り込んだ。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で分配し、有機層を分離した。それを飽和重炭酸塩水溶液（１５０ｍＬ）、次いでブラインで再び洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で１回抽出した。次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン（ｄｉｏｘａｂｏｒａｌａｎ）−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン（２．１ｇ、９６％）を得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：２７６（ＭＨ＋）。
ステップ３：７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン（ｄｉｏｘａｂｏｒａｌａｎ）−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン（２．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をジクロロメタン（２５ｍＬ）中の０℃に冷却したホスゲン（トルエン中２０重量％、４．２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。次いで混合物を室温まで３０分にわたって温めさせ、濃縮した。残渣を希釈塩酸水溶液および酢酸エチルで分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、淡黄色非晶質残渣として、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン（ｄｉｏｘａｂｏｒａｌａｎ）−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボニルクロリド（３．０ｇ）を得た。Ｃ１６Ｈ２１ＢＮＯ４Ｃｌに対するＭＳ（ＥＩ）：３５６（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋）。
ステップ４：ステップ３で得た７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン（ｄｉｏｘａｂｏｒａｌａｎ）−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボニルクロリド（３．０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（４０ｍｍｏｌ、７ｍＬ）、次いで４‐トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩（１．５５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間室温で撹拌させ、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび５％クエン酸水溶液で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン（ｄｉｏｘａｂｏｒａｌａｎ）−２−イル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピンを得た。Ｃ２２Ｈ３０ＢＦ３Ｎ２Ｏ４Ｃｌに対するＭＳ（ＥＩ）：４５５（ＭＨ＋）。
ステップ５：２−（４−ブロモフェニル）イミダゾール（５．３ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（３．４ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。有機相を１０％クエン酸水溶液、ブラインで１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２．５：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、非晶質残渣として、イソブチル２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（３．５ｇ、収率４６％）を得た。
ステップ６：ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン（０．４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびイソブチル２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（０．６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２（ｇ）で１０分間スパージした後、ジクロロ［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０７２ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。得られた懸濁液をＣＥＭ Ｅｘｐｌｏｒｅｒマイクロ波合成器上の密閉管中で、１２０℃で２時間加熱した。室温まで冷却すると、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（７０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（９７：３ジクロロメタン／メタノール）、次いで画分（０．１％酢酸アンモニウム−アセトニトリル水溶液）を含有する混合した生成物の分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として、７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン（０．０５８ｇ、収率１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７１（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ６において代替の出発物質で置換し、所与の保護基に適切な文献技術に従って必要に応じてその後の保護基除去を行なって、（例えば：Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）、本発明の次の化合物を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
５−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ピラジン−２−アミン。実施例４の方法に従って、ステップ６において５−ブロモピラジン−２−アミンを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）、１．７４（ｄ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４２２（ＭＨ＋）。
合成実施例５
４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−（１，３−チアゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン
ステップ１：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／水５：１（５．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７３ｍｇ、０．１９ｍｏｌ）、５−ブロモチアゾール（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃まで１時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：２）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４４ｍｇ、収率７０％）を得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：３３３（ＭＨ＋）。
ステップ２：メタノール（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素を添加し、混合物を２５℃で２０分間撹拌し、次いで濃縮して、塩酸塩として、７−（チアゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンを得た。
ステップ３：−２０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、ステップ２で得た７−（チアゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の懸濁液に、トルエン（０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）中の２０％ホスゲンを添加し、続いてトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃まで温めさせ、１８時間放置した。次いで混合物を濃縮して、７−（チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボニルクロリドを得た。
ステップ４：ステップ３で得た７−（チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボニルクロリドをジクロロメタン（１５ｍＬ）中に取り込み、−１０℃まで冷却した。次いで４−メチルピペリジン（０．２５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２５℃で２時間継続した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り込み、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％酢酸アンモニウム−アセトニトリル水溶液）によって精製した。純粋な画分を濃縮し、残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）および４．０Ｍ塩酸（０．０５ｍＬ）中に取り込み、次いで濃縮し、乾燥させて、塩酸塩として、４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−（１，３−チアゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン（３．９ｍｇ、収率６．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７９〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｔ、２Ｈ）、１．６５（ｄ、２Ｈ）、１．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ））；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：３５８（ＭＨ＋）。
合成実施例６
３−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン。
ステップ１：ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中、２．３１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１．５６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．９７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴加し、次いで室温まで加温し、さらに１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３回、４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いでブライン溶液で洗浄し（それぞれ８０ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１，１−ジメチルエチル７−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１．３４ｇ、収率９７％）を得、Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４に対するＭＳ（ＥＩ）：２９２（ＭＨ＋）であった。
ステップ２：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１．３４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、０．８０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。炭酸ジメチル（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６５℃で２０分間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、氷（２０ｇ）および塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、次いで酢酸エチル（３回、４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いでブライン溶液（それぞれ８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）によって精製して、１，１−ジメチルエチル７−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロパノイル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．９４ｇ、収率５９％）を得た。Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ６に対するＭＳ（ＥＩ）：３５０（ＭＨ＋）。
ステップ３：ｏ−キシレン（３ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル７−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロパノイル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（９２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）によって直接精製して、１，１−ジメチルエチル７−｛３−オキソ−３−［（フェニルメチル）アミノ］プロパノイル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２２０ｍｇ、収率６０％）を得た。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：４２５（ＭＨ＋）。
ステップ４：１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル７−｛３−オキソ−３−［（フェニルメチル）アミノ］プロパノイル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１７７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）によって直接精製して、１，１‐ジメチルエチル７−｛３−［（フェニルメチル）アミノ］−３−チオキソプロパノイル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１５５ｍｇ、収率８３％）を得た。。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４４１（ＭＨ＋）。
ステップ５：エタノール（５ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル７−｛３−［（フェニルメチル）アミノ］−３−チオキソプロパノイル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（６６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸、およびローソン試薬（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロメタン（ｄｉｃｈｌｏｍｅｔｈａｎｅ）中５％メタノール）によって直接精製して、１，１−ジメチルエチル７−｛５−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（９２ｍｇ、収率６２％）を得た。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４２１（ＭＨ＋）。
ステップ６ アセトニトリル（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛５−［（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素の混合物を７０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を冷却させ、次いで濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（１２３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、次いで４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。粗混合物をメタノール（６ｍＬ）で希釈し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５６ｍｇ、収率５７％）を得、（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．４９（ｂｒ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、１．６７〜１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．２４〜１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｄ、３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４４６（ＭＨ＋）であった。
合成実施例７
３−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
３−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例６）（３９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（３７ｍｇ）、およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物をパール装置内で、４５ｐｓｉで１８時間水素化した。懸濁液を濾過し、濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、３‐｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１７ｍｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．５０（ｂｒ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、１．６７〜１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．２３〜１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｄ、２Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３５６（ＭＨ＋）。
合成実施例８
メチル［６−（４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート
ステップ１：（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシカルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（実施例１、ステップ２）（２．２２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）および４‐ブロモ−２−ニトロアニリン（１．５６ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）、水（４ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中に取り込み、続いてジクロロ［１，１−ビス（ジフェニル−ホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３２２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配した。二相性セライトパッドを通して混合物を濾過し、有機濾液を０．５Ｍ塩酸水溶液、ブラインで１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色い結晶質固体として、１，１−ジメチルエチル７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２．０１ｇ、収率６９％）を得た。
ステップ２：１，１−ジメチルエチル７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３．３ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を、エタノール（１００ｍＬ）中に懸濁させ、パール装置を用いて混合物を５０ｐｓｉで１２時間水素化した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸（２５ｍＬ）中に取り込み、続いて１，３−ビス（メトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（２．３ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃まで３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮し、エチルエーテル（６０ｍＬ）および希釈炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。沈殿物が形成されるまで、二相性混合物を数分間放置した。固体を濾過によって収集し、水、次いでエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体として、１，１−ジメチルエチル７−（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２．９８ｇ、収率８０％）を得た。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：４３９（ＭＨ＋）。
ステップ３：１，１−ジメチルエチル７−（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５１７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素中に取り込み、混合物を室温で３０分間放置した。得られた懸濁液を過剰のエチルエーテルで希釈し、固体を濾過によって収集して、白色固体として、メチル［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメートジヒドロクロリド塩（４６２ｍｇ、収率９５％）を得た。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３３９（ＭＨ＋）。
ステップ４：メチル［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメートジヒドロクロリド塩（５１．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（８８μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、最小限のジクロロメタン中の混合物に添加し、次いで３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で分配し、有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、白色固体として、メチル［６−（４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート（４０．３ｍｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、４．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｔｒ、２Ｈ）、１．８５（ｂｒ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、２Ｈ）、１．２５（ｑ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４８３（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ４において代替の出発物質で置換して、本発明の次の化合物を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
メチル［６−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート。実施例８の方法に従って、ステップ４において２−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．７０（ｂｒ ｓ １Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０８〜７．０１（ｍ、３Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４：５４４（ＭＨ＋）。
メチル［６−（４−｛［２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート。実施例８の方法に従って、ステップ４において２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．５８（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、５．１９（ｔ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ １Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：５５８（ＭＨ＋）。
メチル［６−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート。実施例８の方法に従って、ステップ４において２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、２Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｑ、３Ｈ）、５．２０（ｔｒ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ ＡＢ、２Ｈ）、４．２６〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７１〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．３４〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ ｑ、２Ｈ）、２．６５〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｄ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：５５９（ＭＨ＋）。
メチル［６−（４−｛［４−（フルオロメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート。実施例８の方法に従って、ステップ４において４‐（フルオロメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｔｒ、２Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ）、１．５６（ｄ ｔｒ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：４９９（ＭＨ＋）。
メチル［６−（４−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート。実施例８の方法に従って、ステップ４において２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｂｒ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、５．１６（ｔｒ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ ＡＢ、２Ｈ）、４．２６〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７３〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、２Ｈ）、２．６４〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：５７８（ＭＨ＋）。
合成実施例９
（±）−メチル［５−（４−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート
ステップ１：メチル［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメートジヒドロクロリド塩（実施例８、ステップ３）（５０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に懸濁させ、続いてＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次いでホスゲン（トルエン中２０重量％、０．７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配した。二相性混合物を濾過し、有機濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。このようにして得た残渣をエチルエーテルで粉砕し、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをさらなるエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、淡褐色固体として、メチル５−［４−（クロロカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート（１３３ｍｇ、収率２７％）を得、それをさらに精製せずに次に進めた。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４０１（ＭＨ＋）。
ステップ２：ステップ１で得たメチル５−［４−（クロロカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）およびラセミ（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール塩酸塩（試薬調製２８）（７６．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この時点でラセミ（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール塩酸塩（８０ｍｇ）を混合物に添加し、混合物をさらに１時間撹拌し、続いてさらなるアリコートのピペリジン試薬（５６ｍｇ）を次いで添加し、混合物をさらに１２時間撹拌させた。混合物を酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配した。二相性混合物を濾過し、有機濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（酢酸エチル中７．５％エタノール）上でクロマトグラフにかけて、画分を含有する生成物の濃縮後、２６ｍｇの残渣を得た。分取逆相ＨＰＬＣによる残渣の精製により、無色固体として、（±）−メチル［５−（４−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート（６．４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）：７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．０２〜６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｔｒ、２Ｈ）、４．６０（ｄｄ ＡＢ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｂｒ、１Ｈ）、３．６９〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｔｒ、１Ｈ）、１．９４〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｑ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３：５０２（ＭＨ＋）に対するＭＳ（ＥＩ）。
合成実施例１０
メチル｛６−［４−（｛４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルバメート
ステップ１：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボニルクロリド（実施例２）（０．４００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−オール（０．３７１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．５３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、白色固体として、１−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）カルボニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．６８８ｇ、１００％）を得、それをさらに精製せずに使用した。Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５００（ＭＨ＋）。
ステップ２：ジオキサン（２４ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中の、１−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）カルボニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．６８８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．３６５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸三カリウム（０．４１３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２（ｇ）で１０分間スパージした後、ジクロロ［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０２３ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。得られた懸濁液を密閉管槽内で、９０℃で２時間加熱した。室温まで冷却すると、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、オレンジ色粗油を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（７：３ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、オレンジ色油として、１−｛［７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．２００ｇ、収率２６％）を得た。Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：５５７（ＭＨ＋）。
ステップ３：メタノール（４０ｍＬ）中の１−｛［７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．２００ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．２００ｇ）を添加した。溶液をＮ２（ｇ）で５分間スパージした後、パールシェーカー上に配置し、脱気した。得られた懸濁液をＨ２（ｇ）下で、３０ｐｓｉで３時間振とうした。濾過および濃縮により、茶色粗油として、１−｛［７−（３，４−ジアミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．１５６ｇ、収率８４％）を得、それをさらに精製せずに使用した。Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５２７（ＭＨ＋）。
ステップ４：氷酢酸（３ｍＬ）中の１−｛［７−（３，４−ジアミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（０．１５６ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ビス（メトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（０．０４０ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を残渣に添加し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、茶色残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。画分を含有する生成物を組み合わせ、濃縮し、残渣をメタノールおよびアセトニトリル（４ｍＬ）の１：１溶液中に取り込んだ。得られた沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、白色固体として、メチル｛６−［４−（｛４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルバメート（０．０４２ｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．０１〜１１．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．４３〜１１．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８７〜７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８０〜７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６２〜７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０３〜６．９９（ｄ、１Ｈ）、５．３３〜５．３１（ｓ、１Ｈ）、４．５０〜４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．２２〜４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．７７〜３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６７〜３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５２〜３．４５（ｄ、２Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｔ、２Ｈ）、２．０６〜１．９５（ｔ、２Ｈ）、１．６３〜１．５５（ｄ、２Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：６１０（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ１において代替の出発試薬で置換して、本発明の次の化合物を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
メチル［６−（４−｛［４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート。実施例１０の方法に従って、ステップ１において４‐（ジフルオロメチル）ピペリジン（試薬調製６）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７２（ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：５００（ＭＨ＋）。
合成実施例１１
メチル（６−｛４−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメート
ステップ１：１，１−ジメチルエチル７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（実施例８、ステップ１）（６．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を暖かいメタノール（５０ｍＬ）中に取り込み、続いてジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を少量ずつ添加し、暖かい溶液を室温まで１時間にわたって徐々に冷却させた。混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、黄色固体を濾過によって収集し、乾燥させて、黄色固体として、２−ニトロ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）アニリン塩酸塩（３．６１ｇ、収率７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｍ、２Ｈ）。
ステップ２：２−ニトロ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）アニリン塩酸塩（３．６１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に取り込み、続いてクロロギ酸アリル（１．２３ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。混合物を室温で３０分間撹拌させ、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配し、有機溶液ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色非晶質残渣として、プロパ−２−エン−１−イル７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４．２ｇ、収率１００％）を得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：３７０（ＭＨ＋）。
ステップ３：プロパ−２−エン−１−イル７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２５ｍＬ）中に取り込み、溶液を４５℃まで加温した。塩化スズ（ＩＩ）（８．５１ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間にわたって添加し、混合物をこの温度で６時間撹拌させた。次いで混合物を室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈した。次いでスズ塩の完全な沈殿が生じるまで、５０％水酸化ナトリウム水溶液を撹拌しながら少量ずつ添加した。次いで沈殿した塩が細粒の固体を形成するまで無水硫酸ナトリウムを少量ずつ添加し、混合物を濾過した。濾過ケーキをさらなるＭＴＢＥで洗浄し、混合した有機濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。５０％水酸化ナトリウム水溶液を二相性混合物に、水溶液のｐＨが９〜１０になるまで少量ずつ添加した。次いで層を分離し、有機溶液をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として、プロパ−２−エン−１−イル７−（３，４−ジアミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２．７ｇ、収率７１％）を得た。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３４０（ＭＨ＋）。
ステップ４：プロパ−２−エン−１−イル７−（３，４−ジアミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２．７ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１５ｍＬ）中に取り込み、続いて１，３−（ジメトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（１．８１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃まで３０分間加熱し、次いで濃厚な残渣になるまで濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、水性混合物を、ｐＨ８〜９を有する固体炭酸水素ナトリウムを少量ずつ添加することにより塩基化した。次いで水性混合物をヘキサンで分配し、次いで濾過した。濾過ケーキを水、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥させて、淡黄色固体として、プロパ−２−エン−１−イル７−（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３．４６ｇ、収率１００％）を得た。
ステップ５：プロパ−２−エン−１−イル７−（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３．４６ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に懸濁させ、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで加温してさらに１時間還流させた。次いで溶液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配し、有機溶液をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン１：１）上でクロマトグラフにかけて、不純な非晶質残渣として、Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣプロパ−２−エン−１−イル７−（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３．３ｇ、収率６７％）を得た。Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ９に対するＭＳ（ＥＩ）：６２４（ＭＨ＋）。
ステップ６：Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣプロパ−２−エン−１−イル７−（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に取り込み、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（６１２ｍｇ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。二相性混合物を固体塩化ナトリウムで飽和させ、水相をクロロホルムで２回抽出した。次いで混合した有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（クロロホルム中１００％酢酸エチル〜１０％メタノール）上でクロマトグラフにかけて、非晶質残渣として、Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣメチル［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート（８３０ｍｇ、収率２９％）を得た。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ７に対するＭＳ（ＥＩ）：５４０（ＭＨ＋）。
ステップ７：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１３７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣメチル［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート（８３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配し、有機溶液をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン２：３）上でクロマトグラフにかけて、Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣメチル｛５−［４−（クロロカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルバメート（３８４ｍｇ、収率４１％）を得た。Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ８に対するＭＳ（ＥＩ）：６０２（ＭＨ＋）。
ステップ８：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣメチル｛５−［４−（クロロカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝カルバメート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４−シアノピペリジン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１５％メタノール−ジクロメタン（ｄｉｃｈｌｏｍｅｔｈａｎｅ））によって直接精製して、非晶質残渣として、Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣメチル（６−｛４−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメートを得た。
ステップ９：ステップ８で得たＮ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣメチル（６−｛４−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメートの溶液を、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）およびジクロロエタン（１．８ｍＬ）中に取り込み、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、非晶質固体として、メチル（６−｛４−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメート（４．６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．５７（ｂｒ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜２．９６（ｍ、３Ｈ）、１．９３〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．６９（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４７５（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ８において代替の出発物質で置換して、本発明の次の化合物を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
メチル［６−（４−｛［３−（エンド）−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート。実施例１１の方法に従って、ステップ８において３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（エンド）−オール塩酸塩（試薬調製１５）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６０（ｂｒ、１Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｂｒ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．９２〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：５６０（ＭＨ＋）。
メチル［６−（４−｛［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート。実施例１１の方法に従って、ステップ８において４‐（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩（試薬調製２４）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、２Ｈ）、１．８４（ｄｔ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：５３４（ＭＨ＋）。
１−｛［７−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−メチルピペリジン−４−オール。実施例１１の方法に従って、ステップ８において４−メチルピペリジン−４−オール（試薬調製５）を用いることによって調製した。ステップ９において共生成物として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．４４〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．２１（ｍ、４Ｈ）、１．６６〜１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４２２（ＭＨ＋）。
メチル（６−｛４−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメート。実施例１１の方法に従って、ステップ８において４‐メチルピペリジン−４−オール塩酸塩（試薬調製５）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．２２（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：４８０（ＭＨ＋）。
メチル（６−｛４−［（３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバメート。実施例１１の方法に従って、ステップ８において８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン塩酸塩を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６０（ｂｒ、１Ｈ）、７．５３（ｂｒ、１Ｈ）、７．４７〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．３８〜４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２８〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８６〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、２Ｈ）、２．０８〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．６３（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：４９０（ＭＨ＋）。
合成実施例１２
６−（４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
ステップ１：メタノール（６ｍＬ）中のメチル［６−（４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート（実施例８）（１８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、の溶液に、水酸化カリウムの２Ｍ水溶液（６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液によってｐＨを９に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、有機層をブライン（２回、２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％酢酸アンモニウム−アセトニトリル水溶液）による精製により、無色固体としてとしての酢酸塩（５６ｍｇ、収率３１％）として、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｄｄ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４２４（ＭＨ＋）。
合成実施例１３
１−｛［７−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オン
ステップ１：酢酸（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル７−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（実施例８、ステップ１）（２．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、パール装置を用いて１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）上で、４５ｐｓｉで１時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、淡黄色油として、１，１−ジメチルエチル７−（３，４−ジアミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、収率９４％）を得た。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３５６（ＭＨ＋）。
ステップ２：酢酸（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−（３，４−ジアミノフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（２．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱した（６０℃）。１２時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。次いで有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーにより、茶色固体として、１，１−ジメチルエチル７−［２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、収率４５％）を得た。Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：５１５（ＭＨ＋）。
ステップ３：ＴＦＡ（３ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル７−［２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．９５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を加熱した（５０℃）。１時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３回、３０ｍＬ）で共沸させて、茶色固体として、フェニルメチル［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメートビス−トリフルオロ酢酸塩（０．４８ｇ、収率４９％）を得た。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４１５（ＭＨ＋）。
ステップ４：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、フェニルメチル［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメートビス−トリフルオロ酢酸塩（０．４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）（０．２６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱した（５０℃）。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１〜１０％（メタノール中８％試薬水酸化アンモニウム）：ジクロロメタンを用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、ろう様固体として、フェニルメチル［６−（４−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート（０．３５ｇ、収率５７％）を得た。Ｃ３６Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：６５２（ＭＨ＋）。
ステップ５：酢酸（５ｍＬ）中のフェニルメチル［６−（４−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート（０．１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）上で、１ａｔｍで１時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。得られた茶色残渣をメタノール中に溶解させ、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固体として、１−｛［７−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（０．００７ｇ、収率８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．０２〜７．２９（ｍ、８Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、５．２７（ｔ、１Ｈ）、４．４３〜４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１６〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．２１〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、１Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５１８（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ４において代替の出発物質で置換して、本発明の次の化合物を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
１−｛［７−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン。実施例１３の方法に従って、ステップ４において２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリドを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ｍＨｚ、ＤＳＭＯ−ｄ６）：δ６．８５〜７．３０（ｍ、１０Ｈ）、５．３３（ｔ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１６〜４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、１Ｈ）、２．８２〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、１Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５００（ＭＨ＋）。
合成実施例１４
１−｛［７−｛２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン
ステップ１：２−フルオロエチルアミン塩酸塩（２８２．４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を１：１ ＴＨＦ：ＤＣＭ（６ｍＬ）中に懸濁させ、続いてＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、続いてチオホスゲン（２１７μＬ、２．８ｍｍｏｌ）をシリンジによって５分間にわたって徐々に添加し、次いで室温まで３０分にわたって徐々に温めさせた。次いで４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（５３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１２時間にわたって撹拌させた。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配した。有機相をさらなる１０％クエン酸水溶液、次いでブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得たチオ尿素の粗混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に取り込み、続いて酸化水銀（ＩＩ）（６４０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間還流させ、次いで室温でさらに６０時間撹拌した。粗混合物を、酢酸エチルの洗浄と共にセライトのベッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、次いで酢酸エチル中に再び取り込んだ。有機溶液を１Ｍ塩酸水溶液で１回洗浄し、有機相を破棄した。水相を濾過して、微量の不溶性残渣を除去し、５０％水酸化ナトリウム水溶液の滴加によって濾液をｐＨ９〜１０まで塩基化した。次いで水相を酢酸エチルで１回抽出し、有機溶液をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３９０ｍｇ、収率５３％）を得、それをさらに精製せずに次に進めた。Ｃ９Ｈ９ＢｒＦＮ３に対するＭＳ（ＥＩ）：２５８、２６０（ＭＨ＋）。
ステップ２：ステップ１においてそのようにして得た５−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（６００μＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（４００μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色結晶質固体として、イソブチル５−ブロモ−２−（２−フルオロエチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、収率５４％）を得た。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＦＮ３Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３５８、３６０（ＭＨ＋）。
ステップ３：イソブチル５−ブロモ−２−（２−フルオロエチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（実施例１、ステップ２）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中に取り込み、続いてジクロロ［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８．５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃まで１２時間加熱し、次いで混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、酢酸エチル洗浄と共にシリカゲルのプラグを通して濾過した。次いで有機溶液を油になるまで濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を順次添加し、次いで混合物を３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１．５：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、無色非晶質残渣として、１，１−ジメチルエチル７−（２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−１−｛［（２−メチルプロピル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５９．４ｍｇ、収率７５％）を得た。Ｃ２８Ｈ３５ＦＮ４Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：５２８（ＭＨ＋）。
ステップ４：１，１−ジメチルエチル７−（２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−１−｛［（２−メチルプロピル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５９．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無希釈ＴＦＡ（１ｍＬ）中に取り込み、室温で１時間放置し、次いで濃縮し、乾燥させた。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて最小限のＴＨＦ中の２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、メタノール（５ｍＬ）中に取り込み、続いて固体炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間継続した。次いで混合物を濃縮し、酢酸エチルおよびブラインで分配した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得た残渣をエチルエーテルで粉砕し、固体を濾過によって収集し、乾燥させて、１−｛［７−｛２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（４６．４ｍｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｑ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１２〜７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｔｒ、１Ｈ）、４．６６（ｔｒ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ ＡＢ、２Ｈ）、４．５４（ｔｒ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．５６（ｂｒ ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｂｒ ｄ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５４７（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ１および／または４において代替の出発試薬で置換して、本発明の次の化合物を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
２−（３−フルオロフェニル）−１−｛［７−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オン。実施例１４の方法に従って、ステップ１において２，２，２‐トリフルオロエチルアミン塩酸塩を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６‐ＤＭＳＯ）：７．５２（ｄ、１Ｈ），７．４４〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｑ、１Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ ＡＢ、２Ｈ）、４．２５〜４．１４（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｄ、３Ｈ）、２．９１〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２７Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５８３（ＭＨ＋）。
Ｎ−エチル−６−（４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン。実施例１４の方法に従って、ステップ１においてイソチオシアン酸エチル、およびステップ４において４‐（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いて合成した。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２：４５２（ＭＨ＋）。
１−（｛７−［２−（エチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝カルボニル）−２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン。実施例１４の方法に従って、ステップ１においてイソチオシアン酸エチルを用いて、酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜７．０２（ｍ、５Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、１Ｈ）、５．１９（ｔ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５２８（ＭＨ＋）。
６−（４−｛［４−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン。実施例１４の方法に従って、ステップ１においてイソチオシアン酸エチル、およびステップ４において４−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いることによって、酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４５〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｑ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｔ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４８４（ＭＨ＋）。
合成実施例１５
メチル［６−（４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート。
ステップ１：１，４−ジオキサン５０％水溶液（４０ｍＬ）中の、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（０．７０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、（４‐｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（実施例１、ステップ２）（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（０．１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）との［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間脱気し、次いで９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、次いでセライト上で濾過した。濾液をブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、濾過し、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、再び濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％〜９５％酢酸エチル勾配）によって精製して、１，１−ジメチルエチル７−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．５８ｇ、収率４８％）を得、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：３８９（ＭＨ＋）であった。
ステップ２：１，１−ジメチルエチル７−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．５８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、パラジウム（１０％炭素上、０．５０ｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物を、パール装置内で、４５ｐｓｉで１８時間水素化した。混合物を濾過し、次いで濃縮し、乾燥させて、１，１−ジメチルエチル７−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．５１ｇ、収率９６％）を得、Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３５７（ＭＨ＋）であった。
ステップ３：酢酸（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．５１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ビス（メトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１８時間加熱し、次いで濃縮した。得られた残渣を水中に懸濁させ、固体炭酸水素ナトリウムを少量ずつ添加することにより塩基化した。水性混合物の完全な中和後、不溶性固体を濾過によって収集し、水、次いでヘキサン中５０％酢酸エチルで洗浄し、濾過ケーキを乾燥させて、１，１‐ジメチルエチル７−（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．５２ｇ、収率８３％）を得、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：４４０（ＭＨ＋）であった。
ステップ４：１，１−ジメチルエチル７−（２−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（５ｍＬ）中に取り込み、続いて１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、白色固体を得た。それをエーテルで洗浄し次いで乾燥させて、メチル［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート塩酸塩（０．４０ｇ、収率１００％）を得、Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３４０（ＭＨ＋）であった。
ステップ５：ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の、４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メチル［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート塩酸塩（３４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、分取逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、メチル［６−（４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート、（２１ｍｇ、収率４８％）を得、（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４１（ｂｒ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｄｄ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）、１．８４（ｂｒ、１Ｈ）、１．６７〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２９〜１．１８（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４８３（ＭＨ＋）であった。
類似した合成技術を用いて、ステップ５において代替の出発物質で置換して、本発明の次の化合物を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
メチル［６−（４−｛［４−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート。実施例１５の方法に従って、ステップ４において４−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いることによって、トリフルオロ−酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｔ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：５１５（ＭＨ＋）。
メチル［６−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート。実施例１５の方法に従って、ステップ４において４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いることによって、酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．１９（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ６Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４９７（ＭＨ＋）。
メチル［６−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート。実施例１５の方法に従って、ステップ４において２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（ｂｒ、１Ｈ），７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｔ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７４、（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、４Ｈ）、２．９２〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６６〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｄｄ、２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ６Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：５５９（ＭＨ＋）。
メチル［６−（４−｛［４−（フルオロメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート。実施例１５の方法に従って、ステップ４において４‐（フルオロメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４１（ｂｒ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｂｒ １Ｈ）、７．４７（ｄｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ）、１．６２〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．４１（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ６Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：４９９（ＭＨ＋）。
メチル［６−（４−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート。実施例１５の方法に従って、ステップ４において２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｂｒ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ、１Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：５７７（ＭＨ＋）。
メチル（６−｛４−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート。実施例１５の方法に従って、ステップ４において４−シアノピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：８．４３（ｂｒ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒ、１Ｈ）、７．５５（ｂｒ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．０６〜２．９７（ｍ、３Ｈ）、１．９３〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．６９（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４７６（ＭＨ＋）。
合成実施例１６
メチル（６−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート
ステップ１：ＤＭＡ（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．６９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝ボロン酸（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）（実施例２、ステップ４）、炭酸水素カリウム（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物にジクロロ［１，１−ビス（ジフェニル−ホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９９℃で１２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２回、３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた茶色残渣をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、エチルエーテル（２回、３０ｍＬ）で洗浄して、黄色固体として、５−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．０ｇ、収率７７％）を得た。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４１２（ＭＨ＋）
ステップ２：５−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）、およびエタノール（１５ｍＬ）のスラリーに、ギ酸アンモニウム（１．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたって添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、触媒を濾過によって除去した。濾液の濃縮、その後のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製により、淡黄色発泡体として、５−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝ピリジン−２，３−ジアミン（０．６７ｇ、収率７２％）を得た。Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３８２（ＭＨ＋）
ステップ３：酢酸（５ｍＬ）中の５−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝ピリジン−２，３−ジアミン（０．２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ビス（メトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（０．１７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で加熱した。１２時間後、反応混合物をエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって収集した。得られた茶色の濾過ケーキをメタノール中に溶解させ、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固体として、メチル（６−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（０．０３０ｇ、収率１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０２（ｂｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、６．９６〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．４４〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）１．４３〜１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｑ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、３Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４６５（ＭＨ＋）。
合成実施例１７
１−｛［７−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、および１−｛［７−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボニトリル
ステップ１：メチル（６−｛４−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（実施例１５）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（１ｍＬ）中に取り込み、続いて１Ｍ水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、６Ｍ塩酸溶液によってｐＨ１０に調整し、次いで濃縮して、メタノールを除去し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３回、１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。対応するカルボニトリルおよびカルボキサミドの混合物からなる残渣を、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、１−｛［７−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（２．７ｍｇ、収率６％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：８．１５（ｂｒ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、２．４５〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．６７（ｍ、４Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ３に対するＭＳ （ＥＩ）：４３６（ＭＨ＋）；および１−｛［７−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボニトリル（３．９ｍｇ、収率９％）を得、（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：８．１６（ｂｒ、１Ｈ）、７．６６（ｂｒ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４１８（ＭＨ＋）であった。
類似した合成技術を用いて、ステップ１において代替の出発試薬で置換して、本発明の次の化合物を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
６−（４−｛［４−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン。実施例１７の方法に従って、ステップ１においてメチル［６−（４−｛［４−（１，１−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート（実施例１５）を用いることによって、酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｔ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４５７（ＭＨ＋）。
６−（４−｛［４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン。実施例１７の方法に従って、ステップ１においてメチル［６−（４−｛［４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート（実施例１５）を用いることによって、酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４４３（ＭＨ＋）。
６−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン。実施例１７の方法に従って、ステップ１においてメチル［６−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート（実施例１５）を用いることによって、酢酸塩として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．７８〜１．５９（ｍ、５Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４３９（ＭＨ＋）。
６−（４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン。実施例１７の方法に従って、ステップ１においてメチル［６−（４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート（実施例１５）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１２（ｂｒ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｄｄ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）、１．８３（ｂｒ、１Ｈ）、１．６５〜１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３１〜１．１９（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４２５（ＭＨ＋）。
合成実施例１８
１−｛［７−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン
ステップ１：酢酸（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（実施例１５、ステップ２）（０．２３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（０．２７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で加熱した。４時間後、反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）中に懸濁させた。濾過、その後の、酢酸エチル（２回、１０ｍＬ）によるケーキの洗浄により、白色固体として、１，１−ジメチルエチル７−［２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．３ｇ、収率９１％）を得た。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：５１６（ＭＨ＋）。
ステップ２：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−［２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．４９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）から３回濃縮して、ビス−トリフルオロ酢酸塩（０．４８ｇ、収率９５％）として、フェニルメチル［６‐（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメートを得た。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４１６（ＭＨ＋）。
ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、フェニルメチル［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメートビス−トリフルオロ酢酸塩（０．４０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２‐（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）（０．３１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で加熱した。１２時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。シリカ（ジクロロメタン中１〜１０％イソプロパノール）上のカラムクロマトグラフィーにより、ろう様固体として、フェニルメチル［６−（４−｛［２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート（０．１５ｇ、収率３１％）を得た。Ｃ３５Ｈ３１ＦＮ６Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：６３５（ＭＨ＋）。
ステップ４：酢酸（５ｍＬ）中のフェニルメチル［６−（４−｛［２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバメート（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム炭素（０．１５ｇ）上で、１ａｔｍで１８時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。得られた茶色残渣をメタノール中に溶解させ、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固体として、１−｛［７−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（４６ｍｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１１．４４（ｂｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、６．９７〜７．６０（ｍ、７Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｔ、１Ｈ）、４．５１〜４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．１３〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．２１〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、１Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５０１（ＭＨ＋）
類似した合成技術を用いて、ステップ３において代替の出発物質で置換して、本発明の次の化合物を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
８−｛［７−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−（エンド）−オール。実施例１８の方法に従って、ステップ３において３−ヒドロキシ−３−（エンド）−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いて、塩酸塩として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５８（ｂｓ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．１９〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．８１（ｍ、４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５０３（ＭＨ＋）。
合成実施例１９
Ｎ−［５−（４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アセトアミド
ステップ１：４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１．０２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を５０％水性メタノール（２５ｍＬ）中に取り込み、続いて臭化シアン（１．７３ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、混合物を室温で１２時間にわたって撹拌させ、次いで混合物を約５０％の体積まで濃縮し、水で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって中性ｐＨにした。次いで水性混合物を酢酸エチルで分配し、有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色非晶質残渣として、６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（１．６７ｇ）を得た。Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ３に対するＭＳ（ＥＩ）：２１３（ＭＨ＋）。
ステップ２：ステップ１で得た６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンをＴＨＦ（４０ｍＬ）中に取り込み、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を３０分間室温で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をヘキサン中に懸濁させ、結晶質固体を濾過によって収集し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート、およびｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（１．１７ｇ、２ステップにわたって収率６９％）の混合物を得た。Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２５６（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋）。
ステップ３：Ｎ１，Ｎ３異性体（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物としてステップ２で得た、ＢＯＣ保護された６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンを、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（３２μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間還流させた。得られた溶液を濃縮し、残渣をＴＦＡ中に取り込み、次いで室温で１時間放置した。溶液を濃縮し、残渣をエチルエーテル／ヘキサン混合物および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アセトアミド（３７．２ｍｇ、収率８８％）を得た。。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
ステップ４：（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシカルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（実施例１、ステップ２）（１．０７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ塩化水素中に溶解させ、得られた溶液を室温で１．３時間撹拌させた。次いで不均一な混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって収集して、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イルボロン酸塩酸塩（７９１ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）。
ステップ５：２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イルボロン酸塩酸塩（１８８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦの５０％水溶液（２ｍＬ）中に取り込み、続いて固体炭酸水素ナトリウム（３６０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、次いで最小限のＴＨＦ中の４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）（２１８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで０．５Ｍ塩酸水溶液および酢酸エチルで分配した。次いで有機溶液をブライン洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をイソプロピルアセテート中に取り込み、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で１回抽出した。次いで水溶液を、濃縮塩酸を用いてｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで１回抽出し、次いでブライン洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、非晶質残渣として、（４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（１４３ｍｇ、収率５２％）を得た。Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＦＮ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：３３７（ＭＨ＋）。
ステップ６：（４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（６７．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アセトアミド（３４．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１−ビス（ジフェニル−ホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６ｍｇ）を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中に取り込み、続いて水（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を密閉可能な槽内で、８５℃で１２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、酢酸エチル洗浄と共にシリカプラグを通して濾過した。有機濾液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００％酢酸エチル〜４：１酢酸エチル：エタノール）上でクロマトグラフにかけて、無色固体として、Ｎ−［５−（４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）：７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｂｒ ｔｒ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｂｒ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、２Ｈ）、１．３６（ｄ ｑ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３３７（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ５および６において代替の出発試薬で置換し、次いで所与の保護基に適切な文献技術に従って必要に応じて保護基除去して（例えば：Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）、本発明の次の化合物を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
８−（｛７−［２−（エチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール。実施例１９の方法に従って、ステップ５において３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニルクロリド（試薬調製３７）、およびステップ６において６−ブロモ−Ｎ−エチル−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（試薬調製３８）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｑ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳ）：５３１（ＭＨ＋）。
８−｛［７−｛６−アミノ−５−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール。実施例１９の方法に従って、ステップ５において３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニルクロリド（試薬調製３７）、およびステップ６においてｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）アゼチジン−３−イルカルバメート（試薬調製４０）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５６（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｂｓ、２Ｈ）、５．８２（ｂｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、４Ｈ）；Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ６Ｏ５Ｓに対するＭＳ（ＥＳ）：５９７（ＭＨ＋）。
Ｎ−［２−クロロ−５−（４−｛［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド。実施例１９の方法に従って、ステップ５において３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニルクロリド（試薬調製３７）、およびステップ６においてＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（試薬調製３９）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５Ｓに対するＭＳ（ＥＳ）：５７５（ＭＨ＋）。
合成実施例２０
２−（３−フルオロフェニル）−１−｛［７−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オン
ステップ１：トリメトキシメタン（２０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（３．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を９５℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、固体を濾過によって収集し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、黄褐色固体として、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、収率９５％）を得た。
ステップ２：ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を‐１０℃まで冷却し、続いてクロロギ酸イソブチル（２．１８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色固体として、イソブチル６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、収率９６％）を得た。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２９９（ＭＨ＋）。
ステップ３：フラスコを、無水ジオキサン（６０ｍＬ）中のイソブチル６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（実施例１、ステップ２）（２．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．５０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）で充填し、混合物を９５℃まで２４時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水（５０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）によって精製して、茶色油として、１，１−ジメチルエチル７−（１−｛［（２−メチルプロピル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１．４５ｇ、収率４６％）を得た。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：４６７（ＭＨ＋）。
ステップ４：クロロホルム（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−（１−｛［（２−メチルプロピル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴加し、次いで溶液を８０℃まで４５分間加温した。冷却後、溶液を濃縮し、乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩として、２‐メチルプロピル６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、収率９０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３６７（ＭＨ＋）。
ステップ５：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の、２−メチルプロピル６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２‐（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃まで１８時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２回、２５ｍＬ）で、およびブライン（１５ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン／酢酸エチル、１：４）によって精製して、２−メチルプロピル６−（４−｛［２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．１９ｇ、収率６４％）を得た。Ｃ３５Ｈ３５ＦＮ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：５８６（ＭＨ＋）。
ステップ６：メタノール（１０ｍＬ）中の、２−メチルプロピル６−（４−｛［２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を２５℃で４５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（メタノール／酢酸エチル１：１０）上でクロマトグラフにかけた。画分を含有する生成物の濃縮によって得られた残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中、２５℃で１８時間撹拌し、こうして形成された固体生成物を濾過によって単離して、２‐（３−フルオロフェニル）−１−｛［７−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オン（０．４５ｇ、収率２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｑ、１Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ、４Ｈ）、５．１９（ｔ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、１Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４８６（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ１において代替の出発試薬で置換して、本発明の次の化合物を調製した。
２−（３−フルオロフェニル）−１−｛［７−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オン。実施例２０の方法に従って、ステップ１においてオルト酢酸トリエチルを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．６９（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｑ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、４Ｈ）、５．１８（ｔ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｄ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５００（ＭＨ＋）。
合成実施例２１
１−（｛７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
ステップ１：２−（４−ブロモフェニル）イミダゾール（３３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１９４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、油として、１，１−ジメチルエチル２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（４５７ｍｇ、収率９６％）を得た。
ステップ２：１，１−ジメチルエチル２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（４５７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（実施例１、ステップ２）（４５６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５８ｍｇ）を添加し、次いで混合物を８０℃で１２時間にわたって加熱した。混合物を冷却し、次いで酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。このようにして得た残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に取り込み、続いて水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１０％クエン酸水溶液の添加によって中和し、次いで濃縮した。水性残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、１，１‐ジメチルエチル７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４９０ｍｇ、収率８９％）を得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
ステップ３：１，１−ジメチルエチル７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．１８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。このようにして得た残渣をＴＦＡ（５ｍＬ）中に取り込み、室温で３０分間放置した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、２−メチルプロピル２−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（３６１ｍｇ、収率６５％）を得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
ステップ４：２−メチルプロピル２−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（３６１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。このようにして得た溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に希釈したホスゲン（トルエン中２０重量％、０．４９ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジによって数分間にわたって徐々に添加し、０℃まで冷却した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで室温まで温めさせ、濃縮した。残渣を再びジクロロメタン（５ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）および４‐シアノピペリジン塩酸塩（１５６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によって精製して、結晶質固体として、２−メチルプロピル２−（４−｛４−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（２９６ｍｇ、収率６１％）を得た。Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：５２９（ＭＨ＋）。
ステップ５：２−メチルプロピル２−（４−｛４−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（２９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に取り込み、次いで加温して、均一な溶液を得た。炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および混合物を３０分間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％エタノール）によって精製して、１−（｛７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１５５ｍｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）：７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔｒ、２Ｈ）、３．７０（ｔｒ、２Ｈ）、３．４９〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４２９（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ４において代替の出発物質で置換して、本発明の次の化合物を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
４−｛［４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２１の方法に従って、ステップ４において４−（フルオロメチル）ピペリジン（試薬調製７）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）：８．００（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６（ｂｒ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５９〜３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｔｒ、２Ｈ）、１．８３（ｂｒ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、２Ｈ）、１．２６（ｂｒ ｑ、２Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４３５（ＭＨ＋）。
合成実施例２２
２−（４−フルオロフェニル）−１−（｛７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オン
ステップ１：２０％１，４−ジオキサン水溶液（１０ｍＬ）中の、イソブチル２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（実施例４、ステップ５）（０．５０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（実施例１、ステップ２）（０．６３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１．５０ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、その中へ窒素ガスの気泡を注入することによって５分間脱酸素化し、続いてジクロロメタン（７０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）との１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を添加した。反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却すると、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。有機濾液を１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル９：１〜７：３）により、１，１−ジメチルエチル７−［４−（１−｛［（２−メチルプロピル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．３２ｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、４Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、０．７７（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：４９２（ＭＨ＋）。
ステップ２：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−［４−（１−｛［（２−メチルプロピル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を加熱還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回、１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、２−メチルプロピル２−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、９２％）を得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３９２（ＭＨ＋）。
ステップ３：０℃でジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、溶液２−メチルプロピル２−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン４：１〜７：３）により、２−メチルプロピル２−［４−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６‐ＤＭＳＯ）：７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６８〜７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、５．２０（ｔ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３２（２ｔ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｍ、６Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３５ＦＮ４Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：６１１（ＭＨ＋）。
ステップ４：メタノール（５０ｍＬ）中の、２−メチルプロピル２−［４−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（０．２７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で炭酸カリウム（０．３７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、得られた溶液のｐＨを氷酢酸の添加によって６〜７に調整した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回、５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。沈殿生成物を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、２−（４−フルオロフェニル）−１−（｛７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オン（０．１９ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．４８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７１０〜６．９２（ｍ、４Ｈ）、５．２０（ｔ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３０（２ｔ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５１１（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ３において代替の出発物質で置換して、本発明の次の化合物を調製した。
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（｛７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オン。ヘキサン：２−プロパノール４：１の移動相および１８．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍでの検出を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍ×２．０ｃｍカラムを装着したＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−８Ａ装置を用いて、ラセミ体の分取キラルＨＰＬＣ分離によって単離した。保持時間２６．０分を有する異性体を（Ｒ）−エナンチオマーとして指定した。エタノール：メタノール１：１の移動相および０．７ｍＬ／分の流速、２５４／２２０ｎｍでの検出を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍ×４．６ｍｍカラムを装着したＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−２０ＡＤ装置を用いて、キラル分析ＨＰＬＣにより、保持時間８．７６分および９８％の鏡像異性体過剰率がもたらされた。Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５１１（ＭＨ＋）。
（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（｛７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オン。ヘキサン：２−プロパノール４：１の移動相および１８．０ｍＬ／分の流速、２２０ｎｍでの検出を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍ×２．０ｃｍカラムを装着したＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−８Ａ装置を用いて、ラセミ体の分取キラルＨＰＬＣ分離によって単離した。保持時間４７．０分を有する異性体を（Ｓ）−エナンチオマーとして指定した。エタノール：メタノール１：１の移動相および０．７ｍＬ／分の流速、２５４／２２０ｎｍでの検出を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍ×４．６ｍｍカラムを装着したＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−２０ＡＤ装置を用いて、キラル分析ＨＰＬＣにより、保持時間１１．２０分および９６％の鏡像異性体過剰率がもたらされた。Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５１１（ＭＨ＋）。
２−（３−フルオロフェニル）−１−（｛７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オン。実施例２２の方法に従って、ステップ３において２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．０４（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３３（２ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３：５１１（ＭＨ＋）。
８−（｛７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール。実施例２２の方法に従って、ステップ３において３−ヒドロキシ−３−（エンド）−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５１３（ＭＨ＋）。
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（｛７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オン。実施例２２の方法に従って、ステップ３において２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．５５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、５．１４（ｔ，１Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、２Ｈ０、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５２９（ＭＨ＋）。
合成実施例２３
４−｛［４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン
ステップ１：ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の、イソブチル２−（４−ブロモフェニル）−１−Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（実施例４、ステップ５）（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１−ビス（ジフェニル−ホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素で脱気し、次いで９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得、それをさらに精製せずに次のステップで使用した。Ｃ１５Ｈ１９ＢＮ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：２７１（ＭＨ＋）
ステップ２：ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の、７−ブロモ−４−｛［４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（実施例２、ステップ３）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、次いで９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル水溶液）による精製により、表題化合物（４ｍｇ、収率４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４５３（ＭＨ＋）。
合成実施例２４
１−（｛７−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
ステップ１：ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の、（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシカルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（実施例１、ステップ２）（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、５−ブロモｐｉｃｏｌｉｎａｌｄｅｈｙｄｅ（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、次いでマイクロ波照射により９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチル（２回）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ（ヘキサン／酢酸エチル４：１）上のカラムクロマトグラフィーにより、無色固体として、１，１−ジメチルエチル７−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５８０ｍｇ、収率９６％）を得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：３５５（ＭＨ＋）。
ステップ２：エタノール（１０ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル７−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．８５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、およびグリオキサール（０．２５ｍＬの４０重量％水溶液、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチル（２回）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカクロロホルム／メタノール９：１）上のカラムクロマトグラフィーにより、茶色固体として、１，１−ジメチルエチル７−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５８０ｍｇ、収率９２％）を得た。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３９３（ＭＨ＋）。
ステップ３：メタノール（２ｍＬ）の混合物中の１，１−ジメチルエチル７−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ塩酸の溶液を５分間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。次いで残渣をクロロホルム（３回）から濃縮し、乾燥させて、粗７−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピンを得た。
ステップ４：ステップ３で得た７−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピンをジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてホスゲン（０．０７ｍＬのトルエン中２０％溶液、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮して、粗７‐［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボニルクロリドを得た。
ステップ５：ジクロロメタン（２ｍＬ）を、ステップ４で得た７−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボニルクロリドに添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）および４‐シアノピペリジン塩酸塩（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％酢酸アンモニウム−アセトニトリル水溶液）による残渣の精製により、無色固体として、表題化合物（１８ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８４（ｂｒ． Ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）；に対するＭＳ（ＥＩ）Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２：４２９（ＭＨ＋）。
実施例２５：８−｛［７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
ステップ１：ジオキサン（７５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（４．８４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ボロン酸（６．５１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１−ビス（ジフェニル）ホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．６０ｇ、１０ｍｏｌ％）の懸濁液を窒素で脱気し、次いで炭酸セシウム（１４．４６ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌して、沈殿物を得た。生成物１，１−ジメチルエチル７−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（８．１ｇ、収率９４％）を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：３８７．１（ＭＨ＋）。
ステップ２：メタノール（７５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙ）７−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ、実施例２６、ステップ１）の混合物およびジオキサン（１１ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル溶液（５０ｍＬ）中の１０％メタノールで粉砕して、赤色固体として、３−ニトロ−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ピリジン−２−アミンジヒドロクロリド（３．１ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．７６（ｂｓ、２Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｂｓ、２Ｈ）、４．２５（ｂｓ、２Ｈ）、３．４８（ｂｓ、２Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：２８７（ＭＨ＋）。
ステップ３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＮＭＰ（５ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル７−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニルクロリド（試薬調製３７、０．８１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間加熱し（５０℃）、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、赤色油として、８−｛［７−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１．１ｇ、収率６９％）を得た。Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＳ）：５０７．２（ＭＨ＋）。
ステップ４：８−｛［７−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５％ｗｔ．／ｗｔ．、０．２０ｇ）、および酢酸（４０ｍＬ）のスラリーを、パール装置を用いて水素（４５ＰＳＩ）の雰囲気に供した。２時間後、反応セライトを通して混合物を濾過し、濃縮して、オレンジ色油として、８−｛［７−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（０．９５、収率９２％）を得た。Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳ）：４７８（ＭＨ＋）。
ステップ５：８−｛［７−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（３．５ｍＬ）のスラリーを３０分間加熱した（１０５℃）。反応混合物をエチルエーテルで希釈し、得られた沈殿物を濾過によって収集した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、白色固体として、８−｛［７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（６４ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、５．８１（ｂｓ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｍ、４Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳ）：４８８（ＭＨ＋）。
合成実施例２６
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−｛［２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ベンズアミド
ステップ１：ジオキサン（２７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（６．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（９．１ｇ、９２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロ［１，１−ビス（ジフェニル−ホスフィノ］フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで二相性混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸で分配した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）によって精製して、淡黄色固体として、１，１‐ジメチルエチル７−｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７．５ｇ、収率６４％）を得た。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３８４（ＭＨ＋）。
ステップ２：テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（９．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）のスラリーに、水（１５ｍＬ）中の水酸化リチウム（３．１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）による精製により、４−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）安息香酸（８．１ｇ、収率８５％）を得た。Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ５に対するＭＳ（ＥＩ）：３７０（ＭＨ＋）。
ステップ３：トルエン（１０ｍＬ）中の、４−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）安息香酸（０．９５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、およびオキサリルクロリド（０．４４ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで加温した。２４時間後、反応混合物を濃縮して、茶色油として、１，１−ジメチルエチル７−［４−（クロロカルボニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、１００％）を得た。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ４に対するＭＳ（ＥＩ）：３８８（ＭＨ＋）。
ステップ４：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル７−［４−（クロロカルボニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジフルオロエチルアミン（０．２１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）と１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、１，１−ジメチルエチル７−（４−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．９５ｇ、収率８５％）を得た。Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４３３（ＭＨ＋）。
ステップ５：１，１−ジメチルエチル７−（４−｛［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．９５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）のスラリーに、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、３．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間加熱し（５０℃）、次いで濃縮した。得られた残渣をエチルエーテル（１５ｍＬ）中に懸濁させ、固体を濾過によって収集して、白色固体として、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ベンズアミド塩酸塩（０．６５ｇ、収率８０％）を得た。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：３３３（ＭＨ＋）。
ステップ６：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ベンズアミド塩酸塩（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）のスラリーに、２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボニルクロリド（試薬調製３７）（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱し（５０℃）、次いで濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、白色固体として、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−｛［２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）ベンズアミド（３７ｍｇ、収率１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９３〜７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｔ、１Ｈ）、５．９９（ｔｔ、１Ｈ）、５．３４〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．９３（ｍ、５Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、１Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：５５２（ＭＨ＋）。
合成実施例２７
４−｛［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン
ステップ１：７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピンジヒドロブロミド（実施例１ステップ５にある通りに調製した）（９．１６ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁させ、続いてＤＩＰＥＡ（１２．６ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．７ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）および溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配した。有機相を、さらなる１０％クエン酸水溶液、次いでブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１，１−ジメチル７−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレートの残渣をメタノール（１００ｍＬ）中に取り込み、続いて水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１：１ブライン：１０％クエン酸水溶液で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、非晶質残渣として、１，１−ジメチルエチル７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（９．６ｇ）を得た。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３８０（ＭＨ＋）。
ステップ２：ステップ１で調製した１，１−ジメチルエチル７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（９．６ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（２．７ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０．５Ｎ塩酸水溶液で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、非晶質残渣として、１，１−ジメチルエチル７−（２−メチル−１−［｛（２−メチルプロピル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１０．３ｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＩ）：４８０（ＭＨ＋）。
ステップ３：ステップ２で得た１，１−ジメチルエチル７−（２−メチル−１−［｛（２−メチルプロピル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１０．３ｇ）を１：１ＴＦＡ：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に取り込み、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理し、水性混合物を、ｐＨ８．５になるまで固体炭酸水素ナトリウムで少量ずつ処理した。次いで水性混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで真空で乾燥させた。残渣を１：１酢酸エチル：エチルエーテル中に取り込み、次いで希釈炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルを混合物に添加し、５分間撹拌し、次いでセライトベッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、２−メチルプロピル２−メチル−６−（２，３，４，５−テトラメチル−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（６．８ｇ、全収率８６％）を得た。
ステップ４：ホスゲン（トルエン中２０重量％、９．５ｍＬ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に希釈し、得られた溶液を０℃まで冷却した。ステップ３で得た２−メチルプロピル２−メチル−６−（２，３，４，５−テトラメチル−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（６．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ））をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に取り込み、続いてＤＩＰＥＡ（７．８ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、冷却したホスゲン溶液に添加漏斗によって５分間にわたって徐々に添加した。混合物を０℃でさらに５分間撹拌し、次いで室温まで温めさせ、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１０％クエン酸水溶液で分配し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、非晶質固体として、２−メチルプロピル６−［４−（クロロカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（３．７３ｇ）を得た。
ステップ５：２−メチルプロピル６−［４−（クロロカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジン（試薬調製１）（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）中に取り込み、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を３時間加熱還流させた。次いで混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび２０％クエン酸水溶液で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）中に取り込み、続いて固体炭酸カリウム（５１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣を最小限のアセトニトリル水溶液中に取り込み、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。合わせた純粋な画分の凍結乾燥により、非晶質固体として、４−｛［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン（２３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、４．５９（ｍ，１ Ｈ）、４．４０（ｄｄ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．３８（ｍ、４Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３１ＦＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４９９（ＭＨ＋）。
類似した合成技術を用いて、ステップ２および／または５において代替の出発試薬で置換して、本発明の次の化合物を調製した。所与の保護基に適切な文献技術に従って、保護基導入および除去ステップを必要に応じて行った（例えば：Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−｛［２−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５においてラセミ２−ｏ−トリルピペリジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、２Ｈ）、４．１７〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．８７〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、１Ｈ）、１．７７〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４８０（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５においてラセミ２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５６〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｑ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．１０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、１．８８〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．５２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３５（ＭＨ＋）。
４−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５においてラセミ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０５ ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｑ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、１Ｈ）、４．２３〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｔ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．８４〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５１９（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−｛［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５においてラセミ２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、２Ｈ）、４．５９〜４．４７（ｍ、３Ｈ）、４．２２〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．２６〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５２１（ＭＨ＋）。
４−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５においてラセミ２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｑ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、１Ｈ）、４．２３〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｂｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５０３（ＭＨ＋）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−イル）アニリン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５においてラセミＮ，Ｎ−ジメチル−４−（ピペリジン−２−イル）アニリンを用いることによって調製した。Ｃ３１Ｈ３５Ｆ２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５０３（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５においてモルホリンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、１Ｈ）、３．６５〜３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．１２（ｔ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：３９３（ＭＨ＋）。
（±）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−フェニルピペリジン−４−オール。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５においてラセミ（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−４−オール（試薬調製２３）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）：７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．０７〜６．９７（ｍ、４Ｈ）、４．６７（ｄｄ ＡＢ、２Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、４．１７（ｔｒ、２Ｈ）、４．０３〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄ ｔｒ、１Ｈ）、３．２９〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．８９〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７７〜１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４９８（ＭＨ＋）。
（±）−（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−フェニルピペリジン−４−オール。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５においてラセミ（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン−４−オール（試薬調製２３）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）：７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．１２〜７．０５（ｍ、４Ｈ）、４．６２（ｄｄ ＡＢ、２Ｈ）、４．３６（ｄｄ、１Ｈ）、４．２２〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．９５〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４９８（ＭＨ＋）。
１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール。実施例２７の方法に従って、ステップ５において４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−オールを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５５１（ＭＨ＋）。
４−（４−フルオロフェニル）−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール。実施例２７の方法に従って、ステップ５において４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３：５０１（ＭＨ＋）に対するＭＳ（ＥＩ）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ５においてラセミ１−メチル−３−フェニルピペラジンを用いることによって調製した。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４８２（ＭＨ＋）。
４−［（２，４−ジフェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ５においてラセミ１，３−ジフェニルピペラジンを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５９〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｔ、１Ｈ））、４．７８（ｔ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ）、３．６７〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５４４（ＭＨ＋）。
１−メチル−４−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン。実施例２７に記載される通りに、ステップ５において１−メチルピペラジン−２−オンを用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４２０（ＭＨ＋）。
２−（１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール。実施例２７の方法に従って、ステップ５において２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｄ、２Ｈ）、１．３２（ｄｄ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３：４４９（ＭＨ＋）。
（±）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール。実施例２７の方法に従って、ステップ５において（±）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（試薬調製２８）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．０４〜６．９６（ｍ、４Ｈ）、５．０８（ｔ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３：５１９（ＭＨ＋）。
４−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５において２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン（試薬調製１）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、０．２５Ｈ）、７．５４（ｍ、０．５Ｈ）、７．５１（０．２５Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｓ、２．５Ｈ）、７．４４（ｄ、０．５Ｈ）、７．２９（ｄｔ、１Ｈ）、７．２６〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ １Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ ３Ｈ）、１．４８（ｍ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５０３（ＭＨ＋）。
４−（｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５において２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン（試薬調製１）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８３（ｓ、１Ｈ），７．８０（ｓ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ １Ｈ）、３．７２（ｍ １Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２８Ｆ６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：６０３（ＭＨ＋）。
４−｛［２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５において２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペリジン（試薬調製１）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１．５Ｈ）、７．５３（ｄ、０．５Ｈ）、７．１７（２ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５２０（ＭＨ＋）。
４−｛［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５において２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン（試薬調製１）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｍ、０．５Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｍ、１．５Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｔ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ ２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３１ＦＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４９９（ＭＨ＋）。
４−｛［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５において２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン（試薬調製１）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３１ＦＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４９９（ＭＨ＋）。
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５において２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール（試薬調製２１）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ ２Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ． ２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２７Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５８７（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５において２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン（試薬調製１）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）：７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３５（ＭＨ＋）。
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５において２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（試薬調製２０）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）：７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０７〜７．０１（ｍ、３Ｈ）、５．１８（ｔ、１Ｈ）、４．９０（ｄｄ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｔ（２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（２ｔ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５１７（ＭＨ＋）。
（±）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール。実施例２７の方法に従って、ステップ５において（±）−（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（試薬調製２８）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）：７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ ２Ｈ）、３．４８（２ｔ、１Ｈ）、２．８２（ｔ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５０１（ＭＨ＋）。
４−｛［４−（ジフルオロメチリデン）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ５において４−（ジフルオロメチレン）ピペリジン（国際公開第２００５００９９４３号を参照されたい）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）：７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄおよびｓ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４３９（ＭＨ＋）。
４−［（４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ５において４，４−ジフルオロ−２−フェニルピペリジン（試薬調製２９）を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）：７．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０９〜７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５０３（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−［（２−フェニルアゼパン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５において２−フェニルアゼパンを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｓ、０．５ Ｈ）、７．５０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０〜７．２３（ｍ、５．５Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．９７ ｄ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、５Ｈ）、１．４０（ｄｄ、１Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４８１（ＭＨ＋）。
４−｛［２−（３−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５において２−（３−クロロフェニル）ピペリジンを用いて合成した。Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５０２（ＭＨ＋）。
２−（３−フルオロフェニル）−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５において２−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（試薬調製２０）を用いて合成した。Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４９９（ＭＨ＋）。
４−メチル−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボキサミド。実施例２７の方法に従って、ステップ５において４−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（国際公開第２００８０１１４９９号に開示される手順に従って合成）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．５９（ｂｒ、１Ｈ）、７．４３〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．０１〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４４８（ＭＨ＋）。
（±）−４−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５においてラセミ（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）ピペリジン試薬調製３３）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、７．００〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９２〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｑ、２Ｈ）、４．３０（ｄｄ、２Ｈ）、４．１７〜４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．０１〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．８３、（ｔ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄｄ、１Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３５（ＭＨ＋）。
（±）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボニトリル。実施例２７の方法に従って、ステップ２においてクロロギ酸メチル、およびステップ５においてラセミ（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（試薬調製３４）を用いることによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：７．６１（ｂｒ、１Ｈ）、７．５２〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０９〜７．０１（ｍ、３Ｈ）、４．６８〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、４．２５〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄ、２Ｈ）、３．４８〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３３〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜１．９３（ｍ、４Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５２８（ＭＨ＋）。
９−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン。実施例２７の方法に従って、ステップ５において１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレンを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２４（ｂｓ、１Ｈ）、７．０８〜７．７４（ｍ、９Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１３〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．０５〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．１１〜１．２１（ｍ、２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４５１（ＭＨ＋）。
合成実施例２８
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン
ステップ１：無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル６−［４−（クロロカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（５．５ｍｇ、１６μｍｏｌ）および２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（７．９ｍｇ、４８μｍｏｌ）の溶液に、ＰＬ−ＤＩＰＡＭ（８５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ／ｇ負荷、３１５μｍｏｌ、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ）を添加し、反応混合物を室温で一晩振とうした。得られた混合物をＰＬ−ＰＥＴＡ（５５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ／ｇ負荷、１７５μｍｏｌ、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ）およびＰＬ−ＭＩＡ（３５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ／ｇ負荷、１０４μｍｏｌ、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ）中に排水した。反応混合物を室温で一晩振とうし、排水し、樹脂を３．０ｍＬのメタノールで洗浄した。混合したメタノール溶液を２ドラムバイアルに移し、減圧下で濃縮した。得られた油をメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、続いてジオキサン（０．５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の４Ｎ無水塩化水素を添加した。混合物を室温でさらに１８時間振とうした。得られた溶液を減圧下で濃縮して、７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピンを得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７０．５（ＭＨ＋）。
化合物をＬＣ−ＭＳ（Ｍｕｘ）によって分析し、紫外線吸光度に基づいて８０％超のＡＵＣで測定された純度の要件を示した。
上の自動合成技術を用いて、代替の出発アミンで置換して、本発明の次の化合物を調製した。別途指示がない限りは、代替の出発物質を購入することにより入手した。本発明の全ての化合物は、紫外線吸光度に基づいて８０％超のＡＵＣで測定された純度の要件を示した。
４−（アゾカン−１−イルカルボニル）−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４１９．５（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６８．６（ＭＨ＋）。
４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４８６．６（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−｛［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：５１３．６（ＭＨ＋）。
１−［４−（４−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン。Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５１０．６（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６７．６（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−｛［４−（フェニルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４８１．６（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６９．６（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４４５．６（ＭＨ＋）。
Ｎ−エチル−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４４１．５（ＭＨ＋）。
Ｎ−ブチル−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６９．６（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６５．６（ＭＨ＋）。
４−｛［４−（フラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４８６．５（ＭＨ＋）。
４−｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５０３．０（ＭＨ＋）。
４−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４８６．６（ＭＨ＋）。
４−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５０３．０（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−（｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４９８．６（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７０．５（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−Ｎ−［（１ｒ，３ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４５７．６（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３７．６（ＭＨ＋）。
エチルＮ−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−（フェニルメチル）グリシネート。Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：４９９．６（ＭＨ＋）。
４−（｛４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３５．０（ＭＨ＋）。
Ｎ−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−Ｎ−［（３−メチルフェニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４４１．５（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４７３．５（ＭＨ＋）。
４−｛［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４９９．６（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−［（２−｛［（４−メチルフェニル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−イル）カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：５１３．６（ＭＨ＋）。
４−エチル−９−｛［７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル］カルボニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン。Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５０２．６（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−ペンチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６９．６（ＭＨ＋）。
Ｎ−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４２８（ＭＨ＋）。
Ｎ−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボキサミド。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４４２（ＭＨ＋）。
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４４０（ＭＨ＋）。
７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−４−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４４６（ＭＨ＋）。
生物学的実施例
生物学的実施例１
ｍＴＯＲ／ＧｂＬ／Ｒａｐｔｏｒ（ｍＴＯＲＣ１）ＥＬＩＳＡアッセイ
ｍＴＯＲＣ１酵素活性の測定をＥＬＩＳＡアッセイ形式において実施し、その後、４Ｅ−ＢＰ１タンパク質のリン酸化反応を行った。すべての実験は、３８４ウェル型において実施された。概して、試験化合物の様々な濃度を含む０．５μＬ ＤＭＳＯを、１５μＬの酵素溶液と混合した。キナーゼ反応を、１５μＬの基質含有溶液の添加によって開始した。アッセイ条件は、以下の通りであった：２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ中０．２ｎＭ ｍＴＯＲＣ１、１０μＭ ＡＴＰ、および５０ｎＭ Ｎｈｉｓタグ付けされた４Ｅ−ＢＰ１、ｐＨ７．２、１ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％ＣＨＡＰＳ、５０ｍＭ βグリセロリン酸塩。周囲温度で１２０分間インキュベートを行った後、２０μＬの反応体積をニッケルキレートでコーティングした３８４ウェルプレートに移した。４Ｅ−ＢＰ１タンパク質の結合ステップを６０分間進行させ、続いて、５０μＬのＴｒｉｓ緩衝食塩水溶液（ＴＢＳ）でそれぞれ、４回洗浄した。５％ＢＳＡ−ＴＢＳＴ（ＴＢＳ中０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０）中の抗ホスホ４Ｅ−ＢＰ１ウサギＩｇＧ（２０μＬ、１：５０００）を添加し、さらに６０分間インキュベートした。二次ＨＲＰタグ付けされた抗ＩｇＧによるインキュベーションは、一次抗体を洗い流した後（５０μＬでの４回の洗浄）、同様に実施された。ＴＢＳＴを用いた最終洗浄ステップ後、２０μＬのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｆｅｍｔｏ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて発光を測定した。
上のアッセイにおいて、化合物７、２０、２２、２３、２６〜３５、３６、４１〜４９、５３、５４、５５〜６２、６５、６６、８１、７３、９６、１０９、１１１、１１４、１１６、１１８、１２０、１２３、１２４、１２５、１２８〜１３０、１４２、および１７９〜１８１は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。化合物２、１１〜１６、１８、１９、２１、２５、３７〜４０、５１、５２、６３、６４、６９、７０、７２、７６、８３〜８５、７９、９０〜９２、９４、９５、９８、１０２、１０３、１０５、１１３、１２１、１３５、１３６、１３８〜１４０、１４３、１４８、１５６、１５７、１７０、および１７６〜１７８は、５０ｎＭ超であるが２５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。化合物５、６、８、２４、５０、６７、６８、７４、８０、８６、８８、８９、９７、１００、１０４、１０６〜１０８、１１０、１２２、１２７、１３７、１４１、１４５〜１４７、１５２、１５３、１５５、１６１、１６２、１６３、１７１、１７３、および１７４は、２５０ｎＭ超であるが７００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。化合物１、３、４、１０、１７、７５、７７、９３、９９、１１７、１２６、１３１、１３３、１３４、１４９、１５４、１５９、１６０、１６５〜１６７、１７２、および１７５は、７００ｎＭ超であるが２６００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。化合物９、７１、７８、８２、８７、１０１、１１２、１１５、１１９、１３２、１４４、１５０、１５１、１５８、１６４、１６８、および１６９は、アッセイが実行された条件下で活性でなかった。
生物学的実施例２
免疫複合体ｍＴＯＲＣ２キナーゼ（ｍＴＯＲＣ２ ＩＰ−キナーゼ）アッセイ
ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ）細胞を、懸濁培養中で増殖させ、４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ピロリン酸ナトリウム、１０ｍＭ β−グリセロリン酸塩、１０ｍＭ ＮａＦ、１０ｍＭ ＮａＮ３、１錠のプロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ−Ｍｉｎｉ、ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ、Ｒｏｃｈｅ）、０．３％コールアミドプロピルジメチルアンモニオプロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）、１ｍＭ ＡＥＢＳＦ、０．５ｍＭ ベンズアミジンＨＣｌ、２０μｇ／ｍＬ ヘパリン、および１．５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４を含有する氷冷溶解緩衝液中に溶解する。ｍＴＯＲＣ２複合体を、抗ＲＩＣＴＯＲ抗体で２時間免疫沈降する。免疫複合体を、プロテインＡセファロース（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、１７−５２８０−０１）上に固定化し、洗浄緩衝液（４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ β‐グリセロリン酸塩、０．３％ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ ＡＥＢＳＦ、２０μｇ／ｍＬ ヘパリン、１．５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、およびＣｏｍｐｌｅｔｅ−Ｍｉｎｉ、ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ）で連続して３回洗浄し、キナーゼ緩衝液（４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、０．３％ＣＨＡＰＳ、２０μｇ／ｍＬ ヘパリン、４ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０％グリセロール、および１０ｍＭ ＤＴＴ）中で再懸濁する。免疫複合体（１×１０７細胞に相当する）を、試験化合物または０．６％ＤＭＳＯと共に３７℃で５分間プレインキュベートし、次いで、キナーゼ緩衝液、５０μｇ ＡＴＰ、および０．７５μｇ完全長の脱リン酸化ＡＫＴ１を含有する３３μｇの最終容積（５μＬの総容積を含む）に、キナーゼ反応を８分間受ける。キナーゼ反応は、２０％β‐メルカプトエタノールを含有する１１μＬの４×ＳＤＳサンプル緩衝液の添加により停止させ、１０％Ｔｒｉｓグリシンゲル中で溶離させる。ゲルを、５０Ｖで、４℃で２０時間ＰＶＤＦ膜上に移動する。この膜をＴＢＳＴ中の５％脱脂乳中で１時間ブロックし、３％ＢＳＡ／ＴＢＳＴ中の１／１０００希釈のウサギ抗ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，４０６０）と共に、４℃で一晩インキュベートする。この膜をＴＢＳＴ中で３回洗浄し、５％脱脂乳／ＴＢＳＴ中の１／１００００希釈の二次ヤギ抗ウサギＨＲＰ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２１２５）と共に、１時間インキュベートする。このシグナルを、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＥＣＬプラスを用いて検出する。スキャンしたデータは、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェアを用いて分析する。試験化合物のＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔ４ソフトウェアを用いてＤＭＳＯで処理したサンプルと比較して決定する。
生物学的実施例３
ＰＩ３Ｋ生化学アッセイ
ＰＩ３Ｋα活性を、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光を用いて、キナーゼ反応後に消費されるＡＴＰの割合（％）として測定する。反応は、３８４ウェルの白色の媒体結合マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中で実施した。キナーゼ反応は、緩衝溶液中において２０μＬの容積で試験化合物、ＡＴＰ、基質（ＰＩＰ２）、およびキナーゼを組み合わせることにより開始させた。標準ＰＩ３Ｋアルファ緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、および０．０３％ＣＨＡＰＳからなる。酵素、ＡＴＰ、および基質に対する標準的アッセイ濃度は、それぞれ、１．５ｎＭ、１μＭ、および１０μＭである。反応混合物は、周囲温度で約２時間インキュベートした。キナーゼ反応後、１０μＬのアリコートのルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ）を添加し、Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて化学発光シグナルを測定した。全ＡＴＰ消費は、４０〜６０％に限られ、対照化合物のＩＣ５０値は、文献参照とよく相関している。ＰＩ３Ｋαを、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、またはＰＩ３Ｋδと置き換えて、Ｉ３Ｋの他のアイソフォームに対する化合物の阻害活性を測定した。
表１の全ての化合物を生物学的実施例１および３に記載されるアッセイで試験した。化合物は、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、または両方に対する活性を示した。上のアッセイにおいて、化合物７、１１、１２、１４、１６、１８、２０、３０、３２、３４〜３７、３９、４１、４２、４４〜４９、５３〜５６、５７、５９、６０、６６、７３、８１、１１４、１３０、１７９、１７９、および１８１は、７５ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。化合物１３、１７、２１、２３、２７〜２９、３８、４３、５８、６１、６２、９６、１０９、１１１、１１６、１１８、１２１、１２３〜１２５、１２８、１２９、および１８０は、７５ｎＭ超であるが２００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。化合物２、１５、１９、２２、２４、２５、２６、３１、３３、４０、５１、５２、７１、７２、７６、８４、８６、８８、９０、９１、１１０、１１２、１２０、１２７、１３７、１４０、１４２、１４３、１４８、１５６、１５７、１６１、１６６、１６８、１７２、１７７、および１７８は、２００ｎＭ超であるが５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。化合物５０、６３、６４、７１、７８、７９、８７、８９、９２、９５、９７−１００、１０２、１０５、１０７、１０８、１１３、１２２、１３２、１３６、１３８、１５０、１６９、および１７４は、５００ｎＭ超であるが１０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。化合物３、５、８、９、６７〜７０、７４、７５、８０、８２、８３、８５、９３、９４、１０１、１０３、１０６、１１５、１１９、１３１、１３４、１３５、１３９、１４４、１４５、１４７、１５１、１５３、１５４、１５８、１６２、１６３、１６４、１６７、１７０、１７５、および１７６は、１０００ｎＭ超であるが３０００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。化合物１、４、６、１０、６５、７７、１０４、１１７、１２６、１３３、１４１、１４６、１４９、１５２、１５５、１５９〜１６０、１６５、１７１、および１７３は、アッセイが実行された条件下で活性でなかった。
実施形態１：一実施形態において、本発明の化合物は、約０．５μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性を有し、（２．０μＭ以上の濃度で試験される場合）ｍＴＯＲに対して不活性であるか、または約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲを上回ってＰＩ３Ｋ−アルファに対して選択的である。別の実施形態において、本発明は、約０．３５μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性を有し、（２．０μＭ以上の濃度で試験される場合）ｍＴＯＲに対して不活性であるか、または約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲを上回ってＰＩ３Ｋ−アルファに対して選択的である。別の実施形態において、本発明は、約０．２５μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性を有し、（２．０μＭ以上の濃度で試験される場合）ｍＴＯＲに対して不活性であるか、または約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲを上回ってＰＩ３Ｋ−アルファに対して選択的である。別の実施形態において、本発明の化合物は、約０．１μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性を有し、（２．０μＭ以上の濃度で試験される場合）ｍＴＯＲに対して不活性であるか、または約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲを上回ってＰＩ３Ｋ−アルファに対して選択的である。別の実施形態において、本発明は、約０．０５μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性を有し、約５倍以上、約７倍以上、または約１０倍以上、ｍＴＯＲを上回ってＰＩ３Ｋ−アルファに対して選択的である。
実施形態２：一実施形態において、本発明は、本発明の化合物は、約２．０μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性、および約２．０μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する本発明の化合物を含み、他方を上回る標的の一方に対する選択性は、３倍を超えない。別の実施形態において、本発明は、約１．０μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性、および約１．０μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する本発明の化合物を含み、他方を上回る標的の一方に対する選択性は、３倍を超えない。別の実施形態において、本発明は、約０．５μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性、および約０．５μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する本発明の化合物を含み、他方を上回る標的の一方に対する選択性は、３倍を超えない。別の実施形態において、本発明は、約０．３μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性、および約０．３μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する本発明の化合物を含み、他方を上回る標的の一方に対する選択性は、３倍を超えない。別の実施形態において、本発明は、約０．２μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性、および約０．２μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する本発明の化合物を含み、他方を上回る標的の一方に対する選択性は、２倍を超えない。別の実施形態において、本発明は、約０．１５μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性、および約０．１５μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する本発明の化合物を含み、他方を上回る標的の一方に対する選択性は、２倍を超えない。別の実施形態において、本発明は、約０．１μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性、および約０．１μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する本発明の化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、約０．０５μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性、および約０．０５μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する本発明の化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、約０．０２μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性、および約０．０２μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する本発明の化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、約０．０１μＭ以下のＰＩ３Ｋ−アルファ阻害活性、および約０．０１μＭ以下のｍＴＯＲ阻害活性を有する本発明の化合物を含む。
生物学的実施例５
ｐＳ６（Ｓ２４０／２４４）ＥＬＩＳＡアッセイ
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ）細胞を、２４０００細胞／ウェルで、１０％ＦＢＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、１％ＮＥＡＡ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ）を含有するＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）中で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３９０４）に播種した。細胞を３７℃で、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートし、増殖培地を、無血清ＤＭＥＭと、または０．４％ＢＳＡ含有培地中で取り替えた。０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）中の試験化合物の連続希釈液を細胞に添加し、３時間インキュベートした。細胞を固定するために、培地を除去し、ＴＢＳ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５００ｍＭ ＮａＣｌ）中の１００μＬ／ウェルの４％ホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆ８７７５）を室温で３０分間、それぞれのウェルに添加した。細胞を、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｔ９２８４）を含有する２００μＬのＴＢＳで４回洗浄した。プレートを、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロック用緩衝液（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、９２７−４００００）で、室温で１時間ブロックした。抗ｐＳ６（Ｓ２４０／２４４）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２２１５）および抗全Ｓ６抗体（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＡＢ５４３６）を、Ｏｄｙｓｓｅｙブロック用緩衝液中で１：４００に希釈し、５０μＬの両方の抗体を含有する抗体溶液を１つのプレートに添加し、ｐＳ６および全Ｓ６を検出した。４℃で一晩インキュベートした後、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カタログ番号１７０−６３５１）を含有する２００μＬのＴＢＳ（ＴＢＳＴ）で、４回洗浄した。ＩＲＤｙｅに共役したヤギ抗ウサギおよびヤギ抗マウス二次抗体（Ｌｉ−Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号９２６−３２２２１および９２６−３２２１０）を、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＯｄｙｓｓｅｙブロック用緩衝液中で１：４００に希釈した。５０μＬの両方の抗体を含有する抗体溶液をそれぞれのウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートを、２００μＬのＴＢＳＴで３回、２００μＬのＴＢＳで２回洗浄した。蛍光発光をＯｄｙｓｓｅｙプレートリーダー上で読み取った。ＩＣ５０値は、化合物で処理したウェルについて、ｐＳ６の全Ｓ６シグナルに対する比に基づいて決定し、ＤＭＳＯで処理した対照ウェルに対して正規化した。
一実施形態において、ＭＣＦ−７細胞中の本アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約１．０μＭ以下の阻害活性を有した。別の実施形態において、ＭＣＦ−７細胞中の本アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約０．５μＭ以下の阻害活性を有した。別の実施形態において、ＭＣＦ−７細胞中の本アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約０．２５μＭ以下の阻害活性を有した。別の実施形態において、ＭＣＦ−７細胞中の本アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約０．２μＭ以下の阻害活性を有した。別の実施形態において、ＭＣＦ−７細胞中の本アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約０．１５μＭ以下の阻害活性を有した。
生物学的実施例６
ｐＡＫＴ（Ｔ３０８）ＥＬＩＳＡアッセイ
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ）細胞を、２４０００細胞／ウェルで、１０％ＦＢＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、１％ＮＥＡＡ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、および１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ）を含有するＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）中で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３９０４）に播種した。細胞を３７℃で、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートし、増殖培地を、無血清ＤＭＥＭと、または０．４％ＢＳＡ含有培地中で取り替えた。０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル）中の試験化合物の連続希釈液を細胞に添加し、３時間インキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、細胞を、１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度で、Ｌ−ＩＧＦ（Ｓｉｇｍａ、Ｉ−１２７１）を添加することによって、１０分間刺激した。その後、培地を細胞プレートから廃棄し、１１０μＬ／ウェルの冷たい溶解緩衝液（下表を参照）を添加した。細胞プレートを氷上でインキュベートし、次いで、４℃の冷室内で１時間シェーカー上に置いた。２つの捕獲プレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｅａｃｔｉ−ｂｉｎｄ ｐｌａｔｅ，１５０４２）を、使用した２種類のサンドイッチＥＬＩＳＡ抗体対（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ７１４２および７１４４）からの捕獲Ａｋｔ抗体を用いてプレコーティングすることによって、それぞれの細胞プレートに対して調製した。Ａｋｔ捕獲抗体を、ＰＢＳ中で１：１００に希釈し、１００μＬの希釈した捕獲抗体を、ウェルごとに添加した。捕獲プレートを４℃で一晩インキュベートした。使用前に、捕獲プレートを、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、１７０−６３５１）を含有するＴＢＳ（ＴＢＳＴ）中で３回洗浄し、ブロック用緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｂｌｏｃｋ Ｔ２０、３７５４３）中で、室温で１〜２時間ブロックした。細胞溶解から１時間後、８５μＬの細胞溶解物／ウェルをｐＡｋｔ（Ｔ３０８）の検出のために捕捉プレートに移動させた。１５μＬの細胞溶解物を、全Ａｋｔ１の検出のために同じウェルから第２の捕捉プレートに移動させた。４℃で一晩インキュベートした後、プレートを２００μＬのＴＢＳＴで３回洗浄した。ブロック用緩衝液中で１：１００に希釈した一次抗体を、ｐＡｋｔ（Ｔ３０８）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、
７１４４）および全Ａｋｔ１（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、７１４２）の検出のために対応する捕獲プレートに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートを２００μＬのＴＢＳＴで３回洗浄した。ＨＲＰに共役したヤギ抗マウス二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、７０７６）を、ブロック用緩衝液中で１：１０００に希釈し、１００μＬをそれぞれのウェルに添加し、室温で３０分間インキュベートした。次いで、プレートを２００μＬのＴＢＳＴで３回洗浄した。１００μＬのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｆｅｍｔｏの安定したペルオキシダーゼ溶液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３７０７５）をそれぞれのウェルに添加した。１分間インキュベートした後、化学発光をＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ １４２０ ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ ｃｏｕｎｔｅｒ上で読み取った。ＩＣ５０値は、化合物で処理したウェルについて、ｐＡｋｔ（Ｔ３０８）の全Ａｋｔ１シグナルに対する比に基づいて決定し、ＤＭＳＯで処理した対照ウェルに対して正規化した。
Figure 2012528165
一実施形態において、ＭＣＦ−７細胞中の本アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約１．５μＭ以下の阻害活性を有した。別の実施形態において、ＭＣＦ−７細胞中の本アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約１．０μＭ以下の阻害活性を有した。別の実施形態において、ＭＣＦ−７細胞中の本アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約０．７５μＭ以下の阻害活性を有した。別の実施形態において、ＭＣＦ−７細胞中の本アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約０．５μＭ以下の阻害活性を有した。別の実施形態において、ＭＣＦ−７細胞中の本アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約０．２５μＭ以下の阻害活性を有した。別の実施形態において、ＭＣＦ−７細胞中の本アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約０．２μＭ以下の阻害活性を有した。別の実施形態において、ＭＣＦ−７細胞中の本アッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約０．１５μＭ以下の阻害活性を有した。
生物学的実施例７−１３
薬力学的異種移植腫瘍モデル
５〜８週齢で約２０〜２５ｇの体重の雌および雄の胸腺欠損ヌードマウス（ＮＣｒ）を以下のモデルに使用する。研究の開始前に、動物を最低４８時間にわたって環境順化させる。これらの研究中、動物は餌および水を随意に与えられ、７０〜７５°Ｆ（約２１〜２４℃）および６０％の相対湿度に空調された部屋に収容する。１２時間明および１２時間暗のサイクルを自動タイマで維持する。すべての動物を、化合物誘導性死または腫瘍関連死に対して毎日検査する。
ＭＣＦ−７乳腺腺癌モデル
ＭＣＦ７ヒト乳腺腺癌細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、インビトロで培養する。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、５０％の増殖因子低減マトリゲル（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）と、５０％の氷冷ハンクス平衡塩溶液からなる、１００μＬの溶液中の５×１０６細胞を、雌ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込む。トランスポンダーを、それぞれのマウスに識別のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察する。
腫瘍は、雌の胸腺欠損ヌードマウスに確立され、平均腫瘍重量が１００〜２００ｍｇに達した時、病期分類される。本発明の化合物は、１０、２５、５０、および１００ｍｇ／ｋｇで１４日間、１日１回（ｑｄ）または１日２回（ｂｉｄ）、水中の溶液／微細懸濁液（１Ｎ ＨＣＬの１：１ モル比を有する）として経口投与される。１４〜１９日間の投薬期間中、腫瘍重量を、週２回測定し、体重を毎日記録する。
結腸２０５結腸モデル
結腸２０５ヒト結腸直腸癌細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、インビトロで培養する。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の１０×１０６細胞（継代１０〜１５、生存率９５％超）を、５〜８週齢の雌の胸腺欠損ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込む。トランスポンダーを、それぞれのマウスに識別のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察する。
腫瘍は、雌の胸腺欠損ヌードマウスに確立され、平均腫瘍重量が１００〜２００ｍｇに達した時、病期分類される。本発明の化合物は、１０、２５、５０、および１００ｍｇ／ｋｇで１４日間、１日１回（ｑｄ）または１日２回（ｂｉｄ）、水中の溶液／微細懸濁液（１Ｎ ＨＣＬの１：１ モル比を有する）として経口投与される。１４日間の投薬期間中、腫瘍重量を、週２回測定し、体重を毎日記録する。
ＰＣ−３前立腺腺癌モデル
ＰＣ−−３ヒト前立腺腺癌細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で、２０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、インビトロで培養する。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の３×１０６細胞（継代１０〜１４、生存率９５％超）を、５〜−８週齢の雄ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込む。トランスポンダーを、それぞれのマウスに識別のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察する。
腫瘍は、雄の胸腺欠損ヌードマウスに確立され、平均腫瘍重量が１００〜２００ｍｇに達した時、病期分類される。本発明の化合物は、１０、２５、５０、および１００ｍｇ／ｋｇで１９日間、１日１回（ｑｄ）または１日２回（ｂｉｄ）、水中の溶液／微細懸濁液（１Ｎ ＨＣＬの１：１ モル比を有する）として経口投与される。１４〜１９日間の投薬期間中、腫瘍重量を、週２回測定し、体重を毎日記録する。
Ｕ−−８７ ＭＧヒトグリア芽細胞腫モデル
Ｕ−−８７ ＭＧヒトグリア芽細胞腫細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、インビトロで培養する。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の２×１０６細胞（継代５、生存率９６％）を、５〜−８週齢の雌ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込む。トランスポンダーを、それぞれのマウスに識別のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察する。体重を毎日記録する。
Ａ５４９ヒト肺癌腫モデル
Ａ５４９ヒト肺癌腫細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、インビトロで培養する。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の１０×１０６細胞（継代１２、生存率９９％）を、５〜−８週齢の雌ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込む。トランスポンダーを、それぞれのマウスに識別のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察する。体重を毎日記録する。
Ａ２０５８ヒト黒色腫モデル
Ａ２０５８ヒト黒色腫細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、インビトロで培養する。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の３×１０６細胞（継代３、生存率９５％）を、５〜−８週齢の雌の胸腺欠損ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込む。トランスポンダーを、それぞれのマウスに識別のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察する。体重を毎日記録する。
ＷＭ−２６６−４ヒト黒色腫モデル
ＷＭ−２６６−４ヒト黒色腫細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、インビトロで培養する。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の５×１０６細胞（継代５、生存率９９％）を、５〜８週齢の雌の胸腺欠損ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込む。トランスポンダーを、それぞれのマウスに識別のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察する。体重を毎日記録する。
上記のモデルにおいて、腫瘍重量（ＴＷ）は、ノギスを用いて直交直径を測定し、以下の式を用いることによって決定する：
腫瘍重量（ｍｇ）＝［腫瘍体積＝長さ（ｍｍ）×幅２（ｍｍ２）］／２
これらのデータを記録し、腫瘍重量対移植後日数の線グラフ上にプロットし、腫瘍増殖速度を示すものとしてグラフを用いて提示する。腫瘍増殖の阻害率（ＴＧＩ）は、以下の式によって決定される：
Figure 2012528165

式中、 Ｘ０＝群日数上のすての腫瘍の平均ＴＷ
Ｘｆ＝ｆ日目での処置群のＴＷ
Ｙｆ＝ｆ日目でのビヒクル対照群のＴＷ
腫瘍がその出発サイズを下回って退縮する場合、腫瘍退縮の割合（％）は以下の式で決定される：
Figure 2012528165

腫瘍サイズは、それぞれの実験群に対して平均±標準誤差値を得るために、それぞれの腫瘍に対して個々に計算される。統計的有意性は、両側スチューデントｔ検定（有意性は、Ｐ＜０．０５として定義）を使用して決定する。
前述の発明は、明瞭さと理解のために、例証と実施例を用いて、ある程度詳細に記載されている。本発明は、様々な実施形態および技術を参照して記載されている。しかしながら、本発明の精神および範囲内でありながら、多くの変更および修正が行われてもよいことは理解されるべきである。添付の特許請求の範囲内で、変更および修正を行うことができることは当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は、限定的ではなく例示的であることを意図すると理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、むしろ、以下の添付の請求項の参照、およびそのような請求項が権利を与えられる同等物の範囲全体によって決定されるべきである。本出願において引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、あたかも各個々の特許、特許出願、または刊行物が、そのように個々に示されている場合と同じ程度まで、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (25)

  1. 式Ｉ（ａ）：
    Figure 2012528165

    の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ６基で任意に置換されるフェニルであるか、または
    Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ３は、水素、アルキル、もしくはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、または
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、前記環の任意の置換可能な原子上で、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆで任意に置換されるＨＥＴを形成し、
    ＨＥＴは、
    （ａ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素である、飽和もしくは部分不飽和であるが、非芳香族の、単環式５〜８員環であるか、または
    （ｂ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、その環がベンゾ環に縮合される、部分不飽和であるが、芳香族ではない、単環式５〜８員環であるか、または
    （ｃ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、７〜１１員環のそれぞれの環が飽和もしくは部分不飽和であるが、全芳香族ではない、縮合、架橋、もしくはスピロ環式の、二環式７〜１１員環であるか、または
    （ｄ） 独立して酸素、硫黄、または窒素であるさらなる１個または２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、二環式７〜１１員環のそれぞれの環が飽和または部分不飽和であるが、全芳香族ではなく、二環式７〜１１員環がベンゾ環に縮合される、縮合、架橋、またはスピロ環式の、二環式７〜１１員環であり、
    Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立して、水素またはアルキルであり、
    Ｒ５ｈは水素またはハロであり、
    Ｒ５ｂは、水素、アミノ、またはハロであり、
    Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇは、水素であり、
    それぞれのＲ６は、Ｒ６が存在する場合、独立して、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−ＯＲ８ａ、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９、カルボキシ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、アルキルカルボニル、１個もしくは２個の‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａで置換されるアルキル、１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、
    それぞれのＲ７は、Ｒ７が存在する場合は、独立して、オキソ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＮＲ８Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ９、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、アルキルカルボニル、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、１個もしくは２個の‐ＮＲ８Ｒ８ａで置換されるアルキル、１個もしくは２個の‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａで置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、
    Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルであり、
    Ｒ８ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、
    Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、または任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキルであり、
    Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの２つは、同じ炭素に結合される場合、オキソ、イミノ、もしくはチオノを形成し、
    Ｒ１１は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
    Ｒ１１ａは、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
    Ｒ１２は、アルキル、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
    Ｒ１３は、アルキルまたはハロアルキルであり、
    それぞれのＲ１４は、Ｒ１４が存在する場合は、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、または任意に置換されるフェニルである、化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１は、１個もしくは２個のＲ６基で置換されるフェニルであるか、または
    Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ３は、水素、アルキル、もしくはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、または
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、前記環の任意の置換可能な原子上で、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂで任意に置換されるＨＥＴを形成し、
    ＨＥＴは、
    （ａ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素である、飽和もしくは部分不飽和であるが、非芳香族の、単環式５〜８員環であるか、または
    （ｂ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、その環がベンゾ環に縮合される、部分不飽和であるが、芳香族ではない、単環式５〜８員環であるか、または
    （ｃ） 独立して酸素、硫黄、もしくは窒素である、さらなる１個もしくは２個のヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、７〜１１員環のそれぞれの環が飽和もしくは部分不飽和であるが、全芳香族ではない、縮合、架橋、もしくはスピロ環式の、二環式７〜１１員環であるか、または
    （ｄ） 独立して酸素、硫黄、または窒素であるさらなる１個または２個の環ヘテロ原子を任意に含有し、残りの環原子が炭素であり、二環式７〜１１員環のそれぞれの環が飽和または部分不飽和であるが、全芳香族ではなく、二環式７〜１１員環がベンゾ環に縮合される、縮合、架橋、またはスピロ環式の、二環式７〜１１員環であり、
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇは、水素であり、
    それぞれのＲ６は、Ｒ６が存在する場合、独立してニトロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
    それぞれのＲ７は、存在する場合、独立してアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
    Ｒ８は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
    Ｒ８ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または任意に置換されるフェニルアルキルであり、
    Ｒ９は、アルキルまたはハロアルキルであり、
    Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの２つは、同じ炭素に結合される場合、オキソを形成し、
    Ｒ１１は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
    Ｒ１１ａは、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
    Ｒ１２は、アルキル、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
    それぞれのＲ１４は、存在する場合、ハロ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである、化合物。
  3. 請求項１もしくは２に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１は、１個もしくは２個のＲ６基で置換されるフェニルであるか、または
    Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意に置換されるヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であって、Ｒ３は、水素、アルキル、もしくはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、または
    Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であって、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−２−イル、もしくは１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イルであって、前記環上の任意の置換可能な原子は、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂで任意に置換されるか、または
    Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であって、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）：
    Figure 2012528165

    に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、‐Ｎ（Ｒｚ）−、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−、もしくはＣ２‐３‐アルキレンであるか、または
    Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であって、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）
    Figure 2012528165

    に従ってＨＥＴを形成し、式中、
    （ａ） Ｒ２０およびＲ２０ｃ、もしくはＲ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
    （ｂ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｃは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
    （ｃ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、ＨＥＴがスピロ環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、およびＲ２０ｄのうちの残りは、水素であり、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換されるか、または
    Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であって、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）
    Figure 2012528165

    に従ってＨＥＴを形成し、式中、
    （ａ） Ｒ２０およびＲ２０ｄ、またはＲ２０およびＲ２０ｃは、ＨＥＴが架橋部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    （ｂ） Ｒ２０ｅおよびＲ２０ｆは、ＨＥＴがスピロ環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
    （ｃ） Ｒ２０およびＲ２０ａ、またはＲ２０ａおよびＲ２０ｅは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆのうちの残りは、それぞれＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆであり、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、
    それぞれのＲ６は、Ｒ６が存在する場合、独立してニトロ、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールであり、
    それぞれのＲ７は、存在する場合、独立してアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
    Ｒ８は、水素、アルキル、またはアルケニルであり、
    Ｒ８ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または任意に置換されるフェニルアルキルであり、
    Ｒ９は、アルキルまたはハロアルキルであり、
    Ｒｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルであり、
    それぞれのＲ１０、それぞれのＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆは、独立して水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるフェニルオキシ、任意に置換されるフェニルオキシアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆのうちの２つは、同じ炭素に結合される場合、オキソを形成し、
    Ｒ１１は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ１１ａは、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
    Ｒ１２は、アルキル、または任意に置換されるヘテロアリールであり、
    それぞれのＲ１４は、存在する場合、ハロ、アルキル、またはアルコキシカルボニルである、化合物。
  4. 請求項１、２、もしくは３に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は、式Ｉ（ｂ）
    Figure 2012528165

    に従う、化合物。
  5. 請求項１、２、もしくは３に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は、式Ｉ（ｃ１）またはＩ（ｃ２）
    Figure 2012528165

    に従う、化合物。
  6. 請求項１、２、もしくは３に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は、式Ｉ（ｄ１）またはＩ（ｄ２）
    Figure 2012528165

    に従う、化合物。
  7. Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換される６員のヘテロアリールである、請求項１、２、もしくは３に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換されるピリジン−３−イルである、請求項１、２、もしくは３に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１は、１つまたは２つのＲ７で任意に置換される５員のヘテロアリールである、請求項１、２、もしくは３に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ７は、存在する場合、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、‐ＮＲ８Ｒ８ａ、または‐ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である、請求項４、５、６、７、８、または９に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１は、１つまたは２つのＲ６基で任意に置換されるフェニルである、請求項１、２、もしくは３に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１は、−ＯＲ８ａ；−ＮＲ８Ｒ８ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８ａ、または１個、２個、もしくは３個のＲ１４で任意に置換されるヘテロアリールである１つのＲ６基で置換されるフェニルである、請求項１１に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３は、水素、アルキル、もしくはアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ４は、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、もしくは任意に置換されるヘテロアリールアルキルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２は、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン−２−イル、もしくは１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフト−９−イルであって、ＨＥＴ上の任意の置換可能な原子は、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１０ｂで任意に置換される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ａ）
    Figure 2012528165

    に従ってＨＥＴを形成し、式中、Ｚは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、‐Ｎ（Ｒｚ）−、‐Ｃ（Ｒ１０ｅ）（Ｒ１０ｆ）−、もしくはＣ２‐−３‐アルキレンであり、Ｒｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１ａ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルキルアルキル、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるフェニルアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、または任意に置換されるヘテロアリールアルキルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｂ）：
    Figure 2012528165

    に従ってＨＥＴを形成し、式中、
    （ａ） Ｒ２０およびＲ２０ｃ、もしくはＲ２０およびＲ２０ｄは、ＨＥＴが架橋部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
    （ｂ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｃは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成するか、または
    （ｃ） Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、ＨＥＴがスピロ環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
    ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、およびＲ２０ｄのうちの残りは、水素である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｃ）：
    Figure 2012528165

    に従ってＨＥＴを形成し、式中、
    （ａ） Ｒ２０およびＲ２０ｄ、またはＲ２０およびＲ２０ｃは、ＨＥＴが架橋部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    （ｂ） Ｒ２０ｅおよびＲ２０ｆは、ＨＥＴがスピロ環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルを形成し、
    （ｃ） Ｒ２０およびＲ２０ａ、またはＲ２０ａおよびＲ２０ｅは、ＨＥＴが縮合二環式部分であるように、それらが結合される炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１０およびＲ１０ａで任意に置換され、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅ、およびＲ２０ｆのうちの残りは、それぞれＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、およびＲ１０ｆである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｇ）：
    Figure 2012528165

    に従ってＨＥＴを形成する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ２は、‐ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と一緒になって、式（ｈ）：
    Figure 2012528165

    に従ってＨＥＴを形成する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の化合物、または単一立体異性体もしくはその異性体の混合物、およびさらに任意にその薬学的に許容される塩。
  20. Figure 2012528165

    である、請求項１に記載の化合物、任意にその薬学的に許容される塩。
  21. 請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０のいずれかに記載の化合物、任意に、その薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、薬学的組成物。
  22. 請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０のいずれかに記載の、式Ｉの化合物を作製する方法であって、該方法は、
    （ａ） Ｘがハロであり、Ｒ１が請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０のいずれかに定義される通りである、以下のもの、またはその塩を、
    Figure 2012528165

    Ｒ２が請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０のいずれかに定義される通りである式Ｒ２Ｈの中間体と反応させて、式Ｉの中間体の化合物を得ることと、任意に、個々の異性体を分離することと、任意に、Ｒ１基およびＲ２基のいずれかを修飾することと、任意に、その薬学的に許容される塩を形成すること、または
    （ｂ） Ｒがハロまたは−Ｂ（ＯＲ’）２（Ｒ′は共に、水素であるか、または２つのＲ′は一緒になって、ボロン酸エステルを形成する）であり、Ｒ２が請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０のいずれかに定義される通りである、以下のもの、またはその塩を、
    Figure 2012528165

    ＹはＲが−Ｂ（ＯＲ’）２である場合は、ハロであり、Ｙは、Ｒがハロである場合は、−Ｂ（ＯＲ’）２であり、Ｒ２が請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０のいずれかに定義される通りである式Ｒ１Ｙの中間体と反応させて、式Ｉの本発明の化合物を得ることと、任意に、個々の異性体を分離することと、任意に、Ｒ１およびＲ２基のいずれかを修飾することと、任意にその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはその組み合わせを形成することと、を含む、方法。
  23. 疾患、障害、または症候群を治療するための方法であって、該方法は、治療有効量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０のいずれかの化合物、任意に、その薬学的に許容される塩、または請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０のいずれかの化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、方法。
  24. 前記疾患は、癌である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記癌は、乳癌、マントル細胞リンパ腫、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ＮＰＭ／ＡＬＫを形質転換した未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肝細胞癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、未分化大細胞リンパ腫、血管腫、グリア芽腫、または頭頸部癌である、請求項２３に記載の方法。
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