[go: up one dir, main page]

JP2012522764A - ニトロカテコール誘導体を含む医薬製剤及びその製造方法 - Google Patents

ニトロカテコール誘導体を含む医薬製剤及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2012522764A
JP2012522764A JP2012503351A JP2012503351A JP2012522764A JP 2012522764 A JP2012522764 A JP 2012522764A JP 2012503351 A JP2012503351 A JP 2012503351A JP 2012503351 A JP2012503351 A JP 2012503351A JP 2012522764 A JP2012522764 A JP 2012522764A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
storage
relative humidity
humidity
less
stable composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2012503351A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5864410B2 (ja
JP2012522764A5 (ja
Inventor
テオフィロ カルドソ デ ヴァスコンセロス
リカルド ジョルジェ ドス サントス リマ
ペドロ ミゲル ダ コスタ バホカス
リージャ ソフィア デ カストロ ペレイラ
ルイ セルデイラ デ カンポス コスタ
Original Assignee
ビアル−ポルテーラ エ セーアー． ソシエダッド アノニマ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42229943&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2012522764(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ビアル−ポルテーラ エ セーアー． ソシエダッド アノニマ filed Critical ビアル−ポルテーラ エ セーアー． ソシエダッド アノニマ
Publication of JP2012522764A publication Critical patent/JP2012522764A/ja
Publication of JP2012522764A5 publication Critical patent/JP2012522764A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5864410B2 publication Critical patent/JP5864410B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、本明細書で定義されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分を含む組成物及び医薬製剤並びにその製造方法に関する。
【図面】なし

Description

本開示は、ニトロカテコール誘導体及びその塩から選択される少なくとも１種の活性医薬成分（active pharmaceutical ingredient）を含む組成物及び医薬製剤に関する。
レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）は、臨床診療において数十年に亘ってパーキンソン病を含む様々な状態の対症療法に使用されてきた。Ｌ−ＤＯＰＡは血液脳関門を通過することができ、次にそこでドーパミンに変換されてそのレベルを上昇させる。しかしながら、Ｌ−ＤＯＰＡのドーパミンへの変換は末梢組織でも起き得ることから、Ｌ−ＤＯＰＡの投与時に有害な作用が引き起される恐れがある。従って、末梢組織におけるドーパミンへの変換を防止する末梢性アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）阻害剤（カルビドパ、ベンセラジド等）の同時投与が標準的な臨床診療になっている。
これが、酵素であるカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤の開発への関心につながった。これはＣＯＭＴがＬ−ＤＯＰＡの分解を触媒することから、この酵素の阻害によってＬ−ＤＯＰＡで治療中のパーキンソン病患者に臨床的改善がもたらされるという仮説に基づいたものである。
国際公開第ＷＯ２００７／０１３８３０号及び第ＷＯ２００７／１１７１６５号パンフレットに記載のように、ニトロカテコール誘導体である本明細書で開示の式Ｉの化合物は強力で長時間作用型のＣＯＭＴ阻害剤であることが判明している。これらの化合物は、バイオアクティブ且つバイオアベイラブルである。このため、式Ｉの化合物は、カテコールアミンのＯ−メチル化の阻害が治療的に有益になり得る一部の中枢及び末梢神経系疾患（例えば、気分障害、パーキンソン病及びパーキンソン病疾患（Parkinson's disorders）、下肢静止不能症候群等の運動障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧）の治療において潜在的に価値のある薬剤学的性質を有する。更に、これらの化合物は、カテコールアミンのＯ−メチル化の阻害に関係しないその他の疾患及び障害の治療においても活性を有し得る。
しかしながら、式Ｉの化合物は特定の賦形剤に弱いことも判明していて、これらの賦形剤は、式Ｉの化合物の分解及び／又はこれらの化合物を含有している組成物及び製剤の安定性の欠如を引き起こし得る。式Ｉの化合物は、低い嵩密度及び／又は流動特性の不良も示し得て、これが活性化合物を含有する安定した用量の製剤の処方及び／又は製造をより困難にし得る。
ここで発明者は、本明細書で定義されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分（「ＡＰＩ」）を含む安定な組成物及びその製剤を発見した。好ましくは、この少なくとも１種のニトロカテコール誘導体は２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド又は５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである。この少なくとも１種のニトロカテコール誘導体は、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールとの混合物でもあり得る。
少なくとも１つの実施形態において、このＡＰＩは顆粒の形態で存在し得る。一部の実施形態において、この組成物及び／又は製剤は更なるＡＰＩを含み得て、例えば、組成物及び／又は製剤は、式Ｉのニトロカテコール誘導体から選択された少なくとも１種のＡＰＩに加えて、Ｌ−ＤＯＰＡ等の更なるＡＰＩ、末梢性アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）阻害剤（カルビドパ、ベンセラジド等）を含み得る。更なる実施形態において、組成物及び／又は製剤は、少なくとも１種のフィラー及び少なくとも１種のバインダーも含み得る。好ましくは、このフィラーはホスフェート誘導体ではない。好ましくは、このバインダーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）誘導体化合物ではない。ＡＰＩが顆粒の形態で存在する様々な実施形態において、この少なくとも１種のフィラー及び少なくとも１種のバインダーは独立して粒内（すなわち、ＡＰＩと共に造粒される及び／又はＡＰＩと同じ顆粒内に含まれる）、粒外（すなわち、ＡＰＩの顆粒の外側に存在する）又は部分的に粒内で部分的に粒外になり得る。本開示の更に別の実施形態において、組成物は、ＡＰＩ単体のものより大きく、特定の実施形態においては著しく上昇した嵩密度を示し得る。組成物は、圧縮性等のその他の特徴における改善も示し得る。本明細書に記載の方法の利用によって、組成物の顆粒特性も改善され得る（顆粒サイズ、顆粒サイズ及び／又は顆粒質量の均一性における改善等）。組成物及び／又は製剤は、時間経過後や異なる条件下でも安定であり、また特定の実施形態においてはより高い安定性を示し得る。
上記の概要及び以下の詳細な説明は例示及び説明のためのものに過ぎず、請求される本発明を限定するものでないと理解されたい。本発明のその他の実施形態は、本明細書に開示の本発明の仕様及び実際を考慮すれば当業者には明らかである。
様々な実施形態において、本開示は、本明細書で定義されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種のＡＰＩと、少なくとも１種のフィラーと、少なくとも１種のバインダーとを含む安定な組成物及びその製剤に関する。別の実施形態において、この少なくとも１種のフィラーはホスフェート誘導体ではなく及び／又はこの少なくとも１種のバインダーはＰＶＰ誘導体化合物ではない。ＡＰＩは顆粒の形態で存在し得る。
本明細書で使用の用語「顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）」、「顆粒の形態（ｇｒａｎｕｌａｒ ｆｏｒｍ）」、「ＡＰＩ顆粒」及びこれらの変化形は、本明細書で定義されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択されるＡＰＩの湿式又は乾式造粒によって製造された粒子のことである。本開示の様々な実施形態において、ＡＰＩは２種以上の式Ｉのニトロカテコール誘導体を含み得て、例えば、組成物は２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド及び５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを含み得る。顆粒は更に、少なくとも１種のフィラー及び／又は少なくとも１種のバインダーを含み得る。
本明細書で使用の用語「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」及びその変化形は、本明細書で定義されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種のＡＰＩと、少なくとも１種のフィラーと、少なくも１種のバインダーとを含む複合材料を意味することを意図する。特定の実施形態において、この組成物は、２種以上の式Ｉのニトロカテコール誘導体（すなわち、複数のＡＰＩ）を含み得て、例えば、組成物は２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールと、少なくとも１種のホスフェート誘導体と、少なくとも１種のＰＶＰ誘導体化合物とを含み得る。組成物はその少なくとも１種のＡＰＩの顆粒を含み得て、またその少なくとも１種のフィラー及び少なくとも１種のバインダーは独立して粒内（すなわち、ＡＰＩと共に造粒される及び／又はＡＰＩと同じ顆粒内に含まれる）、粒外（すなわち、ＡＰＩの顆粒の外側に存在する）又は部分的に粒内で部分的に粒外になり得る。例えば、フィラーは、１０〜９０質量％、２０〜８０質量％、３０〜７０質量％、４０〜６０質量％又は約５０質量％が粒内となり、残りが粒外となり得る。バインダーは、１０〜９０質量％、２０〜８０質量％、３０〜７０質量％、４０〜６０質量％又は約５０質量％が粒内となり、残りが粒外となり得る。組成物は更に少なくとも１種の賦形剤を含み得て、この賦形剤は粒内、粒外又は部分的に粒内で部分的に粒外となり得る。組成物は、好ましくは、カプセルの充填、打錠及び／又は患者への直接投与（例えば、サシェ包装）に適している。
本明細書で使用の用語「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」、「医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」及びその変化形は、剤形へと更に加工又は処方される本明細書に記載の組成物を含むことを意図する。単なる例として、様々な例示的な実施形態において、製剤は、患者への投与に適した剤形（カプセル、錠剤等の圧縮剤形等）で、典型的には顆粒の形態の、本明細書に記載の組成物を含み得る。別の例示的な実施形態において、製剤は、少なくとも１種の賦形剤と混合されて患者への投与に適した剤形（カプセル、錠剤等の圧縮剤形等）で、典型的には顆粒の形態の、本明細書に記載の組成物を含み得る。
本明細書において、式Ｉのニトロカテコール誘導体は、以下のように定義される。
Figure 2012522764
 （I）
式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は生理的条件下で加水分解性の基から選択され、任意で置換される低級アルカノイル又はアロイルであり、
Ｘはメチレン基であり、
Ｙは酸素、窒素又は硫黄の原子であり、
ｎは０、１、２及び３から選択され、
ｍは０又は１であり、
Ｒ3は、印がついていない結合によって示されるように連結される、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ：
Figure 2012522764
 （式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−チオアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ又はＣ6−Ｃ12−チオアリール基、Ｃ1−Ｃ6−アルカノイル又はＣ7−Ｃ13−アロイル基、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ12−ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又はヘテロアリール基から選択され、或いは残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の２個以上が一緒になって脂肪族若しくはヘテロ脂肪族環又は芳香族若しくはヘテロ芳香族環を表す）から選択されるピリジン基であり、
Ｐは中央ユニット、例えば平面ユニットであり、例えば１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル、１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル、１，２，４−トリアジン−３，５−ジイル、２Ｈ−テトラゾール−２，５−ジイル、１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル、１−アルキル−３−（アルコキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされ、またアルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる）、１−アルキル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル（アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルで表わされる）、チアゾール−２，４−ジイル、１−Ｈ−ピラゾール−１，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、カルボニル、１Ｈ−イミダゾール−１，５−ジイル、イソキサゾール−３，５−ジイル、フラン−２，４−ジイル、３−アルコキシカルボニルフラン−２，４−ジイル（アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシで表わされる）、ベンゼン−１，３−ジイル及び（Ｚ）−１−シアノエテン−１，２−ジイルの位置異性体から選択されるものである。生理学的条件下で加水分解性の適切な基は当該分野において周知であり、またＯ原子と共にエーテル、エステル、炭酸又はエステル結合を形成する基を含む。
好ましくは、Ｐは、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル及び１，２，４−オキサジアゾール−３，５−ジイルから選択される。
式Ｉの少なくとも１種のニトロカテコール誘導体は、好ましくは２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド又は５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである。
この少なくとも１種の式Ｉのニトロカテコール誘導体は、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールとの混合物でもあり得る。
この少なくとも１種のニトロカテコール誘導体が２種のニトロカテコール誘導体（２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール等）の混合物である実施形態において、これら２つの成分の比は約５０：５０又はその変化形、例えば約６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９７：３又は９９：１になり得る。或いは、これらの２種のニトロカテコール誘導体の一方の割合は、もう一方のニトロカテコールの量の５％を含めたこの値までの量（５％以下）（an amount up to and including ５％）、３％以下又は１％以下の量で存在し得る。例えば、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールは、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドの量の５％以下の量、３％以下の量又は１％以下の量で存在し得る。
本明細書で開示されるような式Ｉのニトロカテコール誘導体、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種のＡＰＩは低い嵩密度を示し得ることから、これを剤形に処方及び製造するのは困難である。例えば、後述の方法で測定した場合、式Ｉのニトロカテコールである２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドは、造粒及び／又は処方前に０．１ｇ／ｍｌ未満の嵩密度を示し、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールは、造粒及び／又は処方前に約０．２ｇ／ｍｌの嵩密度を示し得る。
低嵩密度のＡＰＩの処方には、多くの問題が生じることが多い。例えば、含有量の均一性の不良、粒子の偏析、流動性が殆どない又は全くないこと、平均質量変動性の高さ、錠剤のキャッピング及びラミネーション並びに錠剤の高い摩損度である。
少なくとも１つの例示的な実施形態において、組成物及び／又は製剤中に存在するこの少なくとも１種のＡＰＩの量（又は用量）は好ましくは治療有効量である。本明細書で言うところの「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、開示の組成物の投与によって治療可能な及び／又は予防可能なあらゆる状態をいくらかでも治療、緩和及び／又は予防するのに十分な治療薬の量を意味する。この量は、例えば、検出可能な治療効果又は予防効果又は回復効果を示すに十分な量であり得る。この効果には、例えば、本明細書で挙げた状態の治療、緩和及び／又は予防が含まれ得る。（例えば、特定の患者の治療に）実際に必要な量は様々な要素に左右され、この要素には治療及び／又は予防の対象となる疾患、その重症度、使用する具体的な医薬組成物、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与方法、投与時間、投与経路、治療薬の排出速度、治療期間、治療薬と組み合わせて又は同時に使用する薬剤並びに当業者に周知のその他のこのような要素が含まれる。様々な実施形態において、例えば、製剤（すなわち、カプセル又は錠剤の剤形）は１ｍｇ以上のＡＰＩ、例えば２．５ｍｇ以上、５ｍｇ以上、１０ｍｇ以上、２０ｍｇ以上、４０ｍｇ以上、５０ｍｇ以上又は１００ｍｇ以上のＡＰＩを含有し得る。製剤におけるＡＰＩ含有量は、０．０２〜９０質量％、例えば０．１〜７０質量％、０．２〜５０質量％又は０．３〜４５質量％であり得る。
本開示の少なくとも１種のフィラーには、炭酸カルシウム、セルロース粉末、ケイ酸化微結晶セルロース、酢酸セルロース、圧縮糖、精製粉末糖、デキストラン、デキストリン、デキストロース、フルクトース、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロース、ポリデキストロース、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、トレハロース及びキシリトールが含まれる。
好ましくは、少なくとも１種のフィラーはホスフェート誘導体ではない。本明細書で使用の用語「ホスフェート誘導体（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」及びその変化形は、リン酸カルシウムを含む物質を意味することを意図し、二塩基性無水リン酸カルシウム（例えば、Ａ−ＴＡＢTM、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ Ａ−ＮTM、ＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓTM（無水）、ＦｕｊｉｃａｌｉｎTM）、二塩基性リン酸カルシウム二水和物（例えば、ＣａｆｏｓTM、ＣａｌｉｐｈａｒｍTM、ＣａｌｓｔａｒTM、Ｄｉ−ＣａｆｏｓTM、ＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓTM）及び三塩基性リン酸カルシウム（例えば、Ｔｒｉ−ＣａｆｏｓTM、ＴＲＩ−ＣＡＬTMＷＧ、ＴＲＩ−ＴＡＢTM）が含まれるが、これらに限定はされない。別の実施形態において、この少なくとも１種のフィラーは、デンプン、ラクトース及びセルロースから選択され得る。少なくとも１つの実施形態において、少なくとも２種のフィラーが存在し得て、例えばデンプン、ラクトース及び／又はセルロースの組み合わせである。
様々な実施形態において、例えば、少なくとも１種のフィラーは、組成物及び／又は製剤の０．５〜９９．５質量％、例えば組成物及び／又は製剤の総質量の２０〜９５質量％、４０〜９５質量％、４０〜８５質量％、４０〜７０質量％、６０〜９５質量％又は８０〜９５質量％を構成し得る。フィラーは、粒内、粒外又は部分的に粒内で部分的に粒外となり得る。例として、組成物及び／又は製剤は、８５質量％のフィラーを含み得る。この少なくとも１種のフィラーの量は、部分的には、組成物及び／又は製剤の所望の用量、嵩密度及び安定性に応じて変化する。
本開示の少なくとも１種のバインダーは、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラトニア、綿実油、デキストリン、デキストロース、ゼラチン、グアーガム、水添植物油タイプＩ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸、スクロース及びゼインから選択され得る。
本開示の様々な実施形態において、この少なくとも１種のバインダーはＰＶＰ誘導体化合物ではない。本明細書で使用の用語「ＰＶＰ誘導体化合物」及びその変化形は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びその置換されたものを含む物質を意味することを意図しており、ポビドン（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ、ｋｏｌｌｉｄｏｎ）、コポビドン（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｓ−６３０TM、ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ−６４TM）及び架橋ＰＶＰ（例えば、クロスポビドン）が含まれるが、これらに限定はされない。別の実施形態において、この少なくとも１種のバインダーはデンプンから選択され得て、少なくとも１つの実施形態において、このバインダーはＳｔａｒｃｈ１５００TMであり得る。
様々な実施形態において、この少なくとも１種のバインダーは、組成物及び／又は製剤の０．５〜４０質量％、例えば組成物及び／又は製剤の総質量の１〜２５質量％、５〜２０質量％、８〜１５質量％又は１０〜１５質量％を構成し得る。バインダーは、粒内、粒外又は部分的に粒内で部分的に粒外となり得る。単なる例として、組成物及び／又は製剤は、６〜８質量％のバインダー、例えば７質量％又は６．３質量％のバインダーを含み得る。この少なくとも１種のバインダーの量は、部分的には、得られる組成物及び／又は製剤の所望の用量、嵩密度及び安定性に応じて変化する。
一例示的な実施形態において、組成物及び／又は製剤は、０．２〜５０質量％のＡＰＩと、５〜１０質量％のバインダーと、３３〜８５質量％のフィラーとを含み、例えば以下の組成物及び／又は製剤である。
ＡＰＩ ０．２〜５０質量％
フィラー ３５．０〜８５．０質量％
バインダー １．０〜１５．０質量％
滑沢剤 １．０〜１５．０質量％
崩壊剤 １．０〜１５．０質量％

ＡＰＩ ３０．０〜５０．０質量％
フィラー ３５．０〜６０．０質量％
バインダー ３．０〜１０．０質量％
滑沢剤 １．０〜１０．０質量％
崩壊剤 ３．０〜１０．０質量％

ＡＰＩ ０．２〜３５質量％
フィラー ５０．０〜８５．０質量％
バインダー ３．０〜１０．０質量％
滑沢剤 １．０〜１０．０質量％
崩壊剤 ３．０〜１０．０質量％
本発明は、本発明の組成物を含む製剤にも関係する。このような製剤は、カプセル等の剤形又は錠剤等の圧縮形態になり得る。
本発明は、本発明の組成物又は製剤を製造する方法も含み、この方法は、
‐２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール及びこれらの塩から選択される少なくとも１種の活性医薬成分を造粒して顆粒を形成し、
‐造粒の前、最中又はその後に、少なくとも１種のフィラーをこの少なくとも１種の活性医薬成分と混合し、
‐造粒の前、最中又はその後に、少なくとも１種のバインダーをこの少なくとも１種の活性医薬成分と混合し、
‐医薬製剤を剤形に調製する工程を含む。
好ましくは、フィラーはホスフェート誘導体ではない。好ましくは、バインダーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）誘導体化合物ではない。
この少なくとも１種のＡＰＩと、少なくとも１種のフィラーと、少なくとも１種のバインダーとを、混合によって組み合わせ得る（本明細書においてはブレンドするとも称される）。適当な装置、混合時間及び混合速度は、例えば存在している材料の量、使用する混合プロセスのタイプ及び当業者に公知のその他のパラメータに基づいて当業者によって容易に求められ得る。例えば、様々な実施形態において、成分は、Ｖ−ブレンダ、高せん断ミキサ、当業者に公知のその他の混合装置及び／又はプロセスを利用して手動で混合され得る。更なる例として、成分は、適当な時間に亘って（例えば、１〜２０分、２〜１０分）混合され得る。
様々な例示的な実施形態において、混合物は乾式又は湿式で造粒され得る。好ましくは、顆粒は、少なくとも１種の造粒液を使用して湿式で造粒される。例として、この少なくとも１種の造粒液は、水、エタノール、イソプロパノール及び／又はアセトンから選択され得る。造粒液は好ましくは水である。造粒のための適当な装置、混合時間及び混合速度は、例えば材料の量及び存在する場合は造粒液の量に基づいて当業者によって求められ得る。例えば、様々な実施形態において、成分は、高せん断ミキサ、遊星型ミキサ、当業者に公知のその他の造粒装置及び／又はプロセスを利用して手動で造粒され得る。更なる例として、様々な実施形態において、成分は、適当な時間、例えば１〜６０分間又は２〜３０分間に亘って造粒され得る。造粒の終点の判断は当業者の能力の範囲内であるが、顆粒内部に捕捉される空気量の低下をもたらす顆粒サイズ及び粒子の凝集の安定化の観察によって、或いは電圧、導電性 トルク（conductivity torque）、消費電力又は近赤外法の安定したレオロジー的又は相関的な測定の達成によって求めることができる。造粒速度は、造粒機混合速度の５〜１００％、例えば２５〜１００％になり得る。
湿式造粒プロセスの完了後、次に顆粒を乾燥させ得る。顆粒を、６％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは１〜３％の乾燥減量（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ：ＬＯＤ）値にまで乾燥させ得る。ＬＯＤを計算するための適切な方法を、以下で説明する。適当な乾燥装置、乾燥時間及び温度は、例えば存在する材料の量、材料の水分含有量及び造粒液の量に基づいて当業者によって求められ得る。非限定的な例として、流動層乾燥機又は箱型乾燥機を、例えば２５℃以上、４０℃以上又は７０℃以上で使用して顆粒を乾燥させ得る。例えば、顆粒を６６℃で乾燥させ得る。
顆粒は、篩過され得る。顆粒の篩過によって、特定の粒子サイズの顆粒が分離される。また、篩過を利用して、剤形の処方又は製造に有利なサイズの粒子を選択し得る。様々な実施形態において、顆粒は、０．５ｍｍ以上、例えば０．６ｍｍ、０．８ｍｍ、１．０ｍｍ及び１．６ｍｍのスクリーン又は篩で篩過され得る。
組成物は更に、造粒の前、最中又はその後に、少なくとも１種のＡＰＩ、少なくとも１種のフィラー及び少なくとも１種のバインダーとブレンドされ得る少なくとも１種の追加の賦形剤を含み得る。例えば、少なくとも１つの実施形態において、この少なくとも１種の追加の賦形剤は、崩壊剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）及び滑沢剤等の賦形剤から選択され得る。
本開示の適切な崩壊剤には、寒天、炭酸カルシウム、アルギン酸、リン酸カルシウム（三塩基性）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ドキュセートナトリウム、グアーガム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、ケイ酸化微結晶セルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びこれらの混合物が含まれる。崩壊剤は、複数の崩壊剤の組み合わせであり得、及び／又は少なくとも２種の崩壊剤が存在し、例えばデンプンングリコール酸ナトリウムとカルボキシメチルスターチナトリウムとの組み合わせ（商品名ＥｘｐｌｏｔａｂTMで販売されているもの等）である。
崩壊剤は、組成物及び／又は製剤の０．５〜４０質量％、例えば１〜２５質量％、５〜２０質量％、１０〜１５質量％又は５〜１５質量％を構成し得る。例として、組成物及び／又は製剤は、６〜９質量％の崩壊剤、例えば６．８質量％の崩壊剤を含み得る。この少なくとも１種の崩壊剤の量は、部分的に、得られる組成物及び／又は製剤の所望の用量、嵩密度及び安定性に応じて変化する。
本開示の適切なグライダントには、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース（cellulose, powdered）、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク及びこれらの混合物が含まれる。
グライダントは、組成物及び／又は製剤の０．１〜１５質量％、例えば０．５〜１５質量％、１〜１０質量％又は２〜６質量％を構成し得る。グライダントの量は、部分的に、得られる組成物及び／又は製剤の所望の用量、嵩密度及び安定性に応じて変化する。
本開示の滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水添ヒマシ油、水添植物油タイプＩ、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマラート、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸スクロース、ステアリン酸亜鉛及びこれらの混合物が含まれる。
滑沢剤は、組成物及び／又は製剤の０．１〜１５質量％、例えば０．５〜１５質量％、１〜１０質量％、１〜２質量％又は２〜８質量％を構成し得る。滑沢剤の量は、部分的に、得られる組成物及び／又は製剤の所望の用量、嵩密度及び安定性に応じて変化する。
この少なくとも１種の賦形剤を、少なくとも１種のＡＰＩの混合の前、最中又はその後、また造粒の前（先立って）又は最中に添加し得て、従ってこの賦形剤は粒内賦形剤になり得る。或いは、この少なくとも１種の賦形剤を組成物に造粒後に、例えば顆粒とのブレンドによって添加し得ることから、この賦形剤は粒外賦形剤として存在し得る。様々な実施形態において、少なくとも１種の第１の賦形剤を造粒の前又は最中に添加し得て、少なくとも１種の第２の賦形剤及び／又は更なる少なくとも１種の第１の賦形剤を造粒後に組成物に添加し得る。例えば、崩壊剤を造粒前又はその最中に添加し、滑沢剤及びグライダントを造粒後に添加し得る。
少なくとも１種のＡＰＩと、少なくとも１種のフィラーと、少なくとも１種のバインダーとを含む組成物を使用して製剤を調製し得て、例えばカプセルを充填する又は錠剤を形成する。
本開示で使用するためのカプセルには、ゼラチンカプセル及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）カプセルが含まれるが、これらに限定はされない。本開示の実施形態に従った組成物でこのようなカプセルを充填するのに適した方法は、当業者に周知である。
本開示の錠剤は、当業者に公知のいずれの方法によっても形成し得て、この方法は例えば圧縮である。本開示の少なくとも１つの実施形態において、錠剤は、例えば水性のフィルムコーティング、溶媒系のフィルムコーティング及び／又は糖衣でコーティングされ得る。
また、本発明の製剤は、例えば本発明の組成物に着色剤を含めること並びに／又は組成物及び／若しくは製剤のコーティングによって着色され得る。
本開示の少なくとも１種の実施形態において、製剤は、少なくとも１種のＡＰＩと、少なくとも１種のフィラーと、少なくとも１種のバインダーとを任意で顆粒の形態で含むカプセルであり、また少なくとも１種のグライダント及び／又は少なくとも１種の崩壊剤を更に含み得る。本開示の少なくとも１種の実施形態において、製剤は、少なくとも１種のＡＰＩと、少なくとも１種のフィラーと、少なくとも１種のバインダーとを任意で顆粒の形態で含む錠剤であり、また更に少なくとも１種のグライダント、少なくとも１種の滑沢剤及び／又は少なくとも１種の崩壊剤を含み得る。
組成物は、ＡＰＩだけの場合より改善された嵩密度及び／又は流動特性を示し得る。本明細書で使用の用語「改善された嵩密度（ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ）」、「大幅に改善された嵩密度（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ）」及びその変化形は、組成物の嵩密度が、ＡＰＩだけの場合のおよそ少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍又は少なくとも５倍であることを意味する。化合物又は組成物の嵩密度を当該分野で一般に認められている方法を使用して求めることは、当業者の能力の範囲内である。しかしながら、適切な方法には、例えばＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（第６版）、Ｔｅｓｔ２．９．１５「ａｐｐａｒｅｎｔ ｖｏｌｕｍｅ」の２８５〜２８６頁（ＥＤＱＭ，２００７）及びＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜６１６＞の２３１〜２３２頁（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）が含まれる。適切な方法を以下に記載する。
装置：高さ３±０．２ｍｍから１分間あたり２５０±１５回のタップが可能な落下装置。ホルダを備えたメスシリンダ用の支持台は４５０±５ｇの質量を有する。
質量２２０±４０ｇの２５０ｍｌのメスシリンダ（目盛りは２ｍｌ間隔）。
方法：乾燥したシリンダ内に、１００．０ｇ（ｍｇ）の試験物質を圧縮することなく導入する。シリンダをホルダに固定する。ゆるみ状態の見掛け体積（Ｖ0）をミリリットル単位まで読み取る。タップを１０回、５００回、１２５０回行い、対応する体積Ｖ10、Ｖ500及びＶ1250をミリリットル単位まで読み取る。Ｖ500とＶ1250との差が２ｍｌより大きい場合、更に１２５０回のタップを行う。
或いは、１００．０ｇの選択が不可能な場合、任意の質量の試験試料を選択し（ただし、５０〜２５０ｍｌの体積）、上述したようにその見掛け体積Ｖ0を測定し、試料を秤量し、その質量を結果に記入する。次に、かさ／見掛け密度を、以下の式：
ｍ／Ｖ0
を使用してｇ／ｍｌで求め得る。式中、ｍは質量（グラム）であり、Ｖ0はゆるみ状態での見掛け体積である。
次に、タップ後の見掛け密度を、以下の式：
Ｍ／Ｖ1250
を使用してｇ／ｍｌで求め得る。式中、ｍは質量（グラム）であり、Ｖ1250は、１２５０回のハブ後の見掛け体積である。
例えば、上述したように、式Ｉのニトロカテコールである２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドは、造粒前に０．１ｇ／ｍｌ未満の嵩密度を示す。２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドを含む本開示の組成物は、０．２ｇ／ｍｌ以上、例えば０．４ｇ／ｍｌ以上又は０．５ｇ／ｍｌ以上の嵩密度を示す。２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドを含むカプセル充填用又は打錠用の最終ブレンド物として使用するための本開示の組成物も、０．２ｇ／ｍｌ以上、例えば０．４ｇ／ｍｌ以上、０．５ｇ／ｍｌ以上及び０．６ｇ／ｍｌ以上の嵩密度を示し得る。
開示の特定の実施形態において、開示の圧縮製剤（錠剤等）は、０．５〜１．５ｇ／ｍＬ、例えば０．６〜１．４ｇ／ｍＬ、０．７〜１．３ｇ／ｍＬ又は０．８〜１．２ｇ／ｍＬの見掛け密度を示す。
圧縮製剤の見掛け密度は製剤の質量及び体積で測定され、また十分に当業者の能力の範囲内である。
当該分野で一般に認められている方法を使用して化合物又は組成物の流動性／流量を測定することもまた、当業者の能力の範囲内である。しかしながら、適切な方法には、例えば、ＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜１１７４＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）に記載の、オリフィスを通る流量の試験が含まれる。流動性は、ガラス漏斗の直径１０ｍｍの開口部を流れる単位時間あたりの質量として測定され得る。１０ｇ／秒より大きい流量値は良好と見なされ、１０ｇ／秒未満の値は不良と見なされる。
圧縮性指数（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂiｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）及びハウスナー比も、化合物又は組成物を評価するのに適した方法である。例えば、圧縮性指数及びハウスナー比は、ＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜１１７４＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ， ２００８）を使用し、顆粒のかさ容積（Ｖ0）及びタップ体積（Ｖf）の両方を測定して評価され得る。次に、圧縮性指数（ＣＩ）を、以下の式：
ＣＩ（％）＝１００ｘ［（Ｖ0−Ｖf）／Ｖ0］
を使用して計算し得る。
ハウスナー比（ＨＲ）は、以下の式：
ＨＲ＝Ｖ0／Ｖf
を使用して計算することができる。
圧縮性指数は、計算した値が１５％未満の場合に良好と見なされる。ハウスナー比値（流動性の測定値）は、計算した値が１．２５未満の場合に良好と見なされる。
組成物及び／若しくは製剤は安定である並びに／又はその他の組成物及び／若しくは製剤より高い安定性を示す。本明細書で使用の用語「安定性（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）」、「安定した（ｓｔａｂｌｅ）」及びその変化形は、組成物及び／又は製剤中の少なくとも１種のＡＰＩが分解する割合が、４０℃、相対湿度７５％の試験条件下での６カ月間又は２５℃若しくは３０℃、相対湿度６０％の試験条件下での３年間又は７０℃、湿度無制御の試験条件下での１５〜３０日間で１５質量％未満であることを意味することを意図する。様々な実施形態において、例えば、これらの条件下において、少なくとも１種のＡＰＩの１０質量％未満、８質量％未満、６質量％未満、５質量％未満、４質量％未満、３質量％未満、２質量％未満又は１質量％未満が分解し得る。当該分野で一般に認められている方法を使用して化合物、組成物又は製剤の安定性を測定することは当業者の能力の範囲内である。例えば、少なくとも１種のＡＰＩの量はいずれの適切な方法（例えば、ＨＰＬＣ）によっても測定され得る。例えば、様々な実施形態において、安定な組成物又は製剤のアッセイ（すなわち、ＡＰＩの量）は、試験条件後に８５〜１１５％のＡＰＩ（９５〜１０５％のＡＰＩ等）を示し得る。
分解は、分解物質に化学変化をもたらす少なくとも１種の反応（酸化、還元、加水分解等）から成る化学的プロセスであり、１種以上の新しい化合物が生成される。これらの新しい化合物（又は不純物）は、所定の組成物及び／又は製剤におけるＡＰＩの量の低下及び／又は変動につながり得て、その有効性が低下する。また、患者に不要な及び／又は有害な副作用をもたらし得る。本明細書で使用の用語「不純物（ｉｍｐｕｒｉｔｙ）」は、組成物及び／又は製剤中にＡＰＩの１０質量％未満の量（例えば、ＡＰＩの５質量％未満、３質量％未満、１質量％未満又は０．５質量％未満）で存在する全てのこのような新しい化合物を意味する。このため、本明細書に記載の条件下及び時間での組成物及び／又は製剤における総不純物量の変化もまた、安定な組成物又は製剤を表し得て、また適切な方法（例えば、ＨＰＬＣ）によって測定され得る。様々な実施形態において、例えば、安定な組成物及び／又は製剤におけるＡＰＩに対する総不純物量は、試験条件後に５質量％未満、２質量％未満、１質量％未満又は０．５質量％未満上昇し得る。
安定性は、多種多様なその他の試験条件の影響下でも試験し得て、この条件には例えば、
・４０℃、相対湿度７５％で６カ月間
・２５℃又は３０℃、相対湿度６０％で３〜５年後（長期条件）、
・７０℃、湿度無制御で１５〜３０日後（ストレス条件）
が含まれる。
安定性を外見でも判断し得る。本明細書で使用の用語「視覚的安定性（ｖｉｓｕａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）」及びその変化形は、顆粒、組成物及び／又は製剤の色、圧縮製剤の完全性（例えば、割れていない）、形状及び／又はサイズにおけるわずかな変化を意味すると意図される。
本明細書で使用の用語「より高い安定性（ｅｈｈａｎｃｅｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）」、「改善された安定性（ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）」及びその変化形は、所定の組成物及び／若しくは製剤における少なくとも１種のＡＰＩの分解量並びに／又は所定の組成物及び／若しくは製剤における不純物の増加が、試験条件に供された比較用の組成物及び／若しくは製剤のものより少ないことを意味する。
特に記載がない限り、記載の有無に関わらず、本文及び請求項で使用の数値は全て「約」という語によって全てのケースにおいて修飾されていると理解されたい。また、本文及び請求項で使用の正確な数値は、開示の追加の実施形態を構成すると理解されるべきである。実施例で開示の数値の正確さを確保するための努力がなされた。しかしながら、測定された数値は本質的に、そのそれぞれの測定技法に見られる標準偏差由来のある程度の誤差を含み得る。
本明細書で使用の定冠詞、不定冠詞は「少なくとも１種（１つ）」を意味し、明確にそうではないと記載されていない限り、「たった１種（１つ）」であると限定されるべきではない。このため、例えば、「その製剤」又は「製剤」の使用は、少なくとも１種（１つ）の製剤を意味すると意図される。
開示のその他の実施形態は、本開示の仕様及び実際を考慮すれば当業者には明らかである。仕様及び実施例は例示的なものに過ぎないと見なされ、本発明の真の範囲及び精神は、請求項によって示されると意図される。
以下の実施例は、請求の本発明を限定することを意図していない。
実施例１
４種の低用量カプセルを、まずＡＰＩ、デンプン及びラクトースを以下の表１に記載の量で混合することによってパイロットバッチ規模で形成した（バッチＡ〜Ｄ）。これらの実施例で使用したＡＰＩは、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドであった。次に、精製水を各混合物に添加し、混合物を混合によって造粒した。
次に、顆粒を、流動層乾燥機を使用し、顆粒の乾燥減量値が６％未満になるまで乾燥させた。乾燥させた顆粒を篩過し、次に表１に記載の残りの原料とブレンドした。ゼラチンカプセルに、１ｎＣＡＰ ＨＳカプセル充填機を使用して製剤を充填した。
顆粒及び最終組成物を、上記の方法を使用して嵩密度及びタップ密度について評価した。流動性／流量もまた、ＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜１１７４＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）に記載の、オリフィスを通る流量の試験によって評価した。流動性は、ガラス漏斗の直径１０ｍｍの開口部を流れる単位時間あたりの質量として測定された。１０ｇ／秒より大きい流量値は良好と見なされ、１０ｇ／秒未満の値は不良と見なされる。
圧縮性指数及びハウスナー比を、ＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜１１７４＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）を使用し、顆粒の嵩容積（Ｖ0）及びタップ体積（Ｖf）の両方を測定して評価した。次に、圧縮性指数（ＣＩ）を、以下の式：
ＣＩ（％）＝１００ｘ［（Ｖ0−Ｖf）／Ｖ0］
を使用して計算した。
ハウスナー比（ＨＲ）を、以下の式：
ＨＲ＝Ｖ0／Ｖf
を使用して計算することができる。
圧縮性指数は、計算した値が１５％未満の場合に良好と見なされる。ハウスナー比値（流動性の測定値）は、計算した値が１．２５未満の場合に良好と見なされる。
水分量又は乾燥度を、ＵＳＰ３１（第１巻）、ｔｅｓｔ＜７３１＞（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，２００８）に記載されるように乾燥減量によって測定した。この試験は、試験対象の物質を正確に秤量することを伴う（ｍ0）（例えば、１〜２ｇの試料量を使用する）。次に、試験試料を、一定質量（ｍf）が得られるまで１０５℃で乾燥させる。水分量は、以下の式：
ＬＯＤ（％）＝［（ｍ0−ｍf）／ｍ0］ｘ１００
を使用して計算することができる。
カプセルを、質量の均一性及び不純物について評価した。質量の均一性を、２０個のカプセルの個々の質量によって評価した。次に、平均質量及び標準偏差を計算した。総不純物量をＨＰＬＣ法を使用して、０．０５％未満の定量限界値で得た。
結果を以下の表２に示す。全てのバッチが良好な顆粒及びカプセル特性を示した。
実施例２
４種の高用量カプセルを、まずＡＰＩ、デンプン及びラクトースを以下の表１に記載の量でＶ−ブレンダで混合することによって、実験室規模で形成した（バッチＥ〜Ｈ）。これらの実施例で使用したＡＰＩは、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドであった。精製水を各混合物に添加し、手動で混合した。次に、このようにして得られた湿塊を、振動造粒ラボラトリで造粒した。
次に、顆粒を、箱型乾燥機で顆粒の乾燥減量値が６％未満になるまで乾燥させた。乾燥させた顆粒を篩過した。次に、顆粒を、表１に記載の残りの原料とＶ−ブレンダでブレンドした。ゼラチンカプセルに、１ｎＣＡＰ ＨＳカプセル充填機を使用して製剤を充填した。
バッチＥ〜Ｈのそれぞれを、上記の実施例１の記載のように評価し、結果を以下の表３に記載する。全てのバッチが良好な顆粒及びカプセル特性を示した。
Figure 2012522764
Figure 2012522764
Figure 2012522764
Figure 2012522764
実施例３
実施例１及び２からの全てのバッチをストレス試験に供してその安定性を測定した。８種のバッチのそれぞれを１５日間に亘って室温及びストレス条件下（７０℃、相対湿度無制御）で貯蔵した。全てのバッチを、両方の貯蔵条件での不純物含有量について試験した。結果を表４、５に示す。不純物の値を、ＨＰＬＣ法を使用して０．０５％未満の定量限界値で得た。
これらのバッチで使用したＡＰＩは製剤前に約３％の不純物を含有した（不純物８から構成される）。
Figure 2012522764
 ＲＴ−室温
ＳＣ−ストレス条件
ＮＰ−存在せず（検出限界値未満）
Figure 2012522764
 ＲＴ−室温
ＳＣ−ストレス条件
ＮＰ−存在せず（検出限界値未満）
実施例４
実施例２からのバッチＥを長期安定性試験に供してその安定性を測定した。ある試験において、バッチは６カ月間に亘って２５℃、相対湿度６０％で貯蔵され、第２の試験において、バッチは６カ月間に亘って４０℃、相対湿度７５％で貯蔵された。各試験後、バッチをアッセイ及び不純物含有量について試験した。結果を表６に示す。アッセイ及び不純物値を、ＨＰＬＣ法を使用して０．０５％未満の定量限界値で得た。
Figure 2012522764
比較例
３種の中用量カプセルを、まず以下の表７に記載の量のＡＰＩ、フィラー、バインダー及び崩壊剤（比較例においてより少量、バッチＩ及びＪにおいて全量）を３分間に亘って高せん断混合機で混合することによって形成した。これらの実施例で使用したＡＰＩは、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドであった。精製水を各混合物に３分間に亘って添加し、混合物を、更に３分間に亘って混合することによって造粒した。
次に、顆粒を、流動層乾燥機を使用し、顆粒の乾燥減量値が６％未満になるまで乾燥させた。乾燥させた顆粒を篩過し、次に表７に記載の残りの原料と双円錐ブレンダ（ｂｉｃｏｎｉｃ ｂｌｅｎｄｅｒ）でブレンドした。ゼラチンカプセルに、１ｎＣＡＰ ＨＳカプセル充填機を使用して製剤を充填した。
Figure 2012522764
顆粒及びカプセルを評価し、結果を以下の表８に示す。２５℃、相対湿度６０％の場合と、もう一方の４０℃、相対湿度７５％の場合の２つの安定性試験後（両方共、６カ月間）、バッチＩ及びＪは比較用の組成物より高い安定性を示すことが観察された。
Figure 2012522764

Claims (120)

  1. 安定な組成物であって、
    ２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）と、
    少なくとも１種のフィラーと、
    少なくとも１種のバインダーと、
    を含み、
    前記少なくとも１種の活性医薬成分が顆粒の形態で存在することを特徴とする安定な組成物。
  2. 前記少なくとも１種のＡＰＩが、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールとの組み合わせである、請求項１に記載の安定な組成物。
  3. 前記ＡＰＩの１０％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項１又は２に記載の安定な組成物。
  4. 前記ＡＰＩの５％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項３に記載の安定な組成物。
  5. 前記ＡＰＩの３％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項４に記載の安定な組成物。
  6. 前記ＡＰＩの１％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項５に記載の安定な組成物。
  7. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で５％未満である、請求項１〜６のいずれかに記載の安定な組成物。
  8. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で２％未満である、請求項７に記載の安定な組成物。
  9. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で１％未満である、請求項８に記載の安定な組成物。
  10. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で０．５％未満である、請求項９に記載の安定な組成物。
  11. 前記少なくとも１種のフィラーが、ラクトース、とうもろこしデンプン及び微結晶セルロースから選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の安定な組成物。
  12. 前記少なくとも１種のバインダーが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル又はエチルセルロース、アルファ化とうもろこしデンプン及びゼラチンから選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の安定な組成物。
  13. 前記顆粒が、前記少なくとも１種のフィラー及び／又は前記少なくとも１種のバインダーを更に含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の安定な組成物。
  14. 崩壊剤、グライダント及び滑沢剤から選択される少なくとも１種の追加の賦形剤を更に含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の安定な組成物。
  15. 改善された嵩密度を示す、請求項１〜１４のいずれかに記載の安定な組成物。
  16. ０．１ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項１５に記載の安定な組成物。
  17. ０．２ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項１６に記載の安定な組成物。
  18. ０．３ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項１７に記載の安定な組成物。
  19. ０．５ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項１８に記載の安定な組成物。
  20. ０．６ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項１９に記載の安定な組成物。
  21. 前記活性医薬成分が治療有効量で存在する、請求項１〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
  22. 追加のＡＰＩを含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
  23. 請求項１〜２２のいずれかに記載の安定な組成物を含む医薬製剤。
  24. 錠剤又はカプセルの剤形である、請求項２３に記載の医薬製剤。
  25. 安定である、請求項２３又は２４に記載の医薬製剤。
  26. 前記ＡＰＩの１０％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項２５に記載の医薬製剤。
  27. 前記ＡＰＩの５％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項２６に記載の医薬製剤。
  28. 前記ＡＰＩの３％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項２７に記載の医薬製剤。
  29. 前記ＡＰＩの１％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項２８に記載の医薬製剤。
  30. 安定な医薬製剤を製造する方法であって、
    ２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール及びこれらの塩から選択される少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）を造粒して顆粒を形成し、
    造粒の前、最中又はその後に、少なくとも１種のフィラーを前記少なくとも１種の活性医薬成分と混合し、
    造粒の前、最中又はその後に、少なくとも１種のバインダーを前記少なくとも１種の活性医薬成分と混合し、
    医薬製剤を剤形に調製する
    ことを含むことを特徴とする、方法。
  31. 前記少なくとも１種のＡＰＩが、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールとの組み合わせである、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記少なくとも１種のフィラーが、ラクトース、とうもろこしデンプン及び微結晶セルロースから選択される、請求項３０又は３１に記載の方法。
  33. 前記少なくとも１種のバインダーが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル又はエチルセルロース、アルファ化とうもろこしデンプン及びゼラチンから選択される、請求項３０〜３２のいずれかに記載の方法。
  34. 剤形での前記ＡＰＩの１０％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項３０〜３３のいずれかに記載の方法。
  35. 剤形での前記ＡＰＩの５％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項３４に記載の方法。
  36. 剤形での前記ＡＰＩの３％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項３５に記載の方法。
  37. 剤形での前記ＡＰＩの１％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項３６に記載の方法。
  38. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で５％未満である、請求項３０〜３７のいずれかに記載の方法。
  39. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で２％未満である、請求項３８に記載の方法。
  40. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で１％未満である、請求項３９に記載の方法。
  41. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で０．５％未満である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記造粒を高せん断ミキサ又は流動層乾燥機で行う、請求項３０〜４１のいずれかに記載の方法。
  43. 前記造粒プロセスが湿式造粒である、請求項３０〜４２のいずれかに記載の方法。
  44. 前記顆粒を乾燥させることを更に含む、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記乾燥が流動層乾燥機又は箱型乾燥機で行われる、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記顆粒の篩過を更に含む、請求項３０〜４５のいずれかに記載の方法。
  47. 造粒の前、最中又はその後に少なくとも１種の追加の賦形剤を添加することを更に含む、請求項３０〜４６のいずれかに記載の方法。
  48. 前記顆粒及び／又は組成物が改善された嵩密度を示す、請求項３０〜４７のいずれかに記載の方法。
  49. 前記顆粒及び／又は組成物が０．１ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記顆粒及び／又は組成物が０．２ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記顆粒及び／又は組成物が０．３ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記顆粒及び／又は組成物が０．４ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記顆粒及び／又は組成物が０．５ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記顆粒及び／又は組成物が０．６ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記剤形が錠剤であり、前記製剤を調製する工程が圧縮を含む、請求項３０〜５４のいずれかに記載の方法。
  56. 前記剤形がカプセルであり、前記製剤を調製する工程がカプセルの充填を含む、請求項３０〜５４のいずれかに記載の方法。
  57. 安定な組成物であって、
    ２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）と、
    少なくとも１種のフィラーと、
    少なくとも１種のバインダーと、
    を含み、
    前記少なくとも１種のフィラーがホスフェート誘導体ではなく、
    前記少なくとも１種のバインダーがＰＶＰ誘導体化合物ではない
    ことを特徴とする、安定な組成物。
  58. 前記ＡＰＩの１０％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項５７に記載の安定な組成物。
  59. 前記ＡＰＩの５％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項５８に記載の安定な組成物。
  60. 前記ＡＰＩの３％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項５９に記載の安定な組成物。
  61. 前記ＡＰＩの１％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項６０に記載の安定な組成物。
  62. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で５％未満である、請求項５７〜６１のいずれかに記載の安定な組成物。
  63. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で２％未満である、請求項６２に記載の安定な組成物。
  64. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で１％未満である、請求項６３に記載の安定な組成物。
  65. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で０．５％未満である、請求項６４に記載の安定な組成物。
  66. 前記少なくとも１種のフィラーが、ラクトース、とうもろこしデンプン及び／又は微結晶セルロースから選択される、請求項５７〜６５のいずれかに記載の安定な組成物。
  67. 前記少なくとも１種のバインダーが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル又はエチルセルロース、アルファ化とうもろこしデンプン及びゼラチンから選択される、請求項５７〜６６のいずれかに記載の安定な組成物。
  68. 崩壊剤、グライダント及び滑沢剤から選択される少なくとも１種の追加の賦形剤を更に含む、請求項５７〜６７のいずれかに記載の安定な組成物。
  69. 改善された嵩密度を示す、請求項５７〜６８のいずれかに記載の安定な組成物。
  70. ０．１ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項６９に記載の安定な組成物。
  71. ０．２ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項７０に記載の安定な組成物。
  72. ０．３ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項７１に記載の安定な組成物。
  73. ０．４ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項７２に記載の安定な組成物。
  74. ０．５ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項７３に記載の安定な組成物。
  75. ０．６ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項７４に記載の安定な組成物。
  76. 前記活性医薬成分が治療有効量で存在する、請求項５７〜７５のいずれかに記載の安定な組成物。
  77. 追加のＡＰＩを更に含む、請求項５７〜７６のいずれかに記載の安定な組成物。
  78. 請求項５７〜７７のいずれかに記載の安定な組成物を含む医薬製剤。
  79. 錠剤又はカプセルの剤形である、請求項７８に記載の医薬製剤。
  80. 前記組成物が改善された見掛け密度を示す、請求項７８又は７９に記載の医薬製剤。
  81. 前記組成物が０．１ｇ／ｍｌより大きい見掛け密度を示す、請求項８０に記載の医薬製剤。
  82. 前記組成物が０．５ｇ／ｍｌより大きい見掛け密度を示す、請求項８１に記載の医薬製剤。
  83. 安定である、請求項７８〜８２のいずれかに記載の医薬製剤。
  84. 前記ＡＰＩの１０％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項８３に記載の医薬製剤。
  85. 前記ＡＰＩの５％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項８４に記載の医薬製剤。
  86. 前記ＡＰＩの３％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項８５に記載の医薬製剤。
  87. 前記ＡＰＩの１％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項８６に記載の医薬製剤。
  88. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で５％未満である、請求項８３〜８７のいずれかに記載の医薬製剤。
  89. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で２％未満である、請求項８８に記載の医薬製剤。
  90. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で１％未満である、請求項８９に記載の医薬製剤。
  91. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で０．５％未満である、請求項９０に記載の医薬製剤。
  92. 安定な組成物であって、
    ２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシド、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、その塩、エステル、水和物、溶媒和物及びその他の誘導体から選択される少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）と、
    少なくとも１種のフィラーと、
    少なくとも１種のバインダーと、
    を含み、
    前記少なくとも１種のフィラーがホスフェート誘導体ではなく、
    前記少なくとも１種のバインダーがポビドン化合物ではなく、
    前記少なくとも１種の活性医薬成分が顆粒の形態で存在する
    ことを特徴とする、安定な組成物。
  93. 前記少なくとも１種のＡＰＩが、２，５−ジクロロ−３−（５−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，６−ジメチルピリジン １−オキシドと、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールとの組み合わせである、請求項９２に記載の安定な組成物。
  94. 前記ＡＰＩの１０％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵で分解する、請求項９２又は９３に記載の安定な組成物。
  95. 前記ＡＰＩの５％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵で分解する、請求項９４に記載の安定な組成物。
  96. 前記ＡＰＩの３％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵で分解する、請求項９５に記載の安定な組成物。
  97. 前記ＡＰＩの１％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵で分解する、請求項９６に記載の安定な組成物。
  98. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で５％未満である、請求項９２〜９７のいずれかに記載の安定な組成物。
  99. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で２％未満である、請求項９８に記載の安定な組成物。
  100. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で１％未満である、請求項９９に記載の安定な組成物。
  101. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で０．５％未満である、請求項１００に記載の安定な組成物。
  102. 前記顆粒が、前記少なくとも１種のフィラー及び／又は前記少なくとも１種のバインダーを更に含む、請求項９２〜１０１のいずれかに記載の安定な組成物。
  103. 改善された嵩密度を示す、請求項９２〜１０２のいずれかに記載の安定な組成物。
  104. ０．１ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項１０３に記載の安定な組成物。
  105. ０．５ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項１０４に記載の安定な組成物。
  106. 追加のＡＰＩを更に含む、請求項９２〜１０５のいずれかに記載の安定な組成物。
  107. 請求項９０〜１０６のいずれかに記載の安定な組成物を含む医薬製剤。
  108. 錠剤又はカプセルの剤形である、請求項１０７に記載の医薬製剤。
  109. 前記組成物が改善された見掛け密度を示す、請求項１０７又は１０８に記載の医薬製剤。
  110. 前記組成物が０．１ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項１０９に記載の医薬製剤。
  111. 前記組成物が０．５ｇ／ｍｌより大きい嵩密度を示す、請求項１１０に記載の医薬製剤。
  112. 安定である、請求項１０７〜１１１のいずれかに記載の医薬製剤。
  113. 前記ＡＰＩの１０％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項１１２に記載の医薬製剤。
  114. 前記ＡＰＩの５％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項１１３に記載の医薬製剤。
  115. 前記ＡＰＩの３％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項１１４に記載の医薬製剤。
  116. 前記ＡＰＩの１％未満が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で分解する、請求項１１５に記載の医薬製剤。
  117. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で５％未満である、請求項１１２〜１１６のいずれかに記載の医薬製剤。
  118. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で２％未満である、請求項１１７に記載の医薬製剤。
  119. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵、４０℃、相対湿度７５％での６カ月の貯蔵及び／又は相対湿度６０％、３０℃若しくは２５℃での３年の貯蔵で１％未満である、請求項１１８に記載の医薬製剤。
  120. 総不純物量における上昇が、７０℃、湿度無制御での１５日の貯蔵で０．５％未満である、請求項１１９に記載の医薬製剤。
JP2012503351A 2009-04-01 2010-03-31 ニトロカテコール誘導体を含む医薬製剤及びその製造方法 Active JP5864410B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16579409P 2009-04-01 2009-04-01
US61/165,794 2009-04-01
PCT/PT2010/000015 WO2010114405A2 (en) 2009-04-01 2010-03-31 Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making the same

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015168153A Division JP6336420B2 (ja) 2009-04-01 2015-08-27 ニトロカテコール誘導体を含む医薬製剤及びその製造方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2012522764A true JP2012522764A (ja) 2012-09-27
JP2012522764A5 JP2012522764A5 (ja) 2013-05-16
JP5864410B2 JP5864410B2 (ja) 2016-02-17

Family

ID=42229943

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012503351A Active JP5864410B2 (ja) 2009-04-01 2010-03-31 ニトロカテコール誘導体を含む医薬製剤及びその製造方法
JP2015168153A Active JP6336420B2 (ja) 2009-04-01 2015-08-27 ニトロカテコール誘導体を含む医薬製剤及びその製造方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015168153A Active JP6336420B2 (ja) 2009-04-01 2015-08-27 ニトロカテコール誘導体を含む医薬製剤及びその製造方法

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20100256194A1 (ja)
EP (1) EP2413913B1 (ja)
JP (2) JP5864410B2 (ja)
KR (1) KR101824257B1 (ja)
CN (2) CN102438595B (ja)
AU (1) AU2010231962B2 (ja)
BR (1) BRPI1016132B8 (ja)
CA (1) CA2757418C (ja)
DK (1) DK2413913T3 (ja)
ES (1) ES2915698T3 (ja)
MX (1) MX361618B (ja)
PL (1) PL2413913T3 (ja)
PT (1) PT2413913T (ja)
RU (1) RU2550133C2 (ja)
WO (1) WO2010114405A2 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10583130B2 (en) 2009-04-01 2020-03-10 Bial-Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical formulations compromising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
JP2021515006A (ja) * 2018-03-01 2021-06-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ （２ｓ）−ｎ−｛（１ｓ）−１−シアノ−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−１，４−オキサゼパン−２−カルボキサミドを含む医薬組成物
US11655222B2 (en) 2014-01-24 2023-05-23 Astrazeneca Ab Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
US11998553B2 (en) 2018-07-17 2024-06-04 Insmed Incorporated Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
US12129247B2 (en) 2011-02-11 2024-10-29 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
US12479837B2 (en) 2023-01-06 2025-11-25 Insmed Incorporated Reversible DPP1 inhibitors and uses thereof

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2545178T3 (es) 2005-07-26 2015-09-09 Bial-Portela & Ca, S.A. Derivados de nitrocatecol como inhibidores de la COMT
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela & Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
DK2481410T3 (en) 2007-01-31 2016-10-24 Bial - Portela & Ca S A Nitrocatecholderivater as COMT inhibitors administered in a specific dosage regimen
CL2009000628A1 (es) 2008-03-17 2010-04-09 Bial Portela & Companhia S A Forma cristalina de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol, composicion farmaceutica que la comprende, proceso para obtenerla y su uso para tratar trastornos del animo, enfermedad de parkinson y trastornos parkinsonianos, alteraciones gastrointestinales, entre otros.
EP2791134B1 (en) 2011-12-13 2019-09-25 BIAL - Portela & Cª S.A. Chemical compound useful as intermediate for preparing a catechol-o-methyltransferase inhibitor
WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
EP3728241A4 (en) * 2017-12-18 2021-02-24 Unichem Laboratories Ltd OPICAPONE PREPARATION PROCESS AND INTERMEDIARIES THEREOF
CA3112994A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of comt inhibitors
EP3860603A1 (en) 2018-10-05 2021-08-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of comt inhibitors
JP2023517690A (ja) 2020-03-13 2023-04-26 ビアル－ポルテラ エ コンパニア，ソシエダッド アノニマ 微粉化オピカポン
GB202011709D0 (en) 2020-07-28 2020-09-09 Bial Portela & Ca Sa Solid dispersion of opicapone
GB202016425D0 (en) 2020-10-16 2020-12-02 Bial Portela & Ca Sa Treatment regimens for parkinson's disease
KR20230118933A (ko) 2020-12-17 2023-08-14 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 초기 특발성 파킨슨병에 대한 치료 요법
WO2022180649A1 (en) * 2021-02-26 2022-09-01 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Novel process for the preparation of 2,5-dichloro-3-(5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,6-dimethylpyridine-1-oxide
GB202212082D0 (en) 2022-08-18 2022-10-05 Bial Portela & Ca Sa Treatment regimens for parkinson's disease
WO2024242579A1 (en) 2023-05-25 2024-11-28 Bial-Portela & Ca., S.A. Treatment regimens for early idiopathic parkinson's disease

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007013830A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Portela & Ca. S.A. Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors
WO2007117165A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Bial - Portela & Ca, S.A. New pharmaceutical compounds
JP2008509195A (ja) * 2004-08-09 2008-03-27 ラボラトリオス リコンサ，エス．エー． ドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する薬学的組成物
JP2008162955A (ja) * 2006-12-28 2008-07-17 Chugai Pharmaceut Co Ltd バリン含有高密度顆粒剤
WO2008094053A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Bial-Portela & Ca, S.A. Dosage regimen for comt inhibitors
WO2008118331A2 (en) * 2007-03-22 2008-10-02 Schering Corporation Tablet formulations containing 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one salts and tablets made therefrom

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1532178A (en) * 1921-07-25 1925-04-07 Louis A Godbold Lubricator
IL31990A (en) * 1968-04-26 1974-05-16 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Pyridyl 1,2,4-oxadiazole derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4085563A (en) * 1977-01-31 1978-04-25 Campbell Soup Company Cookie dispensing apparatus
US4264573A (en) * 1979-05-21 1981-04-28 Rowell Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion
US4368668A (en) * 1981-05-15 1983-01-18 Veb Kombinat Polygraph "Werner Lamberz" Leipzig Printing plate mounting arrangement
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
YU213587A (en) * 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
US6361794B1 (en) * 1996-06-12 2002-03-26 Basf Corporation Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition
US6206110B1 (en) * 1996-09-09 2001-03-27 Smith International, Inc. Protected lubricant reservoir with pressure control for sealed bearing earth boring drill bit
WO2000017175A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1356046B1 (en) * 2000-11-28 2009-10-14 ZymoGenetics, L.L.C. Cytokine receptor zcytor19
US20040097555A1 (en) * 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
EP1356816B1 (en) * 2001-01-29 2009-12-23 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
US7041685B2 (en) * 2001-06-08 2006-05-09 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
CN100364531C (zh) * 2002-12-18 2008-01-30 西托维亚公司 3,5－二取代－[1,2,4]－二唑及类似物和其用途
WO2005006945A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-27 The Salk Institute For Biological Studies Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor
EP1673071A1 (en) * 2003-09-29 2006-06-28 Novo Nordisk Femcare AG Improved stability of progestogen formulations
US7300406B2 (en) * 2003-09-30 2007-11-27 Carter Vandette B Medical examination apparatus
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
JP2007535551A (ja) * 2004-04-28 2007-12-06 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｒｏｃｋおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物
GB0510143D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
US20080051441A1 (en) * 2004-12-28 2008-02-28 Astrazeneca Ab Aryl Sulphonamide Modulators
US20060257473A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Porranee Puranajoti Extended release tablet
WO2006132914A2 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Abbott Laboratories Cyclobutyl amine derivatives
JP2007024970A (ja) * 2005-07-12 2007-02-01 Miyakawa:Kk 液晶表示装置の開口効率を上昇させるための樹脂レンズ製造法及びその製造装置
US20070048384A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Joerg Rosenberg Pharmaceutical compositions
CL2009000628A1 (es) * 2008-03-17 2010-04-09 Bial Portela & Companhia S A Forma cristalina de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol, composicion farmaceutica que la comprende, proceso para obtenerla y su uso para tratar trastornos del animo, enfermedad de parkinson y trastornos parkinsonianos, alteraciones gastrointestinales, entre otros.

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008509195A (ja) * 2004-08-09 2008-03-27 ラボラトリオス リコンサ，エス．エー． ドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する薬学的組成物
WO2007013830A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Portela & Ca. S.A. Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors
WO2007117165A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Bial - Portela & Ca, S.A. New pharmaceutical compounds
JP2008162955A (ja) * 2006-12-28 2008-07-17 Chugai Pharmaceut Co Ltd バリン含有高密度顆粒剤
WO2008094053A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Bial-Portela & Ca, S.A. Dosage regimen for comt inhibitors
WO2008118331A2 (en) * 2007-03-22 2008-10-02 Schering Corporation Tablet formulations containing 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one salts and tablets made therefrom

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10583130B2 (en) 2009-04-01 2020-03-10 Bial-Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical formulations compromising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
US12129247B2 (en) 2011-02-11 2024-10-29 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
US12054465B2 (en) 2014-01-24 2024-08-06 Astrazeneca Ab Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
US11773069B2 (en) 2014-01-24 2023-10-03 Astrazeneca Ab Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
US11655224B2 (en) 2014-01-24 2023-05-23 Astrazeneca Ab Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
US11655221B2 (en) 2014-01-24 2023-05-23 Astrazeneca Ab Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
US11667615B2 (en) 2014-01-24 2023-06-06 Astrazeneca Ab Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
US11673871B2 (en) 2014-01-24 2023-06-13 Astrazeneca Ab Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
US11673872B2 (en) 2014-01-24 2023-06-13 Astrazeneca Ab Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
US11680049B2 (en) 2014-01-24 2023-06-20 Astrazeneca Ab Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
US11655222B2 (en) 2014-01-24 2023-05-23 Astrazeneca Ab Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
US11655223B2 (en) 2014-01-24 2023-05-23 Astrazeneca Ab Certain (2S)-N-[(1 s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
US11814359B2 (en) 2014-01-24 2023-11-14 Astrazeneca Ab Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides as dipeptidyl peptidase 1 inhibitors
JP2023156480A (ja) * 2018-03-01 2023-10-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグ （２ｓ）－ｎ－｛（１ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミドを含む医薬組成物
JP7336450B2 (ja) 2018-03-01 2023-08-31 アストラゼネカ・アクチエボラーグ （２ｓ）－ｎ－｛（１ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミドを含む医薬組成物
US12059424B2 (en) 2018-03-01 2024-08-13 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising (2S)-N-{(1S)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
JP2021515006A (ja) * 2018-03-01 2021-06-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ （２ｓ）−ｎ−｛（１ｓ）−１−シアノ−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−１，４−オキサゼパン−２−カルボキサミドを含む医薬組成物
US12201638B2 (en) 2018-03-01 2025-01-21 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising (2S)-n-{(1S)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
US11998553B2 (en) 2018-07-17 2024-06-04 Insmed Incorporated Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis
US12479837B2 (en) 2023-01-06 2025-11-25 Insmed Incorporated Reversible DPP1 inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI1016132B1 (pt) 2020-11-24
BRPI1016132B8 (pt) 2021-05-25
AU2010231962A1 (en) 2011-11-17
KR101824257B1 (ko) 2018-01-31
WO2010114405A2 (en) 2010-10-07
PT2413913T (pt) 2022-06-09
US20100256194A1 (en) 2010-10-07
RU2011143619A (ru) 2013-05-10
DK2413913T3 (da) 2022-06-13
JP5864410B2 (ja) 2016-02-17
CN102438595A (zh) 2012-05-02
ES2915698T3 (es) 2022-06-24
EP2413913B1 (en) 2022-05-18
US20210315824A1 (en) 2021-10-14
KR20120008040A (ko) 2012-01-25
AU2010231962B2 (en) 2015-05-21
BRPI1016132A2 (pt) 2016-04-19
CA2757418A1 (en) 2010-10-07
JP2016020369A (ja) 2016-02-04
CN102438595B (zh) 2016-04-27
US20190008774A1 (en) 2019-01-10
EP2413913A2 (en) 2012-02-08
CN105816456A (zh) 2016-08-03
RU2550133C2 (ru) 2015-05-10
JP6336420B2 (ja) 2018-06-06
PL2413913T3 (pl) 2022-09-26
MX361618B (es) 2018-12-13
CA2757418C (en) 2021-06-15
MX2011010311A (es) 2012-03-07
WO2010114405A3 (en) 2011-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6336420B2 (ja) ニトロカテコール誘導体を含む医薬製剤及びその製造方法
US10583130B2 (en) Pharmaceutical formulations compromising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130401

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130401

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20130423

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140423

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140723

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140730

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150427

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150827

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20151019

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20151124

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20151224

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5864410

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250