JP2012519668A

JP2012519668A - ロイシンジッパーおよび滅菌αモチーフを含有するキナーゼ（ＺＡＫ）によって媒介される障害を治療するためのピリミジルアミノベンズアミド誘導体の使用

Info

Publication number: JP2012519668A
Application number: JP2011552459A
Authority: JP
Inventors: ファブロ，ドリアーノ; ダブリュ．マンレイ，ポール
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2009-03-06
Filing date: 2010-03-05
Publication date: 2012-08-30
Also published as: WO2010100248A1; AU2010220262A1; US20120015968A1; CA2753637A1; KR20110132439A; AU2010220262B2; MX2011009310A; RU2011140404A; CN102341102A; BRPI1013366A2; EP2403492A1

Abstract

本発明は、ＺＡＫにより媒介される障害の治療で使用される医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）のピリミジルアミノベンズアミド誘導体であってそれぞれの基が本明細書で定義される意味を有する誘導体または医薬的に許容されるその塩の使用と、ＺＡＫにより媒介される障害の治療における、式（Ｉ）のピリミジルアミノベンズアミド誘導体または医薬的に許容されるその塩の使用と、ＺＡＫにより媒介される障害に苦しむヒトを含めた温血動物を治療する方法であって、そのような治療を必要とする前記温血動物に対して有効量の式（Ｉ）のピリミジルアミノベンズアミドまたは医薬的に許容されるその塩を投与することによる方法とに関する。

Description

本発明は、ＺＡＫにより媒介される障害の治療で使用される医薬組成物を製造するための、以下に定義される式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体または医薬的に許容されるその塩の使用と、ＺＡＫにより媒介される障害の治療における、式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体または医薬的に許容されるその塩の使用と、ＺＡＫにより媒介される障害に苦しむヒトを含めた温血動物を治療する方法であって、そのような治療を必要としている前記動物に対して有効量の式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体または医薬的に許容されるその塩を投与することによる方法とに関する。

ロイシンジッパーおよび滅菌αモチーフを含有するキナーゼ（Leucine zipper-and sterile alpha motif-containing kinase）（ＺＡＫ）は、シグナル伝達分子のＭＡＰＫＫＫファミリーに属するセリントレオニンキナーゼである（Gross,E.A.ら、J.Biol.Chem.277:13873-13882、2002）。

酵母滅菌２０（yeast sterile 20）（Ｓｔｅ２０）に類似した配列を探し、その後、胎盤ｃＤＮＡライブラリおよび５−プライムＲＡＣＥをスクリーニングすることによって、ＬｉｕらはＺＡＫをクローニングした（Liu,T.-C.ら；Biochem.Biophys.Res.Commun.274:811-816、2000）。推定８００アミノ酸タンパク質は、計算された分子量９１ｋＤを有する。ＺＡＫは、Ｎ末端キナーゼ触媒ドメインに続いてロイシンジッパーモチーフおよび滅菌αモチーフ（ＳＡＭ）を含有する。ノーザンブロット分析から、心臓、胎盤、肺、肝臓、および膵臓で、３．０ｋｂＺＡＫ転写物という最も高い発現が検出された。

Ｇｏｔｏｈ，Ｉ．ら（J.Biol.Chem.276:4276-4286、2001）は、２つの選択的にスプライスされた形のマウスＺａｋをクローニングし、これらをＭｌｔｋ−αおよびＭｌｔｋ−βと表した。推定８０３および４５４アミノ酸タンパク質は、それぞれ、計算された分子量９１．７ｋＤおよび５１．３ｋＤを有する。両方のタンパク質は、Ｎ末端キナーゼドメインに続いてロイシンジッパーモチーフを含有し、共に核外輸送シグナルを有する。２種のタンパク質は、それらのＣ末端配列が異なり、Ｍｌｔｋ−αはＳＡＭドメインを有し、Ｍｌｔｋ−βは、ＴＡＫ１のＣ末端領域に類似した配列を有する（ＭＡＰ３Ｋ７）。ヒト組織のノーザンブロット分析は、心臓および骨格筋において、最も高いレベルで発現した約７．７ｋｂの転写物を検出した。約３．３ｋｂおよび１．６ｋｂの少量の転写物も、心臓および骨格筋で検出された。ＣＯＳ−７細胞でのトランスフェクションにより、マウスＭｌｔｋ−αおよびＭｌｔｋ−βは細胞質に局在化した。核外輸送の阻害により、両方のタンパク質の核内蓄積が増大した。

ＭＡＰＫカスケードメンバーに関してヒトジャーカットＴ細胞ｃＤＮＡ発現ライブラリをスクリーニングし、その後、５−プライムＲＡＣＥを行うことにより、Gross,E.A.ら（前掲）は、２つのＺＡＫスプライスバリアント、即ちそれらの３−プライム末端が異なるＭＲＫ−αおよびＭＲＫ−βを同定した。推定８００および４５６アミノ酸タンパク質は、計算された分子量９１．１ｋＤおよび５１．５ｋＤをそれぞれ有していた。ヒトＭＲＫ−αおよびＭＲＫ−βは、マウスＭｌｔｋ−αおよびＭｌｔｋ−βと同じタンパク質ドメイン構造を有する。ヒトＭＲＫアイソフォームの共通のキナーゼドメインは、ＭＬＫ１（ＭＡＰ３Ｋ９）およびＭＬＫ２（ＭＡＰ３Ｋ１０）に対して５２％の類似性を共有し、ＴＡＫ１に対して４７％の同一性を共有する。ノーザンブロット分析は、検査をした全ての組織において、顕著な転写物７．５ｋｂと、それほど豊富ではない転写物３．８ｋｂおよび１．６ｋｂを検出した。最も高い発現は、骨格筋および心臓で検出され、弱い発現は、脳および腎臓で検出された。転写物特異的プローブから、ＭＲＫ−αとして３．８ｋｂ転写物が同定され、ＭＲＫ−βとして７．５ｋｂ転写物が同定された。

トランスフェクトされたヒト肝細胞癌細胞系の免疫沈降法により、Ｌｉｕら（前掲（loc. cit.））は、ＺＡＫがオリゴマーを形成することができると決定した。ｉｎｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにより、ＺＡＫはＪＮＫ／ＳＡＰＫ１（ＭＡＰＬ８）およびＮＦＫＢを活性化することがわかった。ＺＡＫの過発現は、アポトーシスをもたらした。

ＣＯＳ−７細胞での同時トランスフェクションアッセイを使用することにより、Ｇｏｔｏｈら（前掲）は、マウスＭｌｔｋ−αおよびＭｌｔｋ−βの両方がＥｒｋ２（ＭＡＰＫ１）、Ｊｎｋ、ｐ３８（ＭＡＰＫ１４）、およびＥｒｋ５（ＭＡＰＫ７）を活性化することを見出した。両方のＭｌｔｋは、それぞれのＭＡＰキナーゼキナーゼをリン酸化し活性化することによって試験がなされた全てのＭＡＰキナーゼ経路を活性化した。Ｍｌｔｋ−αおよびＭｌｔｋ−βは、高浸透圧性媒体による浸透圧衝撃に応答した、自己リン酸化によっても活性化された。Ｍｌｔｋ−βではなくＭｌｔｋ−αの発現は、マウス線維芽細胞において、アクチンストレス線維の破壊および劇的な形態変化をもたらした。Ｍｌｔｋ−αのキナーゼ死変異体（kinase-dead mutant）は、これらの変化を引き起こさず、ｐ３８経路の阻害は、Ｍｌｔｋ−αにより誘発されたストレス線維の破壊および形態変化を著しく遮断した。

Ｇｒｏｓｓら（前掲）は、トランスフェクトされたＣＯＳ−１細胞で発現したＭＲＫ−βが、一般的な試験基質（generic test substrate）に対して自己リン酸化およびキナーゼ活性を示すことを見出した。決定的なリシン（ｌｙｓ４５）からアラニンへの変異は、これらの活性を消滅させた。固相タンパク質キナーゼアッセイ、一過性トランスフェクション、およびトランスフェクトされたヒトＭＲＫ−βがトランスフェクトされたイヌ腎細胞内の内因性タンパク質に及ぼす影響の分析の組合せを使用することにより、Ｇｒｏｓｓら（前掲）は、ＭＲＫ−βが、ＭＫＫ３（ＭＡＰ２Ｋ３）／ＭＫＫ６（ＭＡＰ２Ｋ６）を介してＥＲＫ５／ｐ３８−γを、またＭＫＫ４（ＭＡＰ２Ｋ４）／ＭＫＫ７（ＭＡＰ２Ｋ７）を介してＪＮＫを優先的に活性化することを見出した。ＭＲＫの発現は、細胞周期のＧ２／Ｍ期で細胞集団を増加させ、一方、ドミナントネガティブＭＲＫは、γ放射線により引き起こされるＧ２停止を弱めた。さらに、細胞をγ放射線に曝すことにより、ＭＲＫ活性が誘発された。Ｇｒｏｓｓら（前掲）は、ＭＲＫがγ放射線シグナル伝達を媒介し、細胞周期停止をもたらす可能性があること、およびＭＲＫ活性が、細胞における細胞周期チェックポイント制御に必要であることを結論付けた。

Ｙａｎｇは、哺乳動物ＺＡＫがＭｋｋ７を通してＪｎｋを活性化することを見出した。マウス線維芽細胞におけるキナーゼ死Ｚａｋの発現は、アクチンストレス線維を破壊し、形態変化を引き起こした（Yang,J.-J.、Biochem.Biophys.Res.Commun.297:105-110、2002）。野生型Ｚａｋの発現は、細胞周期のＧ２／Ｍ期における細胞数を増加させた。Ｙａｎｇは、ＺＡＫ活性が、アクチンの組織化の制御およびＧ２停止に関与する可能性があると結論付けた。

同時トランスフェクトされたヒト胚性腎細胞の免疫沈降法によって、Ｙａｎｇは、エピトープ標識ＺＺＡＰＫ（ＺＮＦ３３Ａ）とＺＡＫ（Yang,J.-J.、Biochem.Biophys.Res.Commun.301:71-77、2003）との間の直接的な相互作用を見出した。変異分析は、ＺＡＫのＳＡＭドメインが、ＺＺＡＰＫを結合するのに必要であることを示した。ラット線維芽細胞系での同時発現によって、Ｙａｎｇは、ＺＺＡＰＫが、Ｇ２／Ｍ細胞周期停止に対するＺＡＫの影響を打ち消すことを見出した。

Ｚａｋは、培養されたラット心筋細胞における細胞肥大の正のメディエーターである。Ｈｕａｎｇらは、ドミナントネガティブなＺａｋタンパク質の発現が、細胞サイズの増大、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）の発現の上昇、およびアクチン線維の組織化の増大を含めたこれら培養物でのＴＧＦ−β誘発性心臓肥大に特有の特徴を阻害することを見出した（Huang,C.-Y.ら、Biochem.Biophys.Res.Commun.324:424-431、2004）。さらに、ドミナントネガティブなＭｋｋ７は、Ｔｇｆ−βおよびＺａｋ誘発性Ａｎｆ発現の両方を遮断した。Ｈｕａｎｇは、ＺＡＫが、ＴＧＦ−β−ＺＡＫ−ＭＫＫ７−ＡＮＦシグナル伝達経路を介してＴＧＦ−β誘発性心臓肥大を媒介すると結論付けた。

ＺＡＫ過発現は、心臓肥大に関連している（Huangら BBRC 2004;324:973）。

ＺＡＫシグナル伝達は、ＭＭＰ−２活性を誘発し、同時にＭＭＰ−９活性を減じることがわかった。まとめると、ＺＡＫ活性は、心臓線維症の進行（cardiac fibrosis progression）を予防するのに適した介入である可能性がある。

大腸菌感染の結果、志賀毒性は、溶血性尿毒症症候群を引き起こす。キナーゼ活性の関与による志賀毒素の毒性は（Korchevaら、Am J Pathol 2005;166:323）、ＺＡＫキナーゼの活性化によって制御されるようである（Jandhyalaら、Cellular Microbiology 2008;10:1468）。

驚くべきことに今般、式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体は、ＺＡＫが式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体の標的であるという観察結果に鑑みて、ＺＡＫにより媒介される障害の治療に使用できることが見出された。

したがって本発明は、ＺＡＫにより媒介される障害を治療する医薬組成物を調製するための、式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体または医薬的に許容されるその塩の、単独でのまたはその他の活性化合物と組み合わせた使用に関する：
（式中、
（ａ）Ｐｙは３−ピリジルを示し、
Ｒ_５は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２を示し、
Ｒ_１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ_２は、水素、１個以上の同一のまたは異なる基Ｒ_３により必要により置換された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、
Ｒ_３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されている基を表し、
あるいは、式中、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルにより必要により一置換もしくは二置換された４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有するアルキレン；４個もしくは５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素および３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素および３個もしくは４個の炭素原子を有するアザアルキレンを表し、ここで、窒素は、置換されていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルにより置換されているものを表し、
Ｒ_４は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表すか、あるいは
（ｂ）Ｐｙは５−ピリミジルを示し、Ｒ_５は−Ｎ（Ｒ_１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２を示し、
Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２は［［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ_４はメチルである）。

本明細書で使用される「ＺＡＫにより媒介される障害」という表現には、溶血性尿毒症症候群、心臓肥大、心臓線維症の進行、および卵巣癌、特に少なくとも１つのＺＡＫ変異を抱える卵巣癌が含まれるが、これらに限定するものではない。

「治療（treatment）」または「療法（therapy）」という用語は、本明細書に開示される疾患の予防的なまたは好ましくは療法的な（待期的（palliative）、治癒、症状緩和、症状軽減、キナーゼ調節および／またはキナーゼ阻害的なものを含むがこれらに限定されない）処置を指す。

本発明の一実施形態では、式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体が好ましく、式中、ｐｙは３−ピリジルであり、Ｒ_５は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２を示し、これらの基は互いに相互に独立して、下記の意味を有する：
Ｒ_１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキル；より好ましくは水素を表し、
Ｒ_２は、水素、１個以上の同一のまたは異なる基Ｒ_３により必要により置換された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、
Ｒ_３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、
Ｒ_４は、低級アルキル、特にメチルを表す。

好ましいピリミジルアミノベンズアミド誘導体は、「ニロチニブ」としても知られる４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである。

上記および下記にて使用される一般用語は、好ましくは、他に指示しない限りこの開示の文脈の範囲内で下記の意味を有する。

接頭語の「低級」は、最大で７個を含む個数まで、特に最大で４個を含む個数までの炭素原子を有する基を示し、この問題となっている基は、直鎖状であるか、または単一のもしくは多数の分岐を有する分岐状である。

化合物および塩などに複数形を使用する場合、単一の化合物または塩なども意味すると解釈される。

低級アルキルは、好ましくは、１個を含む個数から最大で７個を含む個数まで、好ましくは１個を含む個数から４個を含む個数までを有する、直鎖状または分岐状のアルキルであり、好ましくは低級アルキルは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのブチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルなどのプロピル、エチル、またはメチルである。好ましくは低級アルキルは、メチル、プロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。

低級アシルは、好ましくはホルミルまたは低級アルキルカルボニルであり、特にアセチルである。

アリール基は、基の芳香環炭素原子に位置付けられた結合を介して分子に結合された芳香族基である。好ましい実施形態において、アリールは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基であり、特にフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、またはフェナントレニルであり、置換されていないか、またはアミノ、一置換もしくは二置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、特にトリフルオロメタンスルホニルなど、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）_２）、ヘテロシクリル、単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、および低級アルキレンジオキシであって、メチレンジオキシなど、環の隣接するＣ原子に結合されたものから特に選択された１個以上の、好ましくは３個までの、特に、１個または２個の置換基によって置換されている。アリールは、より好ましくはフェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルであり、これらはそれぞれの場合に置換されていないか、またはハロゲン、特にフッ素、塩素、もしくは臭素；ヒドロキシ；低級アルキルによって、例えばメチルによって、ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチルによって、またはフェニルによってエーテル化されたヒドロキシ；２個の隣接するＣ原子に結合された低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、低級アルキル、例えばメチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピル；低級アルコキシ−低級アルキル；例えばメトキシメチルまたは２−メトキシエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えばメトキシ−カルボニルメチル；低級アルキニル、例えば１−プロピニルなど；エステル化カルボキシ、特に低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニル；Ｎ−一置換カルバモイル、特に、低級アルキル、例えばメチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルによって一置換されたカルバモイル；アミノ；低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ；ジ低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ；低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノ、アシルアミノ、例えばアセチルアミノまたはベンゾイルアミノ；低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；スルファモイル；またはフェニルスルホニルを含む群から選択される１個または２個の置換基によって、独立して置換されている。

シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、置換されていなくてもよいし、またはアリールに関する置換基として上記にて定義された基から選択される１個以上の、特に１個または２個の置換基によって、最も好ましくは、メチルなどの低級アルキル、メトキシもしくはエトキシなどの低級アルコキシ、またはヒドロキシによって、さらに、オキソによって置換されていてもよいし、あるいはベンズシクロペンチルまたはベンズシクロヘキシルなど、ベンゾ環に縮合されていてもよい。

置換アルキルは、最後に定義されたアルキル（alkyl as last defined）であり、特に低級アルキル、好ましくはメチルであり、１個以上の、特に３個までの置換基が存在してもよい場合は主に、ハロゲン、特にフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択された基からである。トリフルオロメチルが特に好ましい。

一置換または二置換アミノは、特に、メチルなどの低級アルキル；２−ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ−低級アルキル；メトキシエチルなどの低級アルコキシ低級アルキル；ベンジルまたは２−フェニルエチルなどのフェニル−低級アルキル；アセチルなどの低級アルカノイル；ベンゾイル；置換ベンゾイルであって、フェニル基が、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択された１個以上の、好ましくは１個または２個の置換基によって特に置換されているもの；およびフェニル−低級アルコキシカルボニルであって、フェニル基が置換されていないか、またはニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択された１個以上の、好ましくは１個または２個の置換基によって特に置換されているものから互いに独立して選択された１個または２個の基によって置換されたアミノであり、好ましくは、Ｎ−メチルアミノなどのＮ−低級アルキルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−低級アルキルアミノ、メトキシエチルなどの低級アルコキシ低級アルキル、ベンジルアミノなどのフェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルフェニルアミノ、アセチルアミノなどの低級アルカノイルアミノであり、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含む群から選択された置換基であり、このフェニル基は、それぞれの場合に置換されていないか、またはニトロもしくはアミノによって、または同様に水素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、またはアミノカルボニルアミノによって特に置換されている。二置換アミノも低級アルキレン−アミノであり、例えばピロリジノ、２−オキソピロリジノ、またはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、または低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノ、またはＮ−メチルピペラジノもしくはＮ−メトキシカルボニルピペラジノなどのＮ−置換ピペラジノである。

ハロゲンは、特にフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、特にフッ素、塩素、または臭素である。

エーテル化ヒドロキシは、特に、ｎ−デシルオキシなどのＣ_８〜Ｃ_２０アルキルオキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシなどの低級アルコキシ（好ましい）、ベンジルオキシ、フェニルオキシなどのフェニル−低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、または１，１，２，２−テトラフルオロエトキシなどのハロゲン−低級アルコキシ、または１個または２個の窒素原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリールによって置換された低級アルコキシ、好ましくは、１Ｈ−イミダゾール−１−イルなどのイミダゾリル、ピロリル、１−ベンズイミダゾリルなどのベンズイミダゾリル、ピリジル、特に２−、３−、もしくは４−ピリジル、ピリミジニル、特に２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、特に３−イソキノリニル、キノリニル、インドリル、またはチアゾリルによって置換された低級アルコキシである。

エステル化ヒドロキシは、特に、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシなどの低級アルコキシカルボニルオキシ、またはベンジルオキシカルボニルオキシなどのフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシである。

エステル化カルボキシは、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルなどの低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。

アルカノイルは、主にアルキルカルボニルであり、特に低級アルカノイル、例えばアセチルである。

Ｎ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換カルバモイルは、末端窒素原子で必要により置換された、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、およびヒドロキシ−低級アルキル、または低級アルキレン、オキサ−低級アルキレン、またはアザ−低級アルキレンから独立して選択された、１個または２個の置換基によって特に置換されている。

それぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されている、０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式または二環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基と式Ｉの分子の残りの部分とを結合する環内で不飽和である複素環部分であって、好ましくは、結合環内であるが必要により任意のアニール環においても、少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されたヘテロ原子により置換されている環である複素環部分を指し、この結合環は、好ましくは５個〜１２個、より好ましくは５個または６個の環原子を有しており、これは置換されていなくてもよく、またはアリールに関する置換基として上記にて定義された基から選択された１個以上の、特に１個もしくは２個の置換基によって、最も好ましくはメチルなどの低級アルキル、メトキシもしくはエトキシなどの低級アルコキシによって、またはヒドロキシによって置換されていてもよい。好ましくは、単環式または二環式ヘテロアリール基は、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キンノリニル（quinnolinyl）、プテリジニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニル、およびフラニルから選択される。より好ましくは、単環式または二環式ヘテロアリール基は、ピロリル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルなどのイミダゾリル、１−ベンズイミダゾリルなどのベンズイミダゾリル、インダゾリル、特に５−インダゾリル、ピリジル、特に２−、３−、または４−ピリジル、ピリミジニル、特に２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、特に３−イソキノリニル、キノリニル、特に４−または８−キノリニル、インドリル、特に３−インドリル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニル、およびフラニルからなる群から選択される。本発明の１つの好ましい実施形態では、ピリジル基は、窒素原子に対してオルト位でヒドロキシにより置換され、したがって、ピリジン−（１Ｈ）２−オンである対応する互変異性体の形で少なくとも部分的に存在する。別の好ましい実施形態では、ピリミジニル基は、２位および４位の両方でヒドロキシにより置換され、したがって、いくつかの互変異性体の形で、例えばピリミジン−（１Ｈ，３Ｈ）２，４−ジオンとして、存在する。

ヘテロシクリルは、特に、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択された１個または２個のヘテロ原子を有する５員、６員、または７員複素環系であり、不飽和であってもよくまたは完全飽和もしくは部分飽和であってもよく、置換されていないか、またはメチルなどの低級アルキル、ベンジルなどのフェニル−低級アルキル、オキソ、もしくは２−ピペラジニルなどのヘテロアリールによって特に置換されており、ヘテロシクリルは、特に、２−または３−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、例えば２−または３−モルホリニル、２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、または２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルである。

式Ｉの範囲内のピリミジルアミノベンズアミド誘導体であって、ｐｙが３−ピリジルであり、Ｒ_５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２を示す誘導体と、その製造プロセスは、参照により本出願に組み込まれる２００４年１月１５日に公開されたWO04/005281に開示されている。ＩＮＮＯ−４０６によるＺＡＫ活性の阻害も、Ｕ．Ｒｉｘら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１０）２４、４４〜５０により報告された。基質としてビオチン化ミエリン塩基性タンパク質を使用することにより、ＩＮＮＯ−４０６は、７３ｎＭのＩＣ５０でＺＡＫ活性を阻害した（Ｕ．Ｒｉｘ、前掲、４８頁）。

式Ｉのピリミジルアミノベンズアミドであって、（ｂ）Ｐｙが５−ピリミジルを示し、Ｒ_５が−Ｎ（Ｒ_１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２を示し、Ｒ_１が水素であり、Ｒ_２が［［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ_４がメチルであるものは、ＩＮＮＯ−４０６としても知られる。化合物、その製造、およびその投与に適した医薬組成物は、EP1533304Aに開示されている。

式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体の、医薬的に許容される塩であって、ｐｙが３−ピリジルであり、Ｒ_５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２を示す塩は、特に、WO2007/015871に開示されたものである。ある好ましい実施形態において、ニロチニブは、その塩酸塩一水和物の形で用いられる。WO2007/015870は、本発明に有用な、ニロチニブのある特定の多形と、医薬的に許容されるその塩とを開示する。

式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体であって、ｐｙが３−ピリジルでありＲ_５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２を示す誘導体は、経口、非経口、例えば腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、または直腸を通して、または経腸を含めた任意の経路によって投与することができる。好ましくは、式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体であって、ｐｙが３−ピリジルであり、Ｒ_５が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２を示す誘導体は、好ましくは５０〜２０００ｍｇの一日投薬量で経口投与される。ニロチニブの好ましい経口一日投薬量は、２００〜１２００ｍｇであり、例えば８００ｍｇであり、単回用量として、または多回用量に分割して、例えば１日２回投与するなどして投与される。

ＩＮＮＯ−４０６は、２００〜３００ｍｇの用量で、例えば２４０ｍｇの用量で、１日２回経口投与することができる。通常、少ない用量が最初に投与され、この投薬量は、治療を受けている宿主に最適な投薬量が決定されるまで、徐々に増加させる。投薬量の上限は、副作用によって強要される値であり、治療を受けている宿主について試験（trial）によって決定することができる。

コード番号、一般名称、または商標名により特定される活性剤の構造は、規格便覧「The Merck Index」の実際版（actual edition）から、またはデータベース、例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）から得ることができる。対応するそれらの内容を、参照により本明細書に組み込む。

当業者は、上記および下記の治療指標および有益な効果を証明するために、関連性ある試験モデルを選択することが完全に可能である。薬理学的活性は、例えば、十分に確立されたｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏ試験手順で、または以下に本質的に記述されるような臨床研究で実証される。

Claims

ＺＡＫにより媒介される障害を治療する医薬組成物を調製するための、式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体または医薬的に許容されるその塩の使用
（式中、
（ａ）Ｐｙは３−ピリジルを示し、
Ｒ_５は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２を示し、
Ｒ_１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ_２は、水素、１個以上の同一のまたは異なる基Ｒ_３により必要により置換された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、
そして、Ｒ_３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、
あるいは、式中、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルにより必要により一置換もしくは二置換された４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有するアルキレン；４個もしくは５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素および３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素および３個もしくは４個の炭素原子を有するアザアルキレンを表し、ここで、窒素は、置換されていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルにより置換されており、
Ｒ_４は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表すか、あるいは
（ｂ）Ｐｙは５−ピリミジルを示し、Ｒ_５は−Ｎ（Ｒ_１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２を示し、
Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２は［［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ_４はメチルであり、
ここで、接頭語の「低級」は、最大で７個を含む個数までの炭素原子を有する基を示す）。
式Ｉのピリミジルアミノベンズアミド誘導体が、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである、請求項１に記載の使用。
ピリミジルアミノベンズアミド誘導体が、その塩酸塩一水和物の形で用いられる、請求項２に記載の使用。
Ｐｙが５−ピリミジルを示し、Ｒ_５が−Ｎ（Ｒ_１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２を示し、Ｒ_１が水素であり、Ｒ_２が［［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ_４がメチルである、請求項１に記載の使用。
式（Ｉ）のピリミジルアミノベンズアミド誘導体、またはそのような化合物の医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、ＺＡＫにより媒介される障害を治療または予防する方法
（式中、
（ａ）Ｐｙは３−ピリジルを示し、
Ｒ_５は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１Ｒ_２を示し、
Ｒ_１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを表し、
Ｒ_２は、水素、１個以上の同一のまたは異なる基Ｒ_３により必要により置換された低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、そして
Ｒ_３は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０個、１個、２個、もしくは３個の環窒素原子および０個もしくは１個の酸素原子および０個もしくは１個の硫黄原子を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を表し、これらの基はそれぞれの場合に置換されていないか、または一置換もしくは多置換されており、あるいは
Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルにより必要により一置換もしくは二置換された４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有するアルキレン；４個もしくは５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素および３個もしくは４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素および３個もしくは４個の炭素原子を有するアザアルキレンを表し、ここで、窒素は、置換されていないか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルにより置換されており、
Ｒ_４は、水素、低級アルキル、またはハロゲンを表すか、あるいは
（ｂ）Ｐｙは５−ピリミジルを示し、Ｒ_５は−Ｎ（Ｒ_１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２を示し、
Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２は［［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ_４はメチルである）。
ピリミジルアミノベンズアミド誘導体が、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである、請求項５に記載の方法。
ピリミジルアミノベンズアミド誘導体が、その塩酸塩一水和物の形で用いられる、請求項５に記載の方法。
ＺＡＫにより媒介される障害が、溶血性尿毒症症候群、心臓肥大、心臓線維症の進行、および卵巣癌から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用、または請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。