JP2012051929A - １，５−ジアリール−３−置換ピラゾールの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】既知の方法よりもはるかに高収率及び低コストでテポキサリンを製造する方法の提供。
【解決手段】式（Ｖ）で表される化合物をアルコールと反応させて、対応するエステルを生成せしめ、そしてこのエステルをＮ−メチルヒドロキシルアミンと反応させて、対応する化合物（テポキサリン）を生成せしめる。

（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同じであるか又は相異なり、そして個々に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノなどから選ばれるか、あるいはＲ1、Ｒ2又はＲ3、Ｒ4はそれらが結合しているフェニル基と一緒になってナフチルもしくは置換されたナフチル基を形成する）
【選択図】なし

Description

本発明は、式

式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は同じであるか又は相異なり、そして個々に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アセタミド、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級アルコキシよりなる群から選ばれるか、あるいはＲ₁、Ｒ₂又はＲ₃、Ｒ₄はそれらが結合しているフェニル基と一緒になってナフチルもしくは置換されたナフチル基を形成する、
の１，５−ジアリール−３−置換ピラゾール類を製造する方法に関する。

好ましい態様では、本発明は、テポキサリン（ｔｅｐｏｘａｌｉｎ）として知られている式Ｉａ

の化合物、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−プロパンアミドを製造する方法に関する。

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物を製造及び使用する方法は、１９８９年５月２日発行の米国特許第４，８２６，８６８号に記載されており、これはその引用を以て本明細書に加入される。

テポキサリンは、アラキドン酸カスケードのシクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼ経路の両方の効力のある抑制剤である（米国特許第４，８２６，８６８号及びＲｏｂｉ
ｎｓｏｎ，Ｃ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１５，９．９０２（１９９０）。

テポキサリンを合成する既知の方法は下記の方法を包含する。米国特許第４，８２６８６８号は、アルコール、５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−プロパノールをジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて、酸、５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−プロパン酸を形成させ、これをテトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”）中でジメチルホルムアミド及び塩化オキサリルと反応させ、これを次いでＴＨＦ中でメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンと反応させることを記載している。

米国特許第４，８９８，９５２号は、ヒドラジンをジケト酸と反応させてピラゾール酸を形成させ、ピラゾール酸をジメチルホルムアミド及び塩化オキサリルと反応させてピラゾール酸クロリドを生成させ、これをメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミント反応させてテポキサリンを得ることを含んで成るテポキサリンを製造する方法を記載している。ジケト酸は、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（低温でＴＨＦ中でジイソプロピルアミン及びｎ−ブチルリチウムから製造されたＬＤＡ）に適当に置換されたアセトフェノンを加えることにより製造される。別法として、リチウムヘキサメチルジシラジド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌ ｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）をリチウムジイソプロピルアミドの代わりに塩基として使用することができる。次いで無水コハク酸をこの溶液に加えてジケト酸を生成させる。

米国特許第５，１１７，０５４号は、ｐ−クロロアセトフェノンを無水コハク酸と反応させて４−クロロ−γ，ε−ジオキソ−ベンゼンヘキサン酸を形成させ、これを無水酢酸又は塩化アセチルと反応させて５−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチリデン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンを生成させる方法を記載している。この化合物を次いでＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びアミンン塩基、例えばトリエチルアミン、ヒュニッヒの塩基（Ｈｕｎｉｇ′ｓ ｂａｓｅ）、ピリジン又はルチジン及び溶媒、例えば塩化メチレン又はクロロホルムの混合物に加えて、４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−γ，ε−ジオキソ−ベンゼンヘキサンアミドを形成させ、これをアルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール又はプロパノール中で、上記した如きアミン塩基、４−メトキシフェニル−ヒドラジン塩酸塩と結合させる。

リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ＬＤＡ・ＬｉＣｌ、マグネシウムジイソプロピルアミド（ＭＤＡ）、ＭＤＡ・１ＬｉＢｒ、ＭＤＡ・２ＬｉＢｒ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドから選ばれた種々の塩基を利用するｐ−クロロアセトフェノンからの４−クロロ−γ，ε−ジオキソ−ベンゼンヘキサン酸の製造はＭｕｒｒａｙ ｅｔ
ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１，ｐ．１８−２０に開示された。

コスト、毒性及び危険の考慮により、試薬リチウムヘキサメチルジシラジド、塩化オキサリル及び塩化メチレンなしにそして過剰のｐ−クロロアセトフェノンなしに、１，５−ジアリール−３−置換ピラゾール類、特にテポキサリンを合成することができることが望ましい。

米国特許第４，８２６，８６８号明細書 米国特許第４，８９８，９５２号明細書 米国特許第５，１１７，０５４号明細書

Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｃ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１５，９．９０２（１９９０） Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１，ｐ．１８−２０

本発明は、既知の方法よりもはるかに高い全体の収率及び減少したコストでテポキサリンを製造するものである。

本発明は、式Ｉ

式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は同じであるか又は相異なり、そして個々に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アセタミド、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級アルコキシよりなる群から選ばれるか、あるいはＲ₁、Ｒ₂又はＲ₃、Ｒ₄はそれらが結合しているフェニル基と一緒になってナフチルもしくは置換されたナフチル基を形成する、
の化合物を製造する方法であって、
式ＩＩ

式中、Ｒ₃及びＲ₄は上記のとおりである、
の化合物を無水コハク酸及びアルコキシド塩基と反応させて、式ＩＩＩ

式中、Ｒ₃及びＲ₄は上記のとおりである、
の対応する化合物を生成せしめ、これを式ＩＶ

式中、Ｒ₁及びＲ₂は上記のとおりである、
の化合物と反応させて、式Ｖ

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は上記のとおりである、
の対応する化合物を生成せしめ、式Ｖの化合物をアルコールと反応させて、式ＶＩ

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は上記のとおりであり、そしてＲは低級アルキル又はシクロアルキルである、
の対応するエステルを生成せしめ、そして式ＶＩのエステルをＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基と反応させて式Ｉの対応する化合物を生成せしめることを含んでなるる方法に関する。

上記式において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、ピラゾール環の位置１及び５の水素原子に代わって置換されたフェニル環における置換基である。Ｒ₁及びＲ₂の少なくとも１つ及びＲ₃及びＲ₄の１つはそれらのそれぞれのフェニル環の４−位置で置換されることが好ましい。

低級アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−３−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、オクチル等を包含する。

低級アルコキシは、前記した低級アルキルから形成された酸素エーテルを意味するものとする。

Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の低級アルキルチオ基はチオエーテルであり、従って上記したエーテルに類似している。

ハロ基は好ましくはクロロ及びブロモ並びにフルオロ及びヨードを包含する。

低級アルキルスルホニル基は、それ自体またフェニル環にも結合しているＳＯ₂部分に結合した上記した低級アルキル基を含有する。かくして例示的な低級アルキルスルホニル基はメチルスルホニル、エチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル等を包含する。

ω−トリフルオロメチル低級アルコキシ基は、アルキル鎖におけるフェニル環への結合の位置から最も遠い位置にトリフルオロメチル基を更に含む前記した低級アルコキシ基である。このような基の例は２，２，２−トリフルオロエトキシである。

ナフチル及び置換されたナフチル基は、１−位置又は２−位置のいずれかにおいてここの（ｈｅｒｅｉｎ）アリール基に置き代わってそれぞれ１−ナフチル又は２−ナフチル置換基を与えることができる。ナフチル基上の置換基は有用なアリール置換基であるとして本明細書で記載された置換基であることができる。例示的な置換された１−及び２−ナフチルは６−メトキシ−２−ナフチル等を包含する。

本明細書で使用する、アルキル又はアルコキシで使用される「低級」という用語は、特記しない限り、１〜６個の炭素原子の炭素鎖構成を意味する。

「アルコキシド塩基」という用語は、低級第一級アルコキシド、第二級低級アルコキシド又は第三級アルコキシド、例えば、メトキシド、エトキシド、２−プロポキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシド等を指す。好ましい塩基は第三級アルコキシドであり、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。

本発明は、式Ｉ

の化合物の製造方法であって、
式ＩＩ

の化合物を無水コハク酸及びアルコキシド塩基と反応させて、式ＩＩＩ

の対応する化合物を形成させ、これを式ＩＶ

の化合物と反応させて、式Ｖ

の対応する化合物を形成させ、式Ｖの化合物をアルコールと反応させて、式ＶＩ

式中、Ｒは低級アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、好ましくはエチル又はアリールである、
の対応するエステルを生成せしめ、そして式ＶＩのエステルをＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び適当な塩基、例えばアルコキシド塩基、アミン塩基又は無機塩基、例えばＮａＯＨもしくはＫＯＨ、好ましくはエタノール中のナトリウムエトキシド、と反応させて式Ｉの対応する化合物を生成せしめることを含んで成る方法に関する。

好ましい態様では、本発明は、式Ｉ

の化合物を製造する方法に関する。

特に好ましい態様では、本発明は、Ｒ₁が４−ＯＭｅでありそしてＲ₃が４−Ｃｌであり、Ｒ₂がＨでありそしてＲ₄がＨである、テポキサリン（Ｉａ）
を製造する方法に関する。

スキーム１に記載のとおり、既知の化合物又は既知の方法により製造された化合物である式ＩＩの化合物を、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＴＨＦ、好ましくはＤＭＦ中で、無水コハク酸及びアルコキシド塩基、例えばＬｉ、Ｎａ、もしくはＫｔｅｒｔ−アルコキシド、好ましくはＫ−ｔｅｒｔ−アルコキシドと、約−５〜２０℃、更に好ましくは０〜５℃、特に好ましくは０℃の初期温度で反応させ、次いで４５〜５０℃の温度に、好ましくは４５℃で、加熱して式ＩＩＩの対応する化合物
を生成せしめる。

好ましくは式ＩＩの化合物及び無水コハク酸の各々１当量を２当量のアルコキシド塩基と反応させる。

式ＩＩＩの化合物を、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である式ＩＶの化合物、又は、好ましくはそのＨＣｌ塩及び塩基、例えば、ＫＨＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、ＫＯＨ又はＮａＯＨ、好ましくはＮａＨＣＯ₃を用い、低級アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール又は２−プロパノール、好ましくはメタノール中で、好ましくは約４５〜５５℃の温度で処理して式Ｖの対応する化合物を生成せしめる。既知の方法、好ましくは、ろ過してＮａＣｌを除去すること、ろ液の種晶添加（ｓｅｅｄｉｎｇ）及び冷却、及びろ過して式Ｖの化合物を単離することにより、式Ｖの化合物が単離される。

式Ｖの化合物をアルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール又はペンジルアルコール、好ましくはエタノール中で、触媒量の酸、例えば硫酸、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸と還流温度で反応させて式ＶＩの対応するエステル（メチル、エチル、イソプロピル又はベンジル、エチルが好ましい）を生成させる。

式ＶＩのエステルを、慣用の手段、例えば濃縮、播種及び得られる固体のろ過により単離する。式ＶＩのエステルをＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（固体として又は水性溶液から製造されたアルコール性溶液として）及び塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムベンジルオキシド又はナトリウムイソプロポキシド（好ましくはナトリウムエトキシド）あるいはＮ−メチルヒドロキシルアミン遊離塩基（既知の化合物）で、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はベンジルアルコール（好ましくはエタノール）中で処理して式Ｉの化合物を生成せしめる。生成物を既知の方法、好ましくは水性クエンチ（ａｑｕｅｏｕｓ ｑｕｅｎｃｈ）、続いてろ過により単離する。

別法として、式ＶＩのエステルを単離しない。この場合には、式Ｖの化合物を、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はベンジルアルコール、好ましくはエタノール及び触媒量の酸、例えば硫酸、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸で処理しそして加熱還流して式ＶＩのエステルを生成せしめそして反応を冷却する。式ＶＩのエステルの得られる溶液を直接Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（固体として又は水性溶液から製造されたアルコール性溶液として）と反応させ、そして適当な塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムベンジルオキシド又はナトリウムイソプロポキシド、好ましくはナトリウムエトキシドで塩基性にして式Ｉの化合物を生成せしめる。生成物を既知の方法、好ましくは水性クエンチ、続くろ過により単離する。

別法として、式Ｖの酸も式ＶＩのエステルも単離せず、そして式ＩＩＩの化合物を式Ｉの生成物に転化する（Ｖ又はＶＩを単離しないで）。この場合には、式ＩＩＩの化合物を既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である式ＶＩの化合物又は好ましくはそのＨＣｌ塩及び塩基、例えば、ＫＨＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、ＫＯＨ又はＮａＯＨ、好ましくはＮａＯＨで、低級アルコール溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又は２−プロパノール、好ましくはエタノール中で、好ましくは約２０〜５５℃の温度で（好ましくは周囲の温度、約２５℃で）処理して、式Ｖの対応する化合物を生成せしめる。次いで式Ｖの化合物の得られる混合物を酸、例えば硫酸、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸で処理しそして加熱還流して式ＶＩの対応するエステルを生成させる。式ＶＩのエステルの得られる反応混合物を次いで直接Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（固体として又は水性溶液から製造されたアルコール性溶液として）で処理し、そして適当な塩基、例えば、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムベンジルオキシド又はナトリウムイソプロポキシド、好ましくはナトリウムエトキシドで塩基性にして式Ｉの対応する化合物を生成させる。生成物を既知の方法、好ましくは水性クエンチ、続くろ過により単離する。

他の態様では、特許請求の範囲に記載の本発明は、式ＩＩの化合物をアルコキシド塩基中で無水コハク酸と反応させることを含んで成る、式ＩＩＩ

の中間体を製造する方法に関する。

更に、特許請求の範囲に記載の本発明は、式Ｖの化合物をアルコールと反応させて式ＶＩの対応するエステル（式中、例えばＲ＝Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、好ましくはＥｔ）を生成せしめ、そして式ＶＩの対応するエステルをＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることを含んで成る式Ｉの１，５−ジアリール−３−置換ピラゾール類、特にテポキサリンを製造する方法に関する。

本発明は、式ＶＩ（式中、例えばＲはメチル、エチル又はイソプロピル、好ましくはエチルである）の新規な中間体にも関する。

下記の実施例は本発明を更に詳細に記載しそして本発明を説明することを意図するが、本発明を限定することを意図するものではない。

実施例１

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１２．２ｇ、１モル）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解しそして窒素雰囲気下に０℃に冷却した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｐ−クロロアセトフェノン（７７．３ｇ、０．５モル）を０℃で約３０分にわたり加え、次いで０℃で３０分間撹拌した。無水コハク酸（５０．０ｇ、０．５モル）を室温でＤＭＦ（１７０ｍＬ）に溶解した（ＤＭＦに無水コハク酸を溶解するのに加熱が必要なことがある）。この溶液はそれをエノレート溶液（ｅｎｏｌａｔｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に加える前に室温に冷却されるべきであり、そして０〜５℃で８０分にわたり上記エノレート溶液に加えられた。反応混合物を０〜５℃で２５分間撹拌し、次いで３０分間５５℃に加熱した。反応混合物を
外部冷却なしに水（４００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。最終温度は約５２〜５５℃であった。クエンチの後直ちに反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、最終温度は約５５〜５６℃であった。反応混合物は淡褐色の曇った溶液となった。混合物を撹拌しそして５〜１０℃に冷却した。黄色の固体生成物が約３０℃で形成し始めた。得られる黄色固体をろ過により集めそして水（３００ｍＬ）で洗浄した。水の大部分が排出された後、固体をトルエン（２５０ｍＬ）で洗浄してすべての残留ｐ−クロロアセトフェノン及び色の大部分を除去した。固体を一夜空気乾燥した。収率：６８．８ｇ（５３％）。

実施例２

５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−プロパン酸（３００ｇ、８４０ミリモル）及びエタノール（３Ｌ）をフラスコに入れた。濃Ｈ₂ＳＯ₄（２．４ｍＬ、８６．４ミリ当量）を撹拌しながら加えた。次いで反応を加熱還流した。約３０分の後懸濁液は溶解した。反応をＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール７０：２０：１０）により監視した。９時間還流の後、すべての出発物質が去りそしてエタノール２Ｌが蒸留により除去された。残りの溶液を撹拌しながら０℃に冷却し、そして既知のエチル−５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−プロパノエートで種晶添加した。得られる懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次いでろ過しそして冷エタノール（１００ｍＬ）で洗浄しそして真空乾燥して（室温、約５ｍｍＨｇ）、エチル−５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−プロパノエート（２７５．０ｇ、８５％収率）がクリーン白色粉末（ｃｌｅａｎ ｗｈｉｔｅ ｐｏｗｄｅｒ）（融点＝８０〜８１℃）として得られた。母液の容積を約１００ｍＬに減少させそして既知のエチル−５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−プロパノエートで種晶添加した後、追加の２７．９ｇのエチル−５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−プロパノエートが黄褐色粉末（ｔａｎ ｐｏｗｄｅｒ）として得られた。

実施例３

ａ）オーブンで乾燥した１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコはオーブンで乾燥した磁性撹拌バー、アルゴン入り口、乾燥管、温度計、及びオーブン乾燥した２５０ｍＬ添加漏斗を備えていた。乾燥アルゴンの流れを供給しながらフラスコを室温に冷却した。フラスコに添加漏斗を介して乾燥エタノール（１６０ｍＬ）（４Ａモレキュラーシーブで乾燥した
２００プルーフ無変性エタノール（２００ｐｒｏｏｆ ｕｎｄｅｎａｔｕｒｅｄ ｅｔｈａｎｏｌ）を使用した）を入れそしてＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．３ｇｍ、０．１９５モル）を撹拌溶媒に加えて透明な無色溶液を生成させた。得られる混合物を撹拌しながら氷水浴（１．０℃）で冷却しそして添加漏斗にＮａＯＥｔ（２１重量％、１７０ｍＬ、０．４６モル）を入れた。ＮａＯＥｔのすべてをＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の冷却した撹拌溶液に３０分の期間にわたり滴下により加えた（添加の経過中にＮａＣｌが沈殿しそして温度が６．０℃に上昇した）。得られるスラリーを約１５分撹拌した後、エチルエステル（エチル−５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−プロパノエート）（５０．０ｇｍ、０．１３モル）を良好な撹拌を伴って加えた。得られる混合物を約１０分撹拌させ、次いで反応を周囲の温度に加温させた。反応をＴＬＣにより監視した（生成物についてはＣＨ₂Ｃl₂中の１０％ＭｅＯＨ、出発物質についてはヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）。

ｂ）反応を１６時間撹拌させた。磁性撹拌バーを除去し、そしてフラスコに機械的撹拌器及び５００ｍＬ添加漏斗を備え付けた。氷水浴を使用して反応を冷却した（２．５℃）。添加漏斗に氷酢酸（１５ｍＬ、０．２６モル）及び蒸留水３３０ｍＬの冷却した（氷水浴）混合物を入れた。水性酢酸混合物を反応混合物に良好な撹拌を伴って３０分間にわたり滴下により加えた。水性クエンチの経過中に温度は７．８℃に上昇した。水性酢酸混合物１５５ｍＬの添加の後、反応混合物は透明な褐色溶液になった。生成物は水性酢酸混合物の添加の残りの期間にゆっくりと析出し始め、そして添加の完了後の連続した撹拌及び冷却はより多くの物質の沈殿を生じさせた。クエンチの終わりのｐＨはリトマス紙により決定して６．４〜６．８であった。得られるミルク状褐色混合物を氷水浴で連続的に冷却しながら撹拌して、固体生成物を完全に沈殿させた。氷水浴を除去した。温水浴を使用して３４．４℃までの加熱を伴う真空下の（８０ｍｍＨｇ）蒸留により反応からエタノールを除去した。混合物を氷水浴で冷却し、そしてｐＨを１Ｎ ＮａＯＨ２１ｍＬの添加により６．０から６．４〜６．８に調節した。得られる混合物を氷水浴で冷却しながら３０分撹拌し、そして生成物を粗い等級の焼結ガラス漏斗を通してのろ過により単離した。単離した固体を氷冷蒸留水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。生成物を空気乾燥し、次いで真空オーブン中に６０℃で１４．５時間入れて、淡黄褐色（ｌｉｇｈｔ ｔａｎ）固体（４８．３８ｇｍ、９６．５％収率）として粗製テポキサリンを得た。

ｃ）１０００ｍＬの丸底三つ口フラスコは、機械的撹拌器、コンデンサ及び温度計を備えていた。フラスコに粗製テポキサリン（４８．１８ｇｍ、０．１２５モル）及び酢酸エチル１９０ｍＬを入れた。混合物を良好な撹拌を伴って加熱還流して琥珀色の溶液を生成させた。溶液をセライトを通して別の１０００ｍＬのフラスコに熱ろ過した（ろ過中に冷却されると生成物が析出した）。ろ液を加熱還流して透明な琥珀色の溶液を生成させた。溶液を撹拌しながら周囲の温度に冷却して結晶化させた。周囲の温度で２時間撹拌した後、混合物を氷水浴を使用して冷却しそして３時間撹拌した。混合物をろ過しそして集めた固体を氷冷酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を空気乾燥し、そして真空オーブンに入れた。生成物を真空中で６０℃で１５時間乾燥して、最終生成物（４５．０８ｇｍ、８９．９％収率、＞９９％ＨＰＬＣ重量％純度））を生成させた。

実施例４

ａ）オーブン乾燥した３００ｍＬ三つ口丸底フラスコは、磁性撹拌バー、ア ルゴン入り口及び乾燥管を備えていた。フラスコに５−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−プロパン酸（１０ｇｍ、２８．０３ミリモル）を入れ、続いてエタノール（１００ｍＬ）を入れた。得られる溶液を氷水浴を使用して冷却し、撹拌溶液を濃Ｈ₂ＳＯ₄（０．０７ｍＬ、２．５２ミリ当量）で処理した。次いでフラスコを氷水浴から取り出し、アルゴン入り口及び乾燥管を除去し、そしてフラスコにコンデンサ及び熱電対を備え付けた。反応混合物を加熱還流しそしてＴＬＣ（１：２：６ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶媒系を使用して）により監視した。還流で５時間撹拌した後、反応フラスコにショートパス（ｓｈｏｒｔ ｐａｔｈ）蒸留装置を取り付けそしてエタノールを留去した（７０ｍＬ）。得られる残留物を１０℃に冷却しそしてＮａＯＥｔ（２１重量％、３７．７ｍＬ、１０１．０４ミリモル）で滴下により処理した。次いで得られる混合物をＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５１ｇｍ、４２．０５ミリモル）で処理した。次いで反応フラスコに乾燥管及びアルゴン入り口を再び取り付け、そして反応を周囲の温度で撹拌した。

ｂ）反応を周囲の温度で１８時間撹拌させた。ＴＬＣ分析（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ及びＣＨ₂Ｃl₂中の１０％メタノールを使用して）は反応の完了を示した。反応フラスコを氷水浴に入れ、そして反応混合物を氷酢酸（３．３ｍＬ、５７．４ミリモル）及び蒸留水３３ｍＬの冷却した（氷水浴）混合物で滴下により処理した。水性酢酸溶液の添加が完了した後、混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで６．４〜６．８に調節した（リトマス）。次いで混合物を追加の蒸留水（５ｍＬ）で処理すると、固体が析出し始めた。次いで反応フラスコにショートパス蒸留装置を取り付けそして約２７ｍＬの溶媒を除去した（３０〜３５℃で８０ｍｍのＨｇ真空）。得られる混合物のｐＨを６．４〜６．８に再調節し、そして混合物を氷水浴で冷却しながら３０分撹拌させた。固体をろ過により集め、そして固体生成物を氷冷蒸留水で洗浄した。次いで空気乾燥した生成物を真空オーブンに入れ、そして真空下に６０℃で１８時間乾燥してテポキサリン９．５１ｇｍ（８７．９％収率、９８．６％のＨＰＬＣ重量％純度）を得た。

実施例５

ａ）オーブン乾燥した２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコは、アルゴン入り口、乾燥管及び磁性撹拌バーを備えていた。乾燥アルゴンの流れを供給し、そしてフラスコに４−クロ
ロ−γ，ε−ジオキソ−ベンゼンヘキサン酸（１０ｇｍ、３９．２７ミリモル）、ｐ−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１１．３２ｇｍ、４２．７８ミリモル）及び無水エタノール（８０ｍＬ、トルエンで変性された）を入れた。得られるスラリーを氷水浴を使用して撹拌しながら冷却した。混合物を粉末ＮａＯＨ（１．７３ｇｍ、４３．２５ミリモル）で処理した。混合物を室温で１４時間撹拌して反応を完了させた（紫外線検出を伴うプレートを４〜５回展開する塩化メチレン中の５％ＭｅＯＨを使用する薄層クロマトグラフィーにより反応を監視する）。反応フラスコにショートパス蒸留装置を備え付け、そして溶媒を減圧下に除去した（真空蒸留のために約４０ｍｍのＨｇの真空を使用した）。真空蒸留からの残留物をトルエンにより共沸乾燥した（２×４０ｍＬ）。（共沸（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｎｇ）のために約４０ｍｍのＨｇの真空を使用した）。エタノール（６６ｍＬ）を残留物に加え、そして混合物を撹拌して微細な懸濁液を生成させた。懸濁液を濃硫酸（０．１ｍＬ、３．６ミリ当量）で処理し、そして混合物を加熱還流した。反応を還流で１６時間撹拌した（反応混合物は硫酸を添加すると非常に暗色になった）。反応をＴＬＣ（塩化メチレン中の１０％ＭｅＯＨ）により監視する。次いで溶媒をショートパス蒸留装置を介して減圧下に除去して油状残留物を生成させた。（真空蒸留のために約４０ｍｍのＨｇの真空を使用した）。

真空蒸留からの残留物をショートパス蒸留装置を使用してトルエンで共沸乾燥した（２×４０ｍＬ）。（共沸のために約４０ｍｍのＨｇの真空を使用した）。生成物は共沸プロセスの間に析出した。得られる残留物をエタノール（６６ｍＬ）中に希釈し、そして混合物を還流で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで氷水浴を使用して５℃に冷却した。反応をＮ−メチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（４．９２ｇｍ、５８．９１ミリモル）で処理し、続いて直ちにオーブン乾燥した滴下漏斗を介して良好な撹拌を伴う２０分にわたる滴下による添加によりＮａＯＭｅ（２５重量％溶液３３ｍＬ、１４４．２１ミリモル）で処理した。

ｂ）得られる反応混合物を室温で１６時間撹拌した（反応をＴＬＣヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで監視する）。ショートパス蒸留装置を介して減圧下に反応から溶媒を除去した。（真空蒸留のために約４０ｍｍのＨｇの真空を使用した）。エタノール（２０ｍＬ）を粘稠な（ｔｈｉｃｋ）反応混合物に加えて撹拌させた。反応を氷水浴を使用して５℃に冷却し、そして水性酢酸の溶液（水６６ｍＬ中の氷酢酸４．６ｍＬ、８０．０４ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物は透明になりそして混合物に純粋なテポキサリンを播種した。播種を伴う水性酢酸溶液のゆっくりした添加により反応をクエンチすること（全添加時間約２０分）を続けた。添加の終わりまでに固体生成物が析出した。反応のｐＨを６．８〜７．０に調節し、そして得られる混合物を撹拌しながら室温に加温した。（反応のｐＨを氷酢酸を使用してｐＨ９から６．８〜７．０に調節した）。

得られるスラリーを室温で１時間撹拌し、そしてエタノールをショートパス蒸留装置を介して減圧で反応から除去した（真空蒸留のために約４０ｍｍのＨｇの真空を使用し、２８℃の最大温度が得られた）。反応のｐＨを６．８〜７．０に調節し、そして得られる混合物を氷水浴中で２時間撹拌した。混合物を粗い等級の（ｃｏａｒｓｅ ｒａｔｅｄ）焼結ガラス漏斗を通してろ過し、次いで固体を蒸留水（５×６０ｍＬ）で洗浄した。集めた固体を空気乾燥し、次いで固体を真空下に６０℃で１２時間乾燥して、粗製テポキサリン（１３．０９ｇｍ、８６．３９％粗製物収率、９５．２６％のＨＰＬＣ重量％純度）が褐色固体（ｂｒｏｗｎ ｓｏｌｉｄ）として得られた。

ｃ）磁性撹拌バー及びコンデンサを備えた２５０ｍＬの丸底三つ口フラスコに粗製テポキサリン（１２．９０ｇｍ）を入れた。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、そして得られるスラリーを加熱還流して透明な暗褐色溶液を生成させた。熱溶液をセライトを通してろ過し、そしてセライトを熱ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。（生成物はろ
過の間に析出した）。ろ液を加熱還流して析出した生成物を溶解し、そして混合物をゆっくりと室温に冷却した。混合物を室温で１．０時間撹拌し、次いで氷水浴で冷却しながら２時間撹拌した。得られる固体をろ過により集め、そして生成物を氷冷ＥｔＯＡｃ（３×１３ｍＬ）で洗浄した。空気乾燥の後生成物を７０℃で４２時間オーブ乾燥して、精製したテポキサリン（１１．２５ｇｍ）を僅かに褐色の固体（８７．２１％回収率、＞９９．９％ＨＰＬＣ重量％純度）として生成させた。

実施例６
Ｎ−メチルヒドロキシルアミンＨＣｌのアルコール性溶液の製造
５００ｍＬの一口丸底フラスコに、Ｎ−メチルヒドロキシルアミンＨＣｌの水性溶液（３０ｍＬ）及びトルエン（２５０ｍＬ）を入れた。フラスコにディーン−シュタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を備え付けそして約１５ｍＬの水を留去した。ディーン−シュタークトラップを短行路蒸留装置で置き換え、そして残りのトルエンを留去した。次いで得られる残留物を無水エタノール（２５０ｍＬ）に溶解した。¹Ｈ ＮＭＲ分析は約０．８３Ｍのモル濃度を与えた。

Claims (3)

1. 式Ｉ
   

   

   式中、
   Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は同じであるか又は相異なり、そして個々に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アセタミド、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級アルコキシ、アミノ、アセタミド、カルボキシ、アルキルヒドロキサム酸よりなる群から選ばれるか、あるいはＲ₁、Ｒ₂又はＲ₃、Ｒ₄はそれらが結合しているフェニル基と一緒になってナフチルもしくは置換されたナフチル基を形成する、
   の化合物を製造する方法であって、
   式Ｖ
   

   

   式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は上記のとおりである、
   の化合物をアルコールと反応させて、式ＶＩ
   

   

   式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は上記のとおりである、
   の対応するエステルを含んで成る反応混合物を生成せしめ、そして式ＶＩのエステルを単離することなく、式ＶＩのエステルの反応混合物をＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式Ｉの化合物を生成せしめることを含んでなる方法。
2. 式Ｉ
   

   

   式中、
   Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は同じであるか又は相異なり、そして個々に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アセタミド、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級アルコキシよりなる群から選ばれるか、あるいはＲ₁、Ｒ₂又はＲ₃、Ｒ₄はそれらが結合しているフェニル基と一緒になってナフチルもしくは置換されたナフチル基を形成する、
   の化合物を製造する方法であって、
   式ＩＩＩ
   

   

   式中、Ｒ₃及びＲ₄は上記のとおりである、
   の化合物を式ＩＶ
   

   

   式中、Ｒ₁及びＲ₂は上記のとおりである、
   の化合物と反応させて、式Ｖ
   

   

   式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は上記のとおりである、
   の化合物を生成せしめ、式Ｖの化合物を単離することなく、
   式Ｖの化合物の反応混合物をアルコールと反応させて、式ＶＩ
   

   

   式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は上記のとおりである、
   の対応するエステルを含んでなる反応混合物を生成せしめ、そして式ＶＩのエステルを単離することなく、式ＶＩのエステルの反応混合物をＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基と反応させて式Ｉの化合物を生成せしめる
   ことを含んでなる方法。
3. 式Ｉ
   

   

   式中、
   Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は同じであるか又は相異なり、そして個々に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アセタミド、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチル、ω−トリフルオロメチル低級アルコキシよりなる群から選ばれるか、あるいはＲ₁、Ｒ₂又はＲ₃、Ｒ₄はそれらが結合しているフェニル基と一緒になってナフチルもしくは置換されたナフチル基を形成する、
   の化合物を製造する方法であって、
   式ＩＩＩ
   

   

   式中、Ｒ₃及びＲ₄は上記のとおりである、
   の化合物を式ＩＶ
   

   

   式中、Ｒ₁及びＲ₂は上記のとおりである、
   の化合物と反応させて、式Ｖ
   

   

   式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は上記のとおりである、
   の化合物を生成せしめ、式Ｖの化合物を単離し、
   式Ｖの化合物をアルコールと反応させて、式ＶＩ
   

   

   式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は上記のとおりである、
   の対応するエステルを含んでなる反応混合物を生成せしめ、式ＶＩのエステルを単離することなく、式ＶＩのエステルの反応混合物をＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び適当な塩基と反応させて式Ｉの化合物を形成させる
   ことを含んでなる方法。