JP2011515375A

JP2011515375A - 置換ピリミジンの位置選択的調製

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Publication number: JP2011515375A
Application number: JP2011500230A
Authority: JP
Inventors: デュラン，アディル; ゲーパー，シュテファン; ハルマー，イェルグ; コンラート，ミカエル
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2008-03-20
Filing date: 2009-03-19
Publication date: 2011-05-19
Anticipated expiration: 2029-03-19
Also published as: AR071005A1; UY31714A; US20130079519A1; WO2009115587A1; US20110077403A1; JP2013237687A; TW200944509A; EP2268622A1; JP5330497B2; US8334383B2; PE20091676A1; CA2718892A1

Abstract

本発明は、式III（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に定義されたとおりの意味を有する）のピリミジンの製法に関する。

Description

発明の適用分野
本発明は、薬理学的に活性な化合物の調製用の中間体として使用することができる２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体を効率的に得るための新規方法を提供する。

公知の技術背景／発明の目的
ピリミジン化学において、２，４−官能化ピリミジン及びアミンが関与する求核置換反応の大部分について、最初のアミン付加は、より反応性の高いピリミジン４位で優先的に（又は排他的に）起こることが知られている。

式Ｉ’（式中、Ｘは、脱離基；最も一般的にはハロゲン、特に塩素である）のピリミジンと式IIのアミンとの反応により、通常、式III’（２−アミノピリミジン誘導体）と式IV’（４−アミノピリミジン誘導体）（下記のスキーム１を参照）の位置異性体の混合物が得られる。そのような非選択的反応の例は、当業分野において、とりわけ電子不足２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンについて見出すことができる。

したがって、通常、２，４−ジクロロピリミジン誘導体のアミンとの反応により、２−クロロ−４−アミノ−ピリミジンと異性体の２−アミノ−４−クロロピリミジンとの非選択的混合物が得られるが、それらの選択性の欠如（及びその総収率への影響）のためだけでなく、得られた異性体の分離が一般に極度に難しく、分取ＨＰＬＣ（これは、しばしば、連続した過程においては望まれない）を必要とすることがあるために、これらの反応は、有用性が限定されている。

対照的に、アミンを、選択的に、２，４−ジクロロピリミジンに付加させて、優先的に、２−アミノ−４−クロロピリミジンを得る例は、ほんのわずかしか存在しない。この型の反応の最も注目に値する例は国際出願ＷＯ２００５／０２３７８０号に見出すことができ、これは、アミン官能基を、ルイス酸（すなわち、金属イオンの塩）及び非求核塩基の存在下、ＣＦ_３−置換ピリミジン環のＣ−２位に選択的に付加させる方法を記載している。

しかし、式III’の化合物を効率的に得る方法を提供する必要性が当業分野に依然として存在している。更に、非選択的位置異性体混合物に関して、式III’の化合物を効率的に提供する必要性が当業分野に依然として存在している。また更に、非選択的位置異性体混合物から、式III’の化合物を効率的に得る必要性が当業分野に依然として存在している。

本発明の他の目的は、前述及び以下の見解より、当業者に明白となるであろう。

発明の説明
反応溶媒及び更なる反応の詳細の適切な選択により、驚くべきことに、アミン官能基を、求核芳香族置換反応により、いかなるルイス酸性金属イオンの存在も必要としないで、優先的にピリミジン環のＣ−２位に付加させることができることが見出された。

更に、式Ｉ’（式中、Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン化物、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、ペルフルオロアルキルスルホナート、アリールスルフィナート又はアルキルスルフィナートである）のピリミジン化合物を、非求核補助塩基の存在下、非求核アルコール（例えば、tert−ブタノール、tert−ペンタノール、neo−ペンタノール、sec−ペンタノール又はsec−イソアミルアルコール、又はその混合物）を反応溶媒として使用し、適切な反応温度で、式IIのアミンと反応させることにより、選択的に式III’の化合物を得ることができる。好都合には、反応条件（例えば、反応溶媒及び反応温度）の適切な選択により、この反応において、式III’の所望の位置異性体が直接反応混合物から沈殿し、かくして容易に分離する（一方、付随する望ましくない異性体が、母液中に残存する可能性がある）ことを達成することができる。本明細書上記及び下記に記載する本発明の方法により、式III’(式中、Ｘは、本明細書に示す脱離基である)の化合物を、かくして、良好な位置選択性、収率及び／又は純度で得ることができる。

したがって、本発明は、式III：

［式中、
Ｘ２は、脱離基、例えば、ハライド、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、ペルフルオロアルキルスルホナート、アリールスルフィナート又はアルキルスルフィナートであり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、芳香族基及び脂肪族基からなる群より独立して選択される置換基であるか；又は一緒になって、それらが結合する窒素原子を含んで、４〜１１員芳香族又は脂肪族環を形成する］で示される化合物の製造方法であって、
式Ｉ：

で示される化合物を、非求核補助塩基の存在下、非求核アルコールより選択される溶媒又は溶媒の混合物中で、式II［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］のアミンと反応させて、式III：
［式中、Ｘ１は、脱離基、例えば、ハライド、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、ペルフルオロアルキルスルホナート、アリールスルフィナート又はアルキルスルフィナートである］の化合物を形成する工程を含む前記方法に関する。

この発明の詳細な実施態様においては、Ｘ１及びＸ２は同一であるか又は異なり、それぞれ独立してハライドである。

この発明のより詳細な実施態様においては、Ｘ１及びＸ２はクロライドである。

本発明の特別な態様は、前記反応を求核芳香族置換反応として行うことを特徴とする、上述の方法である。

本発明の別の特別な態様は、前記反応をルイス酸性金属イオンの不在下で行うことを特徴とする、上述の方法である。

本発明の別の特別な態様は、前記反応が、実質的に（位置）異性体的に純粋な又は豊富化した式IIIの化合物（所望の（位置）異性体について、例えば、９０：１０、９５：５、９７：３、９９：１又は９９．５：０．５より良好）を提供するためのものであることを特徴とする、上述の方法である。

特に断りのない限り、本明細書に記載の化合物を説明するための上記及び下記で使用される幾つかの用語は、以下のとおり、より詳細に定義してもよい：

本明細書で使用されるように、用語「芳香族」、具体的には、「芳香族基」は、本明細書で定義されたアリール又はヘテロアリール基を指す。

更に、「芳香族アミン」又は「芳香族アミン基」は、アリール又はヘテロアリール基の一部分である、少なくとも１個のｓｐ^２炭素原子に結合した任意のアミン又はアミン基を指す。アミン又はアミン基は、たとえアミン窒素が、１個のｓｐ^２炭素原子に加えて、水素又はｓｐ^３炭素原子に結合していたとしても、芳香族アミン又は基と称される。したがって、例えば、−ＨＮ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール及び−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）（（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール）はそれぞれ、各アミン窒素が非芳香族置換基に結合しているという事実にもかかわらず、本明細書で定義された芳香族アミン基を指す。

用語「アリール」は、芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどを指す。特に断りのない限り、「アリール」基は、本明細書で定義された１〜３個の好適な置換基で場合により置換されていてもよい。「アリール」はまた、非芳香族複素環に縮合しているフェニル基を指す。そのような基の例には、非限定的に、１〜３個の好適な置換基により場合により置換されている、２−オキソ−インドリニル、クロマニル、インドリニル及び２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリニルが含まれる。

本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアリール」は、通常、環中にＯ、Ｓ及びＮより選択される１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（ここで、特に断りのない限り、芳香族複素環基は、本明細書で定義された３個までの好適な置換基により置換されていてもよい）を指す。前記１個のヘテロ原子に加えて、芳香族複素環基は、環中に、４個までのＮ原子を場合により有していてもよい。ヘテロアリール基の例には、非限定的に、１〜３個の好適な置換基により場合により置換されている、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどが含まれる。あるいは、上述のヘテロアリール基の任意の環炭素、−ＣＨ−は、−Ｃ＝Ｏ又は−ＳＯ_２より選択される基により置き換えられていてもよい。

「ヘテロアリール」はまた、非芳香族複素環に縮合している上述のヘテロアリール基のうちの一つを指す。そのような基の例には、非限定的に、１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン，１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンが含まれる。

「脂肪族」、具体的には、「脂肪族基」は、本明細書で定義されたアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基を指す。脂肪族基は、本明細書で定義された３個までの好適な置換基で置換されていてもよい。

本明細書で使用されるように、用語「脂肪族アミン」又は「脂肪族アミノ基」は、アミン又は基窒素原子が、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基の一部分であるｓｐ^３炭素に結合している任意のアミン又はアミン基を指す。脂肪族アミン基は、本明細書で定義された３個までの好適な置換基で置換されていてもよい。

用語「アルキル」は、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖又は分岐鎖状アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど）、特に、本明細書で定義された１〜３個の好適な置換基により場合により置換されているＣ_１−Ｃ_４アルキルを指す。

用語「シクロアルキル」又は「シクリル」は、本明細書で定義された１〜３個の好適な置換基により場合により置換されている、Ｃ_３−Ｃ_１２単環式、二環式又は三環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル及びビシクロ［５．２．０］ノナン）など）を指す。二環式又は三環式種は、縮合していても、架橋していても又はスピロ環であってもよい。したがって、本明細書で定義された「シクロアルキル」又は「シクリル」基の例には、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル及びスピロ［２．４］ヘプチルが含まれる。

用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、３〜９個の炭素原子ならびに−Ｎ、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ_２−より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式基（ここで、特に断りのない限り、環式基は、本明細書で定義された１〜３個の好適な置換基により場合により置換されている）を指す。二環式又は三環式種は、縮合していても、架橋していても又はスピロ環であってもよい。。そのような基の例には、非限定的に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、５−アザ−スピロ［２．４］ヘプチル及び３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシルが含まれる。

本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、あるいはフロライド、クロライド、ブロマイド又はヨーダイドを含む。

本明細書で使用されるように、用語「カルボニル」又は「（Ｃ＝Ｏ）」（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−又はアルコキシカルボニルなどの語句に使用される）は、＞Ｃ＝Ｏ部分のアルキル又はアミノ基（すなわち、アミド基）などの第二部分への結合を指す。

窒素原子に結合している２個の置換基［例えば、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２又は−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４又は−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６において］が一緒になり、それらが結合する窒素原子を含んで、環状アミンを形成する場合、前記アミンは、３〜９個の炭素原子ならびに−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ_２−より選択される０〜３個の更なるヘテロ原子（２個の置換基が結合している窒素原子を除く）を含む単環式、二環式又は三環式環であることができる。

環状アミンは、本明細書で定義された１〜３個の好適な置換基で場合により置換されていてもよい。二環式又は三環式種は、縮合していても、架橋していても又はスピロ環であってもよい。そのような環状アミンの例には、非限定的に、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、インドリン、チオモルホリンが含まれる。

「好適な置換基」とは、その意図する機能に適した官能基を意味する。したがって、前記「好適な置換基」とは、化学的に、所望であれば、薬学的に許容しうる官能基を意味してもよい。上述のアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基についてのそのような好適な置換基は、当業者により日常的に記載しうる。前記好適な置換基の実証的な例には、非限定的に、水素、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、アルキルスルホナート基、アリールスルホナート基、ペルフルオロアルキルスルホナート基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキル−及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、スルホンアミド基、アルキルスルホンアミド基、ジアルキルスルホンアミド基、アミド基、Ｎ−アシル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基など、ならびに、意図する機能に応じて、ニトロ、シアノなどが含まれる。メチレン基もまた、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基と置き換えうる。当業者は、多くの置換基を更なる置換基により置換されることができることを理解するであろう。

一般に、残基、置換基又は基が、化合物中に数回現れる場合、それらは同一の又は異なる意味を有しうる。

本発明の方法により調製される化合物及び塩は、幾つかの異性体形態で存在しうる。特定の異性体形態を具体的に示さない限り、本発明の方法により調製される化合物及びその塩のすべての異性体形態（例えば、キラル、鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ形態、アトロプ異性体、互変異性体及びすべての幾何異性体形態などのすべての立体異性体形態）が、本発明内にあることが意図されている。

したがって、例えば、本発明の方法により調製される化合物及び塩は、エノール及びイミン形態、ならびにケト及びエナミン形態などの幾つかの互変異性体形態、かつ幾何異性体及びその混合物として存在しうる。そのようなすべての互変異性体形態の調製が本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中に与えられた互変異性体のセットの混合物として存在する。固体形態においては、通常、１個の互変異性体が優勢である。１個の互変異性体の調製が記載されることがあるが、本発明は、本化合物のすべての互変異性体の調製を包含する。

本発明はまた、本発明の方法により調製される化合物のアトロプ異性体の調製を含む。アトロプ異性体は、回転制限異性体に分離することができる化合物を指す。

本発明の方法により調製される化合物は、オレフィン様二重結合を含んでもよい。そのような結合が存在するとき、化合物は、シス及びトランス配置として、かつその混合物として存在し、そして本発明はそのような化合物の調製を意図している。

本明細書に開示するように、式IIIの化合物は、非求核補助塩基の存在下、反応溶媒としての好適な非求核アルコール又は非求核アルコールの混合物中、室温、高温又は使用する溶媒の沸騰温度などの適切な反応温度で、式Ｉのピリミジンと式IIの第一級又は第二級アミン求核試薬とを反応させることにより調製することができる。式Ｉのピリミジン上のＸ１及びＸ２（これらは同一でも異なっていてもよい）の意味は、上述のものを含み、特に、Ｘ１及びＸ２は、同一か又は異なっており、かつそれぞれ独立してハライドである。優先的には、Ｘ１及びＸ２は同一であり、かつクロライドである。

ある実施態様においては、好ましくは好適な溶媒に溶解した式Ｉのピリミジンを、反応溶媒中の式IIのアミンと補助塩基の溶液にゆっくりと加えることにより、反応パートナーを混合する。

この発明の上記反応に好適な反応溶媒としての非求核アルコールには、非限定的に、tert−ブタノール、tert−ペンタノール、neo−ペンタノール、sec−ペンタノール、sec−イソアミルアルコール、又はその混合物が含まれる。優先的には、上記反応は、反応溶媒としてのtert−ブタノール中で行われる。

この発明の上記反応に有用な式IIの第一級又は第二級アミン求核試薬は上述のものを含む。特に、式Ｉの化合物を用いるこの反応に好適な式IIのアミン求核試薬は、本明細書に記載の第一級芳香族アミン（例えば、アニリン誘導体）である。

上記反応に使用する非求核補助塩基には、非限定的に、無機及び有機非求核塩基、例えば、無機炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミンなど）又は他の窒素塩基、あるいはアルコラート（例えば、カリウムtert−ブチラートなど）などが含まれる。優先的には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（ＤＩＰＥＡ）を、補助塩基として使用する。

この反応の反応温度は、おおよそ室温から使用する溶媒のおおよそ沸騰温度までの範囲内であってよい。特に、反応は高温で行う。優先的には、tert−ブタノールを唯一の反応溶媒として使用し、反応温度を約３０℃〜約８０℃、より優先的には約４０℃〜約８０℃の範囲にしてもよい。

この反応を行うためには、好適には、式Ｉの化合物の量に対して、わずかに少ない式IIのアミン（典型的には、０．９〜１．０当量）及び／又はわずかに過剰量の補助塩基（典型的には、１．０〜１．２当量）を使用してもよい。

この発明の上記方法の好ましい実施態様においては、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンを、芳香族アミンと反応させうる反応体として使用し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（ＤＩＰＥＡ）を補助塩基として使用し、反応を、高温で、より具体的には約４０℃〜約８０℃、とりわけ約８０℃で、反応溶媒としてのtert−ブタノール中で行い、対応する２−アミノ−４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体を主要な異性体として形成する。

本発明はまた、本明細書に記載の式Ｉ、III及び／又はIII’の化合物を製造及び／又は反応させる方法を含んでもよい、本明細書に開示する方法に関する。本発明はまた、中間体（式III又はIII’の化合物を含む）（それらの塩、異性体及びこれらの異性体の塩を含む）に関する。

得られた化合物の単離及び精製方法は当業分野で公知であり、これらには、例えば、溶媒の除去、沈殿（例えば、共溶媒を用いて）、結晶化、好適な支持材料（例えば、順相及び逆相）でのクロマトグラフィー、抽出、粉砕などが含まれる。

好ましい実施態様においては、得られた式IIIの化合物を、それを反応混合物から沈殿させることにより得る。前記沈殿は、当業者にとって常用するものであるので、好都合には、反応混合物（とりわけ、tert−ブタノールが反応溶媒として使用される場合）から結晶化することにより行うことができ、それは高温の反応混合物から自然に発生するか、あるいは公知の方法（例えば、種晶の添加及び／又は冷却による）により誘導することができ、そしてそれは冷却（例えば、約３０℃に）により完了してもよい。沈殿物から望まれない共沈塩を除去するために、沈殿物を水に懸濁させ、撹拌し、濾別してもよい。最後に、得られた生成物を好適な溶媒（例えば、tert−ブタノール及び水）で洗浄し、乾燥させてもよい。

本発明の反応に使用されうる式IIのアミン［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］の実証例には、非限定的に、トルイジン（例えば、２−又は４−メチルアニリン）、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、クロロアニリン（例えば、３−又は４−クロロアニリン）、メトキシアニリン（例えば、４−メトキシアニリン又は２−メトキシアニリン）、（場合により置換アミノ）−アニリン（例えば、Ｎ−（４−アミノフェニル）−アミン）、（場合により置換アミノカルボニル）−アニリン（例えば、Ｎ−｛４−［Ｒ６（Ｒ５）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）］−フェニル｝−アミン（ここで、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されたとおりである）、ベンジルアミン、Ｎ−（４−メチルベンジル）−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−フェニレンジアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−アミン、カルボキシアニリン（例えば、４−カルボキシアニリン）、ピペリジン、Ｎ−メチル−トルイジン（例えば、Ｎ−メチル−ｐ−トルイジン）などが含まれてもよい。

更に、開始又は中間化合物上に多くの反応中心が存在する場合、反応を所望の反応中心で特異的に進行させるために、１個以上の反応中心を保護基により一時的に妨害することが必要となることがあることが、当業者には公知である。多数の証明された保護基の使用についての詳細な説明は、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene及びP. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 2007, 4rd Ed.)又は"Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2004)に見出される。

本明細書に記載の反応においては、カルボキシ−、カルボニル−、ヒドロキシ−、アミノ−、アルキルアミノ−又はイミノ−基などの任意の存在する反応基は、反応の間、従来の保護基により保護してもよく、それを反応後再び開裂する。

例えば、カルボキシ基に対する保護基は、メチル−、エチル−、tert.−ブチル−又はベンジル−基、特に、tert.−ブチル−基であってもよい。

例えば、カルボニル基に対する保護基は、１，３−ジオキソラン−又は１，３−ジオキサン−基などのアセタール又はケタールであってもよい。

例えば、ヒドロキシ基に対する保護基は、トリメチルシリル−、tert.−ブチルジメチルシリル−、アセチル−、トリチル−、ベンジル−又はテトラヒドロピラニル−基であってもよい。

アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基に対する保護基は、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基、更にアミノ基に対しては、フタリル基であってもよい。

したがって、例えば、この発明の意味における好適な保護カルボキシアニリンは、例えば、４−アミノ−安息香酸tert−ブチルエステルであってもよい。

したがって、例えば、この発明の意味における好適な保護アミノアニリンは、例えば、（４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノフェニル）−アミンであってもよい。

カルボキシメチル−もしくはカルボキシエチル−基の開裂は、例えば、加水分解により、水性溶媒中、例えば、水、メタノール／水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水もしくはジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下、又はアルカリ塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、しかし、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下、あるいは非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下、０〜１２０℃の温度、好ましくは１０〜１００℃の温度で実施することができる。

アセタール又はケタールは、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸又はピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸塩で、水との混合物中、又は有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンもしくはアセトン中、−２０℃〜１５０℃、しかし好ましくは０℃〜１２０℃の温度で、開裂することができる。

ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、好都合には、水素化分解を用いて、例えば、水素を用い、触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下、好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は氷酢酸中、場合により酸、例えば塩酸を加え、０〜１００℃の温度、しかし好ましくは２０〜６０℃の周囲温度で、かつ１〜７bar、しかし、好ましくは３〜５barの水素圧で開裂する。しかし、２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で開裂する。

tert.ブチル又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸を用いて処理することにより、あるいはヨードトリメチルシランを用い、場合により溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して処理することにより開裂する。

例えば、この発明の方法により得たtert.ブチル４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾアートを酸性条件下で脱保護して、４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸を得ることができる。対応する手順は、本明細書中に、例えば、以下の実施例中の例として記載されている。

トリメチルシリル−又はtert.−ブチルジメチルシリル−基は、フッ化物試薬、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム又はフッ化セシウムを用い、あるいは酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸を用いて、溶媒、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル又はトルエン中、−５０℃〜１２０℃、しかし好ましくは−２０℃〜８０℃の温度で開裂する。

フタリル基は、好ましくは、ヒドラジンあるいは第一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン又はｎ−ブチルアミンの存在下、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中、２０〜５０℃の温度で開裂する。

式II又はＶのアミンは、本明細書に開示のとおり与えられることができ、あるいは
それらは公知であるか、又は公知の手順と同様にもしくは類似的に得ることができる。例えば、シスペンタシン−イソプロピルアミドなどの式Ｖのアミンを、ＷＯ２００７／１３５０３６に記載のとおり得ることができる。特定の実施態様においては、式II及びＶのアミンは、共に第一級アミンである。

式Ｉ（式中、Ｘ１及びＸ２の両方は、ハライド、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、ペルフルオロアルキルスルホナート、アリールスルフィナート及びアルキルスルフィナートからなる群より独立して選択される、同一の又は異なる脱離基である）の化合物は公知であるか、又は公知の手順（例えば、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンの調製が、ＷＯ２００５／０１２３７８０に記載されている）と同様に又は類似的に得ることができる。

場合により、更なる反応の前に、上記反応により得られる式IIIの化合物が、好適な保護基により（例えば、ベンジルオキシカルボニルのようなベンジル保護基により、又はtert−ブチルオキシカルボニルのようなtertブチル保護基により）一時的に保護されていてもよい官能基（例えば、−ＣＯＯＨ）を含む場合、保護基（存在する場合）は、その後除去されてもよく、また遊離官能基を別の官能基に転換してもよく、例えば、カルボキシル基は、例えば、アミド結合形成に好適なカップリング試薬を用いて、あるいは各カルボキシ酸クロライドにより、単離を用いるか又は用いないで、式VI［ＨＮ（Ｒ５）Ｒ６］の第一級又は第二級アミンと反応させて、アミド基−ＣＯＮ（Ｒ５）Ｒ６を得てもよい。別の実施態様において、本明細書で下記に記載の反応の後、例えば、Ｘが−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４である式III’の下記の化合物に対し、そのような官能基の転換を後で行ってもよい。

式III’（式中、Ｘは−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４である）の２，４−ジアミノ生成物を提供するために、酸素、硫黄又は窒素求核試薬と（例えば、式Ｖ［ＨＮ（Ｒ３）Ｒ４］の第一級又は第二級アミンと）反応させる場合、式IIIの化合物は、薬理学的に活性な化合物、例えば、異常細胞増殖、例えば、哺乳動物の癌の処置に有用でありうるタンパク質キナーゼ阻害剤の調製に有用な中間体である。これらのような化合物は、例えば、ＷＯ０３／０３０９０９、ＷＯ０３／０３２９９７、ＷＯ０３／０７８４０４、ＷＯ２００４／０４６１１８、ＷＯ２００４／０４８３４３、ＷＯ２００４／０５６８０７、ＷＯ２００４／０５６７８６、ＷＯ２００５／０２６１３０、ＷＯ２００５／０４９０３３、ＷＯ２００５／１１１０２３、ＷＯ２００５／１１３５１５、ＷＯ２００６／０２１５４４、ＵＳ２００６／０２５４３３、ＷＯ２００６／０７４０５７、ＷＯ２００６／０９１７３７、ＷＯ２００６／０９９９７４、ＷＯ２００６／１１７５６０、ＷＯ２００７／００３５９６、ＷＯ２００７／０４９０４１、ＷＯ２００７／０６３３８４、ＷＯ２００７／０７２１５８、ＷＯ２００７／０９６３５１、ＷＯ２００７／１１５９９９、ＵＳ２００７／２０３１６１、ＷＯ２００７／１３２０１０、ＷＯ２００７／１４０９５７、ＷＯ２００８／００３７６６、及びＷＯ２００８／１２９３８０に記載されている。

式Ｖ又はVIのアミンは、第一級又は第二級アミン（ここで、Ｒ３及びＲ４、又は、それぞれＲ５及びＲ６は、水素、芳香族基及び脂肪族基からなる群より独立して選択される置換基であるか；あるいはＲ３及びＲ４、又は、それぞれＲ５及びＲ６は一緒になり、それらが結合する窒素原子を含んで、４〜１１員芳香族又は脂肪族環を形成する）である。
式Ｖ又はVIのアミンには、非限定的に、環状アミン又は第一級もしくは第二級脂肪族アミン、例えば、本明細書に記載のもの、例えば、Ｒ３及びＲ４又はＲ５及びＲ６の一方が、それぞれ、水素又はアルキルであり、他方が、本明細書に記載の場合により置換されている、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、例えば、Ｎ−アルキル−アミン、Ｎ−シクロアルキル−アミン、Ｎ−ヘテロシクロアルキル−アミン、Ｎ−アルキル−Ｎ−メチル−アミン、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−メチル−アミン又はＮ−ヘテロシクロアルキル−Ｎ−メチル−アミン（ここで、各アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義されたとおり、場合により置換されている）であるものである。式Ｖのアミンの例には、非限定的に、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸又はそのアミドもしくはイソプロピルアミド、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキシル−カルバミン酸ベンジルエステル又は−カルバミン酸tert.ブチルエステルなどが含まれる。式VIのアミンの例には、非限定的に、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン、（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−アミン、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン、（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン、Ｎ−メチル−ピペラジン、ホモピペリジン、Ｎ−メチル−ホモピペラジン、Ｎ−Ｂｏｃ−ホモピペラジンなどが含まれる。反応後Ｂｏｃ又はＣｂｚ保護基を除去して、遊離アミンを得てもよい。

本明細書で定義された式III又はIII’のある化合物を、それぞれ、当業者にとって慣例の合成方策及び反応、例えば、下記の方法ａ）〜ｈ）のうち１個以上を含むものにより、式III又はIII’の他の化合物に変換することができることが理解されるであろう。

したがって、場合により、例えば、
ａ）カルボキシル基を含む本明細書で定義された式III又はIII’の化合物から、エステル化反応により、対応するエステル化合物を得ることができ、及び／又はアミド化反応により、対応するアミド化合物を得ることができ；
ｂ）エステル基を含む本明細書で定義された式III又はIII’の化合物から、脱エステル化反応（例えば、鹸化）により、対応する遊離酸化合物を得ることができ；
ｃ）第一級又は第二級アミノ基を含む本明細書で定義された式III又はIII’の化合物から、アシル化反応により、対応するアミドを得ることができ、及び／又はスルホニル化反応により、対応するスルホンアミドを得ることができ；
ｄ）ヒドロキシル基を含む本明細書で定義された式III又はIII’の化合物から、アシル化反応により、対応するエステルを得ることができ；
ｅ）アシル化ヒドロキシル基及び／又はアシル化アミノ基を含む本明細書で定義された式III又はIII’の化合物から、脱アシル化反応により、対応する遊離アルコール及び／又は遊離アミン得ることができ；
ｆ）第一級もしくは第二級アミノ基及び／又はヒドロキシル基を含む本明細書で定義された式III又はIII’の化合物から、それぞれ、Ｎ−アルキル化及び／又はＯ−アルキル化反応により、対応するＮ−アルキル化及び／又はＯ−アルキル化化合物をそれぞれ得ることができ；
ｇ）交換可能な脱離基を含む本明細書で定義された式III又はIII’の化合物から、Ｎ、Ｏ又はＳ求核試薬を用いた求核置換反応により、対応する置換化合物を生成するその交換を得ることができ；ならびに／あるいは
ｈ）酸化可能性窒素又は硫黄原子（例えば、アミノ−又はイミノ−型環窒素又は硫黄原子を含む芳香族又は脂肪族複素環）を含む本明細書で定義された式III又はIII’の化合物から、それぞれ、Ｎ−及び／又はＳ−酸化反応により、それぞれ、対応するＮ−オキシド及び／又はＳ−オキシド（モノ−及びジ−オキシドを含む）を得ることができる。

ａ）〜ｈ）において記載した方法は、便宜的に、当業者に公知の方法と同様にして、又は本明細書で例として記載のとおり実施することができる。

最後に、場合により、Ｘが本明細書で定義された−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４である、式III’の２，４−ジアミノピリミジン誘導体のトリフルオロメチル基を加水分解して、対応する酸を形成し、場合により、かくして得られた酸を、その後、脱カルボキシル化して、対応するdes−トリフルオロメチル誘導体を形成してもよい。対応する方法は、当業者に公知である。

得られた化合物又は中間体は、単離することなく又はインサイチュで更に反応させることができるか、あるいはそれらは、それ自体公知の、例えば、本明細書に記載の方法で、例えば、減圧下で溶媒を除去もしくは留去することにより、又は沈殿し（例えば、溶液を濃縮し、冷却し、及び／又は非溶媒を加えることにより）、回収し、場合により、１、２個又はそれ以上の好適な有機又は水性溶媒（例えば、下記の溶媒より選択される）から得られる残留物を再結晶化することにより、又はそれを慣例の精製方法の一つ、例えば、好適な支持材料のカラムクロマトグラフィーに付することにより、単離かつ精製することができる。

本明細書で特に断りのない限り、一般に、しかし特定の要件に応じて、本明細書に記載の手順に適切な溶媒は、低分子量脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール；エステル、例えば、酢酸エチル；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン；場合により塩素化炭化水素、例えば、ｎ−ヘキサン、石油エーテル、トルエン、塩化メチレン又はクロロホルム；アミド又はラクタム、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリドン、及びニトリル、例えば、アセトニトリルなどからなる群、又は溶媒の混合物より、水と共に又は水なしで、あるいは水のみが選択されうる。

本発明は、範囲において、本明細書に記載の特定の実施態様により制限されるものではない。本明細書に記載のものに加えて、本発明の種々の変更が、本開示から当業者に明白となろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。

本明細書において引用されたすべての特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明の更なる実施態様、特徴及び利点は、以下の実施例より明らかとなるであろう。以下の実施例は、本発明の原理を、制限することなく、例として説明するために役立つ。

実施例
本発明の方法
ａ．）tert.−ブタノール６２０ml中のジイソプロピルエチルアミン７１．３ｇ（５５２．０mmol）及び４−アミノ−安息香酸tert−ブチルエステル８８．９ｇ（４６０．０mmol）の懸濁液を８０℃に温めた。得られた溶液に、tert.−ブタノール２７０ml中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン１０４．８ｇ（４８３．０mmol）の溶液を１時間ゆっくりと加えた。得られた懸濁液を８０℃で４時間撹拌した。懸濁液を３０℃に冷却し、精製水１８０mlを加えた。懸濁液を３０℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、温かいtert.−ブタノール（３０℃）１７０ml及び精製水３５５mlで２回洗浄した。生成物を５０℃で乾燥させた。生成物として、所望の２−アミノピリミジン誘導体１０３ｇ（６０％）を、純度９９．６％のわずかに黄色を帯びた固体として得た（ＨＰＬＣ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ppm）＝１０．９９（ｂｓ，１Ｈ）；８．８８（ｓ，１Ｈ）７．９９−７．７４（ｍ，４Ｈ）；１．５３（ｓ，３Ｈ）ＨＰＬＣ保持時間：１１．１３５分
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ^＋＝３７４／６
分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー及び条件：
製造者：Phenomenex；カラム：Synergi Max-Max-RP；寸法：１５０×４，６mm、
移動相：Ａ：０，３％ＫＨ２ＰＯ４／ｐＨ＝４，７．Ｂ：アセトニトリル；勾配：８分間でＢ（５０％）からＢ（７０％）、１５分間保持。Ｂ（７０％）；流速：１，５ml／分間；検出：ＵＶ２００nm；温度４０℃；注入量；２μL

ｂ．）場合により、後続の工程において、上述の工程ａ）で得た式IIIの２−アミノ−ピリミジン誘導体、すなわち、４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸tert.ブチルエステル（５０．０ｇ；１３３．８mmol）、アセトニトリル（４２０ml）及び塩化チオニル（３１．８ｇ；２６７．６mmol）の混合物を７０℃に温めた。精製水（４．８２ｇ；２６７．６mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を７０℃で１時間温めた。２℃に冷却した後、沈殿物を濾過し、アセトニトリル（２００ml）で洗浄した。生成物を４０℃で乾燥させた。生成物として、対応する酸塩化物誘導体、すなわち、４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾイルクロリド３９．９ｇ（８９．８％）を、わずかに黄色を帯びた結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz）（ＣＤＣｌ_３）：δ（ppm）＝８．６７（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８Hz）；７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Hz）；７．７３（ｂｓ，１Ｈ）。

工程ｂ）の代替的な変法では、対応する遊離酸を以下のとおり単離することができた：上述の工程ａ）で得られた式IIIの２−アミノ−ピリミジン誘導体（１０．０ｇ；２６．８mmol）及びアセトニトリル（７０ml）の混合物を７０℃に温め、アセトニトリル（３０ml）中の塩化チオニル（２９．４mmol）の溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。１０℃に冷却した後、精製水（５０ml）を加え、沈殿物を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄した。生成物を５０℃で乾燥させた。生成物として、対応する酸、すなわち、４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸８．５ｇ（９７．５％）を、白色の粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ppm）＝１２．６７（ｂｓ，１Ｈ）；１０．９９（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Hz）；７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Hz）。

ｃ）場合により、更なる工程において、好適な無機又は有機補助塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、例えば、１．４当量）を更に含んでもよい好適な溶媒（例えば、アセトニトリル）中の上記で得た工程ｂ）の酸塩化物誘導体（例えば、１．７当量）の冷懸濁液又は溶液に、適切な式VIのアミン（例えば、１．０当量）を加えた。溶液又は懸濁液を撹拌し、精製水を加えた。冷懸濁液を濾過し（例えば、約１０℃で）、回収した沈殿物を、溶媒／水（例えば、アセトニトリル及び精製水）の冷混合物で洗浄した。生成物を、減圧下及び／又は高温（例えば、約５０℃）で乾燥させてもよい。生成物として、対応するアミド誘導体を得た。

ｄ）場合により、一層更なる工程において、工程ｃ）の上記アミド誘導体（例えば、１．０当量）及び適切な式Ｖのアミン（例えば、１．２当量）を、好適な溶媒（例えば、低級脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール）に懸濁又は溶解した。好適な無機又は有機補助塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、例えば、１．１当量）を加え、反応混合物を温めた（例えば、約８０℃に）。反応溶媒を大部分除去し、残留物を、場合により好適な無機又は有機塩基（例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム水溶液）を含む有機−水二相系に分配した（例えば、有機溶媒としての好適なエーテル、エステル、ケトン、ハロアルカンなどを用いて）。相を分離した後、有機溶媒を除去し、残留物を場合により更に精製した。対応する２，４−ジアミノピリミジン誘導体を生成物として得た。

場合により、代替的には、最初に得た工程ａ）の化合物を、工程ｄ）に記載のとおり、同様にもしくは類似的に、適切な式Ｖのアミンと反応させて、対応する２，４−ジアミノピリミジン誘導体を得て、それを次に、場合により、工程ｂ）及びｃ）に記載のとおり、同様にもしくは類似的に更に反応させた。

Claims

式III：

［式中、
Ｘ２は、脱離基であり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、芳香族基及び脂肪族基からなる群より独立して選択される置換基であるか；又は一緒になって、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２が、４〜１１員芳香族又は脂肪族環を形成することができる］で示される化合物の製造方法を含む方法であって、
式Ｉ：

で示される化合物を、非求核補助塩基の存在下、非求核アルコールより選択される溶媒又は溶媒の混合物中で、式II［ＨＮ（Ｒ１）Ｒ２］のアミンと反応させて、式III：
［式中、Ｘ１は、脱離基である］の化合物を形成する工程を含む前記方法。
Ｘ１及びＸ２が、ハライド、アリールスルホナート、アルキルスルホナート、ペルフルオロアルキルスルホナート、アリールスルフィナート及びアルキルスルフィナートからなる群より独立して選択される、同一の又は異なる脱離基である、請求項１に記載の方法。
Ｘ１及びＸ２が同一であるか又は異なる脱離基であり、それぞれ独立してハライドである、請求項１又は２に記載の方法。
Ｘ１及びＸ２がクロライドである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、他方が芳香族基、例えば、場合により置換フェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
前記非求核補助塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンである、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
前記非求核アルコールが、tert−ブタノール、tert−ペンタノール、neo−ペンタノール、sec−ペンタノール及びsec−イソアミルアルコールである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
前記反応を、反応溶媒としてのtert−ブタノール中で行う、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
前記反応を、おおよそ室温から使用する溶媒のおおよそ沸騰温度の反応温度で行う、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
前記反応を、約４０℃〜約８０℃の反応温度で行う、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
前記反応を約８０℃で行う、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
前記反応を、いかなるルイス酸性金属陽イオンを伴わずに行うことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の方法。
式IIIの化合物を反応混合物から沈殿させ、場合により沈殿物を水に懸濁させ、沈殿物を回収し、沈殿物を洗浄し、乾燥させることを更に含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記反応が、実質的に位置異性体的に純粋な式IIIの化合物を、好ましくは前記式IIIの化合物を反応混合物から沈殿させることにより与えるものであることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の方法。
前記式IIIの化合物を、酸素、硫黄又は窒素求核試薬と反応させる工程を更に含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。