[go: up one dir, main page]

CN113816818B - 一种铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法及手性化合物 - Google Patents

一种铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法及手性化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN113816818B
CN113816818B CN202111094341.6A CN202111094341A CN113816818B CN 113816818 B CN113816818 B CN 113816818B CN 202111094341 A CN202111094341 A CN 202111094341A CN 113816818 B CN113816818 B CN 113816818B
Authority
CN
China
Prior art keywords
copper
reaction
ligand
copper salt
chiral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111094341.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113816818A (zh
Inventor
游恒志
宋晓
金剑
陈芬儿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Harbin Institute of Technology Shenzhen
Original Assignee
Harbin Institute of Technology Shenzhen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Harbin Institute of Technology Shenzhen filed Critical Harbin Institute of Technology Shenzhen
Priority to CN202111094341.6A priority Critical patent/CN113816818B/zh
Publication of CN113816818A publication Critical patent/CN113816818A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113816818B publication Critical patent/CN113816818B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/26—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2442—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems
    • B01J31/2461—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems and phosphine-P atoms as ring members in the condensed ring system or in a further ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2442—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems
    • B01J31/2461—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems and phosphine-P atoms as ring members in the condensed ring system or in a further ring
    • B01J31/2466—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems and phosphine-P atoms as ring members in the condensed ring system or in a further ring comprising aliphatic or saturated rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0805—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising only Si, C or H atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
    • C07F7/083—Syntheses without formation of a Si-C bond
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0225—Complexes comprising pentahapto-cyclopentadienyl analogues
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/02—Compositional aspects of complexes used, e.g. polynuclearity
    • B01J2531/0238—Complexes comprising multidentate ligands, i.e. more than 2 ionic or coordinative bonds from the central metal to the ligand, the latter having at least two donor atoms, e.g. N, O, S, P
    • B01J2531/0241—Rigid ligands, e.g. extended sp2-carbon frameworks or geminal di- or trisubstitution
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/10—Complexes comprising metals of Group I (IA or IB) as the central metal
    • B01J2531/16—Copper
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/84—Metals of the iron group
    • B01J2531/842—Iron
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供了一种铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法及制备的手性化合物，所述反应方法包括：在‑78℃‑0℃条件下，以铜盐和手性配体作为催化剂，在溶剂中使有机锂试剂与环状底物进行烷基化反应，其中，所述环状底物、所述铜盐和所述手性配体的摩尔比为1:0.05:(0.055‑0.06)。本发明以有机锂试剂作为不对称烯丙基烷基化反应的亲核试剂，不仅能够实现良好的反应收率及对映选择性，且所用催化剂用量较低。

Description

一种铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法及手性化合物
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体而言，涉及一种铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法及手性化合物。
背景技术
手性是指分子可以像人的左右手一样，互为镜像，但是却不能互相重合，具有这样性质的分子为手性分子，一对互为镜像关系的手性分子互为对映异构体，不同构型的手性分子具有不同的功能。不对称烯丙基烷基化(简称AAA)反应是一种有效的构筑手性化合物的方法，烯丙基烷基化反应是一种碳-碳键形成的反应，反应历程为亲核取代反应，因此反应过程中需用到亲核试剂，现有技术中通常使用格氏试剂作为亲核试剂，但所得产物的对映选择性较差、产率较低。
发明内容
本发明解决的问题是现有技术中以格氏试剂为亲核试剂进行的不对称烯丙基烷基化反应的产率较低、产物的对映选择性较差。
为解决上述问题，本发明提供一种铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法，包括：
在-78℃-0℃条件下，以铜盐和手性配体作为催化剂，在溶剂中使有机锂试剂与环状底物进行烷基化反应，其中，所述环状底物、所述铜盐和所述手性配体的摩尔比为1:0.05:(0.055-0.06)。
较佳地，所述环状底物、所述铜盐和所述手性配体的摩尔比为1:0.05:0.06。
较佳地，所述有机锂试剂包括甲基锂、乙基锂、丁基锂、异丁基锂、三甲基硅甲基锂、叔丁基锂和正己基锂中的一种。
较佳地，所述铜盐包括溴化亚铜二甲硫醚、噻吩-2-甲酸铜(I)、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜以及三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)中的一种。
较佳地，所述手性配体包括(R,R)-L1配体、(S,S,S)-L2配体、(S,S,S)-L3配体及(S,R,R)-L4配体中的一种；
其中，所述(R,R)-L1配体的结构式为：
所述(S,S,S)-L2配体的结构式为：
所述(S,S,S)-L3配体的结构式为：
所述(S,R,R)-L4配体的结构式为：
较佳地，所述铜盐为溴化亚铜二甲硫醚，所述溴化亚铜二甲硫醚的用量为5mol％，所述手性配体为(S,S,S)-L2配体，所述(S,S,S)-L2配体的用量为6mol％。
较佳地，所述环状底物包括：
及中的一种。
较佳地，铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法的步骤如下：
将所述铜盐和所述手性配体溶于无水二氯甲烷中，室温搅拌，得到反应液；
将所述环状底物滴加至所述反应液中，加入内标物质，在设定温度下冷却设定时间；
将所述有机锂试剂稀释后，在2h内逐滴滴加至所述反应液中，滴加完成后，继续反应1-2h。
较佳地，铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法的步骤如下：
在干燥的管中，加入干燥的磁子，称取当量的所述铜盐和所述手性配体，抽气换气多次，用氮气保护，向其中加入无水二氯甲烷溶剂，在室温下搅拌10-20min，使所述手性配体与所述铜盐充分配位，得到反应液；
然后取所述环状底物滴加到所述反应液中，加入1当量内标物质，将其转移到-78℃的低温循环搅拌器中，冷却10-15min，将1.5当量的所述有机锂试剂稀释后，在2小时内，逐滴滴加到所示反应液中，滴加完成后，继续反应1小时，反应结束后用1M稀盐酸缓慢滴加淬灭，测量分离产率和对映选择性。
本发明还提供一种手性化合物，采用如上所述的铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法制备而成。
本发明相较于现有技术具有的有益效果如下：
本发明以有机锂试剂作为不对称烯丙基烷基化反应的亲核试剂，不仅能够实现良好的反应收率及对映选择性，且所用昂贵的手性配体催化剂用量较低。
附图说明
图1为本发明实施例中铜催化不对称烯丙基烷基化反应流程图；
图2为本发明实施例中铜催化不对称烯丙基烷基化模板反应示意图；
图3为本发明实施例中铜催化不对称烯丙基烷基化反应过程示意图。
具体实施方式
现有技术中，通过使用格氏试剂作为亲核试剂在-78℃条件下进行外消旋环状底物的不对称烯丙基烷基化反应，经DFT计算表明，该反应是一种直接的对映体收敛转化，即外消旋底物中的两个对映体经过不同的反应路径生成同一种构型的产物。但采用此种方法所得产物的对映选择性及产率均存在较大的提升空间。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施例做详细的说明。
本发明实施例提供一种铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法，包括：
在-78℃-0℃条件下，以铜盐和手性配体作为催化剂，在溶剂中使有机锂试剂与环状底物进行烷基化反应，其中，环状底物、铜盐和手性配体的摩尔比为1:0.05:(0.055-0.06)，优选为1:0.05:0.06，此时铜盐与手性配体的摩尔比为1:1.2，即本实施例中，铜盐与手性配体的摩尔比为1:(1.1-1.2)。
本实施例以有机锂试剂作为不对称烯丙基烷基化(简称AAA)反应的亲核试剂，与铜催化剂共同催化实现环状底物的不对称烯丙基烷基化反应，本实施例所用方法不仅能够实现良好的反应收率及对映选择性，且所用催化剂用量较低。
如图1所示，本实施例的具体步骤如下：
将铜盐和手性配体溶于无水二氯甲烷中，室温搅拌，得到反应液；其中，搅拌时间优选为10-20min；
将环状底物滴加至反应液中，加入内标物质，在设定温度下冷却设定时间；其中，设定温度为-78℃-0℃，设定时间优选为10-15min；
将有机锂试剂稀释后，在2h内逐滴滴加至反应液中，滴加完成后，继续反应1-2h。
具体地，按照本发明，首先，选择合适的模板反应，以3-溴环己烯作为模板底物，甲基锂作为亲核试剂，进行模板反应(如图2所示)实验条件的优化，包括对手性配体、铜盐、温度、催化剂载量的筛选和优化，试验结果如表1所示。其中，铜盐包括溴化亚铜二甲硫醚(CuBr·SMe2)、噻吩-2-甲酸铜(I)(CuTc)、氯化亚铜(CuCl)、溴化亚铜、碘化亚铜(CuI)、氰化亚铜以及三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)中的一种。
图2中虚线左侧表示模板反应的反应过程，反应物为3-溴环己烯，在甲基锂、铜催化剂、手性配体(以L*表示)及溶剂的作用下，在-78℃下进行不对称烯丙基烷基化反应，得到3-甲基环己烯产物的反应过程示意图，虚线右侧表示手性配体L*包括四种配体，分别为(R,R)-L1配体、(S,S,S)-L2配体、(S,S,S)-L3配体及(S,R,R)-L4配体(分别简称为L1、L2、L3及L4)；其中，各配体的结构式如下所示：
有机锂试剂包括甲基锂、乙基锂、丁基锂、异丁基锂、三甲基硅甲基锂、叔丁基锂和正己基锂中的一种。
环状底物包括不同碳原子数的环状底物如六元环、七元环等以及带有修饰基团的环状底物，如七元环的3-溴环庚烯和邻位有苯基取代的6-溴-1-苯基环己烯。示例性地，几种环状底物的结构式如下所示：
另外，图2中还示出了各反应物的用量情况，其中，甲基锂用量为1.5当量，铜催化剂(铜盐)的用量用X表示，单位为mol％，手性配体L*的用量为1.1X，单位为mol％，即手性配体的用量为铜催化剂用量的1.1倍，或者说铜盐与手性配体的摩尔比为1:1.1，下文中仅限定了铜盐的用量，应当知晓，模板反应中，手性配体的用量为铜盐用量的1.1倍。
其中表1的表头中，entry表示每组试验的条目号；L代表手性配体，包括L1、L2、L3及L4；Cu salt表示铜盐；X表示铜催化剂的用量，即铜盐的用量，mol％表示摩尔百分比；Temp表示温度，单位为℃；yielda表示核磁产率，单位为％；eeb表示对映选择性，单位为％，其中的b表示对映选择性由气相手性柱直接测得。
首先用L3配体对铜盐进行筛选，分别选用CuTc、CuCl、CuI、CuBr·SMe2作为铜盐，进行条目1-条目4号的实验，其中，这四组实验中，铜催化剂用量均为5mol％，反应温度均控制在-78℃。结果表明不同种类的铜盐对反应的影响非常大，其中表现最好的是铜盐为溴化亚铜二甲硫醚的络合物，当铜催化剂的用量为5mol％时，在-78℃下的反应对映选择性可以达到91％，如表1中的条目4所示。
选定溴化亚铜二甲硫醚的络合物作为铜催化剂，筛选适合该反应的不同的手性配体，对L1、L2、L3、L4四种配体分别进行实验，如表1中条目4-7所示。结果表明八氢萘酚手性单磷配体L2表现最好，相同实验条件下可以达到98％的ee值和99％的产率，如表1其中条目6所示。
在此基础上对反应温度进行优化，与表1中条目6所示的其它实验条件相同(包括所用手性配体、铜盐种类、铜催化剂用量等)，仅是改变反应温度，设计条目9和条目10两组实验。实验表明当反应温度升高时，反应的对映选择性下降明显，当温度提高至-40℃(表1，条目9)和0℃(表1，条目10)时，ee值分别为77％和70％。
对铜催化剂的当量进行优化，与表1中条目6所示的其它试验条件相同(包括所用手性配体、铜盐种类、反应温度等)，仅是改变铜催化剂当量，设计条目8实验。实验表明，当降低铜催化剂当量至1mol％时，该铜盐和配体的催化组合仍然表现了较高的活性，反应ee值可达93％，如表1中条目8所示。
表1筛选不同配体、铜盐、温度、催化剂当量
a核磁产率，二溴甲烷作内标；b由气相手性柱直接测得
反应机理如图3所示，以溴化亚铜二甲硫醚的络合物(CuBr·SMe2)为铜催化剂，与手性配体(以L表示)共同作为该反应的催化剂，以甲基锂(MeLi)为亲核试剂，以3-溴环己烯为环状底物，包括R型和S型，图3中分别以(R)-1a和(S)-1a表示。在催化剂的作用下，(R)-1a经过反式的SN2’(anti-SN2’)氧化加成形成Int-1a中间体，(S)-1a经过反式的SN2(anti-SN2)氧化加成形成Int-1a中间体,然后Int-1a中间体经过快速的还原消除生成单一构型的目标产物(R)-2a。
经过上述条件优化实验，得到有机锂参与的外消旋环状底物AAA反应的最优实验条件为：在-78℃的条件下，用5mol％的溴化亚铜二甲硫醚络合物作为铜盐催化剂，以6mol％(S,S,S)-L2八氢手性联萘酚作为手性配体，以无水二氯甲烷作溶剂，使用有机锂作为亲核试剂，与外消旋的溴代环状底物进行不对称烯丙基烷基化反应，反应时间为1h，就可获得高产率和对映选择性的手性化合物。
示例性地，具体的反应过程如下：在一个干燥的10ml的史莱克管中，加入干燥的磁子，称取当量的铜盐和配体，抽气换气三次，用氮气保护，向其中加入无水二氯甲烷溶剂2ml，在室温下搅拌10-20min，优选为15min，使配体与铜盐充分配位，然后用微升针取0.5mmol的溴代环状底物滴加到反应液中，加入1当量内标物质(二溴甲烷)，将其转移到-78℃的低温循环搅拌器中，冷却10-15min，将1.5当量的甲基锂试剂用无水甲苯(其它有机锂试剂用正己烷稀释)稀释至1ml，在2小时内，逐滴滴加到反应液中，滴加完成后，继续反应1小时，反应结束后用1M稀盐酸缓慢滴加淬灭，测得分离产率和ee值。
其中，ee值的测量除了3-甲基-1-环己烯、3-乙基-1-环己烯用气相手性柱直接测量以及6-溴-1-苯基环己烯用液相手性柱直接测量外，其余产物均在纯化后通过环氧衍生化之后用气相手性柱进行ee值的测试，示例性地，通过柱层析分离提纯，然后用磷酸氢二钠和氧化剂间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)将双键氧化为环氧，通过气相手性柱测ee值。
本发明另一实施例提供一种手性化合物，采用如上的铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法制备而成。
实施例1
使用5mol％溴化亚铜二甲硫醚铜盐和6mol％手性配体L2作为催化剂，溶剂为二氯甲烷(DCM)，在-78℃的温度条件下，催化甲基锂与3-溴环己烯进行不对称烯丙基烷基化反应。
本实施例中，反应的对映选择性为97％，核磁产率为99％。
实施例2
与实施例1不同之处在于，亲核试剂为乙基锂，产物为
本实施例中，反应的对映选择性为94％，核磁产率为99％。
实施例3
与实施例1不同之处在于，亲核试剂为丁基锂，产物为
本实施例中，反应的对映选择性为90％，分离产率为82％。
实施例4
与实施例1不同之处在于，亲核试剂为异丁基锂，产物为
本实施例中，反应的对映选择性为70％，分离产率为74％。
实施例5
与实施例1不同之处在于，亲核试剂为三甲基硅甲基锂，产物为
本实施例中，反应的对映选择性为80％，分离产率为60％。
实施例6
与实施例1不同之处在于，亲核试剂为叔丁基锂，产物为
本实施例中，反应的对映选择性为50％，分离产率为76％。
实施例7
与实施例1不同之处在于，亲核试剂为己基锂，产物为
本实施例中，反应的对映选择性为80％，分离产率为99％。
实施例8
与实施例1不同之处在于，外消旋底物为3-溴环庚烯，产物为
本实施例中，反应的对映选择性为62％，分离产率为92％。
实施例9
与实施例1不同之处在于，外消旋底物为6-溴-1-苯基环己烯，产物为
本实施例中，反应的对映选择性为80％，产率为98％。
需要说明的是，上述实施例中，亲核试剂为含甲基和乙基的有机锂试剂时，由于产物具有剧烈易挥发性，没有得到分离产率，而以核磁定产率，其余有机锂试剂情况下的产物皆为分离产率。
虽然本公开披露如上，但本公开的保护范围并非仅限于此。本领域技术人员在不脱离本公开的精神和范围的前提下，可进行各种变更与修改，这些变更与修改均将落入本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法，其特征在于，包括：
在-78℃-0℃条件下，以铜盐和手性配体作为催化剂，在溶剂中使有机锂试剂与环状底物进行烷基化反应，得到不对称烯丙基烷基化产物；其中，所述环状底物、所述铜盐和所述手性配体的摩尔比为1:0.05:（0.055-0.06），所述铜盐选自溴化亚铜二甲硫醚, 所述手性配体选自（S,S,S）-L2配体、（S,S,S）-L3配体中的一种，所述环状底物为3-溴环己烯、3-溴环庚烯、6-溴-1-苯基环己烯；
其中，所述（S,S,S）-L2配体的结构式为：
；
所述（S,S,S）-L3配体的结构式为：
；
所述不对称烯丙基烷基化产物选自
、、、、、、、、中的一种。
2.根据权利要求1所述的铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法，其特征在于，所述环状底物、所述铜盐和所述手性配体的摩尔比为1:0.05:0.06。
3.根据权利要求1所述的铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法，其特征在于，所述有机锂试剂选自甲基锂、乙基锂、丁基锂、异丁基锂、三甲基硅甲基锂、叔丁基锂和正己基锂中的一种。
4.根据权利要求1所述的铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法，其特征在于，所述铜盐为溴化亚铜二甲硫醚，所述溴化亚铜二甲硫醚的用量为5mol%，所述手性配体为（S,S,S）-L2配体，所述（S,S,S）-L2配体的用量为6 mol%。
5.根据权利要求1所述的铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法，其特征在于，步骤如下：
将所述铜盐和所述手性配体溶于无水二氯甲烷中，室温搅拌，得到反应液；
将所述环状底物滴加至所述反应液中，加入内标物质，在设定温度下冷却设定时间；
将所述有机锂试剂稀释后，在2h内逐滴滴加至所述反应液中，滴加完成后，继续反应1-2h，得到不对称烯丙基烷基化产物。
6.根据权利要求1所述的铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法，其特征在于，步骤如下：
在干燥的管中，加入干燥的磁子，称取当量的所述铜盐和所述手性配体，抽气换气多次，用氮气保护，向其中加入无水二氯甲烷溶剂，在室温下搅拌10-20min，使所述手性配体与所述铜盐充分配位，得到反应液；
然后取所述环状底物滴加到所述反应液中，加入1当量内标物质，将其转移到-78℃的低温循环搅拌器中，冷却10-15min，将1.5当量的所述有机锂试剂稀释后，在2小时内，逐滴滴加到所述反应液中，滴加完成后，继续反应1小时，反应结束后用1M稀盐酸缓慢滴加淬灭，测量分离产率和对映选择性。
CN202111094341.6A 2021-09-17 2021-09-17 一种铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法及手性化合物 Active CN113816818B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111094341.6A CN113816818B (zh) 2021-09-17 2021-09-17 一种铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法及手性化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111094341.6A CN113816818B (zh) 2021-09-17 2021-09-17 一种铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法及手性化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113816818A CN113816818A (zh) 2021-12-21
CN113816818B true CN113816818B (zh) 2023-07-25

Family

ID=78914781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111094341.6A Active CN113816818B (zh) 2021-09-17 2021-09-17 一种铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法及手性化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113816818B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6130349A (en) * 1997-12-19 2000-10-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Catalytic compositions and methods for asymmetric allylic alkylation
CN102887853A (zh) * 2011-07-22 2013-01-23 上海交通大学 一种群多普利中间体的制备方法
WO2015008097A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Isis Innovation Limited Asymmetric synthesis of chiral compounds
CN105916500A (zh) * 2013-11-27 2016-08-31 欧洲筛选有限公司 用于治疗炎性疾病的化合物、药物组合物和方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2400183A1 (en) * 2000-02-10 2001-08-16 The Penn State Research Foundation Chiral ferrocene phosphines and their use in asymmetric catalytic reactions
EP2260017A1 (en) * 2008-03-06 2010-12-15 Amgen, Inc Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6130349A (en) * 1997-12-19 2000-10-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Catalytic compositions and methods for asymmetric allylic alkylation
CN102887853A (zh) * 2011-07-22 2013-01-23 上海交通大学 一种群多普利中间体的制备方法
WO2015008097A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Isis Innovation Limited Asymmetric synthesis of chiral compounds
CN105916500A (zh) * 2013-11-27 2016-08-31 欧洲筛选有限公司 用于治疗炎性疾病的化合物、药物组合物和方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Catalytic asymmetric carbon-carbon bond formation via allylic alkylations with organolithium compounds;Perez, Manuel et al.;《Nature Chemistry》;第3卷(第5期);第 377-381页 *
Copper-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation of Racemic Cyclic Allyl Bromides with Organolithium Compounds;Li, Jun et al.;《European Journal of Organic Chemistry》;第2022卷(第34期);第e202200860页 *
Desymmetrization of meso-Dibromocycloalkenes through Copper(I)-Catalyzed Asymmetric Allylic Substitution with Organolithium Reagents;Shermin S. Goh et al.;《，Journal of the American Chemical Society》;第140卷(第23期);第7052-7055页 *
Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers via Copper-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation of (Z)-Allyl Bromides with Organolithium Reagents;Fananas-Mastral, Martin et al.;《Chemistry - A European Journal》;第21卷(第11期);第4209-4212页 *
铜催化环状烯丙基底物不对称烷基化连续反应研究;宋晓;《万方数据知识服务平台》;正文第1-99页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113816818A (zh) 2021-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5229441B2 (ja) 光学活性チタンサラレン化合物の製造方法
JP3480298B2 (ja) Ｃ６０誘導体
CN109762017B (zh) 一种铁催化的磷氮烯化合物的制备方法
CN107540848A (zh) 一种高效异相氢键给体mof催化剂的制备及其应用
Heydari et al. Investigation of the substituent effects on the oxidation of styrene derivatives by silica‐supported heterogeneous oxidovanadium (V) coordination compound
CN107513003A (zh) 一种1,4‑二取代‑1,3‑丁二炔的制备方法
CN113816818B (zh) 一种铜催化不对称烯丙基烷基化反应方法及手性化合物
CN109331872B (zh) 正丁基锂在催化亚胺和硼烷硼氢化反应中的应用
JP2010524661A (ja) 不均一系パラジウム触媒の合成方法、得られる触媒およびこの使用
CN101890366A (zh) 一种含二价铜盐的催化体系及其应用
CN119080833B (zh) 1，3，5-三(9-咔唑基)苯的制备方法
Zhuangyu et al. [Poly (styryl) phenanthroline] palladium catalyst. Synthesis and some of its applications in vinylic substitution reactions with organic halides
CN101445481B (zh) 硫代2,6-吡啶二甲酰胺骨架的钳形硫代酰胺配体及其络合物和用途
CN110878104B (zh) 一种手性1,2-双(2,5-二苯基膦)乙烷的制备方法
CN116655529B (zh) 一种镍催化合成3-芳基喹啉类化合物的方法
JP5047777B2 (ja) チオ尿素組成物およびそれらの使用
Shirvandi et al. Transition-metal-catalyzed one-pot selenylation of electrophilic arylating agents using triphenyltin chloride/Se as a phenylselenating agent
CN111039923A (zh) 2,6-二咔唑基吡啶的制备方法
CN113402361B (zh) 偕二氟乙烯基转移试剂及其制备方法
WO2013081034A1 (ja) ハロゲン化触媒及びその製造方法
CN109331867B (zh) 2,6-二甲基苯胺基锂在催化亚胺和硼烷硼氢化反应中的应用
CN107090008B (zh) 一种自负载双膦-钯催化剂及其制备方法和用途
CN113214119A (zh) 一种小空间位阻控制的联烯胺与苯硼酸的选择性加成方法
CN115504911B (zh) 一种对位取代氟苯的制备方法
CN109776406A (zh) 一种醚类化合物与喹啉类衍生物交叉偶联的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant