JP2011503210A - 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 - Google Patents
代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 Download PDFInfo
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Abstract
カルボキサミド化合物、スルホンアミド化合物、およびアミン化合物、ならびに薬学的組成物および使用方法を開示する。１つの実施形態は、構造：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｅ、Ｔ、ｎ、およびｘは本明細書中に記載の通りである）を有する化合物である。一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物はＡＭＰＫ経路を活性化し、本化合物を使用して代謝関連障害および容態を処置することができる。薬学的組成物も本明細書中に開示され、かかる組成物の例には、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤および上記の化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはＮ−オキシドを有する組成物が含まれる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｅ、Ｔ、ｎ、およびｘは本明細書中に記載の通りである）を有する化合物である。一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物はＡＭＰＫ経路を活性化し、本化合物を使用して代謝関連障害および容態を処置することができる。薬学的組成物も本明細書中に開示され、かかる組成物の例には、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤および上記の化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはＮ−オキシドを有する組成物が含まれる。
Description
（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／９８８，７２１号；２００７年１１月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／９９０，５５４号；２００７年１１月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／９９０，５５８号；２００７年１１月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／９９１，１８９号；２００７年１２月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／０１３，９２４号の最先の出願日の利益を主張し、この米国仮特許出願の各々は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
本願は、２００７年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／９８８，７２１号；２００７年１１月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／９９０，５５４号；２００７年１１月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／９９０，５５８号；２００７年１１月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／９９１，１８９号；２００７年１２月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／０１３，９２４号の最先の出願日の利益を主張し、この米国仮特許出願の各々は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
背景
分野
本発明は、一般に、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物および化合物を含む組成物の使用方法に関する。本発明は、より詳細には、一定のカルボキサミド化合物、スルホンアミド化合物、アミン化合物、およびその薬学的組成物、ならびに一定のカルボキサミド化合物、スルホンアミド化合物、およびアミン化合物を使用して、代謝障害（ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、および心血管疾患など）を処置および予防する方法に関する。
分野
本発明は、一般に、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物および化合物を含む組成物の使用方法に関する。本発明は、より詳細には、一定のカルボキサミド化合物、スルホンアミド化合物、アミン化合物、およびその薬学的組成物、ならびに一定のカルボキサミド化合物、スルホンアミド化合物、およびアミン化合物を使用して、代謝障害（ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、および心血管疾患など）を処置および予防する方法に関する。
技術的背景
アディポネクチンは、脂肪組織中に排他的に発現し、脂肪組織から分泌されるタンパク質ホルモンであり、最も豊富な脂肪特異的タンパク質である。アディポネクチンは、インスリン感受性組織におけるグルコースおよび脂質代謝の調整に関与している。循環アディポネクチンレベルの減少がいくつかのインスリン耐性容態（肥満および２型真性糖尿病など）で証明されており、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、および高血圧症の患者でも証明されている。アディポネクチンレベルは、インスリン感受性ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルおよびインスリン刺激糖処理と正に相関し、脂肪過多症ならびにグルコース、インスリン、およびトリグリセリドレベルと逆相関する。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの活性化によってインスリン感受性を増強するチアゾリジンジオン薬は、ヒトにおける内因性アディポネクチン産生を増加させる。
アディポネクチンは、脂肪組織中に排他的に発現し、脂肪組織から分泌されるタンパク質ホルモンであり、最も豊富な脂肪特異的タンパク質である。アディポネクチンは、インスリン感受性組織におけるグルコースおよび脂質代謝の調整に関与している。循環アディポネクチンレベルの減少がいくつかのインスリン耐性容態（肥満および２型真性糖尿病など）で証明されており、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、および高血圧症の患者でも証明されている。アディポネクチンレベルは、インスリン感受性ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルおよびインスリン刺激糖処理と正に相関し、脂肪過多症ならびにグルコース、インスリン、およびトリグリセリドレベルと逆相関する。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの活性化によってインスリン感受性を増強するチアゾリジンジオン薬は、ヒトにおける内因性アディポネクチン産生を増加させる。
アディポネクチンは肝臓および骨格筋中の受容体と結合し、それにより、５’−ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）経路を活性化する。アディポネクチン受容体１および２は、骨格筋および肝臓組織で見出される膜結合タンパク質である。多基質酵素であるので、ＡＭＰＫは、種々の代謝過程（グルコース輸送、解糖、および脂質代謝など）を調節する。これは細胞エネルギーホメオスタシスのセンサーとして作用し、一定のホルモンおよび筋収縮ならびに細胞内代謝ストレスシグナル（運動、虚血、低酸素症、および栄養枯渇など）に応答して活性化される。一旦活性化されると、ＡＭＰＫは異化経路（脂肪酸酸化および解糖など）をスイッチオンし、ＡＴＰ消費経路（脂肪生成など）をスイッチオフする。アディポネクチンは、脂肪細胞および筋肉へのグルコース取り込みを直接刺激し、肝臓内および筋肉内での脂肪酸酸化を増加させ、それにより、循環脂肪酸レベルを減少させ、細胞内トリグリセリド含有量を減少させることによってインスリン感受性を改善する。さらに、アディポネクチンは、グリコーゲン合成活性の減少によってグリコーゲン濃度を減少させる。アディポネクチンはまた、炎症およびアテローム性動脈硬化症に対して防御的な役割を果たす。これは、血管内皮細胞中の接着分子の発現およびマクロファージからのサイトカイン産生を抑制し、それにより、アテローム性動脈硬化症の初期に起こる炎症過程を阻害する。循環アディポネクチンレベルに関連する病状（ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、および心血管疾患など）を処置するための化合物、薬学的組成物、およびその使用方法が必要とされている。
概要
構造式（Ｉ）：
構造式（Ｉ）：
「Ｂ」はｗ個のＲ３およびｋ個のＲ１４で置換された−（アリールまたはヘテロアリール）−を示し、
Ｅは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または単結合であり、
Ｒ１はＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ２は−Ｈｃａ、−Ｃａｋ−Ｎ（Ｒ９）−Ｇ−Ｒ２２、または−（Ｃ２〜Ｃ８アルキル）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ２４であり、（Ｃ２〜Ｃ８アルキル）の１つまたは２つの炭素が−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ９）−に任意選択的に置き換えられ、Ｒ２４は−Ｒ２３、−Ｇ−Ｒ２３、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
各Ｒ３は「Ｂ」によって示した環系のベンゾまたはピリドの炭素上で置換され、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、
ｗは０、１、２、または３であり、
各Ｒ１４は「Ｂ」によって示される環系の非ベンゾ、非ピリドの炭素上で置換され、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、
ｋは０、１、または２であり、
各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、同一炭素上の２つのＲ４が任意選択的に合わされてオキソを形成し、
ｘは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
Ｔは、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、または
Ｑは−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−の各炭素は１つまたは２つのＲ１６または−Ｓ（Ｏ）２−に任意選択的且つ独立して置換され、
「Ａ」によって示した環系はヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、
ｙは０、１、２、３、または４であり、
ここで、
各Ｌは、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、および−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−から独立して選択され、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、
各Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、
各Ｇは独立して−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−の各炭素は１つまたは２つのＲ１６または−Ｓ（Ｏ）２−に任意選択的且つ独立して置換され、
各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、任意選択的に、同一炭素上の２つのＲ１６が合わされてオキソを形成し、
各Ｒ２０、Ｒ２２、およびＲ２３は独立してＡｒまたはＨｅｔであり、
各Ａｒは任意選択的に置換されたアリールであり、
各Ｈｅｔは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｃａｋは任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｈｃａは任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは任意選択的に置換される）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドを本明細書中に開示する。
薬学的組成物も本明細書中に開示する。かかる組成物の例には、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤および上記の化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはＮ−オキシドを有する組成物が含まれる。
本開示の別の態様は、被験体の代謝を調整する方法を含む。したがって、本明細書中に開示の化合物および薬学的組成物を使用した代謝障害の処置方法も開示する。
詳細な説明
本発明の１つの態様は、構造式（Ｉ）：
本発明の１つの態様は、構造式（Ｉ）：
「Ｂ」はｗ個のＲ３およびｋ個のＲ１４で置換された−（アリールまたはヘテロアリール）−を示し、
Ｅは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または単結合であり、但し、「Ｂ」がフェニルである場合、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−ではなく、
Ｒ１はＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ２は−Ｈｃａ、−Ｃａｋ−Ｎ（Ｒ９）−Ｇ−Ｒ２２、または−（Ｃ２〜Ｃ８アルキル）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ２４であり、（Ｃ２〜Ｃ８アルキル）の１つまたは２つの炭素が−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ９）−に任意選択的に置き換えられ、Ｒ２４は−Ｒ２３、−Ｇ−Ｒ２３、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
各Ｒ３は「Ｂ」によって示した環系のベンゾまたはピリドの炭素上で置換され、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、
ｗは０、１、２、または３であり、
各Ｒ１４は「Ｂ」によって示した環系の非ベンゾ、非ピリドの炭素上で置換され、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、
ｋは０、１、または２であり、
各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、同一炭素上の２つのＲ４が任意選択的に合わされてオキソを形成し、
ｘは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
Ｔは、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、または
Ｑは−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−の各炭素は１つまたは２つのＲ１６または−Ｓ（Ｏ）２−に任意選択的且つ独立して置換され、
「Ａ」によって示した環系はヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、
ｙは０、１、２、３、または４であり、
ここで、
各Ｌは、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、および−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−から独立して選択され、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、
各Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、
各Ｇは独立して−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−の各炭素は１つまたは２つのＲ１６または−Ｓ（Ｏ）２−に任意選択的且つ独立して置換され、
各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、任意選択的に、同一炭素上の２つのＲ１６が合わされてオキソを形成し、
各Ｒ２０、Ｒ２２、およびＲ２３は独立してＡｒまたはＨｅｔであり、
各Ａｒは任意選択的に置換されたアリールであり、
各Ｈｅｔは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｃａｋは任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｈｃａは任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは任意選択的に置換される）を有する化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドを提供する。
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、「Ｂ」によって示した環系は、
１つの実施形態では、ＸはＯである。
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、「Ｂ」によって示した環系は、
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、「Ｂ」によって示した環系は、
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｔは、
かかる実施形態では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−または−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）の各炭素は１つまたは２つのＲ１６に任意選択的且つ独立して置換され、各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、任意選択的に、同一炭素上の２つのＲ１６が合わされてオキソを形成する。一定の実施形態では、各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、同一炭素上の２つのＲ１６が任意選択的に合わされてオキソを形成し、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。例えば、特定の化合物では、各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮであり、同一炭素上の２つのＲ１６が任意選択的に合わされてオキソを形成し、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。一定の実施形態では、Ｑは多くても１つのＲ１６を有するか、その上に置換されたオキソを有する。Ｑは、例えば、非置換−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり得る。他の実施形態では、Ｑは、その唯一の置換基として単一のオキソ基を有する（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。例えば、一定の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ２−、単結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
一定の実施形態では、
「Ａ」によって示した環系上の置換数ｙは、０、１、２、３、または４である。例えば、いくつかの実施形態では、ｙは、０、１、２、または３（例えば、１）である。１つの実施形態では、ｙはゼロでなく、少なくとも１つのＲ５は、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）−Ｈｃａであり、Ｈｃａは−Ｃ（Ｏ）−に結合される環窒素原子を含み、アルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。例えば、１つの実施形態では、各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮであり、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。
構造式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態では、ｙは０である。
本明細書中に開示の化合物では、「Ａ」によって示した環系は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。例えば、１つの実施形態では、「Ａ」によって示した環系はアリールまたはヘテロアリールである。「Ａ」によって示した環系は、例えば、単環式のアリールまたはヘテロアリールであり得る。１つの実施形態では、「Ａ」環系がアリールである場合、Ｑは、任意選択的にオキソで置換され、任意選択的に１つまたは複数のＲ１６で置換された−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−である。例えば、Ｑは、その唯一の置換として単一のオキソを有する−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−または非置換−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり得る。例えば、一定の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ２−、単結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
例えば、本明細書中に開示の化合物の一定の実施形態では、「Ａ」によって示した環系はフェニルである。１つの実施形態では、ｙは１であり、Ｒ５は、Ｑに対してパラ位でフェニルに結合する。別の実施形態では、ｙは１であり、Ｒ５は、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｈｃａからなる群から選択され、Ｈｃａは−Ｃ（Ｏ）−に結合される環窒素原子を含み、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）または（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。Ｒ５は、例えば、−Ｃｌ、−Ｆ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり得る。別の実施形態では、
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、「Ａ」によって示した環系はヘテロアリールである。例えば、一定の実施形態では、「Ａ」によって示した環系は、ピリジル、チエニル、またはフラニルである。１つの実施形態では、「Ａ」環系がヘテロアリールである場合、Ｑは、任意選択的にオキソで置換され、任意選択的に１つまたは複数のＲ１６で置換された−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−である。例えば、Ｑは、その唯一の置換として単一のオキソを有する−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−または非置換−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり得る。一定の実施形態では、Ｑは、−ＣＨ２−、単結合、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
本明細書中に開示の化合物の１つの実施形態では、化合物は、構造式（ＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＩＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＩＶ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（Ｖ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＶＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＶＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＶＩＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＩＸ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（Ｘ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＩＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物の１つの実施形態では、化合物は、構造式（ＸＩＶ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＶ）：
本明細書中に開示の化合物の１つの実施形態では、化合物は、構造式（ＸＶＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＶＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物には、（例えば、構造式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）に関して）記載のＳ酸化形態のベンゾチオフェン化合物が含まれる。Ｓ−オキシドには、例えば、スルホキシド（−ＳＯ−）およびスルホン（−ＳＯ２−）が含まれる。かかる化合物を化学的に酸化することができるか、例えば、ヒト被験体への投与の際に生物学的に酸化してもよい。化学的に酸化した化合物を、ベンゾチオフェン形態に生物学的に還元してもよい。
本明細書中に開示の化合物の１つの実施形態では、化合物は、構造式（ＸＶＩＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＩＸ）：
構造式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）に関して開示の化合物の一定の実施形態では、ｎは１または２である。例えば、１つの実施形態では、ｎは２である。別の実施形態では、ｎは１である。
本明細書中に開示の化合物の１つの実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＩＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＩＶ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＶ）：
本明細書中に開示の化合物の１つの実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＶＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＶＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＶＩＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＩＸ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＸ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＸＩ）：
本明細書中に開示の化合物の１つの実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＸＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＸＩＩＩ）：
本明細書中に開示の化合物の１つの実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＸＩＶ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＸＶ）：
本明細書中に開示の化合物の１つの実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＸＶＩ）：
本明細書中に開示の化合物の別の実施形態では、化合物は、構造式（ＸＸＸＶＩＩ）：
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）である。
本明細書中に開示の任意の構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ２は−Ｈｃａである。一定の実施形態では、Ｒ２は任意選択的に置換された単環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２はオキソ置換ヘテロシクロアルキルではない。
構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかを有する本明細書中に開示の一定の特定の化合物では、Ｒ２は、−（任意選択的に置換されたアゼチジニル）、−（任意選択的に置換されたピロリジニル）、−（任意選択的に置換されたピペリジニル）、または−（任意選択的に置換されたアゼパニル）である。例えば、Ｒ２は、−（任意選択的に置換されたピペリジニル）または−（任意選択的に置換されたピロリジニル）であり得る。１つの実施形態では、Ｒ２は−（任意選択的に置換されたピペリジニル）である。別の実施形態では、Ｒ２は−（任意選択的に置換されたピロリジニル）である。
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の特定の化合物では、Ｒ２は、−（任意選択的に置換されたアゼチジン−３−イル）、−（任意選択的に置換されたピペリジン−４−イル）、−（任意選択的に置換されたピロリジン−３−イル）、または−（任意選択的に置換されたアゼパン−４−イル）である。例えば、１つの実施形態では、Ｒ２は−（任意選択的に置換されたピペリジン−４−イル）である。別の実施形態では、Ｒ２は−（任意選択的に置換されたピロリジン−３−イル）である。
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の一定の実施形態では、上記のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルのＲ２部分はその１位で置換される。例えば、１つの実施形態では、Ｒ２は、その１位で−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ａｒまたは−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｈｅｔ（例えば、−（非置換Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ａｒまたは−（非置換Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｈｅｔ）で置換される。例えば、１つの特定の実施形態では、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルのＲ２部分は、その１位で任意選択的に置換されたベンジルまたは任意選択的に置換されたフェニルで置換される。別の実施形態では、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルのＲ２部分は、その１位で、電子求引基で置換されたベンジルまたは電子求引基で任意選択的に置換されたピリジニルメチルで置換される。例えば、ベンジルまたはピリジニルメチルを、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｈｃａからなる群から選択される電子求引基で置換することができ、Ｈｃａは−Ｃ（Ｏ）−が結合した窒素原子を含み、アルキル、フルオロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。他の実施形態では、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルのＲ２部分は、その１位で、非置換ベンジルまたは非置換フェニルで置換される。
構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかを有する本明細書中に開示の化合物の他の化合物では、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルのＲ２部分は、その１位で、任意選択的に置換されたピリジニルメチル、任意選択的に置換されたフラニルメチル、または任意選択的に置換されたチエニルメチルで置換される。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルのＲ２部分を、非置換ピリジニルメチル、非置換フラニルメチル、または非置換チエニルメチルで置換することができる。
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の他の化合物では、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼパニルのＲ２部分は、その１位で、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２−Ａｒ、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換される。
構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の一定の実施形態では、上記のように、Ｒ２は−Ｃａｋ−Ｎ（Ｒ９）−Ｇ−Ｒ２２である。例えば、本発明の１つの実施形態では、Ｒ２は、構造：
構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の１つの化合物では、Ｒ２は、構造：
構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の一定の化合物では、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ８アルキル）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ２４であり、（Ｃ２〜Ｃ８アルキル）の１つまたは２つの炭素は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ９）−に任意選択的に置き換えられ、Ｒ２４は−Ｒ２３、−ＧＲ２３、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。一定の実施形態では、（Ｃ２〜Ｃ８アルキル）は非置換であり、炭素は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ９）−に置き換えられない。例えば、１つの実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ２４または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ２４である。他の実施形態では、（Ｃ２〜Ｃ８アルキル）は置換され、そして／または１つまたは２つの炭素は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ９）−に置き換えられる。例えば、１つの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ２４；−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ２４；または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ２４である。一定の実施形態では、Ｒ９はＨである。一定の実施形態では、Ｒ２４はＡｒまたはＨｅｔである。一定の実施形態では、（Ｃ２〜Ｃ８アルキル）は（Ｃ２〜Ｃ５アルキル）である。
構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物では、ｗは０、１、２、または３である。例えば、１つの実施形態では、ｗは０、１、または２である。別の実施形態では、ｗは０である。他の実施形態では、ｗは少なくとも１であり、少なくとも１つのＲ３は、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｈｃａからなる群から選択され、Ｈｃａは−Ｃ（Ｏ）−が結合した窒素原子を含み、アルキル、フルオロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。一定の実施形態では、Ｒ３は、脂環式エーテル酸素に対してメタ位のベンゾ環またはピリド環にて「Ｂ」環系上で置換される。
構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の一定の実施形態では、各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。例えば、１つの実施形態では、各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮであり、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。
構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の一定の実施形態では、ｗは少なくとも１であり、少なくとも１つのＲ３は−ＮＲ８Ｒ９である。例えば、１つの実施形態では、ｗは１である。一定のかかる実施形態では、Ｒ３は、脂環式エーテル酸素に対してメタ位のベンゾ環またはピリド環にて「Ｂ」環系上で置換される。
構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の他の実施形態では、ｗは少なくとも１であり、少なくとも１つのＲ３は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｙ１−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｙ２−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）であり、各Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｌ、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ９−である。例えば、１つの実施形態では、ｗは１である。一定のかかる実施形態では、Ｒ３は、脂環式エーテル酸素に対してメタ位のベンゾ環またはピリド環にて「Ｂ」環系上で置換される。１つの特定の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３である。
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物では、アザシクロアルキル環上の置換数ｘは０、１、２、３、または４である。１つの実施形態では、ｘは０、１、２、または３である。例えば、ｘは０であり得るか、１または２であり得る。
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の一定の実施形態では、２つのＲ４が合わされてオキソを形成する。オキソを、例えば、アザシクロアルキル環の窒素に対してアルファ位で結合することができる。他の実施形態では、２つのＲ４が合わされてオキソを形成しない。
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の一定の実施形態では、ｘが４である場合、４つ全てのＲ４部分が（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）というわけではない。
本明細書中に開示の構造式（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）のいずれかの化合物の一定の実施形態では、各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。例えば、１つの実施形態では、各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮであり、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
本明細書中に開示の構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物では、ｖは０、１、２、３、または４である。１つの実施形態では、ｖは０、１、２、または３である。例えば、ｖは０であり得るか、１または２であり得る。
本明細書中に開示の構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の一定の実施形態では、２つのＲ１５が合わされてオキソを形成する。オキソを、例えば、アザシクロアルキル環の窒素に対してアルファ位で結合することができる。他の実施形態では、２つのＲ１５が合わされてオキソを形成しない。
本明細書中に開示の構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の一定の実施形態では、ｖが４である場合、４つ全てのＲ１５部分が（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）というわけではない。
本明細書中に開示の構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の一定の実施形態では、各Ｒ１５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、同一炭素上の２つのＲ１５が任意選択的に合わされてオキソを形成し、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。例えば、１つの実施形態では、各Ｒ１５は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮであり、同一炭素上の２つのＲ１５が任意選択的に合わされてオキソを形成し、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。いくつかの実施形態では、１つのＲ１５は、例えば、ピペリジン窒素に対してアルファ位で結合することができるか、−Ｎ（Ｒ１）−に連結した位置で結合することができる−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ７である。
本明細書中に開示の構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１７は非置換のアリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ１７ＡｒまたはＨｅｔは、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。例えば、１つの実施形態では、Ｒ１７ＡｒまたはＨｅｔは、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換され、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。一定の実施形態では、Ｒ１７は、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｈｃａから選択される１、２、または３つの置換基で置換される。Ｒ１７を、例えば、１つのかかる置換基または２つのかかる置換基で置換することができる。
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＸＸＩＸ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＬ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＬＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＬＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＬＩＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＬＩＶ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＬＶ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＬＶＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＬＶＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＬＶＩＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＬＩＸ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（Ｌ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＩＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＩＶ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＶ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＶＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＶＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＶＩＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＩＸ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＩＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＩＶ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＶ）：
構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）〜（ＬＸＶ）を有する化合物の一定の実施形態では、
構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）〜（ＬＸＶ）を有する化合物の他の実施形態では、
構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）〜（ＬＸＶ）を有する化合物の他の実施形態では、
構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）〜（ＬＸＶ）を有する化合物の一定の実施形態では、Ｒ１７部分は、構造：
上記の一定の実施形態では、各Ｒ２７は、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択され、同一炭素上の２つのＲ２１が任意選択的に合わされてオキソを形成し、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されず、各Ｒ２９はＨ、メチル、またはエチルであるか、Ｒ２７およびＲ２９はそれらが結合される窒素と一緒になってＨｃａを形成する。
構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）〜（ＬＸＶ）を有する化合物の一定の実施形態では、
１つの実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＶＩ）：
構造式（ＬＸＶＩ）の化合物の一定の実施形態では、ｗは１であり、Ｒ３は−ＮＲ８Ｒ９である。一定のかかる実施形態では、Ｒ３は、脂環式エーテル酸素に対してメタ位のベンゾ環またはピリド環で置換される。
構造式（ＬＸＶＩ）の化合物の他の実施形態では、ｗは１であり、Ｒ３は−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｙ１−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｙ２−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）であり、各Ｙ１およびＹ２は、独立して、Ｌ、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ９−である。一定のかかる実施形態では、Ｒ３は、脂環式エーテル酸素に対してメタ位のベンゾ環またはピリド環で置換される。
別の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＶＩＩ）：
別の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＶＩＩＩ）：
別の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＩＸ）：
別の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸ）：
別の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＩ）：
別の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＩＩ）：
別の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＩＩＩ）：
別の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＩＶ）：
１つの実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＶ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＶＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＶＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＶＩＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＩＸ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＸ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＸＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＸＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＸＩＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＸＩＶ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＸＶ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＸＶＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＸＶＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＬＸＸＸＩＸ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＣ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＣＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＣＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＣＩＩＩ）：
一定の実施形態では、本明細書中に開示の化合物は、構造式（ＸＣＩＶ）：
構造式（Ｉ）の化合物の例には、表１に列挙した化合物が含まれる。これらの化合物を、例えば、以下の実施例に記載の手順と類似の手順を使用した下記の一般的スキームに従って作製することができる。
本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」には、意図する炭素原子数（望ましくは、１〜約１２炭素（すなわち、１および１２を含む））のアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が含まれる。用語「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子（すなわち、ｍおよびｎを含む）を有するアルキル基を意味する。用語「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキルおよびアルキル基は直鎖または分岐鎖であってよく、状況に応じて１価のラジカルまたは２価のラジカル（すなわち、アルキレン基）であってよい。炭素原子数が０のアルキル基またはアルキル基（すなわち、「Ｃ０アルキル」）の場合、基は、単純に、２価のラジカルである場合は単一の共有結合であるか、１価のラジカルである場合は水素原子である。例えば、部分「−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ」は、１〜６個の炭素を有する単結合またはアルキレン架橋を介した任意選択的に置換されたアリールの連結を示す。「アルキル」の例には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、３−ヘキセニル、およびプロパルギルが含まれる。炭素原子数を特定しない場合、この「アルキル」または「アルキル」部分は、１〜１２個の炭素を有する。
用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）で置換されたアルキル基である。より特異的な形態（例えば、「フルオロアルキル」）は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されたアルキル基である。「フルオロアルキル」の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルなどが含まれる。本明細書中に開示の化合物の一定の実施形態では、各ハロアルキルはフルオロアルキルである。
用語「アリール」は、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に任意選択的に融合した単環（例えば、フェニル）を有する芳香族炭素環系を示す。「アリール」には、複数の縮合環を有し、その少なくとも１つが芳香族である環系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）が含まれる。アリール基の例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが含まれる。本明細書中のアリール基は非置換であるか、「任意選択的に置換された」と特定された場合、他で示さない限り、下記のように、１つまたは複数の置換可能な部位で種々の基で置換することができる。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を芳香環中に含む芳香族環系をいう。ヘテロアリールを、１つまたは複数のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環に融合することができる。ヘテロアリール基の例には、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。一定の実施形態では、各ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、およびテトラゾリルＮ−オキシドから選択される。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリル、およびベンゾチアゾリルが含まれる。本明細書中のヘテロアリール基は非置換であるか、「任意選択的に置換された」と特定された場合、他で示さない限り、下記のように、１つまたは複数の置換可能な部位で種々の基で置換することができる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ原子が非芳香環中に存在する、好ましくは窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む非芳香環または非芳香族環系をいう。ヘテロシクロアルキルは、飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）または部分飽和（すなわち、ヘテロシクロアルケニル）であってもよい。ヘテロシクロアルキル環は、他のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環および／またはフェニル環に任意選択的に融合される。一定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に３〜７員を有する。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環中に５または６員を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、例えば、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（ぞれぞれの場合、「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体でもある）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、イソインドールインジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、およびホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。特に望ましいヘテロシクロアルキル基には、モルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、γ−ブチロラクトニル（すなわち、オキソ置換テトラヒドロフラニル）、γ−ブチロラクタミル（すなわち、オキソ置換ピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドールインジオニル、ピペラジノニルが含まれる。本明細書中のヘテロシクロアルキル基は非置換であるか、「任意選択的に置換された」と特定された場合、他で示さない限り、下記のように、１つまたは複数の置換可能な部位で種々の基で置換することができる。
用語「シクロアルキル」は、飽和（すなわち、シクロアルキル）または部分飽和（すなわち、シクロアルケニル）され得る非芳香族炭素環または非芳香族炭素環系をいう。シクロアルキル環は、他のシクロアルキル環に任意選択的に融合するかそうでなければ結合する（例えば、架橋された系）。好ましいシクロアルキル基は、単環中に３〜７員を有する。より好ましいシクロアルキル基は、単環中に５または６員を有する。シクロアルキル基の例には、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。本明細書中のシクロアルキル基は非置換であるか、「任意選択的に置換された」と特定された場合、１つまたは複数の置換可能な部位で種々の基で置換することができる。
用語「オキサ」は、鎖中の２価の酸素ラジカルを意味し、時折−Ｏ−と示される。
用語「オキソ」は、二重結合した酸素を意味し、時折＝Ｏと示されるか、例えば、記述の際にカルボニル「Ｃ（Ｏ）」を使用してオキソ置換された炭素を示すことができる。
用語「電子求引基」は、単純に結合した水素原子よりもむしろ結合する構造から電子密度を引く基を意味する。例えば、電子求引基を、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｈｃａからなる群から選択することができる。Ｈｃａは−Ｃ（Ｏ）−が結合した窒素原子を含み、アルキル、フルオロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない。
特定の基またはラジカルを修飾するために使用する場合、用語「置換された」は、特定の基またはラジカルの１つまたは複数の水素原子がそれぞれ、相互に独立して、以下に定義の同一または異なる置換基で置換されることを意味する。
特定の基またはラジカル中のの飽和炭素原子上の水素を置換するための置換基は、他で特定しない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８０Ｒ８０、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２ −Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。各Ｒ６０は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、それぞれ、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７１、−ＳＲ７１、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８１Ｒ８１、＝ＮＲ７１、＝Ｎ−ＯＲ７１、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７１、−ＯＳＯ２Ｒ７１、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７１、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−ＮＲ７１ＣＯ２ −Ｍ＋、−ＮＲ７１ＣＯ２Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１、および−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１からなる群から選択される１、２、３、４、または５つの基で任意選択的に置換される。各Ｒ７０は独立して水素またはＲ６０であり、各Ｒ８０は独立してＲ７０であるか、２つのＲ８０’が共に窒素原子と結合して５、６、または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜４個の同一または異なるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含んでもよく、そのＮは−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換基を有してもよく、各Ｍ＋は正味の電荷１を有する対イオンである。各Ｒ７１は独立して水素またはＲ６１であり、Ｒ６１は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルであり、それぞれ、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７２、−ＳＲ７２、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８２Ｒ８２、＝ＮＲ７２、＝Ｎ−ＯＲ７２、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７２、−ＯＳＯ２Ｒ７２、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７２、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−ＮＲ７２ＣＯ２ −Ｍ＋、−ＮＲ７２ＣＯ２Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２、および−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２からなる群から選択される１、２、３、４、または５つの基で任意選択的に置換され、各Ｒ８１は独立してＲ７１であるか、２つのＲ８１が共に窒素原子と結合して５、６、または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜４個の同一または異なるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含んでもよく、そのＮは−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換基を有してもよい。各Ｒ７２は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）であり、各Ｒ８２は独立してＲ７２であるか、２つのＲ８２が共に窒素原子と結合して５、６、または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、これは、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１、２、３、または４個の同一または異なるさらなるヘテロ原子を任意選択的に含んでもよく、そのＮは−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換基を有してもよい。各Ｍ＋は、独立して、例えば、アルカリイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋など）、アンモニウムイオン（＋Ｎ（Ｒ６０）４など）、またはアルカリ土類金属イオン（［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、または［Ｂａ２＋］０．５など）であってもよい（下付の０．５は、例えば、かかる２価のアルカリ土類金属イオンの対イオンの１つが本明細書中に開示の化合物のイオン化形態および他の典型的な対イオン（クロリドなど）であり得るか、２つのイオン化された本明細書中に開示の分子がかかる２価のアルカリ土類金属イオンの対イオンとしての機能を果たし得るか、二重にイオン化された化合物がかかる２価のアルカリ土類金属イオンの対イオンとしての役割を果たし得ることを意味する）。特定の例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、およびＮ−モルホリニルが含まれることを意味する。
「置換された」アルケン、アルキン、アリール、およびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素の置換基は、他で特定しない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３ −Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３ −Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３ −２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２ −Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２ −Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２ −Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０（式中、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０、およびＭ＋は前に定義の通りである）である。
「置換された」ヘテロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基中の窒素原子上の水素の置換基は、他で特定しない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０（式中、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０、およびＭ＋は前に定義の通りである）である。
本明細書中に開示の化合物の一定の実施形態では、置換される基は、１、２、３、または４個の置換基、１、２、または３個の置換基、１または２個の置換基、または１個の置換基を有する。
本明細書中に開示の化合物を、薬学的に許容可能な塩として提供することもできる。用語「薬学的に許容可能な塩」または「その薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な非毒性の酸または塩基（無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基が含まれる）から調製された塩をいう。本発明で使用される化合物が塩基性である場合、薬学的に許容可能な非毒性の酸から塩を調製してもよい。かかる塩は、例えば、少なくとも１つの以下の酸の酸付加塩であってもよい：ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロパン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（ｄ、ｌ、またはｄｌ）、トス酸（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモン酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、炭酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、ガラクタル酸（ムシン酸）、Ｄ−グルクロン酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタノールスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、ピバル酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、ｎ−ドデシル硫酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、（＋）−ショウノウ酸、ｄ−カンファースルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、および／または４−アセトアミド安息香酸。
本明細書中に記載の化合物をプロドラッグ形態で提供することもできる。「プロドラッグ」は、体内などの使用条件下で活性薬物を放出するために変換が必要な活性化合物（薬物）の誘導体をいう。プロドラッグは、活性薬物に変換されるまで薬理学的に不活性であることが多いが、必ずしもそうではない。プロドラッグは、典型的には、プロ部分を形成するためのプロ基（以下で定義する）を有する活性のために部分的に必要と考えられる官能基を薬物中に作製することによって得られ、このプロ部分が特定の使用条件下で切断などの変換を経て官能基を放出し、それによって活性薬物が得られる。プロ部分の切断は加水分解反応などによって自発的に進行し得るか、別の作用因（酵素、光、酸、または物理的もしくは環境的パラメータの変化もしくは曝露（温度変化など）など）によって触媒または誘導することができる。作用因は、プロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素などの使用条件または胃の酸性条件に内因性であり得るか、外因的に供給することができる。プロドラッグを得るための活性薬剤中に官能基を作製するのに適切な広範な種々のプロ基および得られたプロ部分は当該分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基をスルホン酸塩、エステル、または炭酸塩のプロ部分としてマスキングすることができ、これをｉｎ ｖｉｖｏで加水分解してヒドロキシル基を得ることができる。アミノ官能基をアミド、カルバマート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリル、またはスルフェニルのプロ部分としてマスキングすることができ、これをｉｎ ｖｉｖｏで加水分解してアミノ基を得ることができる。カルボキシル基をエステル（シリルエステルおよびチオエステルが含まれる）、アミド、またはヒドラジドのプロ部分としてマスキングすることができ、これをｉｎ ｖｉｖｏで加水分解してカルボキシル基を得ることができる。適切なプロ基およびその各プロ部分の他の特定の例は、当業者に明らかであろう。
本明細書中に開示の化合物を、溶媒和物、水和物、またはＮ−オキシドとして提供することもできる。
アディポネクチンを使用した競合結合アッセイの実施によって膜結合アディポネクチン受容体への結合について化合物をアッセイすることができる。１つのかかる手順では、ＨＥＫ２９３細胞膜をＣＯＳＴＡＲ３８４プレート上にコーティングし、次いで、１％カゼインでブロッキングする。ポリヒスチジンタグ化球状アディポネクチンおよび候補化合物を、膜と共にＨＥＰＥＳ緩衝液中でインキュベートする。非結合リガンドを洗い流し、アディポネクチンの結合度を、西洋ワサビペルオキシダーゼ抱合抗ポリヒスチジンを使用して決定する。膜へのアディポネクチン結合を競合する（すなわち、候補化合物を使用せずに実施したコントロールと比較してシグナルが減少する）化合物を、ヒットとして選択し、下記の機能アッセイを使用してさらにスクリーニングしてアディポネクチン受容体アゴニストを同定することができる。
細胞内ウェスタンアッセイを行って、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を使用した球状アディポネクチンによるヒト肝臓細胞中のＡＭＰＫの活性化を証明することができる。ＡＭＰＫ活性を、ＡＭＰＫ産物の１つであるリン酸化アセチルＣｏ−Ａカルボキシラーゼの相対濃度によって測定することができる。ｐＡＣＣの増加は、脂肪酸酸化率の増加と相関する。
構造式（Ｉ）〜（ＸＣＩＶ）の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む投薬単位処方物として、例えば、経口、局所、非経口で投与するか、吸入または噴霧によって投与するか、直腸に投与することができる。本明細書中で使用する場合、用語「非経口」には、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、または髄腔内注射または注入技術などが含まれる。
薬学的組成物を、本明細書中に開示の化合物を使用して作製することができる。例えば、１つの実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤、および構造式（Ｉ）〜（ＸＣＩＶ）の上記化合物を含む。
本明細書中に開示の薬学的組成物では、１つまたは複数の構造式（Ｉ）〜（ＸＣＩＶ）の化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤、および必要に応じた他の有効成分と組み合わせて存在してもよい。構造式（Ｉ）〜（ＸＣＩＶ）の化合物を含む薬学的組成物は、経口使用に適切な形態で（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散性の粉末または顆粒、乳濁液、硬カプセルもしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルとして）あり得る。
経口使用を意図する組成物を、任意の適切な薬学的組成物の製造方法に従って調製することができ、かかる組成物は、薬学的に上品且つ美味な調製物を得るための甘味剤、香味物質、着色剤、および防腐剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤製造に適切な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア）、および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングしなくてよいか、公知の技術によってコーティングすることができる。いくつかの場合、かかるコーティングを、適切な技術によって胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたって持続的に作用するように調製することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。
経口用処方物を、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセルまたは有効成分を水媒質または油媒質（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することができる。
経口用処方物を、ロゼンジとして提供することもできる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合した活性物質を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど）との縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよび無水ヘキシトールとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）など）であり得る。水性懸濁液はまた、１つまたは複数の防腐剤（例えば、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート）、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味物質、および１つまたは複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含んでもよい。
油性懸濁液を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油）または鉱物油（流動パラフィンなど）への有効成分の懸濁によって処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含んでもよい。甘味剤および香味物質を添加して、味の良い経口調製物を得てもよい。これらの組成物を、抗酸化剤（アスコルビン酸など）の添加によって保存してもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性の粉末および顆粒により、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたは複数の防腐剤と混合した有効成分が得られる。適切な分散剤または湿潤剤または懸濁剤の例は、既に言及されている。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、香味物質、および着色剤）も存在し得る。
薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油または鉱物油またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズ、レシチン）、脂肪酸およびヘキシトール（無水物）由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。エマルジョンは、甘味料および香味物質も含むことができる。
シロップおよびエリキシルを、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース、またはスクロース）を使用して処方することができる。かかる処方物はまた、粘滑薬、防腐剤、香味物質、および着色剤を含むことができる。薬学的組成物は、滅菌注射水性懸濁液または滅菌注射油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液を、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用した公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒を含む（例えば、１，３−ブタンジオール溶液としての）滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。そのうちで、使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油を、溶媒または懸濁媒質として使用することができる。この目的のために、任意のブランドの固定油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射液の調製で使用される。
構造式（Ｉ）〜（ＸＣＩＶ）の化合物を、例えば、薬物の直腸投与のための座剤の形態で投与することもできる。常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤との化合物の混合によってこれらの組成物を調製することができる。かかる材料には、カカオバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
構造式（Ｉ）〜（ＸＣＩＶ）の化合物を、滅菌媒質中で非経口にて投与することもできる。使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、薬物を、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。有利には、アジュバント（局所麻酔薬、防腐剤、および緩衝剤など）をビヒクルに溶解することができる。
本明細書中に開示の化合物を、当業者に良く知られており、本明細書中に記載の手順を使用して作製することができる。例えば、構造式（ＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物を、スキーム１（下記）または類似の合成スキームに従って調製することができる：
当業者は、所望の標的分子に適合するようにスキーム１の反応順序を適応させることができる。例えば、臭化ベンジルを出発物質として使用して、「Ａ」環系がフェニルであり、Ｑがメチレンである化合物を得ることができる。同様に、（ヘテロアリール）臭化メチルを出発物質として使用して、「Ａ」環系がヘテロアリールである化合物を得てもよい。あるいは、例えば、アザシクロアルキル２の窒素でのアリールまたはヘテロアリールアルデヒドの還元的アミノ化でも３が得られるであろう。一定の状況では、当業者は、１つまたは複数の各工程を行うか、一定のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５置換基の保護バージョンを使用するために異なる試薬を使用するであろう。スキーム１に従った化合物の合成例を、以下の実施例１に示す。
構造式（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物を、スキーム２（下記）または類似の合成スキームに従って調製することができる：
構造式（ＸＩＶ）〜（ＸＶ）の化合物を、スキーム３（下記）または類似の合成スキームに従って調製することができる：
当業者は、所望の標的分子に適合するようにスキーム３の反応順序を適応させることができる。勿論、一定の状況で、当業者は、１つまたは複数の各工程に影響を及ぼすか、一定の置換基の保護バージョンを使用するために異なる試薬を使用するであろう。スキーム３に従った化合物の合成例を、以下の実施例３に示す。
構造式（ＸＶＩ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物を、スキーム４（下記）または類似の合成スキームに従って調製することができる：
当業者は、所望の標的分子に適合するようにスキーム４の反応順序を適応させることができる。勿論、一定の状況で、当業者は、１つまたは複数の各工程に影響を及ぼすか、一定の置換基の保護バージョンを使用するために異なる試薬を使用するであろう。
構造式（ＸＶＩＩＩ）〜（ＸＩＸ）の化合物を、スキーム５（下記）または類似の合成スキームに従って調製することができる：
本明細書中に開示の薬学的組成物での使用に適切な化合物には、上記の表１の化合物が含まれる。これらの化合物を、例えば、以下の実施例に記載の手順と類似の手順を使用した上記の一般的スキームに従って作製することができる。
理論に拘束されることを意図しないが、本発明者らは、構造式（Ｉ）〜（ＸＣＩＶ）の化合物がアディポネクチンの模倣物であり、この模倣物はアディポネクチン受容体アゴニストとして作用し、それによりＡＭＰＫ経路を活性化すると推測する。ＡＭＰＫ経路の活性化は、グルコース取り込みを増加させ、グリコーゲン合成を減少させ、脂肪酸酸化を増加させ、それにより、グリコーゲン、細胞内トリグリセリド、および脂肪酸の濃度を減少させてインスリン感受性を増加させる効果がある。ＡＭＰＫ経路を活性化するので、構造式（Ｉ）〜（ＸＣＩＶ）の化合物はアテローム性動脈硬化症の初期に起こる炎症過程も阻害するはずである。したがって、構造式（Ｉ）〜（ＸＣＩＶ）の化合物は、ＩＩ型糖尿病の処置ならびにアテローム性動脈硬化症、心血管疾患、肥満、および非アルコール性脂肪肝疾患の処置および予防で有用であり得る。
したがって、本開示の別の態様は、ＡＭＰＫ経路の活性化方法に関する。本態様によれば、細胞におけるＡＭＰＫ経路の活性化方法は、有効量の化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または上記の組成物と細胞を接触させる工程を含む。
１つの実施形態では、細胞中の脂肪酸酸化を増加させる方法は、有効量の化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または上記の組成物と細胞を接触させる工程を含む。アセチルＣｏ−Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）はマロニルＣｏ−Ａ（脂肪酸酸化の強力なインヒビター）の形成を触媒し、ＡＣＣのリン酸化はその触媒活性を非常に減少させ、それにより、マロニルＣｏ−Ａの濃度を低下させ、脂肪酸酸化率を増加させる。本明細書中に開示の化合物がＡＣＣのリン酸化率を増加させることができるので、これらは脂肪酸酸化阻害を減少させ、それにより、その全比率を増加させることができる。
別の実施形態では、細胞中のグリコーゲン濃度を減少させる方法は、有効量の化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または上記の組成物と細胞を接触させる工程を含む。
別の実施形態では、細胞中のグルコース取り込みを増加させる方法は、有効量の化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または上記の組成物と細胞を接触させる工程を含む。
別の実施形態では、被験体中のトリグリセリドレベルを減少させる方法は、有効量の化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または上記の組成物を被験体に投与する工程を含む。
別の実施形態では、被験体のインスリン感受性を増加させる方法は、有効量の化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または上記の組成物を被験体に投与する工程を含む。
したがって、本明細書中に開示の化合物および組成物を使用して、種々の代謝障害を処置することができる。例えば、１つの実施形態では、処置を必要とする被験体におけるＩＩ型糖尿病の処置方法は、有効量の化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または上記の組成物を被験体に投与する工程を含む。別の実施形態では、被験体におけるアテローム性動脈硬化症または心血管疾患の処置または予防方法は、有効量の化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または上記の組成物を被験体に投与する工程を含む。
上記のように、本明細書中に開示の化合物を、ＡＭＰＫ経路のアクチベーターとして使用することができる。したがって、別の実施形態では、方法は、化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または上記の組成物と細胞を接触させるか、化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、または上記の組成物をＡＭＰＫ活性を調整するのに十分な量で哺乳動物（例えば、ヒト）に投与し、それによって誘導された影響を研究することによってＡＭＰＫ経路（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれか）を調整する工程を含む。かかる方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方でのＡＭＰＫ経路および生物学的機構および病状におけるその役割の研究に有用である。
別の実施形態は、上記の任意のの治療目的のための薬物の製造における上記の化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはＮ−オキシド、または組成物の使用である。例えば、薬物は、被験体におけるトリグリセリドレベルの低下、被験体におけるＩＩ型糖尿病の処置、または被験体におけるアテローム性動脈硬化症または心血管疾患の処置または予防のための薬物であり得る。
本明細書中に開示の化合物を、例えば、受容体の結合、有効性、および機構を調査する種々の実験で用いる標識剤に連結することができる。したがって、本発明の別の態様は、任意選択的にリンカーを介して標識剤に共有結合した本明細書中に開示の化合物を含む標識された結合体である。適切なリンカーおよび標識剤は、本開示を考慮した際に当業者に容易に明らかであろう。標識剤は、例えば、親和性標識（ビオチンまたはストレパビジン（ｓｔｒｅｐａｖｉｄｉｎ）など）、ハプテン（ジゴキシゲニンなど）、酵素（ペルオキシダーゼなど）、または蛍光色素タグまたは発色タグであり得る。任意の適切なリンカーを使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、エチレングリコール、オリゴ（エチレングリコール）、またはポリ（エチレングリコール）のリンカーを使用する。リンカーの他の例には、単独または他のリンカー基（エチレングリコール、オリゴエチレングリコール、またはポリエチレングリコールなど）と組み合わせて使用することができるアミノ酸が含まれる。適切なリンカーには、単一アミノ酸ならびにジペプチドおよびトリペプチドが含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、リンカーには、グリシン残基が含まれる。当業者は、勿論、他のリンカーおよび標識剤を使用することができると理解するであろう。他の実施形態では、アルキレン鎖はリンカーである。他の実施形態では、リンカーは、構造−［（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｙｍ−］ｍ−（式中、各Ｙｍは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、またはＬであり、ｍは１〜４０の範囲である）を有する。例えば、一定の実施形態では、標識された結合体は、構造式（ＸＣＶ）：
一定の実施形態では、−（ＬＩＮＫ）０〜１−（ＬＡＢＥＬ）部分を、脂環式エーテル酸素に対してメタのベンゾ環またはピリド環の位置で「Ｂ」環系に結合する。例えば、１つの実施形態では、標識された結合体は、構造式（ＸＣＶＩ）：
例えば、１つの特定の実施形態では、標識された結合体は、構造式（ＸＣＶＩＩ）：
以下の実施例は、一定の実施形態をさらに説明することを意図し、本発明の範囲を制限することを意図しない。
（実施例１）
（ａ）合成例：Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物４３）
工程１
ｔ−ブチル１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルカルバマート（１．８０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物を濃縮して白色の結晶性固体を得、エーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ａ）合成例：Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド（化合物４３）
工程１
ｔ−ブチル１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルカルバマート（１．８０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物を濃縮して白色の結晶性固体を得、エーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２
ＨＣｌ塩（上記工程１から得た）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、６−クロロピコリン酸（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を含むフラスコに移した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（１．５ｍＬ、１．３８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。次いで、不均一な反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して褐色残渣を得、エチルエーテルでのトリチュレーションの際に黄色結晶性固体として６−クロロ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピコリンアミドを得た（１．３１ｇ、６４％）。1HNMR (CDCl3) δ 8.93-8.82(m,2H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.96-7.74 (m, 5H), 7.51-7.47 (m, 1H), 4.34 (br s, 2h), 4.26 (br s, 1H),3.63-3.47 (m, 2H), 3.16-2.92 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.36-2.14 (m, 2H).MS (m/z): 331 (M+H)+（ＬＣ−ＭＳによって確認），ｔｒ＝３．６７分。
ＨＣｌ塩（上記工程１から得た）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、６−クロロピコリン酸（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を含むフラスコに移した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（１．５ｍＬ、１．３８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をＮ２雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。次いで、不均一な反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して褐色残渣を得、エチルエーテルでのトリチュレーションの際に黄色結晶性固体として６−クロロ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピコリンアミドを得た（１．３１ｇ、６４％）。1HNMR (CDCl3) δ 8.93-8.82(m,2H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.96-7.74 (m, 5H), 7.51-7.47 (m, 1H), 4.34 (br s, 2h), 4.26 (br s, 1H),3.63-3.47 (m, 2H), 3.16-2.92 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.36-2.14 (m, 2H).MS (m/z): 331 (M+H)+（ＬＣ−ＭＳによって確認），ｔｒ＝３．６７分。
工程３
１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−４−オール（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液に、ＮａＨ（６０％鉱物油溶液、１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１０分間撹拌し、その後に６−クロロ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を１０５℃に加熱しながら一晩撹拌した。大量の出発物質が依然として存在していたので、さらなるＮａＨ（８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃でさらに８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させた。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色残渣を得た。カラムクロマトグラフィ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２→３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって黄色固体を得、エチルエーテルでのトリチュレーションの際に黄褐色固体としてＮ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミドを得た（５４ｍｇ、２５％）。1H NMR (CD3OD)δ 8.53 (d, J=4.1 Hz, 2H), 8.28(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J=4.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H),3.23-2.98 (m, 3H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.23-1.81 (m, 9H). MS (m/z): 540 (M+H)+。
１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピペリジン−４−オール（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液に、ＮａＨ（６０％鉱物油溶液、１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１０分間撹拌し、その後に６−クロロ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を１０５℃に加熱しながら一晩撹拌した。大量の出発物質が依然として存在していたので、さらなるＮａＨ（８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃でさらに８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させた。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色残渣を得た。カラムクロマトグラフィ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２→３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって黄色固体を得、エチルエーテルでのトリチュレーションの際に黄褐色固体としてＮ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミドを得た（５４ｍｇ、２５％）。1H NMR (CD3OD)δ 8.53 (d, J=4.1 Hz, 2H), 8.28(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J=4.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.77-3.56 (m, 2H),3.23-2.98 (m, 3H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.23-1.81 (m, 9H). MS (m/z): 540 (M+H)+。
（ｂ）分析データ
以下の化合物を、実施例１（ａ）およびスキーム１に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
以下の化合物を、実施例１（ａ）およびスキーム１に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
表１の化合物１〜５０を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してＡＭＰＫを活性化する能力についてアッセイした。化合物１〜５０についてのＡＭＰＫ活性化のＥＣ５０値を以下の表２に示し、ここで、「Ａ」は０．１μＭ未満であり、「Ｂ」は０．１〜０．５μＭであり、「Ｃ」は０．５〜１μＭであり、「Ｄ」は１〜５μＭであり、「Ｅ」は５〜１０μＭであり、「Ｆ」は＞１０μＭである。
（ａ）合成例：Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド（化合物５６）
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリジン−３−スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート
６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１ｇ、４．７１７ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン（５ｍＬ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（７９０μｌ、５．６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（９４５ｍｇ、４．７１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水に注いだ。得られた固体を濾過によって回収して白色固体として１．７ｇ（９９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリジン−３−スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ9.82 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.36 (m,1H), 2.80 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (m, 2H);LCMS: MS (m/z) : 376 (MH+)。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート
室温の１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−オール（１．４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．５ｇ、６０％、１２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。起沸が静まった後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリジン−３−スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０３ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷水に注いだ。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２％メタノールの塩化メチレン溶液）によって精製して黄色固体として表題化合物を得た（２．７５ｇ、９９％）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ8.64(s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.37 (m,1H), 4.91 (d, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.861 (m, 2H),1.97 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.41 (m, 2H); LCMS: MS (m/z) : 585 (MH+)。
室温の１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−オール（１．４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．５ｇ、６０％、１２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。起沸が静まった後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリジン−３−スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０３ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷水に注いだ。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２％メタノールの塩化メチレン溶液）によって精製して黄色固体として表題化合物を得た（２．７５ｇ、９９％）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ8.64(s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 5.37 (m,1H), 4.91 (d, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.861 (m, 2H),1.97 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.41 (m, 2H); LCMS: MS (m/z) : 585 (MH+)。
工程３．Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
上記の工程ｂの化合物を４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサンに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および４−シアノベンズアルデヒド（３３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物の反応を１Ｎ ＮａＯＨで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（５５ｍｇ、８７％）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ8.62(s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.95 (d,2H), 6.79 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26(m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.12(m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.53 (m, 4H); LCMS: MS (m/z): 600 (MH+)。
上記の工程ｂの化合物を４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサンに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および４−シアノベンズアルデヒド（３３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物の反応を１Ｎ ＮａＯＨで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（５５ｍｇ、８７％）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ8.62(s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.95 (d,2H), 6.79 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26(m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.12(m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.53 (m, 4H); LCMS: MS (m/z): 600 (MH+)。
（ｂ）アッセイデータ
表１の化合物５１〜６０を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してＡＭＰＫを活性化する能力についてアッセイした。化合物５１〜６０についてのＡＭＰＫ活性化のＥＣ５０値を以下の表３に示し、ここで、「Ａ」は０．１μＭ未満であり、「Ｂ」は０．１〜０．５μＭであり、「Ｃ」は０．５〜１μＭであり、「Ｄ」は１〜５μＭであり、「Ｅ」は５〜５０μＭであり、「Ｆ」は＞５０μＭである。
表１の化合物５１〜６０を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してＡＭＰＫを活性化する能力についてアッセイした。化合物５１〜６０についてのＡＭＰＫ活性化のＥＣ５０値を以下の表３に示し、ここで、「Ａ」は０．１μＭ未満であり、「Ｂ」は０．１〜０．５μＭであり、「Ｃ」は０．５〜１μＭであり、「Ｄ」は１〜５μＭであり、「Ｅ」は５〜５０μＭであり、「Ｆ」は＞５０μＭである。
（ａ）合成例− Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物７０）
工程１．５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（５．５０６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気下で−４０℃に冷却した。ＢＢｒ３（１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、２７ｍＬ）を、滴下漏斗を使用して１時間にわたって添加した。反応混合物を室温に加温した。一晩後、反応混合物を氷浴中で冷却し、ブライン（１００ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。最後に高真空下で乾燥させて３．１１ｇ（７０％）の所望の生成物２を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ13.3 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (m, 1H); LCMS (m/z):179 (MH+)。
工程２．Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−ヒドロキシベンゾフランカルボキサミド
５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸（１．０２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を含む無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．９６ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９１ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．３３ｇ）、および１−ベンジルピペリジン−４−イルアミン（１．３３ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去し、水に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって固体を精製して、白色固体として０．７２ｇ（３６％）の３を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ9.33 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H),7.28 (m, 5H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.4 および 8.8 Hz, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.44 (s, 2H),2.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.66 (m,4H); LCMS (m/z): 351 (MH+)。
５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸（１．０２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を含む無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．９６ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９１ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．３３ｇ）、および１−ベンジルピペリジン−４−イルアミン（１．３３ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去し、水に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって固体を精製して、白色固体として０．７２ｇ（３６％）の３を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ9.33 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H),7.28 (m, 5H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.4 および 8.8 Hz, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.44 (s, 2H),2.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.66 (m,4H); LCMS (m/z): 351 (MH+)。
工程３．Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
室温のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−ヒドロキシベンゾフランカルボキサミド（８５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（３ｍＬ）の撹拌混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−オール（５３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９７：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固体として５０ｍｇ（３７％）の化合物１０を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 3H),7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.76 (brs, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.80 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.65 (br s, 2H),2.26 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.66 (m, 6H); LCMS (m/z): 549 (MH+)。
室温のＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−ヒドロキシベンゾフランカルボキサミド（８５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（３ｍＬ）の撹拌混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−オール（５３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９７：３）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固体として５０ｍｇ（３７％）の化合物１０を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 3H),7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.76 (brs, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.80 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.65 (br s, 2H),2.26 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.66 (m, 6H); LCMS (m/z): 549 (MH+)。
（ｂ）分析データ
以下の化合物を、実施例３（ａ）およびスキーム３に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
以下の化合物を、実施例３（ａ）およびスキーム３に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物６１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート。1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.46 (m, 2H), 7.27 (m,1H), 6.98 (m, 4H), 6.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.25-1.92 (m, 8H), 1.56 (m,2H), 1.46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 602.4 (M+H)。
化合物６２：３−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。1H NMR (CD3OD,300 MHz) δ 7.61 (m, 3H), 7.37 (m,2H), 7.18 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.82-3.41 (m, 6H),3.13 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.31-1.82 (m, 9H) ppm; MS (ES)502.5 (M+H)。
化合物６３：Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.47 (m, 2H), 7.28 (m,3H), 6.98 (m, 6H), 6.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.22-1.91 (m,8H), 1.56 (m, 2H) ppm; MS (ES) 610.6 (M+H)。
化合物６４：Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.61 (m, 2H), 7.47 (m,5H), 6.96 (m, 4H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.58(m, 4H), 3.28 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.26-1.91 (m, 8H), 1.56 (m,2H) ppm; MS (ES) 617.6 (M+H)。
化合物６５：３−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。1H NMR (CD3OD,300 MHz) δ 8.49 (m, 2H), 7.54 (m,1H), 7.46 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (m, 2H),2.13 (m, 2H), 2.02-1.69 (m, 6H) ppm; MS (ES) 593.3 (M+H)。
化合物６６：Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。1H NMR (CD3OD,300 MHz) δ 7.81 (m,1H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.05 (m, 4H), 4.67 (m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.54 (m, 5H),2.18-1.74 (m, 8H) ppm; MS (ES) 617.3 (M+H)。
化合物６７：Ｎ−（１−（２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。1H NMR (CD3OD,300 MHz) δ 7.72 (m, 1H), 7.62 (m,2H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 4.66(m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.94 (m, 2H),2.53 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.74 (m, 2H) ppm; MS(ES) 617.3 (M+H);
化合物７１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミドギ酸塩。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 9.51 (s, 1H), 8.78 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.47 (m, 7H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 4.63 (br s,1H), 4.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.27(t, J = 8.7 Hz, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.66 (m, 2H);LCMS (m/z): 535 (MH+)。
化合物７１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミドギ酸塩。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 9.51 (s, 1H), 8.78 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.47 (m, 7H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 4.63 (br s,1H), 4.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.27(t, J = 8.7 Hz, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.66 (m, 2H);LCMS (m/z): 535 (MH+)。
化合物７２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 11H), 7.01 (dd, J = 2.1 および 9.1 Hz, 1H), 4.36 (br s,1H), 3.73 (br s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.81 ((d, J = 10.2 Hz, 2H),2.64 (m, 2H), 2.23 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.71 (m, 6H); LCMS (m/z):558 (MH+)。
化合物７３：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.60 (m, 4H), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.27 (m, 6H),7.02 (dd, J = 2.4 および 9.0 Hz, 1H),4.38 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.82 ((d, J =10.8 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.27 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.67 (m,7H); LCMS (m/z): 592 (MH+)。
化合物７４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (m, 9H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4 および 9.0 Hz, 1H), 4.36 (br s,1H), 3.73 (br s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.80 (d, J = 10.5 Hz, 2H),2.65 (m, 2H), 2.23 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.65 (m, 6H); LCMS (m/z):560 (MH+)。
化合物７５：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.62-7.45 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.06 (dd, J = 2.7 および 9.0 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H),3.70 (m, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.22 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H),2.01 (m, 4H), 1.68 (m, 6H); LCMS (m/z): 578 (MH+)。
化合物７６：Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.50 (m, 2H), 7.52 (d, J =9.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.07 (d, J =8.1 Hz, 3H), 4.61 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.22 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 1.71 (m,6H); LCMS (m/z): 579 (MH+)。
化合物７７：５−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.49 (m, 2H), 7.49 (d, J =9.3 Hz, 2H), 7.39-7.25 (m, 8H), 7.01 (dd, J = 2.4 および 9.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H),3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.79 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.64 (m,2H), 2.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 6H); LCMS(m/z): 559 (MH+)。
化合物７８：Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 9.76 (s, 1H), 8.78 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s,1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz,2H), 4.57 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.09 (m, 3H), 2.03(m, 4H), 1.85-1.71 (m, 4H); LCMS (m/z): 595 (MH+)。
化合物７９：５−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.49 (m, 2H), 7.49 (d, J =9.3 Hz, 2H), 7.39-7.25 (m, 8H), 7.01 (dd, J = 2.4 および 9.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H),3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.79 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.64 (m,2H), 2.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 6H); LCMS(m/z): 550 (MH+)。
化合物８０：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 9.46 (s, 1H), 8.78 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.47 (m, 6H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (dd, J= 2.4 および 8.7 Hz, 1H),7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.28 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.51 (m, 2H),3.40 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 9.6 Hz, 3H),2.02 (m, 3H), 1.79 (m, 4H);LCMS (m/z): 594 (MH+)。
化合物８１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート。1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.66 (m, 1H), 7.53 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (s,1H), 6.93 (m, 3H), 6.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.12(m, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.93 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.04 (m, 5H),1.48 (s, 9H); LCMS (m/z): 604 (MH+)。
化合物８２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.40 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J =8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.68 (m,2H), 3.23 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.73 (m, 4H),1.40 (s, 9H); LCMS (m/z): 588 (MH+)。
化合物８３：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミドヒドロクロリド。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.76 (br s,1H), 8.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.99(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.30 (d, J = 11.7 Hz, 2H),3.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m,3H); LCMS (m/z): 504 (MH+)。
化合物８４：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミドヒドロクロリド。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.82 (m, 1H), 8.65 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (d, J =9.0 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 1.5 および 8.7 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.66 (m,2H), 3.27 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.77 (m, 4H); LCMS(m/z): 488 (MH+)。
化合物８５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.49 (m, 4H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 4.61 (m, 1H),3.93 (m, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.22 (m, 3H), 2.81 (br s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.73(m, 4H), 1.40 (s, 9H); LCMS (m/z): 588 (MH+)。
化合物８６：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミドヒドロクロリド。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.84 (m, 1H), 8.77 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz,3H), 4.62 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.27 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 1.97(m, 4H), 1.78 (m, 4H); LCMS (m/z): 488 (MH+)。
化合物８７：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 2H),8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.29 (m, 3H),7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.68 (m, 3H),3.50 (s, 1H), 3.23 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.06 (t, J =9.3 Hz, 4H), 1.69 (m, 6H); LCMS (m/z): 579 (MH+)。
化合物８８：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H),8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J =5.7 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (m, 3H), 4.66 (m,1H), 3.75 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.10 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.79(d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 9.3 Hz, 4H), 1.69 (m, 6H); LCMS (m/z): 595(MH+)
化合物８９：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.00 (m, 3H), 4.65 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.55 (s, 2H),3.50 (m, 2H), 3.10 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.06 (t, J =10.8 Hz, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.63 (m, 2H); LCMS (m/z): 619 (MH+)。
化合物８９：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.00 (m, 3H), 4.65 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.55 (s, 2H),3.50 (m, 2H), 3.10 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.06 (t, J =10.8 Hz, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.63 (m, 2H); LCMS (m/z): 619 (MH+)。
化合物９０：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.27 (s, 1H),7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 3.68 (brs, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.23 (t, J = 10.2 Hz, 3H), 2.78 (d, J = 11.7 Hz, 2H),2.06 (t, J = 10.5 Hz, 4H), 1.69 (m, 6H); LCMS (m/z): 603 (MH+)。
化合物９１：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H),7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.09 (m, 4H),6.97 (dd, J = 2.1 および 8.4 Hz, 1H),4.70 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.79 (d, J = 11.4 Hz,2H), 2.03 (m, 4H), 1.71-1.54 (m, 6H); LCMS (m/z): 596 (MH+)。
化合物９２：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H),7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.52 (m, 2H),2.09 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 9.9 Hz, 4H),1.73 (m, 6H); LCMS (m/z): 595 (MH+)。
化合物９３：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H),7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.44 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz,2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.57 (s, 2H),2.23 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 9.9 Hz, 4H),1.69 (m, 6H); LCMS (m/z): 579 (MH+)。
化合物９４：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.58 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 4.65 (m,1H), 3.74 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.09 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.79(d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 11.1 Hz, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.61 (m, 2H);LCMS (m/z): 612 (MH+)。
化合物９５：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.50 (s, 3H), 7.72 (s,1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 4.65 (s, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.53(m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.09 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.04 (m, 3H),1.73 (m, 6H); LCMS (m/z): 595 (MH+)。
化合物９６：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 8.44 (d, J =4.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 4.8 および 7.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H),7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 1.8 および 8.5 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.49 (s,2H), 3.25 (m, 3H), 2.80 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 10.2 Hz,4H), 1.73-1.57 (m, 6H); LCMS (m/z): 579 (MH+)。
化合物９７：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69-7.54 (m, 4H), 7.44 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 3H), 4.65 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.63 (s, 2H),3.54 (m, 2H), 3.09 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.10 (m,4H), 1.74 (m, 4H), 1.62 (s, 2H); LCMS (m/z): 619 (MH+)。
化合物９８：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69-7.53 (m, 4H), 7.44 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.07(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.63(s, 2H), 3.25 (m, 3H), 2.81 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.73-1.59 (m,6H); LCMS (m/z): 603 (MH+)。
化合物９９：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.26 (s, 1H),7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.68 (m, 3H),3.55 (s, 2H), 3.23 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.06 (t, J =10.5 Hz, 4H), 1.74-1.61 (m, 6H); LCMS (m/z): 646 (MH+)。
化合物１００：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.7 Hz, 3H), 4.61 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.22 (t, J = 10.2 Hz,2H), 2.80 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 6H); LCMS (m/z):646 (MH+)。
化合物１０１：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.47 (s,3H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.05(m, 3H), 4.61 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.80 (d, J =10.8 Hz, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.72-1.59 (m, 6H); LCMS (m/z): 579 (MH+)。
化合物１０２：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 3H),4.61 (m, 1H), 4.03 d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.22 (t, J = 10.2 Hz,2H), 2.98 (s, 3H), 2.02 (br s, 2H), 1.68 (m, 5H), 1.40 (s, 9H); LCMS (m/z): 602(MH+)。
化合物１０３：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.91 (s, 1H), 7.55 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.08 (m, 3H), 4.61 (m,1H), 3.668 (m, 2H), 3.33 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.01(br s, 5H), 2.05 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.71 (m, 3H); LCMS (m/z): 502 (MH+)。
化合物１０４：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.48 (d, J = 4.5 Hz, 2H),7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (s, 3H), 7.24 (s, 1H),7.06 (m, 3H), 4.61 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.22 (t, J = 10.8 Hz,2H), 3.01 (m, 2H), 2.86 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.06 (m, 3H), 1.87(m, 2H), 1.67 (m, 3H); LCMS (m/z): 593 (MH+)。
化合物１０５：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.50 (m, 2H), 7.52 (d, J =9.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.07 (d, J =8.1 Hz, 3H), 4.61 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.22 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 1.71 (m,6H); LCMS (m/z): 579 (MH+)。
化合物１０６：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.89 (m, 2H), 8.45 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.1 および 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (d, J =8.7 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 1.5 および 8.5 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.68 (d, J =12.0 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (d, J = 10.5 Hz,2H), 1.65 (m, 6H); LCMS (m/z): 629 (MH+)。
化合物１０７：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.50 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 3.69 (m,2H), 3.55 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.22 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.85(d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 4H); LCMS (m/z): 617(MH+)。
化合物１０８：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.89 (m, 2H), 8.45 (d, J =7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.1 および 8.2 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H),7.42 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 3H), 4.66 (m,1H), 3.81 (m, 1H), 3.68 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.09 (t, J = 9.9Hz, 2H), 2.05 (m, 3H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H); LCMS(m/z): 645 (MH+)。
化合物１０９：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.45 (m, 2H), 7.68 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (m, 3H),7.06 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.22 (m,4H), 3.01 (m, 2H), 2.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.68(m, 2H); LCMS (m/z): 593 (MH+)。
化合物１１０：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H),7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H),7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 4.61 (m, 1H), 3.67 (m,2H), 3.52 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.22 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.86 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 4H); LCMS (m/z): 617 (MH+)。
化合物１１１：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.30 (s, 1H),7.25 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 4.61 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.31 (s,3H), 3.22 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.88 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.13 (m,2H), 2.04 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.67 (m, 4H); LCMS (m/z): 617 (MH+)。
化合物１１２：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H),8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.2 Hz, 3H),7.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (dd, J =2.1 および 8.5 Hz, 1H),4.71 (m, 1H), 4.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.44 (m,2H), 3.24 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.54(m, 1H); LCMS (m/z): 593 (MH+)。
化合物１１３：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.511 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 2.4 および 8.8 Hz, 1H),4.38 (m, 1H), 3.93 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.65 (m,2H), 2.26 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.46 (m, 1H), 1.40(s, 9H); LCMS (m/z): 559 (MH+)。
化合物１１４：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.02 (dd, J= 2.1 および 8.8 Hz, 1H),4.38 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.80 (d, J = 10.2 Hz,2H), 2.64 (m, 2H), 2.25 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.66 (m, 6H); LCMS(m/z): 549 (MH+)。
化合物１１５：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.66 (d, J = 4.5 Hz, 2H),8.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H),4.61 (m, 1H), 4.45 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.45 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.90 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 1.79-1.49 (m, 6H); LCMS (m/z): 593 (MH+)。
化合物１１６：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.52 (s,1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (m,8H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.45(s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.67 (br s , 2H), 2.25 (br s , 2H),1.94 (m, 4H), 1.66 (m, 6H); LCMS (m/z): 567 (MH+)。
化合物１１７：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H),7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.06 (m, 3H), 4.61 (m,1H), 3.68 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.21 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.04(br s, 1H), 2.91 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.08 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m,4H); LCMS (m/z): 593 (MH+)。
化合物１１８：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H),7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H),7.49 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.06 (m, 3H), 4.61(m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.22 (t, J = 10.5 Hz, 2H),3.05 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.70 (m, 4H); LCMS(m/z): 607 (MH+)。
化合物１１９：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H),7.52 (m, 5H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 4.61 (m,1H), 3.68 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.22 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.00(s, 2H), 2.87 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.69 (m, 4H);LCMS (m/z): 660 (MH+)。
化合物１２０：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H),7.49 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 4.62 (m, 1H), 4.41 (m,1H), 3.65 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.22 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 2.06(m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LCMS (m/z): 574 (MH+)。
化合物１２１：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 9.14 (s, 2H), 9.00 (d, J =6.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.48 (m,2H), 3.37 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.70 (m, 2H); LCMS(m/z): 474 (MH+)。
化合物１２２：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H),8.48 (s, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.34 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 7.07 (dd, J = 2.4 および 8.8 Hz, 3H), 4.62 (m, 1H),4.38 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.24 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.64 (m,1H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.70 (m, 3H); LCMS (m/z): 565(MH+)。
化合物１２３：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H),8.48 (s, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.34 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 7.07 (dd, J = 2.4 および 8.8 Hz, 3H), 4.62 (m, 1H),4.38 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.24 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.64 (m,1H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.70 (m, 3H); LCMS (m/z): 565(MH+)。
化合物１２４：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.68 (d, J =6.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.34 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 3H),4.62 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.22 (t, J = 10.5 Hz,4H), 2.85 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.83(m, 1H), 1.70 (m, 2H); LCMS (m/z): 565 (MH+)。
化合物１２５：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.89 (m, 1H), 8.65 (m,2H), 7.47 (m, 6H), 7.35 (dd, J = 2.4 および 8.1 Hz, 1H), 7.07 (m, 3H), 4.61 (m, 1H), 4.42 (m,1H), 3.66 (m, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.22 (t, J = 10.2 Hz, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.02(m, 3H), 1.70 (m, 2H); LCMS (m/z): 579 (MH+)。
化合物１２６：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H),8.68 (dd, J = 1.5 および 4.8 Hz, 1H),8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H),7.35 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 4.61 (m, 1H), 4.27 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.68 (m,2H), 3.46 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.03 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H); LCMS(m/z): 615 (MH+)。
化合物１２７：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.78 (d, J = 6.6 Hz, 1H),7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.02 (dd, J = 2.7 および 8.8 Hz, 1H), 4.38 (m, 2H),3.52 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.23 (t,J = 11.1 Hz, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LCMS(m/z): 554 (MH+)。
化合物１２８：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 9.19 (br s, 2H), 9.02 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 2.4 および 9.3 Hz, 1H), 7.15-7.04 (m,1H), 4.74 (s, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.19 (d, J = 5.7Hz, 4H), 3.01 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.18 (m, 3H), 2.02 (m, 3H); LCMS (m/z): 454(MH+)。
化合物１２９：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H),8.46 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (m, 6H), 7.01 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.80 (t, J = 7.8 Hz,1H), 2.64 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.22 (t, J = 9.9 Hz, 4H), 1.92 (m, 4H), 1.65 (m,2H); LCMS (m/z): 545 (MH+)。
化合物１３０：1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): δ 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H),8.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.01 (dd, J = 2.1 および 9.1 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.47 (s,2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.46 (m, 3H), 2.19(m, 3H), 1.91(m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.64 (m, 2H); LCMS (m/z): 545 (MH+)。
化合物１３１：LCMS (m/z): 568(MH+)。
（ｃ）アッセイデータ
表１の化合物６１〜１３１を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してＡＭＰＫを活性化する能力についてアッセイした。化合物６１〜１３１についてのＡＭＰＫ活性化のＥＣ５０値を以下の表４に示し、ここで、「Ａ」は０．１μＭ未満であり、「Ｂ」は０．１〜０．５μＭであり、「Ｃ」は０．５〜１μＭであり、「Ｄ」は１〜１０μＭであり、「Ｅ」は１０〜５０μＭであり、「Ｆ」は＞５０μＭである。
表１の化合物６１〜１３１を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してＡＭＰＫを活性化する能力についてアッセイした。化合物６１〜１３１についてのＡＭＰＫ活性化のＥＣ５０値を以下の表４に示し、ここで、「Ａ」は０．１μＭ未満であり、「Ｂ」は０．１〜０．５μＭであり、「Ｃ」は０．５〜１μＭであり、「Ｄ」は１〜１０μＭであり、「Ｅ」は１０〜５０μＭであり、「Ｆ」は＞５０μＭである。
（ａ）分析データ
以下の化合物を、実施例３（ａ）およびスキーム４に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物１３７：Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.56 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.72 (m,1H), 3.80 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.17 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.89(d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 9.9 Hz, 4H), 1.85 (m, 4H), 1.69 (m, 2H);LCMS (m/z): 611 (MH+)。
化合物１３８：Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.50 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 3H),7.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H),4.69 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.24 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.80 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 9.9 Hz, 4H), 1.83-1.59 (m, 6H); LCMS (m/z): 595(MH+)。
化合物１３９：Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドギ酸塩。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.50 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 2.1 および9.0 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.80 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.25 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 10.8 Hz,2H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 4H); LCMS (m/z): 575 (MH+)。
化合物１４０：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.85 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (m, 3H), 4.75 (m, 2H),3.93 (m, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.22 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.05 (m,2H), 1.77 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); LCMS (m/z): 604 (MH+)。
化合物１４１：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.85 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (m, 3H), 4.74 (m,1H), 4.21 (s, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.01(m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H); LCMS (m/z): 504 (MH+)。
化合物１４２：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 ((d, J = 4.8 Hz,2H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 4.72 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 3.50 (s, 2H),3.22 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 9.6 Hz,4H), 1.82-1.58 (m, 6H); LCMS (m/z): 595 (MH+)。
化合物１４３：1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (m, 2H),7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.24 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H),4.72 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.22 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 2.84 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.81- 1.54 (s, 6H); LCMS (m/z): 595 (MH+)。
化合物１４４：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.64 (s, 1H),7.49 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.06 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.56 (s,2H), 3.23 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.06 (m, 4H), 1.78(m, 2H), 1.65 (m, 4H); LCMS (m/z): 619 (MH+)。
化合物１４５：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H),7.65 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47(d, J = 9.0 Hz,2H), 7.06 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.23 (t, J =9.6 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.06 (m, 4H), 1.78-1.57 (m, 6H); LCMS(m/z): 619 (MH+)。
化合物１４６：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 7.66 (m, 2H),7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 4.73 (m, 1H),3.69 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.22 (m, 3H), 2.81 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.11 (m,4H), 1.81-1.57 (m, 6H); LCMS (m/z): 619 (MH+)。
化合物１４７：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H),7.19 (d, J = 2.1 および 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.89 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.23(t, J = 10.5 Hz, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.48 (m,1H), 1.40 (s, 9H); LCMS (m/z): 638 (MH+)。
化合物１４８：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.48(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.88(m, 3H), 4.74 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 3.01 (m, 1H),2.02 (m, 3H), 1.77 (m, 3H); LCMS (m/z): 538 (MH+)。
化合物１４９：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J =8.4 Hz, 3H), 7.13 (dd, J = 2.4 および 9.1 Hz,1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 3.65(s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.84 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.47 (m, 1H),1.41 (s, 9H); LCMS (m/z): 604 (MH+)。
化合物１５０：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.79 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H),7.14 (dd, J = 2.4 および 8.4 Hz, 1H), 7.09(d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.66 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.28 (m, 3H),3.00 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.75 (m, 4H); LCMS (m/z): 504 (MH+)。
化合物１５１：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H),7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.18 (dd, J =1.8 および 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz,2H), 4.74 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.22 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.76(d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.65 (m, 4H); LCMS (m/z): 629(MH+)。
化合物１５２：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.45 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.48 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J =8.7 Hz, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.22 (t, J = 9.6 Hz,2H), 2.76 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 4H);LCMS (m/z): 629 (MH+)。
化合物１５３：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.48 (d, J =9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H),4.74 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.22 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.80 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.84-1.58 (m, 6H); LCMS (m/z): 629 (MH+)。
化合物１５４：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.48 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 7.18 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.55 (s,2H), 3.22 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.65(m, 4H); LCMS (m/z): 653 (MH+)。
化合物１５５：1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.66 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.9 Hz, 2H),7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.07 (m,1H), 3.70 (m, 2H), 3.45 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.22 (m, 3H), 3.04 (t, J = 10.8Hz, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 5H); LCMS (m/z): 643(MH+)。
（ｂ）アッセイデータ
表１の化合物１３７〜１４１および１４３〜１５５を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してＡＭＰＫを活性化する能力をアッセイした。化合物１３７〜１４１および１４３〜１５５についてのＡＭＰＫ活性化のＥＣ５０値を以下の表５に示し、ここで、「Ａ」は０．１μＭ未満であり、「Ｂ」は０．１〜０．５μＭであり、「Ｃ」は０．５〜１μＭであり、「Ｄ」は１〜５０μＭであり、「Ｆ」は＞５０μＭである。
表１の化合物１３７〜１４１および１４３〜１５５を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してＡＭＰＫを活性化する能力をアッセイした。化合物１３７〜１４１および１４３〜１５５についてのＡＭＰＫ活性化のＥＣ５０値を以下の表５に示し、ここで、「Ａ」は０．１μＭ未満であり、「Ｂ」は０．１〜０．５μＭであり、「Ｃ」は０．５〜１μＭであり、「Ｄ」は１〜５０μＭであり、「Ｆ」は＞５０μＭである。
（ａ）合成例− １−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−アミン（化合物１５９）
工程１．５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
室温の５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．７４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．２１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−オール（１．４７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）によって精製して、淡黄色固体として表題化合物を得た（１．４９ｇ、７９％）。1H-NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.70 (m, 1H), 7.49 (m,2H), 6.93 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.96 (m, 2H) ppm; MS (ESI): 376.6 (M+1)。
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０．４８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を原液のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、その後に水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって反応を停止させた。得られた混合物をセライトで濾過し、残渣を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．７３ｇ、６５％）。1H NMR (CDCl3,300 MHz) 7.64 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 4.68 (m, 1H),4.44 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 2.24-1.79(m, 12H), 1.46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 560.6 (M+H)。
Ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０．４８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を原液のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、その後に水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって反応を停止させた。得られた混合物をセライトで濾過し、残渣を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．７３ｇ、６５％）。1H NMR (CDCl3,300 MHz) 7.64 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 4.68 (m, 1H),4.44 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 2.24-1.79(m, 12H), 1.46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 560.6 (M+H)。
工程３．Ｎ−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４Ｎ塩酸を含むジオキサン（４ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体として表題化合物（３・ＨＣｌ塩として）を得た（０．５７ｇ、９７％）。1H NMR (CD3OD,300 MHz) 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.93 (m, 1H),4.78 (m, 1H), 3.65 (m, 6H), 3.20 (m, 5H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 6H), 2.08 (m,5H) ppm; MS (ES) 460.7 (M+H)。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４Ｎ塩酸を含むジオキサン（４ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体として表題化合物（３・ＨＣｌ塩として）を得た（０．５７ｇ、９７％）。1H NMR (CD3OD,300 MHz) 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.93 (m, 1H),4.78 (m, 1H), 3.65 (m, 6H), 3.20 (m, 5H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 6H), 2.08 (m,5H) ppm; MS (ES) 460.7 (M+H)。
工程４．１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−アミン
室温のＮ−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−アミン・３ＨＣｌ（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含む無水ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の撹拌混合物に、１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼン（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この時点で、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／３０％水酸化アンモニウム＝２０／１／０．０５）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．０５ｇ、８８％）。1H NMR (CDCl3,300 MHz) 7.46 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.96 (m, 4H), 6.75 (m, 2H), 4.47 (m, 1H),4.29 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.06-2.54 (m, 6H), 2.38 (m, 1H),2.14-1.74 (m, 9H), 1.49 (m, 2H) ppm; MS (ES) 568.6 (M+H)。
室温のＮ−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−アミン・３ＨＣｌ（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含む無水ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の撹拌混合物に、１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼン（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この時点で、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／３０％水酸化アンモニウム＝２０／１／０．０５）によって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（０．０５ｇ、８８％）。1H NMR (CDCl3,300 MHz) 7.46 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.96 (m, 4H), 6.75 (m, 2H), 4.47 (m, 1H),4.29 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.06-2.54 (m, 6H), 2.38 (m, 1H),2.14-1.74 (m, 9H), 1.49 (m, 2H) ppm; MS (ES) 568.6 (M+H)。
（ｂ）分析データ
以下の化合物を、実施例５（ａ）およびスキーム５に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
以下の化合物を、実施例５（ａ）およびスキーム５に記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物１５６：1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.64 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 4.68 (m,1H), 4.44 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.47 (m, 2H),2.24-1.79 (m, 12H), 1.46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 558.6 (M+H)
化合物１５７：1H NMR (CD3OD,300 MHz) δ 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.93 (m,1H), 4.78 (m, 1H), 3.65 (m, 6H), 3.20 (m, 5H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 6H), 2.08(m, 5H) ppm; MS (ES) 460.7 (M+H)
化合物１５８：1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.53 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.91 (m,2H), 6.78 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.84(m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.22-1.76 (m, 12H) ppm; MS (ES) 551.6(M+H)。
化合物１５７：1H NMR (CD3OD,300 MHz) δ 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.93 (m,1H), 4.78 (m, 1H), 3.65 (m, 6H), 3.20 (m, 5H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 6H), 2.08(m, 5H) ppm; MS (ES) 460.7 (M+H)
化合物１５８：1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 8.53 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.91 (m,2H), 6.78 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.84(m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.22-1.76 (m, 12H) ppm; MS (ES) 551.6(M+H)。
化合物１５９：1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.46 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.96 (m, 4H), 6.75 (m, 2H), 4.47 (m,1H), 4.29 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.06-2.54 (m, 6H), 2.38 (m, 1H),2.14-1.74 (m, 9H), 1.49 (m, 2H) ppm; MS (ES) 568.6 (M+H)。
化合物１６０：1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.76 (m,2H), 4.47 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.79(m, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.16-1.73 (m, 9H), 1.51 (m, 2H) ppm; MS(ES) 575.6 (M+H)。
（ｃ）アッセイデータ
表１の化合物１５６〜１６０を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してＡＭＰＫを活性化する能力についてアッセイした。化合物１５６〜１６０についてのＡＭＰＫ活性化のＥＣ５０値を以下の表６に示し、ここで、「Ａ」は０．５μＭ未満であり、「Ｂ」は０．５〜１μＭであり、「Ｃ」は１〜１００μＭであり、「Ｄ」は＞１００μＭである。
表１の化合物１５６〜１６０を、酵素結合免疫吸着アッセイを使用してＡＭＰＫを活性化する能力についてアッセイした。化合物１５６〜１６０についてのＡＭＰＫ活性化のＥＣ５０値を以下の表６に示し、ここで、「Ａ」は０．５μＭ未満であり、「Ｂ」は０．５〜１μＭであり、「Ｃ」は１〜１００μＭであり、「Ｄ」は＞１００μＭである。
Claims (97)
- 構造式：
「Ｂ」はｗ個のＲ３およびｋ個のＲ１４で置換された−（アリールまたはヘテロアリール）−を示し、
Ｅは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または単結合であり、但し、「Ｂ」がフェニルである場合、Ｅは−Ｃ（Ｏ）−ではなく、
Ｒ１はＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｒ２は−Ｈｃａ、−Ｃａｋ−Ｎ（Ｒ９）−Ｇ−Ｒ２２、または−（Ｃ２〜Ｃ８アルキル）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ２４であり、（Ｃ２〜Ｃ８アルキル）の１つまたは２つの炭素が−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ９）−に任意選択的に置き換えられており、Ｒ２４は−Ｒ２３、−Ｇ−Ｒ２３、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
各Ｒ３は「Ｂ」によって示した環系のベンゾまたはピリドの炭素上で置換されており、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、
ｗは０、１、２、または３であり、
各Ｒ１４は「Ｂ」によって示した環系の非ベンゾ、非ピリドの炭素上で置換されており、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、
ｋは０、１、または２であり、
各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、同一炭素上の２つのＲ４が任意選択的に合わされてオキソを形成し、
ｘは０、１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
Ｔは、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、または
Ｑは−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−の各炭素は１つもしくは２つのＲ１６または−Ｓ（Ｏ）２−に任意選択的且つ独立して置換されており、
「Ａ」によって示した環系はヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、
ｙは０、１、２、３、または４であり、
ここで、
各Ｌは、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−、および−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−から独立して選択され、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、
各Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択され、
各Ｇは独立して−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−の各炭素は１つもしくは２つのＲ１６または−Ｓ（Ｏ）２−に任意選択的且つ独立して置換されており、
各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、任意選択的に、同一炭素上の２つのＲ１６が合わされてオキソを形成し、
各Ｒ２０、Ｒ２２、およびＲ２３は独立してＡｒまたはＨｅｔであり、
各Ａｒは任意選択的に置換されたアリールであり、
各Ｈｅｔは任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｃａｋは任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｈｃａは任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは任意選択的に置換されている）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。 - 「Ｂ」によって示した環系は、
- ＸはＯである、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ１４はフラノ炭素またはチエノ炭素上で置換されない、請求項２または３に記載の化合物。
- Ｒ１４はフラノ炭素またはチエノ炭素上で置換されており、Ｒ１４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから選択され、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項２または３に記載の化合物。
- 「Ｂ」によって示した環系は、
- 「Ｂ」によって示した環系は、
- Ｔは、
- 各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、同一炭素上の２つのＲ１６が任意選択的に合わされてオキソを形成し、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項８に記載の化合物。
- Ｑは多くても１つのＲ１６を有するか、その上に置換されたオキソを有する、請求項８または９に記載の化合物。
- Ｑは非置換−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−である、請求項８に記載の化合物。
- Ｑは、−ＣＨ２−、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項８に記載の化合物。
- ｙは０である、請求項８から１２のいずれか１項に記載の化合物。
- ｙは１である、請求項８から１２のいずれか１項に記載の化合物。
- 各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項８から１２のいずれか１項に記載の化合物。
- 「Ａ」によって示した環系はアリールまたはヘテロアリールである、請求項８から１５のいずれか１項に記載の化合物。
- 「Ａ」によって示した環系はフェニルである、請求項８から１５のいずれか１項に記載の化合物。
- 「Ａ」によって示した環系はヘテロアリールである、請求項８から１５のいずれか１項に記載の化合物。
- 「Ａ」によって示した環系は、ピリジル、チエニル、またはフラニルである、請求項８から１５のいずれか１項に記載の化合物。
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- ｎは１または２である、請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物。
- ｎは２である、請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ１はＨである、請求項１から３９のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２はＨｃａである、請求項１から４０のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２は任意選択的に置換された単環式ヘテロシクロアルキルである、請求項１から４０のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２は、−（任意選択的に置換されたアゼチジン−３−イル）、−（任意選択的に置換されたピペリジン−４−イル）、−（任意選択的に置換されたピロリジン−３−イル）、または−（任意選択的に置換されたアゼパン−４−イル）である、請求項４０に記載の化合物。
- Ｒ２は−（任意選択的に置換されたピペリジン−４−イル）である、請求項４０に記載の化合物。
- Ｒ２は−（任意選択的に置換されたピロリジン−３−イル）である、請求項４０に記載の化合物。
- Ｒ２はその１位で−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ａｒまたは−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｈｅｔで置換されている、請求項４３から４５のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２はその１位で−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２−Ａｒ、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されている、請求項４３から４５のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２は−Ｃａｋ−Ｎ（Ｒ９）−Ｇ−Ｒ２２である、請求項１から４０のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２は、構造：
- Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ８アルキル）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ２４であり、（Ｃ２〜Ｃ８アルキル）の１つまたは２つの炭素は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ９）−に任意選択的に置き換えられており、Ｒ２４は−Ｒ２３、−ＧＲ２３、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項１から４０のいずれか１項に記載の化合物。
- ｗは０である、請求項１から５０のいずれか１項に記載の化合物。
- ｗは少なくとも１であり、少なくとも１つのＲ３は、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｈｃａからなる群から選択され、Ｈｃａは−Ｃ（Ｏ）−が結合した窒素原子を含み、アルキル、フルオロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項１から５０のいずれか１項に記載の化合物。
- 各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項１から５０のいずれか１項に記載の化合物。
- ｘは０である、請求項１から５３のいずれか１項に記載の化合物。
- 各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項１から５３のいずれか１項に記載の化合物。
- 構造式：
ＱおよびＧは、それぞれ独立して、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１６）−、−Ｃ（Ｒ１６）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
ｖは０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、同一炭素上の２つのＲ１５が任意選択的に合わされてオキソを形成し、
Ｒ１７はＨｅｔまたはＡｒである）を有する、請求項１から４０または５１から５５のいずれか１項に記載の化合物。 - 各Ｒ１５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）（例えば、トリフルオロメチル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２、および−ＣＮから独立して選択され、同一炭素上の２つのＲ１５が任意選択的に合わされてオキソを形成し、各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選択され、アルキルまたはハロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含有する基で置換されない、請求項５６に記載の化合物。
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 構造式：
- 前記：
- 前記：
- 前記：
- ５−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
メチル４−（（４−（５−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート；
メチル４−（（４−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ニコチンアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソニコチンアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（４−モルホリノベンジル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）アゼチジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）アゼチジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド）プロピルカルバマート；
Ｎ−（３−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）プロピル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド；
メチル４−（（４−（６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート；
４−（（４−（６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ニコチンアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
６−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート；
３−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−メチル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−カルバモイルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−イソニコチノイルピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（Ｓ）−５−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（１−（４−カルバモイルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（１−（４−カルバモイルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（１−（４−カルバモイルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（１−（４−カルバモイルフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（１−（４−カルバモイルフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（１−（４−カルバモイルフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート；
３−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−アミン；
１−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−アミン；
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−アミン；または
４−（（４−（５−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル
である、請求項１に記載の化合物。 - 少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤、および請求項１から８８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドを含む薬学的組成物。
- 有効量の請求項１から８８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、または有効量の請求項８９に記載の組成物と細胞とを接触させる工程を含む、細胞中のＡＭＰＫ経路を活性化する方法。
- 有効量の請求項１から８８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、または有効量の請求項８９に記載の組成物と細胞とを接触させる工程を含む、細胞中の脂肪酸酸化を増加させる方法。
- 有効量の請求項１から８８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、または有効量の請求項８９に記載の組成物と細胞とを接触させる工程を含む、細胞中のグリコーゲン濃度を減少させる方法。
- 有効量の請求項１から８８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、または有効量の請求項８９に記載の組成物と細胞とを接触させる工程を含む、細胞中のグルコース取り込みを増加させる方法。
- 有効量の請求項１から８８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、または有効量の請求項８９に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体中のトリグリセリドレベルを減少させる方法。
- 有効量の請求項１から８８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、または有効量の請求項８９に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体のＩＩ型糖尿病を処置する方法。
- 有効量の請求項１から８８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、または有効量の請求項８９に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体のアテローム性動脈硬化症または心血管疾患を処置または予防する方法。
- 構造式：
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