JP2010090067A - 含窒素複素環誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、又はアレルギー性鼻炎等の疾患の予防又は治療薬を提供すること。
【解決手段】式（１）

で表される含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩。
【選択図】なし

Description

ヒスタミンは肥満細胞、肺、肝臓、及び胃粘膜などで普段は細胞内の顆粒に貯蔵されており、細胞表面の抗体に抗原が結合するなどの外部刺激を受けて細胞外へ放出される。例えば、肥満細胞が外部から進入した抗原で刺激されると、ヒスタミンは肥満細胞から放出され、血管や平滑筋上に存在するヒスタミンＨ１（Ｈ１）受容体を刺激することによりアレルギー反応を引きおこす。また、胃粘膜上のＥＣＬ細胞（ｅｎｔｅｒｏｃｈｒｏｍａｆｆｉｎ−ｌｉｋｅ ｃｅｌｌ）から放出されたヒスタミンは壁細胞上のヒスタミンＨ２（Ｈ２）受容体を刺激し、胃酸分泌を促進する。これらの事実に基づき、アレルギー疾患治療薬、又は胃潰瘍治療薬としてＨ１受容体拮抗物質、又はＨ２受容体拮抗物質の開発が行われ、現在は医薬品として広く使用されている。

さらに、ヒスタミンは神経伝達物質として中枢神経及び末梢神経に存在するヒスタミン受容体（ヒスタミンＨ３（Ｈ３）受容体）に作用し、種々の生理機能を発揮することが明らかになった。この受容体は１９９９年にクローニングされ、その遺伝子配列およびアミノ酸配列が明らかになったが、Ｈ１受容体及びＨ２受容体とのアミノ酸配列相同性は、それぞれ２２％、及び２１．４％と低いものであった（非特許文献１参照）。Ｈ３受容体はシナプス前膜に存在し、ヒスタミンの合成と遊離を制御するオートレセプターとして機能することが示された（非特許文献２参照）。また、Ｈ３受容体は、ヒスタミンの放出を制御するとともに、アセチルコリン、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリンといった他の神経伝達物質の放出をも制御することが明らかとなった（非特許文献３参照）。これらの事実は、選択的Ｈ３受容体調節物質が神経における神経伝達物質の放出異常に関連した各種疾患の治療薬になりうることを示唆している。

実際、合成化合物を用いた動物モデルでの検討結果は、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質が、認知症、アルツハイマー病（非特許文献４及び５参照）、注意欠陥・多動性症（非特許文献６参照）、統合失調症（非特許文献７参照）、てんかん、中枢性痙攣などの治療薬として利用できる可能性を示している。

また、Ｈ３受容体が摂食行動に関与することが示されており（非特許文献８参照）、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質の適応疾患として摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症などの代謝系疾患も想定される。

また、ヒスタミンは脳内の日周リズムを調節し、覚醒と睡眠のバランスを保つ役割があることが示されており（非特許文献９及び１０参照）、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質の適応疾患として睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病など睡眠障害に伴う疾患も想定される。

さらに、Ｈ３受容体は鼻粘膜の交感神経に存在していることが示され、Ｈ３受容体拮抗物質とＨ１受容体拮抗物質の併用により鼻閉が顕著に改善されることが報告されている（非特許文献１１参照）。このことは、Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質は単独で、又はＨ１受容体拮抗物質との併用でアレルギー性鼻炎等の治療に有用である可能性を示している。

Ｈ３受容体拮抗物質、又は逆作動物質については、複数のレビューにまとめられており（非特許文献１２〜１５参照）、これらを参照することができる。初期にはヒスタミン自身をリード化合物としたイミダゾール系化合物が数多く報告されたが、薬物代謝酵素チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）の阻害作用等の懸念が示され、医薬品として開発されるには至っていない。

最近になって、非イミダゾール系のＨ３受容体拮抗物質あるいは逆作動物質の文献及び特許が数多く報告されている（特許文献１〜１０参照）。

また、ベンズイミダゾール構造やアザインドール構造を有するヒスタミンＨ３受容体拮抗物質も報告されている（特許文献１１〜１３参照）。しかし、本発明に開示された構造を有する化合物についての報告はない。

ＷＯ２００５０９７７５１国際公開公報 ＷＯ２００５０９７７７８国際公開公報 ＷＯ２００５１１８５４７国際公開公報 ＷＯ２００６０１４１３６国際公開公報 ＷＯ２００６０４５４１６国際公開公報 ＷＯ２００６０４６１３１国際公開公報 ＷＯ２００６０５９７７８国際公開公報 ＷＯ２００６０６１１９３国際公開公報 ＷＯ２００６１０７６６１国際公開公報 ＷＯ２００６１０３０５７国際公開公報 ＷＯ２００６０７８７７５国際公開公報 ＷＯ２００７０５７３２９国際公開公報 ＷＯ２００７０６９０５３国際公開公報 Lovenberg T.W.ら、Molecular pharmacology, 55, 1101-1107, 1999 Arrang J-M.ら、Nature, 302, 832-837, 1983 Brown R.E. ら、Progress in Neurobiology, 63, 637-672, 2001 Huang Y-W.ら、Behavioural Brain Research, 151, 287-293, 2004 Komater V.A.ら、Behavioural Brain Research, 159, 295-300, 2005 Passani M.B.ら、Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 107-113, 2000 Fox G.B.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176-190, 2005 Hancock A.A. ら、Curr. Opin. Investig. Drug, 4, 1190-1197 Huang Z-L.ら、Prog. Natr. Acad. Sci., 103, 4687-4692, 2006 Babier A.J.ら、Br. J. Pharmacol., 143, 649-661, 2004 McLeod R.L.ら、Am. J. Rhinol., 13, 391-399, 1999 Schwartz J.C.ら、Trends in Pharmacol. Sci., 7, 24-28, 1986 Passani M.B.ら、Trends in Pharmacol. Sci., 25, 618-625, 2004 Leurs R.ら、Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005 Leurs R.ら、Drug Discovery Today, 10, 1613-1627, 2005

本発明の目的は、ヒスタミンＨ３受容体へのヒスタミンの結合に対し強力な阻害作用を有し、ヒスタミンＨ３受容体に起因する障害、例えば、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎等の疾患の予防剤又は治療剤を見いだすことにある。

本発明者らは上記目的のため鋭意研究を行った結果、含窒素複素環誘導体が、ヒスタミンＨ３受容体へのヒスタミンの結合に対して強力な阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（I）式（１）

｛式（１）中、Ｑは、下記式（Ａ）又は（Ｂ）で表される基を示し、

Ｘ¹は、窒素原子又はＣＲ^5Aであり、
Ｘ²は、窒素原子又はＣＲ^5Bであり、
Ｘ³は、窒素原子又はＣＲ^5Cであり、
Ｘ⁴は、窒素原子又はＣＲ^5Dであり、
Ｘ⁵は、窒素原子又はＣＲ^5Eであり、
ただし、Ｘ¹〜Ｘ⁵のいずれか１つが窒素原子であり、
Ｒ^5A〜Ｒ^5Eは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシを示し、
Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶又は−ＳＯ₂Ｒ⁷を示し、
Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇環状アルキルを示し、
又はＲ²及びＲ³は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した３〜７員の飽和複素環（該飽和複素環はＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい）を形成し、
Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルはＣ₃〜Ｃ₇環状アルキルで置換されてもよい）又はＣ₃〜Ｃ₇環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキルはＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁶は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキルは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）、アリール、ヘテロアリール（該アリール又はヘテロアリールは、「ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル、環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環が結合したカルボニル、カルバモイル、環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環又はヘテロアリール」より選ばれる同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環（該単環式飽和複素環は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹で示される基を示し、
Ｒ⁷は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキルは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）、アリール又はヘテロアリール（該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁸及びＲ⁹は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキルは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）、アリール（該アリールは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい）又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい）を示し、
ｐ、ｑ及びｎは、同一又は異なって、０〜２の整数を示す｝
で表される含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩であり、

（II）式（１）において、
Ｘ¹〜Ｘ⁵のいずれか１つが窒素原子であり、他はＣＨであり、
Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶であり、
Ｒ⁶がＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル（該フェニルは、ハロゲン又はシアノで置換されても良い）又は環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環であり、
ｐ、ｑ及びｎが１である請求項１記載の含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩であり、

（III）（I）又は（II）に記載の含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、又はアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。

本発明の化合物が、優れたヒスタミンＨ３受容体拮抗作用を有することを見出した。

本明細書で用いられる用語は、以下に定義される通りである。

本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。

「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はｎ−ヘキシル等の基を示す。

「Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルの基を示す。

「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ等の基を示す。

「Ｃ₂〜Ｃ₇アルコキシカルボニル」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル又はｎ−ヘキシルオキシカルボニル等の基を示す。

「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ又はｎ−ヘキシルアミノ等の基を示す。

「Ｃ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノ」とは、２つの炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−イソプロピルメチルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ｓｅｃ−ブチルエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−イソペンチルメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ネオペンチルメチルアミノ又はジ−ｎ−ヘキシルアミノ等の基を示す。

「Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル」とは、炭素数１〜６個のアルキル基が結合したカルボニル基を示し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ペンタノイル、３−メチルブチリル、４，４−ジメチルペンタノイル又はヘプタノイル等の基を示す。

「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル」とは、炭素数１〜６個のアルキル基で置換されたスルホニル基を示し、例えば、メタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンタンスルホニル又はヘプタンスルホニル等の基を示す。

「Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキルアミノ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル又はｎ−ヘキシルアミノカルボニル等の基を示す。

「Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル」とは、炭素数２〜１２個のジアルキルアミノ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−イソプロピルメチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル、ジイソブチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ｓｅｃ−ブチルエチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−イソペンチルメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ネオペンチルメチルアミノカルボニル又はジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル等の基を示す。

「環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３員〜７員の単環式の飽和複素環を示し、１〜２個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−ピペリジニル、１−アゼパニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペラジニル、３−オキサゾリジニル、モルホリノ、１−チオモルホリニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−４−テトラヒドロチオピラニル又は１，４，５、６−テトラヒドロピリダジン−３−イル等の基を示す。

「環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環が結合したカルボニル」とは、上記「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含む３員〜７員の単環式の飽和複素環」が結合したカルボニル基を示し、例えば、アジリジン−１−カルボニル、アゼチジン−１−カルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、アゼパン−１−カルボニル、イミダゾリジン−１−カルボニル、ピラゾリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、オキサゾリジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル又はチオモルホリン−１−カルボニル等の基を示す。

「隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した３〜７員の飽和複素環」とは、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ又は１−アゼパニル基を示す。

「アリール」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環式から４環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基が挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、５員〜６員の単環式又は９員〜１０員の双環式の芳香族複素環からなる基を示し、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾトリアゾリル等の基が挙げられる。さらに詳しくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−５−イル、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、インドール−２−イル、インドール−５−イル、インドール−７−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、インダゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル又はベンゾトリアゾール−４−イル等の基を示す。

本発明において、医薬上許容される塩とは、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が含まれる。

本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。

本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。

本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、例えば代謝や薬物動態研究、受容体のリガンドとして生物学的分析等に有用である。

本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、例えば水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。

また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤を混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。

本発明の化合物における望ましいプロファイルとしては、薬効が優れていること、体内動態が優れていること、物性が優れていること、低毒性であること、等が挙げられる。

本発明の化合物の１つの好ましい態様は、前記式（１）において、
Ｘ¹〜Ｘ⁵のいずれか１つが窒素原子であり、他はＣＨであり、
Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶であり、
Ｒ⁶がＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル（該フェニルは、ハロゲン又はシアノで置換されても良い）又は環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環であり、
ｐ、ｑ及びｎが１である含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩である。

本発明の化合物は、下記の方法により製造できる。
本発明の化合物は、公知の有機化学的手法によって製造することができ、例えば、下記の反応式に示す方法に従って製造できる。下記反応式１〜１３において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、ｎ、ｐ及びｑは前記と同義である。また、Ｒ⁵は、Ｒ^5A、Ｒ^5B、Ｒ^5C、Ｒ^5D又はＲ^5E（Ｒ^5A〜Ｒ^5Eは前記と同義）のいずれかを示し、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴は、同一又は異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等の脱離基、又は水酸基を示し、Ｚ¹及びＺ²は、ハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Ｒ^A及びＲ^Bは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル基（該Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル基はＣ₃〜Ｃ₇環状アルキル基で置換されてもよい）又はＣ₃〜Ｃ₇環状アルキル基を示すか、或いはＲ^A及びＲ^Bは、隣接するカルボニル基と一緒になって互いに結合した３〜７員の飽和環状アルキルケトン（該飽和環状アルキルケトンはＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい）を形成する。

以下、反応式１で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（２）から本発明の化合物（１−１）を製造するための工程である。
（反応式１）

（工程１ａ）
工程１ａは、化合物（２）と化合物（３）とをカップリング反応により縮合して化合物（４）を得るための工程である。化合物（２）及び化合物（３）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。
Ｙ¹がハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基である場合、該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールのヒドロキシル基のアルキル化を行う一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ブタノン又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、１５℃〜１２０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
また、Ｙ¹が水酸基である場合、該カップリング反応としてはミツノブ反応が挙げられ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等のアゾ化合物とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬の存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン又はトルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

（工程２）
工程２は、化合物（４）と化合物（５）とをカップリング反応により縮合して化合物（６）を得るための工程である。化合物（５）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させることにより実施できる。また、必要に応じて、例えば、フッ化カリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜３００℃、好ましくは、４０℃〜１８０℃である。
（工程３）
工程３は、化合物（６）のニトロ基を還元して化合物（７）を得るための工程である。本工程は、ニトロ基をアミノ基に変換する一般的な還元反応により実施でき、例えば、パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル、ロジウム−アルミナ等の触媒を用いた水素添加による接触還元反応、亜鉛、鉄、スズ又は塩化スズ（ＩＩ）を用いた酸性条件下での還元反応、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元反応が挙げられる。具体例としては、例えば、パラジウム−炭素を触媒とし、エタノール溶媒中水素添加による接触還元反応を行うことにより実施できる。
（工程４）
工程４は、化合物（７）から本発明の化合物（１−１）を得るための工程である。該反応は、ベンゼン−１，２−ジアミン誘導体からベンズイミダゾール誘導体を合成する一般的な方法により実施でき、例えば、酸の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でギ酸或いはその等価体を加えて反応させる方法が挙げられる。本反応で用いられるギ酸等価体としては、例えば、オルトギ酸トリエチル等のトリアルコキシメタン類；ジメチルホルムアミドジメチルアセタール等のジアルコキシアミノメタン類；ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン等のアルコキシジアミノメタン類；ホルムイミド酸メチル等のホルムイミド酸エステル類；ホルムアミド；ホルムアミジン；トリアジンが挙げられる。本反応で用いられる酸としては、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩酸、硫酸水素ナトリウム等の無機酸類；塩化トリメチルシラン、亜リン酸トリフェニル等のルイス酸類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜３００℃、好ましくは、１５℃〜１８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
また、本発明の化合物（１−１）は、化合物（６）から１段階の反応によって製造することもできる。該反応は、工程３と工程４の反応条件を組み合わせることによって実施でき、例えば、鉄又は塩化スズ（ＩＩ）等を用いた酸性条件下での還元反応時にギ酸或いはその等価体を共存させて反応させる方法が挙げられる。

また、本発明の化合物（１−１）は、反応式２に示す通りに、反応式１で製造した化合物（１−１）においてＲ¹＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物（１−２）から製造することもできる。
（反応式２）

（工程５ａ）
工程５ａは、化合物（１−２）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護して化合物（８）を得るための工程である。該反応は、一般的なｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護の方法により実施でき、例えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方法等、（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）に記載されている方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜４０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

（工程６）
工程６は、化合物（８）と化合物（９）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−１）を得るための工程である。化合物（９）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。
Ｙ²がハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基である場合、該カップリング反応としては、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で化合物（８）と化合物（９）とを反応させる方法が挙げられる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
また、Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶でありＹ²が水酸基である場合、該カップリング反応は、一般的なカルボン酸のアミド化の方法により実施でき、例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物をアミンと反応させる方法、カルボン酸を１−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸を縮合剤存在下アミンと反応させる方法が挙げられる。これらの反応は、全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられる縮合剤としては、例えば、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、トルエン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜４０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

また、本発明の化合物（１−１）は、反応式３に示す通りに化合物（１０）から製造することもできる。
（反応式３）

（工程１ｂ）
工程１ｂは、化合物（１０）と化合物（３）とをカップリング反応により縮合して化合物（１１）を得るための工程である。化合物（１０）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、反応式１の工程１ａと同様の方法により実施できる。

（工程７ａ）
工程７ａは、化合物（１１）と化合物（１２）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−１）を得るための工程である。化合物（１２）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でベンズイミダゾールの窒素原子に置換基を導入する一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜３００℃、好ましくは、１５℃〜１６０℃であり、反応時間は、通常１〜６４時間、好ましくは、１〜１２時間である。

また、化合物（１１）は、反応式４に示す通りに化合物（１０）から製造することもできる。
（反応式４）

（工程８）
工程８は、化合物（１０）と公知化合物（１３）とをカップリング反応により縮合して化合物（１４）を得るための工程である。化合物（１０）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、２−ブタノンが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

（工程９ａ）
工程９ａは、化合物（１４）と化合物（１５）とをカップリング反応により縮合して化合物（１１）を得るための工程である。化合物（１５）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で２級アミンとアルキルハライドとを反応させて３級アミンを得る一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、１５℃〜１２０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

以下、反応式５で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（１７）から本発明の化合物（１−３）を製造するための工程である。
（反応式５）

（工程７ｂ）
工程７ｂは、化合物（１７）と化合物（１２）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−３）を得るための工程である。化合物（１７）は、反応式３の工程１ｂ又は反応式４に示す方法と同様の方法により、化合物（１６）から製造できる。化合物（１６）は、例えば、（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，３５０−３６４）に記載の方法に従って製造できる。該カップリング反応は、インダゾールの窒素原子に置換基を導入する一般的な方法により実施でき、例えば、反応式３の工程７ａと同様の方法が挙げられる。

また、本発明の化合物（１−３）は、反応式６に示す通りに、工程７ｂで製造した本発明の化合物（１−３）においてＲ¹＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物（１−４）から製造することもできる。本製造は、反応式２に示す方法と同様の方法により実施できる。
（反応式６）

以下、反応式７で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（１９）から本発明の化合物（１−５）を製造するための工程である。
（反応式７）

（工程７ｃ）
工程７ｃは、化合物（１９）と化合物（１２）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−５）を得るための工程である。化合物（１９）は、反応式３の工程１ｂ又は反応式４に示す方法と同様の方法により、化合物（１８）から製造できる。化合物（１８）は、例えば、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，２３１７−２３１９）に記載の方法に従って製造できる。該カップリング反応は、７−アザインドールの１位窒素原子に置換基を導入する一般的な方法により実施でき、例えば、反応式３の工程７ａと同様の方法により実施できる。

また、本発明の化合物（１−５）は、反応式８に示す通りに、工程７ｃで製造した本発明の化合物（１−５）においてＲ¹＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物（１−６）から製造することもできる。本製造は、反応式２に示す方法と同様の方法により実施できる。
（反応式８）

以下、反応式９で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（２０）から本発明の化合物（１−７）を製造するための工程である。
（反応式９）

（工程７ｄ）
工程７ｄは、化合物（２０）と化合物（１２）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−７）を得るための工程である。化合物（２０）は、例えば、（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６８，３７６２−３７６６）に記載の方法に従って製造できる。該カップリング反応は、６−アザインドールの１位窒素原子に置換基を導入する一般的な方法により実施でき、例えば、反応式３の工程７ａと同様の方法により実施できる。

また、本発明の化合物（１−７）は、反応式１０に示す通りに、反応式９の工程７ｄで製造した本発明の化合物（１−７）においてＲ¹＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物（１−８）から製造することもできる。本製造は、反応式２に示す方法と同様の方法により実施できる。
（反応式１０）

以下、反応式１１で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（２１）から本発明の化合物（１−９）を製造するための工程である。
（反応式１１）

（工程１０ａ）
工程１０ａは、化合物（２１）と化合物（２２）とをカップリング反応により縮合して化合物（２３）を得るための工程である。化合物（２１）及び化合物（２２）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物（２１）と化合物（２２）を反応させることにより実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、１５℃〜１２０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

（工程９ｂ）
工程９ｂは、化合物（２３）と化合物（１５）とをカップリング反応により縮合して化合物（２４）を得るための工程である。該カップリング反応は、反応式４の工程９ａと同様の方法により実施できる。
（工程１１）
工程１１は、化合物（２４）から化合物（２５）を得るための工程である。該反応は、（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０，２０８７−２０９３）に記載の方法と同様の方法により実施できる。
（工程１２）
工程１２は、化合物（２５）から化合物（２６）を得るための工程である。該反応は、（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０，２０８７−２０９３）に記載の方法と同様の方法により実施できる。
（工程７ｅ）
工程７ｅは、化合物（２６）と化合物（１２）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−９）を得るための工程である。該カップリング反応は、４−アザインドールの１位窒素原子に置換基を導入する一般的な方法により実施でき、例えば、反応式３の工程７ａと同様の方法により実施できる。

また、本発明の化合物（１−９）は、反応式１２に示す通りに、反応式１１の工程７ｅで製造した本発明の化合物（１−９）においてＲ¹＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物（１−１０）から製造することもできる。本製造は、反応式２に示す方法と同様の方法により実施できる。
（反応式１２）

以下、反応式１３で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（２）から本発明の化合物（１−１１）を製造するための工程である。
（反応式１３）

（工程１３ａ）
工程１３ａは、化合物（２）と化合物（２７）とをカップリング反応により縮合して化合物（２８）を得るための工程である。化合物（２７）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。
Ｙ³がハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基である場合、該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールのヒドロキシル基のアルキル化を行う一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類；ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ブタノン又はアセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、１５℃〜１２０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。
また、Ｙ³が水酸基である場合、該カップリング反応としてはミツノブ反応が挙げられ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等のアゾ化合物とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬の存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン又はトルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、１５℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

本発明の化合物（１−１１）は、化合物（２８）から、反応式１及び反応式２に示す方法と同様の方法により製造できる。

また、本発明の化合物（１−１１）は、反応式１４に示す方法により製造することもできる。
（反応式１４）

（工程１３ｂ）
工程１３ｂは、化合物（２）と化合物（２９）とをカップリング反応により縮合して化合物（３０）を得るための工程である。化合物（２９）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、反応式１３の工程１３ａと同様の方法により実施できる。

（工程５ｂ）
工程５ｂは、化合物（３１）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護して化合物（３２）を得るための工程である。該脱保護反応は、反応式２の工程５ａと同様の方法により実施できる。化合物（３１）は、化合物（３０）から、反応式１に示す方法と同様の方法により製造できる。

（工程１４）
工程１４は、化合物（３２）と化合物（３３）とを還元的アミノ化反応により縮合して本発明の化合物（１−１１）を得るための工程である。化合物（３３）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、カルボニル化合物とアミンを縮合させる一般的な還元的アミノ化反応の方法によって実施でき、例えば、酸の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物（３２）と化合物（３３）の混合物に還元剤を加えて行う方法が挙げられる。また、還元方法として、例えば、パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル、ロジウム−アルミナ等の触媒を用いた水素添加による接触還元の方法を利用することもできる。本反応で用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。本反応で用いられる酸としては、例えば、酢酸、ギ酸、塩酸が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン、ベンゼン等の炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；アセトン；水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１５℃〜４０℃であり、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは、１〜１２時間である。

また、本発明の化合物（１−１１）は、反応式１５に示す方法により製造することもできる。
（反応式１５）

（工程９ｃ）
工程９ｃは、化合物（３２）と化合物（３４）とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物（１−１１）を得るための工程である。化合物（３４）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、反応式４の工程９ａに示す方法と同様の方法により製造できる。

以下、反応式１６で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（１６）から本発明の化合物（１−１２）を製造するための工程である。
（反応式１６）

本発明の化合物（１−１２）は、化合物（３５）から、反応式５の工程７ｂ及び反応式６に示す方法と同様の方法により製造できる。また、化合物（１−１２）は、化合物（３６）から、反応式５の工程７ｂ、反応式１４の工程５ｂ、工程１４及び反応式１５に示す方法と同様の方法により製造できる。化合物（３５）及び化合物（３６）は、化合物（１６）から、反応式１３の工程１３ａ及び反応式１４の工程１３ｂに示す方法と同様の方法により製造できる。

以下、反応式１７で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（１８）から本発明の化合物（１−１３）を製造するための工程である。
（反応式１７）

本発明の化合物（１−１３）は、化合物（３７）から、反応式７の工程７ｃ及び反応式８に示す方法と同様の方法により製造できる。また、化合物（１−１３）は、化合物（３８）から、反応式５の工程７ｂ、反応式１４の工程５ｂ、工程１４及び反応式１５に示す方法と同様の方法により製造できる。化合物（３７）及び化合物（３８）は、化合物（１８）から、反応式１３の工程１３ａ及び反応式１４の工程１３ｂに示す方法と同様の方法により製造できる。

以下、反応式１８で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（３９）から本発明の化合物（１−１４）を製造するための工程である。
（反応式１８）

本発明の化合物（１−１４）は、化合物（３９）から、反応式９の工程７ｄ及び反応式１０に示す方法と同様の方法により製造できる。化合物（３９）は、化合物（２０）と同様の方法により製造できる。
以下、反応式１７で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物（２１）から本発明の化合物（１−１５）を製造するための工程である。
（反応式１７）

工程１０ｂは、化合物（２１）と化合物（４０）とをカップリング反応により縮合して化合物（４１）を得るための工程である。化合物（４０）は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、反応式１１の工程１０ａと同様の方法により実施できる。
本発明の化合物（１−１５）は、化合物（４１）から、反応式１１及び反応式１２に示す方法と同様の方法により製造できる。

以下に実施例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物番号１）の製造
（１）（２Ｒ)−１−（３−クロロプロピル）−２−メチルピロリジンの製造

（Ｒ）−２−メチルピロリジン（１８．０ｇ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（１００．０ｇ）のアセトン（３６０ｍＬ）溶液に、氷浴下５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を滴下して加えた。８０℃まで昇温し、４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製して黄色油状の表題化合物（１７．８ｇ、５２％）を得た。
（２）５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インダゾールの製造

１Ｈ−インダゾール−５−オール（２．００ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．１０ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．１０ｇ）及び実施例１−（１）で製造した（Ｒ）−１−（３−クロロプロピル）−２−メチルピロリジン（２．７０ｇ）を順次加え、９０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、不溶物を濾過して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：９）にて精製して無色固体の表題化合物（０．７８ｇ、２０％）を得た。
（３）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物番号１）の製造

実施例１−（２）で製造した５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インダゾール（０．３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、氷浴下水素化ナトリウム（ミネラルオイル中５５％以上含有、０．０８ｇ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル １−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−４−カルボキシラート（０．９７ｇ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：４）にて精製して無色非晶質の表題化合物（０．２０ｇ，４３％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.32 - 1.51 (m, 10 H), 1.55 - 1.85 (m, 6 H), 1.87 - 2.08 (m, 3 H), 2.09 - 2.26 (m, 3 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 2.85 - 3.03 (m, 2 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 4.15 - 4.38 (m, 2 H), 4.43 - 4.57 (m, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 2 H), 7.33 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 443(M+H)⁺

（実施例２）
（４−フルオロフェニル）［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン（化合物番号２）の製造
（１）５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の製造

実施例１−（３）で製造したｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２０ｇ）の酢酸エチル（０．６ｍＬ）溶液に、室温にて４Ｍ塩酸―酢酸エチル溶液（０．６ｍＬ）を滴下して加え、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して無色固体の表題化合物（０．１８ｇ，８０％）を得た。
（２）（４−フルオロフェニル）［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン（化合物番号２）の製造

実施例２−（１）で製造した５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ}−１−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インダゾール（０．０４６ｇ）及びピリジン（０．０４４ｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に、氷浴下４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０１７ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜０：１０）にて精製して、無色非晶質の表題化合物（０．０１５ｇ，３０％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 - 1.14 (m, 3 H), 1.40 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 2.37 (m, 12 H), 2.97 - 3.04 (m, 1 H), 3.09 - 4.01 (m, 4 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 4.59 - 4.66 (m, 1 H), 4.96 - 5.02 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 2 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.89 - 7.91 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 465(M+H)⁺

（実施例３）
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物番号３）の製造
（１）（２Ｒ）−１−［３−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの製造

実施例１−（２）と同様の方法により、１Ｈ−インダゾール−５−オールの代わりに４−クロロ−３−ニトロフェノール（３．０ｇ）を用いて、黄色油状の表題化合物（３．３ｇ、６４％）を得た。
（２）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−ニトロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３−（１）で製造した（２Ｒ）−１−［３−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジン（３．０ｇ）にｔｅｒｔ-ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（２０．０ｇ）を加え、１４０℃にて４日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて撹拌し、不溶物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝２４：１）にて精製して赤褐色油状の表題化合物（１．９ｇ、４１％）を得た。
（３）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−アミノ−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３−（２）で製造したｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−ニトロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（０．７ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて２４時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して赤褐色非晶質の表題化合物（０．５０ｇ、７６％）を得た。
（４）Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物番号３）の製造

実施例３−（３）で製造したｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−アミノ−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１ｇ）のトルエン（０．２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１６ｍＬ）を加え、１００℃にて２日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製して褐色油状の表題化合物（０．０２７ｇ、２６％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.40 - 1.46 (m, 1 H) 1.49 (s, 9 H) 1.54 - 2.45 (m, 12 H) 2.86 - 2.96 (m, 2 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 4.22 - 4.45 (m, 3 H) 6.94 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 443(M+H)⁺

（実施例４）
４−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル（化合物番号４）の製造
（１）５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造

実施例３−（３）で製造したｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−アミノ−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４ｇ）にギ酸（２ｍＬ）を加え、１３０℃にて４時間撹拌した。反応混合物に氷浴下６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール（２ｍＬ）溶液に、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して褐色油状の表題化合物（０．０９４ｇ、７４％）を得た。
（２）４−｛［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル（化合物番号４）の製造

４−シアノ安息香酸（０．１７ｇ）のクロロホルム溶液（１．０ｍＬ）に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．１６ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に実施例４−（１）で製造した５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２５ｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製して黄色非晶質の表題化合物（化合物番号４）（０．２１ｇ、６１％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.38 - 1.47 (m, 1 H) 1.65 - 2.37 (m, 12 H) 2.97 - 3.05 (m, 2 H) 3.17 - 3.22 (m, 1 H) 3.22 - 3.37 (m, 1 H) 3.79 - 3.92 (m, 1 H) 4.04 - 4.11 (m, 2 H) 4.40 - 4.46 (m, 1 H) 4.86 - 5.04 (m, 1 H) 6.97 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H) 7.27 - 7.30 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 472(M+H)⁺

（実施例５）
［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（化合物番号５）の製造

実施例４−（２）と同様の方法により、４−シアノ安息香酸の代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．０１７ｇ）を用いて、褐色非晶質の表題化合物（化合物番号５）（０．０１７ｇ、４７％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.37 - 1.47 (m, 1 H) 1.61 - 2.07 (m, 12 H) 2.09 - 2.16 (m, 1 H) 2.21 - 2.34 (m, 4 H) 2.70 - 2.83 (m, 2 H) 2.97 - 3.03 (m, 1 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.43 - 3.50 (m, 2 H) 4.01 - 4.11 (m, 3 H) 4.11 - 4.19 (m, 1 H) 4.34 - 4.42 (m, 1 H) 4.87 - 4.95 (m, 1 H) 6.96 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 455(M+H)⁺

（実施例６）
［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］（ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物番号６）の製造

実施例２−（２）と同様の方法により、５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの代わりに実施例４−（１）で製造した５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０２９ｇ）を、４−フルオロベンゾイルクロリドの代わりにピロリジン−１−カルボニルクロリド（０．０１５ｇ）をそれぞれ用いて、黄色非晶質の表題化合物（化合物番号６）（０．００５ｇ、１４％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.53 (d, J=5.5 Hz, 3 H) 1.83 - 1.89 (m, 4 H) 1.90 - 2.34 (m, 12 H) 2.47 - 2.55 (m, 1 H) 2.92 - 2.99 (m, 2 H) 3.28 - 3.33 (m, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 5 H) 3.95 - 4.00 (m, 2 H) 4.07 - 4.12 (m, 1 H) 4.12 - 4.17 (m, 1 H) 4.28 - 4.35 (m, 1 H) 6.92 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 440(M+H)⁺

（実施例７）
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（化合物番号７）の製造

実施例４−（１）で製造した５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０９５ｇ）と水（０．０５ｍＬ）の二層系混合液に氷浴下ギ酸（０．０７６ｍＬ）及びホルマリン（３７％水溶液、０．０５７ｍＬ）を加え、１１０℃にて４時間撹拌した。反応混合物に氷浴下６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル：メタノール＝９９：１）にて精製して褐色非晶質の表題化合物（化合物番号７）（０．０６０ｇ、６１％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.37 - 1.47 (m, 1 H) 1.65 - 1.74 (m, 2 H) 1.74 - 1.80 (m, 1 H) 1.87 - 1.95 (m, 1 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.09 - 2.20 (m, 6 H) 2.20 - 2.26 (m, 1 H) 2.27 - 2.33 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.97 - 3.03 (m, 1 H) 3.03 - 3.08 (m, 2 H) 3.16 - 3.22 (m, 1 H) 4.03 - 4.11 (m, 2 H) 4.11 - 4.18 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 357(M+H)⁺

（実施例８）
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物番号８）の製造
（１）５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

実施例１−（２）と同様の方法により、１Ｈ−インダゾール−５−オールの代わりに５−ヒドロキシ−７−アザインドール（２．０ｇ）を用いて、褐色非晶質の表題化合物（２．３５ｇ、６１％）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物番号８）の製造

実施例１−（３）と同様の方法により、５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インダゾールの代わりに実施例８−（１）で製造した５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて、褐色非晶質の表題化合物（化合物番号８）（０．４４ｇ、２６％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.35 - 1.45 (m, 1 H) 1.49 (s, 9 H) 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 1.73 - 1.82 (m, 1 H) 1.82 - 1.96 (m, 3 H) 1.97 - 2.09 (m, 4 H) 2.09 - 2.16 (m, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.27 - 2.35 (m, 1 H) 2.90 - 2.99 (m, 2 H) 2.98 - 3.06 (m, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 4.02 - 4.13 (m, 2 H) 4.19 - 4.42 (m, 2 H) 4.85 - 4.92 (m, 1 H) 6.39 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.8 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 443(M+H)⁺

（実施例９）
（４−フルオロフェニル）［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン（化合物番号９）の製造
（１）５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造

実施例２−（１）と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに実施例８−（２）で製造したｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４４ｇ）を用いて、褐色非晶質の表題化合物（０．２６ｇ、７６％）を得た。
（２）（４−フルオロフェニル）［４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン（化合物番号９）の製造

実施例２−（２）と同様の方法により、５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの代わりに実施例９−（１）で製造した５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０８ｇ）を用いて、褐色非晶質の表題化合物（０．０４ｇ、３７％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.37 - 1.46 (m, 1 H) 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 1.74 - 1.83 (m, 1 H) 1.87 - 2.36 (m, 14 H) 2.96 - 3.05 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 1 H) 4.04 - 4.13 (m, 2 H) 4.94 - 5.05 (m, 1 H) 6.40 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.24 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 8.08 (d, J=2.8 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 465(M+H)⁺

（実施例１０）
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物番号１０）の製造
（１）２−（３−クロロプロポキシ）−５−ニトロピリジンの製造

２−クロロ−５−ニトロピリジン（５．００ｇ）及び３−クロロプロパノール（４．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、−１０℃にてカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９０ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）にて精製して黄色油状の表題化合物（５．９０ｇ，８６％）を得た。
（２）２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−５−ニトロピリジンの製造

実施例１０―（１）で製造した２−（３−クロロプロポキシ）−５−ニトロピリジン（５．００ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．４０ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．７０ｇ）、（Ｒ）−２−メチルピロリジン（３．００ｇ）を順次加え、９０℃にて８時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、濾過後濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製して、茶色油状の表題化合物（４．４０ｇ，７１％）を得た。
（３）（６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３−ニトロピリジン−２−イル）アセトニトリルの製造

カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、実施例１０―（２）で製造した２−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−５−ニトロピリジン（４．００ｇ）及び４−クロロフェノキシアセトニトリル（３．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−１０℃にて滴下して加え、同温下４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）にて精製して赤色油状の表題化合物（１．９０ｇ，４１％）を得た。
（４）５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの製造

実施例１０―（３）で製造した（６−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−３−ニトロピリジン−２−イル）アセトニトリル（１．１０ｇ）、パラジウム−炭素（１０％）（０．２０ｇ）及び酢酸（１０ｍＬ）をエタノール（３０ｍＬ）に加えて懸濁液とし、水素雰囲気下室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して無色油状の表題化合物（０．４８ｇ，４６％）を得た。
（５）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物番号１０）の製造

実施例１−（３）と同様の方法により、５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−インダゾールの代わりに実施例１０−（４）で製造した５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ）を用いて、無色固体の表題化合物（化合物番号１０）（０．１１ｇ，２５％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J=5.5 Hz, 3 H), 1.46 - 1.51 (m, 10 H), 1.53 - 2.39 (m, 12 H), 2.80 - 3.06 (m, 3 H), 3.21 (br. s., 1 H), 4.21 - 4.45 (m, 5 H), 6.54 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.25 - 7.26 (m, 1 H), 7.57 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 443(M+H)⁺

（実施例１１）
（４−｛５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（化合物番号１１）の製造
（１）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

４−クロロ−３−ニトロフェノール（２５．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）及び炭酸セシウム（９４．０ｇ）の懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル ４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（６０．０ｇ）を加え、１００℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３０．０ｇ）を加えて１００℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、不溶物を濾過して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）、にて精製して褐色油状の表題化合物（２７．６ｇ、５４％）を得た。
（２）４−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩の製造

実施例１１−（１）で製造したｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２７．６ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、氷浴下４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、生成した結晶を濾過し乾燥して白色結晶の表題化合物（１０．６ｇ、４７％）を得た。
（３）４−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）−１−シクロブチルピペリジンの製造

実施例１１−（２）で製造した４−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１０．６ｇ）のクロロホルム（３５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物にシクロブタノン（２．５４ｇ）及び酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０．８ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に氷浴下６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを９とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製して白色結晶の表題化合物（１０．２ｇ、９１％）を得た。
（４）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−ニトロフェニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３−（２）と同様の方法により、（２Ｒ）−１−［３−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）プロピル］−２−メチルピロリジンの代わりに実施例１１−（３）で製造した４−（４−クロロ−３−ニトロフェノキシ）−１−シクロブチルピペリジン（２．５０ｇ）を用いて、赤褐色油状の表題化合物（０．６ｇ、１６％）を得た。
（５）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛２−アミノ−４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの製造

実施例３−（３）と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−２−ニトロフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに実施例１１−（４）で製造したｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−ニトロフェニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４ｇ）を用いて、褐色非晶質の表題化合物（０．１１ｇ、２９％）を得た。
（６）５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造

実施例４−（１）と同様の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−アミノ−４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに実施例１１−（５）で製造したｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛２−アミノ−４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１１ｇ）を用いて、褐色非晶質の表題化合物（０．０６３ｇ、７４％）を得た。
（７）（４−｛５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（化合物番号１１）の製造

実施例４−（２）と同様の方法により、５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに実施例１１−（６）で製造した５−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０５ｇ）を用いて、褐色非晶質の表題化合物（化合物番号１１）（０．０４５ｇ、６７％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 - 1.80 (m, 2 H) 1.85 - 2.42 (m, 14 H) 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 2.93 - 3.41 (m, 2 H) 3.76 - 4.28 (m, 1 H) 4.30 - 4.49 (m, 2 H) 4.59 - 5.45 (m, 1 H) 6.96 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 2 H) 7.29 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.93 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 477(M+H)⁺

試験例１：Ｈ３受容体結合試験
ヒト型Ｈ３受容体発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜標品（ユーロスクリーン社、ＥＳ−３９２−Ｍ、タンパク質１５μｇ／２００μｌ）、Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン（アマシャム社、ＴＲＫ−１０１７、比活性 １．７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、２ｎＭ）、及び試験薬物を、室温で１時間反応させた。反応終了後に、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを、５ｍＭ ＥＤＴＡを含んだ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ洗浄液（ｐＨ７．４）で５回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。

１０μＭ Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンの存在下で反応を実施したときのＲ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン結合量を非特異的結合度とし、全Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン結合度と非特異的結合度との差を、特異的Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン結合度とした。一定濃度（２ｎＭ）のＲ（−）―α―メチル［³Ｈ］ヒスタミンを上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物を反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線からＲ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミンの結合が５０％阻害される試験薬物濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。評価結果を表１に示す。

（N.T.：試験未実施）

試験例２：［３５Ｓ］ＧＴＰ―γ―Ｓ結合試験
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１３，１，１６５−１７５，２００５に記載されている方法を参考に試験を行った。具体的には以下の通りである。
ヒト型Ｈ３受容体発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜標品（ユーロスクリーン社、ＥＳ−３９２−Ｍ、タンパク質７．５μｇ／１００μｌ）、Ｒ（−）−α−メチル［³Ｈ］ヒスタミン（アマシャム社、ＴＲＫ−１０１７、比活性 １．７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、２ｎＭ）、及び試験化合物を、室温で３０分間反応させた。反応終了後、さらに［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ（０．２ｎＭ）を添加し、引き続き３０分間反応を続けた。反応終了後、反応混合物をガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを１００ｍＭ 塩化ナトリウム、１ｍＭ 塩化マグネシウムを含んだ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ洗浄液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。洗浄後、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。

Ｒ（−）−α―メチルヒスタミン非存在下で反応を実施したときの［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ―Ｓ結合量を非特異的結合とし、Ｒ（−）−α―メチルヒスタミン存在下得られた全結合との差を特異的［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ―Ｓ結合度とした。一定濃度の［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ（０．２ｎＭ）とＲ（−）―α―メチルヒスタミン（１００μＭ）を上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物と反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線から、［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ―Ｓ結合が５０％阻害される試験薬物濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。
その結果、化合物２のＩＣ₅₀値は１．２ｎＭ、化合物４のＩＣ₅₀値は０．５５ｎＭであった。

本発明により、ヒスタミンＨ３受容体へのヒスタミンの結合に対し強力な結合阻害作用を有し、ヒスタミンＨ３受容体に起因する障害、例えば、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、又はアレルギー性鼻炎等の疾患の予防並びに治療に有用である新規な含窒素複素環誘導体を提供することが可能となった。

Claims (3)

1. 式（１）
   

   

   
   ｛式（１）中、Ｑは、下記式（Ａ）又は（Ｂ）で表される基を示し、
   

   

   Ｘ¹は、窒素原子又はＣＲ^5Aであり、
   Ｘ²は、窒素原子又はＣＲ^5Bであり、
   Ｘ³は、窒素原子又はＣＲ^5Cであり、
   Ｘ⁴は、窒素原子又はＣＲ^5Dであり、
   Ｘ⁵は、窒素原子又はＣＲ^5Eであり、
   ただし、Ｘ¹〜Ｘ⁵のいずれか１つが窒素原子であり、
   Ｒ^5A〜Ｒ^5Eは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシを示し、
   Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶又は−ＳＯ₂Ｒ⁷を示し、
   Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₇環状アルキルを示し、
   又はＲ²及びＲ³は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した３〜７員の飽和複素環（該飽和複素環はＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい）を形成し、
   Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルはＣ₃〜Ｃ₇環状アルキルで置換されてもよい）又はＣ₃〜Ｃ₇環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキルはＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されてもよい）を示し、
   Ｒ⁶は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキルは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）、アリール、ヘテロアリール（該アリール又はヘテロアリールは、「ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₁₂ジアルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₇アルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、Ｃ₂〜Ｃ₇アルキルアミノカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₃ジアルキルアミノカルボニル、環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環が結合したカルボニル、カルバモイル、環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環又はヘテロアリール」より選ばれる同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環（該単環式飽和複素環は、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹で示される基を示し、
   Ｒ⁷は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキルは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）、アリール又はヘテロアリール（該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい）を示し、
   Ｒ⁸及びＲ⁹は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（該Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）、Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキル（該Ｃ₃〜Ｃ₇環状アルキルは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール又はヘテロアリールで置換されてもよい）、アリール（該アリールは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい）又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されてもよい）を示し、
   ｐ、ｑ及びｎは、同一又は異なって、０〜２の整数を示す｝
   で表される含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩。
2. 式（１）において、
   Ｘ¹〜Ｘ⁵のいずれか１つが窒素原子であり、他はＣＨであり、
   Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶であり、
   Ｒ⁶がＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フェニル（該フェニルは、ハロゲン又はシアノで置換されても良い）又は環中に窒素、酸素、若しくは硫黄原子から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む単環式飽和複素環であり、
   ｐ、ｑ及びｎが１である請求項１記載の含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩。
3. 請求項１又は請求項２に記載の含窒素複素環誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。