JP2011088904A - キノリン置換カルボネート及びカルバメート誘導体の調製 - Google Patents

Abstract

【課題】６−Ｏ−置換マクロライド抗生物質の合成における重要な中間体であるキノリン置換カルボネート及びカルバメート化合物の調製方法の提供。
【解決手段】塩基及びパラジウム系触媒の存在下で、ハロキノリンとプロパルギルアルコールとをカップリングしてアルキノールとし、これを還元してアルケノールとした後、アシル化試薬を反応させて次式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２（Ｉ）で示されるカルボネート又はカルバメート誘導体を得る。
【選択図】なし

Description

本願は、１９９９年６月２４日出願の米国仮出願第６０／１４１，０４２号に基づく優先権を主張する。

（発明の技術分野）
本発明は、６−Ｏ−置換マクロライド抗生物質の合成における重要な中間体を提供する、キノリン置換カルボネート及びカルバメート誘導体の調製に関する。１つの面において、本発明は、キノリル置換カルボネート又はカルバメート化合物を調製するための方法、及びアルケノール誘導体を経由して化合物を調製するための方法に関する。他の態様では本発明は、キノリンカルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）又はその誘導体を経由したカルボネート及びカルバメート化合物の調製に関する。

（発明の背景）
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は、米国特許第４，３３１，８０３号に開示されている強力なマクロライド抗生物質である。

クラリスロマイシンを作成する方法は、一般に、エリスロマイシンＡを出発物質として開始する４ステップからなる手法であると考えられうる。

ステップ１：場合により、９−オキソ基をオキシムへ変換
ステップ２：２’及び４”ヒドロキシ基を保護
ステップ３：６−ヒドロキシ基をメチル化、及び
ステップ４：２’、４”、及び９位を脱保護。

クラリスロマイシンの発見以降、新規なマクロライド抗生物質化合物が発見され、１９９７年７月３日出願の共有（ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｏｗｎｅｄ）の米国特許第５，８８６，５４９号に開示されている。化合物は、一般に、既知の方法により調製される。しかしながら、メチル基以外の置換基による６位の置換は、達成が容易でなく、副反応、副生成物、及び低収率を伴う。

最近の発達は、６−ヒドロキシ基をアルキル化するための、より効率的で高純度の合成を提供する。新規な方法は、エリスロマイシン誘導体の６位におけるメチル以外の置換基を可能にする。共有の米国特許出願第６０／１４９，９６８号は、カルボネート又はカルバメート誘導体を使用したパラジウム触媒法を含む、６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体を調製するための方法、及び６−Ｏ−置換エリスロマイシンケトライドを調製するための方法を開示している。

カルボネート及びカルバメート誘導体の調製は、多様なキノリン置換中間体の使用を含む。Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７９，２７（１），２７０−２７３には、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールの合成が記載されている。しかしながら、キノリン置換カルボネートもしくはカルバメート誘導体、又はそれらを調製する方法の報告は知られていない。

米国特許第４，３３１，８０３号明細書 米国特許第５，８８６，５４９号明細書 米国特許出願公開第６０／１４９，９６８号明細書

Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７９，２７（１），２７０−２７３

（発明の開示）
カルボネート、好ましくはｔ−ブチルカルボネート又はカルバメート化合物を得るためのキノリン置換中間体を調製するための様々な方法が開示される。本明細書に記載され特許請求の範囲に記載された方法は、適当な中間化合物として、アルコール、エステル、アセタール、アルデヒド、及びカルボン酸を使用する。中間化合物は、キノリン置換アルケノールを得るための適当な基質を提供するか、又は中間体は本発明のカルボネート又はカルバメート誘導体を得るため直接水素化される。

１つの面において、本発明は、式：
Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２ （Ｉ）
［ここで、Ｒ^１は水素、並びに
（ｉ）アルキル、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）アリール、
（ｉｖ）ニトロ、及び
（ｖ）ハロのうちの１個以上で置換されていてもよいキノリルより独立に選択され、
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ^３であり、Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、もしくはアリールであるか、又はＲ^２と共に芳香族もしくは非芳香族の環を形成している］の化合物を調製する方法に関する。本方法は、
（ａ）（ｉ）Ｒ^１−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＲ^４［ここで、Ｒ^４は水素又はヒドロキシ保護基である］、
（ｉｉ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^５［ここで、Ｒ^５はＣ_１〜Ｃ_６低級アルキルである］、
（ｉｉｉ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）［ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６低級アルキルである］、
（ｉｖ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、
（ｖ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ、
（ｖｉ）Ｒ^１−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２
からなる群より選択される中間体を調製するステップを含み、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた中間体を還元又は脱保護するステップを含み、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた化合物をアシル化試薬とカップリングさせるステップを場合により含む。

中間体（ｉ）〜（ｖ）を還元することにより、アルケノール誘導体を得ることができる。アルケノールは、アシル化試薬、例えばハロゲン化アシル、酸無水物、カルバモイルハロゲン化物、並びに芳香族及び非芳香族の複素環の酸誘導体とのカップリング反応を経て、式（Ｉ）の化合物を与える。中間体（ｖｉ）は、直接ハロゲン化され、化合物（Ｉ）を提供しうる。

従って、アルケノールを経由して式（Ｉ）の化合物を調製するための１つの方法は、一般に、
（ａ）式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＲ^４［ここで、Ｒ^１及びＲ^４は前記と同義である］の化合物を調製するステップを含み、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物を脱保護するステップを場合により含み、
（ｃ）式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＨの化合物をアシル化剤と反応させるステップを含む。

式（Ｉ）の化合物を調製するための別法は、
（ａ）式Ｒ^１−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２［ここで、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同義である］の化合物を調製するステップ、及び
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物を水素化するステップを含む。

他の態様では本発明は、

［Ｒ^１、Ｒ^２、及びＸは前記と同義であり、Ｒ^８は
（ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１１［ここで、Ｒ^１１は水素又はアルキルである］、及び
（ｉｉ）−Ｃ≡ＣＲ^１１
からなる群より選択される］の化合物を調製する方法に関する。本方法は、
（ａ）式

［ここで、Ｘ^１はハライドである］の化合物を、式Ｒ^８−Ｍ又はＲ^８−Ｍ−Ｘ^１［ここで、Ｒ^８及びＸ^１は前記と同義であり、かつＭは金属である］の有機金属化合物及びアシル化試薬と反応させるステップを含み、
（ｂ）Ｒ^８がアルキニル又は置換されたアルキニルであるステップ（ａ）で得られた化合物を水素化し、Ｒ^８がアルケニル又は置換されたアルケニルである対応する化合物を得るステップを場合により含む。

本発明のさらにもう１つの面は、前記定義のような式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の調製に関する。

さらに他の態様では本発明は、
（ａ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^５、
（ｂ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）、
（ｃ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、
（ｄ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ、
（ｅ）Ｒ^１−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２、及び
（ｆ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＨ［ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は前記と同義である］より選択される化合物に関する。

本発明の方法は、エリスロマイシン誘導体、例えばマクロライド抗生物質及びエリスロマイシンケトライド化合物の合成における中間体として有用なカルボネート又はカルバメート化合物を提供する。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、６−Ｏ−キノリル置換プロペニル置換基を有する６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体の調製に適している。

（発明の詳細な説明）
多数の用語が、本発明の特定の要素を示すために本明細書において使用される。そのように使用される場合、以下のような意味が意図される。

「低級アルキル」又は「アルキル」なる用語は、本明細書において使用されるように、直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素ラジカルをさす。「Ｃ_Ｘ〜Ｃ_Ｙアルキル」及び「Ｃ_Ｘ〜Ｃ_Ｙ」［ここで、ｘ及びｙは各々１〜２０の整数である］は、ｘ及びｙにより示されるような数の炭素を含有するアルキル基を意味し、例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素ラジカルをさす。低級アルキル又はアルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。

「アルケニル」なる用語は、本明細書において使用されるように、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を保有する直鎖状又は分岐状の炭化水素ラジカルをさす。アルケニルラジカルの例には、ビニル、アリル、２−又は３−ブテニル、２−、３−、又は４−ペンテニル、２−、３−、４−、又は５−ヘキセニル等、及びそれらの異性型が含まれる。

「アルキニル」なる用語は、本明細書において使用されるように、２〜６個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を保有する直鎖状又は分岐状の炭化水素ラジカルをさす。アルキニルラジカルの例には、エチニル、プロパルギル、プロピリジン（ｐｒｏｐｙｌｉｄｙｎｅ）等、及びそれらの異性型が含まれる。

「極性非プロトン性溶媒」なる用語は、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル等、又はそれらの混合物を含む、容易に除去されるプロトンを欠く極性の有機溶媒をさす。

「アシル化試薬」なる用語は、これらに限定されないが、ハロゲン化アシル、酸無水物、カルバモイルハロゲン化物（ｃａｒｂａｍｏｙｌ ｈａｌｉｄｅｓ）、芳香族及び非芳香族の複素環の酸誘導体等を含む、求核性の部位にアシル基又はカルバモイル基を置くことができる置換基をさす。アシル化試薬の例には、これらに限定されないが、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート、ジ−イソプロピルジカルボネート、クロロギ酸ｔ−ブチル（市販されていない）、２−（ｔ−ブトキシカルボニル−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル、Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニルオキシスクシンイミド、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−イミダゾ−ル、ジシクロヘキシルカルバモイルクロリド、ジフェニルカルバモイルクロリド、ジイソプロピルカルバモイルクロリド、モルホリン酸塩化物（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ ａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カルボニルジイミダゾール等が含まれる。

１９９９年６月２４日出願の共有の米国特許出願第６０／１４０，９６８号は、置換又は非置換のアリルカルボネート又はカルバメート誘導体の、マクロライドコア、特にケトライドコアとのカップリングに関する、６−Ｏ−置換マクロライド誘導体を調製するための方法を記載している。その方法は、置換又は非置換のアリルカルボネート又はカルバメート置換基を、親化合物コアへと導入する、利用可能な多数の合成法のうちの１例である。

中間体を調製し、対応するカルボネート又はカルバメート化合物をそれらから調製するための多数の方法が、本明細書に記載される。方法の例は、スキーム１〜７に従うが、それは、本発明の方法を例示するためのものであり、決して本発明の範囲を制限するものではない。スキームに記載された化合物の異性型は、特許請求の範囲に記載された発明の範囲に包含されるものと企図され、みなされる。開示された実施態様に対する様々な変化及び修飾が、当業者には明らかとなろう。そのような変化及び修飾は、本発明の範囲内であり、本発明の本旨及び範囲を逸脱することなくなされうる。

アルケノール中間体を調製する１つ様式は、下記スキーム１に例示されるように、プロパルギルアルコールをハロキノリンとカップリングさせること、及びそれにより得られた化合物を対応するアルケノールへと還元することを含む。

スキームＩに従い、塩基及びパラジウム系触媒の存在下で、市販されているハロキノリン（１）［Ｘ^１は臭素、塩素、又はヨウ素である］を、置換又は非置換のプロパルギルアルコールと反応させる。反応は２０〜１００℃の温度で実施される。好ましくは、温度は約２５〜９０℃である。

プロパルギルアルコールは非置換であるか、又はヒドロキシ保護基Ｒ^４で置換されている。保護基は多くの一般的に入手可能なヒドロキシ保護基のうちの１つであってよい。Ｒ^４のための典型的なヒドロキシ保護基には、これらに限定されないが、テトラヒドロピラニル、ベンジル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチリシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ホルミル、アセチル、ピバリル、メシル、及びトシルが含まれる。保護基及びそれらが最も効率的である溶媒についての詳細な考察は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ，Ｉｎｃ．、１９９９により提供されている。

キノリンを基本とした出発物質の炭素少なくとも１個は、臭素、塩素、及びヨウ素からなる群より選択されるハライドで置換されており、例えば、ブロモキノリン、クロロキノリン、及びヨードキノリンである。ハロキノリンは、場合により、これらに限定されないがアルキル、アルコキシ、アリール、及びニトロを含む、脂肪族又は芳香族の置換基、並びに窒素含有部分で置換されていてもよい。

使用される触媒は、０価パラジウム種であるか、又はパラジウムトリフェニルホスフィンのような、当分野において既知の方法によりインシトゥで作製されるものである。例えば、Ｂｅｌｌｅｒら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９５，３４（１７），１８４８参照。パラジウム触媒は、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、及びトリス（ジベンジリデンアセテート）ジパラジウムからなる群より選択されうる。

酢酸パラジウム又はパラジウム炭素による処理は、助触媒、好ましくはホスフィンと共に使用された場合、容易に進行する。適当なホスフィンは、トリフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィン）メタン、ビス（ジフェニルホスフィン）エタン、ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン、ビス（ジフェニルホスフィン）ペンタン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン等より選択される。パラジウム触媒とホスフィンとの比率は、一般に、約１：１〜１：８の範囲である。

ハロゲン化銅のようなハロゲン化物、又はテトラブチルアンモニウムハロゲン化物又は硫酸水素テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒が、カップリング反応を増強するためパラジウム系触媒と共に使用されうる。好ましいハロゲン化銅は臭化銅及びヨウ化銅である。好ましくは、相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムブロミドである。

本発明にとって有用な塩基は、有機又は無機の塩基である。無機塩基の例には、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム等、又はそれらの混合物が含まれる。有機塩基には、これらに限定されないが、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ピロール、トリイソプロピルアミン等、又はそれらの混合物が含まれる。

反応は、非プロトン性溶媒中で実施されうる。典型的な非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘプタン、アセトニトリル、及び酢酸エチルより選択される。好ましい溶媒は、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

反応を実施するための条件の例を、下記表１に記載する。

上記表１の条件は、例示的なものであり、決して本発明の範囲を制限するためのものではない。

カップリング反応より得られたアルキノール（２）を還元することにより、アルケノール（３）を得ることができる。以下に例示されるように、アルキノール（２）を、接触部分水素化又は水素化アルミニウム型試薬による還元のいずれかにより還元することにより、それぞれ、アルケノール中間体のｃｉｓ及びｔｒａｎｓの同位体を得ることができる。

スキーム２において、アルケノールのｃｉｓ異性体（３−ｃｉｓ）は、水素ガスを使用した接触部分水素化により、又はギ酸アンモニウム、ギ酸、ギ酸ベンジルトリエチルアンモニウム、ヒドラジン、シクロヘキサジエン等、もしくはそれらの混合物のような水素供与源を使用した接触転移（ｔｒａｎｓｆｅｒ）水素化により調製されうる。いずれの方法も、パラジウム、白金、又はニッケルのような金属触媒を利用する。部分水素化のための典型的な触媒には、これらに限定されないが、ビスジクロロトリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウム炭素、パラジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−硫酸バリウム、ラネーニッケル、及び白金黒酸化物が含まれる。

ある種の添加剤は、接触部分水素化にとって適当であり、改善された収率でｃｉｓ同位体を与えることができる。１つの適当な添加剤は、３，６−ジチア−１，８−オクタンジオールであるが、その他の様々な添加剤が水素化において使用されうる。

アルキノールを水素化アンモニウム型試薬と反応させることにより、ｔｒａｎｓ同位体（３−ｔｒａｎｓ）が得られる。典型的には、反応は−２０℃〜２５℃で実施される。反応に適した水素化アルミニウム型試薬は、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、又はＲｅｄ−Ａｌ（トルエン中のナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド）である。水素化アルミニウム約１〜２モル当量を、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール出発物質１当量と反応させる。

水素化アルミニウム型還元に適した反応溶媒は、無水テトラヒドロフランである。反応は、ジメトキシエタン又はメチル−ｔ−ブチルエーテルのような極性非プロトン性溶媒、及びトルエンのような非極性非プロトン性溶媒の中で実施される。

アルケノールのＲ^４がヒドロキシ保護基である場合には、アルコールをカルボネート又はカルバメート部分へ変換する前に、化合物を脱保護する。ヒドロキシ基の脱保護は、保護基の性質に応じて酸性又は塩基性の条件下で、当分野において既知の常法により達成されうる。ヒドロキシ基の脱保護に適した手法の要約は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ． ＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ，Ｉｎｃ．、１９９１（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

アルケノール（３）からカルボネート又はカルバメート誘導体への変換は、極めて多様な試薬を用いて実施されうる。得られた生成物混合物は、近似したｃｉｓ同位体とｔｒａｎｓ同位体との割合を維持しており、そのことは、以下に示されるように、変換が位置中心（ｒｅｇｉｏｃｅｎｔｅｒ）における配向を保存することを示している。

スキーム３に従い、アシル化試薬を、還元反応から得られたキノリン置換アルケノール（３−ｃｉｓ又は３−ｔｒａｎｓ）と反応させ、アルコールを、所望の式（Ｉ）のカルボネート又はカルバメート誘導体へと変換する。そのｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体は、それぞれ、化合物（４−ｃｉｓ）及び（４−ｔｒａｎｓ）［ここで、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである］に相当する。反応は、約−３０℃〜５０℃の温度で、非プロトン性溶媒中で実施される。有機又は無機いずれかの塩基の導入により、反応は促進される。

アシル化試薬は、式

［Ｘ及びＲ^２は前記と同義である］の基を、ヒドロキシ部分の酸素原子上に置く。カルボネート誘導体の調製に適したアシル化試薬は、典型的には、これらに限定されないが、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート及びジ−イソプロピルジカルボネートを含む、ハロゲン化アシル及び酸無水物である。その他の試薬の例には、クロロギ酸ｔ−ブチル、２−（ｔ−ブトキシ−カルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−スクシンイミド、及び１−（ｔ−ブトキシ−カルボニル）イミダゾール等が含まれる。好ましいカルボネート、３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートを調製するためには、３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール中間体を、好ましくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで処理する。

式（Ｉ）のカルバメート誘導体は、塩基の存在下で、アルケノールを、適当なカルバモイルクロリド又は芳香族もしくは非芳香族の窒素複素環の酸塩化物と反応させることにより調製されうる。カルバメート化合物を調製するためのアシル化試薬の例は、これらに限定されないが、ジシクロヘキシルカルバモイルクロリド、ジフェニルカルバモイルクロリド、ジイソプロピルカルバモイルクロリド、モルホリン酸塩化物、カルボニルジイミダゾール等を含む、カルバモイルハロゲン化物、並びに芳香族及び非芳香族の窒素含有複素環の酸誘導体より選択される。

非プロトン性溶媒は、前記のような群より選択される。好ましい溶媒はトルエンである。ジクロロメタンも、反応に適している。アルケノールの変換は、アルケノール出発物質に対して約０．０１〜０．０５モル当量の相間移動試薬を反応混合物に添加した場合に、比較的容易に進行する。これらに限定されないが、ｎ−テトラブチルアンモニウムハロゲン化物及び硫酸水素ｎ−テトラブチルアンモニウムを含む、極めて多様な相間移動試薬が、反応に適している。好ましい相間移動試薬は、硫酸水素ｎ−テトラブチルアンモニウムである。

又は、アルキノール（２）を、アシル化試薬とカップリングさせて、式Ｒ^１−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２［ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同義である］のカルボネート又はカルバメート中間体を得、それを還元して、式（Ｉ）のアルケニルカルボネート又はカルバメート化合物を得ることができる。中間体を接触部分水素化により還元することにより、式（Ｉ）の誘導体が得られる。好ましくは、中間体を、鉛で被毒された５％パラジウム−炭酸カルシウム（リンドラー触媒、Ｐｄ／ＣａＣＯ_３／Ｐｂ）及び水素ガスを使用して還元し、ｃｉｓ同位体（３−ｃｉｓ）を得る。アルキノール出発物質１当量と反応させるリンドラー触媒の部は、約０．００５〜０．２重量／重量当量である。

カルボネートを調製するための１つの別法は、非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンの存在下で、プロパルギルアルコール、ハロゲン化銅、より好ましくはヨウ化銅、及びジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）によりハロキノリンを処理することに関する。それにより得られたアルキノールを、水素化又はＲｅｄ−Ａｌ還元の方法により還元し、アルケノールを得、それをアシル化剤とカップリングさせることにより、所望の誘導体を得ることができる。

もう１つの好ましいアルキノール調製法は、プロパルギルアルコール、テトラブチルアンモニウムブロミド、及びホスフィンと組み合わせられた酢酸パラジウム又はパラジウム炭素と、ハロキノリンを反応させることを含む。反応は、ピペリジンのような第２級アミン、又はアセトニトリル、又はＴＨＦと水との混合物の存在下で達成される。Ｒｅｄ−Ａｌによるアルキノールの還元を、テトラヒドロフラン溶媒を用いて達成し、ジクロロメタン又はトルエン中の塩基及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で、得られたアルケノールを、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートのようなアシル化試薬とカップリングさせる。

好ましくは、ハロキノリン出発物質は、３−ブロモキノリン又は３−ヨードキノリンより選択される。最も好ましいハロキノリンは、３−ブロモキノリンである。

アルケノールを調製するためのその他の可能な方法は、以下のスキームに記載されるような、アクロレインアセタール又はビニルエステル試薬の使用を含む。

スキーム４に例示されるように、塩基の存在下で、パラジウム触媒反応を介して、ハロキノリン（１）を、式ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）［ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである］を有するアクロレインアセタール（７）とカップリングさせる。反応は、極性非プロトン性溶媒中で、約９０〜１１０℃の温度で実施される。

プロパルギルアルコールのハロキノリンとのカップリングに適したパラジウム触媒を、出発物質のアクロレインアセタールとの反応にも使用することができる。カップリングに適したアクロレインアセタールには、これらに限定されないが、アクロレインジメチルアセタール、アクロレインジエチルアセタール、アクロレインジイソプロピルアセタール、アクロレインｎ−ジブチルアセタール、アクロレインｎ−ジペンチルアセタール、アクロレインエチルメチルアセタール、アクロレインイソプロピルメチルアセタール等が含まれる。ハロキノリンに対する、使用されるアクロレインアセタールの部は、一般に、約１：１〜４：１の範囲である。

場合によっては、ホスフィンを、酢酸パラジウム触媒と共に使用する。適当なホスフィンはスキーム１におけるアルキノールのカップリングのための前記のような群より選択される。好ましくは、アクロレインアセタールをハロキノリンとカップリングさせるためのホスフィンは、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンである。パラジウム触媒の部に対するホスフィンの部は、一般に、約１：１〜８：１の範囲である。

相間移動剤、好ましくは硫酸水素テトラブチルアンモニウムの添加により、カルボネートが得られる。

無機又は有機の塩基が、反応に適しており、前記の群より選択される。反応は、前記のような非プロトン性溶媒中で実施される。

それにより得られたカルボキシアルデヒドアセタール（８）［ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである］を酸で処理することにより、アクロレイン（９）が生成する。酸は、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸等、又はそれらの混合物より選択される、極めて多様な無機及び有機の酸より選択される。

アクロレインの調製は、還元における、ボラン複合体試薬のような穏和な還元剤の使用を可能にする。ボラン複合体試薬によるアクロレインの還元により、アルケノールを得、それを前記のようにして式（Ｉ）のカルボネート又はカルバメート誘導体へと変換することができる。還元は、アルキノールとハロキノリンとのカップリングのための前記の群より選択される非プロトン性溶媒中で、室温で達成される。ボラン複合体試薬の例には、これらに限定されないが、ボラン−ジメチルスルフィド、ボラン−テトラヒドロフラン複合体、ボラン−ピリジン複合体、ボラン−モルホリン、ボラン−トリメチルアミン複合体、ボランｔ−ブチルアミン、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ボランジメチルアミン、４−（ボラン−ジメチルアミノ）ピリジン、ボラン−４−エチルモルホリン、及びボラン−４−メチルモルホリンが含まれる。ボラン複合体約０．２５〜１当量を、３−（３−キノリル）アクロレイン１当量と反応させる。最も好ましいボラン複合体試薬は、ボランｔ−ブチルアミンである。

同様に、ボロヒドリド還元試薬が、反応に適している。典型的なボロヒドリド還元試薬は、ボラン、ボラン−メチルスルフィド、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２又はＢ（ＯＭｅ）_３のような添加剤と組み合わされたボラン−メチルスルフィド、９−ボラビシクロノナン、ホウ水素化リチウム、単独の、又はＡｌＣｌ_３もしくはＴｉＣｌ_４と組合わされたホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、及びホウ水素化カリウムより選択される。

水素化アルミニウム還元試薬、例えば、単独の、又はＡｌＣｌ_３と組み合わされたジイソブチルアルミニウムヒドリド及び水素化アルミニウムリチウムも、還元に適している。

３−（キノリル置換）−２−プロペン−１−アルキルエステル（１１）［ここで、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである］を調製するため、パラジウムカップリング反応を、式ＣＨ_２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^５［ここで、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６低級アルキルである］のビニルエステル（１０）を使用して実施することもできる。ビニルエステル及び酢酸パラジウムによるハロキノリンの処理により、ホスフィンを使用することなくアルキルエステルが得られる。反応は、テトラブチルアンモニウムブロミド又はテトラブチルアンモニウムクロリドのような相間移動試薬が添加された塩基存在下の非プロトン溶媒中で実施される。

反応に適したビニルエステルの例には、これらに限定されないが、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル等が含まれる。

変換反応のためのアルケノール出発物質は、２つの手段のうちの１つでアルキルエステルから得られる。スキーム１における前記のような水素化アルミニウム試薬によるアルキルエステルの直接還元は、前記のような条件下でアルコールを与える。アルキルエステル１当量に対し約１〜１０モル当量の塩基により、室温で、アルキルエステル（１１）を処理することにより、カルボン酸（１２）を得、それをボロヒドリド又はボラン複合体還元剤のようなホウ素還元試薬により、穏和な還元条件下で、さらにアルコールへ還元することができる。

様々な方法により、本発明のもう１つの面に従い記載される、第２のカルボネート誘導体が得られる。式

［Ｒ^１は、水素、並びに（ｉ）アルキル、（ｉｉ）アルコキシ、（ｉｉｉ）アリール、（ｉｖ）ニトロ、及び（ｖ）ハロのうちの１個以上で置換されていてもよいキノリルより独立に選択され、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ^３［ここで、Ｒ^３は水素もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^２及びＲ^３は共に芳香族又は非芳香族の環を形成している］であり、かつＲ^８は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１１−又は−Ｃ≡ＣＲ^１１［ここで、Ｒ^１１は水素又はアルキルである］である］は、マクロライド抗生物質及びケトライド化合物の６−Ｏ−アルキル化における中間体として使用されうる。エリスロマイシン誘導体の６−Ｏ−位のアルキル化は、米国特許出願第６０／１４０，９６８号に記載されたようにして、第１のカルボネートを使用した合成と同様にして達成される。

第２のカルボネート又はカルバメート誘導体は、少なくとも２つの合成のうちの１つにより調製されうる。１つの方法においては、２−ハロ−キノリン−３−カルボキシアルデヒド出発物質を、有機金属試薬及びアシル化剤で処理することにより、所望の式の化合物が得られる。もう１つの方法においては、キノリンカルボキシアルデヒドを、有機金属試薬と反応させ、続いて有機リチウム化合物で処理する。以下に例示されるように、化合物をアシル化試薬と反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。

２−ハロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（１３）を、有機金属試薬Ｒ^８−Ｍ又はＲ^８−Ｍ−Ｘ^１［ここで、Ｒ^８は前記と同義であり、Ｍは金属を表し、かつＸ^１はハロゲン化物である］と反応させ、アシル化剤で処理することにより、保護された第２のカルボネートが得られる。好ましくは、ハロキノリンカルボキシアルデヒドは、２−ヨード−３−キノリンカルボキシアルデヒドである。有機金属試薬との反応は、非プロトン性溶媒中で達成される。有機金属試薬の例は、臭化ビニルマグネシウム、塩化ビニルマグネシウム等である。適当なリチウム試薬を、それにより得られた生成物と反応させ、続いて適当なアシル化試薬と反応させることにより、第２のカルボネートが得られる。

適当な有機リチウム試薬はアルキルリチウム試薬である。好ましいアルキルリチウム試薬はｎ−ブチルリチウムである。

有機金属試薬とキノリンカルボキシアルデヒド（１４）及びアシル化試薬との反応により、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。好ましい試薬、キノリン−３−カルボキシアルデヒドは、市販されている化合物である。しかしながら、その物質のコストは高い（２３０ドル／５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）。以下に例示されるような、出発物質を調製するための新規な方法は、より効率的で対費用効果の高い合成を提供し、そしてキノリンカルボキシアルデヒド物質の調製のため、又はキノリン置換カルボネートを調製するための方法に従い使用されうる。

カルボキシアルデヒドのための出発物質（１３）［ここで、Ｘ^１はハロゲン化物である］は、 Ｍｅｔｈ−Ｃｏｒｎら、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１５２０−１５３０（１９８１）により記載されたようなアセトアニリドのフィルスマイヤー−ハーク・ホルミル化により調製されうる。キノリン−２−ハロ−３−カルボキシアルデヒドを単離し乾燥させ、出発物質を得るか、又はアルコールもしくはオルトギ酸エステル試薬を反応混合物へ直接投入し、キノリン−２−ハロ−３−カルボキシアルデヒドアセタール（１６）［ここで、Ｒ^９及びＲ^１０は独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］を得る。

反応に有用な試薬は、式Ｒ^９−ＯＨにより表されるアルコール、又はＨＣ（ＯＲ^１０）_３により表されるオルトギ酸エステルである［ここで、Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、かつＲ^１０はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］。本発明に適したアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、及びヘキサノール、又はそれらの混合物より選択される。有用なオルトエステルの例は、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリイソプロピル等である。典型的には、酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、リン酸、硫酸等より選択されるもののような、微量の有機又は無機の酸により、変換は促進される。

キノリン−２−ハロ−３−カルボキシアルデヒドアセタールのハロ基の除去は、塩基の存在下での金属触媒及び水素による処理により達成される。金属触媒には、これらに限定されないが、パラジウム、有機パラジウム、及び白金系化合物が含まれる。適当な金属触媒の例は、パラジウム黒酸化物、パラジウム炭、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリアリールホスフィンパラジウム複合体、白金黒酸化物等である。金属触媒カップリング反応のための適当な試薬及び条件の要約は、Ｈｅｃｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７２ ３７，２３２０に記載されている。

反応は、カルボキシアルデヒドアセタール出発物質に対し約１〜６モル等量の塩基の存在下で有機溶媒中で実施される。好ましくは、約４モル当量の塩基が使用される。使用される溶媒の例は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロロリジノン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等、又はそれらの混合物である。有機塩基、例えばアミン、及び無機塩基が反応に適している。有用なアミンには、これらに限定されないが、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミノピリジン、及びピリジンのような第２級及び第３級のアミンが含まれる。無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム等より選択される。

カルボキシアルデヒド（１４）は、有機又は無機の溶媒中で実施される酸加水分解により、カルボキシアルデヒドアセタール（１７）から得られる。酸は、有機及び無機の酸である。適当な無機酸には、硫酸、塩酸等が含まれる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のような有機溶媒である。好ましくは、弱酸は、ギ酸及び酢酸である。

カルボキシアルデヒドは、第１及び第２のカルボネート誘導体の合成に適した出発物質を提供する。有機金属試薬化合物のカルボキシアルデヒドへの添加により、中間複合体を生成させ、それをアシル化試薬、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート及びジ−イソプロピルジカルボネートとカップリングさせ、カルボネートを調製する。その他のアシル化試薬の例は、前記と同様である。本発明のカルバメート誘導体は、カルバモイルクロリド、又は芳香族もしくは非芳香族の窒素複素環の酸塩化物を使用することにより調製されうる。

適当な有機金属試薬は、式Ｒ^８−Ｍ又はＲ^８−Ｍ−Ｘ^１［ここで、Ｒ^８は、式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１１及び−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^１１［ここで、Ｒ^１１は水素又はアルキルである］の置換基のような置換又は非置換のＣ_１〜Ｃ_６アルケニル又はＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、Ｍは金属を表し、かつＸ^１はハロゲン化物である］により表される。好ましくは、使用される有機金属試薬は、有機リチウム試薬、又はグリニャール試薬のような有機マグネシウム試薬である。好ましい試薬は、式Ｒ^８−Ｍ又はＲ^８−Ｍ−Ｘ^１［ここで、Ｍはリチウム又はマグネシウムであり、かつＸは臭素、塩素、及びヨウ素である］の試薬より選択される。一般的なグリニャール試薬は、Ｙ．Ｈ．Ｌａｉ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１，１０４（参照により本明細書に組み込まれる）により記載されている。有機金属試薬の例は、ｔ−ブチルリチウム、ジエチルマグネシウム、臭化エチニルマグネシウム、塩化エチニルマグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、塩化ビニルマグネシウム等である。

反応は、アルキノールの調製のための前記の群より選択される非プロトン性溶媒中で達成される。適当な反応温度は、約−１０〜約−１５℃である。

Ｒ^８が式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１１である式（ＩＩ）のアルキン−１−置換キノリン化合物は、場合により、水素ガスを使用したパラジウム接触水素化反応により、対応するアルケニル置換カルボネートへと還元することができる。アルキン−１−置換キノリンカルボネートを還元するための好ましいパラジウム触媒は、リンドラー触媒（鉛で被毒された５％パラジウム−炭酸カルシウム、又はＰｄ／ＣａＣＯ_３／Ｐｂ）である。

反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びイソプロパノールからなる群より選択される極性有機溶媒中で実施される。

カルボキシアルデヒド（１４）を、有機又は無機いずれかの塩基を有する酢酸エステル（１８）［ここで、Ｒ^５はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］と縮合させ、第１のカルボネート又はカルバメートを得ることもでき、それを以下のスキーム７に従い記載する。

反応に適した酢酸エステルは、式Ｈ_３Ｃ−Ｃ（Ｏ）（ＯＲ^５）（１８）［ここで、Ｒ^５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等より選択されるＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］により表される。好ましくは、カルボキシアルデヒドに対し約０．５〜２モル等量の塩基が、使用される。反応のための典型的な塩基には、これらに限定されないが、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド等が含まれる。カリウムｔ−ブトキシドが、好ましい塩基である。

アセトアルデヒドとカルボキシアルデヒド（１４）との縮合は、比較的安価な試薬を使用して、アクロレイン中間体（９）を与える。縮合は、酸の存在下で酢酸無水物を用いて実施されうる。それにより得られた生成物の還元は、対応するアルケノールを与える。アクロレイン中間体を還元するための好ましい方法は、ホウ水素化ナトリウムのようなボロヒドリド試薬による還元である。

本発明のための記載された方法は、式（Ｉ）の化合物であり、マクロライド抗生物質の６−Ｏ−アリル化反応のための好ましい構造を有する３−（３−キノリル）−２−プロペニル誘導体の調製にとって特に有用である。３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートを得るためには、例えば３−ブロモキノリンをプロパルギルアルコールとカップリングさせ、接触部分水素化の方法により還元することにより、３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールを得る。３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールを、ｔ−ブチル基を末端ヒドロキシ基の酸素原子上に置くことができるアシル化試薬、好ましくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートとカップリングさせることにより、３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートが得られる。

もう１つの好ましい方法においては、３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールを、アシル化試薬とカップリングさせてカルボネート又はカルバメート誘導体を得、それを水素化して式（Ｉ）の化合物を得ることができる。反応のための好ましいアシル化試薬は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートである。

さらにもう１つの好ましい方法においては、２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒドを、２−ヨード−３−キノリンへと変換し、臭化ビニルマグネシウム、続いてｎ−ブチルリチウム及びアシル化剤、好ましくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させる。その方法により調製された１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートは、式（ＩＩ）の化合物である。

アルケノール中間体を経由して式（Ｉ）を調製するための方法は、一般的には、以下のステップを含むものとして記載されうる。

（ａ）式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＲ^４［ここで、Ｒ^１及びＲ^４は、前記と同義である］を調製するステップ、
（ｂ）場合により、ステップ（ａ）で得られた化合物を還元又は脱保護するステップ、及び
（ｃ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＨをアシル化剤と反応させるステップ。

式（Ｉ）の化合物を調製するための別法は、
（ａ）式Ｒ^１−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２［ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同義である］の化合物を調製するステップ、及び
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物を水素化するステップを含む。別法は、プロパルギルアルコール誘導体をアシル化試薬と直接カップリングさせ、アルキン結合を水素化して、所望の化合物を得ることによる、カルボネート及びカルバメート誘導体の調製を可能にする。

他の態様では本発明は、式

［ここで、Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ^３であり、
Ｒ^１は水素、並びに
（ｉ）アルキル、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）アリール、
（ｉｖ）ニトロ、及び
（ｖ）ハロより選択される置換基１個以上で置換されていてもよいキノリルより独立に選択され、
Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
Ｒ^３は水素もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^２と共に芳香族もしくは非芳香族の環を形成しており、かつ
Ｒ^８は、
（ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１１−、及び
（ｉｉ）−Ｃ≡ＣＲ^１１［ここで、Ｒ^１１は、水素又はアルキルである］
からなる群より選択される］を有する化合物に関する。

本発明は、
（ａ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^５［ここで、Ｒ^１は水素、並びに（ｉ）アルキル、（ｉｉ）アルコキシ、（ｉｉｉ）アリール、（ｉｖ）ニトロ、及び（ｖ）ハロより選択される置換基１個以上で置換されていてもよいキノリルより独立に選択され、かつＲ^５はＣ_１〜Ｃ_６低級アルキルである］、
（ｂ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）［ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである］、
（ｃ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、
（ｄ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ、及び
（ｅ）Ｒ^１−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２［ここで、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ^３であり、かつＲ^３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、もしくはアリールであるか、又はＲ^２と共に芳香族もしくは非芳香族の環を形成している］、又は
（ｆ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＨ
を有する中間化合物にも関する。中間体は、前記の方法により調製され、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の所望のカルボネート及びカルバメートを得る際に有用な化合物を提供する。

本発明の方法は、以下の参照例及び実施例を参照することにより、より正確に理解される。様々な変化及び修飾が、本発明の範囲を逸脱することなく、当業者によりなされうる。参照例及び実施例は、本発明のより正確な理解のための例示を提供するためのものであり、決して本発明を制限するものではない。

実施例
参考例１
以下の参考例は、キノリン−３−カルボキシアルデヒドの調製のための出発物質として使用されうるキノリン−２−クロロ−３−カルボキシアルデヒド化合物を調製するための方法を例示する。

参考例１：キノリン−２−クロロ−３−カルボキシアルデヒド
メカニカルスターラー、温度プローブ、圧力平衡化滴下漏斗（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｅｑｕａｌｉｚｉｎｇ ｄｒｏｐｐｉｎｇ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）、及び乾燥窒素ラインを備えた１Ｌ三口フラスコに、ジメチルホルムアミド（５４．１ｇ、０．７４ｍｏｌ）を投入した。内容物を氷／塩／水浴中で０〜５℃に冷却した。内部温度を＋１０℃以下にモニターしつつ、オキシ塩化リン（３１７．５ｇ、２．０７ｍｏｌ）を徐々に混合物へ投入した。添加は、典型的には、３０分を要した。得られたスラリーを０〜５℃で３０分間混合した。アセトニトリド（４０．０ｇ、０．２９６ｍｏｌ）を、圧力平衡化滴下漏斗を介して一度に投入した。冷却槽を除去し、反応混合物を７５℃に加温した。反応を、薄層クロマトグラフィー（４０：６０酢酸エチル／ヘプタン）によりモニターした。反応の完了後、混合物を室温に戻し、次いで滴下漏斗へと移した。混合物を、メカニカルスターラーを備えた３Ｌ三口フラスコに含まれる０〜５℃に冷却された水１．５リットルに滴下し、氷／塩／水浴中で冷却した。得られた黄色のスラリーを０〜５℃で３０分間混合し、次いで濾過した。固体を濾過し、中性になるまで水で洗浄し、次いで空気乾燥させた。次いで、固体を、４０℃の真空オーブンで２日間乾燥させ、淡黄色の粉末状固体として生成物３９．０ｇを得た。

実施例１〜８
実施例１〜８は、式（Ｉ）の３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートを調製するための方法を例示する。

実施例１
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
ステップ（１）：３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの調製（スキーム１、化合物（２））
予め窒素でパージ（ｐｕｒｇｅ）した乾燥２Ｌ三口フラスコに、３−ブロモキノリン（１１８．７７ｇ、５７０ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（７１．９ｇ、１．２８ｍｏｌ、２．２５当量）、トリエチルアミン（１５００ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．６２、１９ｍｍｏｌ、０．０３３当量）、及びジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．６７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を機械撹拌し、３時間加熱還流させた。冷却させた後、トリエチルアミン溶液を機械撹拌し、３時間加熱還流させた。冷却させた後、トリエチルアミン溶液を濾過し、トリエチルアミン（３００ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して固体を得、それを５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（６００ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（１×６００ｍＬ）で抽出した。濾過後に残った固体を、同様に処理した。合わせた酢酸エチル抽出物をシリカゲル（１５ｇ）及び脱色用炭素（ｄｅｃｏｌｏｒｉｚｉｎｇ ｃａｒｂｏｎ）（３ｇ）と共に撹拌し、その後、セライトベッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して黄褐色の固体を得、それを４５℃で一夜真空オーブン乾燥させた。３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール９２．１４ｇ（収率８８．３％）が単離された。

ステップ（２Ａ）：ｃｉｓ３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの調製（スキーム２、化合物（３−ｃｉｓ））
１Ｌ三口丸底フラスコに、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（３１．６５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）、エタノール（５５０ｍＬ）、及び鉛で被毒された５％パラジウム−炭酸カルシウム（リンドラー触媒、７５０ｍｇ、０，０２４当量）を投入した。不均一混合物の上部の雰囲気を水素でパージし、その後、バルーンを介して水素を反応物へ送った。反応の進行は、ＴＬＣ（１：１酢酸エチル／ヘプタン）によりモニターした。反応完了後（およそ１６時間）、混合物を窒素でパージし、セライトベッドで真空濾過した。次いで、生成物の濾液を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル（７５０ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ ＨＣｌ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。次いで、水性酸性生成物溶液を、２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ９に調整し、次いで酢酸イソプロピル（２×７００ｍＬ）で溶媒層抽出した。次いで、有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で油状物質へと濃縮した。ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−アルケノール両方の混合物からなる、生成物油状物質３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール（２９．５ｇ、９２．２％）を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘプタン）に供し、純粋なｃｉｓ−アルケノールを単離した。ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−アルケノール両方を単離し、^１Ｈ−ＮＭＲ分析に供した。ｃｉｓ−アルケノールのカップリング定数Ｊ_ａｂは１１．６７Ｈｚ、ｔｒａｎｓ−アルケノールのＪ_ａｂは１５．９３Ｈｚであることが見いだされた。

ステップ（２Ｂ）：ｔｒａｎｓ−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの調製（スキーム２、化合物（３−ｔｒａｎｓ））
乾燥したジャケット付き２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ、７０％ｗｔトルエン溶液、１１．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、１．３９当量）及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を投入した。この予め冷却（０〜２℃）された磁気撹拌された溶液に、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（５．０ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、圧力平衡化滴下漏斗を介して添加した。温度は１５℃を越えないようにした。添加が完了した後（２０分）、混合物を室温に戻し、１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、内部温度が１５℃を超えないように１０％硫酸水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで、二相反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性酸性生成物溶液を濃ＮＨ_４ＯＨ水でｐＨ９〜１０に調整し、酢酸エチル（２×１２５ｍＬ）へと溶媒相抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、排他的に、３−（３−キノリル）ｔｒａｎｓ−２−プロペン−１−オールを固体として得た（４．１ｇ、８１％）。

ステップ（３）：３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製（スキーム１、化合物（Ｉ））
架空メカニカルスターラーを備えた５００ｍＬ三口丸底フラスコに、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体（８１％ｃｉｓ及び１９％ｔｒａｎｓ）の混合物としての３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール（１３．０３ｇ、７０．４３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（１６．９１ｇ、７７．４８ｍｍｏｌ，１．１１当量）、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（７４２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、及び塩化メチレン（１３５ｍＬ）を投入した。得られた撹拌された混合物を０〜５℃に冷却した後、内部温度が２０℃を越えないように４５分かけて２５％水酸化ナトリウム水溶液（３３．３ｍＬ）を添加した。反応の完了（１〜４時間）がＴＬＣ（３：２酢酸エチル／ヘプタン）により示された時点で、反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１２５ｍＬ）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール−ｔ−ブチルカルボネートを油状物質として得た（１８．３５ｇ、９１．４％）。ヘプタン／アセトン／トリメチルアミン（９：１：０．１）でシリカゲルプラグから溶出させることにより、この物質をさらに精製し、比較的低いＲ_ｆの不純物を除去することができる。次いで、生成物溶出物を減圧下で濃縮し、さらに酢酸エチルとの共沸蒸留（ａｚｅｏｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）により乾燥させた。この手法により、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の当初の比率を保持している無色の油状物質として、精製されたカルボネートが得られる（１７．５０ｇ、８７．２％）。

実施例２
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
ステップ（１）：３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
窒素投入口及び架空スターラーを備えた乾燥した１Ｌ三口丸底フラスコに、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（１５．８１ｇ、８６．３９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２２．４８ｇ、１０３ｍｍｏｌ，１．１９当量）、硫酸水素ｎ−テトラブチルアンモニウム（０．８６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ，０．０２９当量）、及び塩化メチレン（３００ｍＬ）を投入した。得られた懸濁液を機械撹拌しながら、２５％ｗ／ｗ ＮａＯＨ水溶液（３８ｇ）を５分かけて添加した。得られた二相混合物を４時間撹拌した後、ＨＰＬＣ及びＴＬＣにより反応が完了したことが見出された。混合物を水（２００ｍＬ）及び塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈した。１０分間撹拌し、１５分間放置した後、層を分離した。有機層を水（１×２００ｍＬ）及び２０％ＮａＣｌ水溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウム１５ｇと共に撹拌し、濾過し、次いで減圧下で油状物質へとストリップした。残存した油状物質を酢酸イソプロピル／ヘキサン（１：１、１００ｍＬ）にとり、小さいシリカゲルパッド（８ｇ）に通した。パッドを同溶出液（１００ｍＬ）で濯いだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、真空オーブン内で厳密に乾燥させ、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールｔ−ブチルカルボネートを淡い橙〜黄色の油状物質として得た（２４．５０ｇ、１００％）。

ステップ２：３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製（化合物（Ｉ））
２５０ｍＬ単口丸底フラスコに、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールｔ−ブチルカルボネート（１．５２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）、及び鉛で被毒された５％パラジウム−炭酸カルシウム（リンドラー触媒、７５ｍｇ、０．０４９当量）を投入した。懸濁液を（急速に）磁気撹拌し、溶液上部の雰囲気を水素でパージした。次いで、水素ガスのバルーンを反応撹拌混合物の上方に置き、反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を０．４５μフィルターディスクで濾過し、イソプロパノール１０ｍＬで濯いだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残さ（１．５５ｇ）をヘプタン／アセトン（８：１）にとり、８：１：０．０１ヘプタン／アセトン／トリエチルアミンでシリカゲルプラグ（１．５ｇ）から溶出させた。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮し、３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートを得た（１．１ｇ、７１．９％）。

実施例３
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
ステップ（１）：３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールの調製
１Ｌ三口丸底フラスコに、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド３７．２ｇ、パラジウム炭素１９．６２ｇ（担持量５％、水分５０％）、及びトリフェニルホスフィン３．６０ｇを投入した。フラスコに、還流冷却器、温度計、圧力平衡化添加漏斗、及び窒素投入口アダプターを取り付けた。フラスコへの真空の適用及び窒素によるベンティング（ｖｅｎｔｉｎｇ）（この過程を３回繰り返した）により固体を脱気した。ピペリジン（６９．０ｇ）、アセトニトリル（１３２ｇ）、及び３−ブロモキノリン（４８．０ｇ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。認めうるほどの発熱が観察されないよう、１５分間かけてプロパルギルアルコール（２２．８ｇ）を滴下した。ＨＰＬＣモニタリングにより反応が完了したことが明らかになるまで（約８時間）、反応混合物を５０℃で撹拌した。

完了後、反応混合物をフィルトロール（ｆｉｌｔｒｏｌ）濾過助剤の１／２”プラグで熱濾過（ｈｏｔ−ｆｉｌｔｅｒ）した（触媒を除去するため）。収集した固体をイソプロパノール５０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を、急速に撹拌中の蒸留脱イオン水１．５Ｌへと徐々に添加した。添加の完了後１０分間混合を続行し、固体生成物を濾過により収集した。濾過した固体を蒸留脱イオン水１５０ｍＬで２回洗浄し、真空中（窒素パージ、オーブン温度５０℃未満）で一夜乾燥させ、茶色がかった黄色の固体４１．８５ｇ（９９％収率）を得た。測定された力価は既知の標準に対して８５％。

ステップ（２）：３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの調製
上記からの３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールを、水素化法（実施例１、ステップ（２Ａ））、又はＲｅｄ−Ａｌ法（実施例２、ステップ（２Ｂ））のいずれかによってアルケノールに還元する。

ステップ（３）：３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
上記からのアルケノールを、実施例１、ステップ（３）に記載の方法に従い、３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートに変換する。

実施例４
ｃｉｓ−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
ステップ（１）：ｃｉｓ−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの調製
熱電対を備えた乾燥した３０００ｍＬ三口ジャケット付きフラスコに、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（７６ｇ、４１５．３ｍｍｏｌ）（実施例３、ステップ（１））、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ_３（１．５２ｇ）、及び３，６−ジチア−１，８−オクタンジオール（０．７６ｇ）を投入した。次いで３Ａエタノール（１１２５ｍＬ）を投入し、得られた混合物を室温（１９℃）で激しく撹拌した。混合物の上部の雰囲気を水素でパージし、次いで真空化した。このパージング及び真空化の過程を２回繰り返した。反応混合物の上方に水素バルーン（０．３２ｐｓｉ）を置き、還元の進行をＨＰＬＣ分析によりモニターした。２５時間後、反応を止めた。

混合物をケイソウ土ベッドで濾過し、フラスコ及びケークを３Ａエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ，４００ｍＬ）に溶解させ、この溶液をフィルトロール（Ｆｉｌｔｒｏｌ）（３８ｇ）のプラグに通した。ＭＩＢＫ（１２５ｍＬ）を使用して、濾液が無色になるまで、フラスコ及びケークを濯いだ。合わせた濾液を２００ｍＬの容積になるまで濃縮し、次いでＭＩＢＫ（２７０ｍＬ）で希釈すると、ｃｉｓ−ＰＱアルコールの結晶化が開始した。次いで、結晶化溶液を撹拌しながらヘプタン（２７０ｍＬ）で徐々に粉砕し、その後、一夜０℃に冷却した。生成物を冷ＭＩＢＫ／ヘプタン（３：４，１５０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケークを５０℃で６時間、真空オーブン乾燥させ、ｃｉｓ−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール（５０．０ｇ、出発物質の力価に関して調整された収率７０．０％）を得た。ＨＰＬＣにより決定された純度は、９８．９％であった。

ステップ（２）：ｃｉｓ−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの保護
固体ｃｉｓ−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール（１０．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１７．６ｇ、８０．６ｍｍｏｌ，１．５当量）、トルエン（４３ｇ）、及び硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム（０．６８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を合わせ、三口丸底フラスコ内で（機械）撹拌した。この撹拌中の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（Ｈ_２Ｏ ２８ｇ及びＮａＯＨ ７．０ｇ）を１０分間かけて徐々に添加した。二相混合物の温度を１．５時間で１８℃から３１℃に加温し、次いで室温で一夜撹拌した。次いで、反応物をトルエン（３３ｍＬ）及び水（１９ｍＬ）で希釈した。層を分離し（水層ｐＨ１２）。有機層を水（１×２８ｍＬ）及び５％ＮａＣｌ水溶液（１×２８ｍＬ）で連続的に洗浄した。水層のｐＨは、それぞれ１０及び９であった。次いで、有機層を塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ ７ｇ、Ｈ_２Ｏ ２８ｇ）で洗浄した後、減圧下、浴槽温度５０℃で濃縮した。得られた油状物質をヘプタン（２×１００ｇ）でチェース（ｃｈａｓｅ）した。残渣をヘプタン５５ｍＬに溶解させて結晶化を開始させた。この生成物を−５℃で収集し、冷ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、室温で真空乾燥させ、白色〜オフホワイトの固体を得た（１３．６ｇ、８８．３％）。ＨＰＬＣにより決定された純度は９８．７％であった。

実施例５
ｃｉｓ−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
３０ガロンの反応槽に、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（５０００ｇ、２７．３ｍｏｌ）（実施例３、ステップ（１））、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ_３−Ｐｂ（１００ｇ）、及び３，６−ジチア−１，８−オクタンジオール（５０ｇ）を投入した。反応槽の窒素によるベンティング及びパージングを３回行った後、無水エタノール（７５Ｌ、６０ｋｇ）を投入した。得られた混合物を２ｐｓｉの水素圧、１８℃のジャケット温度で、２３時間撹拌した。反応完了時、圧力を開放し、反応槽の窒素によるベンティング及びパージングを３回行った後、濾過した。次いで、混合物をセライトベッドで濾過した。反応槽をエタノール２０ｋｇ（２５Ｌ）で振り洗いし、それもフィルターに通した。合わせた生成物濾液を、風袋を計測したポリラインド（ｐｏｌｙｌｉｎｅｄ）ドラムに収集し、さらなる処理のため保存した。

５０ガロンの反応槽に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３４ｋｇ、１．０ｍｏｌ）及びエタノール性水素化溶液（２７．３ｍｏｌ）を投入した。エタノールを、真空下、６０℃以下のジャケット温度で蒸留した。残渣をトルエン（２５）に溶解させ、減圧下、６５℃以下のジャケット温度で再び濃縮した。再び残渣をトルエン（１８ｋｇ）に溶解させ、ＧＣによりエタノールの存在について分析した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．９ｋｇ、４０．８ｍｏｌ）及びトルエン（１８ｋｇ）を反応槽に投入し、内部温度をＮＭＴ３０℃に上昇させた。次いで、内部温度を４０℃以下に維持しつつ、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ ３．４ｋｇ及び水１４ｋｇ）を反応混合物に徐々に投入した。反応中、二相懸濁液が完全に溶解し、透明な琥珀色の溶液が得られた。ＨＰＬＣにより完了が決定されるまで、反応を進行させた。

溶液をトルエン（１６．４ｋｇ）及び水（９．４ｋｇ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×１４ｋｇ）及び２５％塩化ナトリウム水溶液（１７．５ｋｇ）で洗浄した。次いで、有機溶液をセライトベッドで濾過した。トルエン生成物濾液を、真空下、６５℃以下のジャケット温度で蒸留した。再びトルエン（１４ｋｇ）を投入し、残渣を溶解させた。次いで、溶液を、風袋を計測した清潔なポリプロピレンカーボイへと流出させ、その後、トルエンで濯いだ。２ステップの全収率は９２％であった。

実施例６
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロピラニルで保護された３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（１．９２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、リンドラー触媒（７７ｍｇ）、及び無水エタノール（２２ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、水素ガス雰囲気下（バルーン、０．３ｐｓｉ）、４６時間、磁気撹拌した。ＨＰＬＣ及びＴＬＣにより反応を追跡し、生成物への部分的な変換（１２％生成物、８８％出発物質）の後、停止させた。触媒を除去するため混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油状物質１．９５ｇを得た。テトラヒドロピラノールで保護された３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールを、常法により脱保護し、実施例１、ステップ（１）に記載の方法に従い処理し、標記化合物を得た。

実施例７
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
ステップ（１）：３−ブロモキノリンのアクロレインジエチルアセタールとのヘック（Ｈｅｃｋ）カップリング（スキーム４、化合物（９））
３−ブロモキノリン（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、アクロレインジエチルアセタール（１．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．２３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を含むトリエチルアミン（６ｍｌ）を、窒素下で４時間１００℃に加熱した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。粗生成物はスキーム４の化合物（８）に相当した。室温への冷却後、混合物を希釈されたＨＣｌ １５ｍｌでクエンチし、生成物を塩化メチレン１０ｍｌで抽出した。有機層を水１５ｍｌで洗浄し、不溶物を除去するため濾過し、真空下で濃縮して淡茶色の油状物質（１．３５ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：８０酢酸エチル／ヘキサン）により、３−（３’−キノリル）アクロレイン（０．７５ｇ、４２．６％）（化合物（９）、スキーム４）を淡黄色の結晶として得た。

ステップ（２）：ボランｔ−ブチルアミンによる３−（３’−キノリル）アクロレインの還元（スキーム４、化合物（６））
ボランｔ−ブチルアミン（０．０６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、撹拌された３−（３’−キノリル）アクロレイン（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液に、室温で添加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、水１０ｍｌでクエンチし、酢酸エチル２×２０ｍｌで抽出した。有機層を合わせ、水１０ｍｌで洗浄し、濃縮して、３−（３‘−キノリル）アリルアルコール（０．３ｇ）を得た。

ステップ（３）：３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
３−（３’−キノリル）アリルアルコールを実施例１のステップ（３）に従い処理し、標記化合物を得た。

実施例８
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
ステップ（１）：３−（３−キノリル）−２−プロペノエートの調製（スキーム４、化合物（１１））
３−ブロモキノリン（３００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１６８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２．３ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４７８ｇ、１．４４ｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（４８３．９ｇ、５．７６ｍｏｌ）を、架空撹拌及びジメチルホルムアミド（無水）３Ｌを含む５Ｌ丸底フラスコ内で合わせた。反応混合物を加熱マントルで９０℃に加熱した。３０分後、３−ブロモキノリンはＨＰＬＣにより検出されなかった。反応物を氷浴により室温に冷却し、酢酸エチル２．６５Ｌを添加した。有機層をＨ_２Ｏ １５００ｍＬで洗浄した。水層を１：１トルエン／酢酸エチル４×１Ｌで抽出し、次いで合わせた有機層を塩水６×１Ｌで洗浄し、エバポレートして、２１７．４ｇ（所望の生成物６５％）を得た。

ステップ（２）：３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの調製（スキーム４、化合物（６））
３−（３−キノリル）−２−プロペノエート（１４１ｇ、０．６２１ｍｏｌ）を、架空撹拌を含む５Ｌ丸底フラスコ内で無水塩化メチレン２．０Ｌに溶解させ、イソプロパノール／ドライアイス浴を用いて−５７℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．５５Ｌ、１．０Ｍを含む塩化メチレン）を、反応混合物の温度を−４０℃未満に維持しつつ、徐々に流し入れた。３０分後、出発エステルが消費される。ドライアイス／アセトンを用いて冷却しつつ、ＭｅＯＨ ４３４ｍＬを滴下し、混合物を室温に戻した。次いで、１０％酒石酸ナトリウムカリウム２Ｌを数回に分けて溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離した。有機層をＮａＣｌ水溶液２Ｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。エバポレーションにより、固体を得、それをＥｔＯＡｃから再結晶させ、収率７１ｇ（６２％）の桃色がかった固体を得た。

ステップ（３）：３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製（スキーム４、化合物（Ｉ））
アリルアルコール（ａｌｌｙｌｉｃ ａｌｃｏｈｏｌ）（１１５．４ｇ、６２３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１６３．２ｇ、７４８ｍｍｏｌ）、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６．３５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン７２１ｍｌ中に合わせ、０〜５℃に冷却し、水酸化ナトリウム（９２．７ｇ、２．３２モル）を含むＨ_２Ｏ ２９３ｍＬを添加した。窒素下で反応物を撹拌し、一夜かけて室温に戻した。Ｈ_２Ｏ及び塩化メチレン（それぞれ３１０ｍＬ）に反応物を分配させた。水層を、さらに塩化メチレン２００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、粗物質２８５．８ｇを得、それをシリカゲルクロマトグラフィー２０／８０酢酸エチル／ヘキサンにより精製し、３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネート１３６．７ｇ（８１％）を得た。

実施例９
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
メカニカルスターラー、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、トランスファーカニューレ、及び乾燥窒素ラインを備えた１Ｌ三口丸底フラスコに、３−（３−キノリル）−２−プロペノエート（１８．７８ｇ、８８．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び無水塩化メチレン３７０ｍＬ（１９．７ｍＬ／ｇ）を投入した。内容物を混合して溶解させ、次いで−５０±５℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬを含むトルエン溶液（２５ｗｔ％溶液９９．８２ｇ；活性ＤＩＢＡＬ２５．０ｇ、１７５．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）を、２時間かけて徐々に投入し、添加中、温度は−４５℃以下に維持した。ＨＰＬＣ試料をＴ＝２時間で採取し、反応が完了していることを明らかにした。

−３０℃以下の温度を維持しつつ、メタノール１９ｍＬを徐々に添加することにより、反応をクエンチした。これに続き、やはり添加中−３０℃以下の温度を維持しつつ、１５％酒石酸ナトリウムカリウム溶液２００ｍＬを投入した。次いで、反応混合物を０℃に加温し、その温度で１時間撹拌した。冷却槽を除去し、反応混合物を撹拌しながら一夜かけて室温に戻した。翌朝、水相を除去し、廃棄した。有機相を水２×９５ｍＬで洗浄した。

合わせた有機相を０〜５℃に冷却し、次いでＢＯＣ（ｔ−ブチルオキシ−カルボニル）無水物２５．０ｇを添加し、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム１．２ｇ及び２５％水酸化ナトリウム水溶液５５ｍＬを添加した。冷却槽を除去し、反応混合物を撹拌しながら一夜かけて室温に戻した。Ｔ＝１６．５時間におけるＨＰＬＣにより、２．２％の出発物質が残存していることが明らかになった。ＢＯＣ無水物をさらに３．８ｇ投入した。Ｔ＝１９．５時間における再試料により、０．８％の出発物質が残存していることが明らかとなった。反応は完了したとみなした。反応混合物を濾過し、水相を分離し、廃棄した。有機相を水２×９５ｍＬで洗浄し、フラッシュグレードシリカパッド１８．７ｇで濾過した。シリカパッドを新鮮な塩化メチレン１×１００ｍＬで洗浄した。粗カルボネートを回転式バポレーションにより濃縮した。得られた濃茶色の油状物質をヘプタン７５ｍＬでチェースした後、残渣をヘプタン９５ｍＬから再結晶化させた。得られたスラリーを０〜５℃に冷却し、その温度に１時間以上保持し、ヘプタンをさらに２５ｍＬ添加することにより薄め、次いで濾過した。湿ったケークを新鮮な冷ヘプタン２５ｍＬで洗浄し、次いで真空デシケーター内で一夜乾燥させた。

乾燥した物質の重量は、１１．０９ｇ（６８．０％収率）であった。ＨＰＬＣ純度は９８．３％であった。

実施例１０
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
メカニカルスターラー、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、トランスファーカニューレ、及び乾燥窒素ラインを備えた１Ｌ三口丸底フラスコに、３−（３−キノリル）−２−プロペノエート（１８．７８ｇ、８８．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び無水ＴＨＦ２８０ｍＬ（１５ｍＬ／ｇ）を投入した。内容物を混合して溶解させ、次いで−５０±５℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬを含むトルエン溶液（２５ｗｔ％溶液１０２．０２ｇ；活性ＤＩＢＡＬ２５．５ｇ、１７９．３３ｍｍｏｌ、２．０３当量）を２時間かけて徐々に添加し、添加中、温度は−４５℃以下に維持した。添加が完了した後、反応混合物を３０±５℃に加温した。ＨＰＬＣ試料をＴ＝３時間で採取し、反応が完了したことを明らかにした。

−３０℃以下の温度を維持しつつ、冷水道水５０ｍＬを徐々に添加することにより、反応物をクエンチした。次いで、反応混合物を０℃まで加温し、その温度で２時間以上撹拌した。冷却槽を除去し、反応混合物を撹拌しながら一夜かけて室温に戻した。

翌朝、沈殿したアルミニウム塩を除去するため、反応混合物を濾過した。塩を新鮮なＴＨＦ２×１００ｍＬでさらに洗浄した。合わせた有機相を０〜５℃に冷却し、次いでＢＯＣ無水物２０．０ｇを添加し、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム１．１ｇ、及び２５％水酸化ナトリウム水溶液５５ｍＬを添加した。Ｔ＝４．７４時間におけるＨＰＬＣにより、８．８％の出発物質が残存していることが明らかになった。２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬと共に、ＢＯＣ無水物をさらに６．０ｇ添加した。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。

翌朝、ＨＰＬＣ分析により、出発物質が依然として存在していることが明らかとなった。反応を完了（Ｔ＝２９．５時間）させるためには、ＢＯＣ無水物（１６．０グラム）及び水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）がさらに必要であった。

固体を除去するため粗反応混合物を濾過し、残った有機相を水２×５０ｍＬ及び塩水１×５０ｍＬで洗浄した。次いで、水相をトルエン５０ｍＬで溶媒相抽出した。合わせた有機相を、濃密な油状物質へと濃縮した。得られた濃茶色の油状物質をヘプタン７５ｍＬでチェースした後、残渣をヘプタン７５ｍＬから再結晶化させた。得られたスラリーを０〜５℃に冷却し、その温度に１時間以上保持し、ヘプタンをさらに２５ｍＬ添加することにより薄め、次いで濾過した。湿ったケークを新鮮な冷ヘプタン２５ｍＬで洗浄し、次いで真空デシケーター内で一夜乾燥させた。

乾燥した物質の重量は１６．７４ｇ（６６．６％収率）であった。ＨＰＬＣ純度は９８．９％であった。

実施例１１
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカーボネートの調製
ステップ（１）：３−（３’−キノリル）−２−プロペン酸の調製（スキーム４、化合物（１２））
３−（３’−キノリル）−２−プロピオン酸メチル（２５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）（スキーム４、化合物（１１））；調製については実施例８、ステップ（１）を参照）及びメタノール（１２５ｍＬ）を、架空スターラーを備えた三口丸底三角フラスコに投入した。水酸化ナトリウム（２３．５ｇ、５８８ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解させ、懸濁液に添加し、均一な溶液を得た。反応物を１〜３時間撹拌した後、さらに水（２５０ｍＬ）を添加した。次いで、溶液がわずかに酸性になるまで、濃塩酸を回分式に添加した（５５〜６０ｍＬ、１２Ｎ）。その結果、白色の固体が沈殿した。固体を濾過により単離し、水及びメタノールで洗浄した。次いで、白色の結晶状の生成物を、室温の真空オーブンで乾燥させた。単離された収率は、２０ｇ、８６％〜２２．２ｇ、９５％の範囲であった。

ステップ（２）：３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの調製（スキーム４、化合物（６））
３−（３’−キノリル）−２−プロペン酸（２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を、温度プローブ及びマグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに投入した。懸濁液を０℃に冷却し、４−メチルモルホリン（１．９３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を急速に添加し、続いて内部温度を５℃未満に維持しつつ、クロロギ酸イソブチル（１．９３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を３０分かけて徐々に添加した。次いで、混合物をさらに１時間０℃で撹拌し、次いで０℃に冷却された水（７．５ｍＬ）へと濾過した。淡黄色の溶液を０℃に維持し、ホウ水素化ナトリウム（１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持するため、４５分かけて回分式に添加した。添加に続き、反応物をさらに１．５時間０℃で撹拌した。

３Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を０℃で徐々に添加することにより、反応物をクエンチした。得られた橙〜赤色の溶液を、不純物を除去するため酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。生成物を含有している酸性の水層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルプラグで濾過し、赤色物を除去した。得られた淡黄色の液体を濃縮し、橙〜赤色の油状物質として粗アルコールを得た（１．８７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、８１％収率、ＨＰＬＣ純度９０％）。

ステップ（３）：３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールを、実施例１のステップ（３）に従い処理し、所望のｔ−ブチルカルボネートを得た。

実施例１２〜１６
実施例１２〜１６は、１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートを調製するための方法に関する。

実施例１２
２−ヨード−３−キノリンカルボキシアルデヒドを経由した１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製（スキーム５、化合物（ＩＩ））
ステップ（１）：２−ヨード−３−キノリンカルボキシアルデヒドの調製（スキーム５、化合物（１３））
窒素投入口及び架空スターラー、還流冷却器を備えた乾燥した三口丸底フラスコに、２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（２０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３ＣＮ（２００ｍｌ）を投入し、続いてヨウ化ナトリウム（３９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（ｃａｔ、４ｍｌ）を投入し、溶液を６時間加熱還流させた。反応混合物を容積が約１／２になるまでエバポレートし、水（２５０ｍｌ）及び飽和炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）へと注入した。ヨード誘導体を析出させ、それを濾過し、真空下、４０℃で４８時間乾燥させた。収率＝２１ｇ（７１％）。

ステップ（２）：１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
２−ヨード−３−キノリンカルボキシアルデヒド（３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５ｍｌ）の−５℃の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（１Ｍ溶液、１０．８ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。それを、出発物質が消失するまで、その温度で撹拌したところ、約１時間を要した。Ｎ−ブチルリチウム（８．５ｍｌ、２．５Ｍ溶液、２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに２５分間撹拌し、次いでｔ−ブタノール（１．６３ｇ、２２ｍｍｏｌ、Ｃ−２アニオンのみがクエンチされる）でクエンチした。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．５４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を−５℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を、ＭＴＢＥ（６０ｍｌ）及び１０％塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）でワークアップ（ｗｏｒｋｅｄ ｕｐ）した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で再び洗浄し、橙色の油状物質へと濃縮し、それを０℃で一夜放置して結晶化させた。それを、そのまま、アルキル化実験に使用した。収率＝２．８ｇ（９２．７％）。

実施例１３
塩化エチニルマグネシウムとの縮合を経由した１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製（スキーム５、化合物（ＩＩ））
ステップ（１）：キノリン−３−カルボキシアルデヒドの塩化エチニルマグネシウムとの縮合（スキーム５、Ｒ^８が−Ｃ≡ＣＲ^１１であり、かつＲ^１１が水素である化合物（ＩＩ））
−１５０℃の撹拌されたキノリン−３−カルボキシアルデヒド（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）のスラリーに、−１０〜−１５℃の塩化エチニルマグネシウム（６６．８ｍｌ、３３．４ｍｍｏｌ、０．５Ｍを含むＴＨＦ）を添加した。添加後に形成された透明な溶液を、−１５℃で３０分間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応が完了したことが示された。これを、−１０〜−１５℃の撹拌されたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７．８４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液に、カニューレにより移した。混合物を１時間１０℃に加温した。ＨＰＬＣにより、グリニャール付加生成物の完全な消失が示された。反応混合物を−５０℃に冷却し、メチルｔ−ブチルエーテル５０ｍｌで希釈し、１０℃未満のクエン酸（８ｇ）を含む水溶液（４５ｇ）によりクエンチした。３０分間混合した後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム６０ｍｌ及び水２×３０ｍｌで洗浄した。有機溶液を濾過助剤のベッドで濾過し、濾液を真空下で油状物質へと濃縮した。油状物質を酢酸エチル２×５０ｍｌとの共沸により乾燥させ、粗油状物質（１０．４ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０：７０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、極めて粘性の高い淡黄色の油状物質として所望の生成物（８．６５ｇ）の純粋画分を得た。収率は９６．１％であった。

ステップ（２）：１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製（スキーム５、Ｒ^８が−ＣＨ＝ＣＨＲ^１１であり、かつＲ^１１が水素である化合物（ＩＩ））
１−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールｔ−ブチルカルボネート（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノールの溶液（３０ｍｌ）に対し、脱気及び窒素パージングを２回行った。鉛で被毒された５％パラジウム−炭酸カルシウム（リンドラー触媒、０．１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を再び２回真空化し、フラスコ上方に水素バルーンを置き、室温で一夜激しく撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応が完了したことが示され、触媒を濾過にて除去した。濾液を真空下で濃縮し、油状物質（１．５７ｇ）を得た。油状物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０：７０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、純粋な生成物を得た（１．４１ｇ）。収率は９３．３％であった。

実施例１４
臭化エチニルマグネシウムとの縮合を介した１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製（スキーム５、化合物（ＩＩ））
−１５℃の撹拌されたキノリン−３−カルボキシアルデヒド（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）に、−１０〜−１５℃の臭化エチニルマグネシウム（６６．８ｍｌ、０．５Ｍを含むＴＨＦ）を添加した。ＨＰＬＣによると、５０分後に反応が完了した。この溶液を、−１０〜−１５℃の撹拌されたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７．８４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液（１０ｍｌ）に移した。移動後、混合物を室温に加温した。３時間後、ＨＰＬＣにより、反応が完了していることが決定された。反応混合物を再び−５０℃に冷却し、メチルｔ−ブチルエーテル５０ｍｌで希釈し、１０℃未満のクエン酸（８ｇ）を含む水溶液（４５ｍｌ）でクエンチした。有機層を飽和重炭酸ナトリウム６０ｍｌ及び水２００ｍｌで洗浄した。濾過後、有機層を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチル２×５０ｍｌとの共沸により乾燥させ、茶色の油状物質（９．５ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０：７０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、純粋な生成物が得られた（８．４５ｇ）。収率は９３．４％であった。

この反応から得られた生成物は、塩化エチニルマグネシウムから得られたものと同一であった。実施例１３、ステップ（２）に記載の方法により、生成物を還元し、１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートを得ることができる。

実施例１５
塩化ビニルマグネシウムとの縮合を経由した１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製（スキーム５、化合物（ＩＩ））
−１０℃の撹拌されたキノリン−３−カルボキシアルデヒド（３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフランの溶液（１５ｍｌ）に、−５〜−１０℃の塩化ビニルマグネシウムを含むＴＨＦ溶液（１１．３ｍｌ、１５ｗｔ％、ｄ＝０．９７５ｇ／ｍＬ）を添加した。添加の終了時に、ＨＰＬＣにより、反応が完了していることが示された。この茶色の溶液を、−１０〜−１５℃の撹拌されたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、カニューレにより移した。移動後、反応物を０〜５℃に１時間加温した。混合物を再び−１０℃に冷却し、メチルｔ−ブチルエーテル６０ｍｌで希釈し、５℃未満のクエン酸（４．８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を含む水溶液（２７ｍｌ）によりクエンチした。５時間混合した後、有機層を分離し、７％重炭酸ナトリウム３０ｍｌ及び水２×３０ｍｌで洗浄し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、淡茶色の油状物質（５．５ｇ）を得た。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、純粋なカルボネート（４．３ｇ）が得られた。収率は７９．０％であった。

この物質のスペクトルデータはエチニルカルボネートの還元により得られたものと一致する。

実施例１６
臭化ビニルマグネシウムとの縮合を介した１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製（スキーム５、化合物（ＩＩ））
キノリン−３−カルボキシアルデヒド（２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を−２０℃に冷却し、１Ｍ臭化ビニルマグネシウム（１２．７ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を−１５〜−２０℃で添加した。添加終了時、反応は完了していた。この茶色の溶液を、−３０℃のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に移した。溶液を徐々に室温まで加温し、２時間撹拌した。混合物を再び−５０℃に冷却し、−５〜５℃のクエン酸（３．２ｇ）を含む水溶液１８ｇでクエンチした。１時間の撹拌の後、有機層を７％重炭酸ナトリウム２０ｍｌ及び水２×２０ｍｌで洗浄した。有機層を乾燥するまで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、純粋な生成物（２．１ｇ）を得た。収率は５７．９％であった。

実施例１７〜２０
実施例１７〜２０は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）のカルボネート又はカルバメート化合物の合成における中間体として使用され得る、キノリン−３−カルボキシアルデヒドを調製するための方法を例示する。調製されたキノリン−３−カルボキシアルデヒドは、本明細書の説明により詳述されたようなスキーム５及び７、並びに実施例に記載の合成に従い、処理され、所望のカルボネート又はカルバメートを与える。

実施例１７
キノリン−３−カルボキシアルデヒドの調製
ステップ１：２−クロロ−キノリン−３−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールの調製（スキーム６、化合物（１６））
メカニカルスターラー、温度調節器、加熱マントル、還流冷却器、及び乾燥窒素ラインを備えた２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、キノリン−２−クロロ−３−カルボキシアルデヒド（１１．７ｇ、６１．０６ｍｍｏｌ）及びメタノール１２０ｍＬを投入した。反応物を１時間加熱還流させた。反応物を薄層クラマトグラフィー（４０：６０酢酸エチル／ヘプタン）によりモニターすることにより、１時間後にアセタールへの変換が完了したことが示された。生成物溶液を、ステップ２の脱ハロゲン化に直接使用した。

ステップ２：キノリン−３−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールの調製（スキーム６、化合物（１７））
２−クロロ−キノリン−３−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールの溶液を、１０％Ｐｄ炭素（水分５０％）０．７ｇ及び炭酸カリウム（１２．５ｇ、９０．４４ｍｍｏｌ）を含有する第２の容器に投入した。次いで、反応容器を真空下し、次いで１気圧の水素ガス（３×）を充填した。反応完了後、触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。溶媒を回転式エバポレーションにより除去した。油状の残渣を酢酸イソプロピル１２０ｍＬに溶解させ、水６０ｍＬで３回洗浄した。次いで、有機相を回転式エバポレーションにより油状物質へと濃縮し、油状物質（１２．４ｇ、１００％）として生成物を得た。

ステップ３：キノリン−３−カルボキシアルデヒドの調製（化合物（１５））
磁気撹拌、温度調節器、加熱マントル、還流冷却器、及び乾燥窒素ラインを備えた２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、粗アセタール４．５ｇ、イソプロパノール３０ｍＬ、８８％ギ酸２２ｍＬを投入した。この混合物を加熱還流させ、薄層クラマトグラフィー（４０：６０酢酸エチル／ヘプタン）によりモニターした。反応完了後、混合物を回転式エバポレーションにより濃縮した。残渣を、酢酸エチル５０ｍＬ及び５％重炭酸ナトリウム５０ｍＬに分配させた。水相を廃棄した後、有機層を水１×５０ｍＬで洗浄した。次いで、有機相を回転式エバポレーションにより油状物質へと濃縮した。粗生成物を熱ヘプタンに溶解させ、少量の油状残渣を除去するためセライトで濾過し、次いで回転式エバポレーションにより淡黄色の固体へと濃縮した（８６％）。

実施例１８
キノリン−３−カルボキシアルデヒドの調製
ステップ（１）：キノリン−２−クロロ−３−カルボキシアルデヒドジメチルアセタール（スキーム６、化合物（１６））
室温で撹拌されたキノリン−２−クロロ−３−カルボキシアルデヒド（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（１５０ｍＬ）に、塩酸ガス（１．７ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を通した。溶液を室温で２５分間撹拌した。ＨＰＬＣによると、反応は完了していた。ＮａＨＣＯ_３（４．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに数回に分けて添加し、さらに１０分間撹拌した。固体状の沈殿物を濾過にて除去し、濾液を回転式エバポレーターで濃縮して、油状物質を得た。油状物質を酢酸エチル（７５ｍＬ）に再溶解させ、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、油状物質として生成物を得た（６．２ｇ、１００％）。

ステップ（２）：キノリン−３−カルボキシアルデヒドの調製
上記からのキノリン−２−クロロ−３−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールを、実施例１７のステップ（２）及び（３）に従い処理し、キノリン−３−カルボキシアルデヒドを得た。

実施例１９
キノリン−３−カルボキシアルデヒドの調製
ステップ（１）：キノリン−３−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールの調製（スキーム６、化合物（１６））
キノリン−２−クロロ−３−カルボキシアルデヒドアセタール（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、及び１０％パラジウム炭素（０．０５ｇ、水分５０％）の混合物を含むメタノール（１５ｍＬ）を、窒素パージし、真空化した。反応フラスコの上方に水素バルーンを置き、混合物を室温で１５分間激しく撹拌した。ＨＰＬＣにより、出発物質が残っていないことが示された。得られた混合物に対し、２回、脱気及び窒素パージングを行った。触媒を濾過にて除去し、メタノールで濯いだ。濾液及び濯ぎ液を合わせ、油状物質へと濃縮した。油状物質を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解させ、水（２０ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を油状物質へと濃縮し、それをカラムクロマトグラフィー（３０：７０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、純粋なキノリン−３−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールを得た（０．５５ｇ、８０．４％）。

ステップ（２）：キノリン−３−カルボキシアルデヒドの調製
上記からのキノリン−３−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールを実施例８のステップ（３）に従い処理し、キノリン−３−カルボキシアルデヒドを得た。

実施例２０
キノリン−３−カルボキシアルデヒドの調製
ステップ（１）：キノリン−３−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールの調製（スキーム６、化合物（１６））
キノリン−２−クロロ−３−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、１．５時間還流させた。この溶液に、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（１．６５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流させ、キノリン−３−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールを形成させた（＞９９％）。

ステップ（２）：キノリン−３−カルボキシアルデヒドの調製
上記からのキノリン−３−カルボキシアルデヒドジメチルアセタールを、実施例８のステップ（３）に従い処理し、キノリン−３−カルボキシアルデヒドを得た。

実施例２１〜２２
実施例２１〜２２は、キノリン−３−カルボキシアルデヒドから式（Ｉ）の誘導体を調製するための方法を例示する。

実施例２１
キノリン−３−カルボキシアルデヒドの酢酸エチルとの縮合を経由した３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製（スキーム７、化合物（ＩＩ））
ステップ（１）：キノリン−３−カルボキシアルデヒドと酢酸エチルとの縮合
マグネティックスターラー及び乾燥窒素ラインを備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、キノリン−３−カルボキシアルデヒド１．１ｇ（７．０ｍｍｏｌ＝１．０当量）及び酢酸エチル１１．０ｍＬを添加した。これを混合して溶解させ、得られた溶液を氷／水浴中で０〜５℃に冷却した。

この溶液に、カリウムｔ−ブトキシド１．０３ｇ（８．４ｍｍｏｌ＝１．２当量）を一度に投入した。０〜５℃で混合物の撹拌を続行した。ｔ＝２時間におけるＴＬＣにより、反応が完了していることが明らかになった。次いで、塩基を中和するため、酢酸（５０６ｍｇ＝８．４ｍｍｏｌ＝１．２当量）を投入した。次いで、水相が塩基性に維持されるまで、この混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。洗浄を補助するため、必要に応じて、混合物を酢酸エチルで希釈した。次いで、有機相を回転式エバポレーションにより濃縮し、粗生成物１．１ｇを得た。粗物質を１０％酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化させた。

ステップ（２）：３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
３−（３−キノリル）−１−プロペン酸エチルを、実施例７のステップ（１）〜（３）に従い処理し、３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートを得た。

実施例２２
キノリン−３−カルボキシアルデヒドの縮合を介した３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルカルボネートの調製
ステップ（１）：３−（３−キノリル）プロペナールの調製（スキーム７、化合物（９））
メカニカルスターラー、滴下漏斗、及び温度浴槽（ｔｅｍｐａｒａｔｕｒｅ ｂａｔｈ）を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、キノリン３−カルボキシアルデヒド３０．９ｇ（０．２ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（５０ｍＬ）を投入した。混合物を−１０℃に冷却し、温度を−１０℃未満に維持しつつ、水酸化ナトリウム（５００ｍｇ）を含むメタノール溶液（８ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。酢酸無水物（５０ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃に加熱した（反応中に形成された酢酸メチルを除去した）。１時間後、混合物を３０℃まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌ １００ｍＬ（濃ＨＣｌ ５０ｍＬを含む水１００ｍＬ）を添加した。混合物を４５分間８０℃に加熱し、１０％炭酸ナトリウム溶液で中和した。（生成物を含有する有機層をＴＬＣ系（酢酸イソプロピル、短ＵＶ下で可視化）によりチェックした）。反応終了後、混合物を３０℃未満に冷却し、水２００ｍＬで希釈し、酢酸イソプロピル２×１５０ｍＬで洗浄した。次いで、水層に酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）を添加し、炭酸ナトリウムを用いた中和によりｐＨが８を超えるようにした。有機層を分離し、生成物が結晶化を開始するまで、少量に濃縮した。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、乾燥させ、生成物１８．５ｇを淡黄色の固体として得た。母液を濃縮し、固体生成物を濾過し、続いてＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で洗浄することにより、第２のクロップ（ｃｒｏｐ）（５．４ｇ）を収集した。全収率は２３．９ｇ（６６％）。生成物のＮＭＲは、企図された構造と一致していた。

ステップ（２）：３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの調製（スキーム７、化合物（３））
３−（３−キノリル）プロペナール（１０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の混合物を含むメタノール（５０ｍＬ）を、０℃に冷却し、温度を１０℃未満に維持しつつ、ホウ水素化ナトリウム（１．０３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を少量ずつこの混合物に投入した。添加が完了した後、反応の完了がＴＬＣ（酢酸イソプロピル、ＵＶ下で可視化）によりモニターされるまで、混合物を２３℃で９０分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物を真空下４５℃で濃縮し、メタノールを除去した。生成物を酢酸イソプロピル（１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥するまで溶媒を真空下でエバポレートした。生成物をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール（６．６ｇ、６５．４％）を淡黄色の固体として得た。生成物のＮＭＲは企図された構造と一致していた。

実施例２３〜２７
実施例２３〜２７は、一般式（Ｉ）のカルバメート誘導体を調製するための方法に関する。３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール誘導体を使用して、一般式のプロペニルカルバメート誘導体を得ることができる。

実施例２３
３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールジシクロヘキシルカルバメートの調製（スキームＩ、化合物（Ｉ））
窒素投入口及び架空スターラーを備えた乾燥した三口丸底フラスコに、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）を投入し、溶液を０℃に冷却した。次いで、カリウムｔ−ブトキシド（０．６７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジシクロヘキシルカルバモイルクロリド（１．３２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで６時間かけて室温に戻し、その時点で反応は完了していることが決定された。反応混合物を、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）及び１０％ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍｌ）でワークアップし、有機層を油状物質へと濃縮した。標準と比較された純度は９４％であり、そのまま使用した。収率＝２ｇ（９５％）。

実施例２４
３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールジフェニルカルバメートの調製（スキーム１、化合物（Ｉ））
窒素投入口及び架空スターラーを備えた乾燥した三口丸底フラスコに、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍｌ）を投入し、溶液を０℃に冷却した。次いで、カリウムｔ−ブトキシド（３．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジフェニルカルバモイルクロリド（６．９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで６時間かけて室温に戻したところ、それまでに反応は完了したことが決定された。反応混合物を、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）及び１０％ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍｌ）でワークアップし、１／４の容積に濃縮した。ヘプタン（７５ｍｌ）を添加し、生成物を析出させた。収率＝８．３ｇ（８０％）。

実施例２５
３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールジイソプロピルカルバメートの調製（スキーム１、化合物（Ｉ））
窒素投入口及び架空スターラーを備えた乾燥した三口丸底フラスコに、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）（スキーム１、化合物（３））を含むＴＨＦ（２０ｍｌ）を投入し、溶液を０℃に冷却した。次いで、カリウムｔ−ブトキシド（１．３４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジイソプロピルカルバモイルクロリド（１．６５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで６時間かけて室温に戻したところ、それまでに反応は完了したことが決定された。反応混合物を、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）及び１０％ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍｌ）でワークアップし、橙色の油状物質へと濃縮した。収率＝３．３ｇ（１００％）。

実施例２６
３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールモルホリンカルバメートの調製（スキームＩ、化合物（Ｉ））
窒素投入口及び架空スターラーを備えた乾燥した三口丸底フラスコに、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）（スキーム１、化合物（３））を含むＴＨＦ（２０ｍｌ）を投入し、溶液を０℃に冷却した。次いで、カリウムｔ−ブトキシド（１．３４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてモルホリン酸塩化物（１．９５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで６時間かけて室温に戻したところ、それまでに反応は完了したことが決定された。反応混合物を、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）及び１０％ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）でワークアップし、橙色の油状物質へと濃縮し、溶出液としてヘプタン及び酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィにより精製した。合計１．４ｇが純粋な画分（１００％）として得られた。収率＝１．４ｇ（４４％）。

実施例２７
３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールイミダゾールカルバメートの調製（スキームＩ、化合物（Ｉ））
窒素投入口及び架空スターラーを備えた乾燥した三口丸底フラスコに、３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）（スキーム１、化合物（３））を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）を投入し、カルボニルジイミダゾール（４．８２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で８時間撹拌した。１０％ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍｌ）でクエンチすることにより反応混合物をワークアップし、１／４の容積に濃縮した。ヘプタン（５０ｍｌ）を添加し、生成物を析出させた。収率＝７．２ｇ（９５．５％）。

実施例２８
実施例２８は、一般式（Ｉ）のアリルカルボネート化合物を調製するための方法を例示する。

実施例２８
アリルｔ−ブチルカルボネートの調製
メカニカルスターラー、窒素投入口アダプター、及び圧力平衡化添加漏斗を備えた三口丸底フラスコに、アリルアルコール（１４９．５ｇ、２．５７ｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５１０ｇ、２．３４ｍｏｌ）、及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１２００ｍｌ）を投入し、０℃に冷却した。０℃の３０％ＮａＯＨ（水）溶液（１０００ｍＬ、７．５ｍｏｌ、３．２当量）を、内部温度が２０℃を越えないような速度で、急速に撹拌中の溶液へ滴下した（約１時間）。反応混合物を２０℃で撹拌した後、ワークアップした。

粗反応混合物を、水１Ｌ及びＣＨ_２Ｃｌ_２５００ｍＬに分配させた。有機層を分離し、水１Ｌ及び飽和ＮａＣｌ溶液１Ｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ｉｎ−ｖａｃｕｏで乾燥させ、黄色の油状物質約３００ｇを得た。粗生成物を７０ｍｍＨｇ、ｂ．ｐ．９６℃における分留により精製し、無色の油状物質として生成物を得た（２５０．３ｇ（６８％））。生成物は、７０ｍｍＨｇにおいて９６℃というｂ．ｐ．を有していた。

Claims (29)

1. 式
   Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２（Ｉ）
   ［ここで、Ｒ^１は水素、並びに
   （ｉ）アルキル、
   （ｉｉ）アルコキシ、
   （ｉｉｉ）アリール、
   （ｉｖ）ニトロ、及び
   （ｖ）ハロのうちの１個以上で置換されていてもよいキノリルより独立に選択され、
   Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
   Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ^３であり、
   Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、もしくはアリールであるか、又はＲ^２と共に芳香族もしくは非芳香族の環を形成している］の化合物を調製する方法であって、
   （ａ）（ｉ）Ｒ^１−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＲ^４［ここで、Ｒ^４は水素又はヒドロキシ保護基である］、
   （ｉｉ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^５［ここで、Ｒ^５はＣ_１〜Ｃ_６低級アルキルである］、
   （ｉｉｉ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）［ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである］、
   （ｉｖ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、
   （ｖ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ、及び
   （ｖｉ）Ｒ^１−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２
   より選択される中間体を調製するステップ、
   （ｂ）ステップ（ａ）で得られた中間体を還元又は脱保護するステップ、及び
   （ｃ）場合によりステップ（ｂ）で得られた化合物をアシル化試薬とカップリングさせるステップ
   を含む方法。
2. Ｒ^２がイソプロピル又はｔ−ブチルである、請求項１記載の方法。
3. 式Ｒ^１−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＲ^４の中間体が、ハロキノリンを、式ＨＣ≡ＣＣＨ_２ＯＲ^４［ここで、Ｒ^４は水素又はヒドロキシ保護基である］のプロパルギルアルコール又は置換されたプロパルギルアルコールと反応させるステップを含む方法により得られる、請求項１記載の方法。
4. 式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^５の中間体が、式ＣＨ_２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^５［ここで、Ｒ^５はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］のビニルエステルを、ハロキノリンと反応させることにより得られる、請求項１記載の方法。
5. 式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^５の中間体が、式ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５［ここで、Ｒ^５はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである］のエステルを、キノリンカルボキシアルデヒドと反応させることにより得られる、請求項１記載の方法。
6. 式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）の中間体が、式ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）［ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである］のアセタールを、ハロキノリンと反応させることにより得られる、請求項１記載の方法。
7. 式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨの中間体が、式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^５の化合物を加水分解することにより得られる、請求項１記載の方法。
8. 式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨＯの中間体が、式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）の中間体を還元することにより得られる、請求項１記載の方法。
9. 式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨＯの中間体が、アセトアルデヒドとキノリンカルボキシアルデヒドとの縮合を介して得られる、請求項１記載の方法。
10. ステップ（ａ）で得られた式Ｒ^１−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＲ^４又はＲ^１−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２により表される中間体が、接触部分水素化法により還元される、請求項１記載の方法。
11. 中間体が、水素ガスと、パラジウム触媒及び白金触媒より選択される金属触媒とで処理される、請求項１０記載の方法。
12. 中間体が、水素化アルミニウム試薬と、パラジウム触媒及び白金触媒より選択される金属触媒で処理される、請求項１０記載の方法。
13. 式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^５の中間体が、水素化アルミニウム試薬で還元される、請求項１記載の方法。
14. ステップ（ａ）で得られたＲ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ又はＲ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨが、ホウ素還元剤又は水素化アルミニウム試薬を使用して還元される、請求項１記載の方法。
15. ホウ素還元剤が、ボラン錯体試薬又はボロヒドリド試薬からなる群より選択される、請求項１４記載の方法。
16. ボラン錯体試薬が、ボラン−ジメチルスルフィド、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−モルホリン、ボラン−トリメチルアミン錯体、ボランｔ−ブチルアミン、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ボランジメチルアミン、４−（ボラン−ジメチルアミノ）ピリジン、ボラン−４−エチルモルホリン、及びボラン−４−メチルモルホリンより選択される、請求項１５記載の方法。
17. ボロヒドリド試薬が、ボラン、ボラン−メチルスルフィド、ボラン−メチルスルフィド、９−ボラビシクロノナン、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、及びホウ水素化カリウムより選択される、請求項１５記載の方法。
18. 水素化アルミニウム試薬が、単独の、又はＡｌＣｌ_３と組み合わされた水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、及びトルエン中のナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドからなる群より選択される、請求項１２、１３、又は１４記載の方法。
19. 式Ｒ^１−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２の化合物が、Ｒ^１−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＲ^４の中間体をアシル化試薬とカップリングさせることにより得られる、請求項１記載の方法。
20. 式
    

    

    ［Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ^３であり、
    Ｒ^１は水素、並びに
    （ｉ）アルキル、
    （ｉｉ）アルコキシ、
    （ｉｉｉ）アリール、
    （ｉｖ）ニトロ、及び
    （ｖ）ハロより選択される置換基１個以上で置換されていてもよいキノリルより独立に選択され、
    Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
    Ｒ^３は水素もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^２とＲ^３は共に芳香族もしくは非芳香族の環を形成しており、かつ
    Ｒ^８は、
    （ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１１［ここで、Ｒ^１１は水素又はアルキルである］、及び
    （ｉｉ）−Ｃ≡ＣＲ^１１
    からなる群より選択される］の化合物を調製する方法であって、
    （ａ）式
    

    

    ［ここで、Ｘ^１はハロゲン化物である］の化合物を、式Ｒ^８−Ｍ又はＲ^８−Ｍ−Ｘ^１［ここで、Ｒ^８及びＸ^１は前記と同義であり、かつＭは金属である］の有機金属化合物と反応させるステップ、及び
    （ｂ）Ｒ^８がアルキニル又は置換されたアルキニルであるステップ（ａ）で得られた化合物を水素化し、Ｒ^８がアルケニル又は置換されたアルケニルである対応する化合物を得るステップを場合により含む方法。
21. 金属がマグネシウム又はリチウムである、請求項２０記載の方法。
22. 式
    

    

    ［ここで、Ｘ^１はハライドである］の化合物を、アルコール性溶媒中のハロゲン化マグネシウム化合物及びアルキルリチウム化合物と反応させるステップを含む、請求項２０記載の方法。
23. キノリン−３−カルボキシアルデヒドが、
    （ａ）式
    

    

    ［ここで、Ｘ^１はハライドである］を有する２−ハロ−キノリン−３−カルボキシアルデヒドを、式Ｒ^９−ＯＨ［ここで、Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_６低級アルキルである］のアルコール、又は式ＨＯ（ＯＲ^１０）_３［ここで、Ｒ^１０はＣ_１〜Ｃ_３低級アルキルである］のオルトギ酸エステルと反応させることにより、
    

    

    ［ここで、Ｘ^１はハライドであり、かつＲ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立にＣ_１〜Ｃ_６低級アルキルである］を有する２−ハロ−キノリン−３−カルボキシアルデヒドアセタールへと反応させるステップ、
    （ｂ）２−ハロ−キノリン−３−カルボキシアルデヒドアセタールを脱ハロゲン化し、式
    

    

    を有するキノリン−３−カルボキシアルデヒドアセタールを形成させるステップ、
    （ｃ）キノリン−３−カルボキシアルデヒドアセタールを加水分解するステップを含む方法により得られる、請求項２０記載の化合物を調製する方法。
24. （ａ）キノリンカルボキシアルデヒドをアセトアルデヒドと反応させるステップ、
    （ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物を還元するステップ、及び
    （ｃ）ステップ（ｂ）で得られた化合物をアシル化試薬とカップリングさせるステップを含む、請求項２０記載の方法。
25. （ａ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^５［ここで、Ｒ^１は水素、並びに（ｉ）アルキル、（ｉｉ）アルコキシ、（ｉｉｉ）アリール、（ｉｖ）ニトロ、及び（ｖ）ハロより選択される置換基１個以上で置換されていてもよいキノリルより独立に選択され、かつＲ^５はＣ_１〜Ｃ_６低級アルキルである］、
    （ｂ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＯＲ^６）（ＯＲ^７）［ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである］、
    （ｃ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ、
    （ｄ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ、及び
    （ｅ）Ｒ^１−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２［Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ^３であり、Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、もしくはアリールであるか、又はＲ^２と共に芳香族もしくは非芳香族の環を形成している］、及び
    （ｆ）Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＨより選択される化合物。
26. 式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２（Ｉ）
    ［Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ^３であり、
    Ｒ^１は水素、並びに
    （ｉ）アルキル、
    （ｉｉ）アルコキシ、
    （ｉｉｉ）アリール、
    （ｉｖ）ニトロ、及び
    （ｖ）ハロより選択される置換基１個以上で置換されていてもよいキノリルより独立に選択され、
    Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
    Ｒ^３は水素もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^３はＲ^２と共に芳香族もしくは非芳香族の環を形成している］の化合物を調製する方法であって、
    （ａ）式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＲ^４［ここで、Ｒ^４は水素又はヒドロキシ保護基である］の化合物を調製するステップ、
    （ｂ）場合によりステップ（ａ）で得られた化合物を脱保護するステップ、及び
    （ｃ）式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＨの化合物をアシル化剤と反応させるステップを含む方法。
27. 式Ｒ^１−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２（Ｉ）
    ［ここで、Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ^３であり、
    Ｒ^１は水素、並びに
    （ｉ）アルキル、
    （ｉｉ）アルコキシ、
    （ｉｉｉ）アリール、
    （ｉｖ）ニトロ、及び
    （ｖ）ハロより選択される置換基１個以上で置換されていてもよいキノリルより独立に選択され、
    Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
    Ｒ^３は水素もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^２と共に芳香族もしくは非芳香族の環を形成している］の化合物を調製する方法であって、
    （ａ）式Ｒ^１−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ^２の化合物を調製するステップ、及び
    （ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物を水素化するステップを含む方法。
28. アシル化剤がジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートである、請求項２６又は２７記載の方法。
29. 式
    

    

    ［ここで、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ^３であり、
    Ｒ^１は水素、並びに
    （ｉ）アルキル、
    （ｉｉ）アルコキシ、
    （ｉｉｉ）アリール、
    （ｉｖ）ニトロ、及び
    （ｖ）ハロより選択される置換基１個以上で置換されていてもよいキノリルより独立に選択され、
    Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、
    Ｒ^３は水素もしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^３はＲ^２と共に芳香族もしくは非芳香族の環を形成しており、かつ
    Ｒ^８は、
    （ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１１［ここで、Ｒ^１１は、水素又はアルキルである］、及び
    （ｉｉ）−Ｃ≡ＣＲ^１１
    からなる群より選択される］を有する化合物。