JP2010533681A

JP2010533681A - プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法

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Publication number: JP2010533681A
Application number: JP2010516506A
Authority: JP
Inventors: ロサ、エメ．オルトゥニョ; サンドラ、イスキエルド; ヘルムート、ハインリッヒ、ブッシュマン; アントニ、トレンス、ホベル; モニカ、ガルシア、ロペス
Original assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2007-07-18
Filing date: 2008-07-17
Publication date: 2010-10-28
Also published as: WO2009010554A1; CN101848905A; EP2017273A1; US20100197939A1; EP2178855A1; CA2693843A1

Abstract

本発明は、（Ｓ）−プレガバリンまたはその薬学的に許容される酸付加塩の新規なエナンチオ選択的製造方法であって、一般式（Ｉ）のキラル化合物のジオキソラン環を酸加水分解して一般式（ＩＩ）の化合物を取得し、化合物（ＩＩ）を酸化して一般式（ＩＩＩ）の化合物を取得し、化合物（ＩＩＩ）を一般式（ＩＶ）の化合物に変換し、化合物（ＩＶ）を塩基性加水分解に供して一般式（Ｖ）の化合物を取得し、一般式（Ｖ）の化合物を還元して鏡像異性的に純粋なＳ−プレガバリンを取得することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、本方法に関与する新規キラル中間体を提供する。

Description

本発明は、（Ｓ）−プレガバリン(pregabalin)、またはその塩、とりわけ、薬学的に許容される塩のエナンチオ選択的製造方法に関する。キラリティーは、Ｄ−マンニトールビスアセトニド（D-mannitol bisacetonide）を使用して上記方法の初期に導入され、出発化合物（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピロリジン−２−オンが取得され、これは所望によりアミン保護基により保護され、上記方法を通して維持される。本発明はまた、上記方法に関与する新しいキラル中間体に関する。

（Ｓ）−プレガバリンは、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸としても知られており、てんかん、疼痛、不安神経症、および社会恐怖症の治療に使用するためのガバペンチン、NEURONTIN（登録商標）の後継化合物（follow-up compound）として開発された。（Ｓ）−プレガバリンおよびガバペンチンは両方とも、中枢神経系（ＣＮＳ）において主要な阻害的役割を果たすと考えられている神経伝達物質、４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の類似体である。（Ｓ）−プレガバリンは、２００４年１２月３１日時点で、糖尿病および帯状疱疹に伴う神経痛の治療用に米国において承認されている。

（Ｓ）−プレガバリンは、ＧＡＤ（Ｌ−グルタミン酸デカルボキシラーゼ）を活性化することが見出されており、発作に用量依存的な予防効果を示すＣＮＳ活性化合物である。（Ｓ）−プレガバリンは、ＧＡＤを活性化するため抗けいれん治療に有用であり、脳シナプスの３０パーセントで放出されている、脳の主な抑制性伝達物質の１つであるＧＡＢＡの産生を促進することが見出されている。（Ｓ）−プレガバリンは、鎮痛作用、抗けいれん作用、および抗不安作用を示す。

プレガバリンの薬理活性は主としてＳ−エナンチオマーに起因するため、Ｒ−エナンチオマーが実質的に存在しないプレガバリンのＳエナンチオマーを製造するための幾つかの方法が開発されてきた。

典型的には、ラセミ混合物を合成し、その後引き続きそのＲ−およびＳ−エナンチオマーに分離する。「マロネート」合成（例えば米国特許第５，８４０，９５６号を参照）または「ホフマン転位」合成（例えば米国特許第５，６１６，７９３号を参照）のような様々な最新の手法が、公知であり、それらの手法では、ラセミ化合物を分離する古典的方法を使用して（Ｓ）−プレガバリンを取得する。これには、所望の（Ｓ）−プレガバリンを分離および精製するために、キラル物質を有する塩の製造が必要である。これには大掛かりな製造工程が必要であり、分離剤関連の追加コストがかかる。分離剤の部分的再利用は実現可能だが、追加処理およびコストが必要である。さらに、不要な（Ｒ）―プレガバリンは効率的に再利用できず、廃棄物として廃棄される。従って、ラセミ化合物の半分だけが目的であるため、プレガバリンの最大収率は５０％である。これにより、生産コストおよび生産能力の要因である、工程の有効スループットが低下する。

Serfass, L. et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2599-2602)は、クライゼン転位またはウィティッヒ反応のいずれかによって一般的ジエン前駆体から取得される、シスおよびトランス３−置換ビニル−γ−アミノ酪酸類似体の立体選択的合成が開示されている。ラセミ体プレガバリンは、（ｉ）Ｐｄ／Ｃによる水素化ステップおよび（ｉｉ）６ＮのＨＣｌを用いた酸加水分解からなる２ステップの工程で、前駆体９ｉから製造される（２６０１ページのスキーム２を参照）。

Domingos, J. L. O. et al (Tetrahedron: Asymmetry 15 (2004) 2313-2314)は、キラルなピロリジン−２−オンの製造を開示しており、これは、（Ｒ）−バクロフェン等のγ−アミノ酸の製造における中間体として重要である。

代わりの手法としては、（Ｓ）−プレガバリンは、キラル助剤またはキラル触媒を含んでなる様々な経路により合成されている。

プレガバリンを製造するための１つの手法は、対応する前駆体α，β−不飽和イミドに対するＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）の共役付加に、キラルなアルミニウムサレン触媒を使用することを含んでなる（Highly enantioselective, catalytic conjugate addition of cyanide to α, β-unsaturated imides" Jacobsen et al. , J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4442-43）。この経路は、高度なエナンチオマー純度を生成するが、キラルなアルミニウムサレン触媒のような高価な試薬、および比較的高価なシアニド供給源ＴＭＳＣＮを使用するため、大規模合成の実施には制限を伴う。

プレガバリンを生成する別の方法は、下記式（３ｄ）：

に示すキラル化合物のヒドロシアノ化を含んでなり（"Diastereoselective Conjugate Addition of Cyanide to α,β-unsaturated oxazolidinones: Enantioslective Synthesis of ent-Pregabalin and Baclofen"; Armstrong A. et al., Synlett, 2006 no. 10, pp 1589-1591）、このヒドロシアノ化により、触媒としてのサマリウム（ＩＩＩ）イソプロポキシドの存在下で、式（４ｄ）

の主要ジアステレオマーが生成する。ジアステレオマーはその後、酸化白金によるニトリルの水素化に供されて、随伴する副次的な開裂によりラクタムを生成し、ラクタムは酸加水分解による開環に供されて、エナンチオマー純度を保持したｅｎｔ−プレガバリンを生成する。

この工程は、高度に純粋なエナンチオマー（Ｓ）−プレガバリンを直接生成するものの、触媒系が比較的高価であり、高価なキラル出発物質の合成であるため、幾つかの欠点を持つ。

（Ｓ）−プレガバリンは商業的な医薬品として開発されており、上記で言及した欠点の少なくとも幾つかを克服し、（Ｓ）−プレガバリンを大規模合成するための代替的で効率的な対費用効果の高い新規方法が求められている。

従って、本発明の１つの目的は、（Ｓ）−プレガバリン、または薬学的に許容される酸付加塩のエナンチオ選択的製造方法を提供することである。

本発明者らは、驚くべきことに、下記式（Ｉ）

（式中、Ｒは、Ｈまたは保護基である）の出発キラル化合物から（Ｓ）−プレガバリンを製造しうることを見出した。

本方法には、本発明の別の目的である新しいキラル中間体も関与する。式（Ｉ）の出発物質は、市販のＤ−マンニトールビスアセトニドから有利に製造され、光学純度は本工程を通して維持される。

本発明の別の目的は、（Ｓ）−プレガバリンまたは薬学的に許容される酸付加塩の製造における、式（Ｉ）の中間体の使用に関する。

さらなる目的は、Ｄ−マンニトールビスアセトニドから取得される式（Ｉ）の化合物から、（Ｓ）−プレガバリン、または薬学的に許容される酸付加塩を製造する方法に関する。

本発明は、純粋な（Ｓ）−プレガバリンまたは薬学的に許容される酸付加塩のエナンチオ選択的製造方法に関する。

本方法は、スキーマ１に表わされており、本明細書において、本発明の方法とも称する。

スキーマ１

従って、本発明の方法は、一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒが水素またはアミンの保護基を表わす）の二重結合の還元を含んでなる。上記アミンの保護基は、ベンジル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、またはベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）等の、任意の従来の保護基であってもよい。

以下の選択肢の１つによって還元を実施する：
（ｉ）パラジウム触媒または白金触媒の存在下で水素を用いる、
（ｉｉ）パラジウム触媒または白金触媒の存在下での、ＨＣＯ_２ＮＨ_４またはシクロヘキサジエンからの水素転移、または
（ｉｉｉ）パラジウム触媒または白金触媒、およびＨＣｌの存在下での水素化。

選択肢（ｉ）〜（ｉｉｉ）によると、パラジウム触媒または白金触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、ＰｄＣｌ_２／Ｃ、ＰｔＯ_２／Ｃ、およびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。好適な溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸、またはそれらの混合物である。

特定の実施形態によれば、溶媒としてのＭｅＯＨ中、およびＨＣｌ等の酸の存在下で、触媒Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを使用して、（Ｓ）−プレガバリンの塩酸塩を取得する。

本発明の方法は、その中性形態の、または薬学的に許容される酸付加塩としての（Ｓ）−プレガバリン（ＶＩ）を提供する。従って、取扱いおよび投与を容易にするために、遊離アミンが塩に変換されていてもよい。そのような塩を形成するために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、並びにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸等の有機酸である。薬学的に許容される好ましい塩は、塩化水素酸（hydrochloride acid）により形成される塩である。

（Ｓ）−プレガバリンの酸付加塩は、化合物（Ｖ）の還元前または還元後に、対応する酸を（Ｓ）−プレガバリンに加えることにより製造されてもよい。

本発明の方法によれば、化合物（Ｖ）は、一般式（ＩＶ）の化合物の加水分解により製造される。本発明の特定の態様によれば、加水分解は塩基性媒体中で実施される。好ましい態様によれば、塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）_２、およびそれらの混合物から選択される。

本発明の方法によれば、化合物（ＩＶ）は、以下の選択肢の１つによって一般式（ＩＩＩ）の化合物から取得される：
選択肢１）：
塩基、好ましくはＢｕＬｉまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＫと、式Ｐｈ_３ＰＣＨ（ＣＨ_３）_２Ｘ（式中、Ｘが臭素またはヨウ素である）の化合物との反応から生じる混合物を用いて、式（ＩＩＩ）の化合物を処理すること；
選択肢２）：
ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、またはＮａＨのような塩基と、（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２との反応から生じる混合物を用いて、式（ＩＩＩ）の化合物を処理すること：または、
選択肢３）：
ａ）以下の試薬のうち１つ：ｉ−ＰｒＬｉ、またはｉ−ＰｒＭｇＸ（式中、Ｘ＝塩素、臭素、ヨウ素である）を用いて、式（ＩＩＩ）の化合物を処理し、
ｂ）さらに、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ｐ−ＴｓＯＨにより、または、ピリジンもしくはトリエチルアミンの存在下で塩化メシルを用いて処理することにより、脱水すること。

本発明の特定の態様によれば、化合物（ＩＩＩ）は、窒素雰囲気下で、溶媒としての無水ＴＨＦの存在下、トリフェニルホスホニウムヨージドおよびＢｕＬｉを用いて処理される。

本発明の好ましい態様によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｎ−保護されており、従って上記で言及した反応条件下においてより可溶性である。その結果生じる生成物であるＮ−保護された式（ＩＶ）の化合物は、容易に精製することができる。これは、本発明の方法におけるこの実施形態の更なる利点を構成する。

本発明の方法によれば、化合物（ＩＩＩ）は、一般式（ＩＩ）の化合物を酸化することにより取得される。酸化は、好ましくはＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ等の溶媒中で過ヨウ素酸ナトリウムを用いて実施される。

化合物（ＩＩ）は、一般式（Ｉ）：

の化合物のジオキソラン環の酸加水分解により取得され、この酸加水分解は、例えば適切な溶媒中の以下の反応物の１つ：ＨＣｌ、ＡｃＯＨ、ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、スルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、スルホン酸イオン交換樹脂、ＨＣｌＯ_４、シュウ酸、クエン酸、またはそれらの混合物、の存在下で行われる。本発明の特定の態様によれば、化合物（Ｉ）は、ＭｅＯＨ中でＨＣｌを用いて処理される。本発明の別の特定の態様によれば、化合物（Ｉ）は、メタノールに溶解され、lewatit^{（登録商標）}（湿潤）イオン交換樹脂の存在下で還流される。

別の態様によれば、本発明は、本発明の方法に関与する新しい中間体に関する。この中間体は、新規のキラル化合物であり、精製および単離されていてもよい。

本発明の方法の利点の１つは、光学純度が本方法を通して維持されることにある。
この意味で、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する：

（式中、Ｒは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、およびベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）から選択される保護基であり、本発明の更なる目的である）。

本発明は、別の態様によれば、一般式（ＩＩ）の化合物にも関する：

（式中、Ｒは、水素、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ（４−メトキシベンジル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチル）を表わし、本発明の別の目的である）。

更に、本発明は、一般式（ＩＩＩ）の化合物に関する：

（式中、Ｒは、水素、ベンジル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ、またはＢＯＭを表わし、本発明の別の目的である）。

更なる態様によれば、本発明は、一般式（ＩＶ）の化合物に関する：

（式中、Ｒは、水素、ベンジル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ、またはＢＯＭを表わす）。

更なる追加的な態様によれば、本発明は、一般式（Ｖ）の化合物に関する：

（式中、Ｒは、水素、ベンジル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ、ＢＯＭを表わす）。

本発明は、（Ｓ）−プレガバリンの製造における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する：

出発化合物は、市販製品であるＤ−マンニトールビスアセトニドから、以下のスキーマ２に示したように取得することができる。

スキーマ２

この経路によると、式（Ｉ）の化合物、（スキーマ２の化合物（５）および（６））

は、前駆体Ｄ−マンニトールビスアセトニド（１）から出発して酸化により製造されて化合物（２）を生成し、従ってキラリティーを導入する。この反応の化学量論によると、１ｍｏｌの（１）は、２ｍｏｌの（２）を生成する。本発明の好ましい態様によれば、Ｄ−マンニトールビスアセトニドの酸化は、好ましくは比率が９：１のＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ等の適切な溶媒中で、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて実施される。

その後、化合物（２）を、窒素雰囲気下、無水ジクロロメタン等の不活性溶媒中で、トリエチルホスホノアセテート（（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨＣＯ_２Ｅｔ）、およびｔ−ＢｕＯＫ等の塩基を用いて処理し、化合物（３）を取得し、

その後、化合物（３）を、ＴＨＦ等の不活性溶媒中で、ＮＯ_２ＣＨ_３およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で処理し、化合物（４）を取得し、
化合物（４）の還元とその後の環化により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒが水素である）が生成される。化合物（４）は、白色固体結晶を取得するために精製されてもよい。

本発明の特定の態様によれば、還元および環化は、メタノール等の溶媒の存在下で、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを触媒としてＮＨ_４ＨＣＯ_２を用いて実施される。

所望により、遊離アミン基を、従来のアミン保護基で公知の方法によって更に保護して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒがベンジル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ、またはＢＯＭである）を生成してもよい。前記保護基の導入は、本発明の方法に関与する中間体の幾つかが、対応する遊離アミン型の精製がより容易であるという更なる利点を表わす。

従って、本発明の方法は、所望によりアミン保護基を有する上記式のキラル化合物から開始される。

本発明の方法は、プレガバリンを製造する従来法に対して幾つかの利点を表わす。例えば、不要であり費用がかかるＲ−エナンチオマーを取り除く必要性がない。本発明の方法は、あまりにも高価なキラル助剤または触媒を必要とせず、古典的な分離とは異なり、本発明の方法は、化学量論的で高価な量のキラル分離剤を必要としない。

別の重要な利点は、出発物質Ｄ−マンニトールビスアセトニドがより安価で入手が容易であることである。エナンチオ選択は、キラル化合物（Ｉ）を用いる本工程の初期に生じ、キラリティーは、本方法を通して保持される。
従って、本工程は、経済的および環境的な利点を表わす。

上述したものは、本発明の説明である。しかしながら、本発明は、本明細書に記載されている以下の詳細な実施形態に限定されず、特許請求の範囲内にある等価な改変を全て包含する。

実施例１
１．１（Ｒ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドの合成

ＮａＩＯ_４（１６ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ビス（（Ｒ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）エタン−ｌ，２−ジオール（２０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）の９：１ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ攪拌溶液（２８０ｍＬ）に加え、その結果生じた混合物を４時間撹拌した。生成した沈殿物をろ過し、ほとんどのＴＨＦを減圧下で蒸発させた。その後、水（２０ｍｌ）を加え、水溶液をジクロロメタンで抽出した（６×５０ｍＬ）。一緒にした有機抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を取り除いて（（Ｒ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドを生成し（１６．８ｇ、収率８５％）、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．４（ｓ、３Ｈ）、１．５（ｓ、３Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、９．７（ｄ，^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
・ＩＲ（薄膜）：３４１７、２９８５、１７３５、１３７２、１０６４ｃｍ^−１。
・外観：無色の油性物。

１．２（Ｅ）−３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）アクリレートの合成

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．８ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、トリエチルホスホノアセテート（１３．９ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン攪拌氷冷溶液（２００ｍＬ）に加えた。混合物を２０分間０℃で撹拌した。その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（７．５ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を取り除いた。ジクロロメタンを溶出液として使用して、残留物（１０．５ｇ）をBaker^{（登録商標）}シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、純粋な（Ｅ）−３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アクリレート（８．２ｇ、収率７１％）を唯一のまたは主要な異性体として生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．３（ｔ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．５（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝７Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２（ｍ、３Ｈ）、４．７（ｍ、２Ｈ）、６．１（ｄｄ、^４Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１．５Ｈｚ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝５．７５Ｈｚ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１４．１（１Ｃ）、２５．６（１Ｃ）、２６．３（１Ｃ）、６０．４（１Ｃ）、６８．７（１Ｃ）、７４．８（１Ｃ）、１１０．０（１Ｃ）、１２２．３（１Ｃ）、１４４．５（１Ｃ）、１６５．８（１Ｃ）。
・ＩＲ（薄膜）：２９８５、１７７２、１６６２、１３７１、１０５９ｃｍ^−１。
・外観：無色の油性物。

１．３（Ｓ）−エチル３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）−４−ニトロブタノエートの合成

ニトロメタン（３．５ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）のＴＨＦ（６４．６ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を、（Ｅ）−エチル−３−（２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）アクリラート（９．５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌冷却（−５℃）溶液（２５０ｍＬ）に連続的に加えた。混合物を３時間−５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液と塩水で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を取り除いた。ジクロロメタンを溶出液として使用して、残留物（１２．５ｇ）をBaker^{（登録商標）}シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、純粋な（Ｓ）−エチル−３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）−４−ニトロブタノエートを生成した（１０．３ｇ、収率８３％）。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．１（ｔ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３（ｓ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｍ、４Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１４．１（１Ｃ）、２４．９（１Ｃ）、２６．３（１Ｃ）、３３．５（１Ｃ）、３７．８（１Ｃ）、６０．９（１Ｃ）、６７．３（１Ｃ）、７５．３（１Ｃ）、７５．４（１Ｃ）、１０９．６（１Ｃ）、１７０．８（１Ｃ）。
・ＩＲ（薄膜）：２９８５、１７３０、１５５２、１３７３、８５２ｃｍ^−１。
・外観：無色の油性物。

１．４（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）ピロリジン−２−オンの合成

ギ酸アンモニウム（４．２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２．３ｇ）を、（Ｓ）−エチル３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）−４−ニトロブタノエート（４）（３．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍＬ）に連続的に注意深く加えた。混合物を、一晩加熱還流した。Celite（登録商標）でろ過することにより触媒を取り除き、メタノールで洗浄し、ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、Baker（登録商標）シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、純粋な（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）ピロリジン−２−オン（Ｉ）（２．３ｇ、収率８５％）を生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．４（ｓ、３Ｈ）、１．５（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝９．２５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝９Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１７Ｈｚ、１Ｈ））、２．６（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝５．７５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝９．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、６．０（ブロードシングレット、１Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
２５．７（１Ｃ）、２７．０（１Ｃ）、３３．０（１Ｃ）、３８．１（１Ｃ）、４４．９（１Ｃ）、６７．９（１Ｃ）、７７．７（１Ｃ）、１０９．５（１Ｃ）、１７７．５（１Ｃ）。
・ＩＲ（固体）：３２２９、２９８５、１６８７、１３７１、１０５１ｃｍ^−１。
・ｍｐ＝８４〜８６℃（ＥｔＯＡｃ／ペンタン）
・外観：白色固体、結晶。

１．５（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン）の合成

（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）ピロリジン−２−オン（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２５ｍＬ）を、lewatit^{（登録商標）}（湿潤）イオン交換樹脂（３０ｍｇ）の存在下で４時間還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（１．１ｇ、収率１００％）を生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、メタノール−ｄ _４）
２．４（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、５Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、メタノール−ｄ _４）
３５．３（１Ｃ）、３９．３（１Ｃ）、４６．４（１Ｃ）、６６．６（１Ｃ）、７５．７（１Ｃ）、１８１．３（１Ｃ）。
・ＩＲ（薄膜）：３３５４、３２４８、２９１４、１６５０、１０２１ｃｍ^−１。
・ｍｐ＝８４〜８６℃（ＥｔＯＡｃ／ペンタン）
・外観：白色固体。

１．６（Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒドの合成

ＮａＩＯ_４（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−ｌ，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（６８０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の４：１メタノール−Ｈ_２０撹拌溶液（４５ｍＬ）に加え、その結果生じた混合物を３０分間０℃で撹拌した。生成した沈殿物をろ過し、溶媒を取り除いて（Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒド（５２９ｍｇ、収率１００％）を生成し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、アセトン−ｄ _６）
２．５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、６．７（ブロードシングレット、１Ｈ）、９．７（ｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１Ｈｚ、１Ｈ）。
・外観：淡黄色油性物。

１．７（Ｒ）−４−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロリジン−２−オンの合成

ヘキサン（２．５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ２．５Ｍを、窒素雰囲気下で、トリフェニルホスホニウムヨージド（１．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌氷冷溶液（６０ｍＬ）に加えた。混合物を１時間０℃で撹拌した。その後、（Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０＋５ｍＬ）をカニューレで加え、混合物を室温に到達させて３時間撹拌した。溶媒を圧力下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を取り除いた。ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、残留物（３２０ｍｇ）をBaker^{（登録商標）}シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、純粋な（Ｒ）−４−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロリジン−２−オンを生成した（１００ｍｇ、収率４１％）。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．７（ｄ、^４Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１．２５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８（ｄ、^４Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１．２５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝８．７５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝８．７５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝７Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３（ｓｅｐｔ、Ｊ_Ｈ−Ｈ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５（ｔ、Ｊ_Ｈ−Ｈ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１（ｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１（ブロードシングレット、１Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１８．０（１Ｃ）、２５．５（１Ｃ）、３４．２（１Ｃ）、３７．２（１Ｃ）、４８．３（１Ｃ）、１２５．５（１Ｃ）、１３１．４（１Ｃ）、１７８．３（１Ｃ）。
・外観：無色の油性物。

１．８（Ｓ）−４−イソブチルピロリジン−２−オンの合成

メタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、室温、６気圧で１２時間、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４０ｍｇ）で水素化した。ろ過により触媒を取り除き、メタノールで洗浄した。ろ液を蒸発させて、純粋な（Ｓ）−４−イソブチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、収率１００％）を生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
０．９（ｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９（ｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４（ｔ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６（ｓｅｐｔ、Ｊ_Ｈ−Ｈ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝８．２５Ｈｚ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１４．２５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｔ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝６．２５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７（ｔ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝６．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ブロードシングレット、１Ｈ）。
・外観：無色の油性物。

１．９（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の合成

６ＮのＨＣｌ（４．４ｍＬ）を、（Ｓ）−４−イソブチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を６時間加熱還流（１２０℃）した。冷却後、混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した（４×６ｍＬ）。水相を凍結乾燥して、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（１１２ｍｇ、収率１００％）を生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ _２Ｏ）
０．８（ｔ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２（ｔ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６（ｓｅｐｔ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｔ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９（ｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、Ｄ _２Ｏ）
２１．７（１Ｃ）、２２．４（１Ｃ）、２４．８（１Ｃ）、３１．３（１Ｃ）、３６．７（１Ｃ）、４０．６（１Ｃ）、４３．５（１Ｃ）、１７７．２（１Ｃ）。
・［α］＝＋１０．０（ｃ０．５０、Ｈ_２Ｏ）；Ｌｉｔ．^１［α］＝＋１０．１（ｃ１．１、Ｈ_２Ｏ）。
・外観：白色固体。

実施例２
２．１（Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）ピロリジン−２−オンの合成

¹ Hoekstra, M. S.; Sobieray, D. M.; Schwindt, M. A.; Mulhern, T. A.; Grote, T. M.; Huckabee, B. K.; Hendrickson, V. S.; Franklin, L. C; Granger, E. J.; Karrick, G. L. Org. Process Res. Dev.1997, 1,26.

パラフィン油（６０％、０．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウムを、氷浴上で、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピロリジン−２−オン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（７５ｍＬ）に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、臭化ベンジル（０．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にまで暖め、更に３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、水で数回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を取り除いた。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：３）を溶出液として使用して、残留物（０．８ｇ）をBaker（登録商標）シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、純粋な（Ｓ）−１−ベンジル−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．９ｇ、収率６０％）を生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．３（ｓ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｄ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１２Ｈｚ）、４．５（ｄ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１２Ｈｚ）、７．３（ｍ、５Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
２５．０（１Ｃ）、２６．３（１Ｃ）、３３．０（１Ｃ）、３４．０（１Ｃ）、４６．１（１Ｃ）、４８．３（１Ｃ）、６７．０（１Ｃ）、７７．１（１Ｃ）、１０９．０（１Ｃ）、１２７．３（１Ｃ）、１２７．８（２Ｃ）、１２８．４（２Ｃ）、１３６．０（１Ｃ）、１７３．３（１Ｃ）。
・ＩＲ（薄膜）：２９８３、２２４０、１６８２、１４２７、１０６２ｃｍ^−１。
・ＨＲＭＳ：ＥＳＩ−ＱＴＯＦ（ＭｅＯＨ）
Ｃ_１６Ｈ_２１ＮＯ_３＋Ｎａの質量計算値：２９８．１４１４ｇ／ｍｏｌ
Ｃ_１６Ｈ_２１ＮＯ_３＋Ｎａの実測値：２９８．１４０７ｇ／ｍｏｌ
・［α］ _Ｄ＝−６．５（ｃ３．４０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）
・外観：無色の油性物。

２．２（Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オンの合成

（Ｓ）−１−ベンジル−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）ピロリジン−２−オン（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２５ｍＬ）を、lewatit^{（登録商標）}（湿潤）イオン交換樹脂（３０ｍｇ）の存在下で４時間還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（５１０ｍｇ、収率１００％）を生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、メタノール−ｄ _４）
１．９（ブロードシングレット、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、３Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｍ、５Ｈ）。
・外観：淡黄色油性物。

２．３（Ｓ）−ｌ−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒドの合成

ＮａＩＯ_４（３７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の４：１メタノール−Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）撹拌溶液に加え、その結果生じた混合物を３０分間０℃で撹拌した。生成した沈殿をろ過し、ほとんどのメタノールを減圧下で蒸発させた。その後、１５ｍＬの水を加え、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（４×２０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を取り除いて（Ｓ）−ｌ−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒドを生成し（２９０ｍｇ、収率１００％）、これをそれ以上精製しないで次のステップで使用した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、アセトン−ｄ _６）
２．６（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、７．３（ｍ、５Ｈ）、９．７（ｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
・外観：黄色油性物。

２．４（Ｒ）−ｌ−ベンジル−４−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロリジン−２−オンの合成

ヘキサン（２．９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ２．５Ｍを、窒素雰囲気下で、トリフェニルホスホニウムヨージド（３．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌氷冷溶液（２０ｍＬ）に加えた。混合物を１時間０℃で撹拌した。その後、（Ｓ）−ｌ−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルバルデヒド（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０＋５ｍＬ）をカニューレで加え、混合物を室温に到達させて３時間撹拌した。溶媒を圧力下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を取り除いた。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：３）を溶出液として使用して、残留物（４３０ｍｇ）をBaker（登録商標）シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、純粋な（Ｒ）−ｌ−ベンジル−４−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロリジン−２−オン（２３６ｍｇ、収率７２％）を生成した。

解析：
・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．６（ｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７（ｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１Ｈｚ、３Ｈ）、２．２（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝７．７５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝７．７５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１６．２５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝６．７５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝９．２５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝８．０Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４（ｄ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝２１．２５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５（ｄ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝２１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１（ｃ．ａ．、１Ｈ）、７．３（ｍ、５Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１７．９（１Ｃ）、２５．４（１Ｃ）、３０．９（１Ｃ）、３８．２（１Ｃ）、４６．３（１Ｃ）、５２．５（１Ｃ）、１２５．７（１Ｃ）、１２７．４（１Ｃ）、１２８．０（２Ｃ）、１２８．７（２Ｃ）、１３３．８（１Ｃ）、１３６．４（１Ｃ）、１７４．２（１Ｃ）。
・ＩＲ（薄膜）：２９１３、２２３９、１６７８、１４２２、１０２８ｃｍ^−１。
・ＨＲＭＳ：ＥＳＩ−ＱＴＯＦ（ＭｅＯＨ）
Ｃ _１５Ｈ _１９ＮＯ＋Ｎａの質量計算値：２５２．１３５９ｇ／ｍｏｌ
Ｃ _１５Ｈ _１９ＮＯ＋Ｎａの実測値：２５２．１３６１ｇ／ｍｏｌ
・［α］ _Ｄ＝−９．１（ｃ４．４２、ＣＨ_２Ｃｌ_２）
・外観：無色の油性物。

２．５（Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−イソブチルピロリジン−２−オンの合成

メタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｌ−ベンジル−４−（２−メチルプロプ−１−エニル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、室温、６気圧で２４時間、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４０ｍｇ）で水素化した。ろ過により触媒を取り除き、メタノールで洗浄した。ろ液を蒸発させて、純粋な（Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−イソブチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、収率１００％）を生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
０．８（ｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９（ｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝３．７５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝７．７５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１６．７５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝９．０Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１６．２５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝７．５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝９．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝８．２５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１０．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４（ｄ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５（ｄ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１９．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｍ、５Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
２２．４（１Ｃ）、２２．５（１Ｃ）、２６．０（１Ｃ）、２９．７（１Ｃ）、３７．９（１Ｃ）、４３．９（１Ｃ）、４６．４（１Ｃ）、５２．５（１Ｃ）、１２７．５（１Ｃ）、１２８．１（２Ｃ）、１２８．６（２Ｃ）、１３６．６（１Ｃ）、１７４．４（１Ｃ）。
・ＩＲ（薄膜）：２９５３、２０７７、１６８３、１４９３、１２４６、１０８６ｃｍ^−１。
・ＨＲＭＳ：ＥＳＩ−ＱＴＯＦ（ＭｅＯＨ）
Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ＋Ｎａの質量計算値：２５４．１５１５ｇ／ｍｏｌ
Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ＋Ｎａの実測値：２５４．１５１１ｇ／ｍｏｌ
・［α］ _Ｄ＝＋４．０（ｃ３．５０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）
・外観：無色の油性物。

実施例３
３．１（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）−２−オキソピロリジン−ｌ−カルボキシレートの合成

（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン撹拌溶液（２５ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ無水物（１．２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。遮光された混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）を溶出液として使用して、残留物をBaker（登録商標）シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、ＥｔＯＡｃ／ペンタン中で結晶化することができる、純粋な（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）−２−オキソピロリジン−ｌ−カルボキシレート（７７０ｍｇ、収率１００％）を生成した。

解析：
・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．４（ｓ、３Ｈ）、１．５（ｓ、３Ｈ）、１．６（ｓ、９Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝６Ｈｚ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
２５．２（１Ｃ）、２６．６（１Ｃ）、２８．０（１Ｃ）、３３．８（１Ｃ）、３５．５（１Ｃ）、４８．４（１Ｃ）、６７．５（１Ｃ）、７７．１（１Ｃ）、８２．９（１Ｃ）、１０９．７（１Ｃ）、１４９．９（１Ｃ）、１７２．７（１Ｃ）。
・ＩＲ（固体）：２９８２、１７８９、１６８６、１１４９、１０４４ｃｍ^−１。
・ｍｐ＝１０６〜１０８℃（ＥｔＯＡＣ／ペンタン）。
・ＨＲＭＳ：ＥＳＩ−ＱＴＯＦ（ＭｅＯＨ）
Ｃ _１４Ｈ _２３ＮＯ _５＋Ｎａの質量計算値：３０８．１４６８ｇ／ｍｏｌ
Ｃ _１４Ｈ _２３ＮＯ _５＋Ｎａの実測値：３０８．１４７５ｇ／ｍｏｌ
・［α］ _Ｄ＝−９．８（ｃ１．５３、ＣＨ_２Ｃｌ_２）
・外観：白色固体、結晶。

３．２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−ｌ−カルボキシレートの合成

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ、３−ジオキソラン−４−イル）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、９０％酢酸水溶液（２４０ｍＬ）に溶解した。混合物を、２６時間室温、遮光下で撹拌した。エタノール（２２０ｍＬ）をこの溶液に加え、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。メタノールおよびＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）をそれぞれ加えて、この作業を容易にした。最後に、ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：９）を溶出液として使用して、残留物をBaker（登録商標）シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、純粋な（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−ｌ−カルボキシレート（１．８ｇ、収率７５％）を白色固体として生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．５（ｓ、９Ｈ）、２．５（ｍ、３Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
２８．０（３Ｃ）、３２．９（１Ｃ）、３５．８（１Ｃ）、４８．６（１Ｃ）、６４．８（１Ｃ）、７３．３（１Ｃ）、８３．２（１Ｃ）、１５０．０（１Ｃ）、１７４．２（１Ｃ）。
・ＩＲ（固体）：３５４４、３４８３、２９７０、１７６１、１６７８、１１５４、１０４３ｃｍ^−１。
・ｍｐ＝９２〜９４℃（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）。
・ＨＲＭＳ：ＥＳＩ−ＱＴＯＦ（ＭｅＯＨ）
Ｃ _１１ H _１９ＮＯ _５＋Ｎａの質量計算値：２６８．１１５５ｇ／ｍｏｌ
Ｃ _１１ H _１９ＮＯ _５＋Ｎａの実測値：２６８．１１５９ｇ／ｍｏｌ
・［α］ _Ｄ＝−１０．５（ｃ１．３３、ＣＨ_２Ｃｌ_２）
・外観：白色固体、結晶。

３．３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレートの合成

ＮａＩＯ_４（４４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の４：１メタノール−Ｈ_２Ｏ撹拌溶液（１４ｍＬ）に加え、その結果生じた混合物を、３０分間０℃で撹拌した。生成した沈殿物をろ過し、溶媒を減圧下で取り除いた。その後、水（１５ｍＬ）を加え、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（６×２０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを溶出液として使用して、残留物（４４０ｍｇ）をBaker（登録商標）シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．４（ｓ、９Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝９．２５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝４．７５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１１．２５Ｈｚ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
２８．０（３Ｃ）、３２．２（１Ｃ）、４１．１（１Ｃ）、４５．０（１Ｃ）、８３．２（１Ｃ）、１４９．２（１Ｃ）、１７１．３（１Ｃ）、１９８．４（１Ｃ）。
・ＩＲ（固体）：２９７４、１７７０、１６９１、１１５５、１０４７ｃｍ^−１。
・ｍｐ＝１２０〜１２２℃（ＥｔＯＡｃ）。
・ＨＲＭＳ：ＥＳＩ−ＱＴＯＦ（ＭｅＣＮ）
Ｃ _１０Ｈ _１５ＮＯ _４＋Ｎａの質量計算値：２３２．０８９３ｇ／ｍｏｌ
Ｃ _１０Ｈ _１５ＮＯ _４＋Ｎａの実測値：２３２．０８９０ｇ／ｍｏｌ
・［α］ _Ｄ＝＋１２．７（ｃ１．１２、ＣＨ_２Ｃｌ_２）
・外観：白色固体、結晶。

３．４（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−２−オキソピロリジン−ｌ−カルボキシレートの合成

ヘキサン（０．６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ２．５Ｍを、窒素雰囲気下で、イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（６１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌氷冷溶液（１５ｍＬ）に加えた。混合物を１時間０℃で撹拌した。その後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２−オキソピロリジン−ｌ−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０＋５ｍＬ）をカニューレで加え、混合物を室温に到達させて３時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（０．１ｍＬ）を加え、溶媒を圧力下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を取り除いた。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：３）を溶出液として使用して、残留物（３１０ｍｇ）をBaker（登録商標）シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、純粋な（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（６７ｍｇ、収率６０％）を生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．５（ｓ、９Ｈ）、１．６（ｄ、^４Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１Ｈｚ、３Ｈ）、１．７（ｄ、^４Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１Ｈｚ、３Ｈ）、２．３（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝９．５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝８Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２（ｓｅｘｔｕｐｌｅｔ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝８Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝８Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１（ｃ．ａ．、１Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１８．２（１Ｃ）、２５．７（１Ｃ）、２８．２（３Ｃ）、３０．５（１Ｃ）、４０．２（１Ｃ）、５２．２（１Ｃ）、８２．８（１Ｃ）、１２４．４（１Ｃ）、１３５．３（１Ｃ）、１５０．１（１Ｃ）、１７３．６（１Ｃ）。
・ＩＲ（固体）：２９７８、２９３１、１７８６〜１７５１、１７１３、１４５５、１０８４ｃｍ^−１。
・ＨＲＭＳ：ＥＳＩ−ＱＴＯＦ（ＭｅＯＨ）
Ｃ_１３Ｈ_２１ＮＯ_３＋Ｎａの質量計算値：２６２．１４１４ｇ／ｍｏｌ
Ｃ_１３Ｈ_２１ＮＯ_３＋Ｎａの実測値：２６２．１４０７ｇ／ｍｏｌ
・［ａ］ _Ｄ＝−１１．３（ｃ２．１２、ＣＨ_２Ｃｌ_２）
・外観：無色の油性物。

３．５（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサ−４−エン酸）の合成

１Ｎの水酸化リチウム溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−２−オキソピロリジン−ｌ−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の０．２Ｍテトラヒドロフラン溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下でテトラヒドロフランを取り除いた後、１０％酢酸を添加することにより塩基性水相を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を取り除いた。最後に、ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：９）を溶出液として使用して、残留物をBaker（登録商標）シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、純粋な（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサ−４−エン酸（１０６ｍｇ、収率１００％）を生成し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．５（ｓ、９Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、４．７（ブロードシングレット、１Ｈ）、４．９（ｃ．ａ．，１Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１８．２（１Ｃ）、２５．９（１Ｃ）、２８．４（３Ｃ）、２９．７（１Ｃ）、３７．９（１Ｃ）、４４．５（１Ｃ）、７９．４（１Ｃ）、１２４．２（１Ｃ）、１３５．５（１Ｃ）、１５６．２（１Ｃ）、１７７．１（１Ｃ）。
・ＩＲ（薄膜）：３３２６、２９６９、２８５５、１７０７、１６４４、１１６６、１０８１ｃｍ^−１。
・ＨＲＭＳ：ＥＳＩ−ＱＴＯＦ（ＭｅＯＨ）
Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_４＋Ｎａの質量計算値：２８０．１５１９ｇ／ｍｏｌ
Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_４＋Ｎａの実測値：２８０．１５２６ｇ／ｍｏｌ
・［α］ _Ｄ＝＋４．８（ｃ２．９５、ＣＨ_２Ｃｌ_２）
・外観：淡黄色濃厚油性物。

３．６（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の合成

６ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサ−４−エン酸（１０６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の３：１エタノール−Ｈ_２Ｏ溶液（５ｍＬ）に加えた。室温、６気圧で１２時間、混合物を２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４０ｍｇ）で水素化した。ろ過により触媒を取り除き、メタノールで洗浄した。ろ液を蒸発させて、純粋な（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（８２ｍｇ、収率１００％）を生成した。

実施例４
４．１（Ｓ）−ベンジル（４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）−２−オキソピロリジン−ｌ−カルボキシレートの合成

パラフィン油（６０％、８５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウムを、氷浴上で、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌溶液（１５ｍＬ）に加えた。混合物を０℃で1時間撹拌し、クロロギ酸ベンジル（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にまで暖め、一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、その後水（５ｍＬ）を滴下した。ほとんどのＴＨＦを減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×２５ｍＬ）。有機相を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液および塩水で数回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を取り除いた。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）を溶出液として使用して、残留物（４６０ｍｇ）をBaker^{（登録商標）}シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、純粋な（Ｓ）−ベンジル（４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−オキソピロリジン−ｌ−カルボキシレート（３１０ｍｇ、収率６０％）を生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．３（ｓ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、５．３（ｓ、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
２５．１（１Ｃ）、２６．６（１Ｃ）、３３．９（１Ｃ）、３５．４（１Ｃ）、４８．２（１Ｃ）、６７．４（１Ｃ）、６８．０（１Ｃ）、７６．９（１Ｃ）、１０９．７（１Ｃ）、１２８．３（１Ｃ）、１２８．４（２Ｃ）、１２８．５（２Ｃ）、１３５．１（１Ｃ）、１５１．１（１Ｃ）、１７２．４（１Ｃ）。
・ＩＲ（薄膜）：、２９８１、１７９５、１６９２、１２８８、１０４８ｃｍ^−１。
・［α］＝−１３．２（ｃ１．５２、ＣＨ_２Ｃｌ_２）
・ｍｐ＝７６〜７８℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
・ＨＲＭＳ：ＥＳＩ−ＱＴＯＦ（ＭｅＯＨ）
Ｃ _１７Ｈ _２１ＮＯ _５＋Ｎａの質量計算値：３４２．１３１２ｇ／ｍｏｌ
Ｃ _１７Ｈ _２１ＮＯ _５＋Ｎａの実測値：３４２．１３１４ｇ／ｍｏｌ
・外観：白色固体、結晶。

４．２（Ｓ）−ベンジル４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレートの合成

（Ｓ）−ベンジル（４−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−ｌ，３−ジオキソラン−４−イル）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１２ＮのＨＣｌ（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を、５時間、室温、遮光下で撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：９）を溶出液として使用して、残留物をBaker（登録商標）シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、純粋な（Ｓ）−ベンジル４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−ｌ−カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率７６％）を生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、メタノール−ｄ _４）
１．９（ブロードシングレット、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、３Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、５．１（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）。
・外観：淡黄色油性物。

４．３（Ｓ）−ベンジル４−ホルミル−２−オキソピロリジン−ｌ−カルボキシレートの合成

ＮａＩＯ_４（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ベンジル４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の４：１メタノール−Ｈ_２Ｏ撹拌溶液（５ｍＬ）に加え、その結果生じた混合物を、３０分間０℃で撹拌した。生成した沈殿物をろ過し、溶媒を減圧下で取り除いた。その後、水（１５ｍＬ）を加え、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（６×２０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させて（Ｓ）−ベンジル４−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、収率９４％）を生成し、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
２．６（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）、９．７（ｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
・外観：無色の油性物。

４．４（Ｒ）−ベンジル４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレートの合成

ヘキサン（０．６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ２．５Ｍを、窒素雰囲気下で、イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（５７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ撹拌氷冷溶液（１５ｍＬ）に加えた。混合物を１時間０℃で撹拌した。その後、（Ｓ）−ベンジル４−ホルミル−２−オキソピロリジン−ｌ−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０＋５ｍＬ）をカニューレで加え、混合物を室温に到達させて３時間撹拌した。その後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（０．１ｍＬ）を加え、溶媒を圧力下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を取り除いた。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：３）を溶出液として使用して、残留物（３２０ｍｇ）をBaker（登録商標）シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、純粋な（Ｒ）−ベンジル４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、収率６０％）を生成した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．６（ｓ、３Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１０．７５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１８．２５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝８．７５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１７．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝８．５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０（ｄｄ、^３Ｊ_Ｈ−Ｈ＝７．７５Ｈｚ、^２Ｊ_Ｈ−Ｈ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１（ｃ．ａ．、１Ｈ）、５．３（ｓ、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）。
・ ^１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１８．２（１Ｃ）、２５．６（１Ｃ）、３０．６（１Ｃ）、３９．８（１Ｃ）、５１．９（１Ｃ）、６８．１（１Ｃ）、１２３．９（１Ｃ）、１２６．９（１Ｃ）、１２７．２（１Ｃ）、１２８．３（２Ｃ）、１２８．５（２Ｃ）、１３５．５（１Ｃ）、１５１．２（１Ｃ）、１７３．４（１Ｃ）。
・外観：無色の油性物。

４．５（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサ−４−エン酸の合成

１Ｎの水酸化リチウム溶液（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ベンジル４−（２−メチルプロプ−１−エニル）−２−オキソピロリジン−ｌ−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の０．２Ｍテトラヒドロフラン溶液に加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。減圧下でテトラヒドロフランを取り除いた後、５％ＨＣｌを添加することにより塩基性水相を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を取り除いて純粋な（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサ−４−エン酸（６９ｍｇ、収率１００％）を生成し、これをそれ以上精製しないで次のステップで使用した。

・ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ _３）
１．６（ｓ、３Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、４．９（ｃ．ａ．、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）。
・外観：極淡黄色の油性物。

４．６（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の合成

（Ｒ）−３−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサ−４−エン酸（６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、９６％エタノール（３ｍＬ）に溶解し、室温、６気圧で１６時間、混合物を２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４０ｍｇ）で水素化した。ろ過により触媒を取り除き、メタノールで洗浄した。ろ液を蒸発させて、純粋な（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（３７ｍｇ、収率１００％）を生成した。

Claims

一般式（Ｖ）の化合物を還元することを含んでなる、（Ｓ）−プレガバリンまたは薬学的に許容される酸付加塩のエナンチオ選択的製造方法。

（式中、Ｒは、水素またはアミンの保護基を表す。）
前記アミンの保護基が、ベンジル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ、またはＢＯＭである、請求項１に記載の（Ｓ）−プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法。
前記還元が、
（ｉ）パラジウム触媒または白金触媒の存在下で水素により、または
（ｉｉ）パラジウム触媒または白金触媒の存在下でＨＣＯ_２ＮＨ_４またはシクロヘキサジエンからの水素転移により、または
（ｉｉｉ）パラジウム触媒または白金触媒、およびＨＣｌの存在下での水素化により実施される、請求項１または２に記載の（Ｓ）−プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法。
前記パラジウム触媒または白金触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、ＰｄＣｌ_２／Ｃ、ＰｔＯ_２／Ｃ、およびそれらの混合物から選択される、請求項３に記載の方法。
化合物（Ｖ）が、一般式（ＩＶ）の化合物の加水分解により製造される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の（Ｓ）−プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法。
前記加水分解が塩基を用いて実施される、請求項５に記載の（Ｓ）−プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法。
前記塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）_２、およびそれらの混合物から選択される、請求項６に記載の（Ｓ）−プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法。
化合物（ＩＶ）が、式（ＩＩＩ）の化合物：

を、塩基と式Ｐｈ_３ＰＣＨ（ＣＨ_３）_２Ｘの化合物（式中、Ｘが臭素またはヨウ素である）とを反応させることにより生じる混合物で処理することにより取得される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の（Ｓ）−プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法。
前記塩基が、ＢｕＬｉまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＫである、請求項８に記載の方法。
化合物（ＩＶ）が、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基と（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２との反応から生じる混合物で処理することにより取得される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の（Ｓ）−プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法。
前記塩基が、ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、およびＮａＨから選択される、請求項１０に記載の方法。
化合物（ＩＶ）が、
ａ）一般式（ＩＩＩ）の化合物を、以下の試薬のうち１つ：ｉ−ＰｒＬｉまたはｉ−ＰｒＭｇＸ（式中、Ｘが塩素、臭素、またはヨウ素である）で処理し、
ｂ）さらに、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ｐ−ＴｓＯＨにより、または、ピリジンもしくはトリエチルアミン存在下での塩化メシルを用いた処理により、脱水すること
により取得される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の（Ｓ）−プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法。
化合物（ＩＩＩ）が、一般式（ＩＩ）の化合物の酸化により製造される、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の（Ｓ）−プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法。
前記酸化が過ヨウ素酸ナトリウムを用いて実施される、請求項１３に記載の（Ｓ）−プレガバリンをエナンチオ選択的製造方法。
化合物（ＩＩ）が、一般式（Ｉ）の化合物のジオキソラン環の酸加水分解により取得される、請求項１３または１４に記載の（Ｓ）−プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法。
前記酸加水分解が、以下の反応物のうち１つ：ＨＣｌ、ＡｃＯＨ、ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、スルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、スルホン酸イオン交換樹脂、ＨＣｌＯ_４、シュウ酸、クエン酸、またはそれらの混合物の存在下で実施される、請求項１５に記載の（Ｓ）−プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法。
ａ）一般式（Ｉ）の化合物：

のジオキソラン環を酸加水分解して一般式ＩＩの化合物を取得し、

ｂ）化合物（ＩＩ）を酸化して一般式（ＩＩＩ）の化合物を取得し、

ｃ）以下の選択肢のいずれかにより、化合物（ＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を一般式（ＩＶ）の化合物に変換し、

− Ａ）塩基と、式Ｐｈ_３ＰＣＨ（ＣＨ_３）_２Ｘ（式中、Ｘが臭素またはヨウ素である）の化合物とを用いること、
− Ｂ）塩基と、（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２とを用いること、または
− Ｃ）以下の試薬のうち１つ：ｉ−ＰｒＬｉ、またはｉ−ＰｒＭｇＸ（式中、Ｘが塩素、臭素、ヨウ素である）を用い、さらに、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ｐ−ＴｓＯＨにより、または、ピリジンもしくはトリエチルアミンの存在下での塩化メシルを用いた処理により、脱水すること、
ｄ）化合物（ＩＶ）を酸加水分解または塩基性加水分解に供して、一般式（Ｖ）の化合物を取得し、

ｅ）化合物（Ｖ）を還元して、鏡像異性的に純粋なＳ−プレガバリンを取得し、
ｆ）所望により、（Ｓ）−プレガバリンを、その薬学的に許容される酸付加塩に変換すること
を含んでなる、先行する請求項のいずれかに記載の（Ｓ）−プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法。
一般式（Ｉ）の化合物：

（式中、Ｒは、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ、またはＢＯＭから選択される保護基である）。
一般式（ＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒは、水素、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ、またはＢＯＭを表わす）。
一般式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒは、水素、ベンジル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ、またはＢＯＭを表わす）。
一般式（ＩＶ）の化合物：

（式中、Ｒは、水素、ベンジル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ、またはＢＯＭを表わす）。
一般式（Ｖ）の化合物：

（式中、Ｒは、水素、ベンジル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ、またはＢＯＭを表わす）。
（Ｓ）−プレガバリンの製造における、式（Ｉ）の化合物の使用：

（式中、Ｒは、水素、ベンジル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＰＭＢ、またはＢＯＭを表わす）。
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の（Ｓ）−プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法であって、
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の工程：
（ｉ）Ｄ−マンニトールビスアセトニド（１）を酸化し、

（ｉｉ）塩基およびトリエチルホスホノアセテートを用いて、工程（ｉ）で得られた化合物（２）を処理して、化合物（３）を取得し、

（ｉｉｉ）ＮＯ_２ＣＨ_３およびフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムを用いて、工程（ｉｉ）で得られた化合物（３）を処理して、化合物（４）を取得し、
（ｉｖ）化合物（４）を還元した後に引き続き環化して、化合物（Ｉ）を生成し、

（ｖ）式中、Ｒ＝水素であり、
（ｖｉ）所望により、工程（ｖ）で得られた化合物を、保護基−Ｒで保護すること
により製造される、方法。