JP2002114749A

JP2002114749A - 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法

Info

Publication number: JP2002114749A
Application number: JP2000303538A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Yanagisawa; 宏明柳澤; Minoru Takamura; 実高村
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2000-10-03
Filing date: 2000-10-03
Publication date: 2002-04-16

Abstract

(57)【要約】【課題】不斉点を有さない化合物を出発原料として、触
媒的に、光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オニトリル誘導体を合成する方法を見出すこと。【解決手段】式（Ｉ）【化１】（R₁＝Ｈ、水酸基の保護基）の化合物を、光学活性触媒
の存在下、シアノ化剤と反応させることを特徴とする、
式（ＩＩ）【化２】（＊はＲまたはＳ配置を示す）の光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
化合物の重要中間体である、光学活性２−ヒドロキシ−
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリルの製
造法に関するものである。本発明の方法により製造され
る光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル）プロピオニトリルのシアノ基を酸性条件でカルボ
キシル基又はそのカルボキシル基を保護した化合物に変
換した後、所望によりフェニル基４位の水酸基の保護基
及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することによ
り、光学活性３−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸を製
造することができる。当該光学活性３−（４−ヒドロキ
シフェニル）乳酸は、例えば、特開平11-193272号公報
に記載された強い血糖降下作用を有する光学活性化合物
へと変換することができる。

【０００２】

【従来の技術】光学活性３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）乳酸の製造法としてはアミノ酸等の天然物から導く
方法（Tetrahedron Letters. 1971, 25, 2283- 2286な
ど）、ラセミ体に対し光学活性アミンを加えジアステレ
オマー塩とし晶析法により光学分割を行う方法（WO2000
/026200）、酵素を用いる方法（Bioorg.Med.Chem. 199
9,7, 821- 830など）、α-ケト酸に対し化学量論量の不
斉試薬を用いて不斉還元を行う方法（Tetrahedron Lett
ers. 1998, 39, 5501- 5504）などが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし不斉点を有さな
い化合物を出発原料として触媒的に合成する方法は未だ
知られていない。

【０００４】光学活性３−（４−ヒドロキシフェニル）
乳酸をアミノ酸誘導体より合成する場合、非天然型の原
料の入手は困難であり、またラセミ体を分割する方法は
不必要な鏡像体も同時に得られてしまうという問題点が
生じる。本発明は、不斉点を有さない入手容易な出発原
料を用い、必要な鏡像体のみを得る優れた光学活性３−
（４−ヒドロキシフェニル）乳酸の製造法に関する。本
発明は触媒反応であるので、使用する不斉試薬も少量で
済み、α-ケト酸に対し化学量論量の不斉試薬を用いて
不斉還元を行う方法と比べても、効率的である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）

【０００６】

【化３】（式中、R₁は水素原子又は水酸基の保護基を示す。）で
表わされる化合物を、光学活性触媒の存在下、シアノ化
剤と反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）

【０００７】

【化４】（式中、R₁は前述したものと同意義を示し、＊はＲまた
はＳ配置を示す。）で表わされる光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造方法で
ある。

【０００８】本発明において、「水酸基の保護基」と
は、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような
化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」で
ある。このような「水酸基の保護基」としては、例え
ば、メチル、t−ブチル、メトキシメチル、２−メトキ
シエトキシメチル、メチルチオメチル、アリル、シクロ
へキシル、ベンジル、o-ニトロベンジル、４−ピコリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、アセチル及びピバロイ
ル基を挙げることができ、好適にはベンジル基である。

【０００９】本発明において、「光学活性触媒」とは、
下記一般式（Ｖ）

【００１０】

【化５】（式中、＊はＲまたはＳ配置を示し、ｎは0ないし5の整
数を示し、R₃は、同一又は異なって、水素原子、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ニトロ基又は
ハロゲン原子を示す。）で表わされる、軸不斉を有する
1,1'−ビ−2−ナフトール（BINOL）誘導体の配位したア
ルミニウム化合物である。

【００１１】一般式（Ｖ）で表わされる化合物におい
て、好適には、ｎが０ないし２である化合物である。R₃
は、最も好適には水素原子である。なお、R₃のベンゼン
環上の置換位置は、特に限定されるものではない。

【００１２】ここで、「アルキル基」とは、炭素数１個
ないし６個の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペン
チル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メ
チルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチル
ブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブ
チル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチ
ル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルを挙げ
ることができる。

【００１３】「アルコキシ基」とは、前記「アルキル
基」が酸素原子に結合した基である。

【００１４】「アルキルアミノ基」とは、前記「アルキ
ル基」が、１個ないし２個アミノ基に結合した基であ
る。

【００１５】「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原
子、臭素原子又は沃素原子である。

【００１６】一般式（Ｖ）で表わされる化合物は、J.A
m.Chem.Soc. 1999, 121, 2641- 2642に記載の方法によ
り調製することができる。

【００１７】本発明において、「シアノ化剤」とは、炭
素−炭素結合を形成することによりシアノ基を導入する
際に用いられる試薬である。このような「シアノ化剤」
としては、例えば、トリメチルシリルシアニド、トリエ
チルシリルシアニド、t−ブチルジメチルシリルシアニ
ドを挙げることができ、最も好適にはトリメチルシリル
シアニドである。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明の方法（下記式中の工程
Ａ）及び、本発明の方法により製造される一般式（Ｉ
Ｉ）で表わされる化合物から光学活性３−（４−ヒドロ
キシフェニル）乳酸を製造する方法（下記式中の工程Ｂ
及び工程Ｃ）は、下記の通りである。

【００１９】

【化６】（式中、R₁及び＊は前述したものと同意義を示し、R₂は
水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。）工程Ａは、本発明の反応である。

【００２０】本反応における溶剤としては、本反応を阻
害しない溶剤であれば特に制限はなく、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサンのような炭化水素類、ジクロロ
メタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類を
挙げることができる。

【００２１】本反応は、反応温度-80℃及至0℃で行わ
れ、反応時間は30分から１週間である。

【００２２】本反応は、トリアルキルフォスフィンオキ
シド、ジアリールアルキルフォスフィンオキシド、ジア
ルキルアリールフォスフィンオキシド、トリアリールフ
ォスフィンオキシドなどのフォスフィンオキシド存在下
に行うことにより、光学収率が向上する。そのようなフ
ォスフィンオキシドとして、最も好適にはトリブチルフ
ォスフィンオキシドである。加えるフォスフィンオキシ
ドの量は、触媒（Ｖ）に対しモル比で１倍ないし１０倍
であり、好適には４倍ないし８倍である。

【００２３】本反応の目的化合物は、常法にしたがって
反応終了後、反応混合物に塩酸を加え攪拌した後、酢酸
エチルまたはジクロロメタンのような有機溶媒を加え、
有機溶媒層を水洗後、乾燥し、溶媒を留去することによ
り得ることができ、所望により再結晶、カラムクロマト
グラフィー等で精製できる。

【００２４】工程Ｂは、本発明の方法により製造される
光学活性２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオニトリル又はそれの水酸基が保護された化
合物のシアノ基を酸性条件でカルボキシル基又はそのカ
ルボキシル基を保護した化合物に変換する工程である。

【００２５】R₂において、「カルボキシル基の保護基」
とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のよう
な化学的方法により開裂し得る「反応における保護基」
である。そのような「カルボキシル基の保護基」として
は、例えば、アルキル基（当該アルキル基は、トリアル
キルシリル基、アルコキシ基で置換されていても良
い。）、ベンジル基、アリル基を挙げることができる。

【００２６】ここで、「アルキル基」、「アルコキシ
基」は、前記と同意義を示す。

【００２７】「カルボキシル基の保護基」としてのアル
キル基としては、具体的には、メチル、エチル、ｔ−ブ
チル2,2,2-トリメチルシリルエチル、メトキシメチル、
エトキシメチルを挙げることができる。

【００２８】本反応は、溶媒中、無機酸を加えて行う。
このような無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化
水素酸、硝酸、リン酸を挙げることができる。

【００２９】本反応の溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサンのような炭化水素類、ジクロロ
メタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテルのようなエ
ーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、n−ブタノール、ｔ−ブタノール、ベ
ンジルアルコール、アリルアルコールのようなアルコー
ル類、水、好適にはアルコール類、エーテル類、水また
はそれらの混合物を挙げることができるが、本反応を阻
害しない溶剤であれば特に制限はない。

【００３０】本反応は、室温又は必要に応じて加熱還流
下で行う。

【００３１】反応時間は１時間乃至１週間である。

【００３２】反応終了後、本反応の目的化合物は溶媒を
留去した後、酢酸エチルまたはジクロロメタンのような
有機溶媒を加え、有機溶媒層を水洗後、乾燥し、溶媒を
留去することにより得ることができ、必要ならば再結
晶、カラムクロマトグラフィー等で精製できる。

【００３３】工程Ｃは、前記工程Ｂにより製造された一
般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物中、フェニル基４位
の水酸基の保護基及び／又はカルボキシル基の保護基を
除去する工程である。

【００３４】工程Ｃにおいて、水酸基の保護基であるR₁
の脱離反応としては、例えば、酸による脱離反応（例え
ば臭化水素によるメチル基、ベンジル基の除去）、パラ
ジウム（０）を触媒とする反応（例えばパラジウムテト
ラキストリフェニルフォスフィンによるアリル基の除
去）、水素化還元触媒を用いる水素添加反応（例えばパ
ラジウム炭素触媒を用いるベンジル基の除去）、アルコ
ール溶媒中塩基を用いる加水分解反応（例えば炭酸カリ
ウムを用いたアセチル基の除去）を挙げることができ
る。

【００３５】カルボキシル基の保護基であるR₂の脱離反
応も、同様に、例えば、アルカリ金属による加水分解反
応（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムによるメチル、エチル基の除去）、酸による脱
離反応（例えば臭化水素によるベンジル基の除去、塩化
水素によるｔ−ブチル、メトキシメチル基の除去）、パ
ラジウム（０）を触媒とする反応（例えばパラジウムテ
トラキストリフェニルフォスフィンによるアリル基の除
去）、パラジウム触媒を用いた水添反応（例えばパラジ
ウム炭素触媒を用いるベンジル基の除去）、アルコール
溶媒中塩基を用いる加水分解反応（例えば炭酸カリウム
を用いたアセチル基の除去）、弗素イオンによる除去
（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライドによ
るトリメチルシリルエチル基の除去）を挙げることがで
きる。

【００３６】

【実施例】以下に実施例及び参考例を示して本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定さ
れるものではない。

【００３７】

【実施例１】（R）-3-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-
ヒドロキシプロピオニトリルトリブチルフォスフィンオキシド41mgを無水ジクロロメ
タン0.25mlに溶解し、塩化ジエチルアルミニウム0.95mo
l/lヘキサン溶液を49μl加え、室温で１時間攪拌した。
反応溶液に（S）-3,3'-ビス(ジフェニルフォスフィノイ
ル)-1,1'-ビナフトール35mgの1.0mlジクロロメタン溶液
を加え１時間攪拌し、-40℃で4-ベンジルオキシフェニ
ルアセトアルデヒド117mgの0.50mlジクロロメタン溶液
を加えた。さらに30分、-40℃で攪拌した後トリメチル
シリルシアニド124μlを6.5時間かけて滴下し、同温で5
3.5時間攪拌した。反応終了後、1規定塩酸2.0ml、テト
ラヒドロフラン2.0mlを加え、室温にて30分攪拌した
後、酢酸エチルを用いて水層から3回抽出操作を行い、
合わせた有機層を水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残留
物をヘキサン：酢酸エチル＝4：1のシリカゲル・カラム
クロマトグラフィーにより精製し無色結晶の目的化合物
116mgを得た。光学異性体過剰率は、得られた目的化合
物のジクロロメタン溶液を2,6-ルチジンとt-ブチルジメ
チルシリルトリフラートで処理し、水酸基をt-ブチルジ
メチルシリルエーテルへと変換した後、HPLCを用いて決
定した。融点：127〜128℃ [α]²⁵ _D +3.1°(c 1.12, CHCl₃)¹ H-NMR（CDCl₃、δppm）：2.43(1H, d, J=7.0Hz), 3.07
(2H, d, J=6.0Hz), 4.60-4.65(1H, m), 5.06(2H, s),
6.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.30-
7.44(5H, m) HPLC(ダイセルキラルパックOD、ヘキサン：イソプロ
パノール＝99：1、1ml/min、λ=254nm)：t_R=20.2分およ
び24.0分（光学異性体過剰率97%ee）

【００３８】

【参考例】

【００３９】

【参考例１】（R）-3-（4-ヒドロキシフェニル）乳酸実施例1で得られた（R）-3-(4-ベンジルオキシフェニ
ル)-2-ヒドロキシプロピオニトリル507mgを脱気したエ
タノール8.0mlに溶解し、12規定塩酸4.0mlを加え、64時
間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を濃縮し酢酸エ
チルを加え有機層を水で洗浄した。水層からさらに２回
酢酸エチルにより抽出操作を行い、有機層を合わせ水で
２回洗浄、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた粗（R）-
3-（4-ヒドロキシフェニル）乳酸エチル432mgを、エタ
ノール8.0mlに溶解し、氷冷下1規定水酸化ナトリウム水
溶液4.0mlを加え、室温で４時間攪拌した。反応終了
後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルを加え水で洗浄し
た。水層からさらに２回酢酸エチルで抽出操作を行い、
有機層を合わせさらに水で２回洗浄し、飽和食塩水で１
回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去後、得られた結晶をイソプロピルエーテルとヘキ
サンを用いて濾取し、無色結晶の目的化合物176mgを得
た。融点：169〜170℃ [α]²⁵ _D +17.5°(c 1.04, H₂O)¹ H-NMR（DMSOd₆、δppm）：2.66(1H, dd, J=4.0, 8.0H
z), 2.82(1H, dd, J=4.5,13.5Hz), 4.04-4.07(1H, m),
6.64(2H, d, J=8.5Hz), 7.00(2H, d, J=8.5Hz)。

【００４０】

【発明の効果】本発明の製造方法により、医薬として有
用な化合物の重要中間体である、光学活性２−ヒドロキ
シ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリ
ル、及び光学活性３−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸
を、不斉点を有さない入手容易な化合物を出発原料とし
て、触媒的に、光学純度良く、製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、R₁は水素原子又は水酸基の保護基を示す。）で
表わされる化合物を、光学活性触媒の存在下、シアノ化
剤と反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）【化２】（式中、R₁は前述したものと同意義を示し、＊はＲまた
はＳ配置を示す。）で表わされる光学活性２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造方法。