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JP2010531345A - ピラジノン誘導体および肺疾患の処置におけるそれらの使用 - Google Patents

ピラジノン誘導体および肺疾患の処置におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2010531345

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はここで定義の通りである。〕
のピラジノン誘導体；その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、ピラジノン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
肺の必須機能は、汚染物、微生物、アレルゲン、および発癌物質を含む環境に大量に曝される脆い構造を必要とする。生活様式の選択肢および遺伝的構成の相互作用に起因する宿主因子は、この暴露への応答に影響する。肺の損傷または肺への感染が、広範な呼吸器系の疾患(または呼吸器疾患)を発生させ得る。これらの疾患の多くのは、公衆衛生上に極めて重要である。呼吸器疾患は急性肺傷害、急性呼吸器窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、職業性肺疾患、肺癌、結核、線維症、塵肺、肺炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息を含む。
最も一般的な呼吸器疾患の一つは喘息である。喘息は、一般に間欠的な気流閉塞が原因の臨床症状を伴う気道の炎症性障害として定義される。それは喘鳴、呼吸困難および咳の発作により臨床的に特徴付けられる。それは、有病率および重症度が上昇しているように見える、慢性機能障害性の疾患である。先進国における子供の１５％および成人の５％が喘息を患っていると概算される。故に、治療は通常の生活が可能となるような症状の抑制とともに基礎疾患である炎症の処置の基礎をもたらすことを目的とすべきである。
ＣＯＰＤは、正常な呼吸を阻害し得る広汎な肺疾患群に用いられる病名である。現在の臨床ガイドラインは、ＣＯＰＤを、完全には可逆性ではない気道流制限によって特徴付けられる疾病状態と定義している。気道流制限は、通常進行性のもの、および有害粒子またはガスに対する肺の炎症性応答と関係するものの両方である。このような粒子およびガスに対する最重要寄与源は、少なくとも西側諸国ではタバコの煙である。ＣＯＰＤ患者は咳、息切れ、および痰の過剰産生を含む種々の症状を呈し、このような症状は、好中球、マクロファージ、および上皮性細胞を含む多くの細胞群の機能障害に由来する。ＣＯＰＤに含まれる２つの最も重要な症状は慢性気管支炎および気腫である。
慢性気管支炎は、気管支の長期にわたる炎症であり、後者は粘膜の産生増大およびその他の変化をもたらす。患者の症状は、咳および痰の喀出である。慢性気管支炎は、より頻繁で重篤な呼吸器感染、気管支の狭窄および閉塞、呼吸困難および能力障害に至り得る。
気腫は、肺胞および／または小気管支の末端に影響する慢性肺疾患である。肺はその弾力性を失い、そのために、肺の当該領域は拡張する。当該拡張領域は古い空気を滞留させ、それを新鮮な空気と効率的に交換しない。その結果呼吸困難をもたらし、そして血中への酸素の供給不足を生じる。気腫患者の主症状は息切れである。
呼吸器疾患に使用される薬剤にはコルチコステロイドが含まれる。コルチコステロイド(グルココルチコステロイドまたはグルココルチコイドとしても知られている)は強力な抗炎症剤である。その正確な作用機序は明らかではないが、コルチコステロイド処置の結果は、炎症性細胞の数、活性および気管支粘膜下層への移動の抑制であり、気道応答の低下に至る。コルチコステロイドはまた、気管支上皮性表層の脱落、血管透過性、および粘液分泌の低下を起こし得る。コルチコステロイド処置は大きな利益をもたらし得るが、これらの薬剤の効果は、特にＣＯＰＤにおいてしばしば満足とはほど遠い。さらに、ステロイドの使用は治療効果をもたらし得るが、ステロイドを低用量で使用し、常態的投与に関係する可能性がある副作用の頻度および重症度を最小化できることが望まれる。最近の研究はまた呼吸器疾患を有する患者でのステロイド耐性獲得の問題も注目されている。例えば、喘息を有する喫煙者は短期間の吸入コルチコステロイド療法に非感受性であるが、喫煙者および非喫煙者の間の応答性の格差は高投与量吸入コルチコステロイドでは低下するように見える(Tomlinson et al., Thorax 2005;60:282-287)。
呼吸器疾患の処置に使用される他の治療剤群は気管支拡張剤である。気管支拡張剤を使用して、気管支平滑筋を弛緩させ、気道閉塞を軽減し、肺過膨脹を軽減し、息切れを減らすことにより、呼吸器疾患の症状を軽減し得る。臨床的に使用における気管支拡張剤の種類には、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アンタゴニストおよびメチルキサンチン類がある。気管支拡張剤は、主に症状軽減のために処方され、呼吸器疾患の自然な経過を変えるとは考えられていない。
セリン／スレオニンキナーゼであるｐ３８は、ストレスおよびマイトージェン活性化タンパク質キナーゼファミリー(ＳＡＰＫ／ＭＡＰＫ)のメンバーであり、炎症過程に関与する多くの応答に含まれる細胞内シグナル伝達カスケードに関与する。ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δとして同定される、ｐ３８キナーゼの４種の異性体が存在することが知られている。
ｐ３８経路は、ストレス(タバコ煙、感染または酸化物を含む)および炎症促進性サイトカイン類(例えばＩＬ−１またはＴＮＦ−α)により活性化され、細菌リポポリサッカライド(ＬＰＳ)によるＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびマトリックスメタロプロテアーゼのようなサイトカイン類の誘発に関与する。活性化ループに位置するｔｈｒ１８０およびｔｙｒ１８２の二重リン酸化によるｐ３８の活性化は、２種の二重特異性上流ＭＡＰキナーゼキナーゼ(ＭＫＫ)；ＭＫＫ３およびＭＫＫ６により達成される。続いて、ｐ３８が、他のキナーゼ類および転写因子を含む多くの標的をリン酸化する。転写におけるその効果に加えて、ｐ３８は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−３、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む数種のサイトカイン類のｍＲＮＡ安定性の制御に関与する。それ故、このカスケードを通して、ｐ３８キナーゼは、炎症促進性遺伝子の誘導および続く細胞からのＴＮＦ−αのような炎症促進性サイトカイン類の放出に係わる転写および翻訳の制御に大きな役割を有すると考えられている。この機構は、慢性炎症および関節炎に対するｐ３８キナーゼ酵素の阻害の影響の試験により確認されている(Kumar et al, Nature Reviews Drug Discovery (2003) 2: 717-725)。特に、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、リウマチ性関節炎の処置に可能性のある薬剤であることが記載されている。
ｐ３８活性化と慢性炎症および関節炎の関連に加えて、気道疾患、特にＣＯＰＤおよび喘息の病因におけるｐ３８の役割を暗示するデータもある。ストレス刺激(タバコ煙、感染または酸化物を含む)は、肺環境内の炎症を起こし得る。ｐ３８の阻害剤は、ＬＰＳおよびオブアルブミン誘発気道ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３を阻害することが示されている(Haddad et al Br J Pharmacol, 2001, 132 (8), 1715; Underwood et al., Am J Physiol Lung cell Mol 200, 279, L895; Duan et al., 2005 Am J Respir Crit Care Med, 171, 571; Escott et al Br J Pharmacol., 2000, 131, 173; Underwood et al., J Pharmacol Exp Ther. 293, 281)。さらに、それらはＬＰＳ、オゾンまたは喫煙モデルにおける好中球増加およびＭＭＰ−９の放出を顕著に阻止する。肺において適切であり得るｐ３８キナーゼの阻害の潜在的有益性を強調する相当量の前臨床データもある(Lee et al. Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200)。それ故、ｐ３８活性化の治療的阻害は、気道炎症の制御に重要であり得る。ｐ３８キナーゼ阻害剤を肺への局所(例えば吸入および鼻腔内送達による)または全身経路(例えば、経口、静脈内および皮下送達)を介して投与したとき、効果が期待される。
本発明の特定の局面は、ここに記載の化合物の肺への局所投与を可能にするために製剤された医薬組成物に関する。かかる吸入薬送達による利点は、投与薬吸収のための大きな肺表面領域；急速な薬剤吸収、急速な作用の開始；胃腸管および初回通過代謝の回避、低用量および少ない副作用を含む。
ｐ３８キナーゼの既知阻害剤は、G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733, J Hynes et al Current Topics in Medicinal chemistry 2005, 5, 967-985, C Dominguez et al in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2005, 15, 801-816にレビューされている。
本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2010531345
 〔式中：
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは、独立して、所望によりＯＨ、(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５５およびハロから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１６、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＨ２Ｒ１６およびＯＲ１６から選択され；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され；ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりハロまたはＯＨで置換されていてよく；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよびアリールから選択され；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ１８、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ１９、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル(Ｃ＝Ｏ)基を形成し；
Ｒ１６はＨ、アリール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび
Figure 2010531345
 から選択され、ここで、該(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ１７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＮＲ２０Ｒ２１から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ２９Ｒ３０、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のＲ２８基で置換されていてよく；そしてここで、該アリールは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３およびＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２３はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｘは結合または(ＣＲ２４Ｒ２５)ｎ基であり；
Ｒ２４およびＲ２５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ３９Ｒ４０から選択されるか；またはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合している炭素原子と一体となってヘテロシクロアルキル環を形成してよく；
Ｚはアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール環はＲ２６およびＲ２７で置換されており；
Ｒ２６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ３４、ＮＲ３４Ｒ３５およびＣＯＮＲ３４Ｒ３５から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは所望によりハロ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３４Ｒ３５から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２７はＨ、ハロおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のハロ基で置換されていてよく；
またはＲ２６およびＲ２７は、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する炭素原子に結合しているとき、一体となってメチレンジオキシ基を形成してよく；
各Ｒ２８は独立してＮＲ２９Ｒ３０、ハロ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＲ３６、ＣＯＯＲ４２、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２およびＳＯ２ＮＲ３７Ｒ３８から選択され；
Ｒ２９およびＲ３０は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４１およびＣ(Ｏ)Ｒ４１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨ、ＮＲ５６Ｒ５７またはヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ３１およびＲ３２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ３１およびＲ３２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ３３、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ３４およびＲ３５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、Ｃ結合ヘテロシクロアルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＮＲ５８Ｒ５９、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；またはＲ３４およびＲ３５は、それらが結合している窒素と一体となって４〜７員環を形成し；
Ｒ３６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２から選択され；
シクロアルキルは、所望によりアリール基と縮合していてよい非芳香族性炭素環式環であり、ここで、該シクロアルキル環は、所望により、可能であれば最大２個の二重結合を含んでよく；そしてここで、特記しない限り、該シクロアルキルは、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロおよびＮＲ４３Ｒ４４から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ヘテロシクロアルキルは、所望によりアリールまたはヘテロアリール基と縮合していてよい、Ｃ結合またはＮ結合３〜９員非芳香族性単または二環式環であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は：
１個または２個のＮＲ４５原子、または
１個のＮ原子、または
１個のＮ原子と１個のＮＲ４５、または
１個のＮ原子、１個のＮＲ４５とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
１個のＮ原子とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
１個のＳ原子、または
１個のＯ原子を含み；
所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよく；そして所望により炭素を(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、＝Ｏ、ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４６Ｒ４７、二価置換基−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−(ここで、末端酸素原子は同じ環炭素原子に結合する)、二価置換基−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−(ここで、末端炭素原子は同じ環炭素原子に結合する)、テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−３−チエニル基、およびアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりアリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたはＯＨで置換されていてよく；そしてここで各アリール基は所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(これは、次に、所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてよい)、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＯＨ、ＣＦ３およびハロで置換されていてよく；
アリールは６個または１０個の炭素原子を含む芳香環であり；ここで、特記しない限り、該アリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ４８Ｒ４９から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
ヘテロアリールは、１個または２個のＮ原子、および、所望により、１個のＮＲ５０原子、または１個のＮＲ５０原子とＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含む５員、６員、９員または１０員芳香環であり；ここで、特記しない限り、該ヘテロアリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ５１Ｒ５２から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４５はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望より(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ２９Ｒ３０から選択される基で置換されていてよく；そしてここで、該Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ５０はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルおよびＮＲ５３Ｒ５４から選択される基で置換されていてよく；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７およびＲ５９は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
Ｒ５８はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシおよびＯＨその薬学的に許容される塩〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の局面において、本発明はここで定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩のプロドラッグを提供する。
さらに別の局面において、本発明は、ここで定義の式(Ｉ)の化合物、またはプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩のＮ−オキシドを提供する。
ある種の本発明の化合物は、溶媒和、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形で存在し得ることは理解されよう。本発明は全てのかかる溶媒和された形態を包含することは理解すべきである。
本発明はまた次の態様およびその組み合わせを含む：
一つの態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２が独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロおよびＣＦ３から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２が独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ＦおよびＣｌから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ１ａが独立してＨ、ＦおよびＣｌから選択され、そしてＲ２が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ＦおよびＣｌから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ１ａがＨであり、そしてＲ２が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ＦおよびＣｌから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ１ａがＨであり、そしてＲ２がメチルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２が独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ１ａが独立してＨおよびＦから選択され、そしてＲ２が(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ１ａがＨであり、そしてＲ２が(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１がＦであり、そしてＲ２が(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１がＦであり、そしてＲ２がメチルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１ａがＨである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１ａがＨであり、そしてＲ１およびＲ２が独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロおよびＣＦ３から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ１ａがＨであり、そしてＲ１およびＲ２が独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１がＨから選択され、そしてＦおよびＲ２が(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２が(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がメチルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、アリールおよびＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび該(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシが、独立して、所望により、ＮＲ１２Ｒ１３およびハロから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＨ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、フェニルおよびＣＯＮＨ２から選択され、ここで、該メチルが所望によりＮＲ１２Ｒ１３基で置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３およびＲ４がＨである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ５がＨ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ１６Ｒ１７およびヘテロシクロアルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ５がヘテロアリール、ＮＲ１６Ｒ１７およびヘテロシクロアルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ５がＮＲ１６Ｒ１７およびヘテロシクロアルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ５がＮＲ１６Ｒ１７である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ６がＨであり、そしてＲ７が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ６がＨであり、そしてＲ７がメトキシ(ＯＣＨ３)、エトキシ(ＯＣＨ２ＣＨ３)および(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ６がＨであり、そしてＲ７がシクロプロピルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１６が
Figure 2010531345
 である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ１６が
Figure 2010531345
 である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１６が
Figure 2010531345
 である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１６が
Figure 2010531345
 であり、ここで、Ｒ２２およびＲ２３が各々独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル環を形成する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１７がＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ１７がＨである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２２がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個または２個のＲ２８基で置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ２２がＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個のＲ２８基で置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ２２がＨおよび分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；ここで、該分枝鎖(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが１個のＲ２８基で置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ２２がＨおよびイソプロピルから選択され；ここで、該イソプロピルが１個のＲ２８基で置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、Ｒ２２がＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ２２がＨである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
なおさらに別の態様において、本発明は、Ｒ２２がメチルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２３がＨである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ２３が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ２３がメチルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｘが結合である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｘが(ＣＲ２４Ｒ２５)ｎ基であり、そしてｎが１である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２４およびＲ２５が独立してＨ、ＯＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ２４およびＲ２５がＨである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２６がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−アリール、ハロ、アリール、ＮＲ３４Ｒ３５およびＣＯＮＲ３４Ｒ３５から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルが所望によりハロおよびＮＲ３４Ｒ３５から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されている、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、Ｒ２６がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、アリール、ＮＲ３４Ｒ３５およびＣＦ３から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ２６がＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ＯＨ、ＣｌおよびＦから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物を提供する、Ｒ２７がＨである。
一つの態様において、本発明は、各Ｒ２８が独立してヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３およびＮＲ２９Ｒ３０から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、各Ｒ２８が独立してヘテロシクロアルキルおよびＮＲ２９Ｒ３０から選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ２８がヘテロシクロアルキルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、ＺがＲ２６およびＲ２７で置換されたアリール環である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、ＺがＲ２６およびＲ２７で置換されたフェニル環である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、ヘテロシクロアルキルが所望によりアリール基に縮合してよいＣ結合またはＮ結合５または６員の非芳香族性単環式環であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル環が：
１個のＮ原子、または
１個のＮ原子と１個のＮＲ４５、または
１個のＮ原子とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子を含み、
所望により炭素を(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、ＮＲ４６Ｒ４７およびアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりアリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたはＯＨで置換されており；そしてここで各アリール基は所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(これは、次に、所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されている)、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＯＨ、ＣＦ３およびハロで置換されている、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、ハロがＣｌおよびＦから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、ハロがＦである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、ｎが１である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、ｍが０である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、式(ＩＡ)
Figure 2010531345
 〔式中：
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択され；
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択されるか；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキルを形成し；
Ｒ２６は(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり、それは所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されており；そして
Ｒ３４およびＲ３５が独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨで置換されている。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１がＨおよびＦから選択される、式(ＩＡ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１がＨである、式(ＩＡ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１がＦである、式(ＩＡ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２がメチルである、式(ＩＡ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１がＦであり、そしてＲ２がメチルである、式(ＩＡ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２２およびＲ２３が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成する、式(ＩＡ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２２およびＲ２３が各々独立してメチルまたはエチルである、式(ＩＡ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２６がＮＲ３４Ｒ３５で置換された(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり、ここで、Ｒ３４およびＲ３５が独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルが、所望によりＯＨで置換されている、式(ＩＡ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２６が
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３
から選択される、式(ＩＡ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は：
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミドおよび
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
から選択される式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は：
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドおよび
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
から選択される式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は、式(ＩＤ)
Figure 2010531345
 〔式中：
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択され；
Ｒ６は(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシであり；
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキルを形成し；
Ｒ２６は(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり、それは所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてよく；そして
Ｒ３４およびＲ３５は独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１がＨおよびＦから選択される、式(ＩＤ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１がＨである、式(ＩＤ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１がＦである、式(ＩＤ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２がメチルである、式(ＩＤ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ６がメトキシである、式(ＩＤ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２２およびＲ２３が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成する、式(ＩＤ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２２およびＲ２３が各々独立してメチルまたはエチルである、式(ＩＤ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２６が、ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり、ここで、Ｒ３４およびＲ３５が独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルが、所望によりＯＨで置換されていてよい、式(ＩＤ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２６が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３である、式(ＩＤ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は：
３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−５−{３−[(１−メチル−１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミドおよび
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−{３−[(１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
から選択される式(ＩＤ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は、式(ＩＥ)
Figure 2010531345
 〔式中：
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択され；
Ｒ６はシクロプロピルまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシであり；
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキルを形成し；そして
Ｒ３４およびＲ３５は独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１がＨおよびＦから選択される、式(ＩＥ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１がＨである、式(ＩＥ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１がＦである、式(ＩＥ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２がメチルである、式(ＩＥ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ６がシクロプロピルである、式(ＩＥ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２２およびＲ２３が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成する、式(ＩＥ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２２およびＲ２３が各々独立してメチルまたはエチルである、式(ＩＥ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ３４およびＲ３５が独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される、式(ＩＥ)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は：
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミドおよび
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
から選択される式(ＩＥ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は：
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(４−モルホリニル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｒ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[３−[(１−メチル−１−フェニルエチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｒ)−１−[２−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]プロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(４−モルホリニル)−１−(１−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[４−(ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−(１−ナフタレニル)−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(１,１−ジメチルエチル)メチルアミノ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−(メトキシメチル)−１−ピロリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)−１−ピロリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(４−モルホリニル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｒ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(ジエチルアミノ)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−(１−ピペリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(ジメチルアミノ)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(４−アセチル−１−ピペラジニル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[２−(３−メチルフェニル)−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[２−(２−メトキシフェニル)−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド；および
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(４−メチル−１−ピペリジニル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−[４−(１−メチルエチル)−１−ピペラジニル]−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−(１−ピペラジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(ヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(４−フルオロ−１−ピペリジニル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(４,４−ジフルオロ−１−ピペリジニル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−[４−(トリフルオロメチル)−１−ピペリジニル]プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(３−オキソ−１−ピペラジニル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デク−８−イル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−[(３Ｒ)−３−メチル−１−ピペラジニル]−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−[(２−メチルプロピル)アミノ]−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(シクロプロピルアミノ)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−[(２Ｒ)−２−メチル−１−ピロリジニル]−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−[(２Ｒ)−２−メチル−１−ピペラジニル]−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(２,７−ジアザスピロ[３.５]ノン−７−イル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−(４−チオモルホリニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−[４−(テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−３−チエニル)−１−ピペラジニル]プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
１−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−[[４−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ]−２−メチル−３−フェニルプロピル]−４−ピペリジンカルボキサミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−(４−ピペリジニルアミノ)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(２,２−ジメチル−１−ピロリジニル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(１−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(４−メチル−１−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[４−(メチルアミノ)ブトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[４−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ブトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)ブトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[３−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)プロポキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[１−メチル−２−(４−メチル−１−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−６−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−(４−ピペリジニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−(３−アゼチジニルオキシ)フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−(３−ピロリジニルオキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(４−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−(３−ピペリジニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−(４−ピペリジニルオキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(ヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[１−[２−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[１−[２−[２−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルメチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[１−[２−[２−(１−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(３,３−ジフルオロ−１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２−フルオロエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−[(１−メチルプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２Ｒ)−２−メチル−１−ピロリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
３−[３−[[１−[２−[２−(シクロブチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
３−[３−[[１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ｂｅｎアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−エチル−１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(２−メチルフェニル)−２−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−メチルフェニル)−２−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(２−メトキシフェニル)−２−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(２−メチルフェニル)−２−メチル−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(３−メチルフェニル)−２−メチル−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(２−メトキシフェニル)−２−メチル−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[５−フルオロ−２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[５−フルオロ−２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]−５−フルオロフェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{３−[(１−{５−フルオロ−２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(５−フルオロ−２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[３−フルオロ−２−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)−３−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(３−フルオロ−２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−{３−[(１−{２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]−３−フルオロフェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−{３−[(１−{３−フルオロ−２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−３−[３−({１−[２−(２−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−３−{３−[(１−{２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−(２−{[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−(２−{[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{２−[(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−{３−[(１−{２−[２−(５,６−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{３−[(１−{２−[２−(１−メチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{２−オキソ−３−[(１−{２−[２−(プロピルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]ピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−({(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｓ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
３−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−２−(ジメチルアミノ)−３−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｓ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−(２−{２−[１−({４−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}アミノ)−１−メチルエチル]フェノキシ}エチル)グリシン
Ｎ−(２−{２−[１−({４−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}アミノ)−１−メチルエチル]フェノキシ}エチル)−ベータ−アラニン
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−５−{３−[(１−メチル−１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−{３−[(１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−{[１−メチル−１−(２−{[２−(メチルアミノ)エチル]スルファニル}フェニル)エチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
３−{３−[(１−{２−[(２−アミノエチル)スルファニル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−{３−[(１−メチル−１−{２−[３−(メチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−(２−{２−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}ピロリジン−１−イル)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[(１−メチル−１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[(１−{２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
から選択される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は式(ＩＢ)：
Figure 2010531345
 〔式中：
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは、独立して、所望によりＯＨ、(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５５およびハロから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１６、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＨ２Ｒ１６およびＯＲ１６から選択され；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよびアリールから選択され；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ１８、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ１９、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル(Ｃ＝Ｏ)基を形成し；
Ｒ１６はＨ、アリール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび
Figure 2010531345
 から選択され、ここで、該(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ１７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＮＲ２０Ｒ２１から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ２９Ｒ３０、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のＲ２８基で置換されていてよく；そしてここで、該アリールは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３およびＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２３はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｘは結合または(ＣＲ２４Ｒ２５)ｎ基であり；
Ｒ２４およびＲ２５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ３９Ｒ４０から選択されるか；またはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合している炭素原子と一体となってヘテロシクロアルキル環を形成してよく；
Ｚはアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール環はＲ２６およびＲ２７で置換されており；
Ｒ２６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ３４、ＮＲ３４Ｒ３５およびＣＯＮＲ３４Ｒ３５から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは所望によりハロ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３４Ｒ３５から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２７はＨ、ハロおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のハロ基で置換されていてよく；
またはＲ２６およびＲ２７は、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する炭素原子に結合しているとき、一体となってメチレンジオキシ基を形成してよく；
各Ｒ２８は独立してＮＲ２９Ｒ３０、ハロ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＲ３６、ＣＯＯＲ４２、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２およびＳＯ２ＮＲ３７Ｒ３８から選択され；
Ｒ２９およびＲ３０は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＳＯ２Ｒ４１およびＣ(Ｏ)Ｒ４１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりＮＲ５６Ｒ５７またはヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ３１およびＲ３２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ３１およびＲ３２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ３３、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ３４およびＲ３５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＮＲ５８Ｒ５９およびヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；またはＲ３４およびＲ３５は、それらが結合している窒素と一体となって４〜７員環を形成し；
Ｒ３６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２から選択され；
シクロアルキルは、所望によりアリール基と縮合していてよい非芳香族性炭素環式環であり、ここで、該シクロアルキル環は、所望により、可能であれば最大２個の二重結合を含んでよく；そしてここで、特記しない限り、該シクロアルキルは、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロおよびＮＲ４３Ｒ４４から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ヘテロシクロアルキルは、所望によりアリール基に縮合していてよい、Ｃ結合またはＮ結合３〜９員の非芳香族性、単または二環式環であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は：
１個または２個のＮＲ４５原子、または
１個のＮ原子、または
１個のＮ原子と１個のＮＲ４５、または
１個のＮ原子、１個のＮＲ４５とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
１個のＮ原子とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
１個のＳ原子、または
１個のＯ原子を含み；
所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよく；そして所望により炭素を(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、ＮＲ４６Ｒ４７およびアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりアリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたはＯＨで置換されていてよく；そしてここで各アリール基は所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(これは、次に、所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてよい)、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＯＨ、ＣＦ３およびハロで置換されていてよく；
アリールは６個または１０個の炭素原子を含む芳香環であり；ここで、特記しない限り、該アリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ４８Ｒ４９から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
ヘテロアリールは、１個または２個のＮ原子、および、を含む５員、６員、９員または１０員芳香環であり、所望により、ＮＲ５０原子、または１個のＮＲ５０原子およびＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子；ここで、特記しない限り、該ヘテロアリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ５１Ｒ５２から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４５はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望より(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ２９Ｒ３０から選択される基で置換されていてよく；そしてここで、該Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ５０はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルおよびＮＲ５３Ｒ５４から選択される基で置換されていてよく；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７ Ｒ５８およびＲ５９は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式(ＩＢ)の化合物について、本発明の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々が、式(Ｉ)の化合物に関する本発明の態様において上記に定義した通りであるものを含む。
一つの態様において、本発明は、式(ＩＣ)：
Figure 2010531345
 〔式中：
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは、独立して、所望によりＯＨ、(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５５およびハロから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてよく；
Ｒ５はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１６、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＨ２Ｒ１６およびＯＲ１６から選択され；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され；ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりハロまたはＯＨで置換されていてよく；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよびアリールから選択され；
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ１８、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ１９、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル(Ｃ＝Ｏ)基を形成し；
Ｒ１６はＨ、アリール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび
Figure 2010531345
 から選択され、ここで、該(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ１７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＮＲ２０Ｒ２１から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ２９Ｒ３０、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のＲ２８基で置換されていてよく；そしてここで、該アリールは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３およびＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２３はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｘは結合または(ＣＲ２４Ｒ２５)ｎ基であり；
Ｒ２４およびＲ２５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ３９Ｒ４０から選択されるか；またはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合している炭素原子と一体となってヘテロシクロアルキル環を形成してよく；
Ｚはアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール環はＲ２６およびＲ２７で置換されており；
Ｒ２６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ３４、ＮＲ３４Ｒ３５およびＣＯＮＲ３４Ｒ３５から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは所望によりハロ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３４Ｒ３５から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ２７はＨ、ハロおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のハロ基で置換されていてよく；
またはＲ２６およびＲ２７は、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する炭素原子に結合しているとき、一体となってメチレンジオキシ基を形成してよく；
各Ｒ２８は独立してＮＲ２９Ｒ３０、ハロ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＲ３６、ＣＯＯＲ４２、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２およびＳＯ２ＮＲ３７Ｒ３８から選択され；
Ｒ２９およびＲ３０は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４１およびＣ(Ｏ)Ｒ４１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨ、ＮＲ５６Ｒ５７またはヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ３１およびＲ３２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ３１およびＲ３２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ３３、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
Ｒ３４およびＲ３５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＮＲ５８Ｒ５９およびヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；またはＲ３４およびＲ３５は、それらが結合している窒素と一体となって４〜７員環を形成し；
Ｒ３６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２から選択され；
シクロアルキルは、所望によりアリール基と縮合していてよい非芳香族性炭素環式環であり、ここで、該シクロアルキル環は、所望により、可能であれば最大２個の二重結合を含んでよく；そしてここで、特記しない限り、該シクロアルキルは、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロおよびＮＲ４３Ｒ４４から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ヘテロシクロアルキルは、所望によりアリール基に縮合していてよい、Ｃ結合またはＮ結合３〜９員の非芳香族性、単または二環式環であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は：
１個または２個のＮＲ４５原子、または
１個のＮ原子、または
１個のＮ原子と１個のＮＲ４５、または
１個のＮ原子、１個のＮＲ４５とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
１個のＮ原子とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
１個のＳ原子、または
１個のＯ原子を含み；
所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよく；そして所望により炭素を(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、＝Ｏ、ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４６Ｒ４７、二価置換基−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−(ここで、末端酸素原子は同じ環炭素原子に結合する)、二価置換基−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−(ここで、末端炭素原子は同じ環炭素原子に結合する)、テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−３−チエニル基、およびアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりアリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたはＯＨで置換されていてよく；そしてここで各アリール基は所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(これは、次に、所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてよい)、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＯＨ、ＣＦ３およびハロで置換されていてよく；
アリールは６個または１０個の炭素原子を含む芳香環であり；ここで、特記しない限り、該アリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ４８Ｒ４９から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
ヘテロアリールは、１個または２個のＮ原子、および、所望により、ＮＲ５０原子、または１個のＮＲ５０原子およびＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含む５員、６員、９員または１０員芳香環であり；ここで、特記しない限り、該ヘテロアリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ５１Ｒ５２から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４５はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望より(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ２９Ｒ３０から選択される基で置換されていてよく；そしてここで、該Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
Ｒ５０はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルおよびＮＲ５３Ｒ５４から選択される基で置換されていてよく；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８およびＲ５９は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式(ＩＣ)の化合物について、本発明の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々が、式(Ｉ)の化合物に関する本発明の態様において上記に定義した通りであるものを含む。
一つの態様において、本発明は、５.０以上のｐ３８アルファｐＩＣ５０値を有する式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)または(ＩＥ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、６.０以上のｐ３８アルファｐＩＣ５０値を有する式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)または(ＩＥ)の化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、７.０以上のｐ３８アルファｐＩＣ５０値を有する式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)または(ＩＥ)の化合物を提供する。
なおさらに別の態様において、本発明は、８.５以上のｐ３８アルファｐＩＣ５０値を有する式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)または(ＩＥ)の化合物を提供する。
上記態様の状況で、ｐ３８アルファｐＩＣ５０値は、下記のｐ３８アルファ酵素アッセイに従い決定する。
定義
特記しない限り、ハロはＣｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選択され；
シクロアルキルは上記で定義の通りである。適当なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテン、シクロペンタ−１,３−ジエン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサ−１,４−ジエンを含む(所望により上記の通り置換されていてよい)。適当なシクロアルキル基の例は、アリールと縮合しているとき、インダニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロナフチルを含む(所望により上記の通り置換されていてよい)。
ヘテロシクロアルキルは上記で定義の通りである。適当なヘテロシクロアルキル基の例は、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチルモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１−オキシド、チオモルホリニル−１,１−ジオキシド、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼピニルオキサゼピニル、ジアゼピニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニルおよび
Figure 2010531345
 を含む(所望により上記の通り置換されていてよい)。適当なヘテロシクロアルキル基の例は、アリールまたはヘテロアリールと縮合しているとき、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピラジン、テトラヒドロイミダゾピリジンおよびインドリニルを含む(所望により上記の通り置換されていてよい)。
アリールは上記で定義の通りである。適当なアリール基の例は、フェニルおよびナフチルを含む(所望により上記の通り置換されていてよい)。
ヘテロアリールは上記で定義の通りである。適当なヘテロアリール基の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルを含む(所望により上記の通り置換されていてよい)。
特記しない限り必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル基は分枝していてもしていなくてもよい。適当なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ(−ＯＣＨ３)、エトキシ(−ＯＣＨ２ＣＨ３)、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。適当なアルケニル基の例は、１,１−エチレニル、１,２−エチレニル、１,１−プロピレニル、１,２−プロピレニル、１,３−プロピレニルおよび２,２−プロピレンを含む。適当なアルキニル基の例は、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ペント−１−イニル、ペント−２−イニルおよびヘキシ−１−イニルを含む。
‘Ｃ結合ヘテロシクロアルキル’におけるような用語‘Ｃ結合’は、ヘテロシクロアルキル基が環炭素原子を介して結合することを意味する。
‘Ｎ結合ヘテロシクロアルキル’におけるような用語‘Ｎ結合’は、ヘテロシクロアルキル基が環窒素原子を介して結合することを意味する。
“薬学的に許容される塩”は、生理学的にまたは毒物学的に耐容性の塩を意味し、そして、適切なとき、薬学的に許容される塩基付加塩および薬学的に許容される酸付加塩を含む。例えば(ｉ)本発明の化合物が１個以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含むとき、形成できる薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩、または有機アミン類、例えば、ジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンまたはアミノ酸(例えばリシン)との塩等を含み；(ii)本発明の化合物が塩基性基、例えばアミノ基を含むとき、形成できる薬学的に許容される酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、重硫酸塩等を含む。
一つの態様において、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される有機酸、特に、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、シクロペンテート、２,５−ジクロロベシル酸塩、ジグルコン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオチン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パントテン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、サッカリン、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｔｒａｎｓ−桂皮酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩、キシレート(ｐ−キシレン−２−スルホン酸)、ウンデカン酸塩を含み、これらに限定されないカルボン酸およびスルホン酸の塩；
および無機酸の塩、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸およびスルホン酸を含み得る。
薬学的に許容されない塩は中間体として価値があるかもしれない。
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
適当な塩のレビューについて、“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。
“プロドラッグ”は、インビボで代謝手段(例えば加水分解、還元または酸化)により本発明の化合物に変換され得る基である。プロドラッグの形成に適当な基は、‘The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003)およびF. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. (1987)に記載されている。
本発明の化合物は、溶媒和されていないおよび溶媒和されている両方の形態で存在し得る。用語‘溶媒和物’は、ここで、本発明の化合物および化学量論量の１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む、分子複合体を述べるために使用する。用語‘水和物’は、溶媒が水であるときに用いる。
本発明の化合物は、１個以上の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体形態で存在するとき、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態、Ｅ−およびＺ−形態、Ｒ−、Ｓ−およびメソ−形態、ケト−、およびエノール−形態を含み、これに限定されないで存在し得る。特記しない限り、特定の化合物への言及は、ラセミ体および他のそれらの混合物を含む、すべてのかかる異性体形態を含む。適当であれば、かかる異性体は、それらの混合物から、既知方法(例えばクロマトグラフィー技術および再結晶技術)の適用または適合により分離できる。適当であれば、かかる異性体は、既知方法(例えば不斉合成)の適合の提供により製造できる。
当業者は、本発明の化合物が、既知の方法で、種々の方法により製造できることを認識するであろう。下記の経路は、式(Ｉ)の化合物の合成に用いることができるいくつかの方法の単なる説明である。
Figure 2010531345
従って、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(II)の化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りであり、そしてＬ１は脱離基、典型的にハロゲンである)を官能化させ、そして所望により次の工程の１つ以上を行う：
(ｉ) 本化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する；
(ii) 本化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法を提供する。
Figure 2010531345
式(II)の化合物の２(１Ｈ)−ピラジノン環のＣ５位の官能化は、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−ＳまたはＣ−Ｏ結合を含む。本反応は遷移金属、例えばパラジウム、または銅により触媒してよく、有機溶媒、例えばトルエン、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン中で、および所望により適当な塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、例えば、０〜２００℃の範囲の温度で行うのが好都合である。脱ハロゲン化反応において、還元剤、例えば水素ガス、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム、ギ酸、１,３−または１,４−シクロヘキサジエンを使用してよい。典型的に、Ｒ４がＨであるとき、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、エタノール中のギ酸アンモニウムを使用できる。
あるいは、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、式(III)の化合物(式中、Ｗ１は脱離基(例えばヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシまたはハロゲン)である)と式(IV)の化合物の反応により製造し得る。
Figure 2010531345
典型的に、化合物(III)がエステル形態、例えばメチルまたはエチルエステルであれば、本反応は、式(III)の化合物を、式(IV)の化合物で、適当な無水溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、トルエン、１,２−ジメトキシエタン中、有機マグネシウムハライド、典型的にイソプロピルマグネシウムクロライドまたはシクロペンチルマグネシウムブロマイド、またはトリアルキルアルミニウムで、例えば、−７８℃から環境温度(２５℃)の範囲の温度で処理することにより行い得る。あるいは、(III)と(IV)の反応を、熱的条件下、適当な有機溶媒または希釈剤、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン中、例えば、４０〜１３０℃の範囲の高温で行い得る。
Ｗ１がＯＨであるとき、カルボン酸を、−５℃〜３５℃の温度で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中オキサリルハライドで処理することにより最初に酸ハライドに変換し得る。典型的に、次いでその酸ハライドを、式(IV)のアミンで、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、非求核性塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下処理するか；または、Ｗ１がＯＨであるとき、カルボン酸を、最初に式(III)の適当な反応性誘導体、例えば、混合無水物、例えば酸とクロロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメートの反応により形成された無水物；酸または塩基の存在下アルコールとの反応により形成させたエステル；活性エステル、例えば酸とフェノール、例えばペンタフルオロフェノール、エステル、例えばペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートまたはアルコール、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの反応により形成させたエステルに変換し得て；または、式(III、Ｗ１＝ＯＨ)の酸を式(IV)のアミンと、アミドカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｐｙｂｏｐ(ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩)、１−エチル−３−(３’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ＨＡＴＵ(２−(１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム)またはＰｙＢｒｏＰ(ブロモ−ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)の存在下で反応させ得る。
化合物(III)が酸形であるならば、かかる化合物を、対応するエステルの、塩基性下の加水分解(例えばメタノール−水混合物中水酸化リチウムでの処理)、水素化分解(例えばパラジウム炭の存在下、適当な溶媒中水素での処理)または酸性条件(例えば４８％ＨＢｒまたはトリフルオロ酢酸での処理)により製造し得る。
式(II)の化合物は、式(Ｖ)の化合物(式中、Ｗ１は脱離基(例えばヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシまたはハロゲン)であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＬ１は脱離基、典型的にハロゲンである)から、式(III)の化合物からの式(Ｉ)の化合物の製造について記載した方法を使用して製造できる。
Figure 2010531345
 加えて、式(III)の化合物は、式(Ｖ)の化合物(式中、Ｗ１はアルコキシ基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＬ１は上記で定義の通りである)から、式(III)の化合物からの式(Ｉ)の化合物の製造について記載した方法を使用して好都合に製造できる。
Figure 2010531345
 式(Ｖ)の化合物は、式(VI)の化合物(式中、Ｌ１およびＬ２は脱離基、典型的にハロゲンであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３は上記で定義の通りであり、そしてＷ１はアルコキシ基である)から、Ｌ２脱離基の式(VII)の種々の求核試薬(式中、Ｙは水素(例えばアミン類、アニリン類、アルコール類、フェノール類、チオアルコール類、チオフェノール類中)または金属(例えばシアニド類、グリニヤード試薬)である)での選択的求核性芳香族置換により好都合に製造できる。本反応は、適当な有機溶媒、例えばトルエン、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン中、所望により適当な塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム中、例えば、−７８〜２００℃の範囲の温度で、最も好都合には環境温度(２５℃)で実施できる。Ｒ５が(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１６Ｒ１７(式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は上記で定義の通りであり、そしてｍ＝０である)である場合、本反応は、典型的にテトラヒドロフラン中、環境温度または高温で、３級アミン、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に行う。
また、式(Ｖ)の化合物(式中、Ｒ５はアリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルまたはＣＨ２Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は上記で定義の通りである)は、遷移金属触媒クロスカップリング反応(例えばSuzuki、Negishi、Kumada、Stille、Sonogashira、HiyamaまたはHeckクロスカップリング反応)で、式(VI)および式(VII)の化合物、例えばアルケン類、アルキン類、ボロン酸およびそのエステル、スタンナン類およびシラン類から製造できる。本反応は、有機溶媒、例えばトルエン、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン中、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムの存在下、例えば、０〜１５０℃の範囲の温度で実施できる。
他の方法において、式(VI)の化合物は、式(IX)の化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記で定義の通りであり、そしてＷ１はアルコキシ基である)から、適当なハロゲン化剤、例えばＮ−ハロスクシンイミドで、炭酸ナトリウムのような塩基および適当な溶媒、例えば、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下での処理により製造できる。
Figure 2010531345
 式(VI)の化合物は、式(VIII)の化合物またはその塩(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記で定義の通りであり、そしてＷ１はアルコキシ基である)の、対応するオキサリルハライド類、例えばオキサリルブロマイドまたは塩化オキサリルでの、適当な溶媒、例えば例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム中、所望により適当な塩、例えば例えばテトラエチルアンモニウムブロマイドの存在下、例えば、２０〜２００℃の範囲の温度での処理により好都合に製造できる。典型的に、本反応は、１,２−ジクロロベンゼン中、オキサリルブロマイドで、１００℃で行う。
Figure 2010531345
 式(VIII)の化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、そしてＷ１はアルコキシ基である)は、式(Ｘ)の化合物またはその塩の、式(XI)の化合物(式中、Ｌ３は脱離基、典型的にハロゲンであり、そしてＲ３は上記で定義の通りである)での処理により好都合に製造できる。本反応は、非求核性塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えばトルエン、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、１,４−ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中、例えば、０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは、テトラヒドロフラン中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下還流で行い得る。
あるいは、式(VIII)の化合物は、式(Ｘ)の化合物と式(XII)の化合物(式中、Ｒ３は上記で定義の通りである)およびシアニド類、例えばナトリウムシアニド、カリウムシアニドまたはトリメチルシリルシアニドの、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸、メタノール、エタノール、水、アセトン、トルエン中、所望により適当なルイス酸、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、硫酸マグネシウム、ニッケルクロライド、塩化亜鉛の存在下、例えば、０〜２００℃の範囲の温度で、最も好都合には環境温度(２５℃)で製造できる。
Figure 2010531345
 式(III)の化合物はまた、式(XIII)の化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は上記で定義の通りであり、そしてＷ１はアルコキシ基である)の、式(XIV)の化合物(式中、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである)での、塩基の存在下、適当な有機溶媒、例えば例えばメタノール中での処理により好都合に製造できる。
式(IX)の化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、そしてＷ１はアルコキシまたはアルキルアミノ基である)は、同様に、式(XIII)の化合物の式(XIV)の化合物(式中、Ｒ３はＨである)での処理により製造できる。
Figure 2010531345
 式(XIII)の化合物は、式(Ｘ)の化合物および対応するアミノ酸誘導体(XV)(式中、Ｒ５は上記で定義の通りであり、そしてＷ２はヒドロキシルまたはアルコキシ基である)から、式(III)の化合物からの式(Ｉ)の化合物の製造について記載した方法を使用する標準アミドカップリング反応により好都合に製造できる。
式(VII)のホモキラル化合物(式中、Ｒ５は(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１６Ｒ１７であり、ここで、ｍ＝０、Ｒ１７＝ＨおよびＲ１６は上記で定義の通りである)は、式(XVI)の化合物(式中、Ｚ、Ｘ、Ｒ２２およびＲ２３は上記で定義の通りである)から、適当な酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸での、適当な有機溶媒、例えばメタノール、エタノールまたは１,４−ジオキサン中、例えば、０〜１００℃の範囲の温度、最も好都合には環境温度(２５℃)での処理により好都合に製造できる。典型的に、本反応は、１,４−ジオキサン／メタノール中、塩化水素で、環境温度(２５℃)で行う。
式(XVI)の化合物(式中、Ｚ、Ｘ、Ｒ２２およびＲ２３は上記で定義の通りである)は、式(XVII)の化合物と、式(XVIII)の化合物の適当な誘導体(式中、ＺおよびＸは上記で定義の通りであり、そしてＭは金属(例えばマグネシウム、アルミニウム、セリウム、リチウム、インジウム)またはメタロイド(例えばホウ素)である)の、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタンまたはジクロロメタン中、所望により適当な金属触媒、例えばビス(アセトニトリル)[(１,２,５,６−η)−１,５−シクロオクタジエン]−ロジウム、テトラフルオロボレートの存在下、例えば、−７８〜１００℃の範囲の温度での反応により好都合に製造できる。典型的に、本反応は、ジクロロメタン中、グリニヤード試薬で、例えば、−４０〜０℃の範囲の温度で行う。
Figure 2010531345
式(XVII)の化合物(式中、Ｒ２２およびＲ２３は上記で定義の通りである)は、式(XIX)の化合物と適当なスルフィンイミンの、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン中、適当な脱水剤、例えばチタニウム(IV)エトキシド、硫酸銅(II)、(Ｉ)硫酸ナトリウム存在下、例えば、０〜１００℃の範囲の温度、最も好都合には環境温度(２５℃)での反応により好都合に製造できる。典型的に、本反応は、テトラヒドロフラン中、チタニウム(IV)エトキシドの存在下、(Ｒ)または(Ｓ)２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドで、環境温度(２５℃)で行う。
Figure 2010531345
式(IV)、(VII)、(Ｘ)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XV)、(XIX)の化合物は市販されているか、文献において既知であるか、当業者により既知の技術を使用して製造できる。
Figure 2010531345
式(Ｘ)の化合物(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり(特にＲ１＝ＦおよびＲ２＝Ｍｅ)、そしてＷ１はアルコキシ基である)は、式(XX)の化合物(式中、Ｚ＝水素、クロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＹ＝ニトロ、ニトロソまたはアミノである)の還元により好都合に製造できる。典型的還元剤は、例えば、水素ガス、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム、ギ酸、１,３−または１,４−シクロヘキサジエンを含む。典型的に本反応は遷移金属、例えばパラジウムにより触媒してよく、好都合にはトルエン、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタンのような、しかしこれらに限定されない有機溶媒中で、所望により適当な塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウムの存在下、例えば、０〜２００℃の範囲の温度で行う。好ましくは、Ｒ１＝ＦおよびＲ２＝ＭｅおよびＷ１＝ＯＭｅ、Ｘ＝ＣｌおよびＹ＝ニトロであるとき、本反応はＰｄ／Ｃおよび水素ガス／Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはエタノール中ギ酸アンモニウムのいずれかを使用して、室温〜８０℃の温度で行う。
式(XX)の化合物(式中、Ｗ１はアルコキシである)は、(XX)(式中、Ｗ１はＯＨである)から、エステル化反応により好都合に製造できる。これは、アルコール溶媒、例えばメタノールまたはエタノールを、例えば酸触媒下に使用して行うことができる。かかる酸は、硫酸または塩酸を含んでよく、または過剰のクロロトリメチルシランの添加を介して、および例えば、０〜１５０℃の範囲の温度であり得て、好ましくはメタノール中、室温で過剰のクロロトリメチルシランである。
(XX)のタイプの化合物(式中、Ｗ１はＯＨ、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｍｅ)は文献において既知であるか(例えばＤＥ３４４１７８８)、または当業者により既知技術を使用して製造できる。
この経路は、爆発性の可能性のあるニトロアリールジアゾニウム塩を介して進行する別の文献の経路より顕著に有利である(J Chem Soc 1960, 672-6)。
一つの態様において、本発明は、上記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式(III)：
Figure 2010531345
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)において定義の通りであり、そしてＷ１は脱離基である。〕
の化合物と式(IV)：
Figure 2010531345
 〔式中、Ｒ６およびＲ７は式(Ｉ)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物を反応させることによる方法を提供する。
本発明の方法において、出発物質または中間体化合物におけるある種の官能基、例えばヒドロキシ、カルボキシまたはアミノ基を保護基により保護する必要があるかもしれないことは、当業者には当然である。それ故、式(Ｉ)の化合物の製造は、特定の段階で、１個以上の保護基での保護および／またはその除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)および‘Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)に記載されている。上記式(Ｉ)の化合物は、慣用法を使用して薬学的に許容される塩に変換してよい。
式(Ｉ)の化合物の製造に使用する中間体化合物のいくつかは、それ自体新規化合物である。従って、一つの態様において、本発明は、さらに式(ＶＡ)
Figure 2010531345
 〔式中：
Ｗ１はＯＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシであり；
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択され；
Ｒ４はＨまたはＢｒであり；
Ｒ２２およびＲ２３は各々独立してメチルであるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し；そして
Ｒ２６はＯＨ、ＯＣＨ２ＰｈまたはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌから選択される。〕
の化合物またはその塩を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｗ１がＯＨまたはＯＭｅであり；Ｒ１がＨまたはＦであり；Ｒ２がメチルであり；Ｒ４がＨまたはＢｒであり；Ｒ２２およびＲ２３が各々独立してメチルであるか、またはＲ２２およびＲ２３が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し；そして
Ｒ２６がＯＨ、ＯＣＨ２ＰｈまたはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌである、式(ＶＡ)の化合物、またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、式(VIＡ)
Figure 2010531345
 〔式中：
Ｗ１はＯＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシであり；そして
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択される。〕
の化合物またはその塩を提供する。
一つの態様において、本発明は、Ｗ１がＯＨまたはＯＭｅであり；Ｒ１がＨまたはＦであり；そしてＲ２がメチルである(VIＡ)の化合物、またはその塩を提供する。
他の態様において、本発明は、化合物(XXI)
Figure 2010531345
 、またはその塩を提供する。
本発明の化合物は医薬として、特にｐ３８キナーゼ阻害剤として活性を有する。本化合物により処置し得る疾患および状態は次のものを含む：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：間欠性および永続性両方の、全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に付随する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態が関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
２. 骨および関節：原発性、または、例えば、先天的股関節異形成症二次性の両方の、骨関節症／骨関節症に関連するまたはそれを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ、特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の、急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ、末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性の)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)または(ＩＥ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
他の局面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)または(ＩＥ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書の文脈において、用語“治療”は、反する具体的な指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療する”および“治療的”はこれに従い解釈すべきである。
本発明のさらなる局面は、ある疾患状態を有する、またはその危険性のある哺乳動における該疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の上記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)または(ＩＥ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)または(ＩＥ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明はまた、ＣＯＰＤの処置のための、前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)または(ＩＥ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明はまた、喘息の処置に使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)または(ＩＥ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明はまた、喘息の処置のための、前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)または(ＩＥ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は、さらに、ヒトのような温血動物における慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)または(ＩＥ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、さらに、ヒトのような温血動物における喘息の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)または(ＩＥ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
温血動物、例えばヒトの治療的処置のために本発明の化合物を使用するために、該成分は、通常、標準薬務に従い医薬組成物として製剤される。
それ故、他の局面において本発明は、前記で定義の本発明の化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる局面において本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与の方式によって、本医薬組成物は、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全重量パーセントは総組成物に基づく。
本発明の医薬組成物は、処置を望む疾患状態に対して標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚に)、経口、直腸または非経腸投与により投与してよい。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の手段により、例えば、エアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン剤、分散性粉末、坐薬、軟膏剤、クリーム剤、滴剤および滅菌水性または油性溶液または懸濁液の形に製剤し得る。
本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形態の経口投与に適切なもの、例えば０.１mg〜１ｇの活性成分を含む、錠剤またはカプセル剤である。
他の局面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適切なものである。各患者は、例えば、０.０１mgkg−１〜１００mgkg−１、例えば０.１mgkg−１〜２０mgkg−１の範囲の本発明の化合物の静脈内、皮下または筋肉内投与量を受け得て、本組成物は、１日１〜４回投与する。静脈内、皮下および筋肉内投与量はボーラス注射の手段により与え得る。あるいは、静脈内投与量を、一定期間にわたる連続輸液により与え得る。あるいは、各患者は、１日非経腸用量とおおよそ等価の１日経口投与量を受けて、本組成物は、１日１〜４回投与する。
他の適当な本発明の医薬組成物は、吸入投与に適切なものであり、吸入は、呼吸器疾患例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息を処置するとき、本発明の化合物の投与に特に有用な方法である。吸入により投与するとき、式(Ｉ)の化合物は、μg範囲、例えば０.１〜５００μg、０.１〜５０μg、０.１〜４０μg、０.１〜３０μg、０.１〜２０μg、０.１〜１０μg、５〜１０μg、５〜５０μg、５〜４０μg、５〜３０μg、５〜２０μg、５〜１０μg、１０〜５０μg、１０〜４０μg、１０〜３０μg、または１０〜２０μgの活性成分の投与量で有効に使用し得る。
本発明の一態様において、吸入投与用に製剤されている、前記で定義の本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物を提供する。
吸入により投与するとき、定量吸入器を使用して、適当な噴射剤中、さらなる賦形剤、例えばエタノール、界面活性剤、平滑剤または安定化剤を伴い、または伴わずに分散された活性成分の投与に使用し得る。適当な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、または任意のかかる噴射剤の混合物を含む。好ましい噴射剤はＰ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々は、単独で、または他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて使用し得る。噴霧可能水性懸濁液または、好ましくは、溶液も、適当なｐＨおよび／または張性調節して、またはせずに、単位投与量または多回投与量製剤で用いてもよい。
乾燥粉末吸入器は、活性成分を、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて投与するのに使用でき、後者の場合、微粉末としてまたはオーダード・ミックスチャー(ordered mixture)としてである。乾燥粉末吸入器は、単回投与または多回投与であってよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを使用し得る。
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器デバイスは既知であり、種々のかかるデバイスが利用可能である。
本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、同時にまたは連続的に、または、組み合わせ製剤として、記載の状態の１種以上の状態の処置のための、他の１種または多種の治療剤とともに投与する、組み合わせ治療に関する。
特に、例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患を含む(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を下記の薬剤と組み合わせ得る。
局所投与であれ全身投与であれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよび低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組み合わせに関する。
加えて、本発明は、本発明の化合物とモノクローナル抗体標的Ｂ−リンパ球ｓ(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ Ｉｌ−１５)の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含むマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばＺｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ ｘ １００５の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とフェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばＢＩＩＬ ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ ｘ ７１９５からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と経口的、局所的または非経腸的に適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩またはエチルノルエピネフリン塩酸塩の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含むコリン剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、またはインダカテロールまたはそのキラルエナンチオマーの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とクロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と核ホルモン受容体例えばＰＰＡＲを調節する薬剤の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と他の全身または局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン系、マクロライド系、ベータ−ラクタム系、フルオロキノロン系、メトロニダゾール系、吸入アミノグリコシド系；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と急性または慢性疼痛処置剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤、または細胞サイクル制御に関連するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸塩デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１.−またはＢ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ１またはＮＫ３受容体アンタゴニスト例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の活性を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳの組み合わせに関する。
本発明の化合物はまた、癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される抗増殖性／抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば上記の標的の一つに向かうもの、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加するためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤；または
(ix)免疫治療的アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチに使用される薬剤。
さらなる態様において、本発明は、前記で定義の式(Ｉ)、(ＩＡ)、(ＩＢ)、(ＩＣ)、(ＩＤ)、(ＩＥ)、(ＩＦ)、(ＩＧ)または(ＩＨ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドである第一活性成分と：−
・ホスホジエステラーゼ阻害剤
・β２.アドレナリン受容体アゴニスト
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター
・プロテアーゼ阻害剤
・ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
・抗コリン剤、および
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬品を提供する。
この態様に従う医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を混合して含む医薬組成物であってよい。あるいは、本医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を、それを必要とする患者への同時の、連続した、または別々の投与に適切な別の医薬組成物に含んでよい。
この態様の薬品は、呼吸器疾患例えば喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎の処置のための特定の使用である。
この態様の医薬品において使用し得るホスホジエステラーゼ阻害剤は、ＰＤＥ４阻害剤、例えばアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤を含む。例は、化合物
(Ｚ)−３−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(２−インダニルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル]プロペンニトリル、
Ｎ−[９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(ＣＩ−１０４４)、
３−(ベンジルオキシ)−１−(４−フルオロベンジル)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
(１Ｓ−ｅｘｏ)−５−[３−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルオキシ)−４−メトキシフェニル]テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(アチゾラム)、
Ｎ−(３,５,ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(ＡＷＤ−１２−２８１)、
β−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド(ＣＤＣ−８０１)、
Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド(ＣＩ−１０１８)、
ｃｉｓ−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸(シロミラスト)、
８−アミノ−１,３−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))、
Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−ピリジニル)−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド(Ｄ−４４１８)、
５−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−イミノチアゾリジン−４−オン(Darbufelone)、
２−メチル−１−[２−(１−メチルエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]−１−プロパノン(イブジラスト)、
２−(２,４−ジクロロフェニルカルボニル)−３−ウレイドベンゾフラン−６−イルメタンスルホネート(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(Ｒ)−５−(４−メトキシ−３−プロポキシフェニル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−ｃｉｓ−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４,４ａ,１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−(４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[ｃ][１,６]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
３−(シクロプロピルメトキシ)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−４−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのＮ−オキシド、
５,６−ジエトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(Tibenelast)、
２,３,６,７−テトラヒドロ−２−(メシチルイミノ)−９,１０−ジメトキシ−３−メチル−４Ｈ−ピリミド[６,１−ａ]イソキノリン−４−オン(trequinsin)および
３−[[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−メチル]−Ｎ−エチル−８−(１−メチルエチル)−３Ｈ−プリン−６−アミン(Ｖ−１１２９４Ａ)を含む。
この態様の医薬品に使用し得るβ２アドレナリン受容体アゴニストの例は、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ２アドレナリン受容体アゴニストは長時間作用型β２アゴニスト、例えばサルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸として)、バンブテロール(例えば塩酸塩として)、カルモテロール(ＴＡ ２００５、化学的に２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノ塩酸塩、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として同定され、またChemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0により同定され、米国特許４,５７９,８５４に開示されている)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3;QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に開示の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に開示の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に開示のアリールアニリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００４／０３２９２１、ＵＳ２００５／２２２１４４に開示のインドール誘導体、化合物ＧＳＫ １５９７９７、ＧＳＫ １５９８０２、ＧＳＫ ５９７９０１、ＧＳＫ ６４２４４４およびＧＳＫ ６７８００７を含む。
この態様の医薬品に使用し得るケモカイン受容体機能のモジュレーターの例は、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストを含む。
この態様の医薬品に使用し得るプロテアーゼ阻害剤の例は、好中球エラスターゼの阻害剤またはＭＭＰ１２の阻害剤を含む。
この態様の医薬品に使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸または１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボネートとして)、エチプレドノール(etiprednol)(例えばジクロロ酢酸塩として)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル類、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５に従うステロイドエステル類、ＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０に従うステロイド、またはステロイドＧＳＫ ８７００８６、ＧＳＫ ６８５６９８およびＧＳＫ ７９９９４３を含む。
この態様の医薬品に使用し得る抗コリン剤の例は、例えばムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えばＭ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウム(例えば臭化物として)、チオトロピウム(例えば臭化物として)、オキシトロピウム(例えば臭化物として)、トルテロジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、グリコピロニウムブロマイド(例えばＲ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドまたはＲ,Ｓ−およびＳ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドの混合物)；メペンソレート(mepensolate)(例えば臭化物として)、キヌクリジン誘導体、例えばＵＳ２００３／００５５０８０に開示の３(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、ＷＯ２００３／０８７０９６およびＷＯ２００５／１１５４６７およびＤＥ１００５０９９５に開示のキヌクリジン誘導体；またはＧＳＫ ６５６３９８またはＧＳＫ ９６１０８１を含む。
この態様の医薬品において使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストのモジュレーターの例は、ＷＯ２００６／０４６９１６に開示のものを含む。
実験法
次の略語を使用している：
Figure 2010531345
実施例中、ＮＭＲスペクトルをVarian Unity Inova分光計で、３００または４００MHzいずれかのプロトン周波数で測定した。マイクロ波照射により加熱した反応は、CEM Discoverマイクロ波を使用して行った。キラル中心を有する実施例は、回転異性体の混合物としてＮＭＲに現れるはずである。ＭＳスペクトルは、Agilent 1100 MSD G1946D分光計またはHewlett Packard HP1100 MSD G1946A分光計いずれかで測定した。分取ＨＰＬＣ分離は、Waters Symmetry(登録商標)またはXterra(登録商標)カラムまたはPhenomenex Gemini(登録商標)を使用して、０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０.１％水性アンモニア：アセトニトリルまたは０.１％アンモニウム酢酸塩：アセトニトリルを溶離剤として使用して行った。ＳＣＸおよびＮＨ２樹脂はVarian Incorporatedから得た。化合物名は、市販の利用可能な化学名命名ソフトウェアパッケージIndex ACDLABS 8.0を使用して作成した。
実施例１
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−(２−フルオロ−ベンジルアミノ)−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ３−[(シアノメチル)アミノ]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル
撹拌している乾燥テトラヒドロフラン中の３−アミノ−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(１０.０ｇ)の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１２.６mL)を添加し、続いてブロモアセトニトリル(５.１mL)を添加した。本反応物を、窒素雰囲気下、撹拌しながら１２時間加熱還流した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。溜めた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を減圧下除去して、副題化合物を固体として得た(１２.４ｇ)。
MS: APCI(+ve) 178 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 300MHz) 7.31 (1H, dd), 7.23 - 7.17 (2H, m), 5.91 (1H, t), 4.33 (2H, d), 3.83 (3H, s), 2.17 (3H, s)。
ｂ) ３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル
３−[(シアノメチル)アミノ]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ａ、５.０ｇ)に、１,２−ジクロロベンゼン(５０mL)および臭化オキサリル(１１.５mL)を添加した。反応物を１００℃で４時間加熱し、その後揮発物を減圧下除去し、残渣をトルエンと２回共沸蒸留した。精製(ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)により、副題化合物を固体として得た(７.２ｇ)。
MS: APCI(+ve) 401/ 403/ 405 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.08 (1H, dd), 7.87 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.29 (1H, s), 3.92 (3H, s), 2.25 (3H, s)。
ｃ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−(２−フルオロ−ベンジルアミノ)−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル]−４−メチル−ベンズアミド
マイクロ波バイアル内の撹拌しているテトラヒドロフラン(１mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.１ｇ)溶液に、トリエチルアミン(３８μL)および２−フルオロ−ベンゼンメタンアミン(３１μL)を添加した。反応物を一夜撹拌し、その後シクロプロピルアミン(０.１３mL)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、７５０μL)を滴下した。３０分間撹拌後、エタノール(２mL)を添加し、続いてギ酸アンモニウム(０.３ｇ)および１０％パラジウム炭素(３０mg)を添加した。反応混合物をマイクロ波内で６０分間、１００℃で加熱し、その後室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(５８mg)。
MS:APCI(+ve) 393 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (1H, d), 7.90 - 7.85 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.35 - 7.26 (2H, m), 7.20 - 7.13 (2H, m), 6.82 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.64 (1H, dd), 4.54 (1H, dd), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.12 (3H, s), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)。
次の実施例２−４９(表１)を、実施例１ｃに準じた方法で製造および精製した。
実施例２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例５
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[３−(４−モルホリニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−(メチルアミノ)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド、
実施例８
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[(３−メトキシプロピル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[２−(２−ピリジニル)エチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[(２−フェニルエチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[(フェニルメチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(フェニルアミノ)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(３−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１４
４−メチル−３−[３−[[[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル]メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−(１−メチルプロピル)−ベンズアミド
実施例１５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｒ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１７
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[(１−メチル−１−フェニルエチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[メチル(フェニルメチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２０
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(４−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２２
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(３−フルオロフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[(２−ピリジニルメチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[(３−ピリジニルメチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[[４−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２６
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(２−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２７
３−[３−[(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
実施例２８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[(３−キノリニルメチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１,２,３,４−テトラヒドロ−３−キノリニル)メチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例３０
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−(３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリニル)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例３１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[(２−チエニルメチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例３２
３−[３−[(１,３−ベンゾジオキソｌ−５−イルメチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
実施例３３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(４−フルオロフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−
ベンズアミド
実施例３４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例３５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例３６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[(３−フェニルプロピル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例３７
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例３８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｒ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例３９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(２−メチルフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例４０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[[３−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル]メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例４１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[[２−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル]メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例４２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(４−メチルフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例４３
３−[３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
実施例４４
３−[３−[([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
実施例４５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(４−フェノキシフェニル)メチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例４６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(３−メチルフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例４７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｓ,２Ｒ)−２−フェニルシクロプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例４８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例４９
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
ａ) アミンが塩として存在するとき、過剰のトリエチルアミンを使用した(３８μL)。
ｂ) 最初の置換のために加熱が必要であり(マイクロ波内で１２０℃で６０分間)、その後冷却し、続いてシクロプロピルアミン(０.１３mL)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、７５０μL)を滴下した。
ｃ) 分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル溶離剤)による最終精製
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
実施例５０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]ベンズアミド
Figure 2010531345
 ３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.１ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１mL)、(Ｓ)−２−フェニル−１−プロピルアミン(０.０５mL)およびテトラヒドロフラン(１mL)の混合物を室温で一夜撹拌した。シクロプロピルアミン(０.２mL)を添加し、続いてシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、０.８mL)を添加した。混合物を１０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空で濃縮した。残渣をエタノール(５mL)、湿１０％パラジウム炭素(４５mg)を添加し、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１mL)およびギ酸アンモニウム(０.４ｇ)で処理した。混合物を窒素雰囲気下、７０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(６４mg)。
MS:APCI(+ve) 393 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (1H, t), 7.85 (1H, dd), 7.72 (1H, t,), 7.47 (1H, d), 7.34 - 7.23 (4H, m), 7.23 - 7.13 (3H, m), 6.87 and 6.86 (1H, 2 x d), 6.68 and 6.67 (1H, 2 x d), 3.59 - 3.38 (2H, m), 3.25 - 3.14 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.08 and 2.06 (3H, 2 x s), 1.22 (3H, d), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m)。
次の実施例５１−９９(表２)を、３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ)および対応するアミン類から、実施例５０に記載の一般法を使用して製造した。
実施例５１
[[３−[[[４−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例５２
[[４−[[[４−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例５３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(３−フェニル−１−ピペラジニル)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例５４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(３−フェニル−１−ピロリジニル)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例５５
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例５６
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例５７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(２Ｒ)−２−フェニルプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例５８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(２Ｓ)−２−フェニルプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例５９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[３−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−１−ピペリジニル]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例６０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(３−フェニル−１−ピペリジニル)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例６１
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[２−(ジメチルアミノ)−２−フェニルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例６２
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[２−(４−フルオロフェニル)−１,１−ジメチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例６３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[２−フェニル−２−(１−ピロリジニル)エチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例６４
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例６５
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[(１,１−ジメチル−２−フェニルエチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例６６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[メチル(２−フェニルエチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]ベンズアミド
実施例６７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(２−フェニル−４−モルホリニル)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例６８
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例６９
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[[３−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例７０
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例７１
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[２−(３−ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例７２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[２−(２−メチルフェニル)エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例７３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[２−(３−メチルフェニル)エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例７４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[２−(４−メチルフェニル)エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例７５
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[２−[(２−フルオロフェニル)メチル]−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例７６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１−ピペリジニル)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例７７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[３−(４−モルホリニル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例７８
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(２−エトキシフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例７９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例８０
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例８１
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例８２
Ｎ−シクロプロピル−β−[[４−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゼンプロパンアミド
実施例８３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[(３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例８４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ)−１−(１−ナフタレニル)エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例８５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｓ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例８６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(２−フェニル−１−ピロリジニル)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例８７
(βＲ)−β−[[４−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸、１,１−ジメチルエチルエステル
実施例８８
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−(シクロプロピルアミノ)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例８９
(βＲ)−Ｎ−シクロプロピル−β−[[４−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ−ベンゼンプロパンアミド
実施例９０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例９１
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例９２
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(２,３−ジメチルフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例９３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例９４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[２−(３−メチルフェニル)−１−ピペリジニル]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例９５
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(３,５−ジメチルフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例９６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[２−(３−メチルフェニル)−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例９７
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[２−(２−メトキシフェニル)−１−ピロリジニル]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例９８
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(２,５−ジメチルフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例９９
３−[３−[[[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
 ａ） １Ｈ ＮＭＲはＣＤＣｌ３中
ｂ） 実施例５０としてまた含む
実施例１００
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[[２−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 マイクロ波バイアル中、撹拌しているテトラヒドロフラン(２mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.１ｇ)溶液に、トリエチルアミン(３８μL)および２−(アミノメチル)−フェノール(３４mg)を添加した。反応物を一夜撹拌し、その後溶媒を除去した。残渣を乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)に溶解し、１−(２−クロロエチル)−ピロリジンヒドロクロライド(２１１mg)および炭酸セシウム(８０８mg)を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。揮発物を減圧下除去した。酢酸エチルを添加し、混合物を水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を除去した。テトラヒドロフラン(３mL)をバイアルに添加し、続いてシクロプロピルアミン(０.１５mL)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、１mL)を滴下した。３０分間撹拌後、エタノール(２mL)を添加し、続いてギ酸アンモニウム(０.３ｇ)および１０％パラジウム炭素(３０mg)を添加した。反応混合物をマイクロ波内で６０分間、１００℃で加熱し、その後室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(３３mg)。
MS:APCI(+ve) 488 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.24 - 7.18 (1H, m), 7.14 - 7.11 (1H, m), 6.99 (1H, d), 6.91 - 6.86 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.57 (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 4.12 (2H, t), 2.89 - 2.81 (3H, m), 2.59 - 2.53 (4H, m), 2.12 (3H, s), 1.71 - 1.65 (4H, m), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)
実施例１０１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(Ｒ)−フェニル−４−ピペリジニルメチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド、トリフルオロアセテート
Figure 2010531345
 ａ) ４−[(Ｒ)−[[(Ｒ)−(１,１−ジメチルエチル)スルフィニル]アミノ]フェニルメチル]−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル
４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸、ベンジルエステル(０.９６ｇ)、(Ｒ)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド(０.５１ｇ)、無水硫酸銅(II)(１.５ｇ)およびジクロロメタン(２０mL)の混合物を室温で４８時間撹拌した。硫酸銅(II)を濾取し、濾液を濃縮した。残渣を乾燥ジクロロメタン(１５mL)で処理し、−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル中フェニルマグネシウムブロマイドの溶液(３Ｍ、４mL)を滴下した。混合物をゆっくり０℃に温め、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、ジクロロメタンに抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣を精製し(イソヘキサン：酢酸エチル(０−１００％)で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、表題化合物を得た(６２３mg)。
1H NMR δ (CDCl3, 400MHz) 7.38-7.27 (8H, m), 7.22 (2H, m), 5.08 (2H, s), 4.29-4.13 (3H, m), 3.41 (1H, d), 2.87-2.58 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.23 (9H, s), 1.20-1.01 (2H, m)。
ｂ) ４−[(Ｒ)−アミノフェニルメチル]−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル
４−[(Ｒ)−[[(Ｒ)−(１,１−ジメチルエチル)スルフィニル]アミノ]フェニルメチル]−１− ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル(０.５９ｇ)、メタノール(５mL)および１,４−ジオキサン中塩化水素(４Ｍ、５mL)の混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(２mL)で希釈し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を固体として得た(４７０mg)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.56 (2H, d), 7.51-7.26 (10H, m), 5.05 (2H, s), 4.13-4.01 (2H, m), 3.92 (1H, d), 2.90-2.59 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.18 (2H, m), 1.00 (1H, m)。
ｃ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(Ｒ)−フェニル−４−ピペリジニルメチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
マイクロ波バイアル中の、撹拌しているテトラヒドロフラン(１.５mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.１ｇ)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１３０μL)および４−[(Ｒ)−アミノフェニルメチル]−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル(９８mg)を添加した。反応物をマイクロ波内で１１０℃で６０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、その後シクロプロピルアミン(０.１３mL)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、１mL)を滴下した。３０分間撹拌後、エタノール(１mL)、続いて酢酸エチルを添加した。溶媒を水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を除去した。生成物をｔ−ブタノール(２mL)に溶解し、続いて１,４−シクロヘキサジエン(１mL)および１０％Ｐｄ炭素(３０mg)を添加した。反応混合物をマイクロ波内で１２０℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル溶離剤)で精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(Ｒ)−フェニル−４−ピペリジニルメチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド(５８mg)および４−[(Ｒ)−[[４−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ]フェニルメチル]−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルエステルを得た(１９mg)。
MS:APCI(+ve) 458 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.46 (0.5H, d), 8.36 (0.5H, d), 7.89 - 7.83 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 7.51 - 7.43 (3H, m), 7.37 - 7.31 (2H, m), 7.28 - 7.23 (1H, m), 6.83 - 6.80 (1H, m), 6.72 - 6.68 (1H, m), 4.86 - 4.79 (1H, m), 3.37 - 3.29 (1H, m), 3.24 - 3.17 (1H, m), 2.89 - 2.70 (3H, m), 2.29 - 2.18 (1H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.10 - 2.00 (1H, m), 2.04 (1.5H, s), 1.45 - 1.22 (4H, m), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.58 - 0.49 (2H, m)。
実施例１０２
４−[(Ｒ)−[[４−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ]フェニルメチル]−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル
Figure 2010531345
 マイクロ波バイアル中の、撹拌している無水ＴＨＦ(２mL)の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例１ｂ、０.１ｇ)の溶液に、トリエチルアミン(１００μL)および４−[(Ｒ)−アミノフェニルメチル]−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステル(実施例１０１ｂ、９８mg)を添加した。反応物をマイクロ波内で１２０℃で６０分間加熱し、その後室温に冷却し、シクロプロピルアミン(１５０μL)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、０.７５mL)を少しずつ添加し、３０分間撹拌後、エタノール(２mL)を添加し、続いてギ酸アンモニウム(０.３ｇ)および１０％パラジウム炭素(３０mg)を添加した。混合物をマイクロ波内で１８０分間、１００℃で加熱し、その後室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(１９mg)。
MS:APCI(+ve) 592 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.46 (0.5H, d), 8.36 (0.5H, d), 7.86 - 7.82 (1H, m), 7.80 - 7.71 (2H, m), 7.49 - 7.42 (3H, m), 7.36 -7.29 (7H, m), 7.26 - 7.20 (1H, m), 6.81 - 6.78 (1H, m), 6.67 - 6.63 (1H, m), 5.50 (2H, s), 4.82 - 4.73 (1H, m), 4.12 - 4.0 (1H, m), 4.0 - 3.90 (1H, m), 2.90 - 2.75 (1H, m), 2.20 - 2.10 (1H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.04 (1.5, s), 2.00 - 1.88 (1H, m), 1.23 - 1.00 (4H, m), 0.7 - 0.64 (2H, m), 0.57 - 0.51 (2H, m)。
実施例１０３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(Ｓ)−フェニル−４−ピペリジニルメチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドトリフルオロアセテート
Figure 2010531345
 表題化合物を、(Ｓ)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを使用して、実施例１０１に準じて製造および精製した。
MS:APCI(+ve) 458 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.46 (0.5H, d), 8.36 (0.5H, d), 7.91 - 7.84 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 7.51 - 7.43 (3H, m), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.29 - 7.22 (1H, m), 6.82 - 6.80 (1H, m), 6.72 - 6.68 (1H, m), 4.86 - 4.80 (1H, m), 3.38 - 3.29 (1H, m), 3.25 - 3.17 (1H, m), 2.89 - 2.70 (3H, m), 2.30 - 2.18 (1H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.04 (1.5H, s), 2.10 - 2.00 (1H, m), 1.43 - 1.21 (4H, m), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.58 - 0.49 (2H, m)。
実施例１０４
３−[５−シアノ−２−オキソ−３−[(フェニルメチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 マイクロ波バイアル中の、撹拌しているテトラヒドロフラン(２mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.４ｇ)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３３０μL)およびベンゼンメタンアミン(１５０μL)を添加した。反応物を一夜撹拌し、その後シクロプロピルアミン(０.５mL)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、３mL)を滴下した。反応物を３０分間撹拌し、その後エタノール(２mL)を添加し、続いて塩化アンモニウム。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を除去して、アミドを固体として得た(５４３mg)。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５０mg)および亜鉛シアニド(４２１mg)を添加し、反応物をマイクロ波内で１７０℃で１０分間加熱した。反応物を室温に冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。溜めた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を除去して、表題化合物を得た(５７０mg)。
MS:APCI(+ve) 400 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.50 (1H, t), 8.42 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.81 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.37 - 7.31 (4H, m), 7.29 - 7.23 (1H, m), 4.62 - 4.55 (1H, m), 4.52 - 4.44 (1H, m), 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.14 (3H, s), 0.73 - 0.67 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)
実施例１０５
Ｎ−シクロプロピル−３−[５−[(ジメチルアミノ)メチル]−２−オキソ−３−[(フェニルメチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 撹拌しているメタノール(２mL)中の３−[５−シアノ−２−オキソ−３−[(フェニルメチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(実施例１０４、１００mg)の溶液に、塩化コバルト(II)(１１９mg)、続いて水素化ホウ素ナトリウム(９５mg)を少しずつ添加した。１５分後、３７％ホルムアルデヒド溶液(０.５mL)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１５０mg)を添加し、反応物を一夜撹拌した。水(５mL)を反応物に添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。溜めた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(２４mg)。
MS:APCI(+ve) 432 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.88 - 7.81 (2H, m), 7.75 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.38 - 7.34 (2H, m), 7.33 - 7.28 (2H, m), 7.25 - 7.19 (1H, m), 6.56 (1H, s), 4.59 (1H, dd), 4.47 (1H, dd), 3.13 (2H, d), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.15 (6H, s), 2.11 (3H, s), 0.71 - 0.65 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m)
実施例１０６
４−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−６−[(フェニルメチル)アミノ]−２−ピラジンカルボキサミド
Figure 2010531345
 撹拌しているメタノール(１mL)中の３−[５−シアノ−２−オキソ−３−[(フェニルメチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(実施例１０４、１００mg)の溶液に、濃アンモニア溶液(１mL)、続いて３０％過酸化水素溶液(１mL)を添加した。１２時間後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。溜めた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(３１mg)。
MS:APCI(+ve) 418 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (1H, d), 8.19 (1H, t), 7.86 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.45 - 7.40 (3H, m), 7.32 (2H, td), 7.26 - 7.21 (2H, m), 4.72 (1H, dd), 4.57 (1H, dd), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.11 (3H, s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m)。
実施例１０７
３−[５−クロロ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ３−(３,５−ジクロロ−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル
３−[(シアノメチル)アミノ]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ａ、１.２ｇ)に、１,２−ジクロロベンゼン(２０mL)および塩化オキサリル(３mL)を添加した。反応物を１００℃で４時間加熱し、その後揮発物を減圧下除去した。残渣を精製して(ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題化合物を得た(８００mg)。
MS:APCI(+ve) 313 (M+H+)。
ｂ) ３−[５−クロロ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル
撹拌しているアセトニトリル(５mL)中の３−(３,５−ジクロロ−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル、(実施例１０７ａ、２５０mg)溶液に１−メチル−ピペラジン(０.２mL)を添加した。１２時間後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を除去して、副題化合物を得た。
MS:APCI(+ve) 377 (M+H+)。
ｃ) ３−[５−クロロ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
撹拌しているテトラヒドロフラン(６mL)中の３−[５−クロロ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１０７ｂ)の溶液に、窒素下、シクロプロピルアミン(０.１５mL)、続いてイソプロピルマグネシウムクロライド(テトラヒドロフラン中２Ｍ、０.８mL)を少しずつ添加した。１時間後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(３５mg)。
MS:APCI(+ve) 402 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.18 (1H, s), 3.88 - 3.74 (4H, m), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.43 - 2.36 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.12 (3H, s), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)。
実施例１０８
３−[５−クロロ−３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 撹拌しているテトラヒドロフラン(３mL)中の３−(３,５−ジクロロ−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１０７ａ、２００mg)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,３−プロパンジアミン(９０μL)を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。シクロプロピルアミン(２２０μL)を添加し、続いてイソプロピルマグネシウムクロライド(テトラヒドロフラン中２Ｍ、１mL)を少しずつ添加した。反応混合物を６０分間撹拌し、イソプロピルマグネシウムクロライド(テトラヒドロフラン中２Ｍ、１mL)を添加した。混合物をさらに３０分間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加した。水性溶液を酢酸エチルで抽出した。溜めた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(１４９mg)。
MS:APCI(+ve) 404 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 8.03 (1H, t), 7.85 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.48 (1H, d), 6.89 (1H, s), 3.41 - 3.26 (2H, m), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.27 (2H, t), 2.14 (6H, s), 2.12 (3H, s), 1.71 (2H, quintet), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)
実施例１０９
３−[５−クロロ−２−オキソ−３−[(フェニルメチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 マイクロ波バイアル中の、撹拌しているテトラヒドロフラン(３mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.２ｇ)の溶液に、トリエチルアミン(７６μL)およびベンジルアミン(６４mg)を添加した。反応物を一夜撹拌し、その後シクロプロピルアミン(０.２２mL)およびイソプロピルマグネシウムクロライド(テトラヒドロフラン中２Ｍ、１.５mL)を滴下した。３０分間撹拌後、エタノール(２mL)、ギ酸(０.４mL)および１０％パラジウム炭素(３０mg)を添加した。反応混合物を、マイクロ波内で６０分間、１１０℃で加熱し、その後室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(８０mg)。
MS:APCI(+ve) 409 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.47 - 8.39 (2H, m), 7.86 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.37 - 7.31 (4H, m), 7.28 - 7.22 (1H, m), 6.94 (1H, s), 4.52 (2H, ddd), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.13 (3H, s), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m)。
実施例１１０
３−[５−クロロ−２−オキソ−３−[(２−フェニルエチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、実施例１０９に準じて製造および精製した。
MS:APCI(+ve) 423 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 300MHz) 8.43 (1H, d), 7.94 - 7.82 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.35 - 7.18 (5H, m), 6.92 (1H, d), 3.64 - 3.46 (2H, m), 2.96 - 2.80 (3H, m), 2.12 (3H, s), 0.74 - 0.63 (2H, m), 0.61 - 0.50 (2H, m)。
実施例１１１
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[３−[[[２−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]フェニル]メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 マイクロ波バイアル中、撹拌しているテトラヒドロフラン(２mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.１ｇ)の溶液に、トリエチルアミン(２５０μL)および２−[(４−メチル−１−ピペラジニル)メチル]−ベンゼンメタンアミン(９０mg)を添加した。反応物を一夜撹拌し、その後Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(８３mg)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、２mL)を滴下した。６０分間撹拌後、エタノール(２mL)を添加し、続いてギ酸アンモニウム(０.４ｇ)および１０％パラジウム炭素(４０mg)を添加した。反応混合物をマイクロ波内で、３０分間、１００℃で加熱し、その後室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(１３mg)。
MS:APCI(+ve) 477 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 7.77 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.33 - 7.27 (3H, m), 6.90 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.72 (1H, d), 4.62 (1H, d), 3.80 - 3.69 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.44 - 3.25 (4H, m), 2.70 (3H, s), 2.50 - 2.35 (2H, m), 2.12 (3H, s)。
実施例１１２
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[３−[(１−メチル−１−フェニルエチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 マイクロ波バイアル中の、撹拌しているテトラヒドロフラン(１mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.１ｇ)の溶液に、トリエチルアミン(３８μL)およびα,α−ジメチル−ベンゼンメタンアミン(７４mg)を添加した。反応物をマイクロ波内で、１２０分間、１２０℃で加熱し、その後室温に冷却し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(８３mg)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、２mL)を滴下した。３０分間撹拌後、エタノール(２mL)を添加し、続いてギ酸アンモニウム(０.４ｇ)および１０％パラジウム炭素(４０mg)を添加した。反応混合物を、マイクロ波内で１２０分間、８０℃で加熱し、その後室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(４０mg)。
MS:APCI(+ve) 393 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.78 (1H, s), 7.79 (1H, dd), 7.67 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.41 - 7.37 (2H, m), 7.34 - 7.27 (2H, m), 7.21 - 7.16 (1H, m), 6.93 (1H, s), 6.67 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.73 (3H, s)。
実施例１１３
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｒ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド、トリフルオロアセテート
Figure 2010531345
 マイクロ波バイアル内の、撹拌しているテトラヒドロフラン(２mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.２ｇ)の溶液に、トリエチルアミン(８０μL)およびα−エチル−(αＲ)−ベンゼンメタンアミン(７４mg)を添加した。反応物を１２時間撹拌し、ギ酸アンモニウム(０.３ｇ)、１０％パラジウム炭素(３０mg)およびエタノール(３mL)を添加した。反応混合物を、マイクロ波内で３０分間、７０℃で加熱し、その後室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで処理し、水で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(５mL)に取り込み、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１６６mg)を添加し、続いてシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、４mL)を滴下した。３０分後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％トリフルオロ酢酸：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(１３７mg)。
MS:APCI(+ve) 393 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.84 - 11.71 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.52 (2H, t), 7.46 - 7.41 (2H, m), 7.35 - 7.30 (2H, m), 7.26 - 7.21 (1H, m), 6.82 - 6.79 (1H, m), 6.73 - 6.70 (1H, m), 4.90 (1H, q), 3.71 (1.5H, s), 3.68 (1.5H, s), 2.15 (1.5H, s), 2.09 (1.5H, s), 2.03 - 1.95 (1H, m), 1.90 - 1.78 (1H, m), 0.87 (3H, t)。
実施例１１４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−３−フェニル−１(２Ｈ)−ピラジニル)−ベンズアミド
Figure 2010531345
 撹拌しているテトラヒドロフラン(２mL)および水(１mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.２ｇ)の溶液に、フェニルボロン酸(６１mg)、炭酸ナトリウム(１０５mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２０mg)を添加した。反応物をマイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、フェニルボロン酸(３０mg)を添加し、次いでマイクロ波内で、８０℃で４０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、続いてギ酸アンモニウム(０.４ｇ)、１０％パラジウム炭素(３０mg)、ギ酸(０.２mL)およびエタノール(１mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波内で６０分間、１００℃で加熱し、その後室温に冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。溜めた有機物を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。生成物をテトラヒドロフラン(４mL)に取り込み、続いてシクロプロピルアミン(０.２２mL)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、１.５mL)を滴下した。６０分間撹拌後、エタノール(２mL)を添加し、混合物を分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)により精製して、表題化合物を固体として得た(２０mg)。
MS:APCI(+ve) 346 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.46 (1H, d), 8.30 - 8.24 (2H, m), 7.90 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.48 - 7.44 (3H, m), 2.89 - 2.82 (1H, m), 2.16 (3H, s), 0.72 - 0.67 (2H, m), 0.59 - 0.54 (2H, m)。
実施例１１５
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[(フェニルメチル)アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、実施例１ｃに準じてベンジルアミンおよびエチルアミン(テトラヒドロフラン中２Ｍ)を使用して製造および精製した。
MS:APCI(+ve) 363 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.47 (1H, t), 7.92 (1H, t), 7.88 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.36 - 7.29 (4H, m), 7.25 - 7.20 (1H, m), 6.83 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.59 (1H, dd), 4.49 (1H, dd), 3.30 - 3.24 (2H, m), 2.12 (3H, s), 1.11 (3H, t)。
実施例１１６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−３−フェノキシ−１(２Ｈ)−ピラジニル)−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、２０４mg)、フェノール(２０６mg)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３mL)およびテトラヒドロフラン(１mL)の混合物を、マイクロ波内で６０分間、１４０℃で加熱し、その後室温に冷却した。混合物をパラジウム炭素(１０％、３８mg)およびテトラヒドロフラン(１mL)の混合物に移した。１,４−シクロヘキサジエン(１mL)を添加し、混合物を窒素雰囲気下、マイクロ波中、１０分間、９０℃で加熱し、その後室温に冷却した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(１０mL)、水(２mL)および水酸化リチウム(１９３mg)で処理した。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸および水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、ジクロロメタン(３mL)、次いでＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(０.０５mL)で処理した。混合物を固体が無くなるまで撹拌し、酸クロライドの溶液を、ジクロロメタン(５mL)中、シクロプロピルアミン(０.３mL)の溶液に移した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した(５０mL)。混合物を２Ｍ塩酸および２回水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(７０mg)。
MS:APCI(+ve) 362 (M+H+)。
1H NMR δ (CDCl3, 400MHz) 7.74 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.44 (3H, m), 7.27 (3H, m), 6.85 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.28 (1H, br s), 2.90 (1H, m), 2.28 (3H, s), 0.62 (2H, m), 0.88 (2H, m)。
実施例１１７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(フェニルチオ)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−３−フェノキシ−１(２Ｈ)−ピラジニル)−ベンズアミド(実施例１１６、５５mg)、ベンゼンチオール(０.１mL)およびＴＨＦ(１mL)の混合物を、窒素の雰囲気下、マイクロ波内で、９０分間、１２０℃で加熱した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(３２mg)。
MS:APCI(+ve) 378 (M+H+)。
1H NMR δ (CDCl3, 400MHz) 7.74 (1H, dd), 7.61 (3H, m), 7.47 (3H, m), 7.41 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.30 (1H, s), 2.88 (1H, m), 2.23 (3H, s), 0.86 (2H, m), 0.60 (2H, m)。
実施例１１８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(フェニルチオ)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 イソプロピルマグネシウムクロライド(テトラヒドロフラン中２Ｍ、０.５mL)溶液を、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(２−オキソ−３−フェノキシ−１(２Ｈ)−ピラジニル)−ベンズアミド(実施例１１６、４５mg)、ベンジルチオール(０.２mL)およびテトラヒドロフラン(０.５mL)の撹拌している混合物に添加し、混合物を室温で３６時間撹拌した。固体ＮＨ４Ｃｌおよび水を添加し、混合物酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(８mg)。
MS:APCI(+ve) 392 (M+H+)。
1H NMR δ (CDCl3, 300MHz) 7.72 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.35 (7H, m), 6.81 (1H, d), 6.31 (1H, s), 4.34 (2H, m), 2.86 (1H, m), 2.19 (3H, s), 0.83 (2H, m), 0.57 (2H, m)。
実施例１１９および１２０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−(４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド(実施例１１９)および３−[５−ブロモ−３−(４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(実施例１２０)。
Figure 2010531345
 ３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、１１５mg)、１−メチル−３−フェニル−ピペラジン(７７mg)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１mL)およびテトラヒドロフラン(１mL)の混合物をマイクロ波内で、３０分間、１００℃で加熱し、その後室温に冷却した。混合物をパラジウム炭素(１０％、５０mg)およびテトラヒドロフラン(１mL)の混合物に移し、１,４−シクロヘキサジエン(１mL)を添加した。混合物を窒素の雰囲気下、マイクロ波内で、２.５時間、１２０℃で加熱した。さらにテトラヒドロフラン(１mL)中パラジウム炭素(５０mg)を添加し、混合物を１時間、１２０℃で加熱した。冷却後、シクロプロピルアミン(０.３mL)を添加し、続いてイソプロピルマグネシウムクロライド(テトラヒドロフラン中２Ｍ、２.５mL)溶液を滴下した。混合物を１０分間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(４−メチル−３'−オキソ−２−フェニル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ,３'Ｈ−[１,２']ビピラジニル−４'−イル)−ベンズアミド(４９mg)および３−(６'−ブロモ−４−メチル−３'−オキソ−２−フェニル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ,３'Ｈ−[１,２']ビピラジニル−４'−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミドを得た(８mg)。
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−(４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 444 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.45 (1H, m), 7.88-7.83 (1H, m), 7.75 and 7.71 (1H, 2 x d), 7.52 - 7.42 (3H, m), 7.37 - 7.28 (2H, m), 7.25 - 7.16 (1H, m), 6.98 (2H, s), 6.17 and 6.07 (1H, 2 x br s), 3.27 - 3.10 (1H, m), 2.90 - 2.70 (2H, m), 2.48 - 2.37 (2H, m), 2.20 (3H, m), 2.15 (2H, m), 2.11 and 2.04 (3H, 2 x s), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m)。
３−[５−ブロモ−３−(４−メチル−２−フェニル−１−ピペラジニル)−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
MS:APCI(+ve) 522 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.77 and 7.74 (1H, 2 x d), 7.52 - 7.41 (3H, m), 7.37 - 7.28 (2H, m), 7.27 - 7.19 (2H, m), 6.28 and 6.16 (1H, 2 x br s), 3.29 (3H, s), 3.18 - 3.03 (1H, m), 2.89 - 2.72 (2H, m), 2.48 - 2.36 (1H, m), 2.20 (3H, m), 2.15 and 2.07 (3H, 2 x s), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m)。
実施例１２１
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](フェニルメチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ３−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](フェニルメチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル
３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、１２９mg)、Ｎ'−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(０.１mL)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１mL)およびテトラヒドロフラン(１mL)の混合物を、マイクロ波内で１５分間、１００℃で加熱し、その後室温に冷却した。混合物をパラジウム炭素(１０％、５０mg)およびテトラヒドロフラン(１mL)の混合物に移し、１,４−シクロヘキサジエン(１mL)を添加した。混合物をマイクロ波内で、６０分間、１２０℃で加熱し、その後室温に冷却した。混合物を濾過し、濾過物を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(５０mg)。
1H NMR δ (CDCl3, 300MHz) 8.00 (1H, dd), 7.90 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.35 - 7.17 (5H, m), 6.96 (1H, d), 6.50 (1H, d), 5.16 (1H, d), 4.97 (1H, d), 3.97 - 3.84 (4H, m), 3.90 (3H, m), 3.71 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.20 (3H, s)。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル](フェニルメチル)アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
３−{３−[ベンジル−(２−ジメチルアミノ−エチル)−アミノ]−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル}−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１２１ａ、５０mg)、シクロプロピルアミン(１mL)および水(０.５mL)の混合物を、室温で１０日間撹拌した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(１０mg)。
MS:APCI(+ve) 446 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 300MHz) 8.52 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.38 - 7.19 (5H, m), 6.93 (1H, m), 6.86 (1H, m), 5.10 (1H, d), 4.84 (1H, d), 3.85 (1H, m), 3.58 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.10 (6H, s), 2.08 (3H, s), 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m)。
実施例１２２
１−[３−[５−ブロモ−２−オキソ−３−[３−フェニル−４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]−１−ピペラジニル]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチルベンゾイル]−ピロリジン
Figure 2010531345
 ３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、２００mg)、２−フェニルピペラジン(１００mg)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１mL)およびテトラヒドロフラン(１mL)の混合物を室温で２時間撹拌した。１,２−ジブロモエタン(０.２mL)を添加し、混合物をマイクロ波内で、２時間、１２０℃で加熱した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。ピロリジン(０.４mL)を添加し、混合物をマイクロ波内で、１５分間、１００℃で加熱した。冷却後混合物を分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)で精製して、表題化合物を得た(６０mg)。
MS:APCI(+ve) 619 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 7.53 (1H, dd), 7.49 and 7.45 (1H, 2 x d), 7.45 - 7.27 (6H, m), 7.22 (1H, d), 3.49 - 3.33 (8H, m), 3.18 (1H, m), 3.09 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.48 - 2.30 (6H, m), 2.24 (4H, m), 2.12 and 2.08 (3H, s), 1.83 (4H, m), 1.56 (4H, m), 2.06 (1H, m)。
カラムのさらなる溶出により３−[５−ブロモ−２−オキソ−３−[３−フェニル−４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]−１−ピペラジニル]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(５０mg)を得て、それを次工程に使用した(実施例１２３)。
MS:APCI(+ve) 580 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 7.95 (1H, dd), 7.89 and 7.86 (1H, 2 x d), 7.54 (1H, t), 7.41 - 7.26 (5H, m), 7.23 (1H, d), 3.86 and 3.84 (3H, 2 x s), 3.39 - 3.27 (1H, m), 3.23 - 3.02 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.48 - 2.30 (6H, m), 2.24 (4H, m), 2.17 and 2.12 (3H, s), 2.06 (1H, m), 1.57 (4H, m)。
実施例１２３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[３−フェニル−４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]−１−ピペラジニル]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ３−[５−ブロモ−２−オキソ−３−[３−フェニル−４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]−１−ピペラジニル]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(５０mg)、ギ酸アンモニウム(３２２mg)、パラジウム１０％炭素(２２mg)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１mL)およびエタノール(２.５mL)の混合物を、窒素雰囲気下、マイクロ波内で、３０分間、７０℃で加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。シクロプロピルアミン(０.３mL)および水(０.５mL)を添加し、混合物を窒素雰囲気下、マイクロ波内で、５時間、１００℃で加熱し、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％ＴＦＡ：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(３０mg)。
MS:APCI(+ve) 527 (M+H+)。
1H NMR δ (CDCl3, 300MHz) 8.04 and 7.88 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.64 - 7.33 (6H, m), 7.02 (1H, m), 6.64 (1H, m), 6.34 (1H, s), 5.06 - 4.65 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.58 - 2.64 (13H, m), 2.20 and 2.17 (3H, 2 x s), 2.00 (4H, m), 0.86 (2H, m), 0.60 (2H, m)。
実施例１２４
３−[３−[[[３−(アミノメチル)フェニル]メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 [[３−[[[４−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]−カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(実施例５１、９０mg)、ジクロロメタン(２mL)およびトリフルオロ酢酸(０.５mL)の混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(２２mg)。
MS: APCI (+ve) 404 (M+H+)
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.86 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.27 - 7.13 (3H, m), 6.83 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.58 (1H, dd), 4.47 (1H, dd), 3.69 (2H, s), 3.29 (2H, s), 2.84 (1H, m), 2.11 (3H, s), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m)。
実施例１２５
３−[３−[[[４−(アミノメチル)フェニル]メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、実施例５４から、実施例１２４に記載の方法を使用して、製造した。
MS:APCI(+ve) 404 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.87 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.26 (4H, s), 6.82 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.55 (1H, dd), 4.45 (1H, dd), 3.67 (2H, s), 2.84 (1H, m), 2.11 (3H, s), 0.69 (2H, m), 0.54 (2H, m)。
実施例１２６および実施例１２７
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(３−フェニル−１−ピペラジニル)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド(実施例１２６)および３−(３−シクロペンチル−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル)−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド(実施例１２７)
Figure 2010531345
 ３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.２１ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２mL)、２−フェニルピペラジン(０.１２ｇ)およびテトラヒドロフラン(１mL)の混合物を室温で２時間撹拌した。エタノール(３mL)、続いて湿１０％パラジウム炭素(５０mg)およびギ酸アンモニウム(０.４５ｇ)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、７０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＯ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１８０mg)およびテトラヒドロフラン(１mL)で処理し、続いてシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、０.８mL)を添加した。混合物を１０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％ＴＦＡ：アセトニトリル溶離剤)による精製により、Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(３−フェニル−１−ピペラジニル)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドトリフルオロアセテート(５０mg)および３−(３−シクロペンチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミドトリフルオロアセテートを得た(６７mg)。
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(３−フェニル−１−ピペラジニル)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド、トリフルオロアセテート
MS:APCI(+ve) 420 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.81 (1H, s), 7.77 (1H, dd), 7.66 and 7.63 (1H, 2 x d), 7.54 - 7.46 (3H, m), 7.45 - 7.32 (3H, m), 7.08 - 7.03 (2H, m), 4.83 - 4.62 (2H, m), 4.24 (1H, s), 3.71 and 3.70 (3H, 2 x s), 3.21 - 2.99 (4H, m), 2.13 and 2.10 (3H, 2 x s)。
３−(３−シクロペンチル−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド、トリフルオロアセテート
MS:APCI(+ve) 328 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.80 (1H, s), 7.79 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.32 (1H, d), 3.88 (1H, s), 3.70 (3H, s), 3.49 (1H, quintet), 2.09 (3H, s), 2.00 - 1.86 (2H, m), 1.84 - 1.54 (6H, m)。
実施例１２８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[[２−(メチルチオ)フェニル]メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ４−メチル−３−(２−オキソ−３−フェノキシ−１(２Ｈ)−ピラジニル)−安息香酸、メチルエステル
３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、４００mg)、フェノール(４００mg)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.４mL)およびテトラヒドロフラン(２mL)の混合物を、マイクロ波内で３時間、１２０℃で加熱し、その後室温に冷却した。混合物をパラジウム炭素(１０％、３８mg)およびテトラヒドロフラン(１mL)の混合物に移した。１,４−シクロヘキサジエン(２mL)を添加し、混合物を窒素雰囲気下、マイクロ波内で１５分間、９０℃で加熱し、その後室温に冷却した。混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[[２−(メチルチオ)フェニル]メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
４−メチル−３−(２−オキソ−３−フェノキシ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−安息香酸、メチルエステル(実施例１２８ａ、１１１mg)、２−(メチルチオ)−ベンゼンメタンアミン(１００mg)およびテトラヒドロフラン(１mL)の混合物を、マイクロ波内で５時間、１２０℃で加熱し、その後室温に冷却した。シクロプロピルアミン(０.２mL)を添加し、続いてシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、０.８mL)を添加した。混合物を１０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(３９mg)。
MS:APCI(+ve) 421 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 300MHz) 8.45 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 7.80 - 7.73 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.33 - 7.22 (2H, m), 7.19 - 7.08 (2H, m), 6.81 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.57 (1H, dd), 4.46 (1H, dd), 2.91 - 2.80 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.13 (3H, s), 0.70 (2H, m), 0.57 (2H, m)。
実施例１２９
３−[３−[[(２−クロロフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、４−メチル−３−(２−オキソ−３−フェノキシ−１(２Ｈ)−ピラジニル)−安息香酸、メチルエステル(実施例１２８ａ)および２−クロロベンゼンメタンアミンから、実施例１２８に記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 409 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.45 (1H, d), 7.92 (1H, t), 7.88 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.45 (1H, m), 7.34 - 7.24 (3H, m), 6.81 (1H, d), 6.74 (1H, d), 4.65 (1H, dd), 4.55 (1H, dd), 2.86 (1H, m), 2.14 (3H, s), 0.70 (2H, m), 0.56 (2H, m)。
実施例１３０
３−[３−[[(３−クロロフェニル)メチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、４−メチル−３−(２−オキソ−３−フェノキシ−１(２Ｈ)−ピラジニル)−安息香酸、メチルエステル(実施例１２８ａ)および３−クロロベンゼンメタンアミンから、実施例１２８に記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 409 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 8.03 (1H, t), 7.87 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.39 - 7.36 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.32 - 7.26 (2H, m), 6.82 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.58 (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 2.85 (1H, m), 2.11 (3H, s), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m)。
実施例１３１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ)−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−オキソ−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 イソプロピルマグネシウムクロライド溶液(テトラヒドロフラン中２Ｍ、１.３mL)を、撹拌している(βＲ)−β−[[４−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゼンプロパン酸、１,１−ジメチルエチルエステル(実施例８７、１００mg)、１−メチルピペラジン(０.２mL)およびテトラヒドロフラン(２mL)の混合物に添加した。反応混合物を、マイクロ波内で２０分間、６０℃で加熱し、その後室温に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(６０mg)。
MS:APCI(+ve) 415 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 and 8.39 (1H, 2 x d), 7.91 - 7.83 (2H, m), 7.74 and 7.72 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.43 - 7.36 (2H, m), 7.31 and 7.30 (2H, 2 x t), 7.25 - 7.18 (1H, m), 6.797 and 6.794 (1H, 2 x d), 6.683 and 6.679 (1H, 2 x d), 5.47 (1H, m), 3.45 - 3.30 (8H, m), 3.19 (1H, dd), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.76 (1H, dd), 2.13, 2.11, 2.10, 2.08 (6H, 4 x s), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m)。
実施例１３２
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[２−オキソ−３−(１−ピロリジニル)−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステルから、実施例１２６に記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 329 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.81 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.50 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.78 (1H, d), 3.91 - 3.72 (4H, m), 3.70 (3H, s), 2.15 (3H, s), 1.96 - 1.82 (4H, m)。
実施例１３３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 撹拌しているテトラヒドロフラン(２mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.１ｇ)の溶液に、トリエチルアミン(０.１７mL)および４−(２−アミノエチル)−フェノール(３４mg)を添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、１−(２−クロロエチル)−ピロリジンヒドロクロライド(１２０mg)、炭酸セシウム(６４６mg)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)を添加した。混合物をマイクロ波内で、１３０℃で１００分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。溜めた有機物を水で洗浄し、塩水、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を除去した。生成物をテトラヒドロフラン(３mL)に取り込み、続いてシクロプロピルアミン(０.１５mL)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、０.７５mL)を少しずつ添加した。反応混合物を窒素下、１時間撹拌し、その後エタノール(２mL)、ギ酸アンモニウム(３００mg)および１０％パラジウム炭素(３０mg)を添加した。反応混合物をマイクロ波内で、１００℃で６０分間で加熱し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(６０mg)。
MS:APCI(+ve) 502 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.29 (1H, t), 7.17 - 7.12 (2H, m), 6.89 - 6.84 (3H, m), 6.68 (1H, d), 4.02 (2H, t), 3.60 - 3.44 (2H, m), 2.88 - 2.78 (3H, m), 2.76 (2H, t), 2.54 - 2.46 (4H, m), 2.09 (3H, s), 1.71 - 1.65 (4H, m), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)。
実施例１３４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) α,α−ジメチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン
無水テトラヒドロフラン(１０mL)中の無水塩化セリウム(１.０ｇ)の懸濁液を、窒素下、３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル中メチルリチウムの溶液(１.６Ｍ、３mL)を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン(２mL)中の２−(フェニルメトキシ)−ベンゾニトリル(０.３ｇ)の溶液を添加した。反応物を撹拌し、徐々に−１０℃に温め、次いで−７８℃に冷却し、濃アンモニア溶液でクエンチした。混合物を１２時間撹拌し、次いで濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。有機相を分離し、水性相を２回酢酸エチルで抽出した。溜めた有機物を水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。ＳＣＸクロマトグラフィーを使用した精製により、副題化合物を得た(３６０mg)。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
マイクロ波バイアル中、撹拌しているテトラヒドロフラン(３mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例１ｂ、０.４ｇ)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２００μL)およびα,α−ジメチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(３６０mg)を添加した。反応物をマイクロ波内で１００分間、１２０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シクロプロピルアミン(０.５mL)を添加した。シクロペンチルマグネシウムブロマイド溶液(ジエチルエーテル中２Ｍ、３mL)を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。エタノール(２mL)および飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。溜めた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をエタノール(３mL)およびギ酸アンモニウム(０.３ｇ)に取り込み、１０％パラジウム炭素(４０mg)を添加した。反応混合物を、マイクロ波内で３０分間、１００℃、次いで９０分間、６０℃で加熱し、その後室温に冷却し、次いで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣を(イソヘキサン：酢酸エチルで精製するＳｉＯ２クロマトグラフィー)で精製し、副題化合物を固体として得た(３３０mg)。
MS:APCI(+ve) 419 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 9.50 (1H, s), 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.06 - 7.01 (1H, m), 6.99 - 6.97 (1H, m), 6.79 - 6.72 (2H, m), 6.70 (1H, d), 6.64 (1H, d), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.82 (3H, s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m)。
実施例１３５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 撹拌しているＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)中のＮ−シクロプロピル−３−(３−(２−(２−ヒドロキシフェニル)プロパン−２−イルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例１３４、０.１ｇ)の溶液に、Ｎ−(２−クロロエチル)−ピロリジン、ヒドロクロライド(０.１２ｇ)および炭酸セシウム(０.４７ｇ)を添加した。反応物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。２時間後さらにＮ−(２−クロロエチル)−ピロリジンヒドロクロライド(０.１２ｇ)および炭酸セシウム(０.４７ｇ)を添加した。反応混合物を１００℃で１０時間、次いで９０℃で１０時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム−アセトニトリル／０.１％アンモニア移動相)による精製により、表題化合物を固体として得た(３４mg)。
MS:APCI(+ve) 516 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.21 - 7.16 (1H, m), 6.98 (1H, d), 6.92 - 6.86 (2H, m), 6.65 (1H, d), 6.62 (1H, d), 4.06 - 3.94 (2H, m), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.79 (2H, t), 2.52 - 2.43 (4H, m), 2.09 (3H, s), 1.83 (6H, s), 1.69 - 1.61 (4H, m), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.51 (2H, m)。
実施例１３６
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) (２Ｓ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−Ｎ−メトキシ−Ｎ,２−ジメチル−プロパンアミド
イソプロピルマグネシウムクロライド溶液(テトラヒドロフラン中２Ｍ、２８mL)を、撹拌している(２Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−２−メチル−プロピオン酸、メチルエステル(Eur. J. Org. Chem. 2006, 3645、７.５ｇ)、Ｏ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２.５５ｇ)およびテトラヒドロフラン(６５mL)の混合物に０℃で滴下した。完了後混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を固体として得た(８.１ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3, 400MHz) 7.72 - 7.62 (4H, m), 7.45 - 7.34 (6H, m), 3.93 (1H, dd), 3.66 (3H, s), 3.59 (1H, dd), 3.20 (3H, s), 3.26 - 3.14 (1H, m), 1.08 (3H, d), 1.03 (9H, s)
ｂ) (Ｒ)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド
テトラヒドロフラン中ジイソブチルアルミニウムハイドライド溶液(１Ｍ、５０mL)を、撹拌しているテトラヒドロフラン(４０mL)中の(２Ｓ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−Ｎ−メトキシ−Ｎ,２−ジメチル−プロパンアミド(実施例１３６ａ、６.２ｇ)の溶液に０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチル(２５０mL)および２Ｍ塩酸(１００mL)の混合物に注いだ。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、粗アルデヒドを得た。テトラヒドロフラン(３０mL)を添加し、続いて(Ｒ)−(＋)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド(２.６ｇ)およびチタニウムエトキシド(１０mL)を添加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し(３００mL)、塩水(１００mL)でクエンチした。混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、セライトのパッドを通して濾過し、真空で濃縮して、粗スルフィンイミンを得て、それを乾燥ジクロロメタン(９０mL)に溶解し、溶液を−５０℃に冷却した。ジエチルエーテル中フェニルマグネシウムブロマイド溶液(３Ｍ、１３mL)を滴下し、反応混合物を３時間にわたり０℃に温め、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(１５０mL)でクエンチし、ジクロロメタンに抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣を精製し(イソヘキサン：酢酸エチル(０−１００％)で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題化合物を得た(５.２ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3, 400MHz) 7.66 - 7.62 (3H, m), 7.59 - 7.55 (3H, m), 7.45 - 7.22 (14H, m), 4.59 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.55 (1H, dd), 3.40 (1H, dd), 2.23 (1H, m), 1.16 (9H, s), 1.06 (9H, s), 0.88 (3H, d)。
ｃ) ３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド(実施例１３６ｂ、５.２ｇ)、メタノール(２５mL)および１,４−ジオキサン中塩化水素溶液(４Ｍ、２５mL)の混合物を５０℃で７時間撹拌し、室温で７０時間静置した。混合物を真空で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して、粗アミンヒドロクロライドを得た(２.０ｇ)。３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、３.５ｇ)を添加し、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４mL)およびテトラヒドロフラン(５０mL)を添加した。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(２００mL)で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。エタノール(５０mL)を窒素下雰囲気に添加し、続いて湿パラジウム炭素(１０％、２２７mg)、ギ酸アンモニウム(３ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２mL)を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し(２００mL)および水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を得た(３.５ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 7.96 (1H, d), 7.91 and 7.88 (1H, 2 x d), 7.84 and 7.79 (1H, 2 x d), 7.58 and 7.56 (1H, 2 x d), 7.43 - 7.36 (2H, m), 7.31 (2H, t), 7.25 - 7.19 (1H, m), 6.76 and 6.755 (1H, 2 x d), 6.662 and 6.657 (1H, 2 x d), 5.02 (1H, dd), 4.77 (1H, d), 3.86 and 3.84 (3H, 2 x s), 3.22 - 3.14 (2H, m), 2.29 - 2.13 (1H, m), 2.16 and 2.09 (3H, 2 x s), 0.87 (3H, d)。
ｄ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
イソプロピルマグネシウムクロライドの溶液(テトラヒドロフラン中２Ｍ、５.５mL)を、３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１３６ｃ、５００mg)、シクロプロピルアミン(０.３mL)およびテトラヒドロフラン(２０mL)の撹拌している混合物に０℃で滴下した。１５分後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、粗表題生成物を得た(５２５mg)。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た。
MS:APCI(+ve) 433 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.45 and 8.38 (1H, 2 x d), 7.97 - 7.83 (2H, m), 7.75 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.47 (2H, 2 x d), 7.44 - 7.20 (5H, m), 6.77 and 6.76 (1H, 2 x d), 6.65 and 6.64 (1H, 2 x d), 5.05 - 4.99 (1H, m), 4.80 and 4.74 (1H, 2 x t), 3.23 - 3.12 (2H, m), 2.90 - 2.79 (1H, m), 2.30 - 2.13 (1H, m), 2.12 and 2.05 (3H, 2 x s), 0.87 (3H, d), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.60 - 0.50 (2H, m)。
実施例１３７
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル
表題化合物を、(２Ｓ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−Ｎ−メトキシ−Ｎ,２−ジメチル−プロパンアミド(実施例１３６ａ)および１−ナフタレニルマグネシウムブロマイドから、実施例１３６ａおよび１３６ｂに記載の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.34 and 8.33 (1H, 2 x d), 8.05 (1H, d), 7.98 and 7.84 (1H, 2 x d), 7.88 (1H, d), 7.80 (1H, t), 7.61 (1H, t), 7.56 - 7.37 (4H, m), 7.16 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.54 - 6.46 (1H, m), 6.45 and 6.44 (1H, 2 x d), 3.93 and 3.88 (3H, 2 x s), 3.71 - 3.63 (1H, m), 3.49 - 3.40 (1H, m), 2.55 - 2.38 (1H, m), 2.31 and 2.17 (3H, 2 x s), 0.76 and 0.75 (3H, 2 x d)。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、３−[３−((１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ナフタレン−１−イル−プロピルアミノ)−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１３７ａ)から、実施例１３６ｃに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 483 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.47 - 8.36 (2H, m), 7.95 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.77 and 7.71 (1H, 2 x d), 7.65 - 7.45 (6H, m), 6.73 and 6.72 (1H, 2 x d), 6.67 and 6.67 (1H, 2 x d), 6.08 (1H, dd), 4.87 and 4.83 (1H, 2 x t), 3.35 - 3.26 (2H, m), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.41 - 2.30 (1H, m), 2.15 and 2.06 (3H, 2 x s), 0.87 (3H, d), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.60 - 0.50 (2H, m)。
実施例１３８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(４−モルホリニル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチル−３−オキソ−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
ジクロロメタン(３mL)中デスマーチンペルヨージナン(６００mg)溶液を、ジクロロメタン(４mL)中Ｎ−シクロプロピル−３−(３−((１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例１３６、４０５mg)の溶液に２５℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(７mL)および飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、ジクロロメタンに抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物(４７５mg)を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(４−モルホリニル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
ジクロロメタン(４mL)中Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−((１Ｒ,２Ｒ)−２−メチル−３−オキソ−１−フェニル−プロピルアミノ)−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル]−ベンズアミド(実施例１３８ａ、１３５mg)の溶液に、モルホリン(０.２mL)を添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７０mg)を添加した。反応物を室温で１７時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、ジクロロメタンに抽出した。有機相を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(４５mg)。
MS:APCI(+ve) 502 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 9.23 and 9.08 (1H, 2 x d), 8.45 and 8.41 (1H, 2 x d), 7.87 (1H, dd), 7.74 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.38 - 7.21 (5H, m), 6.732 and 6.73 (1H, 2 x d), 6.64 (1H, d), 5.07 (1H, dd), 3.79 - 3.58 (4H, m), 2.89 - 2.79 (1H, m), 2.37 - 2.21 (3H, m), 2.14 (1H, m), 2.11 and 2.06 (3H, 2 x s), 2.02 - 1.94 (2H, m), 0.79 and 0.78 (3H, 2 x d), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m)。
次の実施例１３９−１５７(表３)を、対応するアルコール類およびアミン類から、実施例１３８ｂに記載の一般法を使用して製造した(いくつかの反応においてジアステレオ異性体の混合物が得られた。異性体を分取ＨＰＬＣで分離した)。
実施例１３９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１４０
３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(４−アセチル−１−ピペラジニル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
実施例１４１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−(１−ピペリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１４２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１４３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(ジメチルアミノ)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１４４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−(１−ナフタレニル)−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１４５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(４−モルホリニル)−１−(１−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１４６
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(ジエチルアミノ)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１４７
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−(メトキシメチル)−１−ピロリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１４８
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−[(２Ｒ)−２−(メトキシメチル)−１−ピロリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１４９
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)−１−ピロリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１５０
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)−１−ピロリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１５１
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[４−(ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１５２
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１５３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１５４
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(１,１−ジメチルエチル)メチルアミノ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１５５
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１５６
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１５７
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
実施例１５８
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−(１−ナフタレニル)−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチル−１−(１−ナフタレニル)−３−オキソプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−安息香酸、メチルエステル
副題化合物を、３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−(１−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１３７ａ)から、実施例１３８ａに記載の方法を使用して製造した。
ｂ) ４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−(１−ナフタレニル)−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−安息香酸、メチルエステル
副題化合物を、４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチル−１−(１−ナフタレニル)−３−オキソプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−安息香酸、メチルエステル(実施例１５８ａ)から、実施例１３８ｂに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 511 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.53 - 8.21 (2H, m), 8.03 - 7.75 (4H, m), 7.66 - 7.43 (6H, m), 6.75 - 6.57 (2H, m), 6.19 - 6.04 (1H, m), 3.87 and 3.84 (3H, s), 2.50 - 2.39 (6H, m), 2.29 - 2.18 (1H, m), 2.17 and 2.08 (3H, 2 x s), 2.50 - 2.39 (6H, m), 1.82 - 1.68 (4H, m), 0.82 and 0.80 (3H, 2 x d)。
ｃ） Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−(１−ナフタレニル)−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
イソプロピルマグネシウムクロライドの溶液(ジエチルエーテル中２Ｍ、１.２mL)を、４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−(１−ナフタレニル)−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−安息香酸、メチルエステル(実施例１５８ｂ、９０mg)、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(６５mg)およびテトラヒドロフラン(２mL)の撹拌している混合物に室温で滴下した。１５分後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(６５mg)。
MS:APCI(+ve) 526 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.81 and 11.75 (1H, 2 x s), 8.40 (1H, dd), 8.57 - 8.18 (1H, m), 7.95 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.70 - 7.48 (6H, m), 6.72 and 6.70 (1H, 2 x d), 6.66 - 6.63 (1H, m), 6.16 - 6.06 (1H, m), 3.71 and 3.68 (3H, 2 x s), 2.64 - 2.40 (4H, br), 2.27 - 2.11 (1H, br), 2.14 and 2.05 (3H, 2 x s), 1.82 - 1.68 (4H, br), 0.89 - 0.77 (3H, br)。
次の実施例１５９−１６１(表４)を、対応するアルコール類(実施例１３６ｃまたは１３７ａ)およびアミン類から、実施例１５８に記載の方法を使用して製造した。
実施例１５９
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１６０
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(４−モルホリニル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１６１
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(４−モルホリニル)−１−(１−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
実施例１６２
３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−メトキシ−４−メチル−ベンズアミド、トリフルオロアセテート
Figure 2010531345
 イソプロピルマグネシウムクロライドの溶液(テトラヒドロフラン中２Ｍ、５.５mL)を、３−[３−((１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロピルアミノ)−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１３６ｃ、３７４mg)、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２００mg)およびテトラヒドロフラン(５mL)の撹拌している混合物に０℃で滴下した。１５分後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、粗表題生成物(３９２mg)。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％ＴＦＡ：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を得た。
MS: APCI (+ve) 423 (M+H+)
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 11.77 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.68 and 7.62 (1H, 2 x s), 7.51 (1H, t), 7.42 (2H, t), 7.33 (2H, t), 7.24 (1H, t), 6.80 - 6.75 (1H, m), 6.71 - 6.66 (1H, m), 5.04 - 4.97 (1H, m), 3.71 and 3.68 (3H, 2 x s), 3.23 - 3.12 (2H, m), 2.31 - 2.20 (1H, m), 2.14 and 2.07 (3H, 2 x s), 0.88 (3H, d)。
実施例１６３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 炭酸カリウム(３３０mg)および１−ブロモ−２−クロロエタン(０.２mL)を、アセトニトリル(５mL)中Ｎ−シクロプロピル−３−(３−(２−(２−ヒドロキシフェニル)プロパン−２−イルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例１３４、０.１ｇ)の撹拌している溶液に添加した。反応混合物を窒素下、８３℃で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水で処理し、ジクロロメタンに抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣(１２０mg)をエタノール中３３％メチルアミン(３mL)で処理し、マイクロ波内で、１００℃で６０分間で加熱した。混合物を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(６５mg)。
MS:APCI(+ve) 476 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 7.22 - 7.17 (1H, m), 6.97 (1H, d), 6.94 - 6.85 (2H, m), 6.67 (1H, d), 6.63 (1H, d), 4.04 - 3.92 (2H, m), 2.89 - 2.80 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.83 (6H, s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.52 (2H, m)。
実施例１６４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、Ｎ−シクロプロピル−３−(３−(２−(２−ヒドロキシフェニル)プロパン−２−イルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例１３４)および１−ブロモ−３−クロロプロパンから、実施例１６３に記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 490 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 7.23 - 7.17 (1H, m), 6.98 - 6.88 (3H, m), 6.67 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.05 - 3.93 (2H, m), 2.88 - 2.39 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.00 - 1.91 (2H, m), 1.85 (3H, s), 1.83 (3H, s), 0.72 - 0.67 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m)。
実施例１６５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｒ)−１−[２−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]プロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) (Ｓ)−２−メチル−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル]−２−プロパンスルフィンアミドおよび(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル]−２−プロパンスルフィンアミド
(Ｓ)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド(３９８mg)および無水硫酸銅(II)(１.１５ｇ)を、ジクロロメタン(１５mL)中２−(２−ヒドロキシエトキシ)−ベンズアルデヒド(０.５ｇ)の撹拌している溶液に添加した。反応混合物を７２時間撹拌し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(１５mL)で処理し、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中エチルマグネシウムクロライドの溶液(２Ｍ、４.５mL)を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、２時間にわたり−１０℃に温め、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。溜めた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。精製(１：１ 酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)により、両方の副題化合物を得た。
(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル]−２−プロパンスルフィンアミド(３３０mg)
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 7.29 (1H, dd), 7.20 - 7.15 (1H, m), 6.96 - 6.88 (2H, m), 5.17 (1H, d), 4.90 (1H, t), 4.53 (1H, d), 4.04 - 3.93 (2H, m), 3.73 (2H, q), 1.86 - 1.67 (2H, m), 1.05 (9H, s), 0.82 (3H, t)。
(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル]−２−プロパンスルフィンアミド(３６０mg)
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 7.32 (1H, dd), 7.21 - 7.16 (1H, m), 6.97 - 6.87 (2H, m), 5.35 (1H, d), 4.92 (1H, t), 4.43 - 4.37 (1H, m), 4.06 - 3.95 (2H, m), 3.73 (2H, q), 1.81 - 1.62 (2H, m), 1.11 (9H, s), 0.82 (3H, t)。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル]−２−プロパンスルフィンアミド(実施例１６５ａ、３３０mg)、メタノール(１０mL)および１,４−ジオキサン中塩化水素溶液(４Ｍ、４mL)の混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、４００mg)、トリエチルアミン(０.９２mL)およびテトラヒドロフラン(５mL)で処理した。混合物を室温で５日間撹拌し、その後シクロプロピルアミン(０.５mL)およびシクロペンチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中２Ｍ、５mL)を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溜めた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をエタノール(５mL)で処理し、続いてギ酸アンモニウム(０.４２ｇ)および１０％パラジウム炭素(６０mg)を添加した。反応混合物を、マイクロ波内で２時間、１００℃で加熱し、その後室温に冷却し、濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンで処理し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物(４１０mg)を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
ｃ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｒ)−１−[２−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]プロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
メタンスルホニルクロライド(０.２１mL)を、ジクロロメタン(１０mL)中Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド(４１０mg)およびトリエチルアミン(０.５mL)の撹拌している溶液に０℃で添加した。混合物を１時間、０℃および１時間、室温で撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン(１０mL)およびピロリジン(０.７３mL)で処理し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム、０.１％アンモニア：アセトニトリル溶離剤)による精製により、表題化合物を固体として得た(１４７mg)。
MS:APCI(+ve) 516 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (0.5H, d), 8.40 (0.5H, d), 7.88 - 7.84 (1H, m), 7.77 (0.5H, d), 7.71 (0.5H, d), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.40 - 7.35 (1H, m), 7.31 - 7.25 (1H, m), 7.23 - 7.17 (1H, m), 7.03 - 6.98 (1H, m), 6.92 - 6.86 (1H, m), 6.81 - 6.78 (1H, m), 6.69 - 6.65 (1H, m), 5.26 - 5.19 (1H, m), 4.15 - 4.08 (2H, m), 2.88 - 2.80 (3H, m), 2.60 - 2.52 (4H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.07 (1.5H. s), 1.90 - 1.79 (2H, m), 1.71 - 1.65 (4H, m), 0.89 - 0.82 (3H, m), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.58 - 0.51 (2H, m)。
実施例１６６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[(１Ｓ)−１−[２−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]プロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、(Ｓ)−２−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]プロピル]−２−プロパンスルフィンアミド(実施例１６５ａ)から、実施例１６５ｂおよび１６５ｃに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 516 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (0.5H, d), 8.40 (0.5H, d), 7.88 - 7.84 (1H, m), 7.77 (0.5H, d), 7.71 (0.5H, d), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.40 - 7.35 (1H, m), 7.31 - 7.25 (1H, m), 7.23 - 7.17 (1H, m), 7.03 - 6.98 (1H, m), 6.92 - 6.86 (1H, m), 6.80 (1H, t), 6.67 (1H, dd), 5.26 - 5.18 (1H, m), 4.16 - 4.08 (2H, m), 2.89 - 2.79 (3H, m), 2.61 - 2.52 (4H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.07 (1.5H, s), 1.90 - 1.78 (2H, m), 1.72 - 1.64 (4H, m), 0.89 - 0.82 (3H, m), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m)。
実施例１６７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) １−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン
チタニウム(IV)イソプロポキシド(１.６２mL)を、−７８℃に冷却したジエチルエーテル(２５mL)中２−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(１.０５ｇ)の撹拌している溶液にＮ２下添加し、続いてエチルマグネシウムブロマイド(３.６７mLのジエチルエーテル中３Ｍ溶液)を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで１時間にわたりｒｔに温めた。ホウ素トリフルオライドジエチルエーテラート(１.２７mL)を滴下し、混合物を１時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ(３０mL)でクエンチした。ジエチルエーテル(３０mL)を添加し、有機層を分離した。水性層に水性１０％ＮａＯＨ(５０mL)およびジエチルエーテルを添加し、これをセライトを通して固体を除去した(これをさらなるジエチルエーテルで洗浄した)。この混合物をジエチルエーテル(２×７０mL)およびジクロロメタン(７０mL)で抽出した。全て有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、１０ｇ ＳＣＸカートリッジに載せた。不純物をメタノール(５０mL)で洗い出し、廃棄した。７Ｎ メタノール性アンモニア(２５mL)での溶出および真空蒸発により、副題化合物を褐色油状物として得た(０.６２５ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.47 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (td, 1H), 5.18 (s, 2H), 1.07 (dd, 2H), 0.89 (dd, 3H)。
ｂ) メチル３−(３−(１−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンゾエート
ＴＨＦ(３mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、０.７ｇ)に、１−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン(実施例１６７ａ、０.６２５ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(０.４３mL)を添加し、反応物をCEM Discoverマイクロ波中、１２０℃で８０分間、密閉１０mLマイクロ波バイアル中で加熱した。ｒｔに冷却後、有機物を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、粗生成物を精製し(イソヘキサン中５０−１００％ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題生成物をオレンジ色泡状物として得た(０.６２ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.94 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 5H), 7.35 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (td, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.27 - 1.08 (m, 4H)。
ｃ) メチル３−(３−(１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンゾエート
エタノール(１５mL)中のメチル３−(３−(１−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンゾエート(実施例１６７ｂ、５４３mg)に、ギ酸アンモニウム(８５５mg)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１０３mg)を添加し、反応物を７５℃で１時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を回収し、揮発物を真空で除去して、薄黄色固体を得た。ジクロロメタンおよび水を添加し、有機層を分離した。水性層をさらにジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、副題生成物を灰白色泡状物として得た(３３１mg)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.26 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.11 - 1.03 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 2H)。
ｄ) Ｎ−シクロプロピル−３−(３−(１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド
ＴＨＦ(５mL)中のシクロプロピルアミン(０.６０mL、８.４６mmol)およびメチル３−(３−(１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンゾエート(実施例１６７ｃ、０.３３１ｇ)に、ｒｔでイソプロピルマグネシウムクロライド(０.８５mLのＴＨＦ中２Ｍ溶液)を滴下した。反応物を１時間撹拌し、次いでさらにイソプロピルマグネシウムクロライド(０.８５mLのＴＨＦ中２Ｍ溶液)を添加し、反応物を１６時間撹拌した。水および２Ｍ 水性ＨＣｌを注意深く添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した(２×)。合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、副題生成物を黄色固体として得た(０.３４２ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.15 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.11 (dt, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.55 - 0.51 (m, 2H)。
ｅ) ３−(３−(１−(２−(２−クロロエトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
アセトニトリル(５mL)中Ｎ−シクロプロピル−３−(３−(１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例１６７ｄ、０.３４ｇ)に、窒素下で、炭酸カリウム(１.１３ｇ)、続いて１−ブロモ−２−クロロエタン(１.３５mL)を添加し、反応物を９５℃で１５時間加熱した。ｒｔに冷却後混合物をセライトを通して濾過し、固体ケーキをさらにアセトニトリルで洗浄した。濾液を回収し、溶媒を真空で除去して、副題生成物を褐色−オレンジ色固体として得た(０.３７３ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.35 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (dt, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.26 - 1.06 (m, 4H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.55 - 0.50 (m, 2H)。
ｆ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(３−(１−(２−(２−(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)ベンズアミド
１０mLマイクロ波バイアル中３−(３−(１−(２−(２−クロロエトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例１６７ｅ、１００mg)に、メチルアミン(２mLのエタノール中３３％溶液)を添加した。これを密閉し、CEM Discoverマイクロ波で３０分間、１００℃で加熱した。揮発物を真空で除去し、残渣をメタノールに取り込み、分取ＨＰＬＣ(ＡＣＥカラム、０.１％ＴＦＡ：アセトニトリル溶離剤)で精製して、表題化合物を得た。これをアセトニトリルに溶解し、アセトニトリルおよびメタノール(廃棄)、続いてメタノール中７Ｎ ＮＨ３で溶出するＳＣＸ樹脂を通して濾過した。塩基性フラクションを回収し、揮発物を真空で除去した。ジエチルエーテルでのトリチュレートにより、表題生成物を白色固体として得た(４６mg)。
MS:APCI(+ve) 474 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.35 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (td, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.20 - 1.01 (m, 4H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.55 - 0.50 (m, 2H)。
実施例１６８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題生成物を、共溶媒としてのエタノール中、３−(３−(１−(２−(２−クロロエトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例１６７ｅ)およびエチルアミン(水中７０％)から、実施例１６７ｆの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 488 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.35 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.19 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (q, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.22 - 0.97 (m, 4H), 0.99 (t, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.54 - 0.49 (m, 2H)。
実施例１６９
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ３−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−安息香酸、エチルエステル
エチル３−アミノ−４−メチル−５−ニトロベンゾエート(J. Chem. Soc. 1960, 672-6；５ｇ)の固体に、０℃で、氷冷４８％水性テトラフルオロホウ酸(３５mL)をゆっくり添加し(発熱)、混合物を５分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム(１.６９ｇ)を添加し、混合物１時間撹拌し、次いでさらにテトラフルオロホウ酸(１５mL)を添加した。１時間後沈殿を濾取し(注意 − 爆発性の可能性)、水およびジエチルエーテルで洗浄して、固体を得た(１.２７ｇ)。これを固形砂で希釈し、１３０℃で１時間加熱した(ガスの発生が観察された)。ｒｔに冷却後、ジクロロメタン(３０mL)を添加し、固体を濾取した。濾液を回収し、溶媒を真空で除去して、粗生成物を油状物として得た。これを１／５規模で実施した同じ反応からの粗生成物と合わせ、精製して(イソヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題生成物を黄色固体として得た(１.４３ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 8.37 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 4.43 (q, 2H), 2.53 (d, 3H), 1.42 (t, 3H)。
ｂ) ３−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、エチルエステル
エタノール(３０mL)中の３−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−安息香酸、エチルエステル(実施例１６９ａ、１.４３ｇ)を、連続的に、水素雰囲気下、４時間、Ｐｄ／Ｃカートリッジを通してポンプ輸送した。溶媒を除去して、副題生成物(１.２０ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.15 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.10 (d, 3H), 1.37 (t, 3H)。
ｃ) ３−[(シアノメチル)アミノ]−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、エチルエステル
撹拌しているＴＨＦ(１０mL)中の３−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、エチルエステル(実施例１６９ｂ、１.２ｇ)の溶液に、室温で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(１.２８mL)、続いてブロモアセトニトリル(０.５１mL)を添加し、反応物を１４時間加熱還流した。さらにブロモアセトニトリル(０.２１mL)を添加し、混合物を６時間加熱還流した。さらにブロモアセトニトリル(０.２１mL)を添加し、加熱をさらに１２時間続けた。室温に冷却後反応物を濃縮した。水性ＨＣｌ(３０mL、１Ｎ)および酢酸エチル(３０mL)を添加した。層を分離し、有機フラクションを乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、副題生成物(１.４３ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.30 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.38 (q, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)。
ｄ) ３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル)−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、エチルエステル
撹拌しているジクロロメタン(１３mL)中の３−[(シアノメチル)アミノ]−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、エチルエステル(実施例１６９ｃ、１.４３ｇ)の懸濁液に、窒素下、室温で、ＤＭＦ(０.０４mL)および臭化オキサリル(１.７０mL)を５分間にわたり滴下した。室温で６時間撹拌後、さらに臭化オキサリル(０.８５mL)およびＤＭＦ(０.０４mL)を添加し、反応物を１４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した(注意：揮発物は臭化オキサリルを含む)。残渣を精製して(ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(１.２３ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 4.34 (q, 2H), 2.10 (d, 3H), 1.32 (t, 3H)。
ｅ) ３−[５−ブロモ−３−[[１−メチル−１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、エチルエステル
３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル)−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、エチルエステル(実施例１６９ｄ、１.１３７ｇ、２.６２mmol)をジオキサン(１０mL)に溶解した。α,α−ジメチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(実施例１３４ａ、０.６３ｇ)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(０.６７mL、３.９３mmol)を窒素下で添加し、得られた溶液を１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(１００mL×２)。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これを精製して(ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(１.５５ｇ)。
MS:APCI(+ve) 595 (M+H)+。
ｆ) ３−[５−ブロモ−３−[[１−メチル−１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
シクロプロピルアミン(１.８６mL)を、ＴＨＦ(２４mL)中の３−[５−ブロモ−３−[[１−メチル−１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、エチルエステル(実施例１６９ｅ、１.６ｇ)に、窒素下室温で添加し、イソプロピルマグネシウムクロライド(５.２８mLのＴＨＦ中２Ｍ溶液)を、次いで１０分間にわたり滴下した。得られた溶液を７５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、溶液を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンに抽出した。有機フラクションを真空で濃縮して、副題化合物を得た(０.７ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.51 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 1.97 (d, 3H), 1.84 (s, 6H), 0.76 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)。
MS:APCI(+ve) 605 (M+H)+。
ｇ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
表題生成物を、３−[５−ブロモ−３−[[１−メチル−１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド(実施例１６９ｆ、０.７ｇ)から、実施例１６７ｃに記載の水素化法に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 437 (M+H)+。
ｈ) ３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
表題生成物を、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド(実施例１６９ｇ、０.３３ｇ)および１−ブロモ−２−クロロエタンから、実施例１６７ｅの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 500 (M+H)+。
ｉ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
表題生成物を、３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド(実施例１６９ｈ)およびメチルアミンから、実施例１６７ｆの記載に類似の方法を使用して製造した。精製は、ＲＰＨＰＬＣ(Phenominexカラム上の０.２％アンモニア／ＭｅＣＮ勾配)により行った。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.99 (d, 3H), 1.83 (s, 6H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.52 (m, 2H)。
MS:APCI(+ve) 494 (M+H)+。
次の実施例１７０−１９７(表５)を、対応するアルコール(実施例１３６ｄ)およびアミン類から、実施例１３８に記載の方法を使用して製造した。
実施例１７０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(４−メチル−１−ピペリジニル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１７１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−[４−(１−メチルエチル)−１−ピペラジニル]−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１７２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−(１−ピペラジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１７３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(ヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１７４
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(４−フルオロ−１−ピペリジニル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１７５
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(４,４−ジフルオロ−１−ピペリジニル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１７６
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[４−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１７７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−[４−(トリフルオロメチル)−１−ピペリジニル]プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１７８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(３−オキソ−１−ピペラジニル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１７９
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(１,４−ｄｉｏｘａ−８−ａｚａｓｐｉｒｏ[４.５]ｄｅｃ−８−イル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１８０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−[(３Ｒ)−３−メチル−１−ピペラジニル]−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１８１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１８２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−[(２−メチルプロピル)アミノ]−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１８３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(シクロプロピルアミノ)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１８４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−[(２Ｒ)−２−メチル−１−ピロリジニル]−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１８５
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１８６
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１８７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−[(２Ｒ)−２−メチル−１−ピペラジニル]−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１８８
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(２,７−ジアザスピロ[３.５]ｎｏｎ−７−イル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１８９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−(４−チオモルホリニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１９０
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１９１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−[４−(テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−３−チエニル)−１−ピペラジニル]プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１９２
１−[(２Ｓ,３Ｒ)−３−[[４−[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ]−２−メチル−３−フェニルプロピル]−４−ピペリジンカルボキサミド
実施例１９３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１９４
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例１９５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−(４−ピペリジニルアミノ)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１９６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−３−(５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例１９７
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−３−(２,２−ジメチル−１−ピロリジニル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
実施例１９８
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド。
Figure 2010531345
 ａ) ３,３−ジメチル−２(３Ｈ)−ベンゾフラノン
ＤＭＦ(２５０mL)に溶解したベンゾフラン−２(３Ｈ)−オン(２０ｇ)の溶液をヨードメタン(３３.４mL)で０℃で処理し、その後炭酸カリウム(１３４ｇ)を少しずつ１０分間にわたり、窒素下添加した。得られた懸濁液を２５℃で３日間撹拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を２Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製した(イソヘキサン中３０％ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た(１９.７０ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.32 - 7.08 (m, 4H), 1.53 (s, 6H)。
ｂ) ２−ヒドロキシ−α,α−ジメチル−ベンゼンアセトアミド
３,３−ジメチルベンゾフラン−２(３Ｈ)−オン(実施例１９８ａ、１９.７ｇ)をメタノール中７Ｎアンモニア(５０mL)に窒素下溶解した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、副題化合物を得た(１５.３４ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.18 (d, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 1.43 (s, 6H)。
ｃ) α,α−ジメチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンアセトアミド
ＤＭＦ(１５０mL)に溶解した２−ヒドロキシ−α,α−ジメチル−ベンゼンアセトアミド(実施例１９８ｂ、１５.３４ｇ)の溶液を炭酸カリウム(１１.８３ｇ)および臭化ベンジル(１０.１８mL)で窒素下に処理した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水(５００mL)で希釈し、３０分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥させて、副題化合物を得た(１９.４５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 270 (M+H)+
ｄ) α,α−ジメチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン
アセトニトリル(２００mL)および水(２００mL)に溶解したα,α−ジメチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンアセトアミド(実施例１９８ｃ、１９.４５ｇ)の溶液を(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン(３１.１ｇ)で窒素下下に処理した。得られた溶液を２０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を水(３００mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水性層を、０℃で２Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(１３.２６ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.54 - 7.29 (m, 6H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.46 (s, 6H)。
ｅ) ３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
副題化合物をα,α−ジメチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(実施例１９８ｄ)を使用して、実施例１３４に記載の方法を使用して製造して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドを得て、それを実施例１６７ｅに記載の通り１−ブロモ−２−クロロエタンでアルキル化して、副題生成物を得た。
MS:APCI(+ve) 481 (M+H)+。
ｆ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(実施例１９８ｅ)および水中７０％エチルアミンから、実施例１６７ｆの方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 490 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.42 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 3H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 0.92 - 0.78 (m, 3H), 0.73 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.50 (m, 2H)。
次の実施例１９９−２１３(表６)は、実施例１９８に準じて製造した。
実施例１９９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(１−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２００
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２０１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２０２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(４−メチル−１−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２０３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２０４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[４−(メチルアミノ)ブトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２０５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[４−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]ブトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２０６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[４−(４−メチル−１−ピペラジニル)ブトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２０７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[３−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２０８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)プロポキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２０９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[１−メチル−２−(４−メチル−１−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２１０
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２１１
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２１２
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２１３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−６−ベンズアミド
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
実施例２１４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−(４−ピペリジニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 Ｎ−シクロプロピル−３−(３−(２−(２−ヒドロキシフェニル)プロパン−２−イルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例１３４、０.１７２ｇ)、炭酸カリウム(０.１１４ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチル４−(ブロモメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.１１４ｇ)を、一緒にアセトニトリル(１０mL)中、一夜還流で撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発乾固して、残渣を酢酸エチル(２０mL)および水(２０mL)に分配した。分離した水性層をさらに酢酸エチルで抽出し(２×２０mL)、合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をジクロロメタン(１０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１ml)で処理し、室温で１時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ(Geminiカラム−アセトニトリル／０.２％アンモニア移動相)による精製により、表題化合物を固体として得た(５０mg)。
MS:APCI(+ve) 516 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.44 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.64 (q, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.83 (s, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.25 - 1.01 (m, 4H), 0.76 - 0.45 (m, 4H)。
次の実施例２１５−２１９(表７)は、実施例２１４に準じて製造した。
実施例２１５
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−(３−アゼチジニルオキシ)フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２１６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−(３−ピロリジニルオキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２１７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(４−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２１８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−(３−ピペリジニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２１９
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−(４−ピペリジニルオキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
Figure 2010531345
実施例２２０
Ｎ−エチル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ３−[５−ブロモ−３−[[１−メチル−１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸メチルエステル
ジオキサン(５２.２mL)に溶解したα,α−ジメチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(実施例１９８ｄ、１.５ｇ)を、メチル３−(３,５−ジブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンゾエート(実施例１ｂ、２.４９９ｇ)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(１.０８３mL)で窒素下に処理した。得られた溶液を１００℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(１００mL×２)。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をイソヘキサン中５０％ジエチルエーテルで３時間トリチュレートした。固体を濾取して、副題化合物を得た(２.４０５ｇ)。
MS:APCI(+ve) 563 (M+H)+。
ｂ) ３−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸メチルエステル
エタノール(５０mL)中の３−[５−ブロモ−３−[[１−メチル−１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例２２０ａ、２ｇ)に、ギ酸アンモニウム(３.１４ｇ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.３７８ｇ)を添加し、反応を７５℃で１時間加熱した。反応物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。反応混合物を水(２５０mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(２５０mL)。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、副題化合物を得た(１.４１０ｇ)。
MS:APCI(+ve) 394 (M+H)+。
ｃ) ４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−[メチル[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル(１５０mL)中の３−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例２２０ｂ、２.４９５ｇ)に、炭酸カリウム(１.７５３ｇ)、続いてベンジル２−クロロエチル(メチル)カルバメート(J. Med. Chem., 1992, 35 (17), 3246、１.６６０ｇ)を添加し、反応物を８５℃で７２時間、窒素下に加熱した。さらにベンジル２−クロロエチル(メチル)カルバメート(０.５８ｇ)および炭酸カリウム(０.３５ｇ)を添加し、反応物を２日間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固して、残渣水およびジクロロメタンに分配し、有機層を分離した。水性物をさらにジクロロメタンで抽出し(２×)、合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。精製(４０−１００％酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)により、副題生成物を得た(１.９７ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.96 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (s, 5H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.91 (t, 3H), 6.65 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.99 (d, 2H), 1.80 (s, 6H)
ｄ) ４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−[メチル[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−安息香酸
ＴＨＦ(１１mL)中の４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−[メチル[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−安息香酸メチルエステル(実施例２２０ｃ、１.９７ｇ)に、水(５.５mL)中の水酸化リチウム一水和物(０.４２４ｇ)(超音波処理した懸濁液)を添加し、反応物を１６時間室温で撹拌した。水を添加し、溶液を２Ｍ塩酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。ジエチルエーテル／イソヘキサンでのトリチュレートにより、副題化合物を得た(１.７９０ｇ)。
MS:APCI(+ve) 571 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.95 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (s, 6H), 7.19 (d, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 6.66 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (s, 6H)。
ｅ) [２−[２−[１−[[４−[５−[(エチルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ]−１−メチルエチル]フェノキシ]エチル]メチル−カルバミン酸フェニルメチルエステル
ＤＭＦ(３mL)中の４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−[メチル[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−安息香酸(実施例２２０ｄ、０.１４ｇ)に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(０.１５８ｇ)、続いてＮ−エチルジイソプロピルアミン(０.２１２mL)を添加し、反応物を１５分間撹拌し、その後エチルアミン(０.０３２mL)を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、副題生成物を得た(１.１０ｇ)。
MS:APCI(+ve) 598 (M+H)+。
ｆ) Ｎ−エチル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
[２−[２−[１−[[４−[５−[(エチルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソピラジニル]アミノ]−１−メチルエチル]フェノキシ]エチル]メチル−カルバミン酸フェニルメチルエステル(実施例２２０ｄ、１.１０ｇ)にエタノール(１０mL)を添加し、これを、Ｐｄ／Ｃカートリッジを通して、１mL／分で、最大Ｈ２下に、５０℃でH-Cubeハイドロゲネーター上でポンプ輸送した。溶媒を真空で除去し、残渣、次いでアセトニトリルに取り込んだ。分取ＨＰＬＣ(ＡＣＥカラム、０.２％ＴＦＡ：アセトニトリル溶離剤)による精製、続いてＳＣＸ樹脂(メタノール(廃棄)、続いてメタノール中７Ｎ ＮＨ３で溶出し、塩基性フラクションを回収)での処理およびジエチルエーテルでのトリチュレートにより、表題生成物を得た(２mg)。
MS:APCI(+ve) 464 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.49 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.96 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
次の実施例２２１−２２９(表８)は、実施例２２０に準じて製造した：
実施例２２１
１−[４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]ベンゾイル]−アゼチジン
実施例２２２
Ｎ−エトキシ−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２２３
４−メチル−Ｎ−(１−メチルエチル)−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２２４
Ｎ−シクロブチル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２２５
Ｎ−(２−フルオロエチル)−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２２６
４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−(２−メチルプロピル)−ベンズアミド
実施例２２７
４−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２２８
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２２９
４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
実施例２３０
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ３−(３−(１−(２−(２−クロロエトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例１６７ｅ、１００mg)および(Ｓ)−(＋)−１−アミノ−２−プロパノール(０.２４７mL)を、ジオキサン(３mL)と共に、密閉チューブ中、１００℃で２４時間撹拌した。冷却溶液の分取ＨＰＬＣ(Xbridgeカラム−アセトニトリル／０.２％アンモニア移動相)による精製により、表題化合物を得た(６０mg)。
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.36 (d,1H), 7.85 (d,1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (t,1H), 6.96 (d,1H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.70 (d,1H), 4.41 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.96 (t, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 4H), 1.02 (d, 3H), 0.71 - 0.62 (m, 2H), 0.56 - 0.48 (m, 2H)。
次の実施例２３１−２４９(表９)は、実施例２３０に準じて製造した：
実施例２３１
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２３２
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２３３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２３４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２３５
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(ヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２３６
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２３７
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２３８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[１−[２−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２３９
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２４０
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[１−[２−[２−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２４１
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルメチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２４２
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２４３
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[２−オキソ−３−[[１−[２−[２−(１−ピペラジニル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２４４
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(３,３−ジフルオロ−１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２４５
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２−フルオロエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２４６
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−[(１−メチルプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２４７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２Ｒ)−２−メチル−１−ピロリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２４８
３−[３−[[１−[２−[２−(シクロブチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
実施例２４９
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２５０
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２５１
３−[３−[[１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
実施例２５２
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル
酢酸エチル(４００mL)に溶解した１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルベンゼン(７０ｇ)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１６１mL)、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(５.１５ｇ)およびメタノール(１２０mL)を添加した。得られた混合物を、９０℃で２４時間、一酸化炭素下(４バール)、１.５Ｌオートクレーブ中で撹拌した。さらにジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(２.５７ｇ)を添加し、反応物を９０℃でさらに３時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発乾固して、残渣を、イソヘキサン中５０％ジクロロメタンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(５７.７ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.64 - 7.50 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
ｂ) ２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸
メタノール(４００mL)中の２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例２５２ａ、５７.７７ｇ)を水酸化ナトリウム２Ｍ溶液(２８５mL)で窒素下に処理した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し(廃棄)、水性層を２Ｍ塩酸(２５０mL)で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した(５００mL)。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(５１.６ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 13.66 (s, 1H), 7.68 - 7.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。
ｃ) ２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−３−ニトロ−安息香酸
濃硫酸(１４３mL)に溶解した２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル安息香酸(実施例２５２ｂ、５１.５７ｇ)を硝酸カリウム(３２.４ｇ)で少しずつ１０分間、０℃で窒素下に処理した。得られた混合物を室温に温め、その後５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、沈殿を回収し、真空乾燥させて、副題化合物を得た(６５.５ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.94 (d, 1H), 2.26 (s, 3H)。
ｄ) ２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
メタノール(３００mL)中のクロロトリメチルシラン(２００mL)溶液を２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−３−ニトロ安息香酸(実施例２５２ｃ、６５.５ｇ)で少しずつ、窒素下に処理した。得られた溶液を２０℃で１６時間撹拌した。さらにクロロトリメチルシラン(１００mL)を添加し、反応物を５０℃で６時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得て、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(３００mL)。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(５３.４ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.99 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
ｅ) ３−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル
２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル(実施例２５２ｄ、５３ｇ)、５％Ｐｄ／Ｃ(９ｇ)およびギ酸アンモニウム(８０ｇ)をエタノール(５００mL)と共に７５℃で３２時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、濾液蒸発させて、固体を得た。この固体残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。分離した水性層をさらにジクロロメタンで抽出し(３×１００mL)、合わせた有機物乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。分析は相当量の未反応出発物質を示した。反応物を新たな５％Ｐ／Ｃ(９ｇ)およびギ酸アンモニウム(８０ｇ)にエタノール(５００mL)と共に置き換え、７５℃で２０時間加熱した。さらに５％Ｐｄ／Ｃ(９ｇ)およびギ酸アンモニウム(８０ｇ)を添加し、加熱を１０時間続けた。混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをさらにエタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。分離した水性層をさらにジクロロメタンで抽出し(３×１００mL)、合わせた有機物乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を得た(３４.７ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.15 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.10 (d, 3H)。
ｆ) ３−[(シアノメチル)アミノ]−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、メチルエステル
撹拌しているＴＨＦ(３００mL)中の３−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例２５２ｅ、３４.７ｇ)溶液に、室温でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６１.２mL)、続いてブロモアセトニトリル(２４.４１mL)を添加した。混合物を加熱還流した１６時間、さらにブロモアセトニトリル(４.８mL)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１２.５mL)を添加し、加熱を６時間続けた。反応物を室温に冷却し、濃縮した。１Ｎ ＨＣｌ(６００mL)およびジクロロメタン(８００mL)を添加した。これにより幾分かの固体沈殿が形成され、それは溶解しなかった。水(３００mL)を層の同定を助けるために添加した。固体および僅かに水を含む下部有機層を分離し、この有機フラクションを１Ｍ ＨＣｌ／塩水(１：１混合物の４００mL)で洗浄し、その後乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。２回目の乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)が必要であった。乾燥剤濾取後(４００ml ジクロロメタンで洗浄)、濾液を濃縮した(〜６０ｇ)。これをトルエン(４００mL)と共沸蒸留し、最終溶媒除去により、副題化合物を得た(３９.４ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.30 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.24 (d, 2H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
ｇ) ３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、メチルエステル
撹拌しているジクロロメタン(６００mL)中の臭化オキサリル(４９.９mL)の溶液に、０℃窒素下、３−[(シアノメチル)アミノ]−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例２５２ｆ、３９.４ｇ)を１５分間にわたり添加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ(０.２７５mL)を添加し、混合物を１６時間、加熱還流した。０℃に冷却後、水(２００mL)を１５分間にわたり添加し(注意が必要)、次いで有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を精製して(ジクロロメタンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(４８.５ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, 1.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.11 (d, 3H)
ｈ) ３−[５−ブロモ−３−[[１−メチル−１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、メチルエステル
ジオキサン(４０mL)に溶解したα,α−ジメチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(実施例１９８ｄ、５.２５ｇ)を３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例２５２ｇ、９.１４ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５.５９mL)で窒素下処理した。得られた溶液を１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(１００mL×２)。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製して(イソヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(１０.５０ｇ)。
MS:APCI(+ve) 580 (M+H)+。
ｉ) ３−[５−ブロモ−３−[[１−メチル−１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
ＴＨＦ(１００mL)に溶解した３−[５−ブロモ−３−[[１−メチル−１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例２５２ｈ、１０.５０ｇ)をシクロプロピルアミン(７.６１mL)で処理した。イソプロピルマグネシウムクロライド(４５.２mLのＴＨＦ中２.０Ｍ溶液)を１０分間にわたり窒素下に滴下した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(３００mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(ｘ３)。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をジエテイルエーテルでトリチュレートし、濾過して、副題化合物を得た(９.８６ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 - 8.47 (m, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.46 - 6.91 (m, 10H), 5.15 (s, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 3H), 1.87 (s, 6H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)。
ｊ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
３−[５−ブロモ−３−[[１−メチル−１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５２ｉ、９.８４ｇ)に１０％Ｐｄ／Ｃ(１.７２９ｇ)およびギ酸アンモニウム(１４.３５ｇ)を添加した。反応物を７５℃で２時間加熱し、次いでセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を回収し、揮発物を真空で除去し、得られた粗生成物をジクロロメタンに取り込み、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去し、残渣ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題生成物(７.０８ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.56 - 9.46 (m, H), 8.58 - 8.48 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.81 - 6.65 (m, 4H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 6H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.63 - 0.53 (m, 2H)。
ｋ) ３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
アセトニトリル(１５０mL)に溶解したＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５２ｊ、７.０８ｇ)を炭酸カリウム(２２.４２ｇ)および１−ブロモ−２−クロロエタン(１３.５０mL)で窒素下に処理した。得られた懸濁液を８３℃で１０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、水(３００mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗生成物をイソヘキサン中５０％ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た(７.５８ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) d 8.57 - 8.48 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H)。
ｌ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
１,４−ジオキサン(２mL)に溶解した３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５２ｋ、０.５ｇ)の懸濁液を７０％エチルアミン(２mL)で、密閉チューブ中処理した。得られた混合物を１００℃で１時間、マイクロ波(１００Ｗ)中で撹拌した。蒸発および分取ＨＰＬＣ(溶離剤としてアセトニトリル中水性０.２％アンモニアの９５−５％勾配を使用するWaters X-Terraカラム)での精製により、表題化合物を得た(０.２５５ｇ)。
MS:APCI(+ve) 508 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.57 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.92 - 0.80 (m, 5H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.61 - 0.48 (m, 2H)。
次の実施例２５３−２５８(表１０)は、実施例２５２に準じて製造した。
実施例２５３
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２５４
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド(benamide)
実施例２５５
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２５６
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２５７
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２５８
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
Figure 2010531345
実施例２５９
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ３−[５−ブロモ−２−オキソ−３−[[１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、メチルエステル
ジオキサン(２００mL)中１−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン(実施例１６７ａ、５ｇ)の溶液を３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例２５２ｇ、７.５ｇ)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(５.３６mL)で窒素下に処理した。得られた溶液を１００℃で８時間撹拌した。冷却した反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ(３００mL)、で希釈し、エーテル(３×３００mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。精製(イソヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)により、副題化合物を得た。(９.２０ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.03 (d, 3H), 1.25 - 1.07 (m, 4H)。
ｂ) ３−フルオロ−５−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル
エタノール(４００mL)中の３−[５−ブロモ−２−オキソ−３−[[１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−１(２Ｈ)−ピラジニル]−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例２５９ａ、９.２ｇ)に、ギ酸アンモニウム(１４.０４ｇ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１.６９３ｇ)を添加した。反応物を７５℃で１時間加熱し、セライトを通して濾過し、セライトをさらに温エタノール(１００mL)、続いてジクロロメタン(２０００mL)で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、ジクロロメタンで希釈し(１０００mL)および水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を得た(６.１６ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.23 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.83 - 6.67 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.32 - 1.16 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 2H)。
ｃ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
イソプロピルマグネシウムクロライド(３０.１mlのＴＨＦ中２Ｍ溶液)を、２０分間にわたり、テトラヒドロフラン(２００mL)中のシクロプロピルアミン(１０.６１mL)および３−フルオロ−５−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例２５９ｂ、６.１６ｇ)の溶液に添加し、反応物を室温で窒素下、１時間撹拌した。水(１００mL)および２Ｍ ＨＣｌ(２００mL)を注意深く添加し、水性層をジクロロメタンで抽出し(３ｘ２００mL)、合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を除去して、副題化合物を得た(５.００ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.14 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 1.99 (d, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 2H), 0.55 - 0.50 (m, 2H)。
ｄ) ３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５９ｃ ５ｇ)、１−ブロモ−２−クロロエタン(９.５８mL)および炭酸セシウム(３７.５ｇ)をアセトニトリル(２００mL)中、８０℃で窒素下に１６時間一緒に撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発乾固して、水(５００mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(３×３００mL)。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残渣を１：１ イソヘキサン：ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た(４.６０ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.45 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.31 - 1.02 (m, 4H), 0.75 - 0.62 (m, 2H), 0.58 - 0.47 (m, 2H)。
ｅ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５９ｄ ０.５ｇ)および水(０.６９７mL)中４０％メチルアミンを、１００℃でジオキサン(８mL)中、密閉チューブ中で２４時間加熱した。冷却溶液の分取ＨＰＬＣ(Xbridgeカラム−アセトニトリル／０.２％アンモニア移動相)による精製により、表題化合物を得た(２７０mg)。
MS:APCI(+ve) 492 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.45 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.52 - 7.47 (2H, m), 7.23 - 7.15 (1H, m), 6.95 (1H, d), 6.89 - 6.82 (2H, m), 6.73 (1H, d), 4.05 (2H, t), 2.89 (2H, t), 2.85 - 2.77 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.96 (3H, d), 1.25 - 0.97 (4H, m), 0.73 - 0.62 (2H, m), 0.57 - 0.48 (2H, m)。
実施例２６０
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５９ｄ、５ｇ)およびエタノールアミン(６.１mL)を、１００℃で、ジオキサン(２０mL)中、密閉チューブ中で１６時間加熱した。冷却溶液の分取ＨＰＬＣ(Xterraカラム、０.２％(ｖ／ｖ)水性アンモニア中アセトニトリルの勾配で溶出)での精製により、溶媒除去およびイソヘキサン／ジエチルエーテル(１：１ ８０mL)でのトリチュレーション後、表題生成物を得た(２.９５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 522 (M+H)+.
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.46 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.19 (1H, t), 6.95 (1H, d), 6.92 - 6.80 (2H, m), 6.74 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.06 (2H, t), 3.51 - 3.43 (2H, m), 3.42 - 3.30 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.90 - 2.77 (1H, m), 2.69 (2H, t), 1.97 (3H, s), 1.27 - 1.01 (4H, m), 0.75 - 0.63 (2H, m), 0.57 - 0.50 (2H, m)。
次の実施例２６１−２６５(表１１)は、実施例２５９および２６０に準じて製造した：
実施例２６１
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２６２
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド
実施例２６３
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
実施例２６４
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
実施例２６５
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
Figure 2010531345
実施例２６６
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ３,３−ジエチル−２(３Ｈ)−ベンゾフラノン
ＤＭＦ(３.５mL)中のベンゾフラン−２(３Ｈ)−オン(２ｇ)を、ＤＭＦ(１０mL)中の６０％水素化ナトリウム(１.２５２ｇ)に０℃で滴下し、２０分後、ヨウ化エチル(５.１８mL)を滴下し、反応物を室温に温め、２０時間撹拌した。固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を２Ｍ塩酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗生成物を精製して(イソヘキサン中２０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(１.１４ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 1.90 (dseptet, 4H), 0.58 (t, 6H)。
ｂ) α,α−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンゼンアセトアミド
メタノール中７Ｎアンモニア(１０mL)を３,３−ジエチル−２(３Ｈ)−ベンゾフラノン(実施例２６６ａ、１.１４ｇ)に添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。８８０アンモニア(２０mL)を添加し、混合物を５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た(１.２１ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.19 (dt, 2H), 1.93 (dt, 2H), 0.73 (t, 6H)。
ｃ) α,α−ジエチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンアセトアミド
ＤＭＦ(９.９３mL)中のα,α−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンゼンアセトアミド(実施例２６６ｂ、１.２１ｇ)の溶液を炭酸カリウム(０.８０７ｇ)および臭化ベンジル(０.６９４mL)で、窒素下に処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製して(イソヘキサン中３０−１００％酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(０.７７ｇ)。
MS:APCI(+ve) 298 (M+H)+。
ｄ) α,α−ジエチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン
アセトニトリル(６mL)および水(６mL)中のα,α−ジエチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンアセトアミド(実施例２６６ｃ、０.７７ｇ)の溶液を(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン(１.１１３ｇ)で窒素下に処理し、反応物を室温で１６時間撹拌した。さらに(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン(１.０ｇ)を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をメタノール(廃棄)、続いてメタノール中７Ｎ ＮＨ３で溶出するＳＣＸ樹脂で精製した。塩基性フラクションを回収し、揮発物を真空で除去して、副題化合物を得た(０.８３ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.43 - 7.34 (m, 7H), 6.98 - 6.94 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 2.13 (dt, 4H), 0.74 (t, 6H)。
ｅ) ３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−エチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
α,α−ジエチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(実施例２６６ｄ)を、Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−エチル−１−(２−ヒドロキシフェニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミドに、実施例１３４に記載の方法を使用して変換した。このフェノールを実施例１６７ｅに記載の通り１−ブロモ−２−クロロエタンでアルキル化して、副題生成物を得た。
MS:APCI(+ve) 509 (M+H)+。
ｆ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−エチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(実施例２６６ｅ)から、実施例１６７ｆの方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 504 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.48 - 8.42 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 3H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.47 - 2.27 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.71 - 0.61 (m, 8H), 0.57 - 0.52 (m, 2H)。
実施例２６７
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−エチル−１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−エチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(実施例２６６ｅ)から、水中７０％エチルアミンを使用する以外実施例１６７ｇに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.44 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 6.70 - 6.58 (m, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 3H), 2.54 - 2.25 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 0.89 (t, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 8H), 0.59 - 0.51 (m, 2H)。
実施例２６８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) １−(２−メトキシフェニル)シクロブタンカルボキサミド
１−(２−メトキシフェニル)シクロブタンカルボニトリル(４.２９ｇ)に硫酸(２０mL、９５−９８％)／水(２０mL)を添加し、反応物を６０℃に温めた。１時間後溶液を８０℃に温め、加熱を３時間続けた。反応物を室温に冷却し、１６時間撹拌した。加熱を再開し、１時間後酢酸(１０mL)を添加した。温度は９０℃に上昇し、加熱を１.７５時間続けた。反応物を室温に冷却し、次いで〜３００mlの氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、副題生成物を得た(４.１９ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 8.44 (s, 2H), 7.27 (td, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.99 (td, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H)。
ｂ) １−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロブタンカルボキサミド
１−(２−メトキシフェニル)シクロブタンカルボキサミド(実施例２６８ａ、４.１９ｇ)に、０℃で、ジクロロメタン(２０mL)中、三臭化ホウ素(４０.８mL、ジクロロメタン中１Ｍ)を添加し、反応物を室温に３時間にわたり温めた。それを氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し(ｘ３)、合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を真空で除去して、粗１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロブタンカルボキサミドを得た(２.９６ｇ)。これをＤＭＦ(２０mL)に溶解し、炭酸カリウム(２.１４ｇ)および臭化ベンジル(１.８４mL)を添加し、反応物を１６時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。水性層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水(ｘ３)および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去した。残渣を精製して(イソヘキサン中５−５０％酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(１.９８ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.43 - 7.21 (m, 7H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.16 (sextet, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H)。
ｃ) １−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロブタンアミン
アセトニトリル(１６mL)および水(１６mL)に溶解した１−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロブタンカルボキサミド(実施例２６８ｂ １.９８４ｇ)の溶液を、窒素下、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(４.５５ｇ)で処理した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水性層を分離し、水性１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１３に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせたジエチルエーテル／酢酸エチル有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ＳＣＸカートリッジに載せた。不純物を酢酸エチル、次いでメタノールで洗い流し、廃棄した。７Ｎ メタノール性アンモニアでの溶出および真空蒸発により、副題生成物を得た(１.１６４ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.46 - 7.29 (m, 5H), 7.19 (t, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.62 - 2.42 (m, 2H), 2.28 - 2.06 (m, 3H), 1.85 - 1.63 (m, 1H)。
ｄ) メチル３−(３−(１−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロブチルアミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンゾエート
ジオキサン(６mL)中の３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、１.０８３ｇ)に、１−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロブタンアミン(実施例２６８ｃ、１.１６ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.７６mL)を添加し、１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、粗生成物を精製して(イソヘキサン中２０−５０％酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(１.４６ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.95 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.20 (td, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 1H)。
ｅ) ３−(３−(１−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロブチルアミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
ＴＨＦ(４０mL)中のメチル３−(３−(１−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロブチルアミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンゾエート(実施例２６８ｄ、１.４６ｇ)を、窒素下に、シクロプロピルアミン(０.８８mL)、続いてイソプロピルマグネシウムクロライド(３.８１mL、ＴＨＦ中２.０Ｍ)を１０分間にわたり滴下して処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液(３００mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(ｘ３)。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題生成物を得た(１.５３７ｇ)。
MS:APCI(+ve) 599 (M+H)+。
ｆ) Ｎ−シクロプロピル−３−(３−(１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロブチルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド
エタノール(１６mL)中の３−(３−(１−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロブチルアミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例２６８ｅ、１.５３７ｇ)に、ギ酸アンモニウム(２.２６３ｇ)および５％Ｐｄ／Ｃ(０.５４６ｇ)を添加し、反応物を７５℃で１時間加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、固体をエタノールおよびジクロロメタンを通して洗浄した。濾液を回収し、揮発物を真空で除去した。残渣を精製して(ジクロロメタン中０−３０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題生成物を得た(０.８７４ｇ)。
MS:APCI(+ve) 431 (M+H)+。
ｇ) ３−(３−(１−(２−(２−クロロエトキシ)フェニル)シクロブチルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
アセトニトリル(１７mL)中のＮ−シクロプロピル−３−(３−(１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロブチルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例２６８ｆ、０.８７４ｇ)に、１−ブロモ−２−クロロエタン(１.６８mL)および炭酸セシウム(６.６１ｇ)を添加し、反応物を９０℃で１８時間加熱した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、塩水、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空で除去した。精製(５０−７０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)により、副題生成物を得た(３０４mg)。乾燥剤をジクロロメタン(２×５０mL)で再び洗浄し、溶媒を除去して、さらに副題生成物を得た(４７２mg)。
MS:APCI(+ve) 493 (M+H)+。
ｈ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
表題生成物を、３−(３−(１−(２−(２−クロロエトキシ)フェニル)シクロブチルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例２６８ｇ)およびメチルアミンから、実施例１６７ｆの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 488 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.99 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 1H), 0.72 - 0.62 (m, 2H), 0.57 - 0.48 (m, 2H)。
実施例２６９
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題生成物を、３−(３−(１−(２−(２−クロロエトキシ)フェニル)シクロブチルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例２６８ｇ)およびエチルアミンから、実施例１６７ｆの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 502 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.36 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.98 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.69 (t, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.50 (d, 2H), 2.06 (s, 4H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 0.96 (t, 3H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.54 - 0.51 (m, 2H)
実施例２７０
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題生成物を、３−(３−(１−(２−(２−クロロエトキシ)フェニル)シクロブチルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例２６８ｇ)およびエタノールアミンから、実施例１６７ｆの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (q, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.93 (q, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.70 (s, 7H), 2.08 (s, 5H), 0.67 (d, 2H), 0.53 (d, 2H)
実施例２７１
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロブチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題生成物を、３−(３−(１−(２−(２−クロロエトキシ)フェニル)シクロブチルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例２６８ｇ)およびイソプロピルアミンから、実施例１６７ｆの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 516 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 3H), 2.83 - 2.83 (m, 1H), 2.71 (s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.67 (d, 2H), 0.53 (d, 2H)
実施例２７２
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(２−メチルフェニル)−２−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−２−メチル−１−(２−メチルフェニル)プロピル]−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド
表題化合物を、(２Ｓ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−Ｎ−メトキシ−Ｎ,２−ジメチル−プロパンアミド(実施例１３６ａ)およびｏ−トリルマグネシウムクロライドから、実施例１３６ｂに記載の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (CDCl3) 7.63 - 7.58 (2H, m), 7.53 - 7.48 (2H, m), 7.42 - 7.27 (6H, m), 7.19 - 7.10 (4H, m), 4.86 (1H, dd), 3.59 (1H, d), 3.53 (1H, dd), 3.42 (1H, dd), 2.38 (3H, s), 2.14 - 2.04 (1H, m), 1.14 (9H, s), 1.03 (9H, s), 0.91 (3H, d)。
ｂ) ３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−(２−メチルフェニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−２−メチル−１−(２−メチルフェニル)プロピル]−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド(実施例２７２ａ)から、実施例１３６ｃに記載の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.96 (2H, d), 7.85 (s, 1H), 7.80 (1H, s), 7.61 - 7.48 (3H, m), 7.30 (2H, d), 7.23 (2H, t), 7.01 (2H, d), 6.91 (2H, t), 6.79 (2H, d), 6.68 and 6.67 (2H, 2 x d), 5.37 (1H, q), 4.66 - 4.59 (1H, m), 3.88 - 3.76 (4H, m), 3.29 - 3.12 (2H, m), 2.24 - 2.10 (1H, m), 2.16 and 2.09 (3H, 2 x s), 0.86 (3H, d)。
ｃ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(２−メチルフェニル)−２−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−(２−メチルフェニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例２７２ｂ)から、実施例１３６ｄに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 447 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.45 and 8.36 (1H, 2 x d), 7.89 - 7.82 (1H, m), 7.78 - 7.61 (2H, m), 7.55 - 7.44 (2H, m), 7.20 - 7.05 (3H, m), 6.82 - 6.76 (1H, m), 6.67 - 6.61 (1H, m), 5.26 (1H, t), 4.71 - 4.60 (1H, 2 x t), 3.29 - 3.05 (2H, m), 2.93 - 2.76 (1H, m), 2.56-2.46 (3H, overlapped with DMSO), 2.28 - 2.13 (1H, m), 2.13 and 2.04 (3H, 2 x s), 0.98 - 0.91 (3H, m), 0.74 - 0.48 (4H, m)。
実施例２７３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−メチルフェニル)−２−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−２−メチル−１−(３−メチルフェニル)プロピル]−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド
表題化合物を、(２Ｓ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−Ｎ−メトキシ−Ｎ,２−ジメチル−プロパンアミド(実施例１３６ａ)およびｍ−トリルマグネシウムクロライドから、実施例１３６ｂに記載の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (CDCl3) 7.67 - 7.61 (2H, m), 7.59 - 7.53 (2H, m), 7.46 - 7.30 (6H, m), 7.20 (1H, t), 7.11 - 7.02 (3H, m), 4.53 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.54 (1H, dd), 3.39 (1H, dd), 2.33 (3H, s), 2.26 - 2.14 (1H, m), 1.17 (9H, s), 1.06 (9H, s), 0.90 (3H, d)。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−メチルフェニル)−２−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−２−メチル−１−(３−メチルフェニル)プロピル]−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド(実施例２７３ａ)から、実施例１３６ｃ and １３６ｄに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 447 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.44 and 8.38 (1H, 2 x d), 7.91 - 7.79 (2H, m), 7.75 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.24 - 7.13 (3H, m), 7.07 - 7.00 (1H, m), 6.78 and 6.77 (1H, 2 x d), 6.65 and 6.64 (1H, 2 x d), 5.03 - 4.95 (1H, m), 4.78 and 4.72 (1H, 2 x t), 3.23 - 3.11 (2H, m), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.26 - 2.14 (1H, m), 2.12 and 2.06 (3H, 2 x s), 0.86 (3H, d), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m)。
実施例２７４
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(２−メトキシフェニル)−２−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−１−(２−メトキシフェニル)−２−メチルプロピル]−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド
表題化合物を、(２Ｓ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−Ｎ−メトキシ−Ｎ,２−ジメチル−プロパンアミド(実施例１３６ａ)および２−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドから、実施例１３６ｂに記載の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (CDCl3) 7.62 - 7.58 (2H, m), 7.53 - 7.49 (2H, m), 7.41 - 7.25 (6H, m), 7.20 - 7.16 (2H, m), 6.88 (1H, dt), 6.82 (1H, d), 4.58 (1H, dd), 4.34 (1H, d), 3.76 (3H, s), 3.45 (1H, dd), 3.33 (1H, dd), 2.25 - 2.13 (1H, m), 1.17 (9H, s), 1.03 (9H, s), 0.96 (3H, d)。
ｂ) ３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−(２−メトキシフェニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル
表題化合物を、Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリル]オキシ]−２−メチル−１−(２−メトキシフェニル)プロピル]−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド(実施例２７４ａ)から、実施例１３６ｃに記載の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.96 (1H, d), 7.85 and 7.80 (1H, s), 7.61 - 7.48 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.23 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.91 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.68 and 6.67 (1H, 2 x d), 5.37 (1H, q), 4.63(1H, q), 3.90 - 3.80 (6H, m), 3.29 - 3.12 (2H, m), 2.24 - 2.10 (1H, m), 2.16 and 2.09 (3H, 2 x s), 0.86 (3H, d)。
ｃ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(２−メトキシフェニル)−２−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
表題化合物を、３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−(２−メトキシフェニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例２７４ｂ)から、実施例１３６ｄに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 463 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.44 and 8.38 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, m), 7.76 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.56 - 7.45 (2H, m), 7.31 and 7.27 (1H, 2 x dd), 7.23 (1H, m), 7.03 - 6.99 (1H, m), 6.94 - 6.87 (1H, m), 6.80 and 6.80 (1H, 2 x d), 6.67 and 6.66 (1H, 2 x d), 5.41 - 5.32 (1H, m), 4.67 - 4.59 (1H, m), 3.830 and 3.825 (3H, 2 x s), 3.27 - 3.22 (1H, m), 3.21 - 3.12 (1H, m), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.25 - 2.14 (1H, m), 2.13 and 2.05 (3H, 2 x s), 0.87 and 0.85 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m)。
実施例２７５
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(２−メチルフェニル)−２−メチル−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(２−メチルフェニル)−２−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド(実施例２７２)から、実施例１３８ａおよび１３８ｂに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 500 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.57 and 8.39 (1H, 2 x d), 8.45 and 8.37 (1H, 2 x d), 7.88 - 7.83 (1H, m), 7.74 and 7.67 (1H, 2 x d), 7.48 (1H, t), 7.41 and 7.37 (1H, 2 x d), 7.22 - 7.08 (3H, m), 6.77 and 6.76 (1H, 2 x d), 6.62 and 6.61 (1H, 2 x d), 5.34 - 5.26 (1H, m), 2.89 - 2.77 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.49 - 2.33 (6H, m), 2.21 - 2.12 (1H, m), 2.11 and 2.02 (3H, 2 x s), 1.75 - 1.64 (4H, m), 0.85 and 0.84 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.49 (2H, m)。
実施例２７６
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(３−メチルフェニル)−２−メチル−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(３−メチルフェニル)−２−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド(実施例２７３)から、実施例１３８ａおよび１３８ｂに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 500 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.11 and 8.93 (1H, 2 x d), 8.45 and 8.41 (1H, 2 x d), 7.89 - 7.83 (1H, m), 7.74 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.48 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.22 (1H, t), 7.14 - 7.02 (3H, m), 6.74 and 6.73 (1H, 2 x d), 6.62 (1H, d), 5.07 - 4.99 (1H, m), 2.89 - 2.79 (1H, m), 2.61 - 2.28 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.11 and 2.05 (3H, s), 2.06 - 1.97 (1H, m), 1.82 - 1.65 (4H, m), 0.79 and 0.78 (3H, 2 x d), 0.73 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m)。
実施例２７７
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(２−メトキシフェニル)−２−メチル−３−(１−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(２−メトキシフェニル)−２−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド(実施例２７４)から、実施例１３８ａおよび１３８ｂに記載の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 516 (M+H+)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.49 and 8.31 (1H, 2 x d), 8.45 and 8.40 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, dt), 7.75 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.48 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.23 (2H, t), 7.01 (1H, d), 6.93 (1H, t), 6.77 and 6.76 (1H, 2 x d), 6.632 and 6.628 (1H, 2 x d), 5.59 - 5.50 (1H, m), 3.82 (3H, s), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.59 - 2.31 (6H, m), 2.11 and 2.04 (3H, 2 x s), 2.14 - 2.03 (1H, m), 1.79 - 1.61 (4H, m), 0.78 (3H, d), 0.74 - 0.63 (2H, m), 0.60 - 0.49 (2H, m)。
実施例２７８
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[５−フルオロ−２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) １−[５−フルオロ−２−(フェニルメトキシ)フェニル]−シクロプロパンアミン
エチルマグネシウムブロマイド、(３５.２mlのジエチルエーテル中３Ｍ溶液)を、ゆっくりした流れとして、−７８℃に冷却した機械的に撹拌したジエチルエーテル(４００mL)中のテトライソプロピルオルトチタネート(１６.３７mL)および２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロベンゾニトリル(１２ｇ)の混合物に添加した。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温に１.５時間にわたり添加した。ホウ素トリフルオライドエーテラート(１３.３８mL)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ(４００ml)でクエンチし、水性層を分離した。ジエチルエーテル層をさらに１Ｍ ＨＣｌ(２×２００mL)で抽出した。合わせた水性層を氷浴で冷却し、１Ｍ 水性ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。得られた沈殿をセライトを通して濾過し、パッドを水(２００mL)、ジクロロメタン(４ｘ２００mL)、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨ(９０：１０、３００mL)で徹底的に洗浄した。合わせた濾液を分離し、水性層をさらにジクロロメタンに抽出した(２×２００mL)。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、および残渣をＳＣＸ樹脂(メタノール、続いてメタノール中１０％８８０アンモニアで溶出)で精製した。塩基性フラクションを蒸発させて、副題化合物を得た(３.４ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.49 - 7.44 (2H, m), 7.42 - 7.36 (2H, m), 7.36 - 7.29 (1H, m), 6.99 - 6.92 (1H, m), 6.88 - 6.82 (2H, m), 5.13 (2H, s), 2.13 (2H, s), 1.00 - 0.95 (2H, m), 0.86 - 0.82 (2H, m)。
ｂ) ３−[５−ブロモ−３−[[１−[５−フルオロ−２−(フェニルメトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸メチルエステル
ジオキサン(２００mL)中の１−[５−フルオロ−２−(フェニルメトキシ)フェニル]−シクロプロパンアミン(実施例２７８ａ、１.７ｇ)を３−(３,５−ジブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル)−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例１ｂ、１.９９ｇ)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(１.７ml)で窒素下に処理した。得られた溶液を１００℃で８時間撹拌した。冷却した反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ(３００mL)で希釈し、ジエチルエーテル(３×３００mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。イソヘキサンでのトリチュレートにより、副題化合物を得た(２.８９ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.98 - 7.91 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.56 - 7.24 (6H, m), 7.05 - 6.98 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.58 - 3.55 (2H, m), 2.13 (3H, s), 1.32 - 1.05 (4H, m)。
ｃ) ３−[３−[[１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸メチルエステル
エタノール(２００mL)中の３−[５−ブロモ−３−[[１−[５−フルオロ−２−(フェニルメトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例２７８ｂ、２.８ｇ)に、ギ酸アンモニウム(５.０ｇ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１.０ｇ)を添加した。反応物を７５℃で１時間加熱し、セライトを通して濾過し、セライトを温エタノール(１００mL)、続いてジクロロメタン(２０００mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、ジクロロメタンで希釈し(１０００mL)および水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を得た(１.２ｇ)
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.12 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.96 (1H, dd), 7.85 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 6.98 - 6.91 (1H, m), 6.83 (2H, dd), 6.77 - 6.72 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.28 - 1.24 (2H, m), 1.18 - 1.07 (2H, m)。
ｄ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
イソプロピルマグネシウムクロライド(５.８６mLのＴＨＦ中２Ｍ溶液)を、２０分間にわたり、ＴＨＦ(２００mL)中のシクロプロピルアミン(２.０６６mL)および３−[３−[[１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−安息香酸メチルエステル(実施例２７８ｃ、１.２ｇ)の溶液に室温で窒素下に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。水および２Ｍ ＨＣｌを注意深く添加し、水性層をジクロロメタンで抽出し(３ｘ２００mL)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を除去して、副題化合物を得た(１.２２ｇ)
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.58 - 8.48 (1H, m), 8.41 - 8.35 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.28 - 7.21 (1H, m), 7.05 - 6.86 (2H, m), 6.83 - 6.72 (2H, m), 3.65 - 3.57 (2H, m), 2.89 - 2.78 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.80 - 1.72 (2H, m), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.58 - 0.49 (2H, m)。
ｅ) ３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)−５−フルオロフェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド(実施例２７８ｄ １.２２ｇ)、１−ブロモ−２−クロロエタン(２.４mL)および炭酸セシウム(９.１５ｇ)を、アセトニトリル(１００mL)中で一緒に８０℃で窒素下に１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発乾固して、水(２００mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(３×１００mL)。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残渣を１：１イソヘキサン：ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た(１.１３ｇ)
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.33 - 7.27 (2H, m), 7.08 - 6.95 (2H, m), 6.89 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.29 (2H, t), 3.99 (2H, t), 2.89 - 2.76 (1H, m), 2.06 (3H, s), 0.71 - 0.60 (2H, m), 0.57 - 0.48 (2H, m)。
ｆ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[５−フルオロ−２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
水(１mL)中の３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)−５−フルオロフェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(実施例２７８ｅ、０.２５ｇ)および４０％メチルアミンを、１００℃でジオキサン(８mL)中、一緒に密閉チューブ中で２４時間撹拌した。冷却溶液の分取ＨＰＬＣ(Xbridgeカラム−アセトニトリル／０.２％アンモニア移動相)による精製により、表題化合物を得た(１１０mg)。
MS:APCI(+ve) 492 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.06 - 6.91 (2H, m), 6.88 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.03 (2H, t), 2.90 - 2.79 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.25 - 1.06 (4H, m), 0.70 - 0.62 (2H, m), 0.57 - 0.50 (2H, m)
次の実施例２７９−２８０は、実施例２７８に準じて製造した：
実施例２７９
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[５−フルオロ−２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 MS:APCI(+ve) 522 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.05 - 6.93 (2H, m), 6.89 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.45 - 4.40 (1H, m), 4.03 (2H, t), 3.46 (2H, q), 2.94 (2H, t), 2.88 - 2.78 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.06 (3H, s), 1.26 - 1.07 (4H, m), 0.71 - 0.62 (2H, m), 0.56 - 0.49 (2H, m)。
実施例２８０
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[[１−[２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]−５−フルオロフェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
Figure 2010531345
 MS:APCI(+ve) 506 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.05 - 6.93 (2H, m), 6.88 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.03 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.88 - 2.79 (1H, m), 2.61 (2H, q), 2.06 (3H, s), 1.26 - 1.06 (4H, m), 0.99 (3H, t), 0.70 - 0.63 (2H, m), 0.55 - 0.49 (2H, m)
実施例２８１
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{３−[(１−{５−フルオロ−２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) メチル３−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート
副題化合物を、１−(２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン(実施例２７８ａ)およびメチル３−(３,５−ジブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート(実施例２５２ｇ)から、実施例２６８ｄの記載に類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.83 - 7.76 (2H, m), 7.66 - 7.63 (1H, m), 7.55 - 7.49 (2H, m), 7.41 - 7.28 (4H, m), 7.08 - 7.00 (3H, m), 5.20 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.29 - 1.10 (4H, m)。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
副題化合物を、メチル３−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート(実施例２８１ａ)から、実施例２５９ｂおよび２５９ｃの記載に類似する方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.58 (1H, s), 8.48 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.24 (1H, dd), 6.99 - 6.73 (4H, m), 2.90 - 2.77 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.31 - 1.13 (4H, m), 0.75 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m)。
ｃ) ３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)−５−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
副題化合物を、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(実施例２８１ｂ)から、実施例２５９ｄの記載に類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.46 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.35 - 7.26 (2H, m), 7.10 - 6.94 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.32 - 4.24 (2H, m), 4.02 - 3.94 (2H, m), 2.88 - 2.78 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.41 - 1.09 (4H, m), 0.76 - 0.46 (4H, m)
ｄ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{３−[(１−{５−フルオロ−２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド
表題化合物を、３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)−５−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例２８１ｃ)から、実施例２５９ｅの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 510.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.47 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.65 - 7.61 (2H, m), 7.30 (1H, dd), 7.06 - 6.92 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.03 (2H, t), 2.91 - 2.77 (3H, m), 2.35 (3H, s), 1.97 (3H, d), 1.28 - 1.05 (4H, m), 0.73 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.47 (2H, m)。
実施例２８２
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(５−フルオロ−２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)−５−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例２８１ｃ)およびエタノールアミンから、実施例１６７ｆの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 540 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.46 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.29 (1H, dd), 7.06 - 6.92 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.42 (1H, t), 4.03 (2H, t), 3.46 (2H, q), 2.94 (2H, t), 2.89 - 2.78 (1H, m), 2.67 (2H, t), 1.97 (3H, d), 1.28 - 1.04 (4H, m), 0.72 - 0.61 (2H, m), 0.58 - 0.45 (2H, m)
実施例２８３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[３−フルオロ−２−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ２−(ベンジルオキシ)−３−フルオロベンゾニトリル
ベンジルアルコール(５.５１mL)を、２０分間にわたり、撹拌しているＴＨＦ(１００mL)中の水素化ナトリウム(２.１２８ｇの鉱油中６０％分散)および２,３−ジフルオロベンゾニトリル(７.４ｇ)の懸濁液に、温度を約２５℃に維持するために氷で外から冷やしながら滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水(２００mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し(３×１２０mL)、合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残留油状物を精製して(イソヘキサン中２０％エーテルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題化合物を油状物として得た(９.７０ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.54 - 7.44 (2H, m), 7.40 - 7.26 (5H, m), 7.10 - 7.01 (1H, m), 5.33 (2H, s)
ｂ) １−[２−(ベンジルオキシ)−３−フルオロフェニル]シクロプロパンアミン
ジエチルエーテル中３Ｍのエチルマグネシウムブロマイド溶液(２８.２mL)を、ゆっくりした流れとして、−７８℃に冷却した、機械的に撹拌したジエチルエーテル(４００mL)中のテトライソプロピルオルトチタネート(１３.０９mL)および２−(ベンジルオキシ)−３−フルオロベンゾニトリル(実施例２８３ａ、９.６ｇ)の混合物に添加した。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温に１時間３０分間にわたり温めた。氷浴を反応槽の周りに置き、ホウ素トリフルオライドエーテラート(１０.７１mL)をゆっくりした流れとして添加し(注意 発熱性)、混合物を３０分間撹拌した。反応物を冷却し(氷浴)、１Ｍ 水性ＨＣｌでクエンチした(４００mLを少しずつ添加)。水性層を分離し、ジエチルエーテル層をさらに１Ｍ ＨＣｌ(２×２００mL)で抽出した(酢酸エチルを溶解度を高めるためにジエチルエーテルに添加した)。水性層を氷浴で冷却し、撹拌しながら１０Ｍ水性ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。得られた沈殿をセライトを通して濾過し、パッドを水(２００mL)、次いでＤＣＭ (４×２００mL)、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９０：１０、３００mL)で洗浄した。合わせた濾液を分離し、水性層をさらにＤＣＭ(２×２００mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、残渣をＤＣＭ、メタノールで溶出し(廃棄)、そしてメタノール中２０％アンモニアで流すＳＣＸ樹脂(５０ｇ)で精製して、副題化合物を油状物として得た(２.５４ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.54 - 7.50 (1H, m), 7.43 - 7.31 (2H, m), 7.06 - 6.89 (5H, m), 5.22 (2H, s), 0.96 - 0.93 (2H, m), 0.84 - 0.80 (2H, m)。
ｃ) メチル３−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)−３−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエート
１−(２−(ベンジルオキシ)−３−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン(実施例２８３ｂ)およびメチル３−(３,５−ジブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンゾエート(実施例２５２ｇ)から、実施例２５２ｈに類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.94 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.58 - 7.51 (3H, m), 7.44 - 7.32 (5H, m), 7.23 - 7.16 (1H, m), 7.11 - 7.03 (1H, m), 5.19 (2H, s), 3.83 (3H, s), 2.11 (3H, s), 1.26 - 1.14 (4H, m)
ｄ) メチル３−[３−{[１−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエート
メチル３−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)−３−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエート(実施例２８３ｃ)から、実施例２５２ｊに類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6)) 8.63 (1H, s), 7.96 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.09 - 7.02 (1H, m), 6.90 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.79 - 6.74 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.32 - 1.26 (2H, m), 1.12 - 1.09 (2H, m)
ｅ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
副題化合物を、メチル３−[３−{[１−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエート(実施例２８３ｄ)から、実施例２５２ｉの記載に類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.75 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.10 - 7.03 (1H, m), 6.92 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.80 - 6.74 (1H, m), 2.88 - 2.79 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.32 - 1.09 (4H, m), 0.72 - 0.65 (2H, m), 0.58 - 0.50 (2H, m)
ｆ) ３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)−３−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
副題化合物を、Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(実施例２８３ｅ)から、実施例２５９ｄの記載に類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.41 - 8.36 (1H, m), 7.88 - 7.82 (1H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.51 - 7.38 (2H, m), 7.24 - 6.99 (2H, m), 6.87 - 6.82 (1H, m), 6.74 - 6.70 (1H, m), 4.40 - 4.32 (2H, m), 4.07 - 4.00 (2H, m), 2.89 - 2.78 (1H, m), 2.07 (3H, s), 1.29 - 1.16 (4H, m), 0.71 - 0.63 (2H, m), 0.57 - 0.51 (2H, m)
ｇ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[３−フルオロ−２−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)−３−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例２８３ｆ)(０.３ｇ)および２−アミノエタノール(０.１４７ｇ)を、１００℃で、ジオキサン(８mL)中、密閉チューブ中で２４時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ(Xterraカラム０.２％アンモニア／ＭｅＣＮ溶離剤)による精製により、表題化合物を得た(０.０９４ｇ)。
MS:APCI(+ve) 536 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.38 (1H, s), 8.30 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.49 - 7.35 (2H, m), 7.14 (1H, t), 7.07 - 6.94 (1H, m), 6.89 - 6.83 (1H, m), 6.73 - 6.67 (1H, m), 4.49 - 4.42 (1H, m), 4.19 - 4.03 (2H, m), 3.80 - 3.66 (1H, m), 3.33 (2H, s), 2.95 (2H, s), 2.88 - 2.78 (1H, m), 2.58 - 2.54 (1H, m), 2.06 (3H, s), 1.32 - 1.08 (2H, m), 1.07 - 0.99 (2H, m), 0.89 - 0.78 (2H, m), 0.70 - 0.64 (2H, m), 0.58 - 0.48 (2H, m)。
次の実施例２８４−２８７(表１２)を、実施例２８３の記載に類似の方法を使用して製造した：
実施例２８４
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)−３−フルオロフェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
実施例２８５
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(３−フルオロ−２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
実施例２８６
Ｎ−シクロプロピル−３−{３−[(１−{２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]−３−フルオロフェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド
実施例２８７
Ｎ−シクロプロピル−３−{３−[(１−{３−フルオロ−２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
Figure 2010531345
実施例２８８
Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−３−{３−[(１−メチル−１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) メチル３−[(シアノメチル)アミノ]−４−エチルベンゾエート
撹拌しているＴＨＦ(５６.７mL)中のメチル３−アミノ−４−エチルベンゾエート(６.１０ｇ)の溶液に、室温でヒューニッヒの塩基(１１.８９mL)、続いてブロモアセトニトリル(４.７４mL)を添加した。混合物を加熱還流した１６時間を添加した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。１Ｎ 水性ＨＣｌおよびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、副題化合物を油状物として得た(７.４６ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.35 (d, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.97 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.32 (d, 3H), 1.15 (t, 3H)
ｂ) メチル３−(３,５−ジブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−エチルベンゾエート
副題化合物を、メチル３−[(シアノメチル)アミノ]−４−エチルベンゾエート(実施例２８８ａ)から、実施例２５２ｇの記載に類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.14 (d, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.11 (t, 3H) Other resonances obscured under solvent peak (2.4 ppm)
ｃ) メチル３−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−エチルベンゾエート
副題化合物を、メチル３−(３,５−ジブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−エチルベンゾエート(実施例２８８ｂ)およびα,α−ジメチル−２−(フェニルメトキシ)−ベンゼンメタンアミン(実施例１９８ｄ)から、実施例２５２ｈの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 576 (M+H)+。
ｄ) ３−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−エチルベンズアミド
副題化合物を、メチル３−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−エチルベンゾエート(実施例２８８ｃ)から、実施例２５２ｉの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 601 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.42 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 9H), 7.10 (t, 2H), 6.96 (t, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.39 (q, 2H), 1.84 (d, 6H), 1.06 (t, 3H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
ｅ) Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−３−[３−{[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
副題化合物を、３−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−エチルベンズアミド(実施例２８８ｄ)から、実施例２５２ｊの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 433 (M+H)+。
ｆ) ３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−エチルベンズアミド
副題化合物を、Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−３−[３−{[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド(実施例２８８ｅ)から、実施例２５２ｋの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 495 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.43 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 6.65 (q, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.06 (t, 3H), 0.70 - 0.67 (m, 2H), 0.57 - 0.54 (m, 2H)
ｇ) Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−３−{３−[(１−メチル−１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
表題化合物を、３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−エチルベンズアミド(実施例２８８ｆ)から、実施例２５２ｌの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 490.4 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.43 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.67 - 6.62 (m, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.06 (t, 3H), 0.70 - 0.66 (m, 2H), 0.55 - 0.53 (m, 2H)。
次の実施例２８９から２９２(表１３)を、３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−エチルベンズアミド(実施例２８８ｆ)および適当なアミンから、実施例２８８の記載に類似の方法を使用して製造した。
実施例２８９
Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−３−[３−({１−[２−(２−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
実施例２９０
Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−３−{３−[(１−{２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
実施例２９１
Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−３−[３−{[１−(２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
実施例２９２
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−エチルベンズアミド
Figure 2010531345
Figure 2010531345
次の実施例２９３から２９８(表１４)を、３−(３−(１−(２−(２−クロロエトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例１６７ｅ)および適当なアミンを使用して、実施例２３０の記載に類似の方法を使用して製造した。
実施例２９３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−(２−{[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
実施例２９４
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−(２−{[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}エトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
実施例２９５
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{２−[(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
実施例２９６
Ｎ−シクロプロピル−３−{３−[(１−{２−[２−(５,６−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド
実施例２９７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{３−[(１−{２−[２−(１−メチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
実施例２９８
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{２−オキソ−３−[(１−{２−[２−(プロピルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]ピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
実施例２９９
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{３−[(１−{２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
炭酸カリウム(２１６mg)およびセシウムフルオライド(３６.５mg)を、ＤＭＦ(９mL)中のＮ−シクロプロピル−３−(３−(１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例１６７ｄ、５００mg)に添加し、１時間撹拌した。(Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(３１１mg)を添加し、反応物を３日間撹拌した。反応混合物を単離／精製せずに使用した。
MS:APCI(+ve) 473 (M+H)+。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
エタノールアミン(１mL)を、ＤＭＦ(３mL)中のＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−{３−[(１−{２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド(実施例２９９ａ、７.８１ｇ)に添加した。反応物を５０℃で一夜加熱した。反応混合物を水およびＤＣＭに分配した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(Xbridgeカラム、０.２％(ｖ／ｖ)水性アンモニア中アセトニトリルの勾配で溶出)での精製により、溶媒除去およびジエチルエーテルでのトリチュレート後に表題生成物を得た(０.１０２ｇ)。
1H NMR δ (CD3OD) 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 3H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 4H), 2.11 - 2.07 (m, 3H), 1.28 - 1.07 (m, 4H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)。
MS:APCI(+ve) 534 (M+H)+。
実施例３００
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(３−(１−(２−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)ベンズアミド(実施例２９９ａ)およびエチルアミンから、実施例２９９ｂの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
1H NMR δ (CD3OD) 7.80 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 3H), 6.55 (d, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 4H), 1.14 - 1.04 (m, 4H), 0.78 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)。
実施例３０１
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(３−(１−(２−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)ベンズアミド(実施例２９９ａ)およびメチルアミンから、実施例２９９ｂの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 504 (M+H)+。
1H NMR δ (CD3OD) 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 3H), 6.57 (d, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.40 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.28 - 1.13 (m, 4H), 1.14 - 1.09 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H)。
実施例３０２
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−({(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−{３−[(１−{２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
副題化合物をから、Ｎ−シクロプロピル−３−(３−(１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例１６７ｄ)および(Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート実施例２９９ａの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 473 (M+H)+。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−({(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
表題化合物をＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−{３−[(１−{２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド(実施例３０２ａ)から、実施例２９９ｂの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 534 (M+H)+。
1H NMR δ (CD3OD) 7.80 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.27 - 1.07 (m, 4H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H)。
実施例３０３
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｓ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物をＮ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−({(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(実施例３０２ａ)から、実施例２９９ｂの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
1H NMR δ (CD3OD) 7.80 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 2H), 3.46 (q, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.08 (td, 3H), 0.78 - 0.72 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)。
実施例３０４
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物をＮ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−({(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(実施例３０２ａ)から、実施例２９９ｂの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 504 (M+H)+。
1H NMR δ (CD3OD) 7.80 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 3H), 6.56 (d, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.40 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.29 - 1.19 (m, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H)。
実施例３０５
３−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−{[１−メチル−１−(２−{[(４Ｓ)−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル]メトキシ}フェニル)エチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
アセトニトリル(１０mL)中のＮ−シクロプロピル−３−(３−(２−(２−ヒドロキシフェニル)プロパン−２−イルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例１３４、０.５ｇ)の溶液を、炭酸カリウム(０.４９５ｇ)および(Ｓ)−(２−オキソオキサゾリジン−４−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(０.３２４ｇ)で窒素下に処理した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を固体として得た(０.６ｇ)。
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
ｂ) ３−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
水(１０mL)およびＭｅＯＨ (１０mL)中のＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−{[１−メチル−１−(２−{[(４Ｓ)−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル]メトキシ}フェニル)エチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド(実施例３０５ａ)(０.６ｇ)の溶液を、水酸化カリウム(０.１３０ｇ)で窒素下に処理した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水(２００mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(２５０mL)。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Geminiカラム、０.２％(ｖ／ｖ)水性アンモニア中アセトニトリルの勾配で溶出)での精製により、表題化合物を固体として得た(０.１０５ｇ)。
MS:APCI(+ve) 492 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.49 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.03 - 6.86 (m, 3H), 6.73 - 6.59 (m, 2H), 4.74 - 4.53 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.74 - 1.52 (m, 2H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.63 - 0.51 (m, 2H)。
実施例３０６
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−２−(ジメチルアミノ)−３−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 ジクロロエタン(１０mL)中の３−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例３０５、０.２５ｇ)を、３７％水性ホルムアルデヒド(０.０２１mL)で窒素下に処理した。得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３２３ｇ)を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水(１２５mL)で希釈し、ＤＣＭ(２５０mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Geminiカラム、０.２％(ｖ／ｖ)水性アンモニア中アセトニトリルの勾配で溶出)による精製により、表題化合物を固体として得た(０.０６９ｇ)。
MS:APCI(+ve) 520 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.60 - 0.50 (m, 2H)。
実施例３０７
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−({１−メチル−１−[２−(２Ｒ)−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５２ｊ)および(Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネートから、実施例２９９ａの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 493 (M+H)+。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
表題化合物をＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−({１−メチル−１−[２−(２Ｒ)−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド(実施例３０７ａ)から、実施例２９９ｂの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 524 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 3H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 0.64 (m, 4H)。
実施例３０８
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物をＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−({１−メチル−１−[２−(２Ｒ)−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド(実施例３０７ａ)から、実施例３００の記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 538 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.63 (m, 4H)
実施例３０９
Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｓ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−({１−メチル−１−[２−(２Ｓ)−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
副題化合物をＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５２ｊ)および(Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネートから、実施例２９９ａに類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 493 (M+H)+。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{[(２Ｓ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
表題化合物をＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−({１−メチル−１−[２−(２Ｓ)−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド(実施例３０９ａ)から、実施例３００の記載に類似の方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 538 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 3H), 6.68 (q, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 0.97 - 0.92 (m, 3H), 0.70 (m, 2H), 0.55 (m, 2H)。
実施例３１０
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]オキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物をＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−({１−メチル−１−[２−(２Ｓ)−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド(実施例３０９ａ)から、実施例３００の記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 524 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.23 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 0.70 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。
実施例３１１
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５２ｋ)から、実施例２５９ｅの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 480.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.61 - 8.44 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 3H), 6.73 - 6.61 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.62 - 0.50 (m, 2H)。
実施例３１２
Ｎ−(２−{２−[１−({４−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}アミノ)−１−メチルエチル]フェノキシ}エチル)グリシン
Figure 2010531345
 ＴＨＦ(１０mL)に溶解した３−(３−(２−(２−(２−アミノエトキシ)フェニル)プロパン−２−イルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例３１１、０.１７ｇ)の溶液を、トリエチルアミン(０.０４９mL)およびメチルブロモアセテート(０.０３４mL)で窒素下に処理した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ水性ＮａＯＨ(２mL)およびメタノール(２mL)で希釈した。溶液を室温で１時間撹拌し、酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(５０mL)。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(溶離剤としてアセトニトリル中水性０.２％アンモニアの９５−５％勾配を使用するPhenomenex Geminiカラム)による精製により、表題化合物を得た(０.０３ｇ)。
MS:APCI(+ve) 538 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.61 - 8.50 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 3H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.81 (s, 6H), 0.71 - 0.57 (m, 4H)
実施例３１３
Ｎ−(２−{２−[１−({４−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル}アミノ)−１−メチルエチル]フェノキシ}エチル)−ベータ−アラニン
Figure 2010531345
 表題化合物を、３−(３−(２−(２−(２−アミノエトキシ)フェニル)プロパン−２−イルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例３１１)およびメチルブロモプロパノエートから、実施例３１２の記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 552.4 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.73 - 8.59 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 6.70 - 6.58 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.18 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 0.74 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.48 (m, 2H)
実施例３１４
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５９ｄ)から、実施例２５９ｅに類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 478.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.45 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.53 - 7.45 (2H, m), 7.19 (1H, t), 6.98 - 6.80 (4H, m), 6.76 - 6.72 (1H, m), 3.97 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.89 - 2.75 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.27 - 0.98 (4H, m), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.57 - 0.51 (2H, m)
実施例３１５
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５９ｄ)実施例２５９ｅから、に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 536.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.45 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.19 (1H, t), 6.96 (1H, d), 6.89 - 6.82 (2H, m), 6.74 (1H, d), 4.35 - 4.26 (1H, m), 4.08 (2H, t), 3.55 - 3.45 (2H, m), 2.83 (2H, t), 2.54 (2H, t), 2.31 (3H, s), 1.96 (3H, s), 1.21 - 1.02 (4H, m), 0.74 - 0.62 (2H, m), 0.57 - 0.48 (2H, m)
実施例３１６
３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−５−{３−[(１−メチル−１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) メチル３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエート
副題化合物を、３−[５−ブロモ−３−[[１−メチル−１−[２−(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、メチルエステル(実施例２５２ｈ)から、実施例２５２ｊの方法を使用して製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.55 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 6.80 - 6.66 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 6H)
ｂ) メチル３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート
副題化合物を、メチル３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエート(実施例３１６ａ)から、実施例２５２ｋの方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 474 (M+H)+。
ｃ) ３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチル安息香酸
水(５.００mL)中の水酸化リチウム一水和物(０.１７７ｇ)を、ＴＨＦ(１０mL)中のメチル３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート(実施例３１６ｂ、１.１７ｇ)に添加し、反応混合物を４時間、室温で撹拌した。水を添加し、溶液を２Ｍ ＨＣｌで酸性化した。これを酢酸エチルで抽出した(２ｘ)。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を固体として得た(１ｇ)。
MS:APCI(+ve) 460 (M+H)+。
ｄ) ３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド
ＤＭＦ(３mL)中の３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチル安息香酸(実施例３１６ｃ、０.１３ｇ)に、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)(０.１８２ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１４８mL)を添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いでＯ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.０４７ｇ)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(０.１３ｇ)。
MS:APCI(+ve) 489 (M+H)+。
ｅ) ３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４−メチル−５−{３−[(１−メチル−１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
表題化合物を、３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド(実施例３１６ｄ)から、ジオキサンを溶媒として使用し、そして反応時間が５分間である以外実施例１６７ｆの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 484.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.60 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.95 - 6.91 (m, 3H), 6.67 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.83 (s, 6H)。
実施例３１７
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−{３−[(１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) メチル３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエート
アセトニトリル(８mL)に溶解したメチル３−(３−(１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンゾエート(実施例１６７ｃ)(０.４５ｇ)の溶液を、炭酸カリウム(１.５８９ｇ)および１−ブロモ−２−クロロエタン(０.９５３mL)で窒素下に処理した。得られた懸濁液を８３℃で１０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、水(３００mL)で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を泡状物として得た(０.５２０ｇ)。
MS:APCI(+ve) 454 (M+H)+。
ｂ) ３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸
副題化合物を、メチル３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエート(実施例３１７ａ)から、実施例３１６ｃの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 440 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.95 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.18 (t, 4H)。
ｃ) ３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド
副題化合物を、３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(実施例３１７ ｂ)から、実施例３１６ｄの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 469 (M+H)+。
ｄ) Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−{３−[(１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
表題化合物を、３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチル安息香酸(実施例３１７ｃ)から、実施例３１６ｅの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 464 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.76 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, 3H), 7.19 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 - 6.85 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 0.85 (d, 2H), 1.07 (s, 2H)。
実施例３１８
Ｎ−シクロプロピル−５−{３−[(１−{２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリン
水(２３mL)中の鉄粉(４.３０ｇ)および塩化アンモニウム(１.１４３ｇ)の混合物を、還流下に１００℃で３０分間加熱した。この熱混合物に１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン(５.００ｇ)をゆっくり添加し、次いで反応混合物を還流下に１００℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで抽出した(３×５０mL)。有機溶液を水(３×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減得圧下濃縮し副題化合物(３.５９ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 6.86 - 6.79 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.11 (s, 3H)
ｂ) ２−(５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ)アセトニトリル
ヒューニッヒの塩基(６.１５mL)を、ＴＨＦ(５０mL)中の５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリン(実施例３１８ａ、３.５９ｇ)に室温で添加し、続いてブロモアセトニトリル(２.４５１mL)を添加した。反応物を一夜加熱還流した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。２Ｎ ＨＣｌおよびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、副題化合物を固体として得た(６.６１ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 6.92 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.78 (s, 1H), 2.13 (s, 3H)。
ｃ) [(５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル)アミノ]アセトニトリル
酢酸エチル(１２mL)に溶解した２−(５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ)アセトニトリル(実施例３１８ｂ、４.００ｇ)の溶液にヒューニッヒの塩基(１４.３７mL)、メタノール(４mL)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.３５１ｇ)を添加した。得られた混合物を９０℃で一夜、一酸化炭素の雰囲気(５バール)下に撹拌した。冷却した反応混合物を蒸発乾固して、残渣をシリカのパッドを通し、１：１ 酢酸エチル：イソヘキサンで溶出した。濾液を真空蒸発させて、副題化合物を固体として得た(４.７１ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.19 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
ｄ) メチル５−(３,５−ジブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−２−フルオロ−４−メチルベンゾエート
撹拌しているＤＣＭ(８８mL)中の臭化オキサリル(５.９７mL)の溶液に、０℃で窒素下に、ＤＣＭ(８８mL)中の[(５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル)アミノ]アセトニトリル(実施例３１８ｃ、４.７１ｇ)の溶液を滴下した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、その後ＤＭＦ(０.３２８mL)を添加した。反応混合物を、次いで一夜加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水(１００mL)を１５分間(注意)にわたり添加し、次いで有機層(＋２回のさらなるＤＣＭ抽出)を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いでシリカパッドに注ぎ、ＤＣＭで溶出した。溶媒を真空で除去して、副題化合物を得た(４.９６ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
ｅ) メチル５−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−２−フルオロ−４−メチルベンゾエート
ジオキサン(１０mL)中の１−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン(１.０２６ｇ)の溶液をメチル５−(３,５−ジブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−２−フルオロ−４−メチルベンゾエート(実施例３１８ｄ、１.５００ｇ)およびヒューニッヒの塩基(０.９３６mL)で窒素下に処理した。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を２Ｍ ＨＣｌで抽出し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物(２.３１０ｇ)泡状物として得た。
MS: APCI (+ve) 580, 582 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.87 - 7.49 (m, 4H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.30 - 1.05 (m, 4H)。
ｆ) メチル２−フルオロ−５−[３−{[１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエート
エタノール(３０mL)中のメチル５−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−２−フルオロ−４−メチルベンゾエート(実施例３１８ｅ、２.３１０ｇ)に、ギ酸アンモニウム(３.５３ｇ)およびＰｄ／Ｃ(０.０４２ｇ)を添加した。反応物を７５℃で３時間加熱した。ヒューニッヒの塩基(３mL)を添加し、反応物を９０℃で４時間加熱した。さらに触媒、ギ酸アンモニウムおよびヒューニッヒの塩基を添加し、反応物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を、次いで、グラスファイバーフィルターを通して熱濾過し、５００mL エタノール、続いて５００mL ＤＣＭ、続いて５００mL １０％メタノール／ＤＣＭで洗い流した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨ／ＤＣＭ濾液を合わせ、蒸発させて、得られた残渣をＤＣＭおよび水に分配した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を固体として得た(１.０６３ｇ)。
MS:APCI(+ve) 410 (M+H)+。
1H NMR δ (CDCl3) 11.29 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 2H), 6.86 (td, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.37 - 1.23 (m, 4H)
ｇ) Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−５−[３−{[１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
イソプロピルマグネシウムクロライド(５.１９mLのＴＨＦ中２.０Ｍ溶液)を、２０分間にわたり、ＴＨＦ(２０mL)中のシクロプロピルアミン(１.８３０mL)およびメチル２−フルオロ−５−[３−{[１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエート(実施例３１８ｆ、１.０６３ｇ)の溶液に、撹拌しながら室温で窒素下に添加した。反応混合物を１時間撹拌した。水および２Ｍ ＨＣｌを注意深く添加し、揮発物を真空で除去した。残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を得た(１.１８９ｇ)。
MS:APCI(+ve) 435 (M+H)+。
1H NMR δ (CDCl3) 11.35 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.18 - 2.14 (m, 3H), 1.41 - 1.23 (m, 4H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.65 - 0.57 (m, 2H)。
ｈ) ５−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド
アセトニトリル(３０mL)中のＮ−シクロプロピル−２−フルオロ−５−[３−{[１−(２−ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(実施例３１８ｇ、１.１８９ｇ)の溶液に、炭酸カリウム(３.７８ｇ)、続いて１−ブロモ−２−クロロエタン(４.５４mL)を添加した。反応物を９５℃で３２時間、窒素下に加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキをさらにアセトニトリルで洗浄した。濾液を回収し、溶媒を真空で除去して、副題化合物を得た(１.３６８ｇ)。
MS:APCI(+ve) 497/498 (M+H)+。
1H NMR δ (CDCl3) 7.80 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.23 - 1.16 (m, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 1H), 0.83 - 0.76 (m, 2H), 0.56 - 0.50 (m, 2H)。
ｉ) Ｎ−シクロプロピル−５−{３−[(１−{２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド
ジオキサン(３mL)中のエチルアミン(２.０１２mLのＴＨＦ中２Ｍ)および５−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例３１８ｈ、１００mg)の溶液を、２４時間、１００℃で、密閉チューブ加熱した。さらにエチルアミン(２.０１２mLのＴＨＦ中２Ｍ溶液)を添加し、反応物をさらに２４時間加熱した。分取ＨＰＬＣ(Xbridgeカラム０.２％(ｖ／ｖ)水性アンモニア中アセトニトリルの勾配で溶出)による精製により、表題化合物を固体として得た(１０mg)。
MS:APCI(+ve) 506.2 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.33 (s, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 4H), 1.08 - 0.94 (m, 4H), 0.91 - 0.79 (m, 1H), 0.72 - 0.58 (m, 2H), 0.56 - 0.45 (m, 2H)。
実施例３１９
Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチル−５−{３−[(１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
Figure 2010531345
 ジオキサン(１mL)中の５−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例３１８ｈ、１００mg)およびメチルアミン、水(０.１mL)中４０重量％の溶液に、ヨウ化カリウム(３３.４mg)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで４０℃一夜加熱した。反応物を５０℃で４８時間加熱した。分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Gemini、０.２％(ｖ／ｖ)水性アンモニア中アセトニトリルの勾配で溶出、続いてXbridgeカラム０.２％(ｖ／ｖ)水性アンモニア中アセトニトリルの勾配で溶出)による精製により、表題化合物を固体として得た(１７mg)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.34 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.24 - 1.00 (m, 4H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H)。
MS:APCI(+ve) 492.2 (M+H)+。
実施例３２０
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−{[１−メチル−１−(２−{[２−(メチルアミノ)エチル]スルファニル}フェニル)エチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ２−(ベンジルオキシ)エタンチオール
炭酸カリウム(１１.２０ｇ)をメタノール(１７０mL)／水(８５mL)中のＳ−２−(ベンジルオキシ)エチルエタンチオエート(８.５２ｇ)に添加し、反応物を２０分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し性塩化アンモニウムおよび乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(６.６４ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.33 - 7.24 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 3.61 (q, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.59 (t, 1H)
ｂ) ２−{[２−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}ベンゾニトリル
ＤＭＦ(２０mL)中の２−ニトロベンゾニトリル(５.８５ｇ)の溶液を２−(ベンジルオキシ)エタンチオール(実施例３２０ａ、６.６４ｇ)で処理し、水(５mL)中の水酸化カリウム(３.７６ｇ)の溶液を、窒素下に滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣を精製して(イソヘキサン中５０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題化合物を固体として得た(７.０８ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.60 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 6H), 4.54 - 4.53 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.24 (t, 2H)
ｃ) ２−(２−{[２−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}フェニル)プロパン−２−アミン
ＴＨＦ(４０mL)に溶解した塩化セリウム(III)(９.１５ｇ)の懸濁液を、５０℃で３時間、窒素下に撹拌した。得られた懸濁液を冷却し、２−{[２−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}ベンゾニトリル(実施例３２０ｂ、５ｇ)を添加した。混合物を−１０℃に冷却し、その後メチルリチウム(臭化リチウムとの複合体として１.５Ｍ溶液、３０.９mL)を添加した。混合物を−１０℃で３０分間維持し、その後８８０アンモニア(１０mL)でクエンチした。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで固体を濾取し、廃棄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を２Ｍ水性ＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(廃棄)。水性層を８８０アンモニアで塩基性化し、酢酸エチル(ethyl actetate)で抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た(３.２０ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 5H), 7.15 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.63 (s, 6H)
ｄ) メチル３−[３−{[１−(２−{[２−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート
副題化合物をメチル３−(３,５−ジブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート(実施例２５２ｇ)および２−(２−{[２−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}フェニル)プロパン−２−アミン(実施例３２０ｃ)から、実施例２５２ｈに類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(-ve) 639 (M-H)-。
ｅ) ３−[３−{[１−(２−{[２−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
副題化合物を、メチル３−[３−{[１−(２−{[２−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート(実施例３２０ｄ)から、実施例２５２ｉの記載に類似の方法を使用して製造した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾取して、副題生成物を得た(２.２２ｇ)。濾液を真空で濃縮し、次いで精製して、(１００％ジエチルエーテルから１００％酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)。生成物含有フラクションを合わせ、真空濃縮して、さらに副題化合物(１.７ｇ)を固体として得た。
MS:APCI(+ve) 665 (M+H)+。
ｆ) ３−[３−{[１−(２−{[２−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
エタノール(３５mL)中の３−[３−{[１−(２−{[２−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例３２０ｅ、１.７ｇ)に、ギ酸アンモニウム(２.２５５ｇ)およびＰｄ／Ｃ(０.５４４ｇ)を添加し、得られた溶液７５℃で１時間加熱した。室温に冷却後、エタノール(５mL)中でスラリー化したタイプ４９０ペースト１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２７２ｇ)を添加し、反応物を７５℃で１時間加熱した。反応物をセライトを通して濾過し、次いで濾液を真空で濃縮し、次いでＤＣＭで抽出した。有機溶液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(１.２９０ｇ)。
MS:APCI(+ve) 587 (M+H)+。
ｇ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{３−[(１−{２−[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド
３−[３−{[１−(２−{[２−(ベンジルオキシ)エチル]スルファニル}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例３２０ｆ、１.２ｇ)を、ＤＣＭ(１２０mL)中で撹拌し、０℃に冷却した。三臭化ホウ素(０.３８７mLのＤＣＭ中１Ｍ溶液)を０℃で滴下し、反応物を３０分間、０℃撹拌した。さらに４当量の三臭化ホウ素溶液を１時間後添加し、反応物を室温に温めた。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物精製して(１００％ジエチルエーテルから１００％酢酸エチルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題化合物を固体として得た(０.６ｇ)。
MS:APCI(+ve) 497 (M+H)+。
ｈ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−{[１−メチル−１−(２−{[２−(メチルアミノ)エチル]スルファニル}フェニル)エチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{３−[(１−{２−[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド(実施例３２０ｇ、０.１５ｇ)をＤＣＭ(２０mL)中で撹拌し、−４０℃に冷却し、その後トリエチルアミン(０.０４６mL)およびメタンスルホニルクロライド(０.０２４mL)を添加した。反応物を室温に温め、メチルアミン(水中４０％)およびエタノール(５mL)を添加した。反応物を次いで１８時間、１００℃で撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いでメタノールで溶出し(廃棄)、メタノール中２０％アンモニアでフラッシュするＳＣＸ樹脂で精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Geminiカラム、溶離剤：アセトニトリル中水性０.２％水性アンモニアの９５−５％勾配)。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た(３mg)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (d, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (d, 6H), 0.63 (d, 4H)
MS:APCI(+ve) 510 (M+H)+。
実施例３２１
３−{３−[(１−{２−[(２−アミノエチル)スルファニル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) ３−{３−[(１−{２−[(２−クロロエチル)スルファニル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
アセトニトリル(２mL)に溶解したＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{３−[(１−{２−[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド(実施例３２０ｇ、０.１５ｇ)の溶液を、トリエチルアミン(０.０４８mL)およびトリエチルアミンヒドロクロライド(４.１６mg)で窒素下に処理した。得られた溶液を０℃で撹拌し、その後ｐ−トルエンスルホニルクロライド(０.０５５ｇ)を５分間にわたり添加した。塩化リチウム(０.０６４ｇ)を、次いで添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水(２００mL)で希釈し、ＤＣＭ(２００mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を得た(０.１４ｇ)。
MS:APCI(+ve) 516 (M+H)+。
ｂ) ３−{３−[(１−{２−[(２−アミノエチル)スルファニル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
表題化合物を、３−{３−[(１−{２−[(２−クロロエチル)スルファニル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例３２０ａ)から、実施例２５２ｌの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 496 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (dd, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.87 - 2.84 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.00 (d, 3H), 1.84 (d, 6H), 1.54 (s, 1H), 0.70 (q, 2H), 0.56 (q, 2H)
実施例３２２
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−({１−[２−({２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}スルファニル)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、エタノールアミンおよび３−{３−[(１−{２−[(２−クロロエチル)スルファニル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例３２１ａ)から、実施例２５２ｌの記載に類似の方法を使用して製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(アセトニトリル中水性０.２％アンモニアの９５−５％勾配で溶出するX-Bridgeカラム)で精製して、表題化合物を固体として得た。
MS:APCI(+ve) 540 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.59 (dd, 2H), 4.42 (t, 1H), 3.39 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.85 (dq, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (d, 6H), 0.70 (q, 2H), 0.56 (q, 2H)
実施例３２３
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−{３−[(１−メチル−１−{２−[３−(メチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) (Ｚ)−３−(２−シアノフェニル)アクリル酸
ＴＨＦ(３０mL)に溶解した１−ニトロソナフタレン−２−オール(５ｇ)を、ｐ−トルエンスルホニルクロライド(６.６１ｇ)で窒素下に処理した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水(３０mL)中の水酸化ナトリウム(４.０４ｇ)を、温度を２５℃以下に維持するために３０分間にわたり滴下して処理した。反応混合物を水(２００mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(２００mL)(廃棄)。水性層を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し(２００mL)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残渣をイソヘキサン中５０％ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を固体として得た(４.７５ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 12.87 (s, 1H), 7.90 - 7.47 (m, 4H), 7.19 (d, J = 79.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 79.0 Hz, 1H)。
ｂ) ３−(２−シアノフェニル)プロパン酸
エタノール(５０mL)中の(Ｚ)−３−(２−シアノフェニル)アクリル酸(実施例３２３ａ、４.７５ｇ)のスラリーを、エタノール(５０mL)中５％パラジウム(０.２９２ｇ)に添加し、２.０バール水素圧下、２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液蒸発乾固して、副題化合物を固体として得た(４.３６ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.78 (d, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.62 (t, 2H)
ｃ) ２−(３−ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリル
ＤＣＭ(４０mL)中の３−(２−シアノフェニル)プロパン酸(実施例３２３ｂ、４.３６ｇ)の溶液を、塩化オキサリル(３.２６mL)で窒素下に処理した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、トルエンと共沸蒸留した。固体をＴＨＦ(３０mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(１.８８３ｇ)を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム(１.８８３ｇ)を添加し、４時間撹拌した。反応にはさらに３日間およびさらに水素化ホウ素ナトリウム(１８.８３ｇ)が必要であった。反応混合物を蒸発させて、水(２００mL)で希釈し、および酢酸エチルで抽出した(２００mL)。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た(３.８３ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.78 (d, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.62 (t, 2H)
ｄ) ２−(３−(ベンジルオキシ)プロピル)ベンゾニトリル
ＤＭＦ(４０mL)中の２−(３−ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリル(実施例３２３ｃ、３.８３ｇ)を、窒素下に６０％水素化ナトリウム(１.１４０ｇ)で処理し、室温で１時間撹拌し、その後臭化ベンジル(２.８３mL)を添加した。得られた溶液を２０℃で６０時間撹拌した。反応混合物を水(２００mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(２００mL)。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残渣を精製した(イソヘキサン中３０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を油状物として得た(２.３ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.60 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H)
ｅ) ２−{２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]フェニル}プロパン−２−アミン
ＴＨＦ(２０mL)に溶解した塩化セリウム(III)(４.５１ｇ)の懸濁液を、５０℃で３時間、窒素下に撹拌した。得られた懸濁液を冷却し、２−(３−(ベンジルオキシ)プロピル)ベンゾニトリル(実施例３２３ｄ、２.３ｇ)を添加した。混合物を−１０℃に冷却し、その後１.５Ｍ メチルリチウムを臭化リチウム(１５.２５mL)との複合体として添加した。混合物を−１０℃で３０分間維持し、その後８８０アンモニア(１０mL)でクエンチした。混合物を室温で１時間撹拌し、その後固体を濾取した(廃棄)。濾液を水(１００mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(２００mL)。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た(２.０５ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.48 (d, 1H), 7.40 - 7.07 (m, 8H), 4.57 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 1.62 (s, 6H)。
ｆ) メチル３−{３−[(１−{２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート
副題化合物をメチル３−(３,５−ジブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート(実施例２５２ｇ)および２−(２−(３−(ベンジルオキシ)プロピル)フェニル)プロパン−２−アミン(実施例３２３ｅ)から、実施例２５２ｈに類似の方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 622 (M+H)+。
ｇ) ３−{３−[(１−{２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
副題化合物をメチル３−{３−[(１−{２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート(実施例３２３ｆ)から、実施例２５２ｉに類似の方法を使用して製造した。
1H NMR δ (CDCl3) 7.59 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.15 (m, 10H), 6.80 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 8H), 0.90 - 0.78 (m, 2H), 0.64 - 0.51 (m, 2H)
ｈ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−({１−[２−(３−ヒドロキシプロピル)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
副題化合物を３−{３−[(１−{２−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−５−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例３２３ｇ)から、実施例２５２ｊに類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 479 (M+H)+。
ｉ) ３−[３−({１−[２−(３−ブロモプロピル)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
ＴＨＦ(１０mL)に溶解したＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−({１−[２−(３−ヒドロキシプロピル)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(実施例３２３ｈ)(０.４ｇ)を、四臭化炭素(０.２７７ｇ)で窒素下に処理した。得られた混合物を０℃に冷却し、その後トリフェニルホスフィン(０.２１９ｇ)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残渣を精製して(酢酸エチル中５０％ＤＣＭで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)、副題化合物を固体として得た(０.１３５ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 3.38 (t, 2H), 3.08 - 2.82 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (d, 6H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.66 - 0.55 (m, 2H)
ｊ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−{３−[(１−メチル−１−{２−[３−(メチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド
表題化合物を、３−[３−({１−[２−(３−ブロモプロピル)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例３２３ｇ)から、実施例２５９ｅの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 492.4 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.65 - 8.55 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 6H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 0.81 - 0.69 (m, 2H), 0.67 - 0.55 (m, 2H)。
実施例３２４
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−(２−{２−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}ピロリジン−１−イル)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) Ｎ−シクロプロピル−３−{３−[２−(２−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド
ＤＣＭ(１０mL)中のＮ−シクロプロピル−３−(３−(２−(２−メトキシフェニル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例９７、０.９９３ｇ)に、三臭化ホウ素(４.４７mLのＤＣＭ中１Ｍ溶液)を０℃で添加し、反応物を３時間撹拌した。さらに三臭化ホウ素(４.４７mLのＤＣＭ中１Ｍ溶液)を添加し、反応物を３時間撹拌した。氷、続いて水を添加し、水性層をＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。水性層をｐＨ７に中和し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、全ての合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を除去して、副題化合物を固体として得た(０.７８６ｇ)。
MS:APCI(+ve) 432 (M+H)+。
ｂ) ３−[３−{２−[２−(３−クロロプロポキシ)フェニル]ピロリジン−１−イル}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
アセトニトリル(５mL)中のＮ−シクロプロピル−３−{３−[２−(２−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド(実施例３２４ａ、０.２ｇ)を炭酸カリウム(０.６４２ｇ)および１−ブロモ−３−クロロプロパン(０.４５９mL)で窒素下に処理した。得られた懸濁液を８３℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(０.２３ｇ)。
MS:APCI(+ve) 507 (M+H)+。
ｃ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−(２−{２−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]フェニル}ピロリジン−１−イル)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
３−[３−{２−[２−(３−クロロプロポキシ)フェニル]ピロリジン−１−イル}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例３２４ｂ、０.２３ｇ)およびメチルアミン(１mL)を、ＣＥＭマイクロ波中でジオキサン中、１１０℃で１５分間加熱した。得られた溶液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ(アセトニトリル中水性０.２％アンモニアの９５−５％勾配を使用するX-Bridgeカラム)で精製して、表題化合物を固体として得た(０.０２８ｇ)。
MS:APCI(+ve) 502 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 4H), 6.57 - 6.57 (m, 1H), 5.97 - 5.94 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 3H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 5H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
実施例３２５および実施例３２６
(Ｒ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(３−(２−(２−(３−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)ベンズアミドおよび(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−(３−(２−(２−(３−(メチルアミノ)プロポキシ)フェニル)ピロリジン−１−イル)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)ベンズアミド
実施例３２４からのラセミ混合物をキラルＨＰＬＣ(８０：２０ ＭｅＯＨ中０.１％トリエチルアミン：メタノール中０.１％酢酸で溶出するChirobiotic Vカラム)で精製して、２個の指定されていない単一エナンチオマーを得た。
異性体１：
MS:APCI(+ve) 502.2 (M+H)+。
キラル純度ＨＰＬＣにより２２０nMで９５.５％
および
異性体２
MS:APCI(+ve) 502.2 (M+H)+。
キラル純度ＨＰＬＣにより２２０nMで９７.１％
実施例３２７
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−(２−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ピロリジン−１−イル)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2010531345
 ａ) ベンジル２−(２−(１−(４−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル)ピロリジン−２−イル)フェノキシ)エチル(メチル)カルバメート
炭酸セシウム(０.２７４ｇ)を、アセトニトリル(４mL)中のＮ−シクロプロピル−３−{３−[２−(２−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−１(２Ｈ)−イル}−４−メチルベンズアミド(実施例３２４ａ、０.１８ｇ)およびベンジル２−クロロエチル(メチル)カルバメート(０.０９６ｇ)の溶液に添加し、反応物を９０℃で７２時間加熱した。ＤＣＭおよび水を添加し、有機層を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空で除去した。精製(ＤＣＭ中３０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)により、副題化合物を油状物として得た(０.１２２ｇ)。
MS:APCI(+ve) 622 (M+H)+。
ｂ) Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−(２−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}ピロリジン−１−イル)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
エタノール(１０mL)中のベンジル２−(２−(１−(４−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イル)ピロリジン−２−イル)フェノキシ)エチル(メチル)カルバメート(実施例３２７ａ、０.１２２ｇ)の溶液を、Ｐｄ／Ｃカートリッジを通して、２ml／分で、最大水素下、４０℃で、H cubeハイドロゲネーター上をポンプ輸送した。溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(Xbridgeカラム、０.２％(ｖ／ｖ)水性ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配で溶出)により、表題生成物を固体として得た(４５mg)。
MS:APCI(+ve) 488 (M+H)+。
1H NMR δ (CD3OD) 7.78 (dt, 1H), 7.70 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 4H), 6.67 - 6.63 (m, 1H), 6.36 - 6.28 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.55 - 2.37 (m, 4H), 2.22 - 1.54 (m, 6H), 0.85 - 0.75 (m, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H)。
実施例３２８
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) (２Ｒ,３Ｒ)−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オール
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−２−メチル−１−フェニルプロピル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(実施例１３６ｂ、１.４６ｇ)をメタノール(１０mL)中で撹拌し、次いで塩化水素(ジオキサン中４Ｍ)(１０mL)を添加した。反応物を７０℃で７時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をトルエンと共沸蒸留し、次いでエーテル中で２日間トリチュレートし、その後溶媒を真空で濃縮して、副題化合物を得た(０.４７ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.51 (s, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)
ｂ) メチル３−[５−ブロモ−３−{[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート
ＴＨＦ(３mL)中のメチル３−(３,５−ジブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート(実施例２５２ｇ、０.９ｇ)に、(２Ｒ,３Ｒ)−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オール(実施例３２８ａ、０.３８９ｇ)およびヒューニッヒの塩基(０.３７４mL)を添加し、反応物を５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し粗生成物を得て、それを一夜２：１ イソヘキサン／ジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た。濾液(イソヘキサン中５０−１００％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)を精製して、さらに副題化合物を得た(合計０.８２０ｇ)。
MS:APCI(+ve) 506 (M+H)+。
ｃ) メチル３−[５−ブロモ−３−{[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート
副題化合物を、メチル３−(５−ブロモ−３−((１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−５−フルオロ−４−メチルベンゾエート(実施例３２８ｂ)から、実施例２５９ｂの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 426 (M+H)+。
ｄ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
副題化合物を、メチル３−フルオロ−５−[３−{[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンゾエート(実施例３２８ｃ)から、実施例２５２ｉの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 451 (M+H)+。
ｅ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−{[(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチル−３−オキソ−１−フェニルプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
ＤＣＭ(８mL)中のデスマーチンペルヨージナン(０.９１１ｇ)の溶液を、ＤＣＭ(８mL)中のＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[(１Ｒ,２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド(実施例３２８ｄ、０.６４ｇ)の溶液に２２℃で滴下した。得られた混合物を２２℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、さらに１５分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を固体として得た(０.６ｇ)。
MS:APCI(+ve) 449 (M+H)+。
ｆ) Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２８４ｇ)を、ＤＣＭ(１５mL)中のＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−{[(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチル−３−オキソ−１−フェニルプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド(実施例３２８ｅ、０.３ｇ)、ピロリジン(０.２２１mL)およびヒューニッヒの塩基(０.４６７mL)に添加した。得られた懸濁液を２２℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、その後ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(溶離剤としてアセトニトリル中水性０.２％アンモニアの７５−５％勾配を使用するPhenominexカラム)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た(０.０４６ｇ)。
MS:APCI(+ve) 504 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.14 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 5.07 - 5.05 (m, 1H), 2.85 (q, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.73 (t, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.69 (t, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)。
実施例３２９
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−メチル−１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
Figure 2010531345
 表題化合物を、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−{[(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチル−３−オキソ−１−フェニルプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド(実施例３２８ｅ)およびピペリジンから、実施例３２８ｆの記載に類似の方法を使用して製造した。
MS:APCI(+ve) 518 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.30 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 6.69 (dd, 2H), 5.08 - 5.05 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.23 - 1.88 (m, 7H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 3H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)。
実施例３３０
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[(１−メチル−１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
Figure 2010531345
 ａ) メチル３−アミノ−４−クロロベンゾエート。
酢酸(１００mL)に溶解したメチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート(１０ｇ)を、鉄粉(１０.３６ｇ)で窒素下に処理した。得られた混合物を２０℃で２時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液蒸発乾固して、粗生成物を得た。残渣を水性重炭酸ナトリウム溶液(２００mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(２５０mL)。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(８.４１ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 7.47 (s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 4.29 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)
ｂ) メチル４−クロロ−３−{[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}ベンゾエート
酢酸エチル(８０mL)に溶解したメチル３−アミノ−４−クロロベンゾエート(実施例３３０ａ、８.４１ｇ)の懸濁液を、トリエチルアミン(９.４７mL)で窒素下に処理した。得られた混合物を０℃で撹拌し、その後エチルオキサリルクロライド(５.５７mL)を５分間にわたり滴下した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水(１００mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｍ塩酸、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た(１１.２０ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 9.53 - 9.42 (m, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.45 (t, 3H)
ｃ) メチル４−クロロ−３−{[[(２,２−ジメトキシエチル)アミノ](オキソ)アセチル]アミノ}ベンゾエート
酢酸エチル(８０mL)に溶解したメチル４−クロロ−３−{[エトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}ベンゾエート(実施例３３０ｂ、１１.２ｇ)中の溶液を、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(５.０８mL)で窒素下に処理した。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(１００mL)で希釈し、室温で一夜撹拌した。形成した固体を濾取し、真空下に乾燥させて、副題化合物を得た(１２.６４ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 9.92 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.48 (s, 6H)
ｄ) メチル４−クロロ−３−(２,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロピラジン−１(２Ｈ)−イル)ベンゾエート
酢酸(２６mL)中のメチル４−クロロ−３−{[[(２,２−ジメトキシエチル)アミノ](オキソ)アセチル]アミノ}ベンゾエート(実施例３３０ｃ、８.５ｇ)の懸濁液を、トリフルオロ酢酸(８.５mL)で窒素下に処理した。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を水(２０mL)でクエンチし、得られた固体を濾取して、副題化合物を得た(８.００ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 6.52 - 6.40 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)
ｅ) メチル３−(３−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−クロロベンゾエート。
ＤＣＭ(８０mL)中のメチル４−クロロ−３−(２,３−ジオキソ−３,４−ジヒドロピラジン−１(２Ｈ)−イル)ベンゾエート(実施例３３０ｄ、８ｇ)の懸濁液をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.２２０mL)で処理し、臭化オキサリル(２.９４mL)を、室温で窒素下に５分間にわたり滴下した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物が黒色に変わり、蒸発させて、粗生成物を得た。精製(ジクロロメタン中３０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)により、副題化合物を得た(６.３３ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.83 (s, 1H)
ｆ) メチル−３−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−クロロベンゾエート。
トルエン(１５mL)に溶解したメチル３−(３−ブロモ−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−クロロベンゾエート(実施例３３０ｅ、３ｇ)の溶液をＮ−エチルジイソプロピルアミン(２.９９mL)および２−(２−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン−２−アミン(実施例１９８ｄ ２.１０７ｇ)で窒素下に処理した。得られた混合物を１２５℃で８時間、密閉チューブ中で撹拌した。反応混合物を水(１５０mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(２５０mL)。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。精製(イソヘキサン中５０％ジエチルエーテルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー)により、副題化合物を得た(２.２３０ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.81 (d, 6H)
ｇ) ３−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
ＴＨＦ(３０mL)に溶解したメチル−３−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−クロロベンゾエート(実施例３３０ｆ、２.２３ｇ)の溶液を、シクロプロピルアミン(２.２６１mL)および２.０Ｍ イソプロピルマグネシウムクロライド(１１.０６mL)で窒素下に処理した。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水性塩化アンモニウム(１５０mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(２５０mL)。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(２.４０ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.61 - 8.54 (m, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 1.86 (s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)
ｈ) Ｎ−(ｓｅｃ−ブチル)−４−クロロ−３−[３−{[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
ＤＣＭ(３０mL)に溶解した３−[３−({１−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド(実施例３３０ｇ、２.２３ｇ)の溶液を、三臭化ホウ素(８.４３mLのＤＣＭ中１Ｍ溶液)で０℃で窒素下に処理した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水(２００mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(２５０mL)。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル(５０mL)でトリチュレートして、副題化合物を得た(１.７６０ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.59 - 9.50 (m, 1H), 8.62 - 8.53 (m, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 4H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 1.93 (s, 6H), 0.77 - 0.67 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 2H)
ｉ) ４−クロロ−３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
アセトニトリル(１０mL)に溶解したＮ−(ｓｅｃ−ブチル)−４−クロロ−３−[３−{[１−(２−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド(実施例３３０ｈ、１ｇ)を炭酸カリウム(３.１５ｇ)および１−ブロモ−２−クロロエタン(１.８９６mL)で窒素下に処理した。得られた懸濁液を７５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、水(３００mL)で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をイソヘキサン中５０％エーテルでトリチュレートして、副題化合物を得た(１.１００ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.61 - 8.52 (m, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 6.65 (d, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.62 - 0.53 (m, 2H)
ｊ) ４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[(１−メチル−１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
アセトニトリル(３mL)に溶解した４−クロロ−３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド(実施例３３０ｉ、０.２２ｇ)の溶液を、４０％水性メチルアミン(０.３８０mL)で処理した。得られた混合物を１００℃で１６時間、密閉チューブ中で撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(溶離剤としてアセトニトリル中水性０.２％アンモニアの９５−５％勾配を使用するPhenominex Geminiカラム)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発させて、表題化合物を得た(０.０８７ｇ)。
MS:APCI(+ve) 496 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.62 - 8.52 (m, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 6.71 (s, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.51 (m, 2H)
次の実施例３３１から３３４(表１５)を、４−クロロ−３−[３−({１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド(実施例３３０ｉ)および適当なアミンを使用して、実施例３３０の記載に類似の方法を使用して製造した。
実施例３３１
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−[３−{[１−(２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)−１−メチルエチル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
実施例３３２
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−[３−({１−[２−(２−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}エトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
実施例３３３
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−[３−[(１−{２−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル}−１−メチルエチル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]ベンズアミド
実施例３３４
３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
Figure 2010531345
Figure 2010531345
物理的形態データ
実施例１６７遊離塩基の形態ＡのＸ線粉末回折パターン 実施例１６７遊離塩基の形態ＢのＸ線粉末回折パターン 実施例２５９遊離塩基の形態ＡのＸ線粉末回折パターン 実施例２６０遊離塩基の形態ＡのＸ線粉末回折パターン 実施例１６３遊離塩基の形態ＡのＸ線粉末回折パターン 実施例１６３遊離塩基の形態ＢのＸ線粉末回折パターン 実施例１６３遊離塩基の形態ＣのＸ線粉末回折パターン 実施例１６３遊離塩基の形態ＤのＸ線粉末回折パターン 実施例１６３サッカライド塩の形態ＡのＸ線粉末回折パターン 実施例１６３トシル酸塩の形態ＡのＸ線粉末回折パターン 実施例１６３トシル酸塩の形態ＢのＸ線粉末回折パターン 実施例１６３塩酸塩の形態ＡのＸ線粉末回折パターン
装置詳細：
ＸＲＰＤデータを、PANalytical CubIX PRO機を使用して集めた。
ＸＲＰＤ − PANalytical CubiX PRO
データは、PANalytical CubiX PRO機で、θ−２θ配置で、２°〜４０° ２θの範囲にわたり、０.０２°増分あたり１００秒暴露で集めた。Ｘ線を４５kVおよび４０mAで操作する銅の長−高精度焦点管で発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを〜２mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Ｘこの表面へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。
ＤＳＣサーモグラムを、アルミニウム・パンおよび穿孔した蓋と共に、TA Q1000示差走査熱量計を使用して測定した。サンプル重量は０.５〜５mgの間で変化した。本工程は、窒素ガス流(５０ml／分)下で、１０℃／分で一定速度で温度を上昇させて、２５〜３００℃の試験温度で行った。
ＧＶＳプロファイルを、Dynamic Vapour Sorption DVS-1装置を使用して測定した。固体サンプル約１−５mgをガラス容器に入れ、サンプル重量を、２５℃でデュアル・サイクル・ステップ方法の間記録した(１０％ＲＨの段階で４０から９０から０から９０から０％相対湿度(ＲＨ))。
実施例１６７遊離塩基の製造：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Ａ
ジオキサン(１５mL)に溶解した３−(３−(１−(２−(２−クロロエトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド(実施例１６７ｅ、５.００ｇ)をメチルアミン(１５mLの水中４０重量％溶液)で処理した。得られた懸濁液を１００℃で４時間、オートクレーブ中で撹拌した。溶液を蒸発乾固した。粗生成物を精製した(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、各々メタノール：トリエチルアミン：ジクロロメタンの５：１：９４(ｖ／ｖ)混合物で溶出)。生成物含有フラクションを真空蒸発させ、ＲＰＨＰＬＣ(Xterraカラム、移動相としてアセトニトリル中水性０.２％アンモニアの９５−５％勾配)で再精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥して、固体を得た。ジエチルエーテルでのトリチュレート、続いて真空で一夜の乾燥により、表題化合物を白色粉末として得た(３.１４ｇ)。
１Ｈ ＮＭＲは実施例１６７に上記のものと一致した
MS:APCI(+ve) 474 (M+H)+。
元素分析 − 実測値(計算値)：％Ｃ：６８.０(６８.５)；％Ｈ：６.７(６.６)；％Ｎ：１４.２(１４.８)。
実施例１６７遊離塩基の分析：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Ａ
上記の方法で得た実施例１６７の結晶形態ＡのサンプルをＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＧＶＳにより分析した。
ＤＳＣにより測定した実施例１６７の結晶形態Ａの融点は、１６６℃(±２℃)で起こる単一吸熱事象を、ＧＶＳで測定して０％−８０％のＲＨで１％(±０.２％)の水取り込みと共に示した。実施例１６７の結晶形態ＡのＸＲＰＤ回折パターンを図１に示す。
実施例１６７遊離塩基の製造および分析：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Ｂ
実施例１６７の結晶形態Ｂのサンプルを、実施例１６７の結晶形態Ａをジオキサン中、室温(〜２５℃)でスラリー化することにより得て、ＸＲＰＤにより分析した。
実施例１６７の結晶形態ＢのＸＲＰＤ回折パターンを図２に示す。
実施例２５９遊離塩基の製造：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Ａ
ジオキサン(２５mL)中の３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５９ｄ、１０ｇ)をメチルアミン(１５mLの４０重量％水溶液)で処理した。得られた混合物を１００℃で１６時間、密閉チューブ中で撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た(〜１０ｇ)。粗生成物(〜８.０ｇ)をＲＰＨＰＬＣ(Waters X-Bridgeカラム、移動相としてアセトニトリル中水性０.２％アンモニアの９５−５％勾配)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、ジエチルエーテルで一夜トリチュレートした。白色固体を濾過により回収し、真空乾燥させて、表題化合物を得た(４.１４ｇ)。
ＮＭＲは実施例２５９に上記のものと一致した。
MS:APCI(+ve) 492 (M+H)+。
元素分析 − 実測値(計算値)：％Ｃ：６５.９(６６.０)；％Ｈ：６.１(６.２)；％Ｎ：１４.２(１４.３)。
実施例２５９遊離塩基の分析：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Ａ
上記の方法により得た実施例２５９の結晶形態ＡのサンプルをＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＧＶＳにより分析した。
ＤＳＣにより測定した実施例２５９の結晶形態Ａの融点は、１６３℃(±２℃)で起こる単一吸熱事象を、ＧＶＳで測定して０％−８０％のＲＨで０.４％(±０.２％)の水取り込みと共に示した。実施例２５９の結晶形態ＡのＸＲＰＤ回折パターンを図３に示す。
実施例２６０遊離塩基の製造：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド結晶形態Ａ
３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド(実施例２５９ｄ、５ｇ)およびエタノールアミン(６.１mL)を１００℃でジオキサン(２０mL)中、密閉チューブ中で１６時間加熱した。冷却溶液の分取ＨＰＬＣ(Xterraカラム、０.２％(ｖ／ｖ)水性アンモニア中アセトニトリルの勾配で溶出)による精製により、溶媒を真空で除去し、イソヘキサン／ジエチルエーテル(１：１ ８０mL)でトリチュレーション後、表題生成物を得た(２.９５ｇ)。
MS:APCI(+ve) 522 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.46 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.19 (1H, t), 6.95 (1H, d), 6.92 - 6.80 (2H, m), 6.74 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.06 (2H, t), 3.51 - 3.43 (2H, m), 3.42 - 3.30 (1H, m), 2.97 (2H, t), 2.90 - 2.77 (1H, m), 2.69 (2H, t), 1.97 (3H, s), 1.27 - 1.01 (4H, m), 0.75 - 0.63 (2H, m), 0.57 - 0.50 (2H, m)。
元素分析 − 実測値(計算値)：％Ｃ：６３.８(６４.５)；Ｈ：６.３(６.２)；Ｎ：１３.０(１３.４)。
実施例２６０遊離塩基の分析：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド結晶形態Ａ
上記の方法により得た実施例２６０結晶形態ＡをＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＧＶＳにより分析した。
ＤＳＣにより測定した実施例２６０結晶形態Ａの融点は、２０６℃(±２℃)で起こる単一吸熱事象を、ＧＶＳで測定して０％−８０％のＲＨで１.２％(±０.２％)の水取り込みと共に示した。実施例２６０の結晶形態ＡのＸＲＰＤ回折パターンを図４に示す。
実施例１６３遊離塩基結晶形態Ａの製造：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Ａ。
アセトニトリル(５mL)中のＮ−シクロプロピル−３−(３−(２−(２−ヒドロキシフェニル)プロパン−２−イルアミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例１３４、４.３ｇ)に炭酸カリウム(２.８４ｇ)、続いてベンジル２−クロロエチル(メチル)カルバメート(２.６９ｇ)を添加し、反応物を８５℃で１６時間、窒素下で加熱した。室温に冷却後、混合物を蒸発乾固して、残渣を水(２０mL)およびＤＣＭ(２０mL)に分配した。水性層を分離し、さらにＤＣＭ(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機物を蒸発させて、粗ベンジル２−(２−(２−(４−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−２−メチルフェニル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イル)フェノキシ)エチル(メチル)カルバメート(３.５０ｇ)をガム状物として得た。エタノール(１５０mL)およびＰ／Ｃ(０.６１１ｇの５％)を添加し、反応物をＨ２雰囲気(２バール)下で４時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、(パッドを数回のエタノールで洗浄)合わせた濾液を蒸発させて、粗生成物を得た(２.１ｇ)。酢酸エチルからの再結晶により、表題生成物(１.１５ｇ)を白色固体として得た。
MS:APCI(+ve) 476 (M+H)+。
実施例１６３遊離塩基結晶形態Ａの分析：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Ａ。
上記の方法で得た実施例１６３結晶形態Ａのサンプルを、ＸＲＰＤ(Philips X-Pert MPDを使用して測定)、ＤＳＣおよびＧＶＳにより分析した。結晶形態をｎ−プロピルアセテート、トルエンおよびメチル三級−ブチルエーテルに、結晶形の変化なくスラリー化させた。
ＤＳＣにより測定した実施例１６３結晶形態Ａの融点は、１５５℃(１回目の開始)および２３６℃(２回目の開始)(±２℃)で起こる２回の吸熱事象を示した。ＧＶＳ測定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で５％重量増加(％ｗ／ｗ)を示した。
実施例１６３結晶形態ＡのＸＲＰＤ回折パターンを図５に示す。
実施例１６３遊離塩基結晶形態Ｂの製造：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Ｂ。
ジオキサン(５０mL)中の３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(実施例１９８ｅ、１７.５ｇ)を４０％メチルアミン溶液(５０mL)で窒素下に処理した。得られた懸濁液を密封システム中、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶液を蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、溶離剤ジクロロメタン中１０％メタノールおよび１％トリエチルアミン)により精製した。関連フラクションの蒸発乾固および残渣のジエチルエーテルでのトリチュレートにより、固体を得て、それを濾取し、乾燥させ、表題化合物(１２.５ｇ)を灰白色固体として得た。
MS:APCI(+ve) 476 (M+H)+。
実施例１６３遊離塩基結晶形態Ｂの分析：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Ｂ。
上記の方法で得た実施例１６３結晶形態Ｂのサンプルを、ＸＲＰＤ(PANalytical CubiX PROを使用して測定)、ＤＳＣおよびＧＶＳにより分析した。
ＤＳＣにより測定した実施例１６３結晶形態Ｂの融点は、１６２℃および２２５℃(±２℃)で起こる２回の吸熱事象を示した。ＧＶＳ測定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で４.３％重量増加(％ｗ／ｗ)を示した。
実施例１６３結晶形態ＢのＸＲＰＤ回折パターンを図６に示す。
実施例１６３遊離塩基結晶形態Ｃの製造：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Ｃ
ジオキサン(５０mL)中の３−[３−[[１−[２−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−ベンズアミド(実施例１９８ｅ、１７.５ｇ)を４０％メチルアミン溶液(５０ml)で窒素下に処理した。得られた懸濁液を密封システム中、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶液を蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、溶離剤ジクロロメタン中１０％メタノールおよび１％トリエチルアミン)により精製した。関連フラクションの蒸発乾固および残渣のジエチルエーテルのトリチュレートにより、固体を得て、それを濾取した。濾液を回収し、蒸発させた。この残渣を分取ＨＰＬＣ(溶離剤としてアセトニトリル中水性０.２％アンモニアの９５−５％勾配を使用するWaters X-Terraカラム)により精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固した。さらに分取ＨＰＬＣ(phenomenexカラム、溶離剤としてアセトニトリル中水性０.２％アンモニア)で精製し、関連フラクションを凍結乾燥して、固体を得た。この凍結乾燥物質は、酢酸エチル(３０mL)に室温で容易に溶け、１時間撹拌後、幾分かの固体が沈殿した。混合物を次いで８５℃で１時間加熱して溶かし、次いで冷却し、室温で１週間撹拌した。固体を濾取し、４０℃で真空乾燥させて、表題化合物を得た(２.２０ｇ)。
実施例１６３遊離塩基結晶形態Ｃの分析：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Ｃ
上記の方法で得た実施例１６３結晶形態Ｃのサンプルを、ＸＲＰＤ(PANalytical CubiX PROを使用して測定)、ＤＳＣおよびＧＶＳにより分析した。
ＤＳＣにより測定した実施例１６３結晶形態Ｃは、１６８℃(±２℃)で起こる単一吸熱事象を示した。ＧＶＳ測定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で０.３％重量増加(％ｗ／ｗ)を示した。
実施例１６３結晶形態ＣのＸＲＰＤ回折パターンを図７に示す。
実施例１６３遊離塩基結晶形態Ｄの製造および分析：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Ｄ
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド結晶形態Ｂを酢酸エチル中、１週間スラリー化した。固体を濾取し、４０℃で真空乾燥させて、表題化合物を得た。
上記の方法で得たこの実施例１６３結晶形態Ｄのサンプルを、ＸＲＰＤ(PANalytical CubiX PROにより測定)で測定した。
実施例１６３結晶形態ＤのＸＲＰＤ回折パターンを図８に示す。
実施例１６３サッカライド塩結晶形態Ａの製造および分析：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドサッカライド塩結晶形態Ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドをメタノールに溶解し、サッカリン(１当量)で処理し、蒸発乾固して、アセトニトリル(０.５mL)中で１週間スラリー化した。混合物を遠心分離し、固体を濾取して、表題化合物を得た。上記の方法で得た実施例１６３のサッカライド塩結晶形態Ａのサンプルを、ＸＲＰＤ(Philips X-Pert MPDを使用して測定)およびＤＳＣにより分析した。
ＤＳＣにより測定した実施例１６３のサッカライド塩結晶形態Ａの融点は、１４８℃、１６７℃および２０７℃(±２℃)で起こる３回の吸熱事象を示した。
実施例１６３サッカライド塩結晶形態ＡのＸＲＰＤ回折パターンを図９に示す。
実施例１６３トシル酸塩結晶形態Ａの製造および分析：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドトシル酸塩結晶形態Ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドをメタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸(１当量)で処理し、蒸発乾固して、アセトニトリル(０.５mL)中、１週間スラリー化した。混合物を遠心分離し、固体を濾取して、表題化合物を得た。
上記の方法で得た結晶の実施例１６３トシル酸塩結晶形態ＡをＸＲＰＤ(Philips X-Pert MPDを使用して測定)、ＤＳＣおよびＧＶＳにより分析した。
ＤＳＣにより測定した実施例１６３のトシル酸塩結晶形態Ａの融点は、２０６℃(±２℃)で起こる単一吸熱事象を示した。ＧＶＳ測定は、８０％ＲＨ(±０.２％)で０.１％重量増加(％ｗ／ｗ)を示した。
実施例１６３トシル酸塩結晶形態ＡのＸＲＰＤ回折パターンを図１０に示す。
実施例１６３トシル酸塩結晶形態Ｂの製造および分析：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドトシル酸塩結晶形態Ｂ
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドをメタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸(１当量)で処理し、蒸発乾固して、ＴＨＦ(０.５mL)中、１週間スラリー化した。混合物を遠心分離し、固体を濾取して、表題化合物を得た。
上記の方法で得た実施例１６３トシル酸塩結晶形態Ｂを、ＸＲＰＤ(Philips X-Pert MPDを使用して測定)およびＤＳＣにより分析した。
ＤＳＣにより測定した実施例１６３のトシル酸塩結晶形態Ｂは、８８℃、１６６℃および１７７℃(±２℃)で起こる、３回の吸熱事象を示した。
実施例１６３トシル酸塩結晶形態ＢのＸＲＰＤ回折パターンを図１１に示す。
実施例１６３塩酸塩結晶形態Ａの製造および分析：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドヒドロクロライド塩結晶形態Ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドをメタノールに溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ(過剰)で処理し、蒸発乾固して、ＴＨＦ(０.５mL)中、１週間スラリー化した。混合物を遠心分離し、固体を濾取して、表題化合物を得た。
上記方法で得た実施例１６３ ＨＣｌ塩多形Ａの結晶を、ＸＲＰＤ(Philips X-Pert MPDを使用して測定)およびＤＳＣにより分析した。
ＤＳＣにより測定した実施例１６３ ＨＣｌ塩多形Ａの融点は、４３℃、９０℃および１７７℃(±２℃)で起こる、３回の吸熱事象を示した。
実施例１６３ ＨＣｌ塩多形ＡのＸＲＰＤ回折パターンを図１２に示す。
薬理学的分析
式(Ｉ)の化合物がｐ３８キナーゼを阻害する能力を次の生物学的アッセイを使用して測定し得る：
ｐ３８アルファ酵素アッセイ
酵素アッセイを、ポリプロピレン９６ウェルプレートで行った。次の溶液を各ウェルに添加した；１０μLの１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液(２０mM 酢酸マグネシウム、０.００５％(ｗ／ｖ)Ｔｗｅｅｎ−２０、１０mM ＤＴＴ含有２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４)中の化合物希釈または１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯのみを含むアッセイ緩衝液、３６nM基質(ビオチニル化ＡＴＦ２)を含む７０μLのアッセイ緩衝液および１０μLの適当に希釈したヒト活性組み換えｐ３８α−６Ｈｉｓタグ付き。ｐ３８のバッチによって、適当な希釈は、典型的に０.５nMの最終酵素濃度を与えるための５nM溶液であった。この段階で、背景コントロールウェルにも５０μLのAlphaScreenクエンチ緩衝液(１００mM ＥＤＴＡ、０.２％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン含有１０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４)を添加した。プレートをカバーし、４時間、３７℃でプレインキュベートし、酵素反応を１０μLの１mM ＡＴＰ添加により開始させた。さらに４５分間３７℃でインキュベーション後、反応を５０μL停止試薬の添加により停止させ、５０μLの停止反応混合物を、不透明、白色９６ウェルプレートに添加した。検出試薬、１００mM ＥＤＴＡ、０.２％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン、０.３nM 抗ホスホＡＴＦ２抗体および２５μg／mLのAlphaScreenプロテインＡアクセプターおよびドナービーズを含む２５μLの１０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４を全ウェルに暗室で添加し、プレートを密封し、５時間〜２４時間暗所に静置し、その後AlphaScreen読み出しをPerkin Elmer EnVisionリーダーを使用して取った。実施例化合物は、１０μMの濃度で、ｐ３８αおよび／またはｐ３８βの５０％以上の阻害を示す。
次の表は、本発明の化合物のｐＩＣ５０値を示す。
Figure 2010531345
Figure 2010531345
Figure 2010531345
 ＊ ｐ３８酵素阻害アッセイの標準偏差は、０.２〜０.３ログ単位である。上記表のｐＩＣ５０値は、互いに２×ＳＤ(９５％信頼区間)内であった複数回測定の平均である。

Claims (15)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2010531345
     〔式中：
    Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
    Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＯＨ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは、独立して、所望によりＯＨ、(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)ｐＲ５５およびハロから独立して選択される１個、２個または３個の基により置換されていてよく；
    Ｒ５はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１６Ｒ１７、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１６、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＨ２Ｒ１６およびＯＲ１６から選択され；
    Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され；ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりハロまたはＯＨで置換されていてよく；
    Ｒ７は、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよびアリールＨから選択され；
    またはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ１８、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
    Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ１９、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
    Ｒ１４およびＲ１５はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択されるか；またはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合している炭素と一体となってカルボニル(Ｃ＝Ｏ)基を形成し；
    Ｒ１６はＨ、アリール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルおよび
    Figure 2010531345
     から選択され、ここで、該(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
    Ｒ１７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびＮＲ２０Ｒ２１から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
    Ｒ２２はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ２９Ｒ３０、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のＲ２８基で置換されていてよく；そしてここで、該アリールは所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３およびＯＨから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
    Ｒ２３はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
    またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｘは結合または(ＣＲ２４Ｒ２５)ｎ基であり；
    Ｒ２４およびＲ２５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ３９Ｒ４０から選択されるか；またはＲ２４およびＲ２５は、それらが結合している炭素原子と一体となってヘテロシクロアルキル環を形成してよく；
    Ｚはアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール環はＲ２６およびＲ２７で置換されており；
    Ｒ２６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ３４、ＮＲ３４Ｒ３５およびＣＯＮＲ３４Ｒ３５から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは該(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシは所望によりハロ、ＯＨ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３４Ｒ３５から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
    Ｒ２７はＨ、ハロおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により１個、２個または３個のハロ基で置換されていてよく；
    またはＲ２６およびＲ２７は、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する炭素原子に結合しているとき、一体となってメチレンジオキシ基を形成してよく；
    各Ｒ２８は独立してＮＲ２９Ｒ３０、ハロ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＲ３６、ＣＯＯＲ４２、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２およびＳＯ２ＮＲ３７Ｒ３８から選択され；
    Ｒ２９およびＲ３０は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ４１およびＣ(Ｏ)Ｒ４１から選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨ、ＮＲ５６Ｒ５７またはヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
    Ｒ３１およびＲ３２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルから選択されるか；またはＲ３１およびＲ３２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＮＲ３３、ＳおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員環を形成し；
    Ｒ３４およびＲ３５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、Ｃ−ヘテロシクロアルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＮＲ５８Ｒ５９、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；またはＲ３４およびＲ３５は、それらが結合している窒素と一体となって４〜７員環を形成し；
    Ｒ３６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりヘテロシクロアルキルで置換されていてよく；
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
    ｍは０または１であり；
    ｎは１または２であり；
    各ｐは独立して０、１または２から選択され；
    シクロアルキルは、所望によりアリール基と縮合していてよい非芳香族性炭素環式環であり、ここで、該シクロアルキル環は、所望により、可能であれば最大２個の二重結合を含んでよく；そしてここで、特記しない限り、該シクロアルキルは、所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロおよびＮＲ４３Ｒ４４から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
    ヘテロシクロアルキルは、所望によりアリールまたはヘテロアリール基と縮合していてよい、Ｃ結合またはＮ結合３〜９員非芳香族性単または二環式環であり、ここで、該ヘテロシクロアルキル環は：
    １個または２個のＮＲ４５原子、または
    １個のＮ原子、または
    １個のＮ原子と１個のＮＲ４５、または
    １個のＮ原子、１個のＮＲ４５とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
    １個のＮ原子とＳ(Ｏ)ｐまたはＯ原子、または
    １個のＳ原子、または
    １個のＯ原子を含み；
    所望により、可能であれば、１個または２個の二重結合を含んでよく；そして所望により炭素を(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、＝Ｏ、ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４６Ｒ４７、二価置換基−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−(ここで、末端酸素原子は同じ環炭素原子に結合する)、二価置換基−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−(ここで、末端炭素原子は同じ環炭素原子に結合する)、テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−３−チエニル基、およびアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりアリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたはＯＨで置換されていてよく；そしてここで各アリール基は所望により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(これは、次に、所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてよい)、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＯＨ、ＣＦ３およびハロで置換されていてよく；
    アリールは６個または１０個の炭素原子を含む芳香環であり；ここで、特記しない限り、該アリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ４８Ｒ４９から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
    ヘテロアリールは、１個または２個のＮ原子、および、を含む５員、６員、９員または１０員芳香環であり、所望により、ＮＲ５０原子、または１個のＮＲ５０原子およびＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子；ここで、特記しない限り、該ヘテロアリールは所望により１個、２個または３個の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ５１Ｒ５２から独立して選択される置換基で置換されていてよく；
    Ｒ４５はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびアリールから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望より(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ２９Ｒ３０から選択される基で置換されていてよく；そしてここで、該Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望によりアリール基で置換されていてよく；
    Ｒ５０はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＯＨ、ハロ、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルおよびＮＲ５３Ｒ５４から選択される基で置換されていてよく；
    Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７およびＲ５９は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
    Ｒ５８はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは所望により(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシおよびＯＨから選択される基で置換されていてよい。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１がＨおよびＦから選択され、そしてＲ２が(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ５がＨ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ１６Ｒ１７およびヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１６が
    Figure 2010531345
     であり、そしてＺがＲ２６およびＲ２７で置換されたアリール環である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１６が
    Figure 2010531345
     であり、ＺがＲ２６およびＲ２７で置換されたアリール環であり、そしてＲ２８がヘテロシクロアルキルである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 式(ＩＡ)
    Figure 2010531345
     〔式中：
    Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択され；
    Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
    またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキルを形成し；
    Ｒ２６は(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり、それは所望によりＮＲ３４Ｒ３５で置換されていてよく；そして
    Ｒ３４およびＲ３５は独立してＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望によりＯＨで置換されていてよい。〕
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 次のものから選択される、請求項７に記載の化合物：
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−メチル−１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
    Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
    Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
    Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
    Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
    Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミド
    Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−[[１−[２−[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−４−メチル−ベンズアミド
    ３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
    ３−[３−({１−[２−(２−アミノエトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミドおよび
    Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[３−{[１−(２−{２−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル]−４−メチルベンズアミド
    またはその薬学的に許容される塩。
  9. 治療に使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  11. 喘息の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  12. ヒトのような温血動物における慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  13. 請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
  14. 請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分と：−
    ・ ホスホジエステラーゼ阻害剤；
    ・ β２アドレナリン受容体アゴニスト；
    ・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
    ・ プロテアーゼ阻害剤；
    ・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
    ・ 抗コリン剤；および
    ・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
    から選択される少なくとも１種のさらなる活性剤を組み合わせて含む、医薬品。
  15. 式(ＶＡ)
    Figure 2010531345
     〔式中：
    Ｗ１はＯＨまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシであり；
    Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびＦから選択され；
    Ｒ４はＨまたはＢｒであり；
    Ｒ２２およびＲ２３は各々独立してメチルであるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し；そして
    Ｒ２６はＯＨ、ＯＣＨ２ＰｈまたはＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌから選択される。〕
    の化合物またはその塩。
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