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JP2010529108A - 新規化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、以下の化学式（Ｉ）を有する新規な甲状腺類似化合物（下記式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、明細書に定義される通りである）、その製造方法、その化合物を含有する組成物、及びその化合物と組成物の治療用途に関する。さらに、化学式（Ｉ）の化合物は甲状腺受容体に対する結合親和性が非常に低いために甲状腺毒性効果を相当部分避けることができる。本発明はまた、肥満、脂質異常症、代謝症候群などの様々な疾患、及び代謝症候群に関する併存疾患を治療するための医薬の製造のための化学式（Ｉ）の化合物の使用に関するものでもある。
Figure 2010529108

【選択図】なし

Description

本発明は、以下の化学式（Ｉ）を有する新規な甲状腺（ｔｈｙｒｏｉｄ）類似化合物（下記式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、以下に定義される通りである）、その製造方法、その化合物を含有する組成物、及びその化合物と組成物の治療用途に関する。さらに、化学式（Ｉ）の化合物は甲状腺受容体に対する結合親和性が非常に低いために甲状腺毒性効果を相当部分避けることができる。本発明はまた、肥満、脂質異常症、代謝症候群などの様々な疾患、及び代謝症候群に関する併存疾患を治療するための医薬の製造のための化学式（Ｉ）の化合物の用途に関するものでもある。
Figure 2010529108
肥満とは、体内にエネルギーが過度に蓄積された状態のことをいい、ヒトや他の哺乳動物の脂肪組織に保存された自然の予備エネルギーが特定の健康状態に関連する地点まで増加するか、又は、死亡率を高くする程度まで増加することをいう。肥満は、エネルギー消費とエネルギー摂取の不均衡によるものであり、肥満治療のための生理的アプローチは、エネルギー減少と脂肪の均衡を目標とする。実際に、ダイエットによる体重減量は、大多数の患者には効果的であるが、初期の減量状態を長期間維持する人は少数にすぎない。
肥満は、全世界的に蔓延した状態であり、１６億人以上の成人が過体重であり−このうち少なくとも４億人は慢性的肥満である−全世界的に慢性疾患及び障害の要因となっている（非特許文献１）。ＷＨＯは、また、２０１５年ごろには、約２３億人の成人が過体重となり、このうち７億人以上が肥満になると推算している。２００５年には、全世界的に５才以下の子供の少なくとも２千万人が過体重であった。肥満及び過体重は、ＩＩ型糖尿病、心血管疾患、高血圧、脂質異常症、代謝症候群、脳卒中、及び特定タイプの癌をはじめとする深刻な慢性疾患の主な危険要因をもたらす。これにより、早死にするリスクから、全般的な生活の質を低下させる慢性疾患まで、様々な健康問題が起こっている。
昔から肥満が深刻な健康問題と関連していたにもかかわらず、医学的な治療を必要とする特定標的という観点から肥満自体が疾病として認識されはじめたのは極めて最近のことである。その結果、新規な経路を標的とする、開発中の肥満治療は、バイオ薬学産業と医療機器産業の２分野において多くの注目を集めている（非特許文献２）。
しかしながら、肥満治療に利用できる療法は、不適切な効能又は高い副作用率によりその価値が限られたものであると立証されているため、副作用が低いながらも高い効能を有するより向上したアプローチを必要とする。
ＮＰＹ受容体拮抗薬、β３作動薬などの様々な新規な治療的アプローチを用いた多くの化合物が開発初期段階にある。最近は、選択的な甲状腺受容体リガンドも肥満の治療用に調査されている。
疫学的証拠によれば、変形した炭水化物及び脂質代謝、体脂肪とコレステロールの累積及びそれによるアテローム性動脈硬化症、高血圧などの心血管疾患の間に関係があるということは明らかである。動脈疾患の一種であるアテローム性動脈硬化症は、全世界的に死亡要因であるとみなされている。高脂血症は、アテローム性動脈硬化症に起因する心血管疾患を誘発する第一危険因子であると疫学的に明かに立証されている。近年、医療団体は、血中コレステロールの濃度の低下を改めて強調しており、特に、心血管疾患の予防のための必須段階として、低密度リポタンパク質コレステロールの濃度低下の重要性を強調している。現在、「正常」範囲の上限は、過去に認識されていた値よりはるかに低いことが知られている。その結果、最近は大部分の人々が特に非常に危険であると認識されている。このような独立したリスクとしては、耐糖能異常、左心室肥大、高血圧、及び性別が男性であることなどがある。心血管疾患は、糖尿病患者に多く、これは少なくとも部分的にはこの集団に複数の独立リスクが存在するためである。従って、一般集団及び特に糖尿病患者での脂質異常症の治療の成功は、臨床的に最も重要である。
高血圧は、ヒト集団で様々な他の疾患に対する２次症状として発病する。しかしながら、病因が不明な多くの患者にも高血圧は発生する。このような「本質的な」高血圧は、肥満、糖尿病、及び高トリグリセリド血症などの疾病と関係ある場合が多いが、これらの疾病間の相関関係は十分に確立されていない。多くの患者は、他の疾病や障害の症状が全くないにもかかわらず高血圧の症状が現れる。高血圧は、心不全、腎不全、及び脳卒中（脳出血）などの様々な合併症を直接的に起こすこともある。さらに、高血圧は、アテローム性動脈硬化症と冠疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）の発病の原因となることもある。高血圧は、単独で発生することはほとんどなく、インシュリン耐性、内蔵肥満、及び脂質異常症などの他の心血管リスクとともに発病することが多い。このような症状は、患者を弱くし、死亡に至ることもある。一般に、高血圧の長期的合併症を低下させるためには効果的な血圧管理が最も重要な治療介入であるとみなされているが、高血圧の治療ガイドラインには患者の治療結果を向上させるために統括的な心血管リスク管理概念が導入され始めた。
代謝異常の集合である代謝症候群は、インシュリン耐性、脂質異常症、肥満、及び高血圧の組み合わせであり、心血管疾患（ＣＶＤ）の罹患率と死亡率の増加を誘発する。一般集団では、代謝症候群がＣＶＤリスクを１．６５倍増加させる。代謝性疾患に罹患した場合、総死亡率及び心血管死亡率のリスクの増加が予想される（非特許文献３）。ある研究結果によれば、米国成人集団の２０％以上が代謝症候群に罹患していると推定されている。（非特許文献４）。
ＩＩ型糖尿病において、肥満及び脂質異常症が多く現れ、ＩＩ型糖尿病に罹患した人の約７０％は高血圧症状も持つため、心血管疾患による死亡率がさらに高くなる。
高脂血症、肥満、糖尿病、インシュリン耐性、高血糖症、耐糖能異常、及び高血圧のように葡萄糖及び脂質代謝に影響を及ぼす代謝性疾患は、心血管疾患及び早期罹患を含む慢性症状を起こす長期間健康問題を引き起こす。このような代謝性疾患と心血管疾患は互いに関連しあい、互いの症状を深刻化又は誘発することがあり、依然として不明瞭なフィードバックメカニズムを発生させる。
従って、ＩＩ型糖尿病の予防及び代謝性疾患に関連した全体的な心血管疾患のリスクを減少させるためには、多因子介入（ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）が必須である。（非特許文献５）さらに、総体的な心血管リスクの減少において、個別のリスクの減少より多因子介入がはるかに有利であることが立証された。現在、代謝症候群の様々な症状を同時に解決できる単一治療法は存在しない。
甲状腺は、ＴＳＨによる刺激に反応してＴ４、Ｔ３、及びｒＴ３を生成する。Ｔ４、Ｔ３、及びｒＴ３は、甲状腺内で生成されるが、Ｔ４が定量的に主要な２次産物である。甲状腺内において、Ｔ３及びｒＴ３の生成量は非常に少量であり、末梢生成量に比べて重要でないとみなされる。Ｔ４は、Ｔ３又はｒＴ３に変換されるか、又は、共役化、脱アミノ化、又は脱カルボキシル化により除去される。甲状腺において生成されたＴ４の７０％以上が末梢組織で実際に脱ヨード化してＴ３又はｒＴ３を形成すると推定される。Ｔ３の一部は甲状腺で生成されるが、その８０−８５％は甲状腺外で、主に肝と腎臓でＴ４から変換されて生成される。Ｔ３又はｒＴ３のさらなる分解によって数種の異なるジヨードサイロニン、すなわち：３，５−Ｔ２、３，３’−Ｔ２、及び３、５’−Ｔ２が生成される（非特許文献６）。全ての甲状腺ホルモンは、構造的に２つのリング、すなわち、素環（ｐｒｉｍｅ ｒｉｎｇ）と非素環（ｎｏｎ−ｐｒｉｍｅ ｒｉｎｇ）に分けられ、そのＳＡＲは、それぞれ素環と非素環上（３’−、５’−、３−及び５−）における置換基の予測不可能な効果作用を示唆する（非特許文献７）。Ｔ３は、代謝的に最も活発な甲状腺ホルモンであると考えられる。様々な実験的証拠は、甲状腺ホルモンの主な効果がＴ３によって媒介されることを示唆している。甲状腺ホルモンは、体内の実質的な全ての細胞の代謝に影響を及ぼす。正常レベルでは、このホルモンは、体重、代謝率、体温、及び気分を維持し、血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルに影響を及ぼす。従って、甲状腺機能低下症の場合は、体重増加、高密度ＬＤＬコレステロール、及びうつ病が発生する。甲状腺機能亢進症の場合は、このホルモンが体重低下、過剰代謝、血清ＬＤＬレベルの低下、心不整脈、心不全、筋肉弱化、閉経期女性の骨損失、及び不安症状をもたらす（特許文献１）。脳も甲状腺ホルモンの主な標的であり、主に成長期であるが、成獣にも主な標的となる。重症の新生児甲状腺機能低下症は、小脳、特に損傷した分化及び移動を示す顆粒細胞とプルキンエ細胞（Ｐｕｒｋｉｎｊｅ ｃｅｌｌｓ）における変形と関連がある。プルキンエ細胞は、形成不全（ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ）であり、顆粒細胞は、外部の胚層から内部の顆粒層に適切に移動できない。
興味深いことに、サイロキシン（“Ｔ４”）として知られる甲状腺ホルモンは、脱ヨード化酵素Ｉ、セレノタンパク質によりヒトの皮膚でサイロニン（“Ｔ３”）に変換されることが知られている。
セレン欠乏症は、脱ヨード酵素Ｉ活性の低下によりＴ３レベルの減少をもたらし、このようなＴ３レベルの減少は、脱毛と強く関連している。Ｔ４を投与して発毛した報告があるが、これは、このような観察と一致する。さらに、Ｔ３及びＴ４は、例えば特許文献２及び特許文献３をはじめとする様々な特許公開文献で脱毛治療に関する主題として扱われてきた。
甲状腺ホルモンの用途は、これまで甲状腺機能低下症の患者への代替療法のみに限定されていた。しかし、特に、高齢者に対する代替療法は、甲状腺ホルモンの特定の副作用により制限されている。甲状腺ホルモンのある効果は、副作用が最小限になるか、又はなくなると、非甲状腺疾患の治療に有用となる可能性もある。潜在的に有用なこのような特性としては、肥満治療のための体重減量、高脂血症治療のためのコレステロール減少、うつ病の緩和、及び骨粗鬆症における骨形成促進などがある（非特許文献８）。甲状腺機能亢進症は、低い総血清コレステロールと関連があり、これは、肝臓のＬＤＬ受容体発現を増加させてコレステロールの胆汁酸への代謝を促進させる甲状腺ホルモンと関連があることが明らかになった（非特許文献９）。甲状腺機能低下症は、高コレステロール血症と関連があり、甲状腺ホルモン代替療法は、総コレステロールを低下させることが知られている（非特許文献１０；非特許文献９）。甲状腺ホルモンは、動物モデルにおいて、ＨＤＬコレステロールを増加させるとともに、ＨＤＬの主要アポリポタンパク質の１つであるａｐｏ Ａ−Ｉの発現を増加させることにより、ＬＤＬ対ＨＤＬの比率を向上させるという効果を有することが分かった（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３）。甲状腺ホルモンは、ＬＤＬとＨＤＬコレステロールに及ぼすその効果により、アテローム性動脈硬化症及びその他の心血管系疾患のリスクを減少させることも可能である。さらに、甲状腺ホルモンは、アテローム性動脈硬化症に罹患した患者においてそのレベルが増加するリポタンパク質（ａ）を低下させることが立証された（非特許文献１４；非特許文献１５）。
このような疾病を治療するために、甲状腺ホルモンを薬理学的に利用しようとした過去の試みは、甲状腺機能亢進及び特に心血管系毒性（甲状腺中毒症）（非特許文献８）により制限された。
甲状腺ホルモンは、甲状腺受容体を介して効果を発揮する。核内には２つの主な甲状腺受容体サブタイプであるＴＲα及びＴＲβがある（ゲノム効果）。ＴＲα１、ＴＲβ１、及びＴＲβ２イソ型は、甲状腺ホルモンと結合してリガンド調節型転写因子として作用する。ＴＲα２イソ型は、脳下垂体とＣＮＳの他の部分に多く分布し、甲状腺ホルモンと結合することなく、様々な状況で転写抑制体として作用する。さらに、ＴＲα１は、広範囲に分布する。前記文献によれば、心臓、特に心拍数及びリズムに及ぼす甲状腺ホルモンの多くの又は大部分の効果は、ＴＲα１イソ型を介して媒介されると示唆されている。これに対して、肝及びその他の組織に及ぼすこのホルモンの大部分の作用は、この受容体のβ型を介してより多く媒介されることが知られている（非特許文献８）。
甲状腺ホルモンは、潜在的に基礎代謝率と関連がある多くの代謝経路の向上を調節することが立証されている。一般に、主要候補メカニズムとしては、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）合成から細胞代謝のアンカップリング、又はミトコンドリアから下流の代謝過程の効率の変化がある。従って、ＴＲα受容体により媒介される、甲状腺毒性副作用がなく、代謝性疾患の治療に有用な甲状腺ホルモンベータ選択性及び／又は組織選択性ホルモンを合成しようとする試みが行われてきた。
従って、特異的なＴＲβ選択的甲状腺リガンドを製造するために多くの研究者が甲状腺模倣体を合成しようとする試みをし、特許文献４、特許文献５、特許文献１、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、及び特許文献１０には、様々な素環及び非素環の効果及びその置換基が研究及び開示されており、前記文献は、本発明にその内容全体が統合されている。
最近、Ｔ３は、Ｔ４より生物学的にさらに活性的であることが明らかになり、現在は、甲状腺ホルモン受容体のうち最も優勢な活性化因子であるとみなされている（非特許文献７）。この１０数年間、Ｔ３を除いた自然発生的なヨードサイロニンが生物学的効果を発揮するという証拠が蓄積されてきた。このうち、３，５−ジヨードサイロニンは、ミトコンドリア結合部位との直接的な相互反応により細胞酸化能力及び呼吸率に及ぼす迅速かつ短期間の影響力の原因であると考えられる。これまで累積されたこのような証拠によれば、Ｔ２の作用は、Ｔ３の作用を単に模倣するのではなく、甲状腺ホルモン受容体を介してＴ３により作動するメカニズムとは異なる独立したメカニズムにより特異的に作用すると結論することができる（非特許文献１６；特許文献１１）。
増加しつつある証拠によれば、できる限り核受容体よりはミトコンドリア機構に関するメカニズムでエネルギー損失を促進することにより、３，５−ジヨードサイロニンが代謝非効率を誘発する可能性があると示唆されている。このようなＴ２の作用は、ミトコンドリア内への脂肪酸流入の増加と脂肪酸酸化により、甲状腺中毒状態に関連した臨床的症候群を誘発することなく、潜在的に脂肪症を減少させ、体重増加を鈍化させることができる（非特許文献１６；非特許文献１７）。臨床的観点から見ると、熱量／脂肪摂取を減少しなくても、高い脂肪酸酸化レベル、脂肪貯蔵率の減少、血清中の中性脂肪とコレステロールレベルの低下、脂肪肝の減少、体重増加の鈍化などを含むシナリオは、治りにくい肥満を治療する非常に有望な方法である（非特許文献１６）。
特許文献１１には、肥満、脂肪肝、及び脂質異常症に主に使用するための治療的有効量の３，５Ｔ２組成物が開示されている。
要約すると、甲状腺ホルモンとその他のヨードサイロニンは、共に又は個別に体内のあらゆる細胞の代謝に実質的に影響を及ぼす。これらのホルモンは、体重、代謝率、体温、及び気分の維持のような重要な生理的な役割を果たし、血清の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルなどにも影響を及ぼす。従って、甲状腺ホルモン（Ｔ４、Ｔ３）は、ＬＤＬ受容体の上方調節とコレステロール代謝増進の両方による代謝率増加及びＬＤＬコレステロール減少により体重減少を起こすことがある。しかしながら、甲状腺ホルモンは、肥満及び脂肪疾患などの疾患の治療に有用な程度であり、特に心臓促進に関して十分に広い治療濃度域を有しない。つい最近になって、心臓に有害な効果を誘発しなくても体重と血中コレステロールを低下させることができる、治療的に効果的な手段として、ＴＲβ選択的作動薬を利用できるという研究結果が発表された。しかしながら、最近、ＴＲβ選択的作動薬は肝細胞増殖を起こす増殖性反応だけでなく、膵臓の腺房細胞増殖も誘発することが明らかになった（非特許文献１８）。また、Ｔ３は、その核効果とは独立して、動物において、投与量が少なくても食物消費を増加させると報告されたことがあり（非特許文献１９）、Ｔ２によるエネルギー吸収増加も現れ（非特許文献２０）、これにより、肥満治療効果が相殺される。
特許文献１２は、糖尿病及び関連疾患を治療するために有用なアニリノピラゾール化合物に関する。特許文献１３には、ＨＩＶの治療に有用なピラゾール誘導体の所定の逆転写酵素阻害薬が開示されており、特許文献１４には、レチノイドと類似した活性を有するクロマニル化合物及びチオクロマニル化合物が開示されている。
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ＷＨＯ ｆａｃｔ ｓｈｅｅｔ、２００６ Ｍｅｌｎｉｋｏｖａ Ｉ．およびＷａｇｅｓ Ｄ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００６年、第５巻、３６９−３７０頁 Ｅｂｅｒｈａｒｄ Ｒｉｔｚ， Ａｍ．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ、２００７年、第１００巻［補遺］、５３−６０頁 Ｙｏｕｎｇ−Ｗｏｏ Ｐａｒｋら Ａｒｃｈ ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ、２００３年、第１６３巻、４２７−４３６頁 Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃｅｓｋａ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００７年、第４巻（補遺）、Ｓ２−Ｓ４頁 Ｋｅｌｌｙ ＧＳ． Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｒｅｖ、２０００年、第５巻、第４号、３０６−３３３頁 Ｂｕｒｇｕｒ’ 第６版、第３巻、５６４−５６５頁 Ｌｉｕ Ｙｅら、ＪＭＣ、２００３年、第４６巻、１５８０−８８頁 Ａｂｒａｍｓ ＪＪら Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、１９８１年、第２２巻、３２３−３８頁 Ａｖｉｒａｍ Ｍ．ら ＣＵｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８２年、第１５巻、６２−６６頁 Ｎｅｓｓ ＧＣ．ら Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、第５６巻、１２１−１２９頁 Ｇｒｏｖｅｒ ＧＪ．ら Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００４年、第１４５巻、１６５６−１６６１頁 Ｇｒｏｖｅｒ ＧＪ．ら Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００３年、第１００巻、１００６７−１００７２頁 Ｐａｕｌ Ｗｅｂｂ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、２００４年、第１３巻、第５号、４８９−５００頁 ｄｅ Ｂｒｕｉｎら Ｊ．ＣＵｎ．Ｅｎｄｏ．Ｍｅｔａｂ．、１９９３年、第７６巻、１２１−１２６頁 Ａ． Ｌｏｍｂａｒｄｉ． Ｉｍｍｕｎ Ｅｎｄｏｃ ａｎｄ Ｍｅｔａｂ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２００６年、第６巻、２５５−６５頁 Ｈｏｒｓｔ Ｃ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．、１９８９年、第２６１巻、９４５−９５０頁 Ａｍｅｄｅｏ ｃｏｌｕｍｂａｎｏ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００６年、第１４７巻、第７号、３２１１−８頁 Ｗｉｎｇ Ｍａｙ Ｋｏｎｇら Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００４年、第１４５巻、５２５２−５２５８頁 Ｈｏｒｓｔら， Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９５年、第１４５巻、２９１−２９７頁
従って、甲状腺毒性及び食物摂取増加などの好ましくない効果を伴わずに、肥満、インシュリン耐性、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝、代謝症候群、及び変形した甲状腺機能による疾患などの代謝性疾患を治療するために有用な新規な甲状腺類似化合物が要求されている。
これにより、本発明者らは、食物摂取増加や甲状腺中毒症などの好ましくない効果を大いに回避することができ、例えば：１）脂肪の蓄積過剰、ミトコンドリア機能変形に関する疾病又は障害、２）肥満、３）脂質異常症、アテローム性動脈硬化症のような血液又は組織の脂質レベルの不均衡による脂質障害、４）耐糖能異常、５）ＩＩ型糖尿病、６）代替療法、７）うつ病、８）心血管疾患、及び９）皮膚疾患のように不適切な甲状腺ホルモン活性に関する疾病又は障害の治療または予防における用途が立証されると予想される新規な甲状腺類似化合物を発見した。
本発明の一実施形態は、以下の化学式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びそれらの水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、位置異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、及びプロドラッグに関する。
Figure 2010529108
 式中、Ｒ１及びＲ３は、同一であるか異なり、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｒ６、−ＣＯＮＲ５、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨアリール、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＲ５、Ｒ６、Ｒ７から選択されるが、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、又は−ＣＨ２ＮＲ５から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７から選択されるが、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニルは、ペルハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ６、−ＣＯＮＲ５−ＣＯＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｒ６、−ＣＨ２ＮＲ５、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−アリール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ６、又は−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６又はＲ７から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
Ｒ５は、これが結合された窒素原子と共に飽和又は不飽和の（Ｃ３−Ｃ６）員環を形成するが、この環は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された１−２つのヘテロ原子をさらに含んでもよく、オキソ、−ＣＯＯＨ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
Ｒ６は、フェニル又はＯ、ＮもしくはＳから選択されたヘテロ原子を１−４つ含む５−８員ヘテロアリールから選択されるが、前記ヘテロアリール又はフェニル環は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ペルハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＣＯＲ８から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
Ｒ７はＯ、Ｎ又はＳから選択されたヘテロ原子を１−４つ含む３−６員複素環であり、前記複素環はオキソ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＣＯＲ８から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
Ｒ８は、その窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり、
Ｚ＝Ｏ、ＣＨ２又はＮＨであり、
Ｒ４は、Ｐ、Ｑ又はＴから選択され、
Figure 2010529108
 Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＯＳＯ３Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ペルハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯＮＲ５、又は、
Figure 2010529108
 から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ−ＳＯ２−アリールから選択され、
Ｒ１１は、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、
Ｇ’は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｇ’’は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｒ９、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２ＮＲ５、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５、−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリールから選択され、ｎは、１又は２でもよいが、Ｒ４がＱであると、Ｒ２はＲ６及びＲ７ではない。
他の実施形態において、本発明は、前述した化合物とその薬学的に許容可能な塩に関する。
さらに他の実施形態において、本発明は、以下の化学式（ＩＡ）の化合物をヒトを含む生きている哺乳動物に治療的有効量の化合物を投与することにより、肥満、インシュリン耐性、脂質異常症、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、甲状腺機能低下症がある高齢の患者に対する代替療法、うつ病、心血管系疾患及び皮膚疾患から選択される不適切な甲状腺ホルモン活性に関する疾病状態を治療するための、化学式（ＩＡ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びそれらの水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、位置異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、及びプロドラッグの用途に関する。
Figure 2010529108
 式中、Ｒ１及びＲ３は、同一であるか異なり、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｒ６、−ＣＯＮＲ５、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨアリール、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＲ５、Ｒ６、Ｒ７から選択されるが、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、又は−ＣＨ２ＮＲ５から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７から選択されるが、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニルは、ペルハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ６、−ＣＯＮＲ５−ＣＯＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｒ６、−ＣＨ２ＮＲ５、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−アリール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ６、又は−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６又はＲ７から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
Ｒ５は、これが結合された窒素原子と共に飽和又は不飽和の（Ｃ３−Ｃ６）員環を形成するが、この環は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された１−２つのヘテロ原子をさらに含んでもよく、オキソ、−ＣＯＯＨ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択された１つ以上の置換基により任意に置換されてもよく、
Ｒ６は、フェニル又はＯ、ＮもしくはＳから選択されたヘテロ原子を１−４つ含む５−８員ヘテロアリールから選択されるが、ここで、前記ヘテロアリール又はフェニル環は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ペルハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＣＯＲ８から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
Ｒ７は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されたヘテロ原子を１−４つ含む３−６員複素環であり、前記複素環は、オキソ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＣＯＲ８から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
Ｒ８は、その窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり、
Ｚ＝Ｏ、ＣＨ２又はＮＨであり、
Ｒ４は、Ｐ、Ｑ又はＴから選択され、
Figure 2010529108
 Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＯＳＯ３Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ペルハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯＮＲ５、又は
Figure 2010529108
 から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ−ＳＯ２−アリールから選択され、
Ｒ１１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールから選択され、
Ｇ’は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｇ’’は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｒ９、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２ＮＲ５、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５、−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリールから選択され、ｎは、１又は２である。
他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物の製造に有用な合成中間体及びその中間体の製造方法を含む。
本発明のさらに他の実施形態は、反応式１、２及び３に説明される化学式（Ｉ）の製造方法である。
本発明のさらに他の実施形態は、化学式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と任意に混合して含有する薬学的組成物である。
本発明のさらに他の実施形態は、哺乳動物に化学式（Ｉ）の化合物を投与することにより、肥満を治療する方法である。
本発明のさらに他の実施形態は、哺乳動物に化学式（Ｉ）の化合物を投与することにより、インシュリン耐性の軽減及び／又はフランク糖尿病への進行を予防又は遅延させる方法に関する。
本発明のさらに他の実施形態は、哺乳動物に化学式（Ｉ）の化合物を投与することにより、脂質異常症を予防及び治療する方法である。
本発明のさらに他の実施形態は、哺乳動物に化学式（Ｉ）の化合物を投与することにより、代謝症候群を予防及び治療する方法である。
本発明のさらに他の実施形態は、肥満治療のための医薬の製造における化学式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明のさらに他の実施形態は、インシュリン耐性の軽減及び／又はフランク糖尿病への進行を予防又は遅延させるための医薬の製造における化学式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明のさらに他の実施形態は、脂質異常症を予防又は治療するための医薬の製造における化学式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明のさらに他の実施形態は、代謝症候群を予防又は治療するための医薬の製造における化学式（Ｉ）の化合物の使用である。
さらに他の実施形態において、本発明は、甲状腺類似化合物の治療的有効量を投与することにより、食欲に大きな影響を及ぼすことなく不適切な甲状腺ホルモン活性に関する疾病状態を治療する方法を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、化学式（ＩＡ）の化合物の治療的有効量を投与することにより、食欲に大きな影響を及ぼすことなく不適切な甲状腺ホルモン活性に関する疾病状態を治療する方法を提供する。
ＯＧＴＴ（経口ブドウ糖負荷試験）において、テスト化合物Ｂの効果をグラフで示す図である。
（定義）
特定の例において異なる限定がない限り、本明細書の全般にわたって使用される用語の定義は次の通りである。
本明細書において、「甲状腺類似化合物」という用語は、ジヨードサイロニンと構造的に類似した化合物であり、甲状腺ホルモンと類似した方式で作用するようであるが、甲状腺ホルモンの毒性効果は、有意に除去された化合物を示す。
本明細書において、「甲状腺受容体リガンド」又は「甲状腺リガンド」という用語は、甲状腺受容体に結合できる化学物質を全て包括する。リガンドは、拮抗薬、作動薬、部分拮抗薬、又は部分作動薬として作用する。
本明細書において「甲状腺受容体」という用語は、甲状腺ホルモンが投与されて細胞の核上にドッキング（ｄｏｃｋ）されてホルモンが活性化された転写因子として機能し、遺伝子発現調節により作用する分子を示す。ＴＨＲｓは、ホルモン欠乏時にＤＮＡと結合し、一般に遺伝子の転写を抑制する。ホルモンとの結合は、受容体における配列変化と関連し、これにより転写が活性化する。
本発明を説明する文脈（特に、下記請求の範囲の文脈上）において、冠詞「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」、並びに同様の指示詞は、本明細書において異なる意味で表示される場合、又は、文脈上明確に矛盾する場合を除いて、単数形と複数形を全て包括する。
本明細書において「化合物」という用語は、本明細書に開示された一般式により包括される全ての化合物を示す。本明細書に説明された化合物は、１つ以上の二重結合を含有してもよいため、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）などの立体異性体として存在することができる。従って、本明細書に説明された化学構造式は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な形態）と立体異性体の混合物をはじめとし、説明された化合物の可能な全ての立体異性体を包括する。化合物は、エノール形、ケト形、及びそれらの混合物を含む複数の互変異性形で存在することができる。従って、本明細書に開示された化学構造については、説明された化合物などの可能な全ての互変異性形を包括する。説明された化合物は、また、その１つ以上の原子が自然界で通常発見される原子量とは異なる原子量を有する、同位元素で表示された化合物も含む。本発明の化合物に混入できる同位元素の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏがあるが、これらに限定されるものではない。化合物は、水和形態をはじめとして溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在する。一般に、化合物は、水和又は溶媒和することができる。特定の化合物は、多重結晶形又は非晶形で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本発明において、想定された用途に対して同等で、本発明の範囲内に含まれる。
「位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）」という用語は、当業者にとって周知の用語であり、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．，（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）のような教材に定義された意味を有するが、この教材の定義によれば、位置異性体は、「実験式は同じであるが、原子の結合位置が異なる（連結性が異なる）２つ以上の分子」である。
本明細書において「アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）」という用語は、キラリティーの要素が分子面又は分子軸上に位置する立体異性体を示す。
また、化合物の部分的な構造を示す場合、ダッシュ（「−」）又は「＊」の表示は、その部分構造が分子の残りの部分に付けられる位置を示す。本発明の化合物の命名法は、ＭＤＬ ＩＳＩＳ（登録商標）Ｄｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２に従う。
「薬学的に許容可能な塩」としては、本発明に開示された親化合物を非毒性酸（ｎｏｎ−ｔｏｘｉｃ ａｃｉｄ）又は塩基付加塩に変形させた誘導体が含まれ、さらにこのような化合物及びその塩の水和物をはじめとする薬学的に許容可能な溶媒和物が含まれる。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンのような塩基性残基の無機酸又は有機酸付加塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機付加塩など、及び前述した塩を１種以上含む組み合わせがあるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容可能な塩は、無機酸又は有機酸から形成された親化合物の第４級アンモニウム塩及び非毒性塩を含む。例えば、非毒性酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩が含まれ、その他の許容可能な無機塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩と、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩と、前述した塩を１種以上含む組み合わせとがある。薬学的に許容可能な有機塩としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−−（ＣＨ２）ｎ−−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）などの有機酸から製造された塩と、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩と、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩と、前記塩の１種以上を含む組み合わせとがある。
「アルキル」という用語は、単独で使用されても他の基と共に使用されても、表示された数の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を示すものであり、置換されなくてもよく、任意に置換されてもよい。アルキル又は他の基と関連して下付文字が使用される場合、その下付文字は、その基が含有できる炭素原子の数を示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、その構造に１〜６つの炭素を含有するアルキル基を示す。アルキルは直鎖又は分岐鎖である。
「アルケニル」という用語は、単独で使用されても他の基と共に使用されても、表示された数の炭素原子を有する不飽和（＝）脂肪族炭化水素基を示すものであり、置換されなくてもよく、任意に置換されてもよい。アルキル又はその他の基と関連して下付文字が使用される場合、その下付文字は、その基が含有できる炭素原子の数を示す。例えば、「Ｃ３−Ｃ６アルケニル」は、その構造に３〜６つの炭素を含有するアルケニル基を示す。アルケニルは、直鎖又は分岐鎖である。
「アルキニル」という用語は、単独で使用されても他の基と共に使用されても、表示された数の炭素原子を有する不飽和（≡）脂肪族炭化水素基を示すものであり、置換されるか、任意に置換されてもよい。アルキル又はその他の基と関連して下付文字が使用される場合、その下付文字は、その基が含有できる炭素原子の数を示す。例えば、「Ｃ３−Ｃ６アルキニル」は、その構造に３〜６つの炭素を含有するアルキニル基を示す。アルキニルは、直鎖又は分岐鎖である。
「シクロアルキル」は、表示された数の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を示すものであり、置換されなくてもよく、任意に置換されてもよい。アルキル又は他の基と関連して下付文字が使用される場合、その下付文字は、その基が含有できる炭素原子の数を示す。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、その構造に３〜６つの炭素を含有するシクロアルキル基を示す。
「アリール」という用語は、例えば６〜１０員の単環式又は二環式の環系の芳香族基であり、置換されなくてもよく、置換されてもよい。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチルなどがある。前記環が置換される場合、その置換基は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、カルボン酸、ＣＦ３、ＮＨＳＯ２アルキル、ＮＨＣＯアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアシルから選択される。
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、例えば５〜１０員の単環式又は二環式の環系の芳香族基であり、少なくとも１つのヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を含有する環である。ヘテロアリール基は、環の利用可能な窒素又は炭素原子で結合される。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式のヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」という用語は、酸素ブリッジを介して親分子部分に結合された前記定義されたアルキル基を示す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシなどを含む。
本明細書において、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を示す。
本明細書において、全ての置換基（Ｒ１、Ｒ２…）及びそれらの付加的な置換基は、結果として安定した化合物を形成させるヘテロ原子又は炭素原子を介してメイン構造に結合することができる。
本明細書において、「哺乳動物」という用語は、ヒト又は猿、霊長類、犬、猫、馬、牛などの動物を示す。
本明細書において、「多形体」という用語は、化学式、塩タイプ、及び水和物／溶媒和物の形態は同一であるが、結晶学的特性は異なる化合物を示す。
本明細書において、「水和物」という用語は、その分子に複数の水分子が結合されている化合物を示す。
本明細書において、「溶媒和物」という用語は、その分子に複数の溶媒分子が結合された化合物を示す。
本発明は、また、本発明の化合物のプロドラッグ、すなわち、生体内で第１化合物に変換される第２化合物も含む。
生体内で消去できるエステルは、親分子のプロドラッグの一種である。カルボキシ基を含有する、生体内で加水分解可能な（又は、消去可能な）本発明化合物のエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解して親酸を生成する、薬学的に許容可能なエステルである。カルボキシに対する薬学的に許容可能な適切なエステルとしては、Ｃ１−Ｃ８アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ１−Ｃ８アルカノールオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルと、フタリジルエステルと、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ８アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルと、１，３−ジオキソラン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オニルメチルと、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルアルコキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシメチルとがあり、本発明の化合物中のカルボキシ基で形成される。
本明細書の文脈において、「治療する」又は「治療」という用語は、明らかに反対の意味を特定しない限り、「予防」の意味も含む。本発明の文脈において、「治療する」又は「治療」という表現は、また、従来の疾患、急性疾患もしくは慢性疾患又は再発性疾患を和らげるために、本発明の化合物の治療的有効量を投与することも包括する。この定義はまた、再発性疾患の予防のための予防法及び慢性疾患の持続的治療法も包括する。
「治療的有効量」という表現は、疾病治療のために患者に投与される化合物の量がその疾病を治療するのに十分に効果的な量であることを示す。「治療的有効量」は、化合物、投与方式、疾病の重症度、及び治療対象である患者の年齢、体重などによって変わる。
「含有する」及び「含有している」という表現は「含む」及び「含んでいる」という意味であるが、これらに限定されるものではない。従って、他の成分、担体、及び添加剤も存在してよい。
一実施形態において、本発明は、以下の化学式（Ｉ）の化合物を提供する。
Figure 2010529108
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、及びＲ４は、前述した定義の通りである。
本発明は、また、薬学的に許容可能な塩及びそれらの水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、位置異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、及びプロドラッグも含む。
本発明の好ましい一実施形態は、前記化学式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＺは、前記定義と通りであり、Ｒ４は、Ｐ又はＴから選択される。
（薬学的組成物）
本発明のさらに他の実施形態において、１つ以上の化学式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を含有する薬学的組成物が提供される。まったく配合することなく直接に化学式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を、個別に又は組み合わせて投与することができるが、実務上、本発明の化合物を薬学的に許容可能な賦形剤及び少なくとも１つの活性成分を含む薬学的剤形の形態として投与することが一般的である。これら剤形は、経口、局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、肺などをはじめとする多様な経路で投与することができる。
経口用組成物は、固状又は液状剤形の形態でもよい。固状剤形としては丸薬、パウチ、小袋、又は、錠剤、多粒子ユニット、カプセル（軟質、及び硬質ゼラチン）などの不連続ユニットがある。液状剤形は、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップなどの形態でもよい。経口用の組成物は、組成物製造のための当該技術分野で公知の方法で製造することができ、このような薬学的組成物は、活性成分にさらに希釈剤、崩壊剤、結合剤、可溶化剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、キレート剤、安定剤、香料、甘味料、色素などの賦形剤を含有してもよい。適切な賦形剤の複数の例としては、ラクトース、セルロース、及びそれらの誘導体、例えば微細結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、第二リン酸カルシウム、マンニトール、澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、多様なガム類、例えば、アカシア、トラガカント、キサンタン、アルギン酸塩及びそれらの誘導体、ソルビトール、ブドウ糖、キシリトール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、鉱物性オイル、モノステアリン酸グリセリン、グリセリンベヘネート、グリコール酸澱粉ナトリウム、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロース、様々な乳化剤、例えば、ポリエチレングリコール、ソルビトール脂肪酸、エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルブロックコポリマー、ポリエトキシレート脂肪酸モノエステル、ジエステル、及びそれらの混合物がある。
注射用滅菌組成物は、注射用蒸留水、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、及びその他のグリコール、アルコール、天然植物性油、例えばごま油、ココナツオイル、ピーナッツ油、綿実油、又は合成脂肪賦形剤、オレイン酸エチルなどの賦形剤において活性成分を溶解又は懸濁することにより通常の製薬によって調剤することができる。緩衝液、抗酸化剤、防腐剤、錯化剤、例えばセルロース誘導体、ペプチド、ポリペプチド、及びシクロデキストリンなども必要に応じて混入することができる。剤形は、活性成分の即効型投与剤形でもよく、活性成分の持続放出性、活性成分の遅延放出性、又は活性成分の制御放出性を有するように実現されてもよい。
治療効果を得るために要求される活性成分の量は、もちろん、特定化合物、投与経路、治療対象者、及び治療される特定疾病又は疾患によって変わる。本発明の化合物は、１日０．００１〜１５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日０．０１〜１５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日０．１〜１５００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは１日０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量であり、経口又は非経口で投与することができる。ヒト成人の場合、投与量の範囲は、一般に１日５ｍｇ〜３５ｇであり、好ましくは１日５ｍｇ〜２ｇである。錠剤又は不連続ユニットとして提供されるその他の剤形は、その剤形又は同一剤形を何度も投与すると、有効な量を簡便に含有することができ、例えば前記ユニットは５ｍｇ〜５００ｍｇを含有する。
本発明の化合物は、薬剤中の唯一の活性成分として使用することもでき、１種以上の付加的な活性物質と併用することもできる。このような付加的な活性物質は、本発明によるさらなる化合物でもよく、又は、異なる治療剤、例えば抗肥満剤もしくは抗脂質異常症剤もしくはその他の薬学的活性物質でもよい。
本発明の化合物は、脂質低下薬、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、抗肥満剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗高血圧剤、強心配糖体、食欲抑制剤、成長促進剤、皮膚疾患治療剤、骨吸収抑制剤、及び甲状腺模倣剤から選択された１つ以上の適切な他の治療剤と併用することができる。
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な適切な脂質低下薬の例としては、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸のＮａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体の上方調整剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸抑制薬、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）−アルファ作動薬、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）−デルタ作動薬、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマ／デルタ二重作動薬、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）−アルファ／デルタ二重作動薬及び／又はニコチン酸及びその誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩があるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と組み合わせて使用されるのに適した抗糖尿病剤の例としては、メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアニド、グリクラジド及びアルファグルコシダーゼ阻害剤のようなスルホニルウレア、チアゾリジンジオンのようなＰＰＡＲγ作動薬、フィブリン酸誘導体のようなＰＰＡＲα作動薬、アルファ−アミラーゼ阻害剤、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ＰＰＡＲδ作動薬又は拮抗薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、Ｐ２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びその類似体、グルコキナーゼ活性剤、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＰＴＰ−１Ｂ（タンパク質チロシンフォスファターゼ−１Ｂ）阻害剤、１１β−ＨＳＤ１（１１β−ヒドロキシ−ステロイドデヒドロゲナーゼ１）阻害剤、メグリチニド、グルココルチコイド（ＧＲ）拮抗薬、及びインシュリン、又はその薬学的に許容可能な塩があるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と組み合わせて使用されるのに適した抗骨粗鬆症剤の例としては、アレンドロネート、リセドロネート、ＰＴＨ、ＰＴＨ断片、ラロキシフェン、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンド拮抗薬、カルシウム感知受容体拮抗薬、ＴＲＡＰ阻害剤、選択的エストロゲン受容体調整剤（ＳＥＲＭ）及びＡＰ−１阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩があるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と組み合わせて使用されるのに適した抗肥満剤の例としては、５ＨＴ（セロトニン）輸送阻害剤、ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、ＣＢ−１（カンナビノイド−１受容体）拮抗薬／逆作動薬、グレリン拮抗薬、Ｈ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／逆作動薬、ＮＰＹ１（神経ペプチドＹ Ｙ１）拮抗薬、ＮＰＹ２（神経ペプチドＹ Ｙ２）作動薬、ＮＰＹ５（神経ペプチドＹ Ｙ５）拮抗薬、レプチン又はその誘導体、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作動薬、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作動薬、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、ＣＮＴＦ誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進因子受容体）作動薬、５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）作動薬、Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）作動薬、Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作動薬、モノアミン再吸収阻害剤、β３（ベータアドレナリン受容体３）作動薬、ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、甲状腺ホルモンβ作動薬、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２、又は３活性剤、グルココルチコイド拮抗薬、ＳＣＤ−１（ステアリルＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸輸送阻害剤、ジカルボキシラト輸送阻害剤、食欲抑制剤、例えばデキストロアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンもしくはマジンドール、又はその薬学的に許容可能な塩があるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、成長促進剤、例えばＴＲＨ、ジエチルスチルベストロール、テオフィリン、エンケファリン、Ｅシリーズのプロスタグランジン又はその薬学的に許容可能に塩と併用することができる。
本発明の化合物は、また、成長ホルモン分泌促進剤、例えばＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２、又は成長ホルモン放出因子及びその類似体、又は成長ホルモン及びその類似体、又はＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含むソマトメジンと共に併用することができ、又はアルファ−アドレナリン作動薬、例えばクロニジン、又はセロトニン５−ＨＴＤ作動薬、例えばスマトリプタン、又はソマトスタチン又はその放出を抑制する薬剤、例えばフィゾスチグミン及びピリドスチグミンと共に組み合わせて使用することができる。本発明に開示された化合物は、また、副甲状腺ホルモン、ＰＴＨ（１−３４）又はビスフォスフォネート、例えばＭＫ−２１７（アレンドロネート）と併用される。
本発明の化合物と組み合わせて使用されるのに適した抗不安剤の例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパム及びパモ酸ヒドロキシジンなどがある。
本発明の化合物と組み合わせて使用されるのに適した抗うつ剤の例としては、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、パロキセチンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と組み合わせて使用されるのに適した抗高血圧剤の例としては、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、レニン阻害剤、ベータアドレナリン受容体遮断薬、アルファアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性剤、アルドステロンシンターゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、二重アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、二重アンジオテンシン、及びエンドセリン受容体拮抗薬（ＤＡＲＡ）、利尿薬又はその薬学的に許容可能な塩があるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と組み合わせて使用されるのに適した強心配糖体としては、ジギタリス及びウアバインがある。
発明の本発明の化合物と組み合わせて使用されるのに適した甲状腺模倣剤の例としては、ＫＢ−２１１５、ＭＢ０７８１１又はその薬学的に許容可能な塩があるが、これらに限定されるものではない。
前述したような皮膚疾患又は疾病を治療するために、本発明の化合物を単独で使用するか又は任意にトレチノインのようなレチノイド、又はビタミンＤ類似体と共に組み合わせて使用することができる。
前述したその他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、例えば、医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：ＰＤＲ）に示された量又は当業者により決定される異なる量で使用される。
本発明の化合物が１つ以上の他の治療剤と組み合わせる形態で投与される場合、同時に、順に又は固定したユニット剤形として投与される。
（略語）
ＴＳＨ−甲状腺刺激ホルモン、サイロトロピンとしても知られている
Ｔ４−サイロキシン
Ｔ３−トリヨードサイロニン
Ｔ２−ジヨードサイロニン
ｒＴ３−逆Ｔ３
ＳＡＲ−構造活性相関
ＮＰＹ−神経ペプチドＹ
（本発明の化合物の合成のための反応式）
以下、本発明のさらに他の実施形態により、本発明の化合物の合成のための反応式について説明する。
Figure 2010529108
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺは、前述した定義の通りであり、Ｙは、ハロ又はその他の離脱基である。
特定の実施形態において、本発明の化学式（Ｉ）の化合物は、反応式１に示すように化学式（ＩＩ）のピラゾール誘導体又は化学式（ＩＩＩ）のジケト誘導体から得られる。
テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中において、金属水素化物又は金属炭酸塩から選択された塩基の存在下に、置換ハロゲン化アルキル又は適切な離脱基を含有するその他アルキル誘導体と化学式（ＩＩ）の誘導体を反応させることにより化学式（Ｉ）の化合物を得る。
同様に、化学式（ＩＩＩ）のジケト誘導体は、アルコール溶媒中において、置換ヒドラジン誘導体と反応して化学式（Ｉ）の化合物を生成する。
化学式（ＩＩ）の化合物は、反応式１に示されたように、化学式（ＩＩＩ）の化合物を文献上の公知の条件下でヒドラジン水和物で処理することにより得られる。化学式（ＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中において、金属水素化物又は金属炭酸塩のような塩基の存在下に、化学式（ＩＶ）の化合物を化学式（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の置換ヒドロキシインダン又は置換ヒドロキシインドールと反応させることにより製造される。化学式（ＩＶ）の化合物は、塩化トリメチルシリル及びジメチルスルホキシドなどの適切な試薬の存在下に、化学式（Ｖ）のジケト誘導体をアセトニトリルの適切な溶媒中に溶解させることにより化学式（Ｖ）のジケト誘導体から得ることができる。
又は、化学式（ＩＩＩ）の化合物は、化学式（Ｖ）の化合物をピペリジン−酢酸の存在下に化学式（ＸＩＩＩ）のアルデヒド誘導体と反応させた後、水素雰囲気下で、Ｐｄ／ＢａＳＯ４のような触媒の存在下に水素添加させることにより直接得られるか、又は金属水素化物又は金属炭酸塩の存在下に、化学式（ＸＶ）のクロロ誘導体と反応させることにより得られる。
別法において、化学式（ＩＩＩ）の化合物はまた、金属水素化物又は金属アルコキシドなどの塩基の存在下に化学式（ＶＩ）の化合物を適切な酸クロライド又はエチルエステルと反応させることにより化学式（ＶＩ）の化合物から製造することができる。化学式（ＶＩ）の化合物は、好ましくは、金属水素化物又は金属炭酸塩から選択された塩基の存在下に、化学式（ＶＩＩ）の化合物を化学式（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の適切なヒドロキシ又はアミノインダン又はインドール誘導体と反応させることにより化学式（ＶＩＩ）の化合物から得られる。化学式（ＶＩＩ）の化合物は、反応式１に示すように、メタノールなどの適切な溶媒中において化学式（ＶＩＩＩ）のメチルケトンを臭素化して得られる。
化学式（ＩＩ）の化合物と化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（ＩＸ）のケト誘導体から又は化学式（Ｘ）のシアノ誘導体から製造することができる。化学式（ＩＸ）の化合物をアルコール溶媒存在下に適切な置換又は非置換ヒドラジンと反応させることによりそれぞれ化学式（Ｉ）及び化学式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。化学式（ＩＸ）の化合物は、化学式（ＶＩ）の化合物をジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応させることにより得られる。別法において、化学式（Ｘ）の化合物を金属水素化物のような塩基の存在下に化学式（ＸＶ）の化合物と反応させた後、アルコール溶媒の存在下に、適切な置換又は非置換ヒドラジンで処理してそれぞれ化学式（Ｉ）及び化学式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
反応式１に示すように、化学式（Ｘ）のシアノ誘導体は、化学式（ＶＩＩ）の化合物をシアン化ナトリウムの存在下に、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒に溶解させることにより化学式（ＶＩＩ）の化合物から得られる。反応式１に示すように得られた化学式（Ｉ）の化合物は、最終化合物であるか、又は、適切な官能基変換もしくは当該技術分野で公知の方法で化学式（Ｉ）に変換することができる。
化学式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の中間体は、以下の反応式２により得られる。
Figure 2010529108
反応式２に示すように、中間体（ＸＩＩ）は、４−ヒドロキシインダン又は置換ジヒドロクマリンＸＩから得られる。特定実施形態において、化学式（ＸＩ）の置換ジヒドロクマリンをアルミニウムトリクロライドと共に加熱した後、インダノンのケト基をトリフルオロ酢酸中にトリエチルシランで還元させて化学式（ＸＩＩ）の化合物を得る。インダノンの還元は、ＵＳ２００５／００３７９２５、ＷＯ９９４３６４７、及びＵＳ２００２／００４００１６に開示された方法で行うこともできる。別法において、４−ヒドロキシインダンをパラホルムアルデヒドと反応させてアルデヒド置換化合物が得られ、これは、ＮＨ２ＮＨ２−ＫＯＨ−エチレングリコールや水素雰囲気下でのＰｄ／Ｃなどの適切な試薬の存在下にメチル基に還元されるか、又はスルファミン酸及び亜塩素酸ナトリウムのような弱い酸化剤を用いてアルデヒドを酸化して酸に還元される。このように得られた酸基は、無機酸存在下に適切なアルコールとさらに反応させてエステルを得るか、又はカルボジイミドから選択されたカップリング試薬及び適切なアミンを用いてアミドを得る。また、化学式（ＸＩＩ）のアルデヒド基を用いて従来の方法でシアノ誘導体を得ることもある。他の別法においては、好ましくは、４−ヒドロキシインダンをテトラヒドロフラン又はジハロアルカン（Ｇ”＝ハロゲン）などの溶媒中で触媒量のジイソプロピルアミンの存在下にＮ−ハロスクシンイミドと反応させるか、又は、塩化スルフリル（Ｇ”＝クロロ）で処理することにより、化学式（ＸＩＩ）のハロゲン置換ヒドロキシインダン誘導体を製造することもある。
化学式（ＸＩＩ）の化合物又は４−ヒドロキシインダン（Ｇ”＝Ｈ）をトリフルオロ酢酸中においてヘキサミンで処理し、化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。
他の特定実施形態において、化学式（ＸＩＩＩ）の化合物を塩基存在下にヨウ化メチルと反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤存在下に還元させた後、このようにして得た中間体を四臭化炭素及びトリフェニルホスフィン又は塩化チオニルとそれぞれ反応させて、化学式（ＸＶ）の化合物を化学式（ＸＩＩＩ）の化合物から得ることができる。別法において、化学式（ＸＩＩ）の化合物又は４−ヒドロキシインダンを酢酸存在下に硝酸で処理することにより、化学式（ＸＩＶ）の化合物又は４−ヒドロキシインダンを化学式（ＸＩＩ）の化合物から得ることもできる。
化学式（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）の中間体は、以下に示すように反応式３により得られる。
Figure 2010529108
 化学式（ＸＶＩ）の中間体は、トリエチルシラン又はＰｄ−Ｃを用いて、ジメトキシインダノンのケト基を還元させた後、三臭化ホウ素と反応させることにより、ジメトキシインダノンから得る。
Ｇ”＝メチルである化学式（ＸＶＩＩ）の化合物の場合、７−メトキシ−インダン−４−オール（ＸＶＩ）をパラホルムアルデヒドで処理した後、水素雰囲気下で、メタノールから選択された適切なアルコール溶媒の存在下に、中間体をＰｄ／Ｃのような触媒還元剤により還元させることにより得る。別法において、Ｇ”＝エステル又はアミドである化学式（ＸＶＩＩ）の化合物の場合、化学式（ＸＶＩ）の化合物をパラホルムアルデヒドと反応させ、前述した穏和な条件下でさらに酸化させることによりＧ”＝酸に変換することができる。また、酸基を無機酸の存在下に適切なアルコールと反応させることによりエステルを得るか、又は、カルボジイミドから選択されたカップリング試薬と適切なアミンを用いることによりアミドを得ることもできる。Ｇ”＝シアノである化学（ＸＶＩＩ）の化合物は、シアノ置換インダノンを適切に選択するか、又は従来の方法でアミド誘導体をシアノに変換させることにより得ることができる。
別法において、テトラヒドロフランから選択された溶媒内において触媒量のジイソプロピルアミンの存在下に、７−メトキシ−インダン−４−オール（ＸＶＩ）をＮ−ハロスクシンイミドと反応させるか、又は、塩化スルフリル（Ｇ”＝Ｃｌ）で処理することにより、化学式（ＸＶＩＩ）のハロ置換化合物を得る。
（製造実施例）
以下の非制限的な実施例を参照に本発明をより具体的に説明する。
下記実施例は、化学式（Ｉ）の化合物の製造方法を説明するものであり、添付された請求の範囲に提示された本発明の範囲がこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例１：（化合物番号１）
３−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
ステップ−Ｉ：４，７−ジメトキシインダンの製造
トリエチルシラン（１０５．７ｇｍ、０．９０９ｍｏｌｅ）中において、４，７−ジメトキシインダン−１−オン（３５ｇｍ、０．１８２ｍｏｌｅ）の冷却及び攪拌された懸濁液に、トリフルオロ酢酸（３５０ｍｌ）を１０〜１５℃で添加した。室温で２時間続けて攪拌した後、水でクエンチした。酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発させて粗マス（ｃｒｕｄｅ ｍａｓｓ）を得て、ヘキサン（２２．５ｇｍ）中の５％酢酸エチルを用いて、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：６９．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６７（２Ｈ，ｓ），３．７０（６Ｈ，ｓ），２．７４−２．７８（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０２（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＩ：７−メトキシインダン−４−オールの製造
塩化メチレン（４００ｍｌ）中において、４，７−ジメトキシインダン（２２．５ｇｍ、０．１２６ｍｏｌｅ）の透明な溶液に０℃で三臭化ホウ素（１２．２７ｍｌ、０．１３ｍｏｌｅ）を添加した。０〜１０℃で２時間攪拌した後、水（１００ｍｌ）を添加した後、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸留して粗マスを得て、これをヘキサン（９．０ｇｍ）中の７％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：４３．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（１Ｈ，ｓ），６．４９３−６．５５８（２Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．７５（４Ｈ，ｍ）、１．９２−２．００（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＩＩ：４−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールの製造
テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の６０％水素化ナトリウム（２．０ｇｍ、０．０５１ｍｏｌｅｓ）の懸濁液にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の７−メトキシインダン−４−オール（７．０ｇｍ、０．０４２ｍｏｌｅ）の溶液を室温で添加した。１時間後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３−クロロ ２，４−ペンタンジオン（９．０ｍｌ、０．０７５ｍｏｌｅ）の溶液を添加した後、臭化カリウム（３．０ｇｍ、０．０２５ｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を７０℃で６時間攪拌した。水を添加してジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を分離及び蒸留してオイルマスを得て、これをヘキサン中の２％酢酸エチルを用いてカラムにより部分精製して粗マス（２．７ｇｍ）を得た。得られた粗マスを１０℃で２０ｍｌのエタノール中のヒドラジン水和物（１ｍｌ）と共に攪拌した。エタノールを蒸発乾燥させた。得られた残渣を水と酢酸エチル間に分配（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）した。分離された酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸留して目的生成物（２．０ｇｍ）を得た。
収率：１８．１％（２ステップにおける収率）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１２（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ），６．２９（１Ｈ，ｄ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ）２．８０（２Ｈ，ｔ），２．００−２．０７（５Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＶ：３−［４−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステルの製造
１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の６０％水素化ナトリウム（０．３７２ｇｍ、０．００９３ｍｏｌｅ）の懸濁液に、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中のステップ−ＩＩＩで得たピラゾール誘導体（２．０ｇｍ、０．００７７５ｍｏｌｅ）の溶液を室温で窒素雰囲気下で添加した。室温で１時間攪拌した後、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３−クロロエチルプロピオネート（１．１５ｇｍ、０．００８４ｍｏｌｅ）の溶液をこの反応混合物に添加した。これを室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注いで、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸留した。得られた粗マスをヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して目的生成物（０．８５０ｇｍ）を得た。
収率：３０．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６０（１Ｈ，ｄ）、６．２６（１Ｈ，ｄ）、４．１５（２Ｈ，ｔ），４．０５（２Ｈ，ｑ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ），２．７８−２．８３（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（５Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｔ）。
ステップ−Ｖ：３−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸の製造
１５ｍｌの塩化メチレン中のステップ−ＩＶで得たエチルエステル誘導体（０．８５ｇｍ、０．００２３ｍｏｌｅ）の透明な溶液に、１５ｍｌの塩化メチレン中の三臭化ホウ素（１．０ｍｌ、０．０１０５ｍｏｌｅ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、１０ｍｌ水を添加した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸留して固体生成物（２３０ｍｇ）を得た。
収率：３０．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：）：δ１２．２７（１Ｈ，ｂｓ）、８．７７（１Ｈ，ｂｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ），６．１５（１Ｈ，ｄ），４．１０（２Ｈ，ｔ），２．８４（２Ｈ，ｔ），２．７１−２．７８（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（５Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ）
質量：３１５（Ｍ＋−１）。
実施例−２：（化合物番号７）
３−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸及び３−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−５−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
ステップ−Ｉ：２−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−１−チオフェン−２−イル−エタノンの製造
アセトン（２０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−７−メトキシインダン（２．０ｇｍ，、０．０１２１ｍｏｌｅ）の透明な溶液に、炭酸カリウム（２．５２ｇｍ、０．０１８２ｍｏｌｅ）を室温で添加し、１．５時間攪拌した。アセトン（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−チオフェン−２−イル−エタノン（３．７５ｇｍ，０．０１８１ｍｏｌｅ）の溶液を０℃で添加して室温で８時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注いで酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて粗生成物を得て、移動相としてヘキサン中の２％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した溶離液を蒸発させて目的生成物（２．１ｇｍ）を粘性オイルとして得た。
収率：５９．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ），２．７８（２Ｈ，ｔ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＩ：３−ジメチルアミノ２−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−１−チオフェン−２−イル−プロぺノンの製造
実施例２のステップ−Ｉで得た化合物（２．０ｇｍ、０．００６９ｍｏｌｅ）を室温で５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールに添加して９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷水（１００ｍｌ）に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発させて油状生成物（１．９ｇｍ）を得た。これを次のステップで使用した。
収率：７９．５％
ステップ−ＩＩＩ：４−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール及び４−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾールの製造
エタノール３０ｍｌ中の実施例２のステップ−ＩＩで得られた化合物（１．９ｇｍ、０．００５５ｍｏｌｅ）の透明な溶液に、ヒドラジン水和物（０．５ｍｌ、０．０１０２ｍｏｌｅ）を添加して６０℃で４時間攪拌した。エタノールを真空蒸発させて水を反応混合物に添加した。これを酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗生成物を得て、移動相としてヘキサン中の酢酸エチル （８０：２０）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した溶離液を真空下で蒸発させて目的生成物（１．０ｇｍ）を得た。
収率：５８．１３％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：メジャー異性体の場合、δ１２．８２（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ）、２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＶ：３−［４−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−３−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル及び３−［４−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−５−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸エチルエステルの合成
この化合物を実施例１のステップ−ＩＶで説明した方法と同様の方法で製造する。
収率：４５．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：メジャー異性体の場合、δ７．６４（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７０３−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），４．３０（２Ｈ，ｔ），４．０１−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９０（６Ｈ，ｍ），２．０４−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ）。
ステップ−Ｖ：３−［４−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−３−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸及び３−［４−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−５−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸の製造
メタノール（５．０ｍｌ）中のステップ−ＩＶで得られた化合物（０．６ｇｍ、０．００１４ｍｏｌｅ）の透明な溶液に水（２５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．１２ｇｍ、０．００２９ｍｏｌｅ）溶液を添加して室温で２時間攪拌した。メタノールを真空下で完全に蒸留して残留する水層をエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、希塩酸で酸性化した後、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。分離された酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して酸誘導体（４４０ｍｇ）を固体として得た。
収率：７８．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：メジャー異性体の場合、δ１２．４２（１Ｈ，ｂｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），４．２６（２Ｈ，ｔ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９０（６Ｈ，ｍ），２．０１−２．０６（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＶＩ：３−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸及び３−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−５−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸の製造
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の実施例２のステップ−Ｖで得た化合物（０．４４ｇｍ、０．００１１８ｍｏｌｅ）の透明な溶液に、０〜１０℃で塩化メチレン（５ｍｌ）中の三臭化ホウ素（０．３５ｍｌ、０．００３７ｍｏｌｅ）の溶液を添加し、室温（２５−２８℃）で２時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を前記反応混合物に徐々に添加し、塩化メチレン（２×３０ｍｌ）で抽出した。分離された塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸留して目的生成物（２００ｍｇ）を固体として得た。
収率：４７．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：メジャー異性体の場合、δ１２．４１（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．２９（１Ｈ，ｄ），７．０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．４６−６．５４（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ）、２．７３−２．８４（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ）
質量：３６９（Ｍ＋−１）。
実施例−３：（化合物番号３）
７−［３，５−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−インダン−４−オール
ステップ−Ｉ：［４−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリルの製造
この化合物を、エチル３−クロロプロピオネートの代わりにブロモアセトニトリルを使用して実施例−１のステップ−ＩＶで説明した方法と同様の方法で製造した。
収率：９６．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６３（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），５．３５（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｔ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＩ：５−［４−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−１Ｈ−テトラゾールの製造
ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の［４−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル（３．０ｇｍ、０．０１０１ｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、室温（２７〜３０℃）でアジ化ナトリウム（１．２ｇｍ、０．０１８５ｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン塩酸塩（４．０ｇｍ、０．０３０３ｍｏｌｅ）を添加した。この反応混合物を９０〜１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却して希塩酸（１００ｍｌ）に注いだ後、３０分間攪拌した。分離された固体を濾過して酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させた。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して１．５ｇｍの目的生成物を固体として得た。
収率：４３．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６２（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｄ），５．５７（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｔ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ）
ステップ−ＩＩＩ：７−［３，５−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−インダン−４−オール
この化合物を実施例２のステップ−ＶＩで説明した方法と同様の方法で製造した。
収率：３１．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ），６．２１（１Ｈ，ｄ），５．５５（２Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｔ），２．７６（２Ｈ，ｔ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ）
質量：３２５（Ｍ＋−１）。
実施例−４：（化合物番号１０）
５−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
ステップ−Ｉ：４−［４−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−３−オキソ−酪酸エチルエステルの製造
エチル３−クロロプロピオネートの代わりにアルキル化剤として４−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステルを用いて実施例−１のステップ−ＩＶで説明した方法と同様の方法でこの化合物を製造した。
収率：３５．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６４（１Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｄ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ），３．６９−３．７０（５Ｈ，ｍ），２．８７−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ），２．０２−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｔ）。
ステップ−ＩＩ：５−［４−（７−メトキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの製造
メタノール（２０ｍｌ）中の実施例−４のステップ−Ｉのケトエステル（０．８ｇｍ、０．００２０７ｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、０〜１０℃でメタノール（５ｍｌ）中のヒドラジン水和物（０．１１ｍｌ、０．００２２７ｍｏｌｅ）の溶液を添加した。この反応混合物を７５〜８０℃に加熱して１２時間攪拌した。メタノールを真空下で蒸留して得られた固体を酢酸エチル（５ｍｌ）中で攪拌した。さらに、これを濾過し、吸引乾燥させて３８０ｍｇの目的生成物を固体として得た。
収率：５１．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８１（１Ｈ，ｂｓ），９．５７（１Ｈ，ｂｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ），６．２８（１Ｈ，ｄ），５．２７（１Ｈ，ｂｓ），５．０３（２Ｈ，ｂｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ）、２．８０（２Ｈ，ｔ），２．０１−２．０８（５Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＩＩ：５−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの製造
実施例−２のステップ−ＶＩで説明した方法と同様の方法でこの化合物を製造した。
収率：６０．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（１Ｈ，ｂｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ），６．１５（１Ｈ，ｄ），５．２２（１Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．７４（２Ｈ，ｔ），１．９３−２．０６（５Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｓ）
質量：３３９（Ｍ＋−１）。
実施例−５：（化合物番号１９）
［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸
ステップ−Ｉ：７−クロロメチル−４−メトキシ−５−メチル−インダンの製造
メタノール（２００ｍｌ）中の７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−カルボキシアルデヒド（３９ｇｍ、０．２０５ｍｏｌｅ）の攪拌された溶液に、１０〜２０℃で水素化ホウ素ナトリウム（９．５ｇｍ、０．２２５ｍｏｌｅ）を少しずつ分けて添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）に注いで希塩酸でｐＨ６に酸性化した。反応混合物を真空下で蒸留した後、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粘性オイル（３８ｇｍ）を得た。塩化メチレン（１６０ｍｌ）中の粘性オイル（３８．０ｇｍ）の透明な溶液に、１０〜１５℃で塩化チオニル（２９．０７ｍｌ、０．３９６ｍｏｌｅ）を添加して２０〜２５℃で２時間攪拌した。この反応混合物を水（２００ｍｌ）に注いだ。分離された有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空蒸留した後、粗生成物を固体として得た。粗固体をヘキサン中に溶解させ、濾過した後、濾液を蒸留して目的化合物（３６．０ｇｍ）を固体として得た。
収率：８３．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９５（１Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９８（４Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．０５（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＩ：３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の３，５−ヘプタンジオン（８．７ｍｌ、０．０６４２ｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（１５．０ｇｍ、０．１０８６ｍｏｌｅ）の攪拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の７−クロロメチル−４−メトキシ−５−メチル−インダン（１５．０ｇｍ、０．０７１４ｍｏｌｅ）の溶液を徐々に添加し、４０〜４５℃で２．５〜３時間攪拌した。この反応混合物に、水（５００ｍｌ）を添加した後、希塩酸で酸性化して酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して２０ｇｍのジケト誘導体を粘性オイルとして得た。イソプロピルアルコール（８０ｍｌ）中の前記得られた粘性オイルの透明な溶液に、イソプロピルアルコール（２０ｍｌ）中の９９％ヒドラジン水和物（３．３ｍｌ、０．０６６ｍｏｌｅ）溶液を１５〜２０℃で徐々に添加した。この反応混合物を８０〜８５℃で１時間加熱攪拌した。酢酸（７．５ｍｌ）を添加してさらに１１〜１２時間続けて加熱した。イソプロピルアルコールを蒸留して残渣を水性重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２×２００ｍｌ）間に分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して固体を得た。得られた固体をヘキサン（５０ｍｌ）中で攪拌して濾過し、真空下で乾燥させ、９．３ｇｍの目的とするピラゾールを得た。
収率：４３．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０２（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ），２．３６−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．００−１．０４（６Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＩＩ：［３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルの製造
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の実施例−５のステップ−ＩＩで得たピラゾール誘導体（９．０ｇｍ、０．０３０２ｍｏｌｅ）及びエチルブロモアセテート（６．７ｍｌ、０．０６０４ｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム（１４．７ｇｍ、０．０４５３ｍｏｌｅ）を添加して室温（２５〜３０℃）で１６時間攪拌した。反応混合物を水（４００ｍｌ）に注いだ。分離された固体を濾過して水（５０ｍｌ）でよく洗浄した後、吸引乾燥させた。固体ケーキを酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させて水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸留して粗固体を得た。この粗固体をヘキサン（５０ｍｌ）中で２時間攪拌し、濾過した後、ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させて目的生成物を灰白色固体（９．０ｇｍ）として得た。
収率：７７．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．４７（１Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），２．８５−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｑ），２．３０（２Ｈ，ｑ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ），１．００（３Ｈ，ｔ），０．８９（３Ｈ，ｔ）。
ステップ−ＩＶ：［３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸の製造
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）中のステップ−ＩＩＩの［３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（９．０ｇｍ、０．０２３４ｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、水（７５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．８７ｇｍ、０．０４６８ｍｏｌｅ）溶液を２０〜３０℃で添加し、１．５〜２時間攪拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）に注いで酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。残留水層を希塩酸で酸性化した。分離された固体を濾過し、水（５０ｍｌ）で洗浄した後、６０〜６５℃で真空下で乾燥させて目的生成物を灰白色固体（６．３ｇｍ）として得た。
収率：７５．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８０−１３．００（１Ｈ，ｂｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），２．８５−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｑ），２．３０（２Ｈ，ｑ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｔ），０．９０（３Ｈ，ｔ）。
ステップ−Ｖ：［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸の製造
塩化メチレン（１００ｍｌ）中、［３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸（６．０ｇｍ、０．０１６８ｍｏｌｅ）の攪拌懸濁液に、塩化メチレン（２０ｍｌ）中の三臭化ホウ素（４．２ｍｌ、０．０４４２ｍｏｌｅ）の溶液を０〜５℃で添加し、２０〜３０℃で２〜３時間攪拌した。水（２５０ｍｌ）を反応混合物に添加して１時間攪拌した。分離された固体を真空下で濾過して水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチル（２．０リットル）に溶解させて水（１リットル）で洗浄した。酢酸エチルを真空下で蒸留して得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍｌ）でさらに攪拌した後、濾過して５５〜６０℃で真空下で乾燥させて、４．５ｇｍの目的生成物を得た。
収率：７８．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６に存在する水のピークと併合），２．６８−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｑ），２．３０（２Ｈ，ｑ），１．９４−２．０１（５Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｔ），０．９０（３Ｈ，ｔ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．６６（１Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．８３（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｑ），２．４２（２Ｈ，ｑ），１．９１−２．０７（５Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｔ），０．９７（３Ｈ，ｔ）
質量：３４１（Ｍ＋−１）。
実施例−６：（化合物番号３３）
３−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−プロピオンアミド
ステップ−Ｉ：３−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸の製造
実施例−５のステップ−ＩＶで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率：５４．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２９（１Ｈ，ｂｓ）、６．４９（１Ｈ，ｓ）、４．１０（２Ｈ，ｔ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．４８（２Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｔ）、２．６８−２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、１．９６−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９２（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＩ：Ｎ−イソプロピル−３−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオンアミドの製造
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸（１．０ｇｍ、０．００２９２ｍｏｌｅ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．６２ｇｍ、０．００３８ｍｏｌｅ）を２０〜３０℃で添加した。この反応混合物を７０〜７５℃で加熱攪拌した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のイソプロピルアミン（０．３ｍｌ、０．００３６７ｍｏｌｅ）溶液を２０〜３０℃で添加した。この反応混合物を７０℃でさらに４時間攪拌した。この反応混合物を冷却して水（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗生成物を得て、これをヘキサン（２０ｍｌ）中で攪拌した後に濾過して、８１０ｍｇの目的生成物を固体として得た。
収率：７２．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７７（１Ｈ，ｄ）、６．４９（１Ｈ，ｓ）、４．１０（２Ｈ，ｔ）、３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｔ）、２．７３（２Ｈ，ｔ）、２．４９（２Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６ピークと併合）、２．０８（６Ｈ，ｓ）、１．９５−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９２（３Ｈ，ｓ）、０．９８（６Ｈ，ｄ）。
ステップ−ＩＩＩ：３−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミドの製造
実施例−２のステップ−ＶＩで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率：５１．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｔ）、３．７６−３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、２．７５（２Ｈ，ｔ）、２．６９（２Ｈ，ｔ）、２．５１（２Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６ピークと併合）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、２．０２（３Ｈ，ｓ）、１．９０−１．９９（５Ｈ，ｍ）、０．９８（６Ｈ，ｄ）
質量：３７０（Ｍ＋＋１）。
実施例−７：（化合物番号４２）
５−［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
ステップ−Ｉ：［３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸ヒドラジドの製造
［３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（３．３ｇｍ、０．００８５ｍｏｌｅ）及び９９％ヒドラジン水和物（３３ｍｌ）の攪拌懸濁液を６０〜６５℃で３時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍｌ）に注いで１時間攪拌した後に濾過した。得られた固体をメタノール（１０ｍｌ）中で攪拌し、濾過及び乾燥させて、２．９ｇｍの目的生成物を固体として得た。
収率：９１．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（１Ｈ，ｓ）、６．５１（１Ｈ，ｓ）、４．５８（２Ｈ，ｓ）、４．２９−４．３０（２Ｈ，ｄ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）、２．８７（２Ｈ，ｔ）、２．７６（２Ｈ，ｔ）、２．４７（２Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６ピークと併合）、２．３０（２Ｈ，ｑ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．９７−２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．００（３Ｈ，ｔ）、０．９０（３Ｈ，ｔ）
ステップ−ＩＩ：５−［３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンの製造
１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）中の［３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸ヒドラジド（１．５ｇｍ、０．００４１ｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（２．０ｇｍ、０．０１２１ｍｏｌｅ）を２０〜３０℃で添加した。反応混合物を９０〜９５℃で８時間攪拌した。この反応混合物を冷却して水（２００ｍｌ）に注ぎ、２時間攪拌した後、分離された固体を濾過した。この固体をジエチルエーテル（２５ｍｌ）でさらに攪拌した後に濾過、乾燥させて、９００ｍｇの目的生成物を固体として得た。
収率：５６．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２８（１Ｈ，ｂｓ）、６．４５（１Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、２．８７（２Ｈ，ｔ）、２．７４（２Ｈ，ｔ）、２．５４（２Ｈ，ｑ）、２．３１（２Ｈ，ｑ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、１．９８−２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．００（３Ｈ，ｔ）、０．９２（３Ｈ，ｔ）。
ステップ−ＩＩＩ：５−［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オンの製造
実施例−２のステップ−ＶＩで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率：７０．７％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４１（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、２．６９−２．７７（４Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６ピークと併合）、２．３１（２Ｈ，ｑ）、１．９１−２．０１（５Ｈ，ｍ）、０．９９（３Ｈ，ｔ）、０．９２（３Ｈ，ｔ）
質量：３８３（Ｍ＋＋１）。
実施例−８：（化合物番号４５）
６−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−２−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ステップ−Ｉ：４−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−３−オキソ−酪酸エチルエステルの製造
アルキル化剤として、エチル３−クロロプロピオネートの代わりに、４−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステルを使用して、実施例−１のステップ−ＩＶで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率：４７．１％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：，６．５３（１Ｈ，ｓ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、４．４．０８（２Ｈ，ｑ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｓ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｔ）、２．７４（２Ｈ，ｔ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、１．９７−２．０５（５Ｈ，ｍ）、１．９２（３Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｔ）
ステップ−ＩＩ：６−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−２−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの製造
エタノール（６０ｍｌ）中の４−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１．０ｇｍ、０．００２５ｍｏｌｅ）の溶液に、アセトアミジン塩酸塩（０．７１ｇｍ、０．００７５ｍｏｌｅ）を添加した。ここにナトリウムエトキシド（０．５１ｇｍ、０．００７５ｍｏｌｅ）を５〜１０℃で添加し、７０〜７５℃で２時間攪拌した。エタノールを真空下で蒸留し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）間に分配した。さらに水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層の結合された容量を２０ｍｌに減少させた後に濾過して、８００ｍｇの目的生成物を得た。
収率：８１．３％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４２（１Ｈ，ｂｓ）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、５．１６（１Ｈ，ｓ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）、２．８７（２Ｈ，ｔ）、２．７４（２Ｈ，ｔ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、１．９８−２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＩＩ：６−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−２−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの製造
実施例−２のステップ−ＶＩで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率：５８．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４１（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、６．４２（１Ｈ，ｓ）、５．１３（１Ｈ，ｓ）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、２．６７−２．７７（４Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、２．０３（６Ｈ，ｓ）、１．９４−１．９９（５Ｈ，ｍ）
質量：３７９（Ｍ＋＋１）。
実施例−９：（化合物番号４６）
３−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール
ステップ−Ｉ：［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリルの製造
Ｎ−アルキル化剤として、エチル３−クロロプロピオネートの代わりに、ブロモアセトニトリルを使用して、実施例−１のステップ−ＩＶで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率：５２．８％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５１（１Ｈ，ｓ）、５．３１（２Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）、２．８７（２Ｈ，ｔ）、２．７３（２Ｈ，ｔ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、１．９２−２．０３（５Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＩ：Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−アセトアミジンの製造
メタノール（５０ｍｌ）中の［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル（２．０ｇｍ、０．００６４７ｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、水（２０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２９ｇｍ、０．０３３ｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（４．３７ｇｍ、０．０３１７ｍｏｌｅ）の懸濁液を添加した。この反応混合物を７０℃で３０−３６時間攪拌して冷却した後に濾過した。得られた固体を水（１０ｍｌ）で洗浄し、最後にヘキサンで洗浄した後に真空乾燥させて、１．８ｇｍの目的生成物を得た。
収率：８１．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（１Ｈ，ｂｓ）、６．５２（１Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、４．５１（２Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｔ）、２．７４（２Ｈ，ｔ）、２．０９（６Ｈ，ｓ）、１．９８−２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．９４（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＩＩ：３−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オールの製造
ピリジン（５０ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシ−２−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−アセトアミジン（２．４ｇｍ、０．００７０１ｍｏｌｅ）の溶液に、クロロギ酸エチル（１．５ｍｌ、０．０１５７ｍｏｌｅ）を０〜５℃で添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、ピリジンを真空下で蒸留した。得られた残渣に、水とテトラヒドロフラン（１：１）の混合物（４０ｍｌ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、７５℃で１時間攪拌した後、２５〜２８℃で２４時間攪拌した。この反応混合物に、２Ｍ塩酸（２００ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸留して２．０ｇｍの固体を得た。得られた固体をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）と１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）の混合物に添加し、２４時間還流させた。この反応混合物を冷却して２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を添加した。分離された固体を濾過し、水（２０ｍｌ）で洗浄した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸留して、８８０ｍｇの目的生成物を固体として得た。
収率：３４．１０％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５２（１Ｈ，ｓ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｔ）、２．７４（２Ｈ，ｔ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、１．９５−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９４（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＶ：３−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オールの製造
実施例−２のステップ−ＶＩで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率：７９．５％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（１Ｈ，ｓ）、６．４４（１Ｈ，ｓ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｓ）、２．６８−２．７７（４Ｈ，ｍ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、１．８７−１．９９（５Ｈ，ｍ）
質量：３５３（Ｍ＋−１）。
実施例−１０：（化合物番号６６）
プロパン−２−スルホン酸｛３−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオニル｝−アミド
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の６０％水素化ナトリウム（７６ｍｇ、０．００１９ｍｏｌｅ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の３−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオンアミド（５００ｍｇ、０．００１４６ｍｏｌｅ）の溶液を室温で添加し、２０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のイソプロピルスルホニルクロリド（０．１８ｍｌ、０．００１６ｍｏｌｅ）溶液を０〜５℃で添加し、１５〜２５℃で３時間攪拌した。テトラヒドロフランを真空下で蒸留し、希塩酸（２０ｍｌ）を反応混合物に添加した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗生成物を得て、移動相として酢酸エチルを用いて、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。画分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を蒸留して、８０ｍｇの目的生成物を固体として得た。
収率：１２．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５０（１Ｈ，ｂｓ）、６．４９（１Ｈ，ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｔ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．５１−３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、２．８０−２．８８（４Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｔ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、１．９６−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９１（３Ｈ，ｓ）、１．２０（６Ｈ，ｄ）
質量：４４６（Ｍ＋−１）。
実施例−１１：（化合物番号１２）
７−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−５−メチル−インダン−４−オール
ステップ−Ｉ：３−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ペンタン−２，４−ジオンの製造
トルエン（８０ｍｌ）中の７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−カルバルデヒド（８．０ｇｍ、０．０４２ｍｏｌｅ）及びアセチルアセトン（４．６３ｇｍ、０．０４６ｍｏｌｅ）の溶液に、ピペリジン（０．５ｍｌ）及び酢酸（０．５ｍｌ）を添加した。ディーン・スターク装置を用いて反応混合物を３Å分子篩で２４時間還流させた。トルエンを真空下で蒸留して粗生成物を得て、これをヘキサン中の５％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を蒸留して３．０ｇｍの縮合生成物を得て、これをメタノール（６０ｍｌ）に溶解した後、２５〜３０℃で水素気体を用いて、４０−５０ｐｓｉ（約２７６〜約３４５ｋＰａ）で、硫酸バリウム（３５０ｍｇ）上の５％ｗ／ｗパラジウムを用いて水素添加を行った。反応混合物をハイフロー層（ｈｙｆｌｏｗ ｂｅｄ）で濾過して真空蒸留して、２．９ｇｍの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率：２５．１％
質量：２７４（Ｍ＋−１）。
ステップ−ＩＩ：２−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−エタノールの製造
エタノール（１５ｍｌ）中の３−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ペンタン−２，４−ジオン（１．０ｇｍ、０．００３６ｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、エタノール（５ｍｌ）中の２−ヒドラジノ−エタノール（０．３３ｇｍ、０．００４３ｍｏｌｅ）溶液を２５〜３０℃で添加し、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。酢酸（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を７０℃でさらに３時間攪拌した。エタノールを真空下で蒸留して残渣を得て、これを酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）間に分配した。酢酸エチルを真空下で蒸留して粗生成物を得た。この粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中で攪拌した後に固化した。固体を真空下で濾過して乾燥させて、７００ｍｇの目的化合物を固体として得た。
収率：６１．４％
質量：３１５（Ｍ＋＋１）。
ステップ−ＩＩＩ：７−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−５−メチル−インダン−４−オールの製造
実施例−２のステップ−ＶＩで説明した方法と同様の方法で表題化合物を製造した。
収率：４５．４％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１（１Ｈ，ｓ）、６．４３（１Ｈ，ｓ）、４．８０（１Ｈ，ｔ）、３．９５（２Ｈ，ｔ）、３．６３（２Ｈ，ｑ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、２．６９−２．７７（４Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、１．９２−１．９９（５Ｈ，ｍ）
質量：３０１（Ｍ＋＋１）。
以下、表−１に示す化合物の製造に使用された中間体の製造方法を説明する。
（中間体の製造）
１：７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−カルバルデヒドの製造
方法−１
ステップ−Ｉ：８−メチルクマリンの製造
無水酢酸（４５ｇｍ、０．４４ｍｏｌｅ）中の２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（３０ｇｍ、０．２２０ｍｏｌｅ）及び無水酢酸ナトリウム（４５ｇｍ、０．５５ｍｏｌｅ）の懸濁液を１７５〜１８０℃で６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水（１５０ｍｌ）及びヘキサン（６０ｍｌ）を添加した。１時間攪拌して濾過した。得られた固体をジエチルエーテル（３０ｍｌ）と共に攪拌した。最後に、懸濁液を濾過して乾燥させて、１９ｇｍの目的生成物を得た。
収率：８５％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（１Ｈ，ｄ）、７．３５−７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｔ）、６．３９（１Ｈ，ｄ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＩ：８−メチルジヒドロクマリンの製造
酢酸エチル（１６０ｍｌ）中の８−メチルクマリン（１６．２ｇｍ）の溶液に、１０％ｗ／ｗパラジウム−チャコール（１．６２ｇｍ）を添加した。水素気体を用いて、２４０−２５０ｐｓｉ（約１．６５〜約１．７２ＭＰａ）で、オートクレーブ中において５５〜６０℃で５時間水素添加を行った。反応混合物をハイフロー層で濾過して真空下で蒸留して、１４．５ｇｍの表題化合物を白色固体として得た。
収率：９０％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｔ）、２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ）、２．７３−２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＩＩ：４−ヒドロキシ−５−メチル−インダン−１−オンの製造
８−メチルジヒドロクマリン（２０ｇｍ、０．１２３ｍｏｌｅ）と三塩化アルミニウム（４９．３ｇｍ、０．３７０ｍｏｌｅ）の混合物を１７５〜１８０℃で２時間攪拌した。この反応混合物に水（２５０ｍｌ）を徐々に添加して１時間攪拌した。さらに、これを濾過して得られた固体をメタノール（６０ｍｌ）中で攪拌した。最後に、懸濁液を濾過して得られた固体を真空乾燥させて、１３．５ｇｍの目的生成物を固体として得た。
収率：６７．５％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｄ）、２．９６（２Ｈ，ｔ）、２．５９（２Ｈ，ｔ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＶ：５−メチル−インダン−４−オールの製造
メタノール（８０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−５−メチル−インダン−１−オン（８ｇｍ）の懸濁液に、１０％ｗ／ｗＰｄ−Ｃを添加した。水素気体を用いて、２００−２５０ｐｓｉ（約１．３８〜約１．７２ＭＰａ）で、オートクレーブ中において５５〜６０℃で５時間水素添加を行った。反応混合物をハイフロー層で濾過して濾液を真空下で蒸留して、６．０ｇｍの目的生成物を白色固体として得た。
収率：８２．２％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（１Ｈ，ｓ）、６．８２（１Ｈ，ｄ）、６．５８（１Ｈ，ｄ）、２．７３−２．７９（４Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、１．９２−１．９９（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−Ｖ：７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−カルバルデヒドの製造
３０ｍｌのトリフルオロ酢酸中の５−メチル−インダン−４−オール（６ｇｍ、０．０４０５ｍｏｌｅ）の透明な溶液に、ヘキサミン（５．７ｇｍ、０．０４０５ｍｏｌｅ）を２５〜２８℃で添加した。反応混合物を加熱して８５〜９０℃で６時間攪拌した。冷却された反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗生成物を得て、移動相として酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を蒸留して、５．４ｇｍの目的生成物を固体として得た。
収率：７６％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８７（１Ｈ，ｓ）、９．６３（１Ｈ，ｂｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、３．１４（２Ｈ，ｔ）、２．７９（２Ｈ，ｔ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＶＩ：７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−カルバルデヒドの製造
ジメチルホルムアミド中の６−メチル−７−ヒドロキシ−インダン−４−カルバルデヒド（５ｇｍ、０．０２８４ｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（４．７ｇｍ、０．０３４０ｍｏｌｅ）の攪拌懸濁液に、ヨウ化メチル（２．２ｍｌ、０．０３１２ｍｏｌｅ）を０℃で添加した。反応混合物を２５〜３０℃で４時間攪拌した後、水（２００ｍｌ）を添加して酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて粗マスを得て、移動相として酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空下で蒸留して、４．８ｇｍの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率：８８．９％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．１４（２Ｈ，ｔ）、２．９６（２Ｈ，ｔ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ）
質量：１９１（Ｍ＋＋１）。
方法−２
ステップ−Ｉ：４−ヒドロキシ−インダン−５−カルバルデヒドの製造
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の塩化マグネシウム（７１．０ｇｍ、０．７４５ｍｏｌｅ）及びパラホルムアルデヒド（３３．６ｇｍ、１．１２ｍｏｌｅ）の攪拌懸濁液に、室温でトリエチルアミン（１０４ｍｌ、０．７４５ｍｏｌｅ）を添加して３０分間攪拌した。この反応混合物にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のインダン−４−オール（５０ｇｍ、０．３７３）の溶液を室温で添加し、７０〜７５℃に６時間加熱した。この反応混合物に２Ｎ塩酸（６００ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、さらにこれを真空下で蒸留して、粘性オイル（５２．０ｇｍ）を得たが、これは保管中に固体となった。
収率：８６．０％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７６（１Ｈ，ｓ）、１０．０４（１Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｄ）、６．９５（１Ｈ，ｄ）、２．９１（２Ｈ，ｔ）、２．８３（２Ｈ，ｔ）、２．０２−２．０９（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＩ：５−メチル−インダン−４−オールの製造
メタノール（８０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−インダン−５−カルバルデヒド（５ｇｍ）の溶液に、１０％ｗｔ／ｗｔパラジウム−チャコール（５００ｍｇ）を添加した。水素気体を用いて、２４０−２５０ｐｓｉ（約１．６５〜約１．７２ＭＰａ）で、オートクレーブ中において５５〜６０℃で８時間水素添加を行った。反応混合物をハイフロー層で濾過して真空蒸留して、４．０ｇｍの表題化合物を固体として得た。
収率：８８．０％。
ステップ−ＩＩＩ：７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−カルバルデヒドの製造
中間体１の製造における方法−１のステップ−Ｖで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
ステップ−ＩＶ：７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−カルバルデヒドの製造
中間体１の製造における方法−１のステップ−Ｖで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
２：７−メトキシ−６−（４−メチル−ベンジル）−インダン−４−カルバルデヒドの製造
ステップ−Ｉ：４−メトキシ−インダン−５−カルバルデヒドの製造
ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−インダン−５−カルバルデヒド（５２．０ｇｍ、０．３２０ｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（５７．２ｇｍ、０．４１４ｍｏｌｅ）の攪拌懸濁液に、６０ｍｌのジメチルホルムアミド中のヨウ化メチル（２２ｍｌ、０．３５１ｍｏｌｅ）の溶液を０〜５℃で添加した。この反応混合物を２５〜２８℃で４時間攪拌した後に水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空蒸留して粗生成物を得て、移動相として酢酸エチル：ヘキサン（３：９７）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を真空下で蒸留して、３０ｇｍの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率：５３．０％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２６（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．１２（１Ｈ，ｄ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．０１（２Ｈ，ｔ）、２．９１（２Ｈ，ｔ）、２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＩ：４−メトキシ−５−（４−メチル−ベンジル）−インダンの製造
６０ｍｌのジエチルエーテル中の削り屑状マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｔｕｒｎｉｎｇ）（１．３６ｇｍ、０．０５６ｍｏｌｅ）の攪拌懸濁液に、２０ｍｌのジエチルエーテル中の４−ブロモトルエン（８．７ｍｌ、０．０７１ｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下、３０〜４０℃で添加した。さらに、これを３０〜４０℃で４５分間攪拌した。この反応混合物に２０ｍｌのジエチルエーテル中の４−メトキシ−インダン−５−カルバルデヒド（５．０ｇｍ、０．０２８４ｍｏｌｅ）の溶液を室温で添加した。室温で１時間攪拌した後、希塩酸を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して、８．０ｇｍの粗アルコールを得て、これをトリエチルシラン（４０．０ｍｌ、０．２５０ｍｏｌｅ）と共に取り、トリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）を０〜５℃で添加した。７０℃で５時間攪拌した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸留して粗マスを得て、移動相として酢酸エチル：ヘキサン（３：９７）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を蒸留して、５．６ｇｍの純粋な生成物を粘性オイルとして得た。
収率：７８．２％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０５−７．０７（４Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄ）、６．８７（１Ｈ，ｄ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、２．８８（２Ｈ，ｔ）、２．７９（２Ｈ，ｔ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、１．９５−２．０１（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＩＩ：７−メトキシ−６−（４−メチル−ベンジル）−インダン−４−カルバルデヒドの製造
中間体１の製造における方法−１のステップ−Ｖで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率：２１％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）、７．０７（４Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．１６（２Ｈ，ｔ）、２．９７（２Ｈ，ｔ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．０２−２．０９（２Ｈ，ｍ）
質量：２８１（Ｍ＋＋１）。
３．７−メトキシ−３，６−ジメチル−インダン−４−カルバルデヒドの製造
ステップ−Ｉ：４−メトキシ−５−メチル−インダン−１−オンの合成
ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−５−メチル−インダン−１−オン（５０．０ｇｍ、０．３０８ｍｏｌｅ）及び炭酸カリウム（１２７．０ｇｍ、０．９２８ｍｏｌｅ）の懸濁液に、硫酸ジメチル（９０ｍｌ、０．９２８ｍｏｌｅ）を０℃で添加した。反応混合物を６０〜６５℃で１６時間加熱攪拌した。この反応混合物を水（１リットル）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して１０．０ｇｍの粗生成物を得て、移動相としてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を真空蒸留して、４５．０ｇｍの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率：８２．５％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３０（１Ｈ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．１２（２Ｈ，ｔ）、２．６０−２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＩ：４−メトキシ−１，５−ジメチル−インダンの合成
窒素雰囲気下、３０〜３５℃で、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）中の削り屑状マグネシウム（２．７２ｇｍ、０．１１３ｍｏｌｅ）の懸濁液に、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のヨウ化メチル（１３．７ｍｌ、０．２１９ｍｏｌｅ）の溶液を徐々に添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の４−メトキシ−５−メチル−インダン−１−オン（１０．０ｇｍ、０．０５６８ｍｏｌｅ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、希塩酸（５０ｍｌ）を添加した。これを酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空蒸留して１０．０ｇｍの粗アルコールを得た。得られたアルコールをトリエチルシラン（４１．３ｍｌ、０．２５８ｍｏｌｅ）と共に取り、トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を０℃で添加した。反応混合物を６５〜７０℃で４時間攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和溶液に注いだ。これを酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗マスを得て、移動相としてヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を真空下で蒸留して、５．０ｇｍの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率：５０％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９６（１Ｈ，ｄ）、６．８１（１Ｈ，ｄ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．０４−３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．８７−２．９４（１Ｈ，ｍ）、２．７３−２．８１（１Ｈ，ｍ）、２．２１−２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、１．４６−１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｄ）。
ステップ−ＩＩＩ：７−メトキシ−３，６−ジメチル−インダン−４−カルバルデヒドの合成
中間体１の製造における方法−１のステップ−Ｖで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率：４３．１％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．７６−３．７９（１Ｈ，ｍ）、２．８９−３．０８（２Ｈ，ｍ）、２．１２−２．２１（４Ｈ，ｍ）、１．７９−１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．１２（３Ｈ，ｄ）。
４：７−メトキシ−６−メチル−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−インダン−４−カルバルデヒドの製造
ステップ−Ｉ：２−ブロモ−４−メトキシ−５−メチル−インダン−１−オンの合成
酢酸（６５ｍｌ）及び臭化水素酸（１ｍｌ）中の４−メトキシ−５−メチル−インダン−１−オン（５．０ｇｍ、０．０２８４ｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、５ｍｌの酢酸中の臭素（１．４７ｍｌ、０．０２８４ｍｏｌｅ）溶液を１０〜２０℃で添加した。この反応混合物を２０〜２５℃で１時間攪拌した。次に、これを重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空蒸留して粗生成物を得て、移動相として酢酸エチル：ヘキサン（５：９５）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を蒸留して、３．２ｇｍの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率：４４．２％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．３８（１Ｈ，ｄ）、５．００−５．０３（１Ｈ，ｍ）、３．８９−３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．３１−３．３６（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６に存在する水ピークと併合）、２．３３（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＩ：４−メトキシ−５−メチル−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−インダン−１−オンの合成
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メトキシ−５−メチル−インダン−１−オン（２．０ｇｍ、０．００７８ｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、４−ニトロフェノールのナトリウム塩（１．２７ｇｍ、０．００７８ｍｏｌｅ）を１０〜１５℃で添加した。２５〜２８℃で２時間攪拌した後、反応混合物を水（５０ｍｌ）に注いだ。分離された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した後に真空乾燥させて、１．８ｇｍの目的生成物を固体として得た。
収率：７３．４％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（２Ｈ，ｄ）、７．３０−７．４３（４Ｈ，ｍ）、５．５８（１Ｈ，ｄｄ）、３．８９−３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．１０−３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＩＩ：４−メトキシ−５−メチル−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−インダンの合成
４−メトキシ−５−メチル−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−インダン−１−オン（１．８ｇｍ、０．００５７ｍｏｌｅ）及びトリエチルシラン（９．０ｍｌ、０．０５６４ｍｏｌｅ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１８ｍｌ）を２０〜２５℃で添加した。この反応混合物を６０〜６５℃に３時間加熱した後、重炭酸ナトリウム飽和溶液に注いだ。これを酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空蒸留して粗生成物を得て、移動相として酢酸エチル：ヘキサン（２：９８）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を真空蒸留して、１．２ｇｍの目的生成物を固体として得た。
収率：６９．７％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（２Ｈ，ｄ）、７．１８（２Ｈ，ｄ）、７．０２（１Ｈ，ｄ）、６．９１（１Ｈ，ｄ）、５．４０−５．４３（１Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．３８−３．５１（２Ｈ，ｍ）、２．９９−３．１０（２Ｈ，ｍ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＶ：７−メトキシ−６−メチル−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−インダン−４−カルバルデヒドの合成
中間体１の製造における方法−１のステップ−Ｖで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率：９３．１％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（１Ｈ，ｓ）、８．１９（２Ｈ，ｄ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．１９（２Ｈ，ｄ）、５．４７−５．５０（１Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．４２−３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．１７−３．２１（１Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）
質量：３２８（Ｍ＋＋１）。
５：７−メトキシ−２，２，６−トリメチル−インダン−４−カルバルデヒドの製造
ステップ−Ｉ：４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−インダン−１−オンの製造
３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の６０％水素化ナトリウム（２．７２ｇｍ、０．０６８ｍｏｌｅ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４−メトキシ−５−メチル−インダン−１−オン（１０．０ｇｍ、０．０５６８ｍｏｌｅ）の溶液を０〜５℃で添加し、これにヨウ化メチル（９．０９ｍｌ、０．１４６ｍｏｌｅ）を０℃で添加した。この反応混合物を２時間攪拌した後に水（１００ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて粗マスを得て、移動相として酢酸エチル：ヘキサン（３：９７）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空蒸留して、３．０ｇｍの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率：２５．８８％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３１（１Ｈ，ｄ）、７．２９（１Ｈ，ｄ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．０３（２Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、１．１４（６Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＩ：４−メトキシ−２，２，５−トリメチル−インダンの製造
中間体４の製造におけるステップ−ＩＩＩで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率：９２．３％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９９（１Ｈ，ｄ）、６．７９（１Ｈ，ｄ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、２．７０（２Ｈ，ｓ）、２．６２（２Ｈ，ｓ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、１．１０（６Ｈ，ｓ）。
ステップ−ＩＩＩ：７−メトキシ−２，２，６−トリメチル−インダン−４−カルバルデヒドの製造
中間体１の製造における方法−１のステップ−Ｖで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率：５０．８％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、２．９８（２Ｈ，ｓ）、２．８０（２Ｈ，ｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、１．１２（６Ｈ，ｓ）。
６：７−メトキシ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−インダン−４−カルバルデヒドの製造
ステップ−Ｉ：４−メトキシ−インダン−５−カルボン酸の製造
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−メトキシ−インダン−５−カルバルデヒド（１１．５ｇｍ、０．０６５ｍｏｌｅ）の透明な溶液に、スルファミン酸（１９．０ｇｍ、０．１９６ｍｏｌｅ）を２５〜２８℃で添加した。水（５０ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（１５．２８ｇｍ、０．１６９ｍｏｌｅ）溶液を５〜１０℃で添加した。反応混合物を２５〜２８℃で５時間攪拌した。最後に、反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して、１２．０ｇｍの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率：９６．０％
質量：１９１（Ｍ＋−１）。
ステップ−ＩＩ：（４−メトキシ−インダン−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノンの製造
テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の４−メトキシ−インダン−５−カルボン酸（１２．０ｇｍ、０．０６２５ｍｏｌｅ）の透明な溶液に、カルボニルジイミダゾール（１３．２４ｇｍ、０．０８１２ｍｏｌｅ）を２５〜２８℃で添加した。反応混合物を６５〜７０℃に加熱して２時間攪拌した後、この反応混合物にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のピロリジン（５．７４ｍｌ、０．０６８７ｍｏｌｅ）溶液を１０〜１５℃で添加した。反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留した後、移動相として酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空蒸留して、６．０ｇｍの目的生成物を粘性オイルとして得た。
収率：３９．２％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９８（２Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．４４（２Ｈ，ｔ）、３．１３（２Ｈ，ｔ）、２．８５−２．９４（４Ｈ，ｍ）、２．０１−２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．７５−１．８８（４Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＩＩ：７−メトキシ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−インダン−４−カルバルデヒドの製造
中間体１の製造における方法−１のステップ−Ｖで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率：７１．７％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０（１Ｈ，ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．４６−３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．１６−３．２４（４Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｔ）、２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．９２（４Ｈ，ｍ）
質量：２９８（Ｍ＋＋１）。
７：７−メトキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−インダン−４−カルバルデヒドの製造
ステップ−Ｉ：６−ブロモ−７−メトキシ−インダン−４−カルバルデヒドの製造
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−インダン（１０．０ｇｍ、０．０７４６ｍｏｌｅ）及びジイソプロピルアミン（１ｍｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３．２８ｇｍ、０．０７４６ｍｏｌｅ）を５〜１５℃で徐々に添加した。この反応混合物を２０時間攪拌した。ジクロロメタンを蒸留し、残渣を水（１００ｍｌ）とジエチルエーテル（２００ｍｌ）間に分配した。ジエチルエーテルを真空下で蒸留して粗固体（１４．４ｇｍ）を得た。この固体をトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、２５〜２８℃でヘキサミン（８．４ｇｍ、０．０６ｍｏｌｅ）を添加した。さらに、反応混合物を８５〜９０℃に４時間加熱した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗マスを得て、移動相として酢酸エチル：ヘキサン（３：９７）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を蒸留して、７．３４ｇｍのアルデヒドを得た。最後に、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の得られたアルデヒド（７．３４ｇｍ、０．０３０４ｍｏｌｅ）の溶液に、炭酸カリウム（６．３ｇｍ、０．０４６３ｍｏｌｅ）を添加して１時間攪拌した。０〜５℃で反応混合物にヨウ化メチル（２．９ｍｌ、０．０４６３ｍｏｌｅ）を添加し、２０〜２５℃で４時間攪拌した。次に、水（１００ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。ジエチルエーテルを硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸留して粗生成物を得て、酢酸エチル：ヘキサン（２：９８）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を真空蒸留して、１．０６ｇｍの表題化合物を固体として得た。
収率：５．５％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．１６（２Ｈ，ｔ）、３．０３（２Ｈ，ｔ）、２．０４−２．１２（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＩ：７−メトキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−インダン−４−カルバルデヒドの製造
トルエン（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中の６−ブロモ−７−メトキシ−インダン−４−カルバルデヒド（０．２ｇｍ、０．０００７８ｍｏｌｅ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．１２２ｇｍ、０．０００８ｍｏｌｅ）、及び炭酸カリウム（０．２７ｇｍ、０．００１９ｍｏｌｅ）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｍｇ）を添加し、８５〜９０℃に加熱して６時間攪拌した。トルエンを留去して得られた残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解した。これを水（２０ｍｌ）で洗浄して真空下でエーテルを蒸留して粗マスを得て、移動相として酢酸エチル：ヘキサン（１：９９）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。画分を蒸留して、５０ｍｇの目的生成物を固体として得た。
収率：２２．７％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０５（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．４５（２Ｈ，ｄ）、７．０１（２Ｈ，ｄ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．２２（２Ｈ，ｔ）、２．９９（２Ｈ，ｔ）、２．０７−２．１５（２Ｈ，ｍ）
質量：２８３（Ｍ＋＋１）。
８：６−クロロ−７−メトキシ−インダン−４−カルバルデヒドの製造
ステップ−Ｉ：５−クロロ−インダン−４−オールの製造
ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中のインダン−４−オール（４０．０ｇｍ、０．２９７ｍｏｌｅ）及びジイソプロピルアミン（４．２９ｍｌ、０．０２９ｍｏｌｅ）の透明な溶液に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩化スルフリル（２１．７６ｍｌ、０．２６７ｍｏｌｅ）溶液を０〜５℃で添加した。反応混合物を２０〜２５℃で１５時間攪拌し、水（２００ｍｌ）に注いだ。これを酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で蒸留して粗固体を得て、移動相として酢酸エチル：ヘキサン（２：９８）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した画分を蒸留して、５．７ｇｍの目的生成物を固体として得た。
収率：１１．４％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（１Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｄ）、６．８０（１Ｈ，ｄ）、２．７９−２．８３（４Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０４（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＩ：６−クロロ−７−ヒドロキシ−インダン−４−カルバルデヒドの製造
中間体１の製造における方法−１のステップ−Ｖで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率：８１．２％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、３．１４（２Ｈ，ｔ）、２．８１（２Ｈ，ｔ）、１．９９−２．０４（２Ｈ，ｍ）。
ステップ−ＩＩＩ：６−クロロ−７−メトキシ−インダン−４−カルバルデヒドの製造
中間体１の製造における方法−１のステップ−ＶＩで説明した工程と同様の工程で表題化合物を製造した。
収率：５５．７％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０４（１Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．２４（２Ｈ，ｔ）、３．０８（２Ｈ，ｔ）、２．１１−２．１９（２Ｈ，ｍ）
質量：２１１（Ｍ＋＋１）。
９：７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−オールの製造
メタノール（２０ｍｌ）中の７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−カルバルデヒド（１．０ｇｍ、０．００６０ｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、硫酸（０．６ｍｌ）を室温で添加した。この反応混合物に３０％過酸化水素（１．６ｍｌ）を添加し、０℃で１時間攪拌した。真空下でメタノールを蒸留し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、さらに酢酸エチル層を水で洗浄した後に蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサンを用いて粉砕して、６００ｍｇの表題化合物を固体として得た。
収率：５６％
ＮＭＲ（４００ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（１Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、３．５８（３Ｈ，ｓ）、２．８１（２Ｈ，ｔ）、２．６９（２Ｈ，ｔ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、１．９５−１．９８（２Ｈ，ｍ）
質量：１７７（Ｍ＋−１）。
前述の反応式に言及された工程で下記化合物を製造した。
Figure 2010529108
Figure 2010529108
Figure 2010529108
Figure 2010529108
Figure 2010529108
Figure 2010529108
Figure 2010529108
Figure 2010529108
Figure 2010529108
Figure 2010529108
Figure 2010529108
Figure 2010529108
Figure 2010529108
Figure 2010529108
下記化合物も前述の工程で製造することができる。
（８６） ３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
（８７） ［４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸
（８８） ２−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
（８９） １−｛２−［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
（９０） ［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−ピロリジン−１−イルメチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸
（９１） ３−［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−ピロリジン−１−イルメチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
（９２） ３−［３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メトキシメチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
（９３） ｛３，５−ジエチル−４−［７−ヒドロキシ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−インダン−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸
（９４） ［３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メトキシメチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸
（９５） ３−｛３，５−ジエチル−４−［７−ヒドロキシ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−インダン−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸
（９６） Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド。
（生物学的活性）
代謝的に活性な甲状腺類似化合物が食欲にほとんど又は全く影響を及ぼさないだけでなく、甲状腺受容体に対する親和力も低いという考察によれば、甲状腺類似化合物は、肥満、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インシュリン耐性、代謝性症候群などの様々な代謝性疾患の治療にさらに効果的なものである。そこで、Ｏ２消費（代謝効果）、ＬＤＬコレステロール、葡萄糖レベル、インシュリンレベル、及び食物消費（食欲促進剤）に及ぼす本発明化合物の影響を試験し、ＴＲα１及びＴＲβ１に対するインビトロＴＲＥ（甲状腺受容体要素）レポーターアッセイにより、甲状腺ホルモン受容体の転写活性も評価した。
甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）：ＴＨＲα１及びＴＨＲβ１の転写活性に及ぼす化合物の効果
分析手順：
ＣＯＳ７細胞をｐＧＡＬ４（ベータガラクトシダーゼ）／甲状腺α１又はｐＧＡＬ４／甲状腺β１及びｐＬｕｃＰｕｒで一時的にトランスフェクションした。トランスフェクション効率を正規化するために、前記細胞をｐＬａｃＺＮｏｒｍで共トランスフェクションした。次に、前記トランスフェクションされた細胞を濃度の異なる本発明の化合物と賦形剤を用いて２４時間処理した。
細胞を溶解（ｌｙｓｅｄ）させ、全ての試料に対してルシフェラーゼ活性をモニタした。結果を賦形剤対照群と比較してフォールド活性化として示した。
結果：ＣＯＳ７細胞における甲状腺（α１／β１）トランス活性化
Figure 2010529108
実験条件下で本発明の化合物は、Ｔ３及びＴ２に比べて、有意にさらに低いＴＨＲ（α１）又はＴＨＲ（β１）の転写活性化を示す。
生体内分析
実験−１
酸素消費、食物消費、及び心臓重量に及ぼす化合物の効果
方法論：
８〜１２週間高脂肪食（４５％ｋｃａｌ脂肪）を与えたＣ５７ＢＬ６マウス（１４〜１８週齢）を研究に使用した。マウスを１週間個別のハウジングに入れておいた。次いで、マウスをオキシマックス（ｏｘｙｍａｘ）ケージに入れ、４８時間環境に順応させた。開放回路間接熱量計（Ｏｘｙｍａｘ， Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， ＵＳＡ）を用いて、各マウスにおける酸素消費量及び二酸化炭素発生量の基礎記録を行った（Ｌｉｎｇ ｆｕら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００４）；１４５（６）；２５９１−３）。体重と基礎酸素消費量に基づいて、マウスをランダムに次の２つの群に分けた。
Ｉ）賦形剤処理群
ＩＩ）試験化合物処理群
マウスを７〜１５日にわたって賦形剤と試験化合物で腹腔に処理した。８日目に、薬物処理３０分後に各マウスに対して酸素消費量を測定し、賦形剤に対する％変化値を算出した。
実験期間中、毎日食物消費量をモニタした。実験の最後に動物を犠牲にして心臓重量を記録した。
結果：
Figure 2010529108
酸素消費量の変化の場合：＊＝＜５％増加、＊＊＝＞５％増加
食物消費量の変化の場合：＋＝５〜１０％増加、＋＋＝１０〜２０％増加、
＋＋＋＝＞２０％増加
心臓重量の変化の場合：＋＝１０〜１５％増加、＋＋＝１５〜２０％増加、
＋＋＋＝＞２０％増加
本発明の試験化合物は、食物消費量に有意な影響を及ぼさず、Ｏ２消費量を増加させた。
実験−２：
体重、ＬＤＬコレステロール、ＯＧＴＴ、空腹時の血糖レベル、及び空腹時のインシュリンレベルに及ぼす化合物の効果：
方法論：
雄性Ｃ５７ＢＬ６マウスに高脂肪食を与えた（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ， Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）。マウスを１２時間明／暗周期で温度が制御される施設（２２±２℃）で１ケージ当たり３頭ずつ飼育した。薬物治療を開始する前に、マウスに高脂肪食（４５％ｋｃａｌ）を８〜１２週間与えた。
ＤＩＯ（食餌誘導性肥満）マウスをケージからランダムに選択し、体重と年齢に基づいて各群１５頭の３群に編成した。
Ｉ群 賦形剤（１０ｍｌ／ｋｇ）
ＩＩ群 投与量１
ＩＩＩ群 投与量２
基礎パラメータをモニタする前に、約２週間全てのマウスに賦形剤（０．０２Ｍリン酸水素二ナトリウム、１０ｍｌ／ｋｇ ｉ．ｐ．、ｂ．ｉ．ｄ）を投与することにより、治療に順応させた。次いで、マウスを化学式（Ｉ）の試験化合物Ａ又はＢで６〜１２週間異なる投与量で治療した。治療化合物は腹腔ｂ．ｉ．ｄで投与した。体重、体脂肪、ＬＤＬコレステロール、ＯＧＴＴ、空腹時の血糖レベル、及び空腹時のインシュリンレベルの変化に対する６〜１２週間の治療効果をモニタした。
インシュリン耐性指数、すなわちＨＯＭＡ−ＩＲを下記式により算出した。
ＨＯＭＡ＿ＩＲ点数＝
空腹時の血清インシュリン（μＵ／ｍｌ）×空腹時の血清葡萄糖（ｍｍｏｌ／ｌ）／２２．５
結果：
Figure 2010529108
結論：
試験化合物ＡとＢを用いた６〜１２週間の治療は、賦形剤と比較して、体重、体脂肪、ＬＤＬコレステロール、空腹時の血中葡萄糖レベル、インシュリンを有意に減少させ、インシュリン耐性を改善することが明らかになった。また、図１は試験化合物が実験動物において耐糖能を改善したことを示す。
全体的に、本発明の化合物は、脂質異常症、インシュリン耐性、ＩＩ型糖尿病、肥満、代謝性症候群などの様々な代謝性疾患に有用であるものと結論付けられる。
参考文献：
ＷＨＯ ｆａｃｔ ｓｈｅｅｔ， ２００６
Ｍｅｌｎｉｋｏｖａ Ｉ．およびＷａｇｅｓ Ｄ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ （２００６）； ５： ３６９−３７０
Ｅｂｅｒｈａｒｄ Ｒｉｔｚ， Ａｍ． Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ （２００７）；１００［補遺］：５３−６０
Ｙｏｕｎｇ−Ｗｏｏ Ｐａｒｋら Ａｒｃｈ ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ （２００３）；１６３：４２７−４３６
Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃｅｓｋａ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００７）；４（補遺）：
Ｓ２−Ｓ４ Ｋｅｌｌｙ ＧＳ． Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｒｅｖ （２０００）；５（４）： ３０６−３３３
Ｂｕｒｇｅｒ’ 第６版， 第３巻， ５６４−５６５頁
国際公開第２００７０３４１９号パンフレット
Ｌｉｕ Ｙｅら， ＪＭＣ （２００３）；４６：１５８０−８８
Ａｂｒａｍｓ ＪＪら Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．（１９８１）；２２：３２３−３８
Ａｖｉｒａｍ Ｍ．ら ＣＵｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８２）；１５：６２−６６
Ｎｅｓｓ ＧＣ．ら Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９９８）；５６： １２１−１２９
Ｇｒｏｖｅｒ ＧＪ．ら Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（２００４）； １４５： １６５６−１６６１
Ｇｒｏｖｅｒ ＧＪ．ら Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，（２００３）； １００：１００６７−１００７２
Ｐａｕｌ Ｗｅｂｂ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ， （２００４）；１３（５）：４８９−５００
ｄｅ Ｂｒｕｉｎら Ｊ． ＣＵｎ． Ｅｎｄｏ． Ｍｅｔａｂ．，（１９９３）；７６：１２１−１２６
Ａ． Ｌｏｍｂａｒｄｉ． Ｉｍｍｕｎ Ｅｎｄｏｃ ａｎｄ Ｍｅｔａｂ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ （２００６）；６：２５５−６５
Ｈｏｒｓｔ Ｃ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ． （１９８９）；２６１：９４５−９５０
国際公開第２００５０９４３３号パンフレット
Ａｍｅｄｅｏ ｃｏｌｕｍｂａｎｏ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ （２００６）；１４７（７）： ３２１１−８
Ｗｉｎｇ Ｍａｙ Ｋｏｎｇら Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ （２００４）；１４５：５２５２−５２５８
Ｈｏｒｓｔら， Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ （１９９５）；１４５：２９１−２９７
Ｌｉｎｇ ｆｕら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ （２００４）；１４５（６）：２５９１−３

Claims (19)

  1. 化学式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びそれらの水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、位置異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、及びプロドラッグ
    Figure 2010529108
     （式中、Ｒ１及びＲ３は、同一であるか異なり、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｒ６、−ＣＯＮＲ５、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨアリール、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＲ５、Ｒ６、Ｒ７から選択されるが、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、又は−ＣＨ２ＮＲ５から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
    Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７から選択されるが、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニルは、ペルハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ６、−ＣＯＮＲ５−ＣＯＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｒ６、−ＣＨ２ＮＲ５、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−アリール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ６、又は−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６又はＲ７から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
    Ｒ５は、これが結合された窒素原子と共に飽和又は不飽和の（Ｃ３−Ｃ６）員環を形成するが、この環は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された１−２つのヘテロ原子をさらに含んでもよく、オキソ、−ＣＯＯＨ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
    Ｒ６は、フェニル又はＯ、ＮもしくはＳから選択されたヘテロ原子を１−４つ含む５−８員ヘテロアリールから選択されるが、前記ヘテロアリール又はフェニル環は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ペルハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＣＯＲ８から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
    Ｒ７は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されたヘテロ原子を１−４つ含む３〜６員複素環であり、前記複素環はオキソ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＣＯＲ８から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
    Ｒ８は、その窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり、
    Ｚ＝Ｏ、ＣＨ２又はＮＨであり、
    Ｒ４は、Ｐ、Ｑ又はＴから選択され、
    Figure 2010529108
     Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＯＳＯ３Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ペルハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯＮＲ５、又は、
    Figure 2010529108
     から選択され、
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ−ＳＯ２−アリールから選択され、
    Ｒ１１は、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、
    Ｇ’は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
    Ｇ’’は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｒ９、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２ＮＲ５、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５、−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリールから選択され、ｎは、１又は２でもよいが、Ｒ４がＱであると、Ｒ２はＲ６及びＲ７ではない）。
  2. Ｒ４は、Ｐ又はＴから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 以下の群から選択される化合物：
    （１） ３−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （２） ３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （３） ７−［３，５−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−インダン−４−オール
    （４） ： ７−｛３，５−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−インダン−４−オール
    （５） ｛２−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−酢酸
    （６） ： ２−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド
    （７） ３−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸及び３−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−５−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （８） ７−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−インダン−４−オール及び７−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−インダン−４−オール
    （９） ３−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （１０） ５−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
    （１１） ２−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （１２） ７−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−５−メチル−インダン−４−オール
    （１３） ［４−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （１４） ３−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （１５） ７−［３，５−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−５−メチル−インダン−４−オール
    （１６） ７−［３，５−ジイソプロピル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−５−メチル−インダン−４−オール
    （１７） ３−［３，５−ジシクロプロピル−４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （１８） ３−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジイソプロピル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （１９） ［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （２０） ３−［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （２１） ７−［３，５−ジエチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−５−メチル−インダン−４−オール
    （２２） ［３，５−ジシクロプロピル−４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （２３） ３−［３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （２４） ２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−エタノール
    （２５） ［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （２６） ３−［４−（６−クロロ−７−ヒドロキシ−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （２７） ［４−（６−クロロ−７−ヒドロキシ−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジエチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （２８） ３−｛４−［７−ヒドロキシ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−インダン−４−イルメチル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸
    （２９） ３−［４−（６−クロロ−７−ヒドロキシ−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （３０） １−｛２−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
    （３１） ７−［３，５−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−５−メチル−インダン−４−オール
    （３２） ［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジイソプロピル−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （３３） ３−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−プロピオンアミド
    （３４） ［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （３５） ３−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （３６） ４−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酪酸
    （３７） ３−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオンアミド
    （３８） ５−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
    （３９） ７−｛３，５−ジメチル−１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル｝−５−メチル−インダン−４−オール
    （４０） ｛２−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−酢酸
    （４１） ５−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
    （４２） ５−［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
    （４３） ５−｛２−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
    （４４） ｛２−［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−酢酸
    （４５） ６−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−２−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
    （４６） ３−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オール
    （４７） ７−（１−ベンジル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５−メチル−インダン−４−オール
    （４８） ３−｛４−［７−ヒドロキシ−６−（４−メチル−ベンジル）−インダン−４−イルメチル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸
    （４９） ２−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （５０） ３−［４−（７−ヒドロキシ−６−イソプロピル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （５１） ｛４−［７−ヒドロキシ−６−（４−メチル−ベンジル）−インダン−４−イルメチル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル｝−酢酸
    （５２） ３−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−インダン−４−イルメチル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸
    （５３） ｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−インダン−４−イルメチル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル｝−酢酸
    （５４） ４−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酪酸のナトリウム塩
    （５５） ３−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸のマグネシウム塩
    （５６） ３−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸のナトリウム塩
    （５７） ３−｛３，５−ジエチル−４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−インダン−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸
    （５８） ３−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
    （５９） ［３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸ヒドラジド
    （６０） Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−アセトアミジン
    （６１） ［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−オキソ−酢酸エチルエステル
    （６２） ［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
    （６３） １−（４−クロロ−フェニル）−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
    （６４） ２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−エタノン
    （６５） ４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル
    （６６） プロパン−２−スルホン酸｛３−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオニル｝−アミド
    （６７） ３−［５−エトキシ−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３−メチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸又は３−［３−エトキシ−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （６８） ［４−（７−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （６９） ２−［４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル］−ペンタン二酸
    （７０） ［４−（７−メトキシ−２，２，６−トリメチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （７１） Ｎ−｛２−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−アセトアミド
    （７２） Ｎ−｛２−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド
    （７３） ４−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン
    （７４） ｛３，５−ジエチル−４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−インダン−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸
    （７５） ３−｛４−［７−メトキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−インダン−４−イルメチル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸
    （７６） ２−［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
    （７７） ３−［４−（７−エトキシカルボニルオキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル
    （７８） ［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸のナトリウム塩
    （７９） ３−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３−メチル−５−リフルオロメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸及び３−［４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−５−メチル−３−リフルオロメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （８０） ［４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （８１） ［４−（７−クロロ−インダン−４−イルオキシ）−３−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル］−酢酸及び［４−（７−クロロ−インダン−４−イルオキシ）−５−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （８２） ｛４−［７−メトキシ−６−メチル−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−インダン−４−イルメチル］−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル｝−酢酸
    （８３） ［５−アミノ−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸及び［３−アミノ−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （８４） ２−［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド
    （８５） １−カルボキシメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び２−カルボキシメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４−（７−メトキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
    （８６） ３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （８７） ［４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （８８） ２−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （８９） １−｛２−［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
    （９０） ［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−ピロリジン−１−イルメチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （９１） ３−［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−ピロリジン−１−イルメチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （９２） ３−［３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メトキシメチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオン酸
    （９３） ｛３，５−ジエチル−４−［７−ヒドロキシ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−インダン−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸
    （９４） ［３，５−ジエチル−４−（７−メトキシ−６−メトキシメチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸
    （９５） ３−｛３，５−ジエチル−４−［７−ヒドロキシ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−インダン−４−イルメチル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオン酸
    （９６） Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−［３，５−ジエチル−４−（７−ヒドロキシ−６−メチル−インダン−４−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−アセトアミド。
  4. 請求項１又は３に記載の少なくとも１つの化合物の治療的有効量と任意に薬学的に許容可能な塩、希釈剤又は担体を含有する薬学的組成物。
  5. ヒトを含む生きている哺乳動物において、肥満治療用の薬剤の製造における請求項１又は３に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
  6. ヒトを含む生きている哺乳動物において、インシュリン耐性の軽減及び／又はフランク糖尿病への進行を予防又は遅延させるための薬剤の製造における請求項１又は３に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
  7. ヒトを含む生きている哺乳動物において、脂質異常症の予防及び治療のための薬剤の製造における請求項１又は３に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
  8. ヒトを含む生きている哺乳動物において、代謝性症候群の予防及び治療のための薬剤の製造における請求項１又は３に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
  9. ヒトを含む生きている哺乳動物において、不適切な甲状腺ホルモン活性に関連する疾病又は障害の予防及び治療のための薬剤の製造における請求項１又は３に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
  10. 前記疾病又は障害は、１）脂肪の蓄積過剰、ミトコンドリア機能変形に関連する疾病又は障害に連関した症状、２）血液又は組織脂質レベルの不均衡による脂質障害、３）耐糖能異常、４）ＩＩ型糖尿病、５）甲状腺機能低下症がある高齢患者における代替療法、６）うつ病、７）心血管疾患、及び８）皮膚疾患から選択される請求項９に記載の使用。
  11. ヒトを含む生きている哺乳動物に請求項１又は３に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む生きている哺乳動物における肥満の治療方法。
  12. ヒトを含む生きている哺乳動物に請求項１又は３に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む生きている哺乳動物において、インシュリン耐性の軽減及び／又はフランク糖尿病への進行を予防又は遅延させるための方法。
  13. ヒトを含む生きている哺乳動物に請求項１又は３に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む生きている哺乳動物における脂質異常症を予防及び治療する方法。
  14. ヒトを含む生きている哺乳動物に請求項１又は３に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む生きている哺乳動物における代謝性症候群を予防及び治療する方法。
  15. ヒトを含む生きている哺乳動物に請求項１又は３に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む生きている哺乳動物における不適切な甲状腺ホルモン活性に関連する疾病又は障害を予防及び治療する方法。
  16. 前記疾病又は障害は、１）脂肪の蓄積過剰、ミトコンドリア機能変形に関連する疾病又は障害に連関した症状、２）血液又は組織脂質レベルの不均衡による脂質障害、３）耐糖能異常、４）ＩＩ型糖尿病、５）甲状腺機能低下症がある高齢患者における代替療法、６）うつ病、７）心血管疾患、及び８）皮膚疾患から選択される請求項１５に記載の方法。
  17. ヒトを含む生きている哺乳動物に治療的有効量の化合物を投与することにより、肥満、インシュリン耐性、脂質異常症、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、甲状腺機能低下症がある高齢の患者に対する代替療法、うつ病、心血管系疾患及び皮膚疾患から選択される不適切な甲状腺ホルモン活性に関する疾病状態を治療するための、化学式（ＩＡ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びそれらの水和物、溶媒和物、アトロプ異性体、位置異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、及びプロドラッグの使用
    Figure 2010529108
     （式中、、Ｒ１及びＲ３は、同一であるか異なり、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｒ６、−ＣＯＮＲ５、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨアリール、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＲ５、Ｒ６、Ｒ７から選択されるが、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、シアノ、−ＯＨ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、又は−ＣＨ２ＮＲ５から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
    Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＯＯ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７から選択されるが、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニルは、ペルハロアルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ６、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ６、−ＣＯＮＲ５−ＣＯＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｒ６、−ＣＨ２ＮＲ５、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ６、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−アリール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ６、又は−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ６又はＲ７から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
    Ｒ５は、これが結合された窒素原子と共に飽和又は不飽和の（Ｃ３−Ｃ６）員環を形成するが、この環は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された１−２つのヘテロ原子をさらに含んでもよく、オキソ、−ＣＯＯＨ、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択された１つ以上の置換基により任意に置換されてもよく、
    Ｒ６は、フェニル又はＯ、ＮもしくはＳから選択されたヘテロ原子を１−４つ含む５−８員ヘテロアリールから選択されるが、ここで、前記ヘテロアリール又はフェニル環は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ペルハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＣＯＲ８から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよい。
    Ｒ７は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されたヘテロ原子を１−４つ含む３−６員複素環であり、前記複素環は、オキソ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＣＯＲ８から選択された少なくとも１つの置換基により任意に置換されてもよく、
    Ｒ８は、その窒素原子を介して結合されたアミノ酸であり、
    Ｚ＝Ｏ、ＣＨ２又はＮＨであり、
    Ｒ４は、Ｐ、Ｑ又はＴから選択され、
    Figure 2010529108
     Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＯＳＯ３Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ペルハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯＮＲ５、又は
    Figure 2010529108
     から選択され、
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＮＨ−ＳＯ２−アリールから選択され、
    Ｒ１１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールから選択され、
    Ｇ’は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
    Ｇ’’は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＣＨＯ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｒ９、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２ＮＲ５、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５、−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリールから選択され、ｎは、１又は２である）。
  18. （ｉ）適切な溶媒中、適切な塩基存在下に、以下の化学式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2010529108
     を化学式
    Ｒ２−Ｙ
    （式中、Ｙは離脱基、好ましくはハロゲンである）の化合物と反応させる段階、
    又は
    （ｉｉ）以下の化学式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物
    Figure 2010529108
     をヒドラジン水和物もしくは以下の化学式を有する適切に置換されたヒドラジンと反応させる段階、
    Ｒ２ ＮＨ ＮＨ２
    又は、
    （ｉｉｉ）適切な溶媒中、適切な塩基の存在下に、以下の化学式（ＸＩＩＩ）の化合物
    Figure 2010529108
     を以下の化学式（Ｖ）の化合物
    Figure 2010529108
     と反応させた後、適切な還元剤に還元させる段階、又は、
    （ｉｖ）適切な溶媒中、適切な塩基の存在下に、以下の化学式（ＸＶ）の化合物
    Figure 2010529108
     （式中、Ｙは離脱基、好ましくはハロゲンである）
    を以下の化学式（Ｖ）の化合物
    Figure 2010529108
     と反応させる段階、又は、
    （ｖ）塩基の存在下に、以下の化学式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2010529108
     をＲ４ＯＨもしくはＲ４ＮＨ２
    と反応させる段階
    を含む（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１における定義と同様である）、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  19. 本発明の明細書に添付された実施例に関して説明された、化学式（Ｉ）の化合物、その製造方法及び医薬。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022501386A (ja) * 2018-09-22 2022-01-06 トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッドTorrent Pharmaceuticals Limited ピラゾール化合物を製造する方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9724381B2 (en) * 2009-05-12 2017-08-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof
EP2558433B1 (en) * 2010-04-15 2014-06-18 Merck Patent GmbH Process for the preparation of hydroquinones
WO2011140333A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Identification of stabilizers of multimeric proteins
ES2907926T3 (es) 2012-09-17 2022-04-27 Madrigal Pharmaceuticals Inc Procedimiento para sintetizar análogos de hormonas tiroideas y polimorfos de los mismos
PL3417851T3 (pl) 2013-09-09 2020-12-14 Peloton Therapeutics, Inc. Etery arylowe i ich zastosowanie
US9884843B2 (en) 2013-12-16 2018-02-06 Peloton Therapeutics, Inc. Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
CN103992225B (zh) * 2014-03-26 2016-01-13 安徽师范大学 一种水杨醛衍生物及其制备方法
US20160045609A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Mamoun M. Alhamadsheh Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life
EP3212636B1 (en) * 2014-10-31 2023-11-29 F. Hoffmann-La Roche AG New pyridinyloxy- and phenyloxy-pyrazolyl compounds
US10278942B2 (en) 2015-03-11 2019-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016145045A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
WO2016144826A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
US10807948B2 (en) 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
EP3317254B1 (en) 2015-11-16 2018-10-03 Lonza Ltd Method for preparation of 1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1hpyrazol-5-ol
RU2621163C1 (ru) * 2016-02-16 2017-05-31 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России) Антифибролитическое средство
CN110167557A (zh) 2016-10-18 2019-08-23 马德里加尔制药公司 用thr-beta兴奋剂治疗肝脏疾病或脂质疾病的方法
CN116730921A (zh) 2017-02-17 2023-09-12 文涵治疗有限公司 Ag-10的制备方法、其中间体及其盐
SG11202009073WA (en) 2018-03-23 2020-10-29 Eidos Therapeutics Inc Methods of treating ttr amyloidosis using ag10
EP3836920B1 (en) 2018-08-17 2025-10-01 Eidos Therapeutics, Inc. Formulations of ag10
WO2020175957A1 (ko) * 2019-02-28 2020-09-03 주식회사 마더스제약 피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2023047203A1 (en) 2021-09-25 2023-03-30 Torrent Pharmaceuticals Ltd Combination of omzotirome and antidiabetic agent, antihypertensive agent or anti-dyslipidemic agent
CN116063296B (zh) * 2021-11-02 2025-08-19 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
KR20240150500A (ko) * 2022-02-23 2024-10-15 바이오하벤 테라퓨틱스 리미티드 Kv7 채널 활성화제로서의 피라졸릴 화합물(pyrazolyl compounds as kv7 channel activators)
EP4482487A1 (en) * 2022-02-23 2025-01-01 Biohaven Therapeutics Ltd. Pyrazolyl compounds as kv7 channel activators
EP4482489A1 (en) * 2022-02-23 2025-01-01 Biohaven Therapeutics Ltd. Pyrazolyl compounds as kv7 channel activators
CN116836158A (zh) * 2022-03-23 2023-10-03 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
CN114920635B (zh) * 2022-04-29 2023-05-12 郑州原理医药研究院有限公司 4-羟基-1-茚酮的制备方法
AR129535A1 (es) 2022-06-21 2024-09-04 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de carboxamida heterocíclicos bicíclicos microbiocidas
WO2024089191A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobicyclic dihydrooxadiazine derivatives
US12377104B1 (en) 2024-02-06 2025-08-05 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating a fatty liver disease

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009433A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Fernando Goglia Use of 3,5 diiodothyronine as regulators of lipid metabolism
WO2007003419A1 (en) * 2005-07-04 2007-01-11 Karo Bio Ab Heterocyclic compounds as agonists for the thyroid receptor
WO2007009913A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7598596A (en) 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
ES2208812T3 (es) 1997-02-25 2004-06-16 Akzo Nobel N.V. Derivados de azetidina y de pirrolidina.
US6281243B1 (en) 1998-02-26 2001-08-28 Akzo Nobel N.V. Derivatives of azetidine and pyrrolidine
US6240678B1 (en) 1998-07-09 2001-06-05 Karl Heinz Spether Capping head with torque adjustment
ES2223454T3 (es) 1999-03-01 2005-03-01 Pfizer Products Inc. Acidos oxamicos y derivados como ligandos de receptores tiroideos.
AU3507500A (en) 1999-06-01 2000-12-18 University Of Texas Southwestern Medical Center, The Method of treating hair loss
EP1127882A1 (en) 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
JPWO2003016286A1 (ja) 2001-08-17 2004-12-02 三共アグロ株式会社 ３−フェノキシ−４−ピリダジノール誘導体及びそれを含有する除草剤組成物
WO2003064369A1 (en) 2002-01-30 2003-08-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
US6747048B2 (en) 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7230025B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
CA2606498C (en) 2005-05-26 2016-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
WO2007027842A1 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Bayer Healthcare Llc Anilinopyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009433A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Fernando Goglia Use of 3,5 diiodothyronine as regulators of lipid metabolism
WO2007003419A1 (en) * 2005-07-04 2007-01-11 Karo Bio Ab Heterocyclic compounds as agonists for the thyroid receptor
WO2007009913A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022501386A (ja) * 2018-09-22 2022-01-06 トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッドTorrent Pharmaceuticals Limited ピラゾール化合物を製造する方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL202515A0 (en) 2010-06-30
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