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JP2010528035A - イオンチャネル調節物質およびその使用 - Google Patents

イオンチャネル調節物質およびその使用 Download PDF

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Abstract

Ｎａチャネルは、ニューロン、筋細胞などのすべての興奮性細胞における活動電位の発生の中心をなす。Ｎａチャネルは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄及び気道を含めた興奮性組織において重要な役割を果たす。一般に、電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、神経系の興奮性組織における活動電位の急速な上昇を開始する原因であり、正常及び異常な痛覚を構成及びコードする電気信号を伝達する。ＮａＶチャネルの拮抗物質は、これらのとう痛シグナルを減弱することができ、急性、慢性、炎症性及び神経障害性とう痛を含めて、ただしそれだけに限定されない多様なとう痛症状の治療に有用である。一般に、本発明は、イオンチャネル調節物質として有用である化合物に関する。本発明の化合物、及び薬学的に許容されるその組成物は、電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用であることが今回見いだされた。

Description

本発明は、イオンチャネル阻害剤として有用である化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及び種々の障害の治療において該組成物を使用する方法も提供する。
本発明は、イオンチャネル阻害剤として有用である化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及び種々の障害の治療において該組成物を使用する方法も提供する。
Ｎａチャネルは、ニューロン、筋細胞などのすべての興奮性細胞における活動電位の発生の中心をなす。Ｎａチャネルは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄及び気道を含めた興奮性組織において重要な役割を果たす。したがって、Ｎａチャネルは、てんかん（非特許文献１参照）、とう痛（非特許文献２、及び非特許文献３参照）、ミオトニー（非特許文献４、及び非特許文献５参照）、運動失調（非特許文献６参照）、多発性硬化症（非特許文献７、及び非特許文献８参照）、過敏性腸（非特許文献９、及び非特許文献１０参照）、尿失禁及び内臓痛（非特許文献１１参照）、不安、抑うつなどの一連の精神機能障害（非特許文献１２参照）などの種々の病態において重要な役割を果たす。
電位開口型Ｎａチャネルは、９個の異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを含む。表１に示すように、これらのサブタイプは、組織特異的局在化及び機能的相違を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）”Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ” Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−９４参照）。遺伝子ファミリーの３メンバー（ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、ＮａＶ１．５）は、周知のＮａチャネル遮断物質ＴＴＸによる遮断に対して抵抗性であり、この遺伝子ファミリー内のサブタイプの特異性を示している。変異解析によって、ＴＴＸ結合に重要な残基としてグルタミン酸３８７が特定された（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉ，ｅｔ ａｌ．（１９８９）”Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃｏｎｆｅｒｓ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ ａｎｄ ｓａｘｉｔｏｘｉｎ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＩＩ” ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ２５９（１）：２１３−６参照）。
一般に、電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、神経系の興奮性組織における活動電位の急速な上昇を開始する原因であり、正常及び異常な痛覚を構成及びコードする電気信号を伝達する。ＮａＶチャネルの拮抗物質は、これらのとう痛シグナルを減弱することができ、急性、慢性、炎症性及び神経障害性とう痛を含めて、ただしそれだけに限定されない多様なとう痛症状の治療に有用である。ＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ． ａｎｄ Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）”Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ” Ｐａｉｎ ８７（１）：７−１７参照）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ” Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６（Ｓｕｐｐｌ Ａ）：６１−８参照）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）”Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌｕｓｔｅｒ ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ” Ｈｅａｄａｃｈｅ ４１ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ２５−３２、及びＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ” Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６（Ｓｕｐｐｌ Ａ）：６１−８参照）、及びカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）”Ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ” Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５９（５ Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ１４−７参照）などの公知のＮａＶ拮抗物質は、ヒト及び動物モデルにおけるとう痛の軽減に有用であることが示された。
組織傷害又は炎症の存在下で発症する痛覚過敏（有痛性のものに対する極度の感受性）は、傷害部位を神経支配する高しきい値の一次求心性ニューロンの興奮性の増加を少なくとも部分的に反映する。電位感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロンの活動電位の発生及び伝播にとって重要である。ＮａＶ電流の調節がニューロンの興奮性の制御に使用される内在性機序であることを示す証拠は多数あり、増加している（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）”Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ” Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−９４参照）。幾つかの動力学的及び薬理学的に異なる電位開口型ナトリウムチャネルが後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンに存在する。ＴＴＸ抵抗性電流は、マイクロモル濃度のテトロドトキシンに対して非感受性であり、緩徐な活性化及び不活性化動力学を示し、他の電位開口型ナトリウムチャネルよりも脱分極した活性化しきい値を示す。ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流は、侵害受容に関与する可能性がある感覚神経の亜集団に主に限定される。具体的には、細胞体直径が小さく、直径が小さく伝導速度の遅い軸索を生じ、かつカプサイシンに対して応答性であるニューロンにおいてほぼ独占的にＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流が発現される。ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルがＣ線維上で発現され、脊髄への侵害受容情報の伝達に重要であることは、多数の実験的証拠が示している。
ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）特有の領域を標的にしたアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの髄腔内投与は、ＰＧＥ２誘導性痛覚過敏をかなり軽減した（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄ，ｅｔ ａｌ．（１９９８）”Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ” Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２５６（１）：１７−２０参照）。より最近では、機能的ＮａＶ１．８を欠くノックアウトマウス系が、Ｗｏｏｄとその同僚によって作製された。変異は、炎症性薬剤カラゲナンに対する動物の応答を評価する試験において、鎮痛効果を有する（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）”Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｈａｓ ａ ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ” Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２（６）：５４１−８参照）。さらに、機械受容と温度受容の両方の欠損が、これらの動物において認められた。ＮａＶ１．８ノックアウト変異体が示す痛覚消失は、侵害受容におけるＴＴＸ抵抗性電流の役割についての知見と一致する。
免疫組織化学、ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション及びｉｎ−ｖｉｔｒｏ電気生理学の各実験はすべて、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が後根神経節及び三叉神経節の小さな感覚ニューロンに選択的に局在することを示している（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ｅｔ ａｌ．（１９９６）”Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ” Ｎａｔｕｒｅ ３７９（６５６２）：２５７−６２参照）。これらのニューロンの主要な役割は、侵害刺激の検出及び伝達である。アンチセンス及び免疫組織化学的証拠は、神経障害性とう痛におけるＮａＶ１．８の役割も裏付けている（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄ，ｅｔ ａｌ．（２００２）”Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８” Ｐａｉｎ ９５（１−２）：１４３−５２、及びＬａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２０００）”Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ” Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ３１４：２０１−１３参照）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接する非損傷Ｃ線維に沿って発現が増加する。アンチセンス治療は、神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を防止し、神経障害性とう痛を後退させる。総合すると、遺伝子ノックアウト及びアンチセンスの各データは、炎症性及び神経障害性とう痛の検出及び伝達におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている。
神経障害性とう痛状態においては、Ｎａチャネル分布及びサブタイプが再構築される。傷害を受けた神経においては、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９の発現が大きく減少するのに対して、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３の発現は５〜１０倍に増加する（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｆｊｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）”Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．” Ｐａｉｎ ８３（３）：５９１−６００参照）。ＮａＶ１．３の増加の時間経過は、神経損傷に続く、動物モデルにおける異痛症の出現と並行している。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、活動電位に従って不活性化後に極めて速いリプライミングを示す点で特徴的である。これは、傷害を受けた神経においてしばしば見られる高発火の持続速度を可能にする（Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏ，ｅｔ ａｌ．（２００１）”ＮａＶ１．３ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ ａｎｄ ｓｌｏｗ ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｉｓｐｌａｙ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｆｔｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｓｐｉｎａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ” Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１（１６）：５９５２−６１参照）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢及び末梢系において発現される。ＮａＶ１．９は、ＮａＶ１．８と同様に、後根神経節及び三叉神経節の小さな感覚ニューロンに選択的に局在する（Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉ，ｅｔ ａｌ．（２００２）．”Ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ａｎｄ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．９（ＮａＮ） ｉｎ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｐｒｉｍａｒｙ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｕｒｏｎｓ．” Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２（１７）：７４２５−３３参照）。ＮａＶ１．９は、不活性化が遅く、活性化の電位依存性が左側にシフトする（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋ，ｅｔ ａｌ．（２００２）”ＮａＮ／ＮａＶ１．９：ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｗｉｔｈ ｕｎｉｑｕｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ” Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５（５）：２５３−９参照）。これら２つの生物物理学的性質によって、ＮａＶ１．９は、侵害受容ニューロンの静止膜電位の確立にある役割を果たすことができる。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は、大部分の他の末梢及び中枢ニューロンの場合の−６５ｍＶと比較して、−５５から−５０ｍＶの範囲である。この持続的な脱分極は、大部分は、ＮａＶ１．９チャネルの低レベル活性化が持続することによるものである。この脱分極によって、ニューロンは、侵害受容刺激に応答して活動電位を発するしきい値により容易に達することができる。ＮａＶ１．９チャネルを遮断する化合物は、とう痛刺激検出の設定値の確立に重要な役割を果たし得る。慢性痛状態では、神経及び神経終末は、腫脹し、過敏になり、軽度の刺激で、さらには刺激なしでも、高頻度で活動電位を発し得る。これらの病的な神経腫脹は神経腫と称され、神経腫において発現される主要なＮａチャネルはＮａＶ１．８及びＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌ，ｅｔ ａｌ．（２００２）”Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＮ１ ａｎｄ ＰＮ３ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａ− ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ８１０参照）。ＮａＶ１．６及びＮａＶ１．７は後根神経節ニューロンにおいても発現され、これらの細胞において見られる小さなＴＴＸ感受性成分をもたらす。したがって、特にＮａＶ１．７は、神経内分泌の興奮性におけるその役割に加えて、とう痛標的候補となり得る（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａ，ｅｔ ａｌ．（１９９５）”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆａｍｉｌｙ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃｅｌｌｓ” Ｅｍｂｏ Ｊ １４（６）：１０８４−９０参照）。
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉ，ｅｔ ａｌ．（２００１）”Ｎａｖ１．１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｃａｕｓｅ ｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｆｅｂｒｉｌｅ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅｓ．” Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５７（４）：７０３−５参照）及びＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．（２００１）”Ａ ｍｉｓｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ＩＩ ｓｕｂｕｎｉｔ ｇｅｎｅ Ｎａ（ｖ）１．２ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｆｅｂｒｉｌｅ ａｎｄ ａｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｃａｕｓｅｓ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（１１）：６３８４−９参照）は、熱性けいれんを含めたてんかん症状に関連づけられた。熱性けいれんに関連するＮａＶ１．１には、９つを超える遺伝子変異が存在する（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙ，ｅｔ ａｌ．（２００２）”Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ” Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：７２−８１参照）。
ＮａＶ１．５の拮抗物質が開発され、心不整脈の治療に使用されてきた。電流に対してより大きい非不活性化成分を生成するＮａＶ１．５の遺伝子欠損は、ヒトにおけるＱＴ延長に関連づけられ、経口局所麻酔薬メキシリチン（ｍｅｘｉｌｉｔｉｎｅ）は、この症状の治療に使用されてきた（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａ，ｅｔ ａｌ．（１９９７）”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｏｎｇ ＱＴ ｍｕｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９（７）：１７１４−２０参照）。
幾つかのＮａチャネル遮断物質が、てんかん治療に（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ． ａｎｄ Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）”Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ” Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（１）：８５−９１参照）；急性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，ｅｔ ａｌ．（２０００）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ” Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３参照）、慢性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，ｅｔ ａｌ．（２０００）”Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ” Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３、及びＧｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）”Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ” Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２１（９）：１０７０−８１参照）、炎症性（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）”Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６（１４）：７６４５−９参照）及び神経障害性とう痛治療に（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．（２００２）”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ” Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：１８９−２０１、及びＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２００２）”Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｎｅｕｒａｌｇｉａ ａｆｔｅｒ ｎｅｒｖｅ ｓｅｃｔｉｏｎ” Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ ４６（１０）：１２６１−４参照）；心不整脈治療に（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅ，ｅｔ ａｌ．（１９９６）”Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｂｌｏｃｋ ｏｆ ＬＱＴ−３ ｍｕｔａｎｔ ｈｕｍａｎ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ” Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ７９（１）：１０３−８、及びＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａ，ｅｔ ａｌ．（１９９７）”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｏｎｇ ＱＴ ｍｕｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９（７）：１７１４−２０参照）；神経保護のために（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ． ａｎｄ Ｌ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）”Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ” Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３９：４７−９８参照）、さらに、麻酔薬として（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．（２００２）”Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．” Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：１８９−２０１参照）、現在使用され、又は臨床試験中である。
臨床的意義を有する種々の動物モデルが、多種多様なとう痛徴候に対するナトリウムチャネル調節物質の研究のために開発されてきた。例えば、悪性慢性痛、Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３参照；大腿骨癌とう痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３参照）；非悪性慢性骨痛（Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６参照）；リウマチ様関節炎（Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９参照）；骨関節炎（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４参照）；脊髄狭窄（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８参照）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９参照）；筋筋膜性とう痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ＆Ｄｏｄｄｓ，Ｊ Ｐａｉｎ Ｐａｌｌｉａｔ Ｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ ＫＡ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）：３７−４６参照）；線維筋痛（Ｂｅｎｎｅｔ＆Ｔａｉ，Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９参照）；顎関節痛（Ｉｍｅ Ｈ，Ｒｅｎ Ｋ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７参照）；腹部を含めた慢性内臓痛（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５参照）；骨盤／会陰部痛、（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６参照）；すい臓（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４参照）；ＩＢＳとう痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０；Ｌａ ＪＨ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５参照）；慢性頭痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ＆Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１参照）；片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３参照）；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛（Ｃｏｓｔａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１参照）；帯状ほう疹後神経痛を含めた慢性神経障害性とう痛（Ａｔｔａｌ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ＆Ｃｈｕｎｇ １９９２，Ｐａｉｎ ５０：３５５参照）；糖尿病性神経障害（Ｂｅｉｄｏｕｎ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．１９９３；５３（１）：８１−８参照）；ＨＩＶ関連神経障害（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ＆Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ Ｔｉｊｄｓｃｈｒ Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ ＥＫ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５参照）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇ Ｏｒａｌ Ｍｅｄ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｏｒａｌ Ｒａｄｉｏｌ Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３参照）；シャルコー・マリー・トゥース神経障害（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０参照）；遺伝性感覚性ニューロパチー（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５参照）；末梢神経損傷（Ａｔｔａｌ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ＆Ｃｈｕｎｇ １９９２，Ｐａｉｎ ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ＆Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆ Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆ Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ １１５：６２参照）；有痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ Ｐｌａｓｔ Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ＆Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒａｌ Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３参照）；近位及び遠位の異所性発火（Ｌｉｕ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７参照）；神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ＆Ｇａｌｅｒ，（Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５参照）；化学療法誘発性神経障害性とう痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）：２５９−６５参照）；放射線治療誘発性神経障害性とう痛；乳房切除術後とう痛（Ｄｅｖｅｒｓ＆Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８参照）；中枢性とう痛（Ｃａｈａｎａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４）、脊髄損傷とう痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７参照）；卒中後痛；視床痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３参照）；複合性局所とう痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐａｉｎ．２００４；５（３ Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ１参照）；ファントン（ｐｈａｎｔｏｎ）痛（Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ Ｔｉｊｄｓｃｈｒ Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ＆Ｈｅｙｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３参照）；難治性とう痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３参照）；急性痛、急性術後痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１参照）；急性筋骨格痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２参照）；機械的腰痛（Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３参照）；頚痛；腱炎；傷害／運動痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３参照）；腹痛；腎う腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニアなどを含めた急性内臓痛（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９参照）；心臓痛を含めた胸痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４参照）；骨盤痛、腎仙痛、陣痛を含めた産科の急性痛（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９参照）；帝王切開痛；急性炎症性、火傷及び外傷痛；子宮内膜症を含めた急性間欠痛（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｏｒｍ Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１参照）；急性帯状ほう疹痛；鎌状赤血球貧血；急性すい炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１参照）；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７参照）；多発性硬化症（ＭＳ）とう痛（Ｓａｋｕｒａｉ＆Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８参照）；うつ病におけるとう痛（Ｇｒｅｅｎｅ Ｂ，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７参照）；ライ病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ＆Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−１参照）；静脈炎痛；ギラン−バレーとう痛；痛む脚と動く足し（ｐａｉｎｆｕｌ ｌｅｇｓ ａｎｄ ｍｏｖｉｎｇ ｔｏｅｓ）；ハグルンド症候群；四肢赤化症とう痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３参照）；ファブリー病とう痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ Ｓｏｃ Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０参照）；尿失禁を含めたぼうこう及び泌尿生殖器疾患（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５ Ｐｔ １）：１５４０−３参照）；過活動ぼうこう（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０参照）；有痛性ぼうこう症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６参照）；間質性ぼうこう炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ＆ Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ Ｉｔａｌ Ｕｒｏｌ Ｎｅｆｒｏｌ Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）：３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（１）：２０３−８参照）、並びに前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８）。
残念ながら、上述したように、上記病態に対して現在使用されているナトリウムチャネル遮断物質の効力は、幾つかの副作用によって大幅に制限されている。これらの副作用としては、かすみ目、めまい、悪心、鎮静などの種々のＣＮＳ障害、より強力に生命にかかわる心不整脈及び心不全などが挙げられる。したがって、更なるＮａチャネル拮抗物質、好ましくはより効力が高く、より副作用の少ないＮａチャネル拮抗物質を開発する必要性が依然としてある。
Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ． ａｎｄ Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）"Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ" Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（１）：８５−９１ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）"Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｐａｉｎ" Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６（１４）：７６３５−９ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，ｅｔ ａｌ．（２０００）"Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐａｉｎ：ａ ｒｅｖｉｅｗ" Ｊ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｒｅｓ Ｄｅｖ ３７（５）：５１７−２８ Ｍｅｏｌａ，Ｇ． ａｎｄ Ｖ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）"Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ" Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２１（５）：Ｓ９５３−６１ Ｍａｎｋｏｄｉ，Ａ． ａｎｄ Ｃ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）"Ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ" Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ １５（５）：５４５−５２ Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙ，ｅｔ ａｌ．（２００２）"Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ" Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：７２−８１ Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，ｅｔ ａｌ．（２０００）"Ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｉｓ ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ" Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９７（２１）：１１５９８−６０２ Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，ｅｔ ａｌ．（２００３）"Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｐｅｒｔｕｒｂｓ ｔｈｅ ｆｉｒｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｐｕｒｋｉｎｊｅ ｃｅｌｌｓ" Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ９５９（２）：２３５−４２ Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）"Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ" Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７７（６ Ｐｔ １）：Ｇ１１８０−８ Ｌａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａ，ｅｔ ａｌ．（２００２）"Ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ ａｎｄ ｒｅｆｅｒｒｅｄ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ｉｎ ＮａＶ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ ｍｉｃｅ" Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２（１９）：８３５２−６ Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉ，ｅｔ ａｌ．（２００１）"Ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ） ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ" Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１（２１）：８６９０−６ Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）"Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ" Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ３６（５）：８６０−７３
一般に、本発明は、イオンチャネル活性の調節物質として有用である化合物に関する。本発明の化合物、及び薬学的に許容されるその組成物は、電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用であることが今回見いだされた。これらの化合物は一般式Ｉ又は薬学的に許容されるその塩を有する。
式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２及びＲ３は本明細書に記載されている。
本発明は、ナトリウムイオンチャネルの活性化又は機能亢進が病態に関係する疾患、症状又は障害を治療する、又はその重症度を低下させる、方法も含む。とう痛症状を治療する、又はその重症度を低下させる、方法も開示する。一態様においては、方法は、本発明の少なくとも１種類の化合物を含む有効量の薬剤組成物を患者に投与するステップを含む。
本発明の化合物は、急性、慢性、神経障害性若しくは炎症性のとう痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ほう疹性神経痛、一般的神経痛（ｇｅｎｅｒａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａｓ）、てんかん若しくはてんかん症状、神経変性疾患、不安、抑うつなどの精神障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性大腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、帯状ほう疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部若しくは頚部痛、激痛若しくは難治性とう痛、侵害受容性とう痛、突出痛、手術後の痛み、又は癌とう痛を含めて、ただしそれだけに限定されない疾患、障害又は症状を治療する、又はその重症度を低下させるのに有用である。
本発明は、本明細書に記載の化合物と薬剤担体とを用いて処方される新規薬剤組成物も提供する。
Ｉ．定義
本明細書では、別段の記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。
本明細書では「調節」という用語は、例えば活性を、測定可能な量だけ増減させることを意味する。イオンチャネル、例えばナトリウムイオンチャネルの活性を増大させることによってナトリウムイオンチャネル活性などのイオンチャネル活性を調節する化合物を作動物質と称する。イオンチャネル、例えばナトリウムイオンチャネルの活性を低下させることによってナトリウムイオンチャネル活性などのイオンチャネル活性を調節する化合物を拮抗物質と称する。作動物質は、ナトリウムイオンチャネルなどのイオンチャネルと相互作用して、内因性リガンドの結合に応じて細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を増大させる。拮抗物質は、イオンチャネルと相互作用し、受容体上の結合部位（単数又は複数）を内因性リガンド（単数又は複数）又は基質（単数又は複数）と競合して、内因性リガンドの結合に応じて細胞内シグナルを伝達する受容体の能力を低下させる。
「イオンチャネル媒介性疾患を治療する、又はその重症度を低下させる」という句は、イオンチャネル活性に直接起因する疾患の治療と、イオンチャネル活性に直接には起因しない疾患の症候の軽減の両方を指す。その症候がイオンチャネル活性によって影響され得る疾患の例としては、急性、慢性、神経障害性若しくは炎症性のとう痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ほう疹性神経痛、一般的神経痛、てんかん若しくはてんかん症状、神経変性疾患、不安、抑うつなどの精神障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性大腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、帯状ほう疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部若しくは頚部痛、激痛若しくは難治性とう痛、侵害受容性とう痛、突出痛、手術後の痛み、又は癌とう痛が挙げられるが、それだけに限定されない。
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、一般に上で説明したように、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって例示するように、１個以上の置換基で場合によっては置換されてもよい。
本発明では、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って識別される。さらに、有機化学の一般的原理は、”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，ａｎｄ ”Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、一般に上で説明したように、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって例示するように、１個以上の置換基で場合によっては置換されてもよい。
本明細書では「脂肪族」という用語は、その各々が以下に記載のように場合によっては置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルという用語を包含する。
本明細書では「アルキル」基とは、１〜１２（例えば、１〜８、１〜６又は１〜４）個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖でも分枝でもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル又は２−エチルヘキシルが挙げられるが、それだけに限定されない。アルキル基については、ハロ；脂環式［例えば、シクロアルキル又はシクロアルケニル］；複素脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル］；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル又は（複素脂環式）カルボニル］；ニトロ；シアノ；アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル又はヘテロアリールアミノカルボニル］；アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ又は複素脂環式アミノ］；スルホニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−］；スルフィニル；スルファニル；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；オキソ；カルボキシ；カルバモイル；脂環式オキシ；複素脂環式オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアリールアルコキシ；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；ヒドロキシなどの１個以上の置換基で置換することができる（すなわち、場合によっては置換される）。限定せずに、置換アルキルの幾つかの例としては、（ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキルなどの）カルボキシアルキル；シアノアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アシルアルキル；アラルキル；（アルコキシアリール）アルキル；（アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノアルキルなどの）（スルホニルアミノ）アルキル；アミノアルキル；アミドアルキル；（脂環式）アルキル；又はハロアルキルが挙げられる。
本明細書では「アルケニル」基とは、２〜８（例えば、２〜６又は２〜４）個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合とを含む脂肪族炭素基を指す。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖でも分枝でもよい。アルケニル基の例としては、アリル、イソプレニル、２−ブテニル及び２−ヘキセニルが挙げられるが、それだけに限定されない。アルケニル基については、ハロ；脂環式［例えば、シクロアルキル又はシクロアルケニル］；複素脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル］；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル又は（複素脂環式）カルボニル］；ニトロ；シアノ；アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル又はヘテロアリールアミノカルボニル］；アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、複素脂環式アミノ又は脂肪族スルホニルアミノ］；スルホニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−又はアリール−Ｓ（Ｏ）２−］；スルフィニル；スルファニル；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；オキソ；カルボキシ；カルバモイル；脂環式オキシ；複素脂環式オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルコキシ；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；ヒドロキシなどの１個以上の置換基で場合によっては置換することができる。限定せずに、置換アルケニルの幾つかの例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、（アルコキシアリール）アルケニル、（（アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノアルケニルなどの）（スルホニルアミノ）アルケニル、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニル又はハロアルケニルが挙げられる。
本明細書では「アルキニル」基とは、２〜８（例えば、２〜６又は２〜４）個の炭素原子を含み、少なくとも１個の三重結合を有する、脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は直鎖でも分枝でもよい。アルキニル基の例としては、プロパルギル及びブチニルが挙げられるが、それだけに限定されない。アルキニル基については、アロイル；ヘテロアロイル；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ニトロ；カルボキシ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；スルホ；メルカプト；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−又は脂環式−Ｓ−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−又は脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルホニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、脂肪族アミノ−Ｓ（Ｏ）２−又は脂環式−Ｓ（Ｏ）２−］；アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールアミノカルボニル］；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；脂環式；複素脂環式；アリール；ヘテロアリール；アシル［例えば、（脂環式）カルボニル又は（複素脂環式）カルボニル］；アミノ［例えば、脂肪族アミノ］；スルホキシ；オキソ；カルバモイル；（脂環式）オキシ；（複素脂環式）オキシ；（ヘテロアリール）アルコキシなどの１個以上の置換基で場合によっては置換することができる。
本明細書では「アミド」は、「アミノカルボニル」と「カルボニルアミノ」の両方を包含する。単独で、又は別の基と一緒に使用されるときのこれらの用語は、末端で使用されるときには、−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２などのアミド基を指し、内部で使用されるときには−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−又は−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−を指す。式中、ＲＸ及びＲＹは以下に定義されている。アミド基の例としては、（アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルなどの）アルキルアミド、（複素脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド又はシクロアルキルアミドが挙げられる。
本明細書では「アミノ」基とは−ＮＲＸＲＹを指し、ＲＸ及びＲＹの各々は独立に水素、アルキル、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、複素脂環式、（複素脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素脂環式）カルボニル、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル又は（複素芳香脂肪族）カルボニルであって、その各々は本明細書に定義されており、場合によっては置換されている。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノが挙げられる。「アミノ」という用語が末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）ではないときには、「アミノ」という用語は−ＮＲＸ−で表される。ＲＸは、上で定義したのと同じ意味を有する。
本明細書では、単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」のようにより大きい部分の一部として使用される「アリール」基とは、単環式環構造が芳香族である、又は二環式若しくは三環式環構造中の環の少なくとも１個が芳香族である、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；及び三環式（例えば、フルオレニル テトラヒドロフルオレニル、又はテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環構造を指す。二環式及び三環式基としては、ベンゾ縮合した２〜３員の炭素環などが挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、２個以上のＣ４〜８炭素環式部分と縮合したフェニルが挙げられる。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル又はアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；複素脂環式；（複素脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（複素脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（複素芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；（ベンゾ縮合二環式又は三環式アリールの非芳香族炭素環上の）オキソ；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素脂環式）カルボニル、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル又は（複素芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−又はアミノ−Ｓ（Ｏ）２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−又は脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；又はカルバモイルを含めた１個以上の置換基で場合によっては置換されている。或いは、アリールは非置換とすることができる。
置換アリールの非限定的例としては、ハロアリール［例えば、モノ、（ｐ，ｍ−ジハロアリールなどの）ジ及び（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール及び（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール及び（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリール又は（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（複素脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；又は（ｍ−（複素脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールが挙げられる。
本明細書では「アラルキル」基などの「芳香脂肪族」とは、アリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」及び「アリール」は、本明細書に定義されている。アラルキル基などの芳香脂肪族の例はベンジルである。
本明細書では「アラルキル」基とは、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」と「アリール」の両方は、上で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは、脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルなどのハロアルキルを含めた、アルキル、アルケニル又はアルキニル］；脂環式［例えば、シクロアルキル又はシクロアルケニル］；（シクロアルキル）アルキル；ヘテロシクロアルキル；（ヘテロシクロアルキル）アルキル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；アロイル；ヘテロアロイル；ニトロ；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアラルキルカルボニルアミノ］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；アシル；メルカプト；アルキルスルファニル；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；オキソ；カルバモイルなどの１個以上の置換基で場合によっては置換されている。
本明細書では「二環式環構造」は、２個の環を形成する８〜１２（例えば、９、１０又は１１）員構造を含み、２個の環は少なくとも１個の原子を共有する（例えば、２原子を共有する）。二環式環構造としては、二環脂肪族（例えば、ビシクロアルキル又はビシクロアルケニル）、二環複素脂肪族、二環式アリール、二環式ヘテロアリールなどが挙げられる。
本明細書では「脂環式」基は、「シクロアルキル」基及び「シクロアルケニル」基を包含し、その各々は以下に記載のように場合によっては置換されている。
本明細書では「シクロアルキル」基とは、３〜１０（例えば、５〜１０）個の炭素原子の飽和炭素環式単環又は二環式（縮合又は架橋）環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル又は（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
本明細書では「シクロアルケニル」基とは、１個以上の二重結合を有する３〜１０（例えば、４〜８）個の炭素原子の非芳香族炭素環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル又はビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
シクロアルキル又はシクロアルケニル基については、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル又はアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；複素脂環式；（複素脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（複素脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（複素芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（複素脂環式）カルボニルアミノ、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ又は（複素芳香脂肪族）カルボニルアミノ］；ニトロ；カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル又はアルキルカルボニルオキシ］；アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素脂環式）カルボニル、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル又は（複素芳香脂肪族）カルボニル］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びアリール−Ｓ（Ｏ）２−］；スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；オキソ；カルバモイルなどの１個以上の置換基で場合によっては置換することができる。
本明細書では「複素脂環式」という用語は、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロシクロアルケニル基を包含し、その各々は以下に記載のように場合によっては置換されている。
本明細書では「ヘテロシクロアルキル」基とは、環原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はその組合せ）である３〜１０員の単環又は二環式（縮合又は架橋）（例えば、５から１０員の単環又は二環式）飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル（ｏｘａｚｏｌｉｄｙｌ）、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｙｌ）、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンイル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンなどのフェニル部分と縮合して、ヘテロアリール基を生成することができる。
本明細書では「ヘテロシクロアルケニル」基とは、環原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）である、１個以上の二重結合を有する単環又は二環式（例えば、５から１０員の単環又は二環式）非芳香環構造を指す。
単環及び二環複素脂肪族は、標準の化学命名法に従って付番される。
ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル基については、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル又はアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；複素脂環式；（複素脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（複素脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（複素芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（複素脂環式）カルボニルアミノ、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ又は（複素芳香脂肪族）カルボニルアミノ］；ニトロ；カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル又はアルキルカルボニルオキシ］；アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（複素脂環式）カルボニル、（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル又は（複素芳香脂肪族）カルボニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホニル［例えば、アルキルスルホニル又はアリールスルホニル］；スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］；スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；オキソ；カルバモイルなどの１個以上の置換基で場合によっては置換することができる。
本明細書では「ヘテロアリール」基とは、環原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はその組合せ）である、４から１５個の環原子を有する単環式、二環式又は三環式環構造であって、単環式環構造が芳香族であり、又は二環式若しくは三環式環構造中の環の少なくとも１個が芳香族である、単環式、二環式又は三環式環構造を指す。ヘテロアリール基は、２から３個の環を有するベンゾ縮合環構造を含む。例えば、ベンゾ縮合基としては、１又は２個の４から８員の複素脂環式部分（例えば、インドリジル（ｉｎｄｏｌｉｚｙｌ）、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル又はイソキノリニル）と縮合したベンゾが挙げられる。ヘテロアリールの幾つかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリル（ｐｕｒｙｌ）、シンノリル（ｃｉｎｎｏｌｙｌ）、キノリル、キナゾリル（ｑｕｉｎａｚｏｌｙｌ）、シンノリル、フタラジル（ｐｈｔｈａｌａｚｙｌ）、キノキサリル（ｑｕｉｎｏｘａｌｙｌ）、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル（ｑｕｉｎｏｌｉｚｙｌ）、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル又は１，８−ナフチリジル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｙｌ）である。
限定せずに、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、サゾリル（ｔｈａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−プラニル（ｐｒａｎｙｌ）、ピリジル、ピリダジル（ｐｙｒｉｄａｚｙｌ）、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル（ｐｙｒａｚｙｌ）又は１，３，５−トリアジル（ｔｒｉａｚｙｌ）が挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準の化学命名法に従って付番される。
限定せずに、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル（ｉｎｄｏｌｉｚｙｌ）、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾイミダジル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｙｌ）、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル（ｑｕｉｎｏｌｉｚｙｌ）、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル又はプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準の化学命名法に従って付番される。
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル又はアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；複素脂環式；（複素脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（複素脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（複素芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；（二環式又は三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環又は複素環上の）オキソ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（複素脂環式）カルボニル；（（複素脂環式）脂肪族）カルボニル又は（複素芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−又はアミノ−Ｓ（Ｏ）２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；カルバモイルなどの１個以上の置換基で場合によっては置換されている。或いは、ヘテロアリールは非置換とすることができる。
置換ヘテロアリールの非限定的例としては、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ及びジ（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリール及び（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（複素脂環式）カルボニル）ヘテロアリール及び（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；［（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（複素脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール及び（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が挙げられる。
本明細書では（ヘテロアラルキル基などの）「複素芳香脂肪族」とは、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」及び「ヘテロアリール」は、上で定義されている。
本明細書では「ヘテロアラルキル」基とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」と「ヘテロアリール」の両方は、上で定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びトリフルオロメチルなどのハロアルキル）；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；（シクロアルキル）アルキル；ヘテロシクロアルキル；（ヘテロシクロアルキル）アルキル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；アロイル；ヘテロアロイル；ニトロ；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；アルキルカルボニルアミノ；シクロアルキルカルボニルアミノ；（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ；アリールカルボニルアミノ；アラルキルカルボニルアミノ；（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ；（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ；ヘテロアリールカルボニルアミノ；ヘテロアラルキルカルボニルアミノ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；アシル；メルカプト；アルキルスルファニル；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；オキソ；カルバモイルなどの１個以上の置換基で場合によっては置換されている。
本明細書では「アシル」基とは、ホルミル基又はＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（−アルキル−Ｃ（Ｏ）−など、「アルキルカルボニル」とも称される。）を指す。式中、ＲＸ及び「アルキル」は、上で定義されている。アセチル及びピバロイルは、アシル基の例である。
本明細書では「アロイル」又は「ヘテロアロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−又はヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。アロイル又はヘテロアロイルのアリール及びヘテロアリール部分は上で定義したように場合によっては置換されている。
本明細書では「アルコキシ」基とはアルキル−Ｏ−基を指す。式中、「アルキル」は、上で定義されている。
本明細書では「カルバモイル」基とは、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹ又は−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺの基を指す。式中、ＲＸ及びＲＹは上で定義されており、ＲＺは、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、複素脂環式、ヘテロアリール又は複素芳香脂肪族であり得る。
本明細書では「カルボキシ」基とは、末端基として使用するときには−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを指し、又は内部の基として使用するときには−ＯＣ（Ｏ）−若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
本明細書では「ハロ脂肪族」基とは、１〜３個のハロゲンで置換された脂肪族基を指す。例えば、ハロアルキルという用語は、基−ＣＦ３を含む。
本明細書では「メルカプト」基とは−ＳＨを指す。
本明細書では「スルホ」基とは、末端で使用されるときには−ＳＯ３Ｈ又は−ＳＯ３ＲＸを指し、内部で使用されるときには−Ｓ（Ｏ）３−を指す。
本明細書では「スルファミド」基とは、末端で使用されるときには構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを指し、内部で使用されるときには−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を指す。式中、ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上で定義されている。
本明細書では「スルファモイル」基とは、末端で使用されるときには構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹ若しくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺを指し、又は内部で使用されるときには−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−若しくは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を指す。式中、ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上で定義されている。
本明細書では「スルファニル」基とは、末端で使用されるときには−Ｓ−ＲＸを指し、内部で使用されるときには−Ｓ−を指す。式中、ＲＸは上で定義されている。スルファニルの例としては、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−などが挙げられる。
本明細書では「スルフィニル」基とは、末端で使用されるときには−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを指し、内部で使用されるときには−Ｓ（Ｏ）−を指す。式中、ＲＸは上で定義されている。例示的なスルフィニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、複素脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などが挙げられる。
本明細書では「スルホニル」基とは、末端で使用されるときには−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを指し、内部で使用されるときには−Ｓ（Ｏ）２−を指す。式中、ＲＸは上で定義されている。例示的なスルホニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、複素脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられる。
本明細書では「スルホキシ」基とは、末端で使用されるときには−Ｏ−ＳＯ−ＲＸ又は−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを指し、内部で使用されるときには−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を指す。式中、ＲＸは上で定義されている。
本明細書では「ハロゲン」又は「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
本明細書では、カルボキシという用語に包含される「アルコキシカルボニル」は、単独で、又は別の基と一緒に使用され、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
本明細書では「アルコキシアルキル」とは、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基を指す。式中、アルキルは上で定義されている。
本明細書では「カルボニル」とは−Ｃ（Ｏ）−を指す。
本明細書では「オキソ」とは＝Ｏを指す。
本明細書では「アミノアルキル」とは、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を指す。
本明細書では「シアノアルキル」とは、構造（ＮＣ）−アルキル−を指す。
本明細書では「尿素」基とは構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを指し、「チオ尿素」基とは、末端で使用されるときには構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを指し、内部で使用されるときには−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−又は−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を指す。式中、ＲＸ、ＲＹ及びＲＺは上で定義されている。
本明細書では「グアニジノ」基とは、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）を指す。式中、ＲＸ及びＲＹは上で定義されている。
本明細書では「アミジノ」基という用語は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指す。式中、ＲＸ及びＲＹは上で定義されている。
一般に、「隣接する」という用語は、２個以上の炭素原子を含む基上の複数の置換基の位置であって、該複数の置換基が隣接炭素原子に結合している場合の位置を指す。
一般に、「ジェミナル」という用語は、２個以上の炭素原子を含む基上の複数の置換基の位置であって、該複数の置換基が同じ炭素原子に結合している場合の位置を指す。
「末端で」及び「内部で」という用語は、置換基内の基の位置を指す。基が置換基の終端にあり、化学構造の残りの部分とそれ以上結合していないときに、基は末端にある。カルボキシアルキル、すなわちＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で使用されるカルボキシ基の例である。基が置換基の中間から置換基の終端までにあり、化学構造の残りの部分と結合しているときに、基は内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）及びアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−又はアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部で使用されるカルボキシ基の例である。
本明細書では「アミジノ」基という用語は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指す。式中、ＲＸ及びＲＹは上で定義されている。
本明細書では「架橋二環式環構造」とは、複数の環が架橋している二環式複素環式脂肪族環構造又は二環式脂環式環構造を指す。架橋二環式環構造の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル及び２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられるが、それだけに限定されない。架橋二環式環構造については、（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含めた）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイルなどの１個以上の置換基で場合によっては置換することができる。
本明細書では「環式基」又は「環式部分」は、その各々が上で定義されている脂環式、複素脂環式、アリール又はヘテロアリールを含めて、単環、二環及び三環式環構造を含む。
本明細書では「脂肪族鎖」とは、分枝又は直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基）を指す。直鎖脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−を有する。式中、ｖは１〜１２である。分枝脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換された直鎖脂肪族鎖である。分枝脂肪族鎖は構造−［ＣＱＱ］ｖ−を有する。式中、Ｑは独立に水素又は脂肪族基であるが、少なくとも１つの場合においては脂肪族基とすべきである。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖、アルケニル鎖及びアルキニル鎖を含む。アルキル、アルケニル及びアルキニルは上で定義されている。
「場合によっては置換された」という句は、「置換又は非置換」という句と区別なく使用される。本明細書に記載するように、本発明の化合物については、一般に上で説明したように、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって例示するように、１個以上の置換基で場合によっては置換することができる。本明細書に記載のとおり、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４、並びにそれに含まれる他の変数式Ｉは、アルキル、アリールなどの特定の基を包含する。別段の記載がない限り、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４、並びにそれに含まれる他の変数の特定の基の各々については、本明細書に記載の１個以上の置換基で場合によっては置換することができる。特定の基の各置換基は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル及びアルキルの１から３個で場合によっては更に置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換することができ、アルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル及びアルキルの１から３個で場合によっては置換することができる。追加の例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分については、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル及びアルキルの１から３個で場合によっては置換することができる。２個のアルコキシ基が同じ原子又は隣接原子と結合するときには、２個のアルコキシ基は、それが結合する原子（単数又は複数）と一緒に環を形成することができる。
一般に、「置換」という用語は、「場合によっては」という用語が前に付いていても、いなくても、所与の構造中の水素ラジカルが指定置換基のラジカルで置換されることを指す。特定の置換基は、上の定義に記載されており、さらに、以下の化合物及びその実施例の説明に記載されている。別段の記載がないかぎり、場合によっては置換された基は、基の置換可能な各位置に置換基を有し得、任意の所与の構造中の１個を超える位置を、指定の基から選択される１個を超える置換基で置換し得るときには、置換基は、位置ごとに同じでも、異なってもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合して、スピロ二環式環構造を形成することができ、例えば、両方の環が１個の共通原子を共有することができる。当業者には認識されるように、本発明によって予見される置換基の組合せは、安定な又は化学的に可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
本明細書では「安定な又は化学的に可能な」という句は、本明細書に開示する目的の１つ以上のために、その製造、検出並びに好ましくはその回収、精製及び使用を可能にする条件に供したときに、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態においては、安定な化合物、又は化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で水分又は別の化学的に反応性の条件の非存在下で少なくとも１週間維持したときに、実質的に変化しない化合物である。
本明細書では、有効量は、治療患者に治療効果をもたらすのに必要な量として定義され、典型的には患者の年齢、体表面積、体重及び症状に基づいて決定される。（体表１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）動物とヒトの投与量の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）に記載されている。体表面積は、患者の身長と体重からほぼ決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照されたい。本明細書では「患者」とは、ヒトを含めたほ乳動物を指す。
別段の記載がない限り、本明細書に記載の構造は、該構造の全異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー及び幾何（又は配座））、例えば、各不斉中心に対するＲとＳ配置、（Ｚ）と（Ｅ）二重結合異性体、及び（Ｚ）と（Ｅ）配座異性体も含むものとする。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、並びに鏡像異性、ジアステレオマー及び幾何（又は配座）の各混合物は、本発明の範囲内である。別段の記載がない限り、本発明の化合物の全互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、別段の記載がない限り、本明細書に記載の構造は、同位体的に濃縮された１個以上の原子の存在の点でのみ異なる化合物も含むものとする。例えば、水素が重水素若しくはトリチウムで置換された場合、又は炭素が高１３Ｃ若しくは１４Ｃ炭素で置換された場合を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、バイオアッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。
ＩＩ．化合物
本発明の化合物は、有用なＮａイオンチャネル調節物質である。
本発明は、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む。
Ｒ’１とＲ１の各々は独立に−ＺＡＲ４であって、各ＺＡは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜１２脂肪族鎖であり、ＺＡの最高３個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−又は−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−で独立に場合によっては置換されている。各Ｒ４は独立にＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３である。各ＲＡは独立に水素、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。或いは、Ｒ’１とＲ１は、Ｒ’１とＲ１が結合している窒素原子と一緒に−ＺＢＲ５の２個で置換された複素脂環式を形成しており、各ＺＢは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＢの最高３個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−又は−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で独立に場合によっては置換されている。各Ｒ５は独立にＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ又は−ＯＣＦ３である。各ＲＢは独立に水素、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。
Ｒ２は−ＺＣＲ６であって、各ＺＣは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＣの最高２個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−又は−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−で独立に場合によっては置換されている。各Ｒ６は独立にＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３である。各ＲＣは独立に水素、場合によっては置換された脂環式、場合によっては置換された複素脂環式、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。
Ｒ３は−ＺＤＲ７であって、各ＺＤは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＣの最高２個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−又は−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−で独立に場合によっては置換されている。各Ｒ７は独立にＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３である。各ＲＤは独立に水素、場合によっては置換された脂環式、場合によっては置換された複素脂環式、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。
１．Ｒ １ 及びＲ’ １ 基
Ｒ’１とＲ１の各々は独立に−ＺＡＲ４であって、各ＺＡは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜１２脂肪族鎖であり、ＺＡの最高３個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−又は−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−で独立に場合によっては置換されている。各Ｒ４は独立にＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３である。各ＲＡは独立に水素、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、又は場合によっては置換された脂環式である。或いは、Ｒ’１とＲ１は、Ｒ’１とＲ１が結合している窒素原子と一緒に−ＺＢＲ５の２個で置換された複素脂環式を形成しており、各ＺＢは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＢの最高３個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−又は−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で独立に場合によっては置換されている。各Ｒ５は独立にＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ又は−ＯＣＦ３である。各ＲＢは独立に水素、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。
幾つかの実施形態においては、Ｒ’１とＲ１の一方は−ＺＡＲ４であって、ＺＡは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＡの最高２個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−又は−ＮＲＡ−で独立に場合によっては置換されており、Ｒ４はＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３であって、各ＲＡは独立に水素、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。
別の実施形態においては、Ｒ’１とＲ１の各々は独立に
又は−ＱＡである。式中、Ｒ１０ＡとＲ１０Ｂの各々は独立に水素、非置換直鎖若しくは分枝Ｃ１〜３脂肪族であり、又はＲ１０ＡとＲ１０Ｂは一緒にオキソ基を形成し、Ｒ１１ＡとＲ１１Ｂの各々は独立に水素、場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜５脂肪族であり、又はＲ１１ＡとＲ１１Ｂは、Ｒ１１ＡとＲ１１Ｂが結合している炭素原子と一緒に３〜５員の非置換脂環式を形成し、Ｔは独立に結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０Ａ−又は−ＣＨ２−であり、ＱＡは水素又はアリール若しくはヘテロアリールであって、アリール又はヘテロアリールの各々は、ハロ、ヒドロキシ、場合によっては置換されたＣ１〜３アルコキシ、又は場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族の１〜３個で場合によっては置換されている。
幾つかの実施形態においては、Ｒ１０ＡとＲ１０Ｂは一緒にオキソ基を形成し、Ｒ１１ＡとＲ１１Ｂの一方は水素であり、他方のＲ１１Ａ又はＲ１１Ｂは、場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜５脂肪族、又は水素であり、Ｔは結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０Ａ−又は−ＣＨ２−であり、ＱＡはフェニル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであって、フェニル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールの各々はハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族、又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換されている。
幾つかの例においては、Ｒ１１ＡとＲ１１Ｂの一方は水素であり、他方のＲ１１Ａ又はＲ１１Ｂは、場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜５アルキル、場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ２〜５アルケニル、又は水素である。例えば、Ｒ１１ＡとＲ１１Ｂの一方は水素であり、他方のＲ１１Ａ又はＲ１１Ｂは、場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜５アルキルである。幾つかの化合物においては、Ｒ１１ＡとＲ１１Ｂの一方は水素であり、他方のＲ１１Ａ又はＲ１１Ｂはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔブチルであって、その各々はヒドロキシで場合によっては置換されている。
幾つかの例においては、Ｔは独立に結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０Ａ−又は−ＣＨ２−であって、−ＮＲ１０Ａ−は−ＮＨ−である。
幾つかの追加の例においては、ＱＡはフェニル、二環式アリール、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであって、その各々は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合によっては置換されたＣ１〜３アルコキシ、場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族、又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換されている。例えば、ＱＡは、ハロ、非置換Ｃ１〜３アルキル又は非置換Ｃ１〜３アルコキシの１〜３個で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、ＱＡは非置換フェニルである。
幾つかの例においては、ＱＡは、場合によっては置換された９〜１０員の二環式アリールである。例えば、ＱＡはナフチレン−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−イルであって、そのどちらも非置換である。
別の実施形態においては、ＱＡは単環式又は二環式ヘテラリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）であって、その各々は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合によっては置換されたＣ１〜３アルコキシ、場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族、又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換されている。本発明の幾つかの化合物においては、ＱＡは、場合によっては置換された５〜６員の単環式ヘテロアリールである。別の例においては、ＱＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合によっては置換された５〜６員の単環式ヘテロアリールである。更に別の例においては、ＱＡは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合によっては置換されたＣ１〜３アルコキシ、場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族、又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換された、５〜６員の単環式ヘテロアリールである。例えば、ＱＡはフラン−イル、チオフェン−イル、オキサゾール−イル、ピリジン−イル、ピラミジン（ｐｙｒａｍｉｄｉｎｅ）−イル、ピラジン−イル又は１，３，５−トリアジン−イルであって、その各々は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合によっては置換されたＣ１〜３アルコキシ、場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族、又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換されている。
別の実施形態においては、ＱＡは、場合によっては置換された二環式ヘテロアリールである。例えば、ＱＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合によっては置換された二環式ヘテロアリールである。別の例においては、ＱＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合によっては置換された９〜１０員のヘテロアリールである。更に別の例においては、ＱＡはインドリジン−イル、インドール−イル、イソインドール−イル、３Ｈ−インドール−イル、インドリン−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−イル、キノリン−イルであって、その各々は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合によっては置換されたＣ１〜３アルコキシ、場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族、又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換されている。
別の実施形態においては、Ｒ’１とＲ１の一方は水素であり、他方のＲ’１又はＲ１は以下から選択される。
幾つかの実施形態においては、Ｒ’１とＲ１は、Ｒ’１とＲ１が結合している窒素原子と一緒に−ＺＢＲ５の２個で置換された複素脂環式を形成しており、各ＺＢは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＢの最高３個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−又は−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で独立に場合によっては置換されている。各Ｒ５は独立にＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ又は−ＯＣＦ３である。各ＲＢは独立に水素、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。
幾つかの実施形態においては、Ｒ’１とＲ１は、Ｒ’１とＲ１が結合している窒素原子と一緒に、アシル基、オキソ基、ヘテロアリール基又はその組合せの少なくとも１個で置換された５〜７員の複素脂環式を形成する。例えば、Ｒ’１とＲ１は、Ｒ’１とＲ１が結合している窒素原子と一緒に、アシル基、オキソ基、ヘテロアリール基又はその組合せの少なくとも１個で置換された、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素脂環式を形成しを形成する。別の例においては、Ｒ’１とＲ１は、Ｒ’１とＲ１が結合している窒素原子と一緒にピペリジン−イル、ピペラジン−イル又はピロリドン−イルを形成しており、その各々はアシル基、オキソ基、ヘテロアリール基又はその組合せの少なくとも１個で置換されている。
別の例においては、Ｒ’１とＲ１は、Ｒ’１とＲ１が結合している窒素原子と一緒に、以下から選択される複素脂環式を形成する。
２．Ｒ ２ 基
Ｒ２は−ＺＣＲ６であって、各ＺＣは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＣの最高２個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−又は−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−で独立に場合によっては置換されている。各Ｒ４は独立にＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３である。各ＲＣは独立に水素、場合によっては置換された脂環式、場合によっては置換された複素脂環式、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。
幾つかの実施形態においては、Ｒ２は、場合によっては置換されたＣ１〜４脂肪族である。例えば、Ｒ２は、場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜４アルキル、場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ２〜４アルケニル、又は場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ２〜４アルキニルである。
別の実施形態においては、Ｒ２は水素である。
３．Ｒ ３ 基
Ｒ３は−ＺＤＲ７であって、各ＺＤは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最高２個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−又は−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−で独立に場合によっては置換されている。各Ｒ７は独立にＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３である。各ＲＤは独立に水素、場合によっては置換された脂環式、場合によっては置換された複素脂環式、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。
多数の実施形態においては、Ｒ３は−ＺＤＲ７であって、各ＺＤは独立に結合、又は場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最高１個の炭素単位は−Ｏ−又は−ＮＲＤ−で独立に場合によっては置換され、各Ｒ７は独立にＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３である。各ＲＤは独立に水素、場合によっては置換された脂環式、場合によっては置換された複素脂環式、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。
幾つかの例においては、Ｒ３は、場合によっては置換されたＣ１〜５アルコキシである。例えば、Ｒ３はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はイソプロポキシであって、その各々は非置換である。別の場合においては、Ｒ３は、場合によっては置換されたＣ１〜５アルキニル−オキシである。例えば、Ｒ３は非置換ペンタ−２−イン−イルオキシである。
幾つかの実施形態においては、Ｒ３は、場合によっては置換された分枝又は直鎖Ｃ１〜６脂肪族である。別の例においては、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプトピル（ｉｓｏｐｔｏｐｙｌ）、イソブチル、ｔｅｒｔブチル又はネオペントリ（ｎｅｏｐｅｎｔｌｙ）であって、その各々は場合によっては置換されている。別の場合においては、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプトピル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル又はネオペントリであって、その各々は非置換である。
幾つかの例においては、Ｒ３は、場合によっては置換された脂環式である。幾つかの化合物においては、Ｒ３は、場合によっては置換された単環式脂環式である。例えば、Ｒ３は、場合によっては置換された３〜７員の単環式脂環式である。別の化合物においては、Ｒ３はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであって、その各々は非置換である。
一部の実施形態においては、Ｒ３は、場合によっては置換された複素脂環式である。例えば、Ｒ３は単環式又は二環式複素脂環式である。別の実施形態においては、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合によっては置換された単環式複素脂環式である。例えば、Ｒ３はピペリジン−イル、ピペラジン−イル、ピロリジン−イル、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロピラン−イル、チオモルホリン−イル又はイミダゾリジン−イルであって、その各々は非置換Ｃ１〜３脂肪族で場合によっては置換されている。
別の実施形態においては、Ｒ３は、場合によっては置換されたアリールである。例えば、Ｒ３は、場合によっては置換されたフェニル、又は場合によっては置換されたナフチルである。別の例においては、Ｒ３は、ハロ、アルコキシ、脂肪族又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換された、フェニルである。
幾つかの実施形態においては、Ｒ３は、場合によっては置換されたアリールオキシである。例えば、Ｒ３は、場合によっては置換されたフェニルオキシ、又は場合によっては置換されたナフチルオキシである。別の例においては、Ｒ３は、ハロ、アルコキシ、脂肪族又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換された、フェニルオキシである。
幾つかの実施形態においては、Ｒ３は、場合によっては置換されたヘテロアリールである。例えば、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合によっては置換されたヘテロアリールである。別の例においては、Ｒ３は、単環式又は二環式ヘテロアリールであって、その各々はハロ、アルコキシ、脂肪族又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換されている。幾つかの例においては、Ｒ３はフラン−イル、チオフェン−イル、ピリジン−イル又はピラジン−イルであって、その各々はハロ、アルコキシ、脂肪族又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換されている。
別の例においては、Ｒ３は、場合によっては置換されたアミノである。例えば、Ｒ３は、場合によっては置換された（脂肪族）アミノ、（脂環式）アミノ、（アリール）アミノ、又はアミド基である。別の例においては、Ｒ３は非置換アミノ基（−ＮＨ２）である。別の例においては、Ｒ３は、場合によっては置換されたＣ１〜５直鎖又は分枝（脂肪族）アミノである。例えば、Ｒ３は（メチル）アミノ、（ブチル）アミノ又は（ｔｅｒｔブチル）アミノであって、その各々は非置換である。
幾つかの例においては、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＮＨ２、
から選択される１つである。
本発明の別の一態様は、ナトリウムイオンチャネルの活性化又は機能亢進が病態に関係する障害の治療において電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用である化合物、及び薬学的に許容されるその組成物の別の一群を提供する。これらの化合物は、式Ｉａ又は薬学的に許容されるその塩を有する。
式中、Ｒ２及びＲ３は上記式Ｉにおいて定義されている。
Ａ１は−ＮＲ２１−であって、Ｒ２１は−ＺＥＲ２２であり、各ＺＥは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＥの最高３個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−又は−ＮＲＥ−で独立に場合によっては置換されている。各Ｒ２２は独立にＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３である。各ＲＥは独立に水素、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。
Ｒ２０は−ＺＦＲ３０であって、各ＺＦは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＦの最高３個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＦ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＦＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−又は−ＮＲＦ−で独立に場合によっては置換されている。各Ｒ３０は独立にＲＦ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３である。各ＲＦは独立に水素、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。
本発明の別の一態様は、ナトリウムイオンチャネルの活性化又は機能亢進が病態に関係する障害の治療において電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用である化合物、及び薬学的に許容されるその組成物の別の一群を提供する。これらの化合物は、式Ｉｂ又は薬学的に許容されるその塩を有する。
式中、Ｒ２及びＲ３は上記式Ｉにおいて定義されている。
環Ａは、少なくとも１個の窒素原子を有する５〜６員の複素脂環式環であって、環Ａは、環Ａの窒素原子において式Ｉｂのフェニルに結合し、環Ａは、任意の化学的に可能な位置においてＲ２３及びＲ２４に更に結合する。
Ｒ２３は独立に−ＺＧＲ２５であって、各ＺＧは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜３脂肪族鎖であり、ＺＧの最高２個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＧ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−又は−ＮＲＧ−で独立に場合によっては置換されている。各Ｒ２５は独立にＲＧ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３である。各ＲＧは独立に水素、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。
Ｒ２４は水素又はオキソ基である。
本発明の別の一態様は、ナトリウムイオンチャネルの活性化又は機能亢進が病態に関係する障害の治療において電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用である化合物、及び薬学的に許容されるその組成物の別の一群を提供する。これらの化合物は、式Ｉｃ又は薬学的に許容されるその塩を有する。
式中、Ｒ’１及びＲ１は上記式Ｉにおいて定義されている。
Ｒ２６は水素、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１〜５脂肪族である。
本発明の別の一態様は、ナトリウムイオンチャネルの活性化又は機能亢進が病態に関係する障害の治療において電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用である化合物、及び薬学的に許容されるその組成物の別の一群を提供する。これらの化合物は、式Ｉｄ又は薬学的に許容されるその塩を有する。
式中、Ｒ’１及びＲ１は上記式Ｉにおいて定義されている。
Ｒ２７は脂環式、複素脂環式、アリール又はヘテラリールであって、その各々は場合によっては置換されている。
本発明の例示的な化合物としては、下記表２に示す化合物が挙げられるが、それだけに限定されない。
ＩＩＩ．合成スキーム
本発明の化合物は、当分野で周知の方法によって調製することができる。例示的な方法を下記スキーム１〜１４に示す。
一方法においては、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である本発明の化合物は、スキーム１に示すように調製することができる。
スキーム１：
スキーム１を参照すると、アニリン１ａは、過剰のクロロスルホニルクロリドと公知条件下で反応して、塩化スルホニル１ｂを生成する。場合によっては第三級アミンの存在下で、１ｂと過剰のアミンＲ２ＮＨ２の反応によって、スルホンアミド１ｃが生成する。例えばトリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下で、１ｃと活性化されたカルボキシ誘導体、例えばクロロギ酸、ハロゲン化アシル、イソシアナート又は無水物の反応によって、本発明の化合物Ｉが生成する。
或いは、本発明の化合物Ｉは、スキーム２に示すように調製することができる。
スキーム２：
スキーム２を参照すると、アミノスルホンアミド２ａは、例えばトリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下で、活性化されたカルボキシ誘導体、例えばクロロギ酸、ハロゲン化アシル、イソシアナート又は無水物によって処理されて、スルホンアミド１ｃを生成する。スキーム１に記載のような２ｂのアシル化によって、本発明の化合物が生成する。
或いは、本発明の化合物Ｉは、スキーム３に示すように調製することができる。
スキーム３：
スキーム３を参照すると、スキーム１及び２に記載の方法によるスルホンアミド３ａのアシル化によって、本発明の化合物Ｉが生成する。
一方法においては、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である本発明の化合物Ｉは、スキーム４に示すように調製することができる。
スキーム４：
スキーム４を参照すると、アミノスルホンアミド４ａは、例えばトリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下で、活性化されたカルボキシ誘導体、例えばクロロギ酸、ハロゲン化アシル、イソシアナート又は無水物によって処理されて、スルホンアミド４ｂを生成する。スキーム１に記載のような４ｂのアシル化によって、本発明の化合物が生成する。
或いは、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である本発明の化合物Ｉは、スキーム５に示すように調製することができる。
スキーム５：
或いは、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である本発明の化合物Ｉは、スキーム６に示すように調製することができる。
スキーム６：
スキーム６を参照すると、アシルアニリン６ａは、クロルスルホニルクロリドによって処理されて、塩化スルホニル６ｂを生成する。塩化スルホニル６ｂは、場合によっては第三級塩基の存在下で、アミンＲ２ＮＨ２と反応して、スルホンアミド６ｃを生成する。上述したような６ｃのアシル化によって、本発明の化合物Ｉが生成する。
本発明の化合物Ｉａは、スキーム７に示すように調製することができる。
スキーム７：
スキーム７を参照すると、スルホンアミド７ａは、例えばトリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下で、活性化されたカルボキシ誘導体、例えばクロロギ酸、ハロゲン化アシル、イソシアナート又は無水物によって処理されて、スルホンアミド７ｂを生成する。スキーム１に記載のような７ｂのアシル化によって、本発明の化合物が生成する。
或いは、本発明の化合物Ｉａは、スキーム８に示すように調製することができる。
スキーム８：
スキーム８を参照すると、スルホンアミド８ａは、例えばトリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下で、活性化されたＲ２０カルボキシ誘導体、例えばクロロギ酸、ハロゲン化アシル、イソシアナート又は無水物によって処理されて、本発明の化合物Ｉａを生成する。
或いは、本発明の化合物Ｉａは、スキーム９に示すように調製することができる。
スキーム９：
スキーム９を参照すると、アニリン９ａは、例えばトリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下で、活性化されたＲ２０カルボキシ誘導体、例えばクロロギ酸、ハロゲン化アシル、イソシアナート又は無水物によってアシル化されて、９ｂを生成する。公知条件下での９ｂとクロロスルホニルクロリドの反応によって塩化スルホニル９ｃが生成する。場合によっては第三級アミンの存在下で、９ｃと過剰のアミンＲ２ＮＨ２の反応によって、スルホンアミド９ｄが生成する。例えばトリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下で、９ｄと活性化されたカルボキシ誘導体、例えばクロロギ酸、ハロゲン化アシル、イソシアナート又は無水物の反応によって、本発明の化合物Ｉａが生成する。
Ｒ２３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５である本発明の化合物Ｉｂは、スキーム１０に示すように調製することができる。
スキーム１０：
スキーム１０を参照すると、例えばトリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下で、１０ａと活性化されたＲ２５カルボキシ誘導体、例えばクロロギ酸、ハロゲン化アシル、イソシアナート又は無水物の反応によって、１０ｂが生成する。１０ｂは、クロロスルホニルクロリドと反応して、塩化スルホニル１０ｃを生成する。場合によっては第三級アミンの存在下で、１０ｃとアミンＲ２ＮＨ２の反応によって、スルホンアミド１０ｄが生成する。例えばトリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下で、１０ｄと活性化されたカルボキシ誘導体、例えばクロロギ酸、ハロゲン化アシル、イソシアナート又は無水物の反応によって、本発明の化合物Ｉｂが生成する。
或いは、本発明の化合物Ｉｂは、スキーム１１に示すように調製することができる。
スキーム１１：
スキーム１１を参照すると、スルホンアミド１１ａは、トリメチルアルミニウムの存在下でラクトン１１ｂと反応して、中間体１１ｃを生成する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート及びトリブチルホスフィンを用いた１１ｃの環化によって、本発明の化合物Ｉｂが生成する。
本発明の化合物Ｉｃは、スキーム１２に示すように調製することができる。
スキーム１２：
スキーム１２を参照すると、スルホンアミド１ｃは、例えばＮ−メチルピロリドンなどの極性溶媒中で、炭酸カリウム（ｐｏｔｔａｓｉｕｍ）の存在下で、イソシアナートと反応して、本発明の化合物Ｉｃを生成する。
本発明の化合物Ｉｄは、スキーム１３に示すように調製することができる。
スキーム１３：
スキーム１３を参照すると、スルホンアミド１ｃは、例えばＮ−メチルピロリドンなどの極性溶媒中で、炭酸カリウムの存在下で、酸塩化物と反応して、本発明の化合物Ｉｄを生成する。
或いは、Ｒ１がアシル基である本発明の化合物Ｉｄは、スキーム１４に示すように調製することができる。
スキーム１４：
例えばトリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下で、１４ａと活性化されたＲ１カルボキシ誘導体、例えばクロロギ酸、ハロゲン化アシル、イソシアナート又は無水物の反応によって、本発明の化合物Ｉｄが生成する。
ＩＶ．処方、投与及び使用
Ａ．薬学的に許容される組成物
上述したように、本発明は、電位開口型ナトリウムイオンチャネル及び／又はカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、急性、慢性、神経障害性又は炎症性のとう痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ほう疹性神経痛、一般的神経痛、てんかん又はてんかん症状、神経変性疾患、不安、抑うつなどの精神障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性大腸症候群及び失禁を含めて、ただしそれだけに限定されない疾患、障害及び症状の治療に有用である。したがって、本発明の別の一態様においては、薬学的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物のいずれかを含み、場合によっては、薬学的に許容される担体、補助剤又はビヒクルを含む。ある実施形態においては、これらの組成物は、場合によっては、１種類以上の追加の治療薬を更に含む。
本発明の化合物の幾つかは、処理のために遊離型で存在することができ、又は必要に応じて薬学的に許容されるその誘導体として存在することができることも理解されたい。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体としては、必要な患者に投与すると、本明細書に別の状況で記載される化合物又はその代謝物若しくは残留物を直接若しくは間接的に与えることができる、薬学的に許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、又は任意の他の付加体若しくは誘導体が挙げられるが、それだけに限定されない。
本明細書では「薬学的に許容される塩」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに、正しい医学的判断の範囲内で適切であり、妥当な利点／リスク比に相応した塩を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントに投与すると、直接又は間接的に、本発明の化合物又はその阻害性活性代謝物若しくは残留物を与えることができる、本発明の化合物の任意の無毒の塩又はエステルの塩を意味する。本明細書では「その阻害性活性代謝物又は残留物」という用語は、その代謝物又は残留物も電位開口型ナトリウムイオンチャネル又はカルシウムチャネルの阻害剤であることを意味する。
薬学的に許容される塩は当分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等は、参照により本明細書に援用するＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１−１９において、薬学的に許容される塩を詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機及び有機の酸及び塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、若しくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸と一緒に形成されるアミノ基の塩、又はイオン交換などの当分野で使用される別の方法によって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩などが挙げられる。本発明は、本明細書に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も予見する。水溶性若しくは油溶性又は水分散性若しくは油分散性の生成物をかかる四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更なる薬学的に許容される塩としては、適宜、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
上述したように、本発明の薬学的に許容される組成物は、さらには、薬学的に許容される担体、補助剤又はビヒクルを含む。薬学的に許容される担体、補助剤又はビヒクルとしては、本明細書では、所望の特定の剤形に適した、あらゆるすべての溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物の処方に使用される種々の担体、及びその調製のための公知技術を開示している。任意の従来の担体媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じることによって、又は薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（単数又は複数）と有害な様式で相互作用することによって、本発明の化合物に適合しない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料の幾つかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖；コーンスターチ、ジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂、坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油などの油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール；かかるプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液が挙げられるが、それだけに限定されない。さらに、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒の適合した潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤も、処方者の判断に従って組成物中に存在することができる。
Ｂ．化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
更に別の一態様においては、有効量の化合物又は化合物を含む薬学的に許容される組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、急性、慢性、神経障害性若しくは炎症性のとう痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ほう疹性神経痛、一般的神経痛、てんかん若しくはてんかん症状、神経変性疾患、不安、抑うつなどの精神障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性大腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、帯状ほう疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部若しくは頚部痛、激痛若しくは難治性とう痛、侵害受容性とう痛、突出痛、手術後の痛み、又は癌とう痛を治療する、又はその重症度を低下させる方法を提供する。ある実施形態においては、有効量の化合物又は薬学的に許容される組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、急性、慢性、神経障害性又は炎症性のとう痛を治療する、又はその重症度を低下させる方法を提供する。ある別の実施形態においては、有効量の化合物又は薬学的に許容される組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頚痛を治療する、又はその重症度を低下させる方法を提供する。更に別の実施形態においては、有効量の化合物、又は薬学的に許容される組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、激痛若しくは難治性とう痛、急性痛、手術後の痛み、背痛、耳鳴、又は癌とう痛を治療する、又はその重症度を低下させる方法を提供する。
本発明のある実施形態においては、化合物又は薬学的に許容される組成物の「有効量」は、急性、慢性、神経障害性若しくは炎症性のとう痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ほう疹性神経痛、一般的神経痛、てんかん若しくはてんかん症状、神経変性疾患、不安、抑うつなどの精神障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性大腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、帯状ほう疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部若しくは頚部痛、激痛若しくは難治性とう痛、侵害受容性とう痛、突出痛、手術後の痛み、耳鳴、又は癌とう痛の１つ以上を治療する、又はその重症度を低下させるのに有効な量である。
本発明の方法による化合物及び組成物は、急性、慢性、神経障害性若しくは炎症性のとう痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ほう疹性神経痛、一般的神経痛、てんかん若しくはてんかん症状、神経変性疾患、不安、抑うつなどの精神障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性大腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、帯状ほう疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部若しくは頚部痛、激痛若しくは難治性とう痛、侵害受容性とう痛、突出痛、手術後の痛み、耳鳴、又は癌とう痛の１つ以上を治療する、又はその重症度を低下させるのに有効な任意の投与量及び任意の投与経路によって投与することができる。正確な必要量は、対象の種、年齢及び全身状態、感染の重症度、個々の薬剤、その投与方法などに応じて、対象ごとに異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さ、及び投与量の均一性のために、単位用量形態で処方される。本明細書では「単位用量形態」という表現は、治療すべき患者に適切な薬剤の物理的に分離した単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日の全使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることを理解されたい。任意の特定の患者又は生物体に対する具体的有効量レベルは、治療する障害及び障害の重症度；使用する具体的化合物の活性；使用する具体的組成物；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別及び食事；使用する具体的化合物の投与時間、投与経路及び排出速度；治療期間；使用する具体的化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物、並びに医学分野で周知の同様の因子を含めて、種々の因子に応じて決まる。本明細書では「患者」という用語は、動物、好ましくはほ乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療する感染症の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、（散剤、軟膏剤又は滴剤によって）局所に、頬に、経口噴霧剤又は点鼻薬としてなど、投与することができる。ある実施形態においては、本発明の化合物は、経口的又は非経口的に、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重／日、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重／日の投与量レベルで、１日１回以上投与して、所望の治療効果を得ることができる。
経口投与用液体剤形としては、薬学的に許容される乳濁液剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられるが、それだけに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水などの当分野で一般に使用される不活性希釈剤、又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ひまし油及びゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、その混合物などの他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤などの補助剤を含むこともできる。
注射製剤、例えば、無菌注射水性又は油性懸濁液剤は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って処方することができる。無菌注射製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての、無菌注射液剤、懸濁液剤又は乳濁液剤とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを含めて、任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用される。
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通してろ過することによって、又は滅菌水若しくは他の無菌注射用媒体に使用前に溶解若しくは分散させることができる無菌固体組成物の形の殺菌剤を混合することによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。これは、水溶性の低い結晶性材料又はアモルファス材料の懸濁液を使用することによって実施することができる。その場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。或いは、非経口化合物形態の吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって遅延される。注射用デポー剤形は、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。化合物とポリマーの比及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤は、体組織に適合したリポソーム又はマイクロエマルジョンに化合物を閉じ込めることによっても調製される。
直腸又は膣投与用組成物は、好ましくは、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤又は担体を本発明の化合物と混合することによって調製することができる坐剤である。この賦形剤又は担体は、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶融して活性化合物を放出する。
経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤などが挙げられる。かかる固体剤形においては、活性化合物は、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムなどの少なくとも１種類の不活性な薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、アラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセリンなどの湿潤剤、ｄ）アガー−−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリカート、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤、ｈ）カオリン、ベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、その混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
類似のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟及び硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、薬剤処方分野において周知である他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらの剤形は、場合によっては不透明化剤を含んでもよく、腸管のある一部において活性成分（単数又は複数）のみを、又は活性成分を優先的に、場合によっては遅延方式で、放出する組成とすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例としては、重合体物質及びワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖、高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟及び硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。
活性化合物は、１種類以上の上記賦形剤と一緒にマイクロカプセル形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、薬剤処方分野において周知である他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形においては、活性化合物をスクロース、ラクトース、デンプンなどの少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合することができる。かかる剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤、かかるステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含むこともできる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形は緩衝剤を含むこともできる。これらの剤形は、場合によっては不透明化剤を含んでもよく、腸管のある一部において活性成分（単数又は複数）のみを、又は活性成分を優先的に、場合によっては遅延方式で、放出する組成とすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例としては、重合体物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所又は経皮投与用剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入剤、貼付剤などが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と必要に応じて混合される。眼用製剤、点耳剤及び点眼剤も本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、皮膚貼付剤の使用を企図する。皮膚貼付剤は、身体への化合物の送達を制御する更なる利点を有する。かかる剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解又は分注することによって調製される。吸収促進剤を使用して、皮膚を通した化合物の流入を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を設けることによって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に化合物を分散させることによって、制御することができる。
上で概説したように、本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネル阻害剤として有用である。一実施形態においては、本発明の化合物及び組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の１種類以上の阻害剤であり、したがって、特定の理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物及び組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の１種類以上の活性化又は機能亢進が疾患、症状又は障害に関係する疾患、症状又は障害を治療する、又はその重症度を低下させるのに特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の活性化又は機能亢進が特定の疾患、症状又は障害に関係するときには、該疾患、症状又は障害を「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９媒介性疾患、症状又は障害」と称する場合もある。したがって、別の一態様においては、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の１種以上の活性化又は機能亢進が病態に関係する疾患、症状又は障害を治療する、又はその重症度を低下させる方法を提供する。
本発明においてＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９の阻害剤として利用される化合物の活性は、本明細書の実施例において概説する方法によって、又は当業者に利用可能な方法によって、評価することができる。
ある例示的な実施形態においては、本発明の化合物は、ＮａＶ１．３阻害剤として有用である。
本発明の化合物及び薬学的に許容される組成物は、併用療法に使用することができ、すなわち、該化合物及び薬学的に許容される組成物は、１種類以上の他の所望の療法又は医療処置と同時に、その前に、又はその後に投与できることも理解されたい。併用投薬計画において使用する療法（治療法又は手順）の特定の組合せは、所望の治療法及び／又は手順の適合性、並びに達成すべき所望の治療効果を考慮したものとなる。採用する療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成することができ（例えば、本発明の化合物は、同じ障害の治療に使用される別の薬剤と同時に投与することができる。）、又は該療法は、異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成することができることも認識されたい。本明細書では、特定の疾患又は症状を治療又は防止するのに通常投与される追加の治療薬は、「治療する疾患又は症状に適切である」として知られている。例えば、例示的な追加の治療薬としては、非オピオイド鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；Ａｓｐｒｉｎ、コリンマグネシウムトリサリチラート、ジフルニサルなどのサリチル酸塩；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナム酸；及びフェニルブタゾンなどのピラゾール）；又は（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシンなどの）オピオイド（麻薬性）作動物質が挙げられるが、それだけに限定されない。さらに、本発明の１種類以上の化合物の投与と併せて、非薬物鎮痛手法を利用することもできる。例えば、麻酔学的手法（脊髄内注入、神経ブロック（ｂｌｏｃａｄｅ））、神経外科的手法（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的手法（経皮的神経電気刺激法、脊髄後索刺激法）、物療学的手法（理学療法、装具、ジアテルミー）又は心理的手法（認知方法−催眠術、バイオフィードバック又は行動的方法）を利用することもできる。追加の適切な治療薬又は手法は、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ Ｈ．Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９、及びｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｗｅｂｓｉｔｅ，ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに概説されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、該治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示する組成物中の追加の治療薬の量は、該治療薬を唯一の治療有効薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその組成物は、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステント、カテーテルなどの移植可能な医療用具をコーティングするための組成物に組み込むこともできる。したがって、本発明は、別の一態様においては、上で、さらに本明細書のクラス及びサブクラスにおいて、概説した本発明の化合物を含む移植可能な装置をコーティングするための組成物と、前記移植可能な装置のコーティングに適切な担体とを含む。更に別の一態様においては、本発明は、上で、さらに本明細書のクラス及びサブクラスにおいて、概説した本発明の化合物と移植可能な装置のコーティングに適切な担体とを含む組成物で被覆された移植可能な装置を含む。適切なコーティング、及び被覆された移植可能な装置の一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、同５，８８６，０２６号及び同５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、その混合物などの生体適合性高分子材料である。コーティングは、場合によっては、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質又はその組合せの適切なトップコートで更に被覆して、組成物における制御放出特性を与えることができる。
本発明の別の一態様は、生物試料又は患者においてＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９活性の１つ以上を阻害することに関し、その方法は、患者に投与すること、又は前記生物試料を式Ｉの化合物、若しくは前記化合物を含む組成物と接触させることを含む。本明細書では「生物試料」という用語は、細胞培養物又はその抽出物；ほ乳動物から得られた生検材料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙若しくは他の体液又はその抽出物が挙げられるが、それだけに限定されない。
生物試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８又はＮａＶ１．９活性の１つ以上の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。かかる目的の例としては、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、並びに新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、それだけに限定されない。
Ｖ．調製物及び実施例
段階１：（Ｓ）−エチル２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）プロパノアート
Ｎ２雰囲気下で−３０℃でトリフリック酸無水物（２４．２ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシプロパノアート（１５ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に徐々に添加した。反応混合物を１０分間撹拌後、２，６−ルチジン（１７．５ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を小さいシリカパッドによってろ過し、酢酸エチルとヘキサン（１：４、４００ｍＬ）で洗浄した。溶液を浴温２０℃及び５０ｍｍＨｇを超える真空度で濃縮して、所望のトリフラートを赤色オイルとして得た（３２．７ｇ）。
段階２：（Ｒ）−エチル２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルプロアノアート（ｐｒｏａｎｏａｔｅ）
（Ｓ）−エチル２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）プロパノアート（１０．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）を６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（５．３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）の撹拌溶液にＮ２下で２５℃で徐々に添加した。反応物を７０℃で１９時間加熱した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望のエステルを黄色オイルとして得た（１２．９ｇ）。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ）， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝２５１．８； ｔＲ ＝３．６８ 分．
段階３：（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルプロパン酸
０℃で、２．０Ｍ ＫＯＨ水溶液（１５．９ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルプロパノアート（２．０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）撹拌溶液に添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌放置した。最終生成物は固体として不安定なため、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸を含有する溶液を更に処理せずに次の段階に使用した。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ）， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝２２３．２４； ｔＲ ＝２．９２ 分．
段階４：（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸（７．９ｍｍｏｌ）、１−フェニルピペラジン（１．２ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６６０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）を室温で１９時間撹拌した。溶液を氷−水混合物（１００ｍｌ）に注ぎ、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。溶媒を減圧蒸発させた後、２０〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（１．９６ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ３６９．４７； ｔＲ ＝ ３．３６ 分．
段階５：（Ｒ）−４−（４−（２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸（５．５ｍｌ、３当量）を０℃にＮ２下で冷却後、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温に加温した。溶液を氷−水混合物（２５０ｍｌ）に注ぎ、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４６６．３； ｔＲ ＝ ３．４９ 分．
段階６：（Ｒ）−４−（４−（２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
水酸化アンモニウム（２８〜３０％溶液、７．５ｍＬ）を（Ｒ）−４−（４−（２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（３７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機相をＭｇＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を減圧蒸発させた後、２〜１０％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、（Ｒ）−４−（４−（２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色オイルとして得た（９４ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４４７．１； ｔＲ ＝ ２．６８ 分．
一般的手順１：
スルホンアミド（０．０７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．０〜３．０当量、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．１５Ｍ〜０．２５Ｍ）をＮ２雰囲気下で撹拌した。これに、適切なクロロギ酸（１．５当量、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。混合物を濃縮し、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製して、所望の生成物を得た。
実施例１ （Ｒ）−メチル４−（４−（２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニルスルホニルカルバマート
一般的手順１に従って合成された。（Ｒ）−４−（４−（２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド０．０７ｍｍｏｌ、トリエチルアミン０．１８ｍｍｏｌ、クロロギ酸メチル０．１１ｍｍｏｌ及びアセトニトリル０．７５ｍＬを用いて反応を準備した。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ５０５．３； ｔＲ ＝ ２．２８ 分．
実施例２ （Ｒ）−エチル４−（４−（２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニルスルホニルカルバマート
一般的手順１に従って合成された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ５１９．３； ｔＲ ＝ ２．９３ 分．
実施例３ （Ｓ）−メチル４−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホニルカルバマート
段階１：（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ２雰囲気下で−２０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−（＋）α−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（０．３９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に滴下した。次いで、反応混合物の内部温度を＜−２０℃に維持することによって、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．８８ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、混合物を−２０℃で１時間撹拌した。次いで、−２０℃で６−Ｃｌテトラヒドロキノリン（１．２６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に３０分間加温し、室温で１６時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×）で洗浄した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２×）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。１０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．１４ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ２５２．２； ｔＲ ＝ ３．２０ 分．
段階２：（Ｓ）−メチル４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシブタンアミド）フェニルスルホニルカルバマート
メチル４−アミノフェニルスルホニルカルバマート（１１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の撹拌懸濁液にＮ２下で０℃でトリメチルアルミニウム（０．２４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を２０分間滴下した。溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、続いて（Ｓ）−３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液を３０分間滴下した。溶液を周囲温度で１９時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液を徐々に添加してクエンチした。有機部分を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×１．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。（Ｒ）−メチル４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシブタンアミド）フェニルスルホニルカルバマートの粗生成物を精製せずに次の段階に使用した。
段階３：（Ｓ）−メチル４−（３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルスルホニルカルバマート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシラート（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２．０ｍＬ）の撹拌溶液にＮ２下で０℃でトリブチルホスフィン（０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を５分間滴下した。無色溶液を０℃で３０分間撹拌した。（Ｒ）−メチル４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシブタンアミド）フェニルスルホニルカルバマート（２４０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を５分間滴下した。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮し、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣによって精製して、メチル４−（３−（３，４−ジクロロベンジル）ウレイド）フェニルスルホニルカルバマートを得た。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４６４．３； ｔＲ ＝ ３．４８ 分．
実施例５ メチル４−（３−（３，４−ジクロロベンジル）ウレイド）フェニルスルホニルカルバマート
メチル４−アミノフェニルスルホニルカルバマート（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５Ｌ、０．２ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンジルイソシアナート（３０Ｌ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液をＮ２雰囲気下で１９時間撹拌した。混合物を濃縮し、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製して、メチル４−（３−（３，４−ジクロロベンジル）ウレイド）フェニルスルホニルカルバマートを得た。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４３１．０１； ｔＲ ＝ ２．９ 分．
一般的手順２：
スルホンアミド（１当量、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１５〜０．２５Ｍ）を、適切なカルボン酸（１．０〜３．０当量、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０〜３．０当量、０．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０〜３．０当量、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１５〜０．２５Ｍ）に添加した。混合物を室温で１９時間撹拌した。混合物を濃縮し、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製した。
実施例６ （Ｒ）−メチル４−（２−４−フルオロ−１Ｈ−インドル−１−イル）プロパンアミド）フェニルスルホニルカルバマート
一般的手順２によって調製された。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４２０．１； ｔＲ ＝ ３．１５ 分．
実施例７ （Ｒ）−メチル４−（２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロパンアミド）フェニルスルホニルカルバマート
一般的手順２によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４５２．３； ｔＲ ＝ ３．３４ 分．
実施例８ （Ｒ）−メチル４−（２−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドル−１−イル）プロパンアミド）フェニルスルホニルカルバマート
一般的手順２によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４７０．２； ｔＲ ＝ ３．２ 分．
実施例９ （Ｒ）−メチル４−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−４−メチルペンタｎアミド）フェニルスルホニルカルバマート
一般的手順２によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４６２．２； ｔＲ ＝ ３．６５ 分．
実施例１０ （Ｒ）−メチル４−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロパンアミド）フェニルスルホニルカルバマート
一般的手順２によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４４７．２； ｔＲ ＝ ３．３６ 分．
段階１：（２Ｒ）−２−（４−フルオロインドル−１−イル）プロピオン酸
４−フルオロインドール（４４．２ｇ、３２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）冷却（０〜５℃）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５〜６５％分散、３６ｇ、８１７ｍｍｏｌ）を分割添加した。生成した懸濁液を０〜５℃で２０分間撹拌した。（２Ｓ）−（−）−２−ブロモプロピオン酸（３１．８ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加中、氷浴で冷却して温度を１０℃未満に維持した。添加終了後、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１３００ｍＬ）に注ぎ、水溶液をヘプタン（４００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌ水溶液（８５ｍＬ、ｐＨ＜１）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×３００ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させて、黄色オイル（６７．６ｇ）を得た。このオイル（６７．６ｇ、３２３ｍｍｏｌ）をｎ−酢酸ブチル２００ｍＬに溶解させ、（Ｓ）−Ｌ−（−）−α−メチルベンジルアミン（４１．１ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）を加温（５０℃）溶液に添加した。混合物を放置して、数日間結晶化させた。形成された固体をろ過収集し、酢酸ブチル及びヘプタン（２×）（６８．７ｇ）で洗浄した。この材料を５００ｍＬ水／１５％エタノールから２回再結晶させた（１回目の再結晶：９５％ｅｅ、２回目の再結晶：９７．５％ｅｅ）。この材料をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、蒸発乾固させて、（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−インドル−１−イル）−プロピオン酸（１８．７ｇ）を緑がかったオイルとして得た。
実施例１１ （Ｒ）−エチル４−（２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドル−１−イル）プロパンアミド）フェニルスルホニル−カルバマート
一般的手順２によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４３４．２； ｔＲ ＝ ３．１３ 分．
実施例１２ （Ｒ）−Ｎ−（４−カルバモイルスルファモイル）フェニル−（２−（４−フルオロ−１Ｈインドル−１−イル）プロパンアミド
一般的手順２によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４０５．５； ｔＲ ＝ ２．６５ 分．
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）プロパンアミド
２Ｒ−２−（４−フルオロインドル−１−イル）プロピオン酸（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、スルファニルアミド（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（２．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦとＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液をＮ２雰囲気下で室温で１９時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた後、３％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、（Ｒ）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）プロパンアミドを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ３６２．４； ｔＲ ＝ ２．７８ 分． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５−６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
一般的手順３
適切な酸塩化物又はイソシアナート（１当量、０．０８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）プロパンアミド（１当量、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３当量、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．１５〜０．２５Ｍ、３００μＬ）の撹拌混合物に添加した。混合物を終了まで撹拌した。混合物を濃縮し、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製して、所望の生成物を得た。
実施例１３ （Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（４−フルオロ−１Ｈインドル−１−イル）プロパンアミド）フェニルスルホニル）−３，３−ジメチルブタンアミド
一般的手順３によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４４６．１； ｔＲ ＝ ３．４６ 分．
実施例１４ （Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（４−フルオロ−１Ｈインドル−１−イル）プロパンアミド）フェニルスルホニル）−２，５−ジメチルフラン−３−カルボキサミド
一般的手順３によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４８４．１； ｔＲ ＝ ３．５８ 分．
実施例１５ （Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（４−フルオロ−１Ｈインドル−１−イル）プロパンアミド）フェニルスルホニル）シクロペンタンカルボキサミド
一般的手順３によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４５８．５； ｔＲ ＝ ３．４８ 分．
実施例１６ （Ｒ）−４−フルオロフェニル−（４−（２−（４−フルオロ−１Ｈインドル−１−イル）プロパンアミド）フェニルスルホニルカルバマート
一般的手順３によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ５００．３； ｔＲ ＝ ４．４８ 分．
実施例１７ （Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（４−フルオロ−１Ｈインドル−１−イル）プロパンアミド）フェニルスルホニル）ベンズアミド
一般的手順３によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４６６．３； ｔＲ ＝ ３．４３ 分．
実施例１８ （Ｒ）−２−（４−フルオロ−１Ｈインドル−１−イル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（メチルカルバモイル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド
一般的手順３によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４１９．３； ｔＲ ＝ ２．９２ 分．
実施例１９ （Ｒ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（ブチルカルバモイル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−フルオロ−１Ｈインドル−１−イル）プロパンアミド
一般的手順３によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４６１．３； ｔＲ ＝ ３．３８ 分．
実施例２０ （Ｒ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（ブチルカルバモイル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−フルオロ−１Ｈインドル−１−イル）プロパンアミド
一般的手順３によって調製された。ＬＣ／ＭＳ （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））， ｍ／ｚ： Ｍ＋１ ｏｂｓ ＝ ４８８．１； ｔＲ ＝ ２．４８ 分．
化学分野の当業者は、公知の合成方法と一緒に実施例及びスキームを使用して、下記表３の化合物を含めた本発明の化合物を合成することができる。
ＶＩ．阻害を検出及び測定するアッセイ
Ａ．化合物のＮａＶ阻害性を検出及び測定するアッセイ
１．化合物のＮａＶ阻害性を評価する光学的方法：
本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの拮抗物質として有用である。試験化合物の拮抗物質特性を以下のように評価した。目的のＮａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレート中に置いた。インキュベーション期間後、膜電位差に感受性のある蛍光色素で細胞を染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を化学的又は電気的手段によって刺激して、遮断されていないチャネルからＮａＶ依存性膜電位を変化させ、その変化を膜電位感受性色素を用いて検出及び測定した。拮抗物質は、刺激に対する低膜電位応答として検出された。光膜電位アッセイは、Ｇｏｎｚａｌｅｚ及びＴｓｉｅｎによって記述された電位感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）”Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ” Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２−８０、及びＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ． ａｎｄ Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ” Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７参照）を、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標））などの蛍光変化測定器と組み合せて利用した（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）”Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ” Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９参照）。
２．化学的刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光膜電位アッセイ法
細胞の取扱い及び色素添加
ＶＩＰＲによるアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２タイプ電位開口型を内因的に発現するＣＨＯ細胞を９６ウェルポリリシン被覆プレートに６０，０００細胞／ウェルで蒔く。別のサブタイプを、目的のＮａＶを発現する細胞系において類似様式で実施する。
１．）アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を浴溶液＃２（ＢＳ＃２）２２５μＬで２回洗浄する。
２．）５ｍＭクマリン原液と１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７を１：１で混合することによって１５μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を調製し、次いでその混合物を適量のＢＳ＃２に溶解させる。
３．）９６ウェルプレートから浴溶液を除去後、細胞にＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液８０μＬを添加する。プレートを暗所で室温で３０分間インキュベートする。
４．）細胞をクマリンで染色しながら、ＢＳ＃２中のオキソノール溶液１５μＬを調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）に加えて、この溶液は、０．７５ｍＭ ＡＢＳＣ１及び（１０ｍＭ ＥｔＯＨ原液から調製された）ベラトリジン（Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４）３０μＬを含むべきである。
５．）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞をＢＳ＃２ ２２５μＬで２回洗浄する。上述のとおり、残量は４０μＬとなるはずである。
６．）浴を除去するのと同時に、細胞にＤｉＢＡＣ２（３）溶液８０μＬを添加し、その後、ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物を薬物添加プレートから各ウェルに添加して所望の試験濃度とし、十分に混合する。ウェル中の体積は、概略１２１μＬになるはずである。次いで、細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
７．）インキュベーションが終了すると、細胞は、ＶＩＰＲ（登録商標）を用いてナトリウムアドバック（ａｄｄｂａｃｋ）プロトコルによって評価する準備が整う。浴溶液＃１ １２０μＬを添加して、ＮａＶ依存性脱分極を促進する。テトラカイン２００μＬをＮａＶチャネル遮断に対する拮抗物質の正の対照として使用した。
３．ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析
データを分析し、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として記録する。次いで、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから減算する。バックグラウンド強度は、細胞の存在しない同様に処理されたアッセイウェルから同じ期間中に発光強度を測定することによって得られる。次いで、時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得られる比として記録する。
初期比（Ｒｉ）と最終比（Ｒｆ）を計算することによってデータを更に縮小させる。これらは、刺激前の一部の期間又は全期間中の平均比、及び刺激期間中の標本点中の平均比である。次いで、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。Ｎａ＋アドバック分析時間窓に対して、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答を１５〜２４秒でサンプリングする。
テトラカインなどの所望の諸特性を有する化合物の存在下で（正の対照）、さらに、薬理学的因子の非存在下で（負の対照）、アッセイを実施することによって、対照応答を得る。負の対照（Ｎ）及び正の対照（Ｐ）に対する応答を上記のとおりに計算する。化合物の拮抗物質活性Ａを以下のように定義する。
式中、Ｒは、試験化合物の比応答（ｒａｔｉｏ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）である。
溶液［ｍＭ］：
浴溶液＃１：ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４
浴溶液＃２ ＴＭＡ−Ｃｌ １６０、ＣａＣｌ２ ０．１、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＫＯＨを用いてｐＨ７．４（最終Ｋ濃度約５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中の５ｍＭ原液として調製し、−２０℃で保管。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中の１２ｍＭ原液として調製し、−２０℃で保管。
ＡＢＳＣ１：蒸留水中の２００ｍＭ原液として調製し、室温で保管。
細胞培養
１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、適格；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１６１４０−０７１）と１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１５１４０−１２２）を補充したＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１０５６９−０１０）中でＣＨＯ細胞を増殖させる。細胞を通気孔付きキャップのフラスコ内で湿度９０％、１０％ＣＯ２中で１００％コンフルエントまで増殖させる。通常、細胞を日程計画の要求に応じてトリプシン処理によって１：１０又は１：２０に分割し、次の分割の前に２〜３日間増殖させる。
４．電気刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光膜電位アッセイ法
以下は、ＮａＶ１．３阻害活性を光膜電位法＃２によって測定する方法の例である。別のサブタイプを、目的のＮａＶを発現する細胞系において類似様式で実施する。
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート中に置く。適切なインキュベーション期間後、細胞を以下のように電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で染色する。
試薬：
１００ｍｇ／ｍＬ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）の無水ＤＭＳＯ溶液
１０ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）の無水ＤＭＳＯ溶液
１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）の無水ＤＭＳＯ溶液
２００ｍＭ ＡＢＳＣ１水溶液
１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）を補充したハンクス液（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＃ＳＨ３０２６８．０２）
添加プロトコル：
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥを当量の１０％ｐｌｕｒｏｎｉｃと一緒にボルテックス撹拌し、続いて、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有する必要量のＨＢＳＳ中でボルテックス撹拌する。各細胞プレートは、２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ ５ｍＬを必要とする。２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ ５０μＬを、洗浄した細胞を含むウェルに添加し、１０μＭの最終染色濃度を得る。細胞を暗所で室温で３０分間染色する。
ＡＢＳＣ１を含む２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ ＤＩＳＢＡＣ２（３）と１ｍＭ ＡＢＳＣ１：必要量の１０ｍＭ ＤＩＳＢＡＣ２（３）を５０ｍｌ円錐管に添加し、作製すべき溶液の各ｍＬに対して１０％ｐｌｕｒｏｎｉｃ １μＬと混合し、一緒にボルテックス撹拌する。次いで、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加して、２×溶液を作製する。最後にＡＢＳＣ１を添加する。
２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を使用して、化合物プレートを溶媒和させることができる。化合物プレートは、２×薬物濃度で作製されることに注意する。染色されたプレートを最度洗浄すると、残量５０μＬが残る。ＡＢＳＣ１を含む２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）５０μＬ／ウェルを添加する。暗所で室温で３０分間染色する。
電気刺激器及び使用方法は、参照により本明細書に援用するＩＯＮ Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｓｓａｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。電気刺激器は、マイクロタイタープレート処理装置、クマリン及びオキソノール発光を同時に記録しながらクマリン色素を励起する光学系、波形発生装置、電流又は電圧制御増幅器、並びにウェル中に電極を挿入する装置を備える。統合されたコンピュータ制御下で、電気刺激器は、使用者がプログラムした電気刺激プロトコルをマイクロタイタープレートのウェル内の細胞に送る。
試薬
アッセイ緩衝剤＃１
１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ原液（１０００Ｘ）：１００ｍｇ／ｍＬ ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７の無水ＤＭＳＯ溶液
オキソノール原液（３３３３×）：１０ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ２（３）の無水ＤＭＳＯ溶液
クマリン原液（１０００×）：１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥの無水ＤＭＳＯ溶液
ＡＢＳＣ１原液（４００×）：２００ｍＭ ＡＢＳＣ１水溶液
アッセイプロトコル
評価すべき各ウェル中に電極を挿入又は使用する。
電流制御増幅器を使用して刺激波パルスを３秒間送る。刺激前記録を２秒間実施して、非刺激強度を得る。刺激後記録を５秒間実施して、静止状態に対する緩和を調べる。
データ解析
データを分析し、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として記録する。次いで、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから減算する。バックグラウンド強度は、細胞の存在しない同様に処理されたアッセイウェルから同じ期間中に発光強度を測定することによって得られる。次いで、時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得られる比として記録する。
初期比（Ｒｉ）と最終比（Ｒｆ）を計算することによってデータを更に縮小させる。これらは、刺激前の一部の期間又は全期間中の平均比、及び刺激期間中の標本点中の平均比である。次いで、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。
テトラカインなどの所望の諸特性を有する化合物の存在下で（正の対照）、さらに、薬理学的因子の非存在下で（負の対照）、アッセイを実施することによって、対照応答を得る。負の対照（Ｎ）及び正の対照（Ｐ）に対する応答を上記のとおりに計算する。化合物の拮抗物質活性Ａを以下のように定義する。
式中、Ｒは、試験化合物の比応答である。
Ｂ．試験化合物のＮａＶ活性及び阻害の電気生理学アッセイ
パッチクランプ電気生理学によって、後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネル遮断物質の効力及び選択性を評価した。ラットニューロンを後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で２から１０日間培養維持した（培地は、Ｂ２７、グルタミン及び抗生物質を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなった。）。直径の小さいニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を視覚的に確認し、増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続された先端の細いガラス電極で精査した。「電位固定」モードを使用して、細胞を−６０ｍＶに保持する化合物のＩＣ５０を評価した。さらに、「電流固定」モードを使用して、電流流入に応じた活動電位発生を遮断する化合物の効力を試験した。これらの実験の結果は、化合物の効力プロファイルを定義するのに寄与した。
１．ＤＲＧニューロンにおける電位固定アッセイ
ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流をホールセルパッチクランプ法によってＤＲＧ細胞体から記録した。記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用し、厚膜ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）を用いて室温（約２２℃）で行われた。ホールセル記録を設定後、ピペット溶液を細胞内で約１５分間平衡化した後、記録を開始した。電流を２〜５ｋＨｚの低域フィルターにかけ、１０ｋＨｚでデジタル方式でサンプリングした。直列抵抗を、６０〜７０％補正し、実験を通して連続的にモニターした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液の液間電位差（−７ｍＶ）は、データ解析では説明されなかった。重力駆動高速潅流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、試験溶液を細胞に適用した。
実験固有の保持電位から＋１０ｍＶの試験電位まで６０秒ごとに１回細胞を繰り返し脱分極させることによって、用量反応相関を電位固定モードで測定した。遮断効果が横ばい状態になった後、次の試験濃度に進んだ。
溶液
細胞内液（ｍＭ）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
細胞外液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
２．化合物のＮａＶチャネル阻害活性の電流固定アッセイ
Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔ）を用いてホールセル記録で細胞を電流固定した。ホウケイ酸ピペット（４〜５ＭＯｈｍ）に（ＫＯＨを用いてｐＨ７．３４に緩衝化した）１５０ Ｋ−グルコン酸、１０ ＮａＣｌ、０．１ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ、２ ＭｇＣｌ２（ｍＭ単位）を充填した。１４０ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ、１ ＣａＣｌ及び１０ ＨＥＰＥＳ）（ｍＭ単位）に細胞を浸漬した。ピペット電位をシール形成前にゼロにした。液間電位差は、取得中には補正されなかった。記録を室温で実施した。
式（Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄ）のイオンチャネル調節物質のＮａＶ１．３受容体調節に対する活性の例を下記表４に示す。ＮａＶ１．３受容体に対する化合物活性は、活性が２．０μＭ未満であると測定された場合には「＋＋＋」で示され、活性が２．０μＭから５．０μＭであると測定された場合には「＋＋」で示され、活性が５．０μＭを超えると測定された場合には「＋」で示される。ＮａＶ１．３受容体に対する活性パーセントは、１００パーセントを超える場合には「＋＋＋」で示され、活性パーセントが２５から１００パーセントであると測定された場合には「＋＋」で示され、活性が２５パーセント未満であると測定された場合には「＋」で示される。
他の実施形態
本発明をその詳細な説明に関連して説明したが、上の記述は、説明のためのものであって、添付した特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。他の態様、効果及び改変は、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (48)

  1. 式Ｉ：
    （式中、
    Ｒ’１及びＲ１は独立に−ＺＡＲ４であって、各ＺＡは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜１２脂肪族鎖であり、ＺＡの最高３個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−又は−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−で独立に場合によっては置換されており、
    Ｒ４は独立にＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３であり、
    ＲＡは独立に水素、場合によっては置換されたアリール、若しくは場合によっては置換されたヘテロアリールであり、又は
    Ｒ’１とＲ１は、Ｒ’１とＲ１が結合している窒素原子と一緒に−ＺＢＲ５の２個で置換された複素脂環式を形成しており、各ＺＢは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＢの最高３個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−又は−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で独立に場合によっては置換されており、
    Ｒ５は独立にＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ又は−ＯＣＦ３であり、
    ＲＢは独立に水素、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ２は−ＺＣＲ６であって、各ＺＣは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＣの最高２個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−又は−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−で独立に場合によっては置換されており、
    Ｒ６は独立にＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３であり、
    ＲＣは独立に水素、場合によっては置換された脂環式、場合によっては置換された複素脂環式、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ３は−ＺＤＲ７であって、各ＺＤは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最高２個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣ（Ｏ）ＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−又は−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−で独立に場合によっては置換されており、
    Ｒ７は独立にＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３であり、
    ＲＤは独立に水素、場合によっては置換された脂環式、場合によっては置換された複素脂環式、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである）
    の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ’１及びＲ１が独立に、
    又は−ＱＡであり、式中、Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは独立に水素、非置換直鎖若しくは分枝Ｃ１〜３脂肪族であり、又はＲ１０ＡとＲ１０Ｂは一緒にオキソ基を形成し、Ｒ１１Ａ及びＲ１１Ｂは独立に水素、場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜５脂肪族であり、又はＲ１１ＡとＲ１１Ｂは、Ｒ１１ＡとＲ１１Ｂが結合している炭素原子と一緒に３〜５員の非置換脂環式を形成し、Ｔは独立に結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０Ａ−又は−ＣＨ２−であり、ＱＡは水素又はアリール若しくはヘテロアリールであって、アリール又はヘテロアリールの各々は、ハロ、ヒドロキシ、場合によっては置換されたＣ１〜３アルコキシ、又は場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族の１〜３個で場合によっては置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１０ＡとＲ１０Ｂが一緒にオキソ基を形成し、Ｒ１１ＡとＲ１１Ｂの一方が水素であり、他方のＲ１１Ａ又はＲ１１Ｂが、場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜５脂肪族、又は水素であり、Ｔが結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０Ａ−又は−ＣＨ２−であり、ＱＡがフェニル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであって、フェニル、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールの各々が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族、又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換された、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１１ＡとＲ１１Ｂの一方が水素であり、他方のＲ１１Ａ又はＲ１１Ｂが、場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜５アルキル、場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ２〜５アルケニル、又は水素である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１１ＡとＲ１１Ｂの一方が水素であり、他方のＲ１１Ａ又はＲ１１Ｂが、場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜５アルキルである、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ１１ＡとＲ１１Ｂの一方が水素であり、他方のＲ１１Ａ又はＲ１１Ｂがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔブチルであって、その各々がヒドロキシで場合によっては置換された、請求項２の化合物。
  7. Ｔが独立に結合、−Ｏ−、−ＮＲ１０Ａ−又は−ＣＨ２−であって、−ＮＲ１０Ａ−が−ＮＨ−である、請求項２に記載の化合物。
  8. ＱＡがフェニル、二環式アリール、場合によっては置換された単環式ヘテロアリール、又は場合によっては置換された二環式ヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合によっては置換されたＣ１〜３アルコキシ、場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族、又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換された、請求項２に記載の化合物。
  9. ＱＡが、ハロ、非置換Ｃ１〜３アルキル又は非置換Ｃ１〜３アルコキシの１〜３個で置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
  10. ＱＡが、場合によっては置換された９〜１０員の二環式アリールである、請求項２に記載の化合物。
  11. ＱＡがナフチレン−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−イルであって、そのどちらも非置換である、請求項２に記載の化合物。
  12. ＱＡが単環式又は二環式ヘテロアリールであって、その各々が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合によっては置換されたＣ１〜３アルコキシ、場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族、又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換された、請求項２に記載の化合物。
  13. ＱＡが、場合によっては置換された５〜６員の単環式ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
  14. ＱＡが、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合によっては置換されたＣ１〜３アルコキシ、場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族、又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換された、５〜６員の単環式ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
  15. ＱＡがフラン−イル、チオフェン−イル、オキサゾール−イル、ピリジン−イル、ピラミジン−イル、ピラジン−イル又は１，３，５−トリアジン−イルであって、その各々が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合によっては置換されたＣ１〜３アルコキシ、場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族、又はその組合せの３個までの１〜３個で場合によっては置換された、請求項２に記載の化合物。
  16. ＱＡが、場合によっては置換された二環式ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
  17. ＱＡが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合によっては置換された９〜１０員のヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
  18. ＱＡがインドリジン−イル、インドール−イル、イソインドール−イル、３Ｈ−インドール−イル、インドリン−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−イル、キノリン−イルであって、その各々が、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合によっては置換されたＣ１〜３アルコキシ、場合によっては置換されたＣ１〜３脂肪族、又はその組合せの１〜３個で場合によっては置換された、請求項２に記載の化合物。
  19. Ｒ’１とＲ１の一方が水素であり、他方のＲ’１又はＲ１が以下：
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ’１とＲ１が、Ｒ’１とＲ１が結合している窒素原子と一緒に、−ＺＢＲ５の２個で置換された複素脂環式形態を形成しており、ＺＢが独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＢの最高３個の炭素単位が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣ（Ｏ）ＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−又は−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で独立に場合によっては置換されており、Ｒ５が独立にＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、＝Ｏ又は−ＯＣＦ３であり、ＲＢが独立に水素、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ’１とＲ１が、Ｒ’１とＲ１が結合している窒素原子と一緒に、アシル基、オキソ基、ヘテロアリール基又はそれらの組合せの少なくとも１個で置換された５〜７員の複素脂環式を形成する、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｒ’１とＲ１が、Ｒ’１とＲ１が結合している窒素原子と一緒に、少なくとも１個のアシル基、オキソ基、ヘテロアリール基又はそれらの組合せで置換された、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素脂環式形態を形成する、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｒ’１とＲ１が、Ｒ’１とＲ１が結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン−イル、ピペラジン−イル又はピロリドン−イルを形成しており、その各々が少なくとも１個のアシル基、オキソ基、ヘテロアリール基又はそれらの組合せで置換された、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｒ’１とＲ１が、Ｒ’１とＲ１が結合している窒素原子と一緒に、以下：
    から選択される複素脂環式を形成する、請求項１に記載の化合物。
  25. Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
  26. Ｒ３が−ＺＤＲ７であって、各ＺＤが独立に結合、又は場合によっては置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＤの最高１個の炭素単位が−Ｏ−又は−ＮＲＤ−で独立に場合によっては置換され、各Ｒ７が独立にＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３であり、ＲＤが独立に水素、場合によっては置換された脂環式、場合によっては置換された複素脂環式、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  27. Ｒ３が、場合によっては置換されたＣ１〜５アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
  28. Ｒ３が、場合によっては置換されたＣ１〜５アルキニル−オキシである、請求項１に記載の化合物。
  29. Ｒ３が、場合によっては置換された分枝又は直鎖Ｃ１〜６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
  30. Ｒ３が、場合によっては置換された脂環式である、請求項１に記載の化合物。
  31. Ｒ３が、場合によっては置換された複素脂環式である、請求項１に記載の化合物。
  32. Ｒ３がピペリジン−イル、ピペラジン−イル、ピロリジン−イル、テトラヒドロフラン−イル、テトラヒドロピラン−イル、チオモルホリン−イル又はイミダゾリジン−イルであって、その各々が非置換Ｃ１〜３脂肪族で場合によっては置換された、請求項１に記載の化合物。
  33. Ｒ３が、場合によっては置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
  34. Ｒ３が、場合によっては置換されたアリールオキシである、請求項１に記載の化合物。
  35. Ｒ３が、場合によっては置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  36. Ｒ３が、場合によっては置換された（脂肪族）アミノ、（脂環式）アミノ、（アリール）アミノ又はアミド基である、請求項１に記載の化合物。
  37. Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＮＨ２、
    から選択される１つである、請求項１に記載の化合物。
  38. 式Ｉａ：
    （式中、
    Ａ１は−ＮＲ２１−であって、Ｒ２１は−ＺＥＲ２２であり、各ＺＥは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＥの最高３個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＥＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−又は−ＮＲＥ−で独立に場合によっては置換されており、
    Ｒ２２は独立にＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３であり、
    ＲＥは独立に水素、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである。
    Ｒ２０は−ＺＦＲ３０であって、各ＺＦは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ＺＦの最高３個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＦ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＦＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−又は−ＮＲＦ−で独立に場合によっては置換されており、
    Ｒ３０は独立にＲＦ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３であり、
    ＲＦは独立に水素、場合によっては置換されたアリール、又は場合によっては置換されたヘテロアリールである）
    を有する請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  39. 式Ｉｂ：
    （式中、
    環Ａは、少なくとも１個の窒素原子を有する５〜６員の複素脂環式環であり、
    Ｒ２３は独立に−ＺＧＲ２５であって、各ＺＧは独立に結合、又は場合によっては置換された分枝若しくは直鎖Ｃ１〜３脂肪族鎖であり、ＺＧの最高２個の炭素単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＧ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−又は−ＮＲＧ−で独立に場合によっては置換されており、
    Ｒ２５は独立にＲＧ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２又は−ＯＣＦ３であり、
    ＲＧは独立に水素、又は場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ２４は水素又はオキソ基である）
    を有する請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  40. 式Ｉｃ：
    （式中、Ｒ２６は水素、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１〜５脂肪族である）
    を有する請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  41. 式Ｉｄ：
    （式中、Ｒ２７は、場合によっては置換された脂環式、複素脂環式、アリール、又はヘテラリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）である）
    を有する請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  42. 前記化合物が表２から選択される、請求項１に記載の化合物。
  43. 請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬剤組成物。
  44. ナトリウムイオンチャネルを調節する方法であって、前記ナトリウムイオンチャネルを請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
  45. 急性、慢性、神経障害性若しくは炎症性のとう痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ほう疹性神経痛、一般的神経痛、てんかん若しくはてんかん症状、神経変性疾患、不安、抑うつなどの精神障害、双極性障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性大腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、帯状ほう疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部若しくは頚部痛、激痛若しくは難治性とう痛、侵害受容性とう痛、突出痛、手術後の痛み、癌とう痛、脳卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス若しくは運動誘発性アンギナ、どうき、高血圧症、片頭痛、又は異常胃腸運動を治療する、又はその対象における重症度を低下させる方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をそれを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  46. 前記方法が急性、慢性、神経障害性又は炎症性のとう痛を治療するため、又はその重症度を低下させるために使用される、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記方法が根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛、頚痛、難治性とう痛、急性痛、手術後の痛み、背痛、耳鳴又は癌とう痛を治療するため、又はその重症度を低下させるために使用される、請求項４５に記載の方法。
  48. 前記方法が、大腿骨癌とう痛；非悪性慢性骨痛；リウマチ様関節炎；骨関節炎；脊髄狭窄；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性とう痛症候群；線維筋痛；顎関節痛；腹部を含めた慢性内臓痛；すい臓；ＩＢＳとう痛；慢性及び急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；帯状ほう疹後神経痛を含めた慢性及び急性神経障害性とう痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥース神経障害；遺伝性感覚性ニューロパチー；末梢神経損傷；有痛性神経腫；近位及び遠位の異所性発火；神経根障害；化学療法誘発性神経障害性とう痛；放射線治療誘発性神経障害性とう痛；乳房切除後とう痛；中枢性とう痛；脊髄損傷痛；卒中後痛；視床痛；複合性局所とう痛症候群；幻肢痛；難治性とう痛；急性痛、急性術後痛；急性筋骨格痛；関節痛；機械的腰痛；頚痛；腱炎；傷害／運動痛；腹痛；腎う腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニアなどを含めた急性内臓痛；心臓痛を含めた胸痛；骨盤痛、腎仙痛、陣痛を含めた産科の急性痛；帝王切開痛；急性炎症性、火傷及び外傷痛；子宮内膜症を含めた急性間欠痛；急性帯状ほう疹痛；鎌状赤血球貧血；急性すい炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）のとう痛；うつ病におけるとう痛；ライ病痛；ベーチェット病痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン−バレーとう痛；痛む脚および動く足指；ハグルンド症候群；四肢赤化症痛；ファブリー病痛；尿失禁を含めたぼうこう及び泌尿生殖器疾患；過活動ぼうこう；有痛性ぼうこう症候群；間質性ぼうこう炎（ＩＣ）；又は前立腺炎；複合性局所とう痛症候群（ＣＲＰＳ）、Ｉ型及びＩＩ型；又はアンギナ誘発性とう痛を治療するため、又はその重症度を低下させるために使用される、請求項４５に記載の方法。
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