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JP2010521515A - 新規置換アリールスルホニルグリシン、その製法及びその医薬組成物としての使用 - Google Patents

新規置換アリールスルホニルグリシン、その製法及びその医薬組成物としての使用 Download PDF

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JP2010521515A JP2009554009A JP2009554009A JP2010521515A JP 2010521515 A JP2010521515 A JP 2010521515A JP 2009554009 A JP2009554009 A JP 2009554009A JP 2009554009 A JP2009554009 A JP 2009554009A JP 2010521515 A JP2010521515 A JP 2010521515A
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エルケ ランクコープフ
マティアス エックハルト
リューディガー シュトライハー
コリナ シェルヒ
メッツ アネッテ シューラー
アレクサンダー パウチュ
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ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

【課題】本発明は、有益な薬理学的特性、特にグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1（PP1）のGLサブユニットとの相互作用の抑制を有する新規化合物を提供する。
【解決手段】本発明は、下記一般式(I)
【化１】
Figure 2010521515

（式中、基R、X、Y及びZは請求項１の定義どおり）の置換アリールスルホニルグリシン、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、並びにそれらの医薬組成物としての使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、下記一般式Ｉ
Figure 2010521515
（式中、基R、X、Y及びZは以下の定義どおり）
の置換アリールスルホニルグリシン、又はその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩に関する。この発明は、さらに本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物並びに代謝障害、特に１型又は２型糖尿病の治療用医薬組成物を調製するための本発明の化合物の使用に関する。本発明は、本発明の医薬組成物及び化合物を調製するための方法にも関する。
式Ｉの化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1（PP1）のGLサブユニットとの相互作用を停止することによって、グリコーゲンシンターゼの活性に及ぼすグリコーゲンホスホリラーゼの作用を阻害するのに適する。これらの特性のある化合物はグリコーゲン合成を刺激し、代謝障害、特に糖尿病の治療のために提案されている（P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867-874）。
本発明の目的は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1（PP1）のGLサブユニットとの相互作用を抑制する新規アリールホスホニルグリシンを提供することである。
本発明のさらなる目的は、代謝障害、特に糖尿病の予防及び／又は治療に適する新規医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明の化合物を調製するための方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記所見及び以下の所見から当業者には直接明白になるだろう。
（本発明の主題）
本発明の第１の態様では、本発明は下記一般式の新規置換アリールホスホニルグリシンに関する。
Figure 2010521515
式中、
Rは、下記式
Figure 2010521515
（式中、
R1は、H、C1-6-アルキル又は下記式の基を表し、
Figure 2010521515
ここで、前記R1について言及したC1-6-アルキル基は、C1-6-アルキル-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルオキシ、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、モルフォリン-4-イル-C1-3-アルキルオキシ、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシで置換されていてもよく、
R2及びR3は相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C2-4-アルキニル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-3-ペルフルオロアルコキシ、C1-3-アルコキシ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシを表し、
かつ
AはCH又はNを表す）
の基を表し、
かつ下記ヘテロ環式基は、
Figure 2010521515
下記式
Figure 2010521515
又は
Figure 2010521515
の基を表し、
ここで、前記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ii)及び(In)のヘテロ環は、それぞれ任意に5-環の炭素のところで、C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、シアノ、C1-3-ペルフルオロアルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル、C2-4-アルケニル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル、カルボキシ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、前記2個の基は同一又は異なっていてよく、各炭素原子は1個だけの基を保有するものとし、かつ
前記式(Ib)のヘテロ環式基は任意に5-環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルで置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、フェニルスルホニル-C1-6-アルキル、
C1-6-アルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-6-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-6-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、アリール-アミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、
任意にヒドロキシ又はC1-3-アルキル-アミノカルボニルで置換されていてもよい4員〜7員シクロアルキレンイミノ-カルボニル、
モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル-カルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル-カルボニル、4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル-カルボニル、
C1-3-アルキル-スルホニル、フェニル-C1-3-アルキルスルホニル又はフェニルスルホニル（任意に該フェニル部分で1若しくは2個の塩素原子にて置換されていてもよい）
を表し、
ここで、R4の定義で言及した前記C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル及びN-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル基は、それぞれ該アルキル部分でアリール、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C3-6-シクロアルキル-アミノ、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又はC1-3-アルキルアミノカルボニルにて置換されていてもよく、かつ
R4の定義で言及した前記アリール基は、0〜3個の窒素原子を含んでよく、ニトロで置換されていてもよい6員芳香族系である。
本発明は、本発明の化合物の互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特に生理学的に許容しうる塩にも関する。
本発明の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は有益な薬理学的特性を有し、特にそれらはグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制する。
従って、本発明は、本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の医薬組成物としての使用にも関する。
R1が水素ではなく、指定した他の基を表す、前記一般式Ｉの化合物はいわゆるプロドラッグである。プロドラッグとは、それ自体は活性でないが、生体内で該プロドラッグ基を切断して、対応活性化合物に変換される化合物を意味する。
本発明はさらに、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に、少なくとも１種の本発明の化合物又は本発明の生理学的に許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる主題は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制することによって影響を受けうる疾患又は状態の治療又は予防に適する医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも１種の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の使用である。
本発明は、代謝障害、例えばＩ型又はII型糖尿病の治療に適する医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも１種の化合物の使用にも関する。
本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制するための医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも１種の化合物の使用にも関する。
本発明のさらなる主題は、本発明の医薬組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物を非化学的方法で１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法である。
本発明は、本発明の一般式Ｉの化合物を調製するための方法にも関する。
（発明の詳細な説明）
特に断らない限り、基、遊離基及び置換基、特にR、R1〜R4、X、Y、Z及びAは、前記意味及び後述する意味を有する。
基、置換基又は遊離基が化合物中に複数存在する場合、それらは同一又は異なる意味を有しうる。
前記一般式Ｉの好ましい化合物は、式中、
Rが前記式の基を表し、式中、
R1がH、C1-6-アルキル又は下記式の基を表し、
Figure 2010521515
ここで、前記R1について言及したC1-6-アルキルは、C1-6-アルキル-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニルで置換されていてもよく、
R2及びR3は、相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C2-4-アルキニル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-2-アルコキシ又はシアノを表し、かつ
AはCH又はNを表し、
かつ下記へテロ環式基は、
Figure 2010521515
下記式の基を表し、
Figure 2010521515
ここで、前記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ii)及び(In)の基は、それぞれ任意に5-環の炭素原子のところで、C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、シアノ、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-2-アルキルオキシ-カルボニル、カルボキシ-C1-2-アルキル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、前記2個の基は同一又は異なっていてよく、各炭素原子は1個だけの基を保有するものとし、かつ
前記式(Ib)のヘテロ環式基は任意に、5-環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、C1-4-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル、フェニルスルホニル-C1-4-アルキル、
C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-4-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、[N,N-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ]-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、アリール-アミノ-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、
任意にヒドロキシ又はメチルアミノカルボニルで置換されていてもよい4員〜7員シクロアルキレンイミノ-カルボニル、
モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(メチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル-カルボニル、
C1-2-アルキル-スルホニル、フェニル-C1-2-アルキル-スルホニル又はフェニルスルホニル（任意に該フェニル部分で1又は2個の塩素原子にて置換されていてもよい）
を表し、
さらに前記R4の定義で言及したアリール基は、0〜2個の窒素原子を含んでよく、ニトロで置換されていてもよい6員芳香族系である、
当該化合物である。
特に好ましくは、一般式Ｉ中、
Rが前記式の基を表し、式中、
R1はH、C1-4-アルキル又は下記式の基を表し、
Figure 2010521515
ここで、前記R1について言及したC1-4-アルキル基は、C1-4-アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル又は4-(メチル)-ピペラジン-1-イルで置換されていてもよく、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素、C1-2-アルコキシ、C2-3-アルキニル又はC1-2-アルキルを表し、かつ
Aは、CH又はNを表し、
かつ下記ヘテロ環式基は、
Figure 2010521515
下記式の基を表し、
Figure 2010521515
Figure 2010521515
ここで、前記(Ia1)、(Ia2)及び(Ie1)のヘテロ環は、それぞれ任意に5-環の炭素原子のところで、C1-2-アルキル、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシル、メトキシ-カルボニル、アミノカルボニル、メチル-アミノカルボニル、ジメチル-アミノカルボニル、アミノメチル又はヒドロキシメチルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
前記(Ib1)のヘテロ環式基は、任意に5-環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、C1-4-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル、フェニルスルホニル-C1-4-アルキル、
C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-4-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、(ニトロフェニル)-アミノ-カルボニル、フェニル-C1-2-アルキル-アミノ-カルボニル、ピリジニルアミノ-カルボニル、ピラジニルアミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、
アゼチジン-1-イル-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、2-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル-カルボニル、
ベンジル-スルホニル、フェニルスルホニル又は3,5-ジクロロ-フェニル-スルホニルを表す、
前記一般式Ｉの当該化合物である。
特に、一般式Ｉ中、
Rが前記式の基を表し、式中、
R1がH、又は任意にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
R2及びR3が、相互独立に塩素、エチニル、メトキシ、メチル又はエチルを表し、かつ
AがCH又はNを表し、
かつ下記ヘテロ環式基が、
Figure 2010521515
下記式の基を表し、
Figure 2010521515
Figure 2010521515
ここで、前記(Ia1)及び(Ie1)の基はそれぞれ任意に、5-環の炭素原子のところで、C1-2アルキル、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシル、アミノカルボニル又はヒドロキシメチルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
前記(Ib1)のヘテロ環式基は任意に、5-環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、C1-3-アルキル、フェニル-C1-2-アルキル、フェニルスルホニル-C1-2-アルキル、
C1-3-アルキル-カルボニル、C1-2-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-2-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、N-(シクロプロピル)-N-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル、(N,N-ジメチル-アミノ)-エチル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、(ニトロフェニル)-アミノ-カルボニル、フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル、フェニル-C1-2-アルキル-アミノ-カルボニル、ピリジニルアミノ-カルボニル、ピラジニルアミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジン-3-イルアミノ-カルボニル、
アゼチジン-1-イル-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、2-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、
ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す、
前記一般式Ｉの当該化合物が好ましい。
最も特に好ましくは、一般式Ｉ中、
Rが前記式の基を表し、式中、
R1がH、メチル、エチル又は2-ジメチルアミノ-エチルを表し、
R2及びR3が相互独立に塩素、エチニル、メトキシ、メチル又はエチルを表し、かつ
AがCH又はNを表し、
かつ上述したとおりにR4で置換されていてもよい下記ヘテロ環式基が、
Figure 2010521515
下記式の基を表し、
Figure 2010521515
ここで、前記(Ia1)のヘテロ環式基は任意に、該フェニル環に隣接する5-環の炭素原子のところでトリフルオロメチルカルボニルにて置換されていてもよく、かつ
前記(Ie1)のヘテロ環式基は任意に、該フェニル環に隣接する5-環の炭素原子のところでカルボキシル、アミノ-カルボニル又はヒドロキシメチルにて置換されていてもよく、かつ
前記(Ib1)のヘテロ環式基は任意に、5-環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
R4は、H、シアノ、エチル、フェニル-エチル、フェニルスルホニル-エチル、
メチル-カルボニル、メトキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
アミノカルボニル、メチル-アミノカルボニル、ジメチル-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、N-(シクロプロピル)-N-(メチル)-アミノカルボニル、(N,N-ジメチル-アミノ)-エチル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、ベンジルアミノ-カルボニル、3-ニトロ-フェニルアミノ-カルボニル、2-ニトロ-フェニルアミノ-カルボニル、ピリジン-3-イルアミノ-カルボニル、ピリジン-4-イルアミノ-カルボニル、ピラジニルアミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジン-3-イルアミノ-カルボニル、
アゼチジン-1-イル-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、2-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
アミノカルボニル-カルボニル、メチルアミノカルボニル-カルボニル、ジメチル-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、
ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す、
前記一般式Ｉの当該化合物である。
例として、以下の好ましい化合物に言及することができる。
(1)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
(2)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
(3){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
(4){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
(5) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
(6)[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸、
(7)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
(8){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
(9)[(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-スルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸、
(10){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
(11)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸、
(12)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-アミノ]-酢酸、
(13){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
(14)[(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
(15)[[3-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸、
(16){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
(17)[[3-(シクロプロピル-メチル-カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸、
(18){(3-クロロ-5-メチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
(19){(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸及び
(20)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ヒドロキシメチル-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
そのエナンチオマー、混合物及び塩。
本発明の化合物を示すために前記及び後記で使用するいくつかの用語についてさらに詳細に以下に定義する。
用語ハロゲンは、F、Cl、Br及びI、特にF、Cl及びBrを表す。
用語C1-n-アルキル（nは前記又は後記定義どおりの値を有しうる）は、1〜n個のC原子を有する飽和分岐若しくは不分岐炭化水素基を表す。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
用語C2-n-アルキニル（nは前記又は後記定義どおりの値を有する）は、2〜n個のC原子とC≡C三重結合を有する分岐若しくは不分岐炭化水素基を表す。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソプロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-1-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
用語C2-n-アルケニル（nは前記又は後記定義どおりの値を有する）は、2〜n個のC原子とC=C二重結合を有する分岐若しくは不分岐炭化水素基を表す。該基の例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
用語C1-n-アルコキシ又はC1-n-アルキルオキシ基はC1-n-アルキル-O基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。
用語C1-n-アルキル-カルボニルはをC1-n-アルキル-C(=O)基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられる。
用語C3-n-シクロアルキルは、3〜n個のC原子を有する飽和単炭素環式、二炭素環式、三炭素環式又はスピロ炭素環式基を表す。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。好ましくは用語C3-7-シクロアルキルは飽和単環式基を包含する。
用語C3-n-シクロアルキルオキシ又はC3-n-シクロアルコキシはC3-n-シクロアルキル-O基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。該基の例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
用語C1-n-アルコキシ-カルボニルはC1-n-アルキル-O-C(=O)基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-カルボニルはC3-n-シクロアルキル-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語C1-n-アルキル-アミノ及びジ-(C1-n-アルキル)-アミノはそれぞれC1-n-アルキル-NH-又はジ-(C1-n-アルキル)-N基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-アミノはC3-n-シクロアルキル-NH基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-アミノはN-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-N基であり、C3-n-シクロアルキル及びC1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C1-n-アルキル-アミノカルボニル及びジ-(C1-n-アルキル)-アミノカルボニルはそれぞれC1-n-アルキル-NH-C(=O)-又はジ-(C1-n-アルキル)-N-C(=O)基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-アミノカルボニルはC3-n-シクロアルキル-NH-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-アミノはN-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-N-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキル及びC1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語ジ-(C1-n-アルキル)アミノ及びジ-(C1-n-アルキル)アミノカルボニル（nは前記定義どおりの値を有する）は、同一又は異なる2個のアルキル基を有するアミノ基を包含する。
用語C1-n-ペルフルオロアルキルはF-(CF2)n基を表す。該基の例としてトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ-n-プロピル、ヘプタフルオロ-イソプロピル等が挙げられるが、好ましくはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルである。
用語C1-n-ペルフルオロアルコキシはF-(CF2)n-O基を表す。該基の例としてトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロ-n-プロポキシ、ヘプタフルオロ-イソプロポキシ等が挙げられるが、好ましくはトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシである。
用語C1-n-アルキルスルホニルはC1-n-アルキル-S(=O)2基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
本発明の化合物は、原則として既知の合成方法を用いて得られる。好ましくは本化合物は、さらに完全に後述する本発明の調製方法によって得られる。
下記スキーム１に示す本発明の方法ａ）に従い、一般式IIの化合物から出発して一般式Ｉの化合物の調製を行うことができる。ここで、X、Y、Z、R1、R2、R3及びAは前記定義どおりである。
Figure 2010521515
 図解１：方法ａ
ここで、一般式IIIの化合物は、一般式IIの化合物を還元剤と反応させて得られる。一般式II又はIIIの出発化合物は市販されているか、或いは市販化合物から出発して、それ自体既知の方法を用いてヘテロ環式基を合成すること及び／又は窒素化によって調製される（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume X/1, 463-890）。好適な還元剤は、例えば木炭上のパラジウム、木炭上の水酸化パラジウム又はラネーニッケル等の触媒の存在下の水素であり、触媒は木炭上のパラジウムが特に好適である。水素化は、適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン中、0.5〜7バールの圧力、好ましくは0.5〜3バールの圧力、及び0℃〜60℃の温度、好ましくは15℃〜40℃の温度で行われる。
還元には、メタノール又はエタノール等の低級アルコール溶媒中、周囲温度〜80℃の温度での二塩化スズ水和物も好適である。
或いは還元剤として三塩化チタンを使用しうる。好適な溶媒はアセトンと水の混合物である。反応は0℃〜60℃、好ましくは15℃〜40℃の温度で酢酸アンモニウムの存在下で行われる。
一般式IVの化合物は、一般式IIIの化合物のスルホニル化によって得られる。
スルホニル化は、塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、ピリジン、又は4-ジメチルアミノ-ピリジン、好ましくはピリジンの存在下で芳香族塩化スルホニルを用いて行われる。反応は、適切な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、ジクロロメタン、又はクロロホルム、好ましくはジクロロメタン中で行われる。温度は0℃〜60℃、好ましくは15℃〜40℃でよい。
一般式Ｉの化合物は、一般式IVの化合物からアルキル化によって得られる。
好適なアルキル化剤は塩素、臭素、ヨウ素、p-トリルスルホナート、メチルスルホナート、又はトリフルオロメチルスルホナート等の脱離基を2位に含む酢酸誘導体である。アルキル化は、溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下、0℃〜100℃、好ましくは15℃〜50℃の温度で行われる。
tert.-ブチルエステル単位を有する酢酸誘導体をアルキル化剤として使用すると、R1＝tert.-ブチルの一般式Ｉの化合物が得られる。tert.-ブチル基の切断は好ましくは、必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を用いてトリフルオロ酢酸若しくは塩酸などの酸による処理又はヨードトリメチルシランによる処理によって行われる。
ｂ）R4がXに結合し、Xが窒素である、一般式VIの化合物は、下記スキーム２に示す本発明の方法ｂ）によって、一般式Vの化合物から得られる。ここで、-Y…Z→は-CH=CH→、-CH2-CH2→又は-N=CH→を意味するが、好ましくは-CH=CH→又は-CH2-CH2→を意味し、その中の炭素原子は前記定義どおりに置換されていてもよく、R4は、アシル、スルホニル、アルコキシ-カルボニル、置換アミノ-カルボニル又は任意に置換されていてもよいアルキル基を表し、R5は、前記定義どおりの基R、ニトロ基又は下記式の基（式中、R、R2、R3及びAは前記定義どおり）を表す。
Figure 2010521515
Figure 2010521515
 図解２：方法ｂ
一般式Vの化合物を例えば酸塩化物又は酸無水物などアシル化試薬と反応させることによってアシル基を導入することができる。反応は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下及びジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、-30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃の温度で行われる。或いは、酸を用いたアシル化によって反応を行ってよい。このため、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)の添加によって酸をインサイツ活性化し、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド等の双極性非プロトン溶媒中、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下、-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度で一般式Vと反応させる。
塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくは炭酸カリウムの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はN,N-ジメチルホルムアミド中、-30℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃の温度で塩化スルホニルと反応させることによって、スルホニル基を導入することができる。
塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくは炭酸カリウムの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はN,N-ジメチルホルムアミド中、-30℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃の温度でクロロギ酸アルキルと反応させることによってアルコキシカルボニル基を導入することができる。或いは、アルコキシカルボニル基は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくはトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンの存在下で一般式Vの化合物をホスゲンと反応させ、引き続き-20℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃の温度でアルコールと処理することによって得られる。
必要に応じて塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃の温度でイソシアナートと反応させることによって、アミノカルボニル基を導入することができる。或いは、アミノカルボニル基は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくは水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンの存在下で一般式Vの化合物をホスゲンと反応させ、引き続き-20℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃の温度でアミンと処理することによって得られる。
アルキル基を導入するため、一般式Vの化合物を塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド又はナトリウムヘキサメチルジシラジド及びアルキル化剤などと反応させる。反応は、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン又はアセトニトリル等の溶媒中、-40℃〜120℃、好ましくは-10℃〜100℃の温度で行われる。
このようにして得られた一般式VIの化合物はスキーム１の中間体に相当し、方法ａ）に従って一般式Ｉの最終化合物に変換されうる。
ｃ）R4がXに結合し、Xが炭素原子又はCHである、一般式VIIIの化合は、下記スキーム３に示す方法ｃ）に従って一般式VIIの化合物から得られる。式VII中、…Y…Z→は=CH-N(H)→、=CH-N(Me)→、=N-N(Me)→又は=CH-S→を表し、その中の炭素原子は、前記定義どおりに置換されていてもよく、R4は、任意に置換されていてもよいアミノ-カルボニル又はアルコキシ-カルボニル基を表し、R6はニトロ又は下記式（R2、R3及びAは前記定義どおり）を表す。
Figure 2010521515
Figure 2010521515
 スキーム３：方法ｃ
まず酸を酸塩化物に変化させることによって、この変換を行うことができる。このため、必要に応じてトルエン又はベンゼン等の溶媒の存在下で一般式VIIの化合物を塩化チオニルと混ぜ合わせて、それを50℃〜150℃、好ましくは80℃〜120℃の温度に加熱する。揮発成分の除去後、このようにして得られた酸塩化物を溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。
或いは、酸を酸イミダゾリドに変化させてもよい。このため、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、20℃〜100℃の温度で一般式VIIの化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させる。このようにして得られた酸ジイミダゾリドを、溶媒中、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。
さらに、カルボン酸のインサイツ活性化によって一般式VIIIの化合物を調製することができる。このため、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)を添加して酸を活性化し、双極性非プロトン溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下、-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度でアルコール又はアミンと反応させる。
R4がアルコキシ-カルボニルを表す、一般式VIIIの化合物は、一般式VIIのカルボン酸をアルキル化することによっても調製されうる。例えば、カルボン酸をアルキル化剤と反応させる。好適なアルキル化剤は、塩素、臭素、ヨウ素、p-トリルスルホナート、メチルスルホナート又はトリフルオロメチルスルホナート等の脱離基を含むアルキル誘導体である。アルキル化は、溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下、0℃〜100℃、好ましくは15℃〜50℃の温度で行われる。
このようにして得られた一般式VIIIの化合物はスキーム１の中間体に相当し、方法ａ）に従って一般式Ｉの最終化合物に変換されうる。
ｄ）Y及びZが前記定義どおりであり、Xが式-C(R4)=（式中、R4は、任意に上述したとおりに置換されていてもよいアルキルカルボニル又はアリールカルボニル基を表す）を表す、一般式IIIの化合物は、方法ｄ）によって、一般式IIIの化合物（式中、Y及びZは前記定義どおりであり、Xは式-CH=の基を表す）から得られる。
このため、一般式IIIの化合物（式中、Y及びZは前記定義どおりであり、Xは式-CH=の基を表す）を酸塩化物又は酸無水物、好ましくは酸無水物と反応させる。反応は溶媒なしで、又は例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はN-メチル-ピロリドン等の溶媒を用いて、必要に応じて例えば三塩化アルミニウム又は三フッ化ホウ素エーテラート等の触媒の存在下、-10℃〜180℃、好ましくは0℃〜120℃の温度で行われる。
このようにして得られた化合物はスキーム１の中間体に相当し、方法ａ）に従って一般式Ｉの化合物に変換されうる。
ｅ）Y及びZが前記定義どおりであり、Xが式-C(R4)=の基（式中、R4は前述したとおりに任意に置換されていてもよいアミノカルボニル又はアルコキシカルボニル基を表す）である、一般式IIIの化合物は、方法ｅ）によって、一般式III（式中、Y及びZは前記定義どおりであり、Xは式-C(CF3)=の基を表す）から得られる。
Y及びZが前記定義どおりであり、Xが式-C(CF3)=の基を表す、一般式IIIの化合物を、5〜50%、好ましくは40%の水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液と0℃〜200℃、好ましくは周囲温度〜150℃の温度で反応させる。このようにして得られた一般式IIIのカルボン酸（式中、Y及びZは前記定義どおりであり、Xは式-C(COOH)=の基を表す）を例えば酸塩化物に変換することができる。
このため、上述したとおりに得られたカルボン酸を必要に応じてトルエン又はベンゼン等の溶媒の存在下で塩化チオニルと混ぜ合わせて、50℃〜150℃、好ましくは80℃〜120℃の温度に加熱することができる。揮発成分の除去後、このようにして得られた酸塩化物を、溶媒中、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。
或いは、酸を酸イミダゾリドに変換させてもよい。このため、Y及びZが前記定義どおりであり、Xが式-C(COOH)=の基を表す、一般式IIIの化合物を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、20℃〜100℃の温度でカルボニルジイミダゾールと反応させる。このようにして得られた酸イミダゾリドを、溶媒中、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン等の塩基の存在下、かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。
さらに、Y及びZが前記定義どおりであり、Xが式-C(R4)=（式中、R4は、前述したように任意に置換されていてもよいアミノカルボニル又はアルコキシカルボニル基を表す）の基を表す、一般式IIIの化合物は、カルボン酸のインサイツ活性化によって調製される。このため、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)を添加して酸を活性化し、双極性非プロトン溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下、-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度でアルコール又はアミンと反応させる。
Y及びZが前記定義どおりであり、Xが式-C(R4)=（式中、R4は、前述したとおりに任意に置換されていてもよいアルコキシカルボニル基を表す）の基を表す、一般式IIIの化合物を一般式VIIのカルボン酸のアルキル化によって調製することもできる。このため、カルボン酸をアルキル化剤と反応させる。好適なアルキル化剤は、塩素、臭素、ヨウ素、p-トリルスルホナート、メチルスルホナート又はトリフルオロメチルスルホナート等の脱離基を含むアルキル誘導体である。アルキル化は、溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下、0℃〜100℃、好ましくは15℃〜50℃の温度で行われる。
このようにして得られた化合物はスキーム１の中間体に相当し、方法ａ）に従って一般式Ｉの最終化合物に変換されうる。
X及びYが後記定義どおりであり、R4がアミノカルボニル-カルボニル基を表す、一般式Xの化合物は、下記スキーム４に示す方法ｆ）によって一般式IXの化合物から得られる。ここで、…Y…Z→は、=CH-N(H)→、=CH-N(Me)→、=N-N(Me)→又は=CH-S→を意味し、その中の炭素原子は前記定義どおりに置換されていてもよく、R'はニトロ又は下記式の基（式中、R2、R3及びAは前記定義どおり）を表す。
Figure 2010521515
Figure 2010521515
 図解４：方法ｆ
この方法では、一般式IXの化合物を、溶媒中、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエン、好ましくはジエチルエーテル中、-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度での塩化オキサリルとの反応によって、クロロカルボニル-カルボニル誘導体に変換する。揮発成分の除去後、溶媒中、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜70℃、好ましくは0℃〜50℃の温度で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でそれらをアミンと反応させて一般式Xの化合物を形成する。
このようにして得られた一般式Xの化合物はスキーム１の中間体に相当し、方法ａ）に従って一般式Ｉの最終化合物に変換されうる。
各場合、その合成で得られた一級アミドからシアノ官能性を調製しうる。この変換に好適な方法は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン又はアセトン等の溶媒中、0℃〜100℃の温度での塩化チオニルと必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミドとの反応、並びに例えばピリジン、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン等の溶媒中、-10℃〜100℃の温度でのトリフルオロ酢酸無水物又はトリクロロ酢酸無水物との反応、並びに例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン等の溶媒の存在下又は非存在下、-10℃〜120℃の温度での、オキシ塩化リン及び必要に応じてピリジン又はN,N-ジメチルアニリン等の塩基との反応である。
アニリンから塩化スルホニルを調製してもよい。このため、アニリンを塩酸中、-30℃〜10℃の温度で亜硝酸ナトリウムと反応させることによってまずジアゾ化する。このようにして調製されたジアゾニウム塩溶液を次に、氷酢酸中30%の二酸化イオウ溶液中の塩化銅(II)と水に-30℃〜10℃の温度で滴下する。次にそれを5℃〜50℃の温度に温める。或いは、アリール金属化合物、例えばアリールリチウム又はアリールマグネシウムクロリド化合物から塩化スルホニルを調製してもよい。アリールリチウム化合物は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等の溶媒中、-60℃〜-85℃の温度でn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム又はtert.-ブチルリチウムと反応させることによって臭化アリール又はヨウ化アリールから得られる。アリールマグネシウムクロリド化合物はAngew. Chem. 2006, 118, 3024-3027に記載の方法で得られる。このようにして得られたアリール金属化合物を、-78℃〜-20℃の温度で、二酸化イオウをパイプで通すことによってさらに反応させる。これが金属スルフィナートを生成し、任意に、ヘキサンを添加して沈殿させることができる。金属スルフイナートをジクロロメタンに溶かし、N-クロロスクシンイミドと-20℃〜30℃の温度で混ぜ合わせる。反応後、固体をろ別して、塩化スルホニルのジクロロメタン溶液を得る。
前述した反応では、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はアルキルアミノ基などの存在するいずれの反応性基も反応中、反応後に再び切断される通常の保護基で保護してよい。
例えば、カルボキシ基の保護基は、メチル、エチル、tert.ブチル又はベンジル基でよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、アセチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
アミノ又はアルキルアミノの保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよい。
カルボキシメチル又はカルボキシエチル単位は、例えば水性溶媒中、例えば水、メタノール/水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水、好ましくはメタノール/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸の存在下又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下での加水分解によって、或いは例えばヨードトリメチルシランの存在下で0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で非プロトン的に切断される。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は有利には水素化分解によって、例えば木炭上パラジウム等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸などの適切な溶媒中、必要に応じて塩酸などの酸を加えて、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、1〜7バール、好ましくは1〜3バールの水素下にて水素を用いて切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を用いて、トリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸で処理することによって、或いはヨードトリメチルシランで処理することによって切断される。
さらに、得られた一般式Ｉの化合物、又は一般式Ｉの化合物の合成から得られた中間生成物を、既に上述したように、そのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。そこで、例えば、cis/trans混合物をそのcis及びtrans異性体に分割することができ、少なくとも１つの立体中心のある化合物をそのエナンチオマーに分割することができる。
従って、例えば、クロマトグラフィーでcis/trans混合物をそのcis及びtrans異性体に分割することができ、ラセミ体として存在する得られた一般式Ｉの化合物、又は一般式Ｉの合成から得られた中間生成物を、それ自体既知の方法（Allinger N. L.及びEliel E. L. "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照）でその光学対掌体に分離することができ、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物、又は一般式Ｉの化合物の合成で得られた中間生成物を、それらの物理的−化学的差異に基づいて、それ自体既知の方法を用いて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によってそのジアステレオマーに分割することができ、また、これらの化合物がラセミ形で得られる場合、それらを上述したように引き続きエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上のクロマトグラフィー又は光学活性溶媒からの再結晶によって、或いは該ラセミ化合物と塩又は誘導体、例えばエステル又はアミド等を形成する光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばそれらの溶解度の差異に基づいて分離することによって分離され、同時に、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離対掌体が放出されうる。常用の光学活性酸は、例えば酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-O-p-トルオイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD形及びL形である。光学活性アルコールは、例えば(+)又は(-)-メントールでよく、アミド中の光学活性基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
さらに、得られた式Ｉの化合物、又は一般式Ｉの化合物の合成から得られた中間生成物をその塩、特に医薬用途のため、無機又は有機酸とのその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のために使用しうる酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、得られた一般式Ｉの新規化合物、又は一般式Ｉの化合物の合成から得られた中間生成物がカルボキシ基を含む場合、引き続き、所望により、無機又は有機塩基とのその塩、特に医薬用途のため生理学的に許容しうるその塩に変換することができる。この目的に好適な塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
一般式Ｉの化合物は、ヒト肝臓グリコーゲンホスホリラーゼ(HLGP)及びタンパク質PPP1R3（グリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニット）のインヒビターである。リン酸化によって活性化されたタンパク質PPP1R3及びグリコーゲンホスホリラーゼの結合に対する本化合物の効果は、SPA技術（Amersham Pharmacia）に基づく結合試験で決定される。本物質の結合がグリコーゲンホスホリラーゼとタンパク質PPP1R3Bの相互作用を阻害する。384-ウェル形式（Optiplate, Perkin Elmer）で全ての測定を３通り行った。
ヒトグリコーゲンホスホリラーゼを大腸菌内で組換え技術によって発現させ、精製する。単離された非リン酸化HLGPをホスホリラーゼキナーゼ（200-500U/mg、P2014、Sigma）及び33P-γATP（110TBq/mmol、Hartmann Analytic）による標識反応で放射標識する（参照：Cohen et al.,Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390）。結合試験では、体積100μl（試験緩衝液：50mM Tris/HCl pH 7.0、0.1mM EGTA、0.1%のメルカプトエタノール）中、異なる量の試験物質（最終濃度：1nM〜30μM）を周囲温度で16時間100000cpmの標識HLGP、375μgのストレプトアビジン-SPAビーズ（RPNQ 0007, Amersham Pharmacia）、0.1μgのGL-ペプチド（Biotin-FPEWPSYLGYEKLGPYY）をインキュベートする。5分間500gで遠心分離後、プレートを測定する（Topcount, Packard）。測定されたcpm値を用いて規定IC50値を計算する。ペプチドの非存在下で基底値を決定し、試験物質の非存在下で最大値を決定する。
一般式Ｉの化合物は100nM〜15μMの範囲のIC50値を有する。
グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制するその能力に鑑み、本発明の一般式Ｉの化合物及び対応するその医薬的に許容しうる塩は理論的にはグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を阻害することによって影響を受けうる全ての当該状態又は疾患を治療及び／又は予防的に治療するために適する。従って、本発明の化合物は、疾患、特に代謝障害、又は状態、例えば１型及び２型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎障害又は神経障害、糖尿病足、潰瘍、大血管障害）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、種々起源の脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症と関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症の予防又は治療に特に好適である。これらの物質は、β-細胞の変性、例えば膵臓β細胞のアポトーシス又は壊死の予防にも好適である。本物質は、膵臓細胞の機能性を改善又は回復するためにも、また膵臓β細胞の数と大きさを増やすためにも適する。本発明の化合物を利尿剤又は抗高血圧剤として使用することもでき、本発明の化合物は急性腎不全の予防と治療に好適である。
特に、本発明の化合物は、その生理学的に許容しうる塩を含め、糖尿病、特に１型及び２型糖尿病、及び／又は糖尿病の合併症の予防又は治療に適する。
治療又は予防のための対応する活性を達成するのにに必要な薬用量は、通常、投与する予定の化合物、患者、病気又は状態の性質と重大度及び投与の方法と頻度によって決まり、患者の医師が決定することである。便宜上、薬用量は、静脈内経路では0.1〜1000mg、好ましくは0.5〜500mg、経口では1〜1000mg、好ましくは10〜500mgであり、各場合、１日１〜４回投与される。この目的のため、本発明に従って調製された式Ｉの化合物を、必要に応じて他の活性物質と共に、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質、例えば硬質脂肪又はそれらの適宜の混合物と共に配合して、通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤を製造する。
本発明の化合物を、特に上記疾患及び状態の治療及び／又は予防用の他の活性物質と併用してもよい。該併用に好適な他の活性物質として、特に、言及した適応症の１つについて本発明のグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用のインヒビターの治療効果を増強する当該活性物質及び／又は本発明のグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用のインヒビターの薬用量を減らせすことを可能にする当該活性物質が挙げられる。該併用に適する治療薬として、例えば、抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニルウレア（例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、PPAR-γ-アゴニスト（例えばGI 262570）及びアンタゴニスト、PPAR-γ/αモジュレーター（例えばKRP 297)、α-グルコシダーゼインヒビター（例えばミグリトール、アカボース、ボグリボース）、DPPIVインヒビター（例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン）、SGLT2-インヒビター、α2-アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体（例えばエキセンジン-4）又はアミリンが挙げられる。併用相手として好適な他の活性物質は、タンパク質チロシンホスファターゼ1のインヒビター、肝臓内で調節が解除されたグルコース産生に作用する物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼ、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビター、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼのインヒビター、脂質低減薬、例えばHMG-CoA-レダクターゼインヒビター（例えばシムバスチン、アトルバスタチン）、フィブラート系薬（例えばベンザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ACATインヒビター（例えばアバシミベ）又はコレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、回腸胆汁酸輸送、HDL-上昇性化合物、例えばCETPインヒビター若しくはABC1レダクターゼ又は肥満を治療するための活性物質、例えばシブトラミン若しくはテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン、アキソキン、カンナビノイド1受容体のアンタゴニスト、MCH-1受容体アンタゴニスト、MC4受容体アゴニスト、NPY5若しくはNPY2アンタゴニスト又はβ3-アゴニスト、例えばSB-418790又はAD-9677及び5HT2c受容体のアゴニストである。
さらに、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症に影響を与えるための薬物、例えばA-IIアンタゴニスト又はACEインヒビター、ECEインヒビター、利尿剤、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト、中枢神経系作用性抗高血圧薬、α-2-アドレナリン作用性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼのインヒビター、血小板凝集インヒビター等又はその組合せとの併用が好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、カリウムロサルタン、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、高血圧及び糖尿病合併症の治療又は予防のために好ましく使用され、多くの場合ヒドロクロロチアジド等の利尿剤と併用される。
通風の治療又は予防には尿酸合成インヒビター又は尿酸排泄薬との併用が好適である。
糖尿病合併症の治療又は予防には、GABA-受容体アンタゴニスト、Na-チャネルブロッカー、トピラマート、タンパク質キナーゼCインヒビター、終末糖化産物インヒビター又はアルドースレダクターゼインヒビターと併用してよい。
上述した併用相手の薬用量は、一般的に推奨される最低用量の1/5乃至一般的に推奨される用量の1/1までで有用である。
従って、別の態様では、本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を阻害することによって影響を受けうる疾患又は状態の治療又は予防に好適な医薬組成物を調製するための、併用相手として上記活性物質の少なくとも１種と組み合わせた本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
これらの疾患は好ましくは代謝疾患、特に上述した疾患又は状態の１つ、最も特には、糖尿病又は糖尿病合併症である。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩と別の活性物質と組み合わせた使用は同時に起こっても時差があってもよいが、特に短い時間間隔内で起こりうる。それらを同時に投与する場合、２種の活性物質を一緒に患者に与え；それらを時差をつけて使用する場合、２種の活性物質を12時間以内、特に6時間以内で患者に与える。
結果として、別の態様では、本発明は、必要に応じて１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも１種の上記活性物質を併用相手として含む医薬組成物に関する。
従って、例えば、本発明の医薬組成物は、必要に応じて１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に、本発明の一般式Ｉの化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも１種のアンギオテンシンII受容体アンタゴニストとの組合せを含む。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、及びそれと併用する予定の追加の活性物質は、１つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤中に両方とも一緒に存在してよく、或いは２つの同一又は異なる製剤中に、例えばいわゆる部品キットとして別々に存在してもよい。
前記及び後記本文では、構造式中であらゆる場合に酸素及び窒素原子のH原子を明瞭に示すわけではない。以下の例は、本発明を限定することなく、本発明を説明することを意図している。
（出発化合物の調製）
（実施例I）
Figure 2010521515
[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
990mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを10mlのジクロロメタンに溶かす。598mgの炭酸カリウムと247μlのフェニルイソシアナートを加える。一晩撹拌した後、固体をろ別し、ジクロロメタンで2回洗浄する。混ぜ合わせた有機相を真空中でエバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:2)。
収量：1.24g(理論の99%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 576 [M+H]+
以下の化合物は実施例Iと同様に得られる。
(1) [(1-ベンジルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
炭酸カリウムなしで3時間行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 589 [M+H]+
(2) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
3時間行う。次に混合物を水と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をジイソプロピルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 621 [M+H]+
(3) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
3時間行う。混合物を酢酸エチルで抽出し、希クエン酸溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルから抽出する。固体をろ別する。母液を真空中でエバポレートし、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 621 [M+H]+
(4) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
3時間行う。混合物を酢酸エチルで希釈し、希クエン酸溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 577 [M+H]+
(5) 4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
Figure 2010521515
反応後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄する。次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をジイソプロピルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+
(6) 4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-ピリジン-3-イルアミド
Figure 2010521515
反応後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄する。次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 285 [M+H]+
(7) 6-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
Figure 2010521515
反応後、混合物をジクロロメタンで希釈し、半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+
（実施例II）
Figure 2010521515
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸-ベンジルアミド
130mgの3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミドを5mlのジクロロメタンに溶かし、14mgのジメチルアミノピリジンと56μlのベンジルイソシアナートを加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、1N HClと酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:3)。
収量：152mg(理論の84%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 474 [M+H]+
以下の化合物は実施例IIと同様に得られる。
(1) 4-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸-ベンジルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 474 [M+H]+
（実施例III）
Figure 2010521515
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
100mgの3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミドを3mlのジメチルホルムアミドに溶かす。38μlのフェニルイソシアナートと10のジメチルアミノピリジンを加え、マイクロ波内で混合物を80℃に5分間加熱する。次にさらに30μlのフェニルイソシアナートを加え、マイクロ波内で混合物を100℃に15分間加熱する。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:3)。
収量：124mg(生成物は3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド及びジフェニルウレアをも含む)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 458 [M-H]-
（実施例IV）
Figure 2010521515
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
215mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを10mlのジクロロメタンに溶かす。このため、75μlのジイソプロピルエチルアミン及びトルエン中ホスゲンの20%溶液1mlを加える。混合物をさらに2時間撹拌してから窒素流内で溶媒を除去する。残留物を10mlのテトラヒドロフランに取る。10mlのテトラヒドロフラン中30mgの水素化ナトリウムの溶液(鉱油中60%の分散液)に75mgの4-アミノピリジンを添加して30分間撹拌して調製した溶液をこれに加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌してから24時間還流させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:3)。
収量：190mg(理論の70%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 577 [M+H]+
以下の化合物はIVと同様に得られる。
(1) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
周囲温度で2時間行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 578 [M+H]+
（実施例V）
Figure 2010521515
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
トルエン中ホスゲンの20%溶液800μlを10mlのジクロロメタンに溶かして0℃に冷却する。これに35μlのジイソプロピルエチルアミンと100mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを加える。混合物をさらに1時間撹拌してから窒素流内で溶媒を除去する。残留物を10mlのテトラヒドロフランに取り、200μlのN,N-ジメチルエチレンジアミンを加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌する。次にそれを酢酸エチルで希釈し、半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物を酸化アルミニウム上クロマトグラフィーで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル 3:7→酢酸エチル)。
収量：75mg(理論の60%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 571 [M+H]+
以下の化合物は実施例Vと同様に得られる。
(1) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-ジメチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
60℃で3時間行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 528 [M+H]+
(2) 5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチル
Figure 2010521515
N,N-ジメチルエチレンジアミンの代わりに4-ピリジルアミンを使用する。周囲温度で一晩行う。次に真空中で溶媒を除去し、残留物をメタノールに取り、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。所望生成物5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-ピリジン-3-イル-アミドではなく、5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチルが単離される。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+
(3) 5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
粗生成物が1N HClから抽出される。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 222 [M+H]+
(4) 4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 222 [M+H]+
(5) (3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 600 [M+NH4]+
(6) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 585 [M+H]+
(7) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 458 [M+H]+
(8) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-メチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 611 [M+H]+
（実施例VI）
Figure 2010521515
[(1-ベンジルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
150mgの5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸-ベンジルアミドを5mlのジメチルホルムアミドに溶かす。それに109mgの炭酸カリウムと51μlのブロモ酢酸tert.ブチルを加える。混合物を周囲温度で4時間撹拌し、真空中で溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:3)。
収量：127mg(理論の68%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 586 [M-H]-
以下の化合物は実施例VIと同様に得られる。
(1) [(1-ベンジルカルバモイル-1H-インドール-4-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 586 [M-H]-
(2) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
さらに実施例1(3)で生成物を直接反応させる。
(3) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルアセチル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 590 [M+NH4]+
(4) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 575 [M+H]+
(5) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+
(6) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 472 [M+NH4]+
(7) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 455 [M-H]+
(8) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 514 [M+H]+
(9) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 514 [M+H]+
(10) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸エチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 427 [M+H]+
(11) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 576 [M+H]+
(12) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 577 [M+H]+
(13) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 576 [M+H]+
(14) 5-[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-メトキシカルボニルメチル-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+
(15) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 487 [M+H]+
(16) 5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 547 [M+NH4]+
(17) [(3-クロロ-5-メトキシ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 529 [M+H]+
(18) [(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-スルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 534 [M+H]+
(19) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インダゾール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 294 [M+H]+
Rf値：0.53(シリカゲル:酢酸エチル/石油エーテル 1:1)
(20) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
これはXI(13)からVI(21)の形成の副生物として単離される。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 678 [M+H]+
Rf値：0.80 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(21)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 470 [M+H]+
Rf値：0.32(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(22) [(3-クロロ-5-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 664 [M+NH4]+
(23) 3-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノカルボニル)-6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 712 [M+H]+
(24) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸メチル
Figure 2010521515
実施例6で生成物をさらに直接反応させる。
(25) [[9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-9H-カルバゾール-3-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 690 [M+NH4]+
(26) 5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 547 [M+NH4]+
(27) [(9H-カルバゾール-3-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 503 [M-H]-
(28) {6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-フェニルカルバモイル-インドール-1-イル}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸-フェニルアミドの反応から得られる。
実施例1(38)で生成物をさらに直接反応させる。
(29) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-tert.ブチル酢酸
Figure 2010521515
及び
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(フェニルエチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
3,5-ジクロロ-N-(1-フェニルエチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-フェニルスルホンアミドと3,5-ジクロロ-N-[3-(フェニルエチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-フェニルスルホンアミドの混合物の反応から得られる。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーで分離しうる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 560 [M+H]+ {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル及び
質量スペクトル(ESI+): m/z = 560 [M+H]+ {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(フェニルエチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
(30) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-ジメチルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(31) 6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-(モルフォリン-4-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 668 [M+H]+
(32) 6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 767 [M+H]+
(33) 3-(ベンジル-tert-ブトキシカルボニル-アミノカルボニル)-6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 788 [M+H]+
(34) 3-(ビス-tert-ブトキシカルボニル)-アミノカルボニル-6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 798 [M+H]+
(35) 6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-(tert-ブトキシカルボニル-フェニル-アミノカルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 774 [M+H]+
(36) [(3-シアノ-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 511 [M+NH4]+
(37) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 540 [M+H]+
(38) [(3-カルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 512 [M+H]+
(39) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 546 [M+NH4]+
(40) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 529 [M+H]+
(41) 6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-(4-tert-ブトキシカルボニル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 798 [M+NH4]+
(42) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 581 [M-H]-
(43) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 582 [M-H]-
(44) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(45) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 566 [M+H]+
(46) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 580 [M+H]+
(47) (3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-フェニルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 588 [M+H]+
(48) [(3-ベンジルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 602 [M+H]+
(49) [(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(50) 6-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-ジメチルカルバモイル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 626 [M+H]+
(51) [(3-アミノオキサリル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 540 [M+H]+
(52) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルアミノオキサリル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 554 [M+H]+
(53) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルアミノオキサリル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 568 [M+H]+
(54) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-アセチル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 594 [M+H]+
(55) [[3-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 552 [M+H]+
(56) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 500 [M+H]+
(57) 5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 572 [M+H]+
(58) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
Rf値：0.27 (シリカゲル: ジクロロメタン/メタノール 9:1)
(59) [(3-シクロプロピルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
Rf値：0.39 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 1:2)
(60) [[3-(シクロプロピル-メチル-カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
Rf値：0.34 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 1:2)
(61) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(2-メチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
Rf値：0.44 (シリカゲル: ジクロロメタン/メタノール 9:1)
(62) {(3-クロロ-5-メチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 546 [M+H]+
(63) {(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(64) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インダゾール-6-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(65) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-インダゾール-6-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 527 [M+H]+
(66) [(3-カルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+
(67) [(3-カルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+
（実施例VII）
Figure 2010521515
[(1-ベンゾイル-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
50mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを2mlのジクロロメタンに溶かす。5mgの粉末水酸化ナトリウムと19μlの塩化ベンゾイルを加える。次に混合物を周囲温度で4時間撹拌し、1N水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:2)。
収量：15mg(理論の24%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+
（実施例VIII）
Figure 2010521515
1-(5-ニトロ-インドール-1-イル)-2-フェニル-エタノン
300mgの5-ニトロインドールを10mlのテトラヒドロフランに溶かす。81mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%)を加えて混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次に294μlのフェニル酢酸クロリドを滴下し、混合物をさらに3時間撹拌する。それを飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:3)。
収量：250mg(理論の48%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 281 [M+H]+
以下の化合物は実施例VIIIと同様に得られる。
(1) 5-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-インドール
Figure 2010521515
テトラヒドロフランに代えてジメチルホルムアミドを使用する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 267 [M+H]+
(2) 5-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール
Figure 2010521515
及び
6-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール
Figure 2010521515
テトラヒドロフランに代えてジメチルホルムアミドを使用する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 268 [M+H]+
（実施例IX）
Figure 2010521515
[(1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
150mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを5mlのジクロロメタンに溶かす。110mgの炭酸カリウムと45μlの塩化ベンゾイルを加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌してからジクロロメタンと水に分配する。有機相を水で洗浄してから硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
収量：170mg(理論の92%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 561 [M+H]+
以下の化合物は実施例IXと同様に得られる。
(1) [(1-フェニルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
塩化ベンゾイルに代えてフェニルスルホニルクロリドを使用する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 614 [M+NH4]+
(2) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルメタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
塩化ベンゾイルに代えてフェニルメタンスルホニルクロリドを使用する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 628 [M+NH4]+
（実施例X）
Figure 2010521515
[[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
55mgの5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸を2mlの塩化チオニルに溶かして80℃に1時間加熱する。真空中で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンと2回混合し、真空中でジクロロメタンを再び除去する。残留物を5mlのジクロロメタンに取り、この溶液を、2mlのジメチルホルムアミド中の100mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルと60mgの炭酸カリウムの混合物に滴下する。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1N HClと飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:2)。
収量：60mg(理論の43%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 634 [M+H]+
（実施例XI）
Figure 2010521515
3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
100mgの5-アミノインドールを10mlのピリジンに溶かす。それに186mgの3,5-ジクロロフェニルスルホニルクロリドを加えて混合物を周囲温度で4時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1→1:5)。
収量：240mg(理論の93%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 341 [M+H]+
以下の化合物は実施例XIと同様に得られる。
(1) 3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-4-イル)-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 341 [M+H]+
(2) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 460 [M+NH4]+
(3) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
ジイソプロピルエーテルから粗生成物を抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 400 [M+H]+
(4) 4-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 400 [M+H]+
(5) 4-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(6) 4-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-ピリジン-3-イルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 463 [M+H]+
(7) 3,5-ジクロロ-N-[4-エチル-3-(1-メチル-3-フェニル-ウレイド)-フェニル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
ジクロロメタン/ピリジン(2:1)中で反応を行う。ジイソプロピルエーテルから粗生成物を抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(8) 3,5-ジクロロ-N-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
ジクロロメタン中、2当量のトリエチルアミンを用いて反応を行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 373 [M+H]+
(9) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 414 [M-H]-
(10) 3,5-ジクロロ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
ジクロロメタン/ピリジン(5:1)中で反応を行う。
実施例VI(24)で生成物をさらに直接反応させる。
(11) N-(9H-カルバゾール-3-イル)-3,5-ジクロロ-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
ジクロロメタン/ピリジン(5:1)中で反応を行う。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 389 [M+H]+
(12) 3-クロロ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-メトキシ-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 415 [M+H]+
(13) 3,5-ジクロロ-N-(1H-インダゾール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
生成物はさらに3,5-ジクロロ-N-[1-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル]-フェニルスルホンアミドを含む。
質量スペクトル(ESI-): m/z = 340 [M-H]-
Rf値：0.60(シリカゲル:酢酸エチル/石油エーテル 2:1)
(14) 3-クロロ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-5-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(15) 3-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノカルボニル)-6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
Rf値：0.63(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(16) 3,5-ジクロロ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(17) N-[9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-9H-カルバゾール-3-イル]-3,5-ジクロロ-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+
(18) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 433 [M+NH4]+
(19) N-(9H-カルバゾール-3-イル)-3,5-ジクロロ-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 389 [M-H]-
(20) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸メチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 399 [M+H]+
(21) 3,5-ジクロロ-N-[1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
及び
3,5-ジクロロ-N-[3-(フェニルエチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
 を混合物として得、そのままVI(29)で使用する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 446 [M+H]+
(22) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2010521515
ジクロロメタン中で反応を行う。1.4当量の2,6-ルチジンを塩基として使用する。
質量スペクトル(ESI-): m/z = 411 [M-H]-
(23) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-3-(モルフォリン-4-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
Rf値：0.41 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(24) 3-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
Rf値：0.63 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(25) 3-(ベンジル-tert-ブトキシカルボニル-アミノカルボニル)-6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
Rf値：0.65(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(26) 3-(ビス-tert.-ブチルオキシカルボニル)-アミノカルボニル-6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
Rf値：0.67(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(27) 3-(tert-ブトキシカルボニル-フェニル-アミノカルボニル)-6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
Rf値：0.74(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(28) 3,5-ジクロロ-N-(3-シアノ-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 378 [M-H]-
(29) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 413 [M-H]-
(30) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 415 [M+H]+
(31) 3-(4-tert-ブトキシカルボニル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
Rf値：0.73(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(32) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸-(1-メチルカルバモイル-エチル)-アミド
Figure 2010521515
Rf値：0.35(シリカゲル:ジクロロメタン/メタノール 9:1)
(33) 5-(3,5-ジメチル-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 360 [M+H]+
(34) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-3-ジメチルカルバモイル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
Rf値：0.60(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:2)
(35) 3,5-ジクロロ-N-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 355 [M+H]+
(36) 3,5-ジクロロ-N-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 386 [M+H]+
(37) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル-3-メチル
Figure 2010521515
Rf値：0.30(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 3:1)
(38) 3-クロロ-5-メチル-N-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 432 [M+H]+
(39) 3,5-ジメチル-N-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 412 [M+H]+
(40) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インダゾール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 453 [M+H]+
(41) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 413 [M+H]+
(42) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
Figure 2010521515
及び
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
Figure 2010521515
を6-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミドと5-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド(実施例XII(30))の混合物の反応から得る。粗生成物を熱酢酸エチルに溶かす。周囲温度に冷却後、沈殿した固体(5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド)をろ別する。真空中で母液から溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミドを得る。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 401 [M+H]+
6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド及び5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
（実施例XII）
Figure 2010521515
5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
6.8gの5-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルを120mlのメタノールに溶かす。それに600mgの木炭上パラジウム(10%)を加えて混合物を周囲温度で1.5時間水素化する。次に触媒をろ別し、真空中で溶媒を除去する。
収量：6g(理論の100%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 235 [M+H]+
以下の化合物は実施例XIIと同様に得られる。
(1) 5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 192 [M+H]+
(2) 4-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 192 [M+H]+
(3) 4-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 254 [M+H]+
(4) 4-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-ピリジン-3-イルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 255 [M+H]+
(5) 1-(5-アミノ-2-エチル-フェニル)-1-メチル-3-フェニル-ウレア
Figure 2010521515
ジイソプロピルエーテルから粗生成物を抽出する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 254 [M+H]+
(6) 9H-カルバゾール-3-イルアミン
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 183 [M+H]+
(7) 1-クロロ-3-メトキシ-5-アミノ-ベンゼン
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 158 [M+H]+
(8) 3-アミノ-5-クロロ-フェニルトリフルオロメタンスルホナート
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
XVII(2)でさらに生成物を直接反応させる。
(9) 6-アミノ-3-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノカルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.42(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(10) 9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-9H-カルバゾール-3-イルアミン
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 351 [M+H]+
(11) 9H-カルバゾール-3-イルアミン
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 183 [M+H]+
(12) 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
Figure 2010521515
溶媒として酢酸エチル、メタノール及びテトラヒドロフランの3:2:2混合物を使用する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 205 [M+H]+
(13) 6-アミノ-3-(モルフォリン-4-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.21(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(14) 6-アミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.33 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(15) 6-アミノ-3-(ベンジル-tert-ブトキシカルボニル-アミノカルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.44(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(16) 6-アミノ-3-(ビス-tert-ブトキシカルボニル)-アミノカルボニル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.62(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(17) 6-アミノ-3-(tert-ブトキシカルボニル-フェニル-アミノカルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.45(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 2:1)
(18) 6-アミノ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニトリル
Figure 2010521515
イソプロパノールから粗生成物を結晶させる。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 172 [M+H]+
(19) 5-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフラン/メタノール(2:1)を使用する。粗生成物をXI(29)でさらに直接反応させる。
(20) 6-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフラン/メタノール(2:1)を使用する。粗生成物をXI(30)でさらに直接反応させる。
(21) 6-アミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.54(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(22) 6-アミノ-1H-インドール-3-カルボン酸-(1-メチルカルバモイル-エチル)-アミド
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.46(シリカゲル:ジクロロメタン/メタノール 5:1)
(23) 6-アミノ-3-ジメチルカルバモイル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
Rf値：0.32(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:2)
(24) 1-メチル-1H-インドール-6-イルアミン
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 147 [M+H]+
(25) 5-アミノ-1,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 178 [M+H]+
(26) 5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル-3-メチル
Figure 2010521515
酢酸エチル/メタノール/テトラヒドロフラン(10:7:7)中での5-ニトロ-インドール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル-3-メチルの水素化から得る。それを50℃及び15バールで水素化する。
Rf値：0.30 (シリカゲル: 石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
(27) (6-アミノ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-ピロリジン1-イル-メタノン
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 244 [M+H]+
(28) (6-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-ピロリジン1-イル-メタノン
Figure 2010521515
Rf値：0.40 (シリカゲル:ジクロロメタン/メタノール 95:5)
(29) 6-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
Rf値：0.40 (シリカゲル: ジクロロメタン/メタノール 95:5)
(30) 6-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
Figure 2010521515
及び
5-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
Figure 2010521515
6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミドと5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド(実施例IXXX(9))の混合物の反応から混合物として得る。粗生成物をさらに実施例XI(42)で直接反応させる。
（実施例XIII）
Figure 2010521515
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
6.6gの5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルを120mlのメタノールに溶かす。600mgの木炭上パラジウム(10%)を加え、薄層クロマトグラフィーで抽出物を検出できなくなるまで混合物を水素化する。触媒を吸引ろ過し、メタノールで洗浄する。真空中で溶媒を除去し、残留物を30mlのピリジンに取る。6.1gの3,5-ジクロロフェニルスルホニルクロリドを加えて混合物を周囲温度で5時間撹拌する。次に真空中でピリジンを除去し、残留物を1N HClと酢酸エチルに分配する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去する。
収量：11g(理論の99%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 441 [M-H]-
以下の化合物は実施例XIIIと同様に得られる。
(1) 3,5-ジクロロ-N-(1-フェニルアセチル-1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
及び3,5-ジクロロ-N-(1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
1.2当量の1N HClの存在下で水素化を行う。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル (ESI-): m/z = 457 [M-H]- (3,5-ジクロロ-N-(1-フェニルアセチル-1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 459 [M-H]- (3,5-ジクロロ-N-(1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド)
(2) 3,5-ジクロロ-N-[1-(フェニルエチル)-1H-インドール-5-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 445 [M+H]+
（実施例XIV)
Figure 2010521515
5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
5gの5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを70mlｂのアセトニトリルに溶かす。それに7.3gのジ-tert-ブチル-ジカルボナートと900mgの4-ジメチルアミノピリジンを加える。周囲温度で24時間撹拌後、混合物を1N HClと酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去する。残留物をジイソプロピルエーテル/石油エーテルから抽出する。
収量：6.6g(理論の82%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 265 [M+H]+
（実施例XV）
Figure 2010521515
3,5-ジクロロ-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-インドールスルホンアミド
4.08gの5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルを70mlのジクロロメタンに溶かす。これに25mlのトリフルオロ酢酸を加え、溶液を周囲温度で2時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去する。
収量：3.0g(理論の97%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 341 [M-H]-
以下の化合物は、実施例XVと同様に得られる。
(1) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル
Figure 2010521515
Rf値：0.50(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
（実施例XVI）
Figure 2010521515
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(1-オキシ-ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチル
85mgの{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチルを3mlのジクロロメタンに溶かして100mgの3-クロロ-過安息香酸を加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 99:1→4:1)。
収量：75mg(理論の86%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 591 [M-H]-
（実施例XVII）
Figure 2010521515
3-クロロ-5-メチル-フェニルスルホニル-クロリド
300mgの3-クロロ-5-メチル-フェニルアミンを1mlの濃HClに溶かして0℃に冷却する。それに0.3mlの水中の170mgの亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下する。このようにして調製した溶液を0℃で、85mgの塩化銅(II)、0.3mlの水及び氷酢酸中の二酸化イオウ(30%)7mlの溶液に滴下する。冷浴を除去して混合物を周囲温度でさらに20分間撹拌する。次にそれを10分間40℃に加熱する。それを次に氷水で希釈し、固体を吸引ろ過し、デシケーター内で乾燥させる。生成物を何らさらに精製せずに実施例XIで直接さらに反応させる。
収量：370mg(理論の78%)
以下の化合物は実施例XVIIと同様に得られる。
(1) 3-クロロ-5-メトキシ-フェニルスルホニルクロリド
Figure 2010521515
水相を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。
Rf値：0.95 (シリカゲル; ジクロロメタン)
(2) トリフルオロメタンスルホン酸3-クロロ-5-クロロスルホニル-フェニル
Figure 2010521515
生成物を何らさらに精製せずに実施例XI(14)で直接さらに反応させる。
（実施例XVIII）
Figure 2010521515
[(2-カルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
250mgの5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルを30mlのアンモニア-飽和メタノールに溶かして周囲温度で24時間撹拌する。次に溶液を加圧容器内で8時間80℃に加熱する。次に真空中で溶媒を除去し、残留物をジイソプロピルエーテルから抽出する。このようにして得られた生成物をシリカゲル上でシクロヘキサン/酢酸エチル(9:1→1:4)を用いてクロマトグラフ処理する。
収量：141mg(理論の58%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 515 [M+H]+
（実施例IXX）
Figure 2010521515
1-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロ-ベンゼン
10gの3-クロロ-5-ニトロフェノールを250mlのエタノールに溶かす。11.9gの炭酸カリウムと6mlの硫酸ジメチルを加えて混合物を周囲温度で12時間撹拌する。次に3mlの33%のアンモニア溶液を加えてから真空中でエタノールを除去する。残留物を水に取り、沈殿した固体を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：10.37g(理論の96%)
質量スペクトル (EI): m/z = 187 [M]+
（実施例XX）
Figure 2010521515
2,6-ジクロロ-ピリジン-4-スルホン酸-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミド
2gの4-アミノ-2,6-ジクロロピリジンを8mlの濃HClに溶かして0℃に冷却する。それに2mlの水中900mgの亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下する。このようにして調製した溶液を0℃で、550mgの塩化銅(II)、1mlの水及び氷酢酸中の二酸化イオウ(30%)10mlの溶液に滴下する。冷浴を除去し、混合物を周囲温度で15分間撹拌する。次にそれを氷水で希釈し、固体を吸引ろ過する。水相を酢酸エチルで抽出する。ろ別した固体を酢酸エチルに溶かす。混ぜ合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物に1.2gの(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-メチル-アミンと15mlのピリジンを加える。混合物を周囲温度で12時間撹拌し、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でジクロロメタンを用いてクロマトグラフ処理する。
収量：210mg(理論の10%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 418 [M-H]-
（実施例XXI）
Figure 2010521515
[(3-クロロ-5-トリメチルシリルエチニル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸
180mgの[(3-クロロ-5-トリメチルシリルエチニル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルを5mlのジクロロメタンに溶かす。1mlのトリフルオロ酢酸を撹拌しながら加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌してから真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 100:0→95:5)。
収量：134mg(理論の74%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 537 [M-H]-
（実施例XXII）
Figure 2010521515
[(3-クロロ-5-トリメチルシリルエチニル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸tert-ブチル
320mgの[(3-クロロ-5-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルを4mlのジメチルホルムアミドに溶かす。20mgのヨウ化銅(I)、40mgのビス-トリフェニルホスフィン-パラジウム-ジクロリド及び210μlのトリメチルシリルアセチレンをアルゴン下で加える。次に混合物を60℃に6時間加熱してから周囲温度で一晩撹拌する。混合物を次に飽和炭酸カリウム溶液と酢酸エチルに分配する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 100:0→95:5)。
収量：223mg(理論の76%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 595 [M+H]+
（実施例XXIII）
Figure 2010521515
トリフルオロメタンスルホン酸3-クロロ-5-ニトロ-フェニル
2.2gの3-クロロ-5-ニトロフェノールを30mlのジクロロメタンに溶かし、1.1mlのピリジンと混ぜ合わせて-10℃に冷却する。それに5mlのジクロロメタン中の2.2mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液を加え、混合物を一晩放置して周囲温度に戻してからジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
収量：3.5g(理論の81%)
Rf値：0.90 (シリカゲル: ジクロロメタン)
（実施例XXIV）
Figure 2010521515
3-クロロ-5-ニトロフェノール
1.65gの3-クロロ-5-ニトロアニソールを20.3gの塩酸ピリジニウムと混ぜ合わせて200℃に1時間加熱する。次に混合物を一晩放置して周囲温度に戻し、200mlの水を加え、沈殿した固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
収量：860mg(理論の56%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 162 [M-H]-
（実施例XXV）
Figure 2010521515
3-クロロ-5-ニトロアニソール
11.1gの1-クロロ-3,5-ジニトロベンゼンを100mlのメタノールに溶かし、3gのナトリウムメトキシドと混ぜ合わせる。次に混合物を48時間還流させ、周囲温度に冷まし、固体を吸引ろ過する。
収量：2.27g(理論の22%)
質量スペクトル (EI): m/z = 187 [M]+
（実施例XXVI）
Figure 2010521515
1-クロロ-3,5-ジニトロベンゼン
18gの3,5-ジニトロアニリンを45mlの濃塩酸と15mlの水に溶かして0℃に冷却する。それに25mlの水中の7.6gの亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下する。このようにして得られたジアゾニウム塩溶液を次に0℃で、45mlの濃塩酸中の13gの塩化銅(I)の溶液に滴下する。次に混合物を10分間還流させる。周囲温度に冷却後、それを3回150mlの酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を水で洗浄する。次に混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で石油エーテル/酢酸エチルを用いてクロマトグラフ処理する。
収量：11.15g(理論の58%)
質量スペクトル (EI): m/z = 202 [M]+
（実施例XXVII）
Figure 2010521515
3-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノカルボニル)-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
220mgの6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-メチルアミドを10mlのテトラヒドロフランに溶かす。それに350mgのジ-tert.-ブチル-ジカルボナートを加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→20:80)
収量：95mg(理論の23%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 420 [M+H]+
以下の化合物は実施例XXVIIと同様に得られる。
(1) 3-(モルフォリン-4-カルボニル)-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 376 [M+H]+
(2) 3-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
(3) 3-(ベンジル-tert-ブトキシカルボニル-アミノカルボニル)-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 496 [M+H]+
(4) 3-(ビス-tert.-ブトキシカルボニル)-アミノカルボニル-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
触媒量の4-N,N-ジメチルアミノ-ピリジンの存在下で60℃にて反応を行う。混合物 with 3-(ビス-tert.-ブトキシカルボニル)-アミノカルボニル-6-ニトロ-1H-インドールとの混合物として生成物を得る。
Rf値：0.50 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
(5) 3-(tert-ブトキシカルボニル-フェニル-アミノカルボニル)-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
触媒量の4-N,N-ジメチルアミノ-ピリジンの存在下で60℃にて反応を行う。
Rf値：0.39 (シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル 4:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 482 [M+H]+
(6) 3-(4-tert-ブトキシカルボニル-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
触媒量の4-N,N-ジメチルアミノ-ピリジンの存在下で60℃にて反応を行う。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 489 [M+H]+
(7) 3-ジメチルカルバモイル-6-ニトロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
触媒量の4-N,N-ジメチルアミノ-ピリジンの存在下で反応を行う。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 334 [M+H]+
（実施例XXVIII）
Figure 2010521515
6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-メチルアミド
250mgの6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸を10mlのテトラヒドロフランに溶かし、240mgのカルボニル-ジイミダゾールと混ぜ合わせて30分間60℃で撹拌する。次にメチルアミンの2M溶液(テトラヒドロフラン中)750μlを加え、混合物を60℃で一晩撹拌する。次に1N塩酸を加え、沈殿した固体を吸引ろ過する。次に固体を酢酸エチルから抽出し、吸引ろ過して乾燥させる。
収量：225mg(理論の82%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 220 [M+H]+
以下の化合物は実施例XXVIIIと同様に得られる。
(1) モルフォリン-4-イル-(6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-メタノン
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 276 [M+H]+
(2) 4-(6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI-): m/z = 373 [M-H]-
(3) 6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-ベンジルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 296 [M+H]+
(4) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-アミド
Figure 2010521515
 粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 40:60→0:100)。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 398 [M+H]+
(5) 5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 237 [M+H]+
(6) 6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 237 [M+H]+
(7) (1-メチルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸tert.ブチル
Figure 2010521515
反応が終了した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1Mのリン酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 203 [M+H]+
(8) 2-メチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2010521515
反応が終了した後、混合物を酢酸エチルと1Mのリン酸溶液に分配する。有機相を1Mの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 229 [M+H]+
(9) 6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
Figure 2010521515
及び
5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸-アミド
Figure 2010521515
は、6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸と5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸の混合物の反応(実施例XLV)中に混合物として得られる。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、2つの生成物を混合物として得、さらに実施例XII(30)で直接反応させる。
（実施例XXIX）
Figure 2010521515
6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸
3.7gの2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-エタノンを20mlの40%の水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせて4時間還流させる。0℃に冷却後、混合物を小量の水で希釈し、慎重に濃塩酸を添加してpHを1に調整する。沈殿した固体を吸引ろ過ししてジクロロメタン/メタノール(10:1)に溶かす。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルから抽出する。
収量：3g(理論の100%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 205 [M-H]-
以下の化合物は実施例XXIXと同様に得られる。
(1) 1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI-): m/z = 219 [M-H]-
(2) 5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2010521515
Rf値：0.30(シリカゲル:ジクロロメタン/メタノール 10:1)
（実施例XXX）
Figure 2010521515
2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-エタノン
2.5gの6-ニトロ-1H-インドールを10mlのジメチルホルムアミドに溶かす。それに5mlのトリフルオロ酢酸無水物を加え、混合物を60℃に3時間加熱する。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンから抽出する。
収量：3.7g(理論の96%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 257 [M-H]-
以下の化合物は実施例XXXと同様に得られる。
(1) 2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-エタノン
Figure 2010521515
溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
質量スペクトル (ESI-): m/z = 317 [M-HCOO]-
(2) 2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-エタノン
Figure 2010521515
周囲温度で一晩反応を行う。生成物を酢酸エチルから抽出する。
Rf値：0.50(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
（実施例XXXI）
Figure 2010521515
9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-3-ニトロ-9H-カルバゾール
3.39gの9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-9H-カルバゾールを120mlのアセトニトリルに溶かし、6.4gのアンモニウム-セリウム-ニトラート及び5gのシリカゲルと混ぜ合わせる。次に混合物を70℃に4時間加熱し、熱ろ過し、固体を熱アセトニトリルで洗浄する。真空中で母液から溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 100:0→98:2)。
収量：1.53g(理論の40%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 381 [M+H]+
（実施例XXXII）
Figure 2010521515
9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-9H-カルバゾール
1.8gの9H-カルバゾールと9.8gのフェニルビニルスルホンを3mlのテトラヒドロフランに懸濁させ、0℃に冷却し、60μlのベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(水中40%溶液)と混ぜ合わせて20分間撹拌する。次に混合物を115℃に7時間加熱する。次にそれを酢酸エチルと1N塩酸に分配し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)。
収量：2.35g(理論の65%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 336 [M+H]+
（実施例XXXIII）
Figure 2010521515
3-ニトロ-9H-カルバゾール
2.2gの9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-3-ニトロ-9H-カルバゾールを40mlのテトラヒドロフランに溶かし、700mgのカリウム-tert.-ブトキシドと混ぜ合わせて周囲温度で2時間撹拌する。さらに100mgのカリウム-tert.-ブトキシドを加えて混合物を周囲温度で4時間撹拌する。次に別の100mgのカリウム-tert.-ブトキシドを加える。混合物を2時間50℃に加熱し、酢酸エチルと1N塩酸に分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空中で溶媒を除去後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→80:20)。
収量：900mg(理論の73%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 213 [M+H]+
（実施例XXXIV）
Figure 2010521515
6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸-フェニルアミド
100mgの6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-3-カルボン酸メチルを5mlのメタノールに溶かし、2mlの1N水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせて周囲温度で2時間撹拌する。次に混合物を酢酸エチルと2N塩酸に分配し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物を3mlのジメチルホルムアミドに取る。114mgのO-(7-アザaベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)と65μlのN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンを加え、混合物を3時間50℃で撹拌する。次にそれを水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→20:80)。このようにして得られた生成物をさらにVI(28)で直接反応させる。
（実施例XXXV）
Figure 2010521515
6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル
1gの1H-インドール-3-カルボン酸メチルを5mlの酢酸に溶かし、500μlの濃硝酸(>90%)と混ぜ合わせて60℃に1時間加熱する。混合物を水とジクロロメタンに分配し、水相をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→40:60)。
収量：290mg(理論の23%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 219 [M-H]-
さらに275mgの4-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルが得られる。
（実施例XXXVI）
Figure 2010521515
5-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール
及び
Figure 2010521515
6-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール
1gの5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾールを10mlのジメチルホルムアミドに溶かし、270mgのNaH(鉱油中60%)と混ぜ合わせる。混合物を1時間撹拌しながら放置し、1mlのフェニルエチルブロミドを加える。次に混合物を周囲温度で3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→60:40)。
収量：5-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾールと6-ニトロ-1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾールの異性体混合物として820mg(理論の50%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
（実施例XXXVII）
Figure 2010521515
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸-ジメチルアミド
55mgの5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸を2mlのテトラヒドロフランに溶かし、25mgのカルボニルジイミダゾールと混ぜ合わせ、周囲温度で3時間及び40℃で1時間撹拌する。次に混合物を300μlのジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2M)と混ぜ合わせて一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと0.5N塩酸に分配する。有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→30:70)。
収量：26mg(理論の44%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 410 [M-H]-
以下の化合物は実施例XXXVIIと同様に得られる。
(1) [(3-カルバモイル-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
Figure 2010521515
イミダゾールを形成するため、混合物を60℃に1時間加熱する。メチルアミドを形成するため、混合物を一晩60℃に加熱する。反応が終了した後、混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
（実施例XXXVIII）
Figure 2010521515
5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸
100mgの5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを2mlのテトラヒドロフランに溶かし、2mlの1N水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせる。混合物を周囲温度で48時間撹拌し、真空中でテトラヒドロフランを除去し、残留物を水で希釈し、pHが2になるまで1N塩酸を加える。沈殿した固体を吸引ろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量：60mg(理論の64%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 383 [M-H]-
（実施例XXXIX）
Figure 2010521515
6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-アミド
250mgの6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸を10mlのトルエンに溶かし、3mlの塩化チオニルと混ぜ合わせて1時間還流させる。次に真空中で揮発成分を除去し、残留物をジクロロメタンに取り、真空中でジクロロメタンを除去する。次にそれを10mlのテトラヒドロフランに取り、アンモニアの0.5M溶液(ジオキサン中)6mlと合わせて12時間60℃に加熱する。真空中で溶媒を除去し、残留物を1N塩酸から抽出し、得られた固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
収量：230mg(理論の92%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 206 [M+H]+
以下の化合物は実施例XXXIXと同様に得られる。
(1) 6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-フェニルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル (ESI+): m/z = 282 [M+H]+
(2) 4-(6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニル)-ピペラジン-2-オン
Figure 2010521515
形成された酸塩化物をジクロロメタン中、1当量のピリジンの存在下で2-オキソ-ピペラジンと反応させる。
質量スペクトル (ESI-): m/z = 287 [M-H]-
(3) 6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(1-メチルカルバモイル-エチル)-アミド
Figure 2010521515
形成された酸塩化物をジクロロメタン中、1当量のピリジンの存在下で2-オキソ-ピペラジンと反応させる。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 291 [M+H]+
(4) 6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸-ジメチルアミド
Figure 2010521515
形成された酸塩化物をジクロロメタン中、1当量のピリジンの存在下でジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2M)と反応させる。
質量スペクトル (ESI+): m/z = 234 [M+H]+
(5) 5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル
Figure 2010521515
酸塩化物の形成中、2滴のジメチルホルムアミドを加え、混合物を5時間還流させる。メチルエステルを形成するため、混合物をメタノール中で5時間還流させる。周囲温度に冷ました後、沈殿した固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
Rf値：0.40(シリカゲル: ジクロロメタン/メタノール 40:1)
（実施例XL）
Figure 2010521515
1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニトリル
1.6gの6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニトリルを45mlのテトラヒドロフランに溶かし、1gのカリウム-tert.-ブトキシドと混ぜ合わせて30分間撹拌する。次に5mlのテトラヒドロフラン中の560μlのヨウ化メチルの溶液をゆっくり滴下し、混合物を5時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、水を加え、クエン酸を添加してpHを4に調整する。固体を吸引ろ過し、水といくらかの冷メタノールで洗浄する。
収量：1.59g(理論の65%)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 219 [M+NH4]+
（実施例XLI）
Figure 2010521515
6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボニトリル
6.1gの6-ニトロ-1H-インドールを100mlのアセトニトリルに溶かして0℃に冷却する。25mlのアセトニトリル中の3.2mlのクロロスルホニルイソシアナートの溶液を滴下し、混合物を2時間撹拌する。次に25mlのアセトニトリル中の5mlのトリエチルアミンの溶液を滴下する。混合物を周囲温度で1時間及び80℃で50分間撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、残留物を冷却水から抽出し、固体を吸引ろ過し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続的に洗浄する。このようにして得られた固体をデシケーター内で乾燥させる。次に固体を500mlのジクロロメタン/メタノール(95:5)に取り、いくらかの酸化アルミニウムと撹拌する。それを酸化アルミニウムの薄層を介して吸引ろ過し、400mlのジクロロメタン/メタノール(95:5)で洗浄する。ろ液を真空中でエバポレートし、残留物を真空中で乾燥させる。
収量：2.76g(理論の40%)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 186 [M-H]-
（実施例XLII）
Figure 2010521515
6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-ジメチルアミド
300mgの6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を2mlのジメチルホルムアミドに溶かし、319μlのN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン及び241mgのO-(ベンゾトリアゾール1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)と混ぜ合わせて15分間周囲温度で撹拌する。テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの2M溶液751μlを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。次にそれを水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
収量：360mg(理論の112%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 424 [M-H]-
以下の化合物は実施例XLIIと同様に得られる。
(1) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 466 [M-H]-
(2) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 410 [M-H]-
(3) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 450 [M-H]-
(4) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 464 [M-H]-
(5) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-フェニルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 472 [M-H]-
(6) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-ベンジルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 486 [M-H]-
(7) N-[3-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-3,5-ジクロロ-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 438 [M+H]+
(8) 3,5-ジクロロ-N-[3-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 468 [M+H]+
(9) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-シクロプロピルアミド
Figure 2010521515
Rf値: 0.34(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 1:2)
(10) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸-シクロプロピル-メチル-アミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 452 [M+H]+
(11) 1-[6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニル]-ピロリジン2-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 509 [M+H]+
(12) (1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-ピロリジン1-イル-メタノン
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 274 [M+H]+
(13) (1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-ピロリジン1-イル-メタノン
Figure 2010521515
1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸と2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸の混合物の反応中に得られる。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 275 [M+H]+
(14) 1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸-メチルアミド
Figure 2010521515
1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸と2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸の混合物の反応中に得られる。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 235 [M+H]+
（実施例XLIII）
Figure 2010521515
6-アミノ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
12gの6-ニトロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸を500mlの水、60mlの1N水酸化ナトリウム溶液及び30mlのメタノールに溶かす。1.2gのラネーニッケルを加え、混合物を26時間1.5バールで水素化する。次に触媒をろ別し、真空中で溶媒を除去する。残留物を100mlのピリジンに懸濁させる。16.3gの3,5-ジクロロフェニルスルホニルクロリドを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。真空中でピリジンを除去する。残留物を水と酢酸エチルに分配し、クエン酸を添加してpHを5に調整する。水相を酢酸エチルで3回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒の除去後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール/酢酸 95:5:1→89:10:1)。
収量：2.5g(理論の9%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 397 [M-H]-
（実施例XLIV）
Figure 2010521515
1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール
4gの6-ニトロ-1H-インドールをバッチ形式で0℃にて20mgのジメチルホルムアミド中の800mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%)に加える。混合物を10分間撹拌してから1.86mlのヨウ化メチルを滴下し、混合物を一晩放置して周囲温度に戻す。次にそれを水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去する。
収量：4.54g(理論の104%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 177 [M+H]+
以下の化合物は実施例XLIVと同様に得られる。
(1) 1,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
Figure 2010521515
生成物を酢酸エチル/メタノール(95:5)から抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 208 [M+H]+
（実施例XLV）
Figure 2010521515
5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸
及び
Figure 2010521515
6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸
2gのベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸を11mlの無水酢酸に溶かして0℃に冷却する。温度が5℃より高くならないようにしながら、10mlの酢酸中の4.4mlの濃硝酸の溶液を滴下する。次に混合物を1.5時間撹拌してから200mlの氷水と混ぜ合わせる。固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。次にそれを熱エタノールに溶かす。周囲温度に冷却後、固体(5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸、約80%)を吸引ろ過する。真空中で溶媒を除去して、6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(約66%)を母液から得る。収量：250mg(理論の10%、約80%) 5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸
質量スペクトル(ESI-): m/z = 222 [M-H]-
収量：624mg(理論の25%、約66%) 6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸
質量スペクトル(ESI-): m/z = 222 [M-H]-
（実施例XLVI）
Figure 2010521515
2-アミノ-N-メチル-プロピオンアミド
2gの(1-メチルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸tert.ブチルを20mlのジクロロメタンに溶かし、ジオキサン中の塩化水素の4M溶液3.7mlと混ぜ合わせて周囲温度で24時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を10mlの1N水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンに分配する。水相をジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
収量：400mg(理論の40%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 103 [M+H]+
（実施例XLVII）
Figure 2010521515
2-[6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド
400mgの[6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-オキソ-アセチル-クロリドを1.5mlのテトラヒドロフランに溶かし、550μlの濃アンモニア(水中32%溶液)と混ぜ合わせて3.5時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を小量のメタノールから抽出する。固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
収量：140mg(理論の37%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 426 [M+H]+
以下の化合物は実施例XLVIIと同様に得られる。
(1) 2-[6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-N-メチル-2-オキソ-アセトアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 438 [M-H]-
(2) 2-[6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-2-オキソ-アセトアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 454 [M+H]+
(3) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(2-オキソ-2-ピロリジン1-イル-アセチル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 480 [M+H]+
（実施例XLVIII）
Figure 2010521515
[6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]-オキソ-アセチル-クロリド
1.1gの3,5-ジクロロ-N-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-フェニルスルホンアミドを15mlのジエチルエーテルに溶かし、0℃に冷却し、296μlの塩化オキサリルと混ぜ合わせる。次に混合物を0℃で2時間及び周囲温度で12時間撹拌する。50℃で蒸留して溶媒を除去する。このようにして得られた粗生成物を直接さらに反応させる(XLVII)。
収量：1.34g(理論の96%)
（実施例XLIX）
Figure 2010521515
5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸
100mgの5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルを1.2mlのテトラヒドロフランに溶かし、水酸化リチウムの1M溶液(水中)349μlと混ぜ合わせて、周囲温度で一晩撹拌する。次に混合物を0℃に冷却し、350μlの1M塩酸と混ぜ合わせて酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液に分配する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 20:1)。
収量：40mg(理論の41%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 558 [M+H]+
（実施例L）
Figure 2010521515
5-ニトロ-インドール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル-3-メチル
5.9gの5-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルを100mlのアセトニトリルに溶かし、100mgのN,N-ジメチルアミノ-ピリジンと混ぜ合わせ、それに20mlのテトラヒドロフラン中の6.4gのジ-tert.-ブチル-ジカルボナートの溶液を滴下する。混合物を周囲温度で一晩撹拌してから30℃に30分間加熱し、0℃に冷却する。このようにして沈殿した固体を吸引ろ過する。真空中で母液から溶媒を除去し、残留物を石油エーテル/酢酸エチルから抽出する。
収量：7.4g(理論の86%)
Rf値: 0.50(シリカゲル:石油エーテル/酢酸エチル 3:1)
（実施例LI）
Figure 2010521515
ピロリジン-2-カルボン酸-メチルアミド*CF 3 CO 2 H
200mgの2-メチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを2mlのジクロロメタンに溶かし、1mlのトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせて周囲温度で2時間撹拌する。次に真空中で揮発成分を除去し、残留物をジクロロメタンとジエチルエーテルに溶かしていくらかの活性炭と混ぜ合わせる。次に溶液をろ過し、真空中でエバポレートし、残留物を真空中で乾燥させる。
このようにして得られた生成物をV(8)で直接さらに反応させる。
（実施例LII）
Figure 2010521515
3-クロロ-5-メチル-アニリン
2.4gの3-クロロ-5-ニトロ-トルエンを35mlのエタノールに溶かし、15.8gの二塩化スズ二水和物と混ぜ合わせて3時間還流させる。真空中で溶媒を除去し、残留物を4M水酸化ナトリウム溶液に取り、ケイソウ土でろ過する。フィルターケークを酢酸エチルで徹底的に洗浄する。水相を酢酸エチルで3回抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル 81:15→70:30)。
収量：1.59g(理論の80%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 142 [M+H]+
（実施例LIII）
Figure 2010521515
1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸
及び
Figure 2010521515
2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸
1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルと2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルの混合物(実施例LV)670mgを20mlのエタノールに溶かし、10mlの1M水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせて2時間撹拌する。次に10mlの1M塩酸を加え、混合物を水で希釈し、沈殿した固体を吸引ろ過する。次に固体をジクロロメタン/メタノール(90:10)に溶かす。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物を真空中で乾燥させる。1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸と2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸の混合物640mgを得、実施例XLII(13)又はXLII(14)で直接さらに反応させる。
（実施例LIV）
Figure 2010521515
1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル
及び
Figure 2010521515
2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチル
830mgの6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸を16mlのジメチルホルムアミドに溶かし、1.66gの炭酸カリウム及び823μlのヨウ化メチルと混ぜ合わせて50℃で4時間撹拌する。周囲温度に冷却後、混合物を水と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去する。残留物を熱ジメチルホルムアミドに溶かし、周囲温度に冷却後、沈殿した固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチルと2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルの混合物670mgを得、実施例LIIIで直接さらに反応させる。
（実施例LV）
Figure 2010521515
[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ヒドロキシメチル-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチル
110mgの5-[tert-ブトキシカルボニルメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルを3mlのテトラヒドロフランに溶かし、0℃に冷却し、4.2mgの水素化ホウ素リチウムと混ぜ合わせて1時間撹拌する。次に混合物を周囲温度に戻して一晩撹拌する。次にそれを酢酸エチルと氷水に分配し、クエン酸を添加してpHを4に調整し、相を分ける。有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上(酢酸エチル)でクロマトグラフ処理する。
収量：43mg(理論の41%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 544 [M+H]+
〔最終化合物の調製〕
（実施例1）
Figure 2010521515
[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
1.24gの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを10mlのジクロロメタンに溶かす。撹拌しながら5mlのトリフルオロ酢酸を加える。混合物を周囲温度で2時間撹拌してから真空中で溶媒を除去する。残留物をジイソプロピルエーテルとシクロヘキサンから抽出する。
収量：1.09g(理論の97%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 520 [M+H]+
以下の化合物は実施例1と同様に得られる。
(1) [(1-ベンジルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(2) [(1-ベンジルカルバモイル-1H-インドール-4-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(3) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 518 [M+H]+
(4) [(1-ベンゾイル-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 501 [M-H]-
(5) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルアセチル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 517 [M+H]+
(6) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 519 [M+H]+
(7) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
 質量スペクトル(ESI+): m/z = 503 [M+H]+
(8) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸を形成するための{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸tert.ブチルの分解の副生物として得られる。生成物を分取用HPLCで分離する。
質量スペクトル(ESI-): m/z = 597 [M-H]-
(9) [(1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 505 [M+H]+
(10) [(1-フェニルスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 539 [M-H]-
(11) [(1-ベンジルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 534 [M+H]+
(12) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルメタンスルホニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 553 [M-H]-
(13) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 565 [M+H]+
(14) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 565 [M+H]+
(15) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピラジン-2-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 520 [M-H]-
(16) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(1-オキシ-ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 537 [M+H]+
(17) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸*CF3CO2H
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 401 [M+H]+
(18) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 458 [M+H]+
(19) [N-(3,5-ジクロロ-フェニル-スルホニル)-N-(1-ジメチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 472 [M+H]+
(20) {N-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-N-[1-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸*CF3CO2H
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 515 [M+H]+
(21) [[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 578 [M+H]+
(22) 5-[カルボキシメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 472 [M-H]-
(23) [(2-カルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 459 [M+H]+
(24) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(フェニルエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-アミノ}-酢酸*CF3CO2H
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 504 [M+H]+
(25) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(フェニルエチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)]-アミノ}-酢酸*CF3CO2H
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 504 [M+H]+
(26) [(9H-カルバゾール-3-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 449 [M+H]+
(27) [(3-クロロ-5-メトキシ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(28) [(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-スルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 478 [M+H]+
(29) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 620 [M-H]-
Rf値: 0.30 (シリカゲル: ジクロロメタン/メタノール 95:5)
(30) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 512 [M+H]+
(31) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(ピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸*CF3CO2H
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 511 [M+H]+
(32) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 454 [M-H]-
(33) [(3-ベンジルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(34) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-フェニルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 518 [M+H]+
(35) [(3-カルバモイル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 442 [M+H]+
(36) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 527 [M+H]+
(37) [[9-(2-フェニルスルホニル-エチル)-9H-カルバゾール-3-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 615 [M-H]-
(38) {6-[カルボキシメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-3-フェニルカルバモイル-インドール-1-イル}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 574 [M-H]-
(39) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-ジメチルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 470 [M+H]+
(40) [(3-シアノ-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 438 [M+H]+
(41) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 484 [M+H]+
(42) [(3-カルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 456 [M+H]+
(43) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 471 [M-H]-
(44) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 471 [M-H]-
(45) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 527 [M-H]-
(46) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 525 [M+H]+
(47) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(1-メチルカルバモイル-エチルカルバモイル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 527 [M+H]+
(48) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(49) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 470 [M+H]+
(50) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 510 [M+H]+
(51) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 524 [M+H]+
(52) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-フェニルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 532 [M+H]+
(53) [(3-ベンジルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 544 [M-H]-
(54) [(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 418 [M+H]+
(55) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルカルバモイル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 470 [M+H]+
(56) [(3-アミノオキサリル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 482 [M-H]-
(57) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルアミノオキサリル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 498 [M+H]+
(58) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルアミノオキサリル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 512 [M+H]+
(59) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(2-オキソ-2-ピロリジン1-イル-アセチル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 536 [M-H]-
(60) [[3-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 496 [M+H]+
(61) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 444 [M+H]+
(62) 5-[カルボキシメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 500 [M-H]-
(63) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-メチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 555 [M+H]+
(64) [(3-カルバモイル-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 501 [M+H]+
(65) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 526 [M+H]+
(66) [(3-シクロプロピルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 496 [M+H]+
(67) [[3-(シクロプロピル-メチル-カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 510 [M+H]+
(68) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(2-メチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(69) {(3-クロロ-5-メチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 490 [M+H]+
(70) {(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 470 [M+H]+
(71) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インダゾール-6-イル]-アミノ}-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 511 [M+H]+
(72) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-インダゾール-6-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 471 [M+H]+
(73) [(3-カルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 476 [M+NH4]+
(74) [(3-カルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI-): m/z = 457 [M-H]-
(75) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ヒドロキシメチル-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 488 [M+H]+
（実施例2）
Figure 2010521515
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸メチル
610mgの5-[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-メトキシカルボニルメチル-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルを8mlのジクロロメタンに溶かす。撹拌しながら4mlのトリフルオロ酢酸を加える。混合物を周囲温度で2時間撹拌してから真空中で溶媒を除去する。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物を10mlのジクロロメタンに取る。245mgの炭酸カリウムと150mgの3-ピリジルイソシアナートを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌する、真空中で溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配する。固体を沈殿させ、これを吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
収量：340mg(理論の54%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 535 [M+H]+
（実施例3）
Figure 2010521515
{(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸
220mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを10mlのジクロロメタンに溶かす。166mgの炭酸カリウムと121mgの3-ピリジルイソシアナートを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を水とジクロロメタンに分配する。水相をジクロロメタンで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物を8mlのジクロロメタンに取る。4mlのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物をジイソプロピルエーテルと石油エーテルから抽出する。固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 521 [M+H]+
（実施例4）
Figure 2010521515
 [(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸
40mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸を2mlのジクロロメタンに溶かす。100μlの無水酢酸を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。真空中で揮発成分を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーでジクロロメタン/メタノール(99:1→85:15)を用いて精製する。このようにして得られた生成物をジエチルエーテル/ジイソプロピルエーテルから抽出する。固体を吸引ろ過し、真空中で乾燥させる。
収量：15mg(理論の34%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 443 [M+H]+
（実施例5）
Figure 2010521515
[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-アミノ]-酢酸
300mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-アミノ]-酢酸tert.ブチルを4mlの4N HCl溶液(ジオキサン中)に溶かす。混合物をRTで一晩撹拌し、真空中で溶媒を除去する。残留物をジクロロメタンから抽出する。
収量：155mg(理論の58%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 458 [M+H]+
以下の化合物は実施例5と同様に得られる。
(1) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 520 [M+H]+
(2) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル]-アミノ}-酢酸*HCl
Figure 2010521515
粗生成物をジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 521 [M+H]+
(3) 5-[カルボキシメチル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸メチル
Figure 2010521515
反応の終了後、真空中でジオキサンを除去する。残留物をジエチルエーテルに取り、固体をろ別する。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する。このようにして得られた生成物をジイソプロピルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 476 [M+H]+
(4) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸
Figure 2010521515
粗生成物をジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 520 [M+H]+
(5) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸*HCl
Figure 2010521515
質量スペクトル(ESI+): m/z = 521 [M+H]+
(6) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル]-酢酸
Figure 2010521515
粗生成物をジエチルエーテルから抽出する。
質量スペクトル(EI): m/z = 398 [M]+
（実施例6）
Figure 2010521515
[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸
512mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸メチルを5mlのテトラヒドロフランに溶かす。3mlの1N水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌する。それを氷水で希釈し、沈殿した固体を吸引ろ過する。固体を15mlのジクロロメタンに取り、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを用いて(10:0→9:1)クロマトグラフ処理する。
収量：24mg(理論の5%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 475 [M-H]-
（実施例7）
Figure 2010521515
[(3-クロロ-5-エチル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸
104mgの[(3-クロロ-5-エチニル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸を5mlの酢酸エチルに溶かす。30mgの二酸化白金を加え、混合物を3バールの水素圧で5.5時間水素化する。次に吸引ろ過で触媒を除去し、真空中で溶媒を除去し、残留物を分取用HPLCで精製する。
収量：38mg(理論の36%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 469 [M-H]-
（実施例8）
Figure 2010521515
[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸-2-ジメチルアミノ-エチルエステル*HCl
115mgの[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸を5mlのテトラヒドロフランに溶かす。それに90mgのカルボニルジイミダゾールを加え、混合物を1時間還流させる。さらに1時間周囲温度で撹拌後、56μlの2-ジメチルアミン-エタノールを加える。混合物を2時間還流させ、周囲温度で1時間撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウム溶液に分配する。有機相を水で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を除去し、残留物を4mlのジクロロメタンに取る。それにジオキサン中の塩化水素の4N溶液100μlを滴下する。真空中で溶媒を除去し、残留物をトルエンに2回取り、真空中でトルエンを再び除去する。
収量：105mg(理論の74%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 529 [M+H]+
(1) [(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸エチル
Figure 2010521515
水仕上げ後、粗生成物を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル及び石油エーテルから抽出する。
質量スペクトル(ESI+): m/z = 486 [M+H]+
（実施例9）
Figure 2010521515
[(3-クロロ-5-エチニル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸
134mgの[(3-クロロ-5-トリメチルシリルエチニル-フェニルスルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸を2mlのメタノールに溶かし、50mgの炭酸カリウムと混ぜ合わせて周囲温度で2時間撹拌する。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、4M塩酸で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 100:0→95:5)。
収量：108mg(理論の93%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 465 [M-H]-
（実施例10）
75mgの活性物質を含むコーティング錠剤
1錠剤コアは下記成分を含む：
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
コーンスターチ 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
製法：
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤製造機で直径13mmのブランクを製造し、次にこれらを適切な機械を用いてメッシュサイズ1.5mmのふるいに通して裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの質量：230mg
ダイ：9mm、凸状
このようにして製造した錠剤コアを基本的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。完成フィルムコーティング錠剤を蜜蝋で磨く。
コーティング錠剤の質量：245mg。
（実施例11）
100mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤は下記成分を含む：
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均質に湿らせる。湿潤組成物をふるいにかけ（2.0mmメッシュサイズ）、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、それを再びふるいにかけて（1.5mmメッシュサイズ）潤沢剤を加える。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の質量：220mg
直径：10mm、二平面、両面に切子面あり、片面に刻み目あり。
（実施例12）
150mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤は下記成分を含む：
活性物質 50.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイドシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
製法：
活性物質をラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合し、20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズが1.5mmのふるいに通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じふるいに再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の質量：300mg
ダイ：10mm、フラット
（実施例13）
150mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル剤
1カプセル剤は下記成分を含む：
活性物質 50.0mg
コーンスターチ（乾燥） 約80.0mg
ラクトース（粉末） 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
製法：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズが0.75mmのふるいに通し、適切な装置を用いて均一に混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：約320mg
カプセルシェル：1号サイズの硬ゼラチンカプセル
（実施例14）
150mgの活性物質を含む座剤
1座剤は下記成分を含む：
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアラート 840.0mg
2,000.0mg
製法：
座剤練薬を融かした後、その中に活性物質を均一に分布させ、この溶融物をチルド型に注ぐ。
（実施例15）
50mgの活性物質を含む懸濁液
100mlの懸濁液は下記成分を含む：
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロース-Na-塩 0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70％ソルビトール溶液 20.00g
調味料 0.30g
蒸留水を加えて 100mlへ
製法：
蒸留水を70℃に加熱する。その中にp-ヒドロキシ安息香酸メチル及びp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共に撹拌しながら溶かす。この溶液を周囲温度に冷まし、活性物質を加え、撹拌しながらその中に均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び調味料を加えて溶かした後、懸濁液を撹拌しながら吸引して空気を除く。
5mlの懸濁液は50mgの活性物質を含む。
（実施例16）
10mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水を加えて 2.0mlへ
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
（実施例17）
50mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水を加えて 10.0mlへ
製法：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して10mlのアンプルに移す。

Claims (11)

  1. 下記一般式(I)
    Figure 2010521515
     （式中、
    Rは下記式
    Figure 2010521515
     （式中、
    R1は、H、C1-6-アルキル又は下記式の基を表し、
    Figure 2010521515
     ここで、前記R1について言及したC1-6-アルキル基は、C1-6-アルキル-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルオキシ、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、モルフォリン-4-イル-C1-3-アルキルオキシ、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシで置換されていてもよく、
    R2及びR3は相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C2-4-アルキニル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-3-ペルフルオロアルコキシ、C1-3-アルコキシ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシを表し、
    かつ
    AはCH又はNを表す）
    の基を表し、
    かつ下記ヘテロ環式基は、
    Figure 2010521515
     下記式
    Figure 2010521515
     の基を表し、
    ここで、前記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ii)及び(In)のヘテロ環は、それぞれ任意に5環の炭素のところで、C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、シアノ、C1-3-ペルフルオロアルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-4-アルキニル、C2-4-アルケニル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル、カルボキシ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、前記2個の基は同一又は異なっていてよく、各炭素原子は1個だけの基を保有するものとし、かつ
    前記式(Ib)のヘテロ環式基は任意に5環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルで置換されていてもよく、かつ
    R4は、H、シアノ、C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、フェニルスルホニル-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-6-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-6-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
    アミノカルボニル、C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、アリール-アミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、
    任意にヒドロキシ又はC1-3-アルキル-アミノカルボニルで置換されていてもよい4員〜7員シクロアルキレンイミノ-カルボニル、
    モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
    アミノカルボニル-カルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル-カルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル-カルボニル、4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル-カルボニル、
    C1-3-アルキル-スルホニル、フェニル-C1-3-アルキルスルホニル又はフェニルスルホニル（任意に該フェニル部分で1若しくは2個の塩素原子にて置換されていてもよい）
    を表し、
    ここで、R4の定義で言及した前記C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル及びN-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル基は、それぞれ該アルキル部分でアリール、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C3-6-シクロアルキル-アミノ、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又はC1-3-アルキルアミノカルボニルにて置換されていてもよく、かつ
    R4の定義で言及した前記アリール基は、0〜3個の窒素原子を含んでよく、ニトロで置換されていてもよい6員芳香族系である）
    の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
  2. Rが請求項１に記載の式の基を表し、式中、
    R1がH、C1-6-アルキル又は下記式の基を表し、
    Figure 2010521515
     ここで、前記R1について言及したC1-6-アルキルは、C1-6-アルキル-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ-カルボニルオキシ、C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニルで置換されていてもよく、
    R2及びR3は、相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C2-4-アルキニル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-2-アルコキシ又はシアノを表し、かつ
    AはCH又はNを表し、
    かつ下記へテロ環式基は、
    Figure 2010521515
     下記式の基を表し、
    Figure 2010521515
     ここで、前記式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ii)及び(In)の基は、それぞれ任意に5環の炭素原子のところで、C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、シアノ、C3-6-シクロアルキル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-ペルフルオロアルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-2-アルキルオキシ-カルボニル、カルボキシ-C1-2-アルキル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニルの中から選択される1又は2個の基で置換されていてもよく、前記2個の基は同一又は異なっていてよく、各炭素原子は1個だけの基を保有するものとし、かつ
    前記式(Ib)のヘテロ環式基は任意に、5環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
    R4は、H、シアノ、C1-4-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル、フェニルスルホニル-C1-4-アルキル、
    C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-4-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
    アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、[N,N-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ]-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、アリール-アミノ-カルボニル、アリール-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、
    任意にヒドロキシ又はメチルアミノカルボニルで置換されていてもよい4員〜7員シクロアルキレンイミノ-カルボニル、
    モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(メチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
    アミノカルボニル-カルボニル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル-カルボニル、
    C1-2-アルキル-スルホニル、フェニル-C1-2-アルキル-スルホニル又はフェニルスルホニル（任意に該フェニル部分で1又は2個の塩素原子にて置換されていてもよい）
    を表し、
    さらに前記R4の定義で言及したアリール基は、0〜2個の窒素原子を含んでよく、ニトロで置換されていてもよい6員芳香族系である、
    請求項１に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
  3. Rが請求項１に記載の式の基を表し、式中、
    R1はH、C1-4-アルキル又は下記式の基を表し、
    Figure 2010521515
     ここで、前記R1について言及したC1-4-アルキル基は、C1-4-アルコキシ、ヒドロキシ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル又は4-(メチル)-ピペラジン-1-イルで置換されていてもよく、
    R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素、C1-2-アルコキシ、C2-3-アルキニル又はC1-2-アルキルを表し、かつ
    Aは、CH又はNを表し、
    かつ下記ヘテロ環式基は、
    Figure 2010521515
     下記式の基を表し、
    Figure 2010521515
     ここで、前記(Ia1)、(Ia2)及び(Ie1)のヘテロ環は、それぞれ任意に5環の炭素原子のところで、C1-2-アルキル、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシル、メトキシ-カルボニル、アミノカルボニル、メチル-アミノカルボニル、ジメチル-アミノカルボニル、アミノメチル又はヒドロキシメチルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
    前記(Ib1)のヘテロ環式基は、任意に5環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
    R4は、H、シアノ、C1-4-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル、フェニルスルホニル-C1-4-アルキル、
    C1-4-アルキル-カルボニル、カルボキシル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-4-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
    アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、(ニトロフェニル)-アミノ-カルボニル、フェニル-C1-2-アルキル-アミノ-カルボニル、ピリジニルアミノ-カルボニル、ピラジニルアミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、
    アゼチジン-1-イル-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、2-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
    アミノカルボニル-カルボニル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、モルフォリン-4-イルカルボニル-カルボニル、
    ベンジル-スルホニル、フェニルスルホニル又は3,5-ジクロロ-フェニル-スルホニルを表す、
    請求項２に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
  4. Rが請求項１に記載の式の基を表し、式中、
    R1がH、又は任意にジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
    R2及びR3が、相互独立に塩素、エチニル、メトキシ、メチル又はエチルを表し、かつ
    AがCH又はNを表し、
    かつ下記ヘテロ環式基が、
    Figure 2010521515
     下記式の基を表し、
    Figure 2010521515
     ここで、前記(Ia1)及び(Ie1)の基はそれぞれ任意に、5環の炭素原子のところで、C1-2アルキル、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシカルボニルメチル、アミノカルボニル又はヒドロキシメチルの中から選択される基で置換されていてもよく、かつ
    前記(Ib1)のヘテロ環式基は任意に、5環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
    R4は、H、シアノ、C1-3-アルキル、フェニル-C1-2-アルキル、フェニルスルホニル-C1-2-アルキル、
    C1-3-アルキル-カルボニル、C1-2-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-C1-2-アルキル-カルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
    アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、N-(シクロプロピル)-N-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル、(N,N-ジメチル-アミノ)-エチル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、(ニトロフェニル)-アミノ-カルボニル、フェニル-C1-3-アルキル-カルボニル、フェニル-C1-2-アルキル-アミノ-カルボニル、ピリジニルアミノ-カルボニル、ピラジニルアミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジン-3-イルアミノ-カルボニル、
    アゼチジン-1-イル-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、2-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
    アミノカルボニル-カルボニル、C1-2-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、
    ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す、
    請求項３に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
  5. Rが請求項１に記載の式の基を表し、式中、
    R1がH、メチル、エチル又は2-ジメチルアミノ-エチルを表し、
    R2及びR3が相互独立に塩素、エチニル、メトキシ、メチル又はエチルを表し、かつ
    AがCH又はNを表し、
    かつ上述したとおりにR4で置換されていてもよい下記ヘテロ環式基が、
    Figure 2010521515
     下記式の基を表し、
    Figure 2010521515
     ここで、前記(Ia1)のヘテロ環式基は任意に、該フェニル環に隣接する5環の炭素原子のところでトリフルオロメチルカルボニルにて置換されていてもよく、かつ
    前記(Ie1)のヘテロ環式基は任意に、該フェニル環に隣接する5環の炭素原子のところでカルボキシル、アミノ-カルボニル又はヒドロキシメチルにて置換されていてもよく、かつ
    前記(Ib1)のヘテロ環式基は任意に、5環の窒素原子のところでメチル又はヒドロキシカルボニルメチルにて置換されていてもよく、かつ
    R4は、H、シアノ、エチル、フェニル-エチル、フェニルスルホニル-エチル、
    メチル-カルボニル、メトキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、
    アミノカルボニル、メチル-アミノカルボニル、ジメチル-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、N-(シクロプロピル)-N-(メチル)-アミノカルボニル、(N,N-ジメチル-アミノ)-エチル-アミノ-カルボニル、1-(メチルアミノカルボニル)-エチル-アミノ-カルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、ベンジルアミノ-カルボニル、3-ニトロ-フェニルアミノ-カルボニル、2-ニトロ-フェニルアミノ-カルボニル、ピリジン-3-イルアミノ-カルボニル、ピリジン-4-イルアミノ-カルボニル、ピラジニルアミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジン-3-イルアミノ-カルボニル、
    アゼチジン-1-イル-カルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、2-(メチルアミノカルボニル)-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、(ピペラジン-2-オン-4-イル)-カルボニル、
    アミノカルボニル-カルボニル、メチルアミノカルボニル-カルボニル、ジメチル-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル-カルボニル、
    ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す、
    請求項４に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。
  6. 請求項１に記載の下記化合物：
    (1)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
    (2)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
    (3){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(3-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
    (4){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
    (5) {(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ニトロ-フェニルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
    (6)[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸、
    (7)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
    (8){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(ピリジン-4-イルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-酢酸、
    (9)[(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-スルホニル)-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミノ]-酢酸、
    (10){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(モルフォリン-4-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
    (11)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)-アミノ]-酢酸、
    (12)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-メチルカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-アミノ]-酢酸、
    (13){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
    (14)[(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
    (15)[[3-(アゼチジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸、
    (16){(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[3-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
    (17)[[3-(シクロプロピル-メチル-カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-6-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-酢酸、
    (18){(3-クロロ-5-メチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸、
    (19){(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-酢酸及び
    (20)[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(3-ヒドロキシメチル-1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-酢酸、
    そのエナンチオマー、混合物及び塩。
  7. 請求項１〜６に記載の化合物と無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
  8. 必要に応じて１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項７に記載の塩を含む医薬組成物。
  9. Ｉ型及びII型糖尿病の治療に適する医薬組成物を調製するための、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項７に記載の塩の使用。
  10. 請求項８に記載の医薬組成物を調製するための方法であって、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物又は請求項７に記載の塩を非化学的方法で１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法。
  11. 請求項１〜７に記載の一般式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
    ａ）下記一般式(IV)
    Figure 2010521515
     （式中、R2、R3、X、Y、Z及びAは請求項１の定義どおり）
    の化合物をアルキル化し、及び
    ｂ）所望により、反応中に反応性基を保護するために使用したいずれの保護基をもその後又は同時に切断し、及び／又は
    ｃ）このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、及び／又は
    ｄ）このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のため、その生理学的に許容しうる塩に変換する
    ことを特徴とする方法。
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