JP2010512328A - インダノン系コリンエステラーゼ阻害薬の組成物、合成および使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、コリンエステラーゼの阻害が望まれる医学的状態の治療および／または予防に有利に使用可能な新規なインダノン誘導体を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２００６年１２月１１日出願の米国暫定特許出願第６０／８６９４９９号の恩恵を主張するものであり、その出願は全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

本発明は、インダノン誘導体の組成物、インダノン誘導体の合成およびインダノン誘導体の使用方法に関するものである。本発明は詳細には、コリンエステラーゼ阻害薬が望まれる医学的状態の治療および／または予防に有用なインダノン系化合物の合成、組成物および使用方法に関するものである。

コリンエステラーゼは、ヒトの神経系の適切な機能に必要である。コリンエステラーゼの量が臨界レベル以下に低下すると、筋肉への神経インパルスはもはや制御できなくなり、結果的に重大な結果となったり、死に至ることもある。コリンエステラーゼという用語は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）およびブチリルコリンエステラーゼ（ＢＣｈＥまたはＢｕＣｈＥ）という二つの酵素のいずれかを指す。ＲＢＣコリンエステラーゼ、赤血球コリンエステラーゼまたは（最も正式には）アセチルコリンアセチルヒドロラーゼとも称されるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は、主として血中および神経シナプスにおいて認められる。シュードコリンエステラーゼ、血漿コリンエステラーゼまたは（最も正式には）アシルコリンアシルヒドロラーゼとも称されるブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）は、主として肝臓で認められる。これらの酵素のいずれも、コリン作動性ニューロンが活性化後にそれの休止状態に戻るようにする上で必要な、神経伝達物質であるアセチルコリンのコリンおよび酢酸への加水分解を触媒するものである。

アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は、神経伝達物質アセチルコリン（筋肉収縮を活性化する神経によって放出される化学物質）の加水分解を触媒し、神経細胞間および神経細胞と筋肉との間のインパルスの適切な伝達を維持する上で役立つ四量体タンパク質である。多様な神経および神経筋の障害または疾患に、コリン作用の減退が関与している。多くの場合、そのような障害または疾患に最も有効な治療では、アセチルコリンの分解を阻害するコリンエステラーゼ阻害薬が用いられる。コリンエステラーゼ阻害薬または抗コリンエステラーゼは、コリンエステラーゼ酵素がアセチルコリンを分解するのを阻害することで、神経伝達物質であるアセチルコリンのレベルおよび作用期間の両方を高める化学物質またはリガンドである。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、アルツハイマー病またはアルツハイマー型認知症、ハンチントン病、ピック病、運動失調、重症筋無力症（変性性神経筋障害）および緑内障の治療において臨床的に使用されている。

アルツハイマー病またはアルツハイマー型認知症（アルツハイマー型老年性認知症とも称される）は、神経細胞を殺し、脳における神経接続を破壊する進行性の病気である。その疾患は、脳組織における損傷によって生じる精神的変化を特徴とする。これらの変化は剖検まで肉眼で見ることができないことから、その疾患の診断は、患者が有する症状に基づくものである。症状には、認識、記憶および判断の漸次喪失ならびに気分および行動の障害などがある。この疾患の正確な原因は不明であるが、研究者らは、炎症応答、遺伝的因子および環境上の影響などの疾患進行に寄与し得るいくつかの要素を発見している。

世界全体でのアルツハイマー病の罹患率は不明である。しかしながら、最近の報告では、米国人約４５０万人がアルツハイマー病を有することが示唆されている。ベビーブーム世代が２０５０年までには６５歳を超えることから、その年までには、この数字は１３００万人を超えると推定されている。アルツハイマー病は、認知症（健常な精神機能の喪失）の主因であり、米国における死因の第８位である。アルツハイマー病罹患者の寿命は通常は短くなるが、診断後３から２０年程度は生きることができる。

アルツハイマー病は不可逆的であり、現時点ではこの疾患に治療法はない。現在使用可能な薬物治療は、主として疾患の症状を緩和または改善することを目的としている。コリンエステラーゼ阻害薬がアルツハイマー病の症状を低減および安定されることが明らかになっていることから、それらが一般に処方され、ＦＤＡによって承認されている唯一の薬剤である。ＦＤＡが承認したコリンエステラーゼ阻害薬は、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、タクリン（コグネックス（登録商標））、リバスティグミン（エクセロン（登録商標））およびガランタミン（レミニール（登録商標））である。臨床試験によって、これらの薬剤がアルツハイマー病患者における認知、総合評価スコア、気分および行動を安定化または改善し得ることが明らかになっている。近年、ドネペジル（スギモト（Sugimoto）ら、米国特許第４８９５８４１号および第５１００９０１号；パティ（Pathi）らＷＯ２００７０７７４４３；パータサラディ（Parthasaradhi）らＷＯ２００５００３０９２；デュベイ（Dubey）らＷＯ２００５０７６７４９；グートマン（Gutman）らＷＯ２００００９４８３；Sugimoto et al. J Med Chem 1995, 38, 481）が、アルツハイマー病治療の一次療法として用いられている。

しかしながら、ドネペジルを含む現在臨床的に使用されているいずれのＡＣｈＥ阻害薬にも顕著な限界がある。それらは、薬物動態において患者間変動がかなり大きく、他薬剤との相互作用が大きい。患者間変動性および他薬剤との相互作用（薬剤−薬剤相互作用）の重要な理由には、これら薬剤の代謝における遺伝的に決定されている差が関与している。現在臨床的に使用されている全てのＡＣｈＥ阻害薬が、リバスティグミンを除く２Ｄ６および１Ａ２アイソザイムなどのシトクロムＰ４５０アイソザイム３Ａ４を介して肝臓でかなり代謝される。肝臓代謝も、ある薬剤が臨床的に重要な薬物動態的薬剤相互作用に関与する可能性を決定する主要な因子である（Buffum et al., Geriatric Nursing 2005, 26, 74-78）。ＣＹＰアイソザイムであるＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ１Ａ２に関しては患者においてかなりの多形性があり（Shah, R. R. Phil. Trans. R. Soc. B. 2005, 360, 1617-1638）、この多形性は、これらＡＣｈＥ阻害薬の血漿レベルをかなり上昇させることが明らかになっている。従って、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ１Ａ２を持たない代謝の遅い人が、特に有害薬物相互作用の素因を有し得る。さらに、ジアゼパム、ワーファリンおよびフェニトインなどのシトクロムＰ４５０酵素系に対する基質である多くの薬剤が、これらのＡＣｈＥ阻害薬と相互作用することが知られている。これらＡＣｈＥ阻害薬を服用している患者において報告されている最も一般的な有害効果には、吐き気、嘔吐、下痢および筋けいれんなどがある。報告されている他の有害効果には、肝臓障害、不整脈、心血管障害、頻脈、眩暈、異常歩行、攻撃性、不安、食欲不振、譫妄、錯乱、睡眠障害、咳および呼吸困難がある（Iimura et al.、ＷＯ２００７０５２５４１）。

アルツハイマー患者の大半が高齢者であり、５５から８５歳の年齢群である。これらの患者が１以上のアルツハイマー病以外の健康障害を有しており、最も可能性が高いものは糖尿病、心血管問題（例：アテローム性動脈硬化、高血圧）、慢性疼痛、喘息ならびに肝臓および腎臓の機能低下であることが認められている。これらＡＣｈＥ阻害薬の最も懸念される有害効果は、薬剤−薬剤相互作用および心臓障害である。これら薬剤に関連するＣＹＰ介在代謝経路が、有害効果の主原因となっている。糖尿病、心血管、喘息および慢性疼痛適応症の治療に現在利用可能な薬剤の大半が、ＣＹＰ酵素によって代謝される。従って、ＡＣｈＥ阻害薬で治療されるアルツハイマー患者は、薬剤−薬剤相互作用由来の副作用のリスクが相対的に高くなる。場合によっては、これらの有害効果は、生命を脅かすものとなり得る。まとめると、これらの臨床的制限は、アルツハイマー病治療用のより安全な治療薬を開発する必要があるという点に行き着く。

従って、身体において好ましく非ＣＹＰ介在代謝を受けるが、現在利用可能な療法と同等または改善された治療標的活性を示す新規なＡＣｈＥ阻害薬の開発は、アルツハイマー病治療用の有効かつより安全な薬を提供するものと考えられる。

本発明は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害薬が望まれる医学的状態を治療および／または予防する上で有用な新規なインダノン誘導体、その誘導体の合成、組成物およびインダノン誘導体の使用方法に関するものである。本発明は、そのようなインダノン系アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の合成方法を提供する。本発明はさらに、インダノン系アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の使用方法、そしてアルツハイマー病ならびにハンチントン病、ピック病、運動失調、重症筋無力症および緑内障などの他の神経変性疾患の治療のためのインダノン系アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の組成物をも提供する。

本発明の化合物は、アルツハイマー病治療において特に効果的でより安全性の高い次世代の新規なアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を提供する。それらは、非常に望ましい代謝的、薬物動態的および薬理的プロファイルを有することから有利である。本発明の化合物は、
１）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬活性を示し；
２）ヒト身体における主として非酸化的もしくは非ＣＹＰ酵素介在の代謝を受け；
３）主として、ヒト身体においてエステラーゼ類および／またはペプチダーゼ類などの加水分解酵素によって代謝され；
４）治療上不活性であるか非常に活性の低い半減期が短い代謝物を形成するよう設計されている。

従って本発明の化合物は、良好なアセチルコリンエステラーゼ阻害薬活性有する特徴を示し、主として非シトクロムＰ４５０酵素介在代謝もしくは非酸化的代謝を受け、治療上不活性であるか非常に活性が低い代謝物を形成する。本発明の化合物における非シトクロムＰ４５０酵素介在代謝および治療上不活性もしくは非常に活性の低い代謝物などの特徴は、薬剤−薬剤相互作用由来の副作用を緩和し得るものである。従って、これらの特徴を有することから本発明の化合物は、例えば慢性疼痛、糖尿病、心血管疾患および喘息などの慢性疾患に対して複数の薬剤投与を受けており、肝臓および腎臓の機能が低い患者などの人でのアルツハイマー病の治療において、より有効かつ安全である。

１態様において本発明は、下記構造式（Ｉ）を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含むインダノン誘導体を提供する（ただし、本発明の化合物は、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうちの一つ上に直接もしくはスペーサを介して結合しているか、それの中に挿入されている柔軟部分を有する）。

式中、
「Ａ」および「Ｄ」は、ＣＨまたはＮとなるように独立に選択され；
「Ｂ」は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）となるように選択され、ｎ＝１から５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル；好ましくはアシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドとなるように選択され；Ｒ^１とＲ^２またはＲ^２とＲ^３が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く；Ｒ^４とＲ^５が一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良い。

本発明は、コリンエステラーゼ酵素の阻害が望まれる医学的状態の治療および／または予防において有用なインダノン誘導体の合成、組成物および使用方法に関するものである。本発明は、アルツハイマー病ならびにハンチントン病、ピック病、運動失調、重症筋無力症および緑内障などの他の神経変性疾患の薬物治療のための化合物、組成物および方法を提供する。

定義
別段の断りがない限り、明細書および特許請求の範囲などの本願で用いられる下記の用語は、下記に示した定義を有する。指摘すべき点として、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「一つの」、「一つ」および「その」という単数形は、文脈によって明瞭に別内容が示されていない限り複数の指示対象を含むものである。標準的な化学用語の定義は、カレーらの著作（Carey and Sundberg (1992) ″Advanced Organic Chemistry 3^rd Ed.″ Vols. A and B, Plenum Press, New York）などの参考文献にある。本発明の実施においては、別段の断りがない限り、当業界の技術の範囲内にある質量分析、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法を用いる。本明細書に記載の組成物および製剤は、レミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990）にある製薬上許容される賦形剤および塩を用いて実施することができる。

「本発明の化合物」とは、本明細書に開示の構造式（Ｉ）から（Ｖ）によって包含される化合物を指す。本発明の化合物は、それの化学構造および／または化学名のいずれかによって識別することができる。化学構造と化学名に矛盾がある場合、化合物識別の決定要素は化学構造である。本発明の化合物は、１以上のキラル中心および／または二重結合を含むことができることから、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。従って、本明細書で描かれている化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋、エナンチオマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋）ならびにエナンチオマー混合物および立体異性体混合物などの示した化合物の全ての可能なエナンチオマーおよび立体異性体を包含するものである。エナンチオマー混合物および立体異性体混合物は、当業者には公知の分離技術またはキラル合成を用いて、それの成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。本発明の化合物は、エノール型、ケト型およびそれらの混合物などのいくつかの互変異型で存在しても良い。従って、本明細書に描かれる化学構造は、示された化合物の全ての可能な互変異型を包含するものである。本発明の化合物はさらに、１以上の原子が自然界で従来認められる原子質量と異なる原子質量を有する同位体標識化合物をも含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌなどがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物の部分構造が示されている場合に理解すべき点として、ダッシュ記号の括弧は、その部分構造の分子の残り部分への結合箇所を示している。

「本発明の組成物」は、少なくとも一つの本発明の化合物およびその化合物と一緒に患者に投与される製薬上許容される媒体を指す。患者に投与する場合、本発明の化合物は、有機反応混合物から分離されていることを意味する単離型で投与される。

「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を脱離させることで誘導される飽和もしくは不飽和の分岐、直鎖もしくは環状の一価炭化水素基を指す。代表的なアルキル基には、メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル類；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのプロピル類；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１、３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチル類などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アルキル」という用語は具体的には、いずれかの飽和度または飽和レベルを有する基、すなわち専ら単炭素−炭素結合を有する基、１以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１以上の三重炭素−炭素結合を有する基、および単、二重および三重炭素−炭素結合の混合を有する基を含むものである。具体的な飽和レベルを意図する場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」という表現を使用する。好ましくは、アルキル基は、１から２０個の炭素原子、より好ましくは１から１０個の炭素原子を含む。

「アルカニル」は、親アルカンの１個の炭素原子から１個の水素原子を脱離させることで誘導される飽和の分岐、直鎖もしくは環状アルキル基を指す。代表的なアルカニル基には、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのプロパニル類；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのブタニル類などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アルケニル」は、親アルケンの１個の炭素原子から１個の水素原子を脱離させることで誘導される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を指す。その基は、二重結合周囲でシスまたはトランスのいずれかのコンフォメーションであることができる。代表的なアルケニル基には、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イルなどのプロペニル類；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのブテニル類などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アルキニル」は、親アルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を脱離させることで誘導される少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分岐、直鎖もしくは環状アルキル基を指す。代表的なアルキニル基には、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのプロピニル類；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチニル類などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基によって置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「アシルオキシアルキルオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ″ＯＣ（Ｏ）Ｒ″′（Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基によって置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アシルアルキルオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）Ｒ″′（Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。。代表例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ″ＯＣ（Ｏ）Ｒ″′（Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表例には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アシルアルキルオキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）Ｒ″′（Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表例には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アシルアミノ」は、本明細書で定義の「アミド」を指す。

「アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義のアルキルまたはシクロアルキル基を表す）を意味する。代表例には、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「アルコキシ」は、基−ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義のアルキルまたはシクロアルキル基を表す）を指す。代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（アルコキシは本明細書で定義の通りである）を指す。

「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、基−ＯＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（アルコキシは本明細書で定義の通りである）を指す。同様に、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表例には、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アルコキシカルボニルアルキルアミノ」は、基−ＮＲＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（アルコキシは本明細書で定義の通りである）を指す。同様に、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表例には、−ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義のアルキルまたはシクロアルキル基である）を指す。代表例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「アルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義のアルキルまたはシクロアルキル基である）を指す。代表例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「アルキルチオ」は、基−ＳＲ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義のアルキルまたはシクロアルキル基である）を指す。代表例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「アミドまたはアシルアミノ」は、基−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ″（Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表例には、ホルミルアミノアセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニル−アミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「アミノ」は、基−ＮＨ_２を指す。

「アリール」は、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を脱離させることで誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。代表的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フッ素、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェアントレン、ピセン、プレイデン（pleidene）、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、アリール基は６から２０個の炭素原子、より好ましくは６から１２個の炭素原子を含む。

「アリールアルキル」は、炭素原子、代表的には末端炭素原子もしくはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のうちの一つがアリール基で置き換わっている非環状アルキルを指す。代表的には、アリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。具体的なアルキル部分を意図する場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルという命名を用いる。好ましくはアリールアルキル基は（Ｃ_６−Ｃ_３０）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ_１−Ｃ_１０）であり、アリール部分は（Ｃ_６−Ｃ_２０）であり、より好ましくはアリールアルキル基は（Ｃ_６−Ｃ_２０）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ_１−Ｃ_８）であり、アリール部分は（Ｃ_６−Ｃ_１２）である。

「アリールアルコキシ」は、−Ｏ−アリールアルキル基（アリールアルキルは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の通りである）を指す。

「アリールアルコキシカルボニルアルコキシ」は、アリールアルコキシが本明細書で定義の通りである基−ＯＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシを指す。同様に、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表例には、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＯＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＯＣＨ（ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＯＣ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ」は、アリールアルコキシが本明細書で定義の通りである基−ＮＲＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシを指す。同様に、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表例には、−ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨＣ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール（アリールは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の通りである）を指す。

「アリールオキシカルボニルアルコキシ」は、アリールオキシが本明細書で定義の通りである基−ＯＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）−アリールオキシを指す。同様に、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表例には、−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_５、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_５、−ＯＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_５、−ＯＣＨ（ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_５、−ＯＣ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_５などがあるが、これらに限定されるものではない。

「アリールオキシカルボニルアルキルアミノ」は、アリールオキシが本明細書で定義の通りである基−ＮＲＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）−アリールオキシを指す。同様に、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表例には、−ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_５、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_５、−ＮＨＣＨ（Ｃ_６Ｈ_５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_５、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_５、−ＮＨＣ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_５などがあるが、これらに限定されるものではない。

「カルバモイル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ（各Ｒ基は独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。

「カーバメート」は、基−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ″（Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表例には、メチルカーバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３）、エチルカーバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、ベンジルカーバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）などがあるが、これらに限定されるものではない。

「カーボネート」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。代表例には、メチルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３）、シクロヘキシルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_１１）、フェニルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_５）、ベンジルカーボネート（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）などがあるが、これらに限定されるものではない。

「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。

「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。

「シクロアルキル」は、置換されているまたは置換されていない環状アルキル基を指す。飽和の具体的なレベルを意図する場合、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」という命名を用いる。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、より好ましくは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルである。

「シクロヘテロアルキル」は、１以上の炭素原子（およびいずれか関連する水素原子）が独立に同一もしくは異なるヘテロ原子で置き換わっている飽和もしくは不飽和の環状アルキル基を指す。炭素原子に置き換える代表的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどがあるが、これらに限定されるものではない。飽和の具体的なレベルを意図する場合、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」という命名を用いる。代表的なシクロヘテロアルキル基には、エポキシド類、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基などがあるが、これらに限定されるものではない。

「シクロヘテロアルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義のシクロヘテロアルキルである）を指す。

「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲＲ′（ＲおよびＲ′は独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義のアルキルまたはシクロアルキル基を表す）を意味する。代表例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「薬剤由来」とは、構造的にそのような薬剤に関係する断片を指す。その断片の構造は、ヘテロ原子（ＮまたはＯ）に結合した水素原子が別の基（代表的には、前駆部分（promoiety））への共有結合で置き換わっている以外は、その薬剤と同一である。留意すべき点として、薬剤がカルボン酸、ホスホン酸またはリン酸の塩の形態である場合、そのような薬剤由来の相当する構造断片は、プロトン化された酸型に由来するものであると見なされる。

「薬剤」は、患者または哺乳動物に対して有効量で投与した場合に、治療および／または予防および／または診断用途を示す化合物を指す。

「エステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義のアルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、ヘテロアルキル、置換されているヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキルである）を指す。代表例には、メチルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３）、シクロヘキシルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_１１）、フェニルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_６Ｈ_５）、ベンジルエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）などがあるが、これらに限定されるものではない。

「エーテル」は、基−ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。

「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

「ヘテロアルコキシ」は、−Ｏ−ヘテロアルキル基（ヘテロアルキルは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の通りである）を意味する。

「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル」は、１以上の炭素原子（およびいずれか関連する水素原子）がそれぞれ独立に同一もしくは異なるヘテロ原子基で置き換わっている、それぞれアルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル基を指す。代表的なヘテロ原子基には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＯＳ−、−ＮＲ′−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ′−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）_２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＳｎＨ_２−（Ｒ′は、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い水素、アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、アリールまたは置換されているアリールである）などがあるが、これらに限定されるものではない。

「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の１個の原子からの１個の水素原子の脱離によって誘導される一価のヘテロ芳香族基を指す。代表的なヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキザリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ヘテロアリール基は、５から２０員のヘテロアリールであり、５から１０員のヘテロアリールが特に好ましい。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。

「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い定義のヘテロアリールである）を指す。

「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、代表的には末端炭素原子もしくはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子のうちの１個がヘテロアリール基によって置き換わっている非環状アルキル基を指す。具体的なアルキル部分を意図する場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルという命名を用いる。好ましくは、ヘテロアリールアルキル基はら６から３０炭素員ヘテロアリールアルキルであり、例えばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１から１０員であり、ヘテロアリール部分は５から２０員ヘテロアリール、より好ましくは６から２０員へテロアリールアルキルであり、例えばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１から８員であり、ヘテロアリール部分は５から１２員ヘテロアリールである。

「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。

「オキソ」は、二価の基＝Ｏを意味する。

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳類：ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿などの非ヒト霊長類ならびにサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモット等の齧歯類などの実験動物などのいずれかの構成員などがあるが、これらに限定されるものではない。非哺乳動物の例には、鳥、魚などがあるが、これらに限定されるものではない。その用語は、特定の年齢や性別を示すものではない。

「製薬上許容される」は、動物および詳細にはヒトでの使用に関して、連邦または州政府の規制当局が承認しているか承認可能であるか、米国薬局方その他の一般に認められている薬局方に列記されていることを意味している。

「製薬上許容される塩」とは、製薬上許容され、親化合物の望まれる薬理活性を有する本発明の化合物の塩を指す。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成されるか、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、シンナミル酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、粘液酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンなどの金属イオンによって置き換わっているか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基が配位している場合に形成される塩などがある。

「製薬上許容される媒体」とは、本発明の化合物を一緒に投与する希釈剤、補助剤、賦形剤または担体を指す。

「ホスフェート」は、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ′）（ＯＲ″）（Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。

「ホスホネート」は、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ′）（ＯＲ″）（Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。

「予防する」または「予防」とは、疾患または障害になるリスクの低下（すなわち、疾患の臨床症状の少なくとも一つが、疾患に曝露されるかその素因を有する可能性があるが、その疾患の症状をまだ経験しておらず、示してもいない患者において発症しないようにする）を指す。

「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するのに、身体内での変換を必要とする薬剤分子の誘導体を指す。プロドラッグは非常に多くの場合（ただし、必ずというわけではない）、親薬剤に変換されるまで薬理的には不活性である。

「前駆部分」は、薬剤分子内の官能基を保護する上で用いた場合に、薬剤をプロドラッグに変換する保護基の形態を指す。代表的には、前駆部分は、イン・ビボで酵素的手段または非酵素的手段によって開裂される結合を介して薬剤に結合している。

「保護基」は、分子中の反応性基に結合した時に、その反応性を遮蔽、低減または防止する原子群を指す。保護基の例は、グリーンらの著作（Green et al., ″Protective Groups in Organic Chemistry″, (Wiley, 2nd ed. 1991)）およびハリソンらの著作（Harrison et al., ″Compendium of Synthetic Organic Methods″, vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)）に記載されている。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などがあるが、これらに限定されるものではない。代表的なヒドロキシル保護基には、ベンジルおよびトリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルなど、ヒドロキシル基がアシル化またはアルキル化されているものなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「ラセミ体」は、キラル分子のエナンチオマーの等モル混合物を指す。

「柔軟部分」とは、本発明に従って化合物中に組み込むことができる加水分解可能な結合を含む部分を指し、アミド（−ＮＨＣ（Ｏ）−）、エステル（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）、カーボネート（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）、ホスフェート（−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−）、サルフェート（−ＯＳ（Ｏ）（Ｏ）Ｏ−）、ウレタン（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）、グリコシドまたはヒドロラーゼによって開裂可能な他の結合などがあるが、これらに限定されるものではない。グリコシド部分は、酸素（Ｏ−グリコシド結合として）または硫黄（Ｓ−グリコシド結合として）を介した別の基へのアノマー炭素での糖基の結合によって形成される。

「スペーサー」は、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、スルホンアミドによって置換されていても良く、ないしはアルキルの場合には、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^５１）のうちの１以上によって中断されていても良いアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロアリール基を指す。Ｒ^５１は、Ｈ、低級アルキルおよび置換された低級アルキルであることができる。

「置換されている」とは、１以上の水素原子がそれぞれ独立に同一または異なる置換基で置き換わっている基を指す。代表的な置換基には、−Ｘ、−Ｒ^５４、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ^５４、−ＳＲ^５４、−Ｓ、＝Ｓ、−ＮＲ^５４Ｒ^５５、＝ＮＲ^５４、−ＣＸ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^５４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｏ^３１、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５４、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１４）（Ｏ^３１）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^５４）（ＯＲ^５５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５４Ｒ^５５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^５４、−ＮＲ^５６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＮＲ^５６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５４Ｒ^５５、−ＮＲ^５７Ｃ（ＮＲ^５６）ＮＲ^５４Ｒ^５５および−Ｃ（ＮＲ^５６）ＮＲ^５４Ｒ^５５などがあるが、これらに限定されるものではない（各Ｘは独立にハロゲンであり；各Ｒ^５４、Ｒ^５５、Ｒ^５６およびＲ^５７は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されているヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、−ＮＲ^５８Ｒ^５９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５８または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５８であり、またはＲ^５８およびＲ^５９がそれら両方が結合している原子とともに、シクロヘテロアルキルまたは置換されているシクロヘテロアルキル環を形成していても良く；Ｒ^５８およびＲ^５９は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されているヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキルである）。

「サルフェート」は、基−ＯＳ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。

「スルホンアミド」は、基−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″（Ｒ′およびＲ″は独立に、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、Ｒ′およびＲ″がそれら両方が結合している原子とともに、シクロヘテロアルキルまたは置換されているシクロヘテロアルキル環を形成していても良い）を指す。代表例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−（ＮＲ′″）−ピペラジニルまたはイミダゾリル基（その基は、本明細書で定義の１以上の置換基によって置換されていても良く、Ｒ′″は本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）などがあるが、これらに限定されるものではない。

「スルホネート」は、基−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。

「チオ」は、基−ＳＨを意味する。

「チオエーテル」は、基−ＳＲ（Ｒは、本明細書で定義の１以上の置換基で置換されていても良い本明細書で定義のアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）を指す。

いずれかの疾患または障害について「治療する」または「治療」とは、１実施形態では、その疾患または障害を寛解する（すなわち、疾患またはそれの臨床症状のうちの少なくとも一つを進行を停止または低減すること）。別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、患者が認識できない少なくとも一つの物理パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、物理的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的（例えば、物理パラメータの安定化）または両方での疾患または症状の阻害を指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。

「治療上有効量」とは、疾患を治療する目的で患者に投与した場合に、その疾患に関してそのような治療を行う上で十分である化合物量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびそれの重度、そして治療を受ける患者の年齢、体重等に応じて変動するものであり、不要な実験を行うことなく当業者が決定することができる。

以下において、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。好ましい実施形態との関連で本発明を説明するが、それは本発明をそれらの好ましい実施形態に限定するものではないことは明らかであろう。逆にそれは、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲に包含される得る代替物、改変および均等物を包含するものである。

本発明の化合物
本発明は、下記構造式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含むインダノン系アセチルコリンエステラーゼ阻害薬を提供する（ただし、本発明の化合物は、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうちの一つ上に直接もしくはスペーサを介して結合しているか、それの中に挿入されている柔軟部分を有する）。

式中、
「Ａ」および「Ｄ」は、ＣＨまたはＮとなるように独立に選択され；
「Ｂ」は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）となるように選択され、ｎ＝１から５であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル；好ましくはアシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、スルホンアミドとなるように選択され；Ｒ^１とＲ^２またはＲ^２とＲ^３が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く；Ｒ^４とＲ^５が一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良い。

本発明の１態様では、下記構造式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が記載される。

式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ^８であることができ；
ＳＰは、スペーサーであり；
「Ａ」および「Ｄ」は、ＣＨまたはＮとなるように独立に選択され；
「Ｂ」は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）となるように選択され、ｎは１から５の整数であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、スルホンアミドとなるように選択され；Ｒ^１とＲ^２またはＲ^２とＲ^３が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く；Ｒ^４とＲ^５が一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７は、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキルとなるように選択され；Ｒ^７およびＲ^８が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い５員または６員環を形成しているか；またはＲ^８とともに、アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはカルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い５員または６員のラクトンまたはラクタムを形成しており；
Ｒ^８は、アルキル、置換されているアルキルとなるように選択されるか、Ｒ^７およびＲ^８が一緒に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い５員または６員環を形成しており；またはＲ^７とともに、アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い５員または６員のラクトンおよびラクタムを形成している。

本発明の別の態様において、化合物は下記構造式（ＩＩＩ）を有するか、それの製薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である。

式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ^８であることができ；
ＳＰは、スペーサーであることができ；
「Ａ」および「Ｄ」は、ＣＨまたはＮとなるように独立に選択され；
「Ｂ」は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）となるように選択され、ｎ＝１から５であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、スルホンアミドとなるように選択され；Ｒ^２とＲ^３が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される置換基で置換されていても良く；Ｒ^４とＲ^５が一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７は、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキルとなるように選択され；Ｒ^７およびＲ^８が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い５員または６員環を形成しているか；またはＲ^８とともに、アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはカルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い５員または６員のラクトンまたはラクタムを形成しており；
Ｒ^８は、アルキル、置換されているアルキルとなるように選択されるか、Ｒ^７およびＲ^８が一緒に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良く、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い５員または６員環を形成しており；またはＲ^７とともに、アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い５員または６員のラクトンおよびラクタムを形成している。

本発明の別の態様において、化合物は下記構造式（ＩＶ）を有するか、それの製薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である。

式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ^８であることができ；
ＳＰは、スペーサーであることができ；
「Ａ」および「Ｄ」は、ＣＨまたはＮとなるように独立に選択され；
「Ｂ」は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）となるように選択され、ｎは１から５の整数であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、好ましくはアシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、スルホンアミドとなるように選択され；Ｒ^１とＲ^２またはＲ^２とＲ^３が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される置換基で置換されていても良く；Ｒ^４とＲ^５が一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良い。

本発明の別の態様において、化合物は下記構造式（Ｖ）を有するか、それの製薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である。

式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ^８であることができ；
ＳＰは、スペーサーであることができ；
「Ａ」および「Ｄ」は、ＣＨまたはＮとなるように独立に選択され；
「Ｂ」は、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）となるように選択され、ｎ＝１から５であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル；好ましくはアシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、スルホンアミドとなるように選択され；Ｒ^２とＲ^３が一体となって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボニルから選択される置換基で置換されていても良く；Ｒ^４とＲ^５が一体となってＯ、ＮまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員環を形成していても良く、その環はアルキル、置換されているアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良い。

本明細書に記載の本発明の化合物は、下記の特徴または特性のうちの１以上を有することができる。

（ａ）本発明の化合物は、コリンエステラーゼ阻害薬活性を有することができる。

（ｂ）本発明の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬活性を有することができる。

（ｃ）本発明の化合物は、ブチリルコリンエステラーゼ阻害薬活性を有することができる。

（ｄ）本発明による化合物は、加水分解酵素によって非酸化的に開裂可能な少なくとも一つの加水分解可能結合を含むことができる。

（ｅ）化合物の一次代謝産物は、非酸化的代謝経路から生じる。

（ｆ）親薬剤の電気生理学的特性とは無関係に、一次代謝産物は、血漿中の親薬剤の通常の治療濃度ではＩＫｒ（ＨＥＲＧ）チャンネルで無視できる阻害薬活性を有するか、有することができる（例えば、代謝産物の濃度は、ＩＫｒチャンネルでの活性が認められるためには、親化合物の通常の治療濃度より少なくとも５倍高いものでなければならない）；
（ｇ）本発明の化合物ならびにそれの代謝産物は、他薬剤と併用投与した場合に、代謝的薬剤−薬剤相互作用（ＤＤＩ）を引き起こさないか、その相互作用の発生率を低下させることができる。

（ｈ）本発明の化合物ならびにそれの代謝産物は、単独で投与した場合に、肝機能試験（ＬＦＴ）値をほとんど上昇させない。

（ｉ）化合物の経口生物学的利用能は、標準的な薬理的経口製剤を用いる経口投与に適合することができるが、前記化合物およびそれの組成物は、経時的に一定かつ制御可能な血中レベルを生じる送達系を用いて投与することも可能である。

１態様において本発明は、上記で確認した特徴または特性のうちのいずれか２以上を有する化合物を提供する。別の態様において本発明は、上記で確認した特徴または特性のうちのいずれか３以上を有する化合物を提供する。さらに別の態様において、その化合物およびそれの組成物は、上記で確認した特徴または特性のうちの４から７個の組み合わせを有する。好ましくは本発明の化合物は、９種類の特徴または特性全てを有する。

好ましくは、本発明の化合物の一次代謝産物は、親薬剤の電気生理学的特性とは無関係に、血漿中の薬剤の通常の治療濃度ではＩＫｒ（ＨＥＲＧ）チャンネルで無視できる阻害薬活性を有する。すなわち、代謝産物の濃度は、親化合物の通常の治療濃度より少なくとも５倍高いときにはじめてＩＫｒチャンネルでの活性が認められる。好ましくは代謝産物の濃度は、親化合物の通常の治療濃度より少なくとも１０倍高いときにはじめてＩＫｒチャンネルでの活性が認められる。

本発明による化合物は主として、それらの構造中に組み込まれた加水分解可能な結合を介して、内因性の加水分解酵素によって代謝され得る。この代謝経路から生じる一次代謝産物は水溶性であり、他の医薬（薬剤）とともに投与した場合に、ＤＤＩを持たないか、低いＤＤＩ発生率を示す。本発明による化合物中に組み込むことができる加水分解可能な結合の例には、アミド、エステル、カーボネート、ホスフェート、サルフェート、尿素、ウレタン、グリコシドその他のヒドロラーゼによって開裂可能な結合などがあるが、これらに限定されるものではない。

本明細書に開示の化合物の別の改変を、当業者は容易に行うことができる。従って、例示化合物の類縁物および塩は、本発明の範囲に包含される。本発明の化合物についての知識を得ることで、当業者であれば、公知の手順を用いて、利用可能な基質からこれらの化合物を合成することができる。本願で使用される場合、「類縁体」という用語は、別の化合物と実質的に同じであるが、例えば別の側鎖基を付加することで修飾されていても良い化合物を指す。本願で使用される「類縁体」という用語は、別の化合物と実質的に同じであるが、化合物のある箇所に原子もしくは分子置換を有する化合物を指すこともあり得る。

本発明はさらに、エナンチオマー的に単離された化合物およびその化合物を含む組成物に関するものでもある。本発明の化合物の単離されたエナンチオマー型は、実質的に互いを含まない（すなわち、エナンチオマー過剰である）。すなわち、化合物の「Ｒ」型は、その化合物の「Ｓ」型を実質的に含まないことから、「Ｓ」型のエナンチオマー過剰である。逆に、化合物の「Ｓ」型は、その化合物の「Ｒ」型を実質的に含まないことから、「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。本発明の１実施形態において、単離されたエナンチオマー化合物は、少なくとも約８０％エナンチオマー過剰である。従って、例えばその化合物は、少なくとも約９０％エナンチオマー過剰であり、好ましくは少なくとも約９５％エナンチオマー過剰であり、より好ましくは少なくとも約９７％エナンチオマー過剰であり、さらにより好ましくは、少なくとも９９％または９９％超のエナンチオマー過剰である。

本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、図式１から１２に示した合成方法によって得ることができる。当業者には、本発明の化合物を得る好ましい合成経路が、式（Ｉ）から（Ｖ）のインダノン誘導体に柔軟部分を付加または組み込むことからなることは明らかであろう。インダノン類縁体の合成については、当業界では多くの方法が報告されている（例えば、Fillion, E. et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 1316-1327; Sugimoto, H. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4821-4829参照）。インダノンの合成に関しては、当業者であれば容易に利用可能な他の方法が当業界では知られている。それのスペーサーに結合した柔軟部分は市販されているか、確立された手順によって製造することができる（例えば、Green et al., ″Protective Groups in Organic Chemistry,″(Wiley , 4rd ed., 2006)；Harrison et al ″Compendium of Synthetic Organic Methods,″ vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)；″Beilstein Handbook of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany；Feiser et al, ″Reagents for Organic Synthesis,″ Volumes 1-45, Karger, 1991；March , Advanced Organic Chemistry,″ Wiley Interscience, 4th ed., 1991；Larock″Comprehensive Organic Transformations,″ Wiley-VCH Publishers, 2nd ed., 1999；Paquette, ″Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,″ John Wiley and Sons, 1st ed., 1995参照）。

従って、本発明の化合物およびそれの中間体を製造する上で有用な原料は、市販されているか公知の合成方法によって製造することができる。本明細書に記載のインダノンの他の合成方法は、当業界で報告されているか、上記で提供した参考文献を参照することで当業者には明らかであり、それを用いて本発明の化合物を合成することができる。従って、本明細書において図式に示した方法は、包括的なものではなく例示的なものである。

式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物の合成のある一般的方法を図式１に記載している。適切なインダノン（１）を原料のビルディングブロックとして用いる。官能化を含めた置換インダノン類が数多く、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、アクロス（Acros）、アルファ−エーサー（Alfa-Aesar）などの公知の販売者から市販されている。一般構造（１）を含む多くのインダノンが、文献法（Premsagar et al. J. Org. Chem. 1981, 46, 2974-2976；Eaton et al. J. Org. Chem. 1973, 38, 4071-4073）を用いても製造可能である。構造（５）を含む標的インダノン誘導体は、適切なインダノン（１）から製造することができる。（１）型のインダノン類を用いて（５）型のインダノン誘導体を合成する多くの方法が、近年開発されている（Sugimoto et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 4542-4548；スギモト（Sugimoto）ら、米国特許第４８９５８４１号および同５１００９０１号；パティ（Pathi）ら、ＷＯ２００７０７７４４３；パーササラディ（Parthasaradhi）ら、ＷＯ２００５００３０９２；デュベイ（Dubey）ら、ＷＯ２００５０７６７４９；グートマン（Gutman）ら、ＷＯ２００００９４８３；ラダクリシュナン（Radhakrishnan）ら、米国特許第２００４０１５８０７０号；レディ（Reddy）ら、米国特許第２００４０１４３１２１号；イイムラ（Iimura）ら、米国特許第６２５２０８１号；レンスキー（Lensky）、米国特許第５６０６０６４号）。代表的な反応では、適切なインダノン（１）を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水酸化カリウムなどの強塩基の存在下に好適な４−ホルミルピペリジン（２）と縮合させて、インダノン（３）を得て、それについて標準的な水素化条件を用いて還元することで、標的のインダノン誘導体（５）が得られる。酸化白金、パラジウム−炭素、ラネーニッケルまたは酸化ルテニウム触媒の存在下での水素のような標準的な水素化条件を用いて、（３）を（５）に変換することができる。ホルミルピペリジンビルディングブロック（２）は、報告されて
いる方法（Abe et al. Tetrahedron 2001, 57, 2701-2710；Miwa et al. Synlett 1994, 2, 109；チェン（Chen）ら、ＥＰ４４１５１７）に従うことで製造することができる。標的のインダノン（５）は、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基の存在下に適切なピペリジン（４）と反応させることで、インダノン（１）から合成することもできる。ピペリジンビルディングブロック（４）は、当業界で公知の標準的な手順を用いてイソニペコチン酸エステルから製造することができる（Abe et al. Tetrahedron 2001, 57, 2701-2710）。

式（ＩＩ）の化合物の別の一般的合成方法は、図式２に示した段階的形態で適切なインダノン（５）を原料として行う。インダノン（５）は、当業界で公知の標準的なアルキル化条件下で、柔軟部分（８）を有する適切なスペーサーで誘導体化して、相当するインダノン誘導体（７）を得ることができる。ベンジルなどの好適な保護基を有するインダノン誘導体（５）は、図式１に示した合成化合物（７）について記載の段階的形態で、化合物（１）から製造することができる。ビルディングブロック（８）は、当業界で公知の標準的な手順を用いて製造することができる。代表的な反応では、触媒としてパラジウム−炭素を用いる標準的な水素化条件下での化合物（５）のＮ−ベンジル基の脱保護によって、相当する脱ベンジル化インダノン（６）を得て、それを、アセトニトリル、ＤＣＭもしくはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中にてジイソプロピルエチルアミンなどの温和な塩基の存在下に柔軟部分を有するハロアルキルまたはベンジル誘導体と反応させることで、一般構造（７）を有する標的化合物が得られる。

式（ＩＩＩ）の化合物の別の一般的合成方法を図式３に記載している。遊離フェノール性ヒドロキシル基を有するインダノン（５）を、当業界で公知の標準的なアルキル化条件下で柔軟部分（８）を有する適切なスペーサーと反応させて、相当するインダノン誘導体（１０）を得ることができる。遊離フェノール性ヒドロキシル基を有するインダノン誘導体（５）は、図式１に示した段階的形態で、ＭＯＭ、ＴＢＳ、ＢＯＣ、ＰＭＢなどの好適な保護基を有する相当するフェノール性ヒドロキシル基保護インダノン（５）から製造することができる。代表的な反応では、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中にてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩化水素（ＨＣｌ）を用いる酸性条件下で、ＭＯＭ保護基を有するインダノン（５）から相当するインダノン（９）を得て、それを、アセトンまたはＤＭＦ中にて炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの温和な塩基の存在下に柔軟部分を有するハロアルキルまたはベンジル誘導体と反応させることで、一般構造（１０）を有する標的化合物を得る。

別の一般方法では、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を、当業界で公知の標準的な条件下にて、末端エステル基を加水分解することで、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を含む化合物から合成することができる。

一つの方法では、式（ＩＩ）を含む選択されたインダノン誘導体を、図式４に記載の方法に従って製造した。原料のＮ−ベンジル保護インダノン誘導体（１１）は、図式１に示した既報の方法を用いて製造した。還流温度で２時間にわたり、メタノール中にてパラジウム−炭素およびギ酸アンモニウムで化合物（１１）を処理することで、ほぼ定量的収率でベンジル基を脱保護した。その脱ベンジル化インジノン１２を、温和な塩基ＤＩＥＡの存在下に、室温から７０℃で３から５時間にわたり、柔軟部分を有する適切なベンジルクロライド（１３）と反応させて、標的のインダノン誘導体（１４）を良好な収率で得た。ビルディングブロックであるベンジルクロライド類（１３）は、図式７から１０に示した方法に従って製造した。

別の方法では、式（ＩＩＩ）を含む選択されたインダノン誘導体を、図式５に記載の方法に従って製造した。インダノン（１１）をほぼ７０℃でＤＭＦのナトリウムエタンチオレートで処理して、９０％を超える収率で相当するインダノン（１５）を得た（Eur. J. Org. Chem. 2003, 9, 1681-1686）。インダノン（１５）を、アセトン中の炭酸カリウムを用いる標準的な条件下に、末端エステル基を有する適切なアルキルハライド（１７）で、良好な収率でアルキル化した。

別の方法では、式（ＩＩＩ）を含む選択されたインダノン誘導体を、図式６に記載の方法に従って製造した。原料の６−ヒドロキシ−５−メトキシインダノン（１８ａ）は、図式１１に示した４段階でバニリン（３３ａ）から製造した。インダノン（１８ａ）を、図式５に示したインダノン（１６）の合成について記載の方法に従い、標準的なアルキル化条件下にて４−ブロモブタン酸エチル（１９）と反応させて、相当するインダノン誘導体（２０）を得た。脱水ＴＨＦ中の強塩基リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）存在下に−７８℃で、インダノン（２０）をクロロメチルピペリジン（２１）によって処理して、標的のインダノン（１６ｂ）を得た。

柔軟部分を有するビルディングブロック（１３ａからｄ）の合成について、図式７に記載している。クロロメチル置換された安息香酸（２３）および（２４）を、触媒量の濃硫酸の存在下に５から８時間にわたって還流温度でエタノールとともに加熱して、それぞれ相当するエステル（１３ａ）および（１３ｃ）を得た。同様に、クロロメチル置換された安息香酸エステル（１３ｂ）および（１３ｄ）を、イソプロパノールを用いる同じ反応条件下でほぼ定量的収率で製造した。

ビルディングブロック（１３ｅ）、（１３ｆ）および（１３ｇ）は、図式８に記載の方法に従って製造した。クロロメチル置換された安息香酸（２３）を、標準的なペプチドカップリング条件を用いて４−アミノブタン酸エチル（２６）とカップリングさせて、エステル（１３ｅ）を形成した。４−クロロメチル置換された安息香酸誘導体（１３ｆ）および（１３ｇ）も、それぞれ３−アミノプロパン酸エチル（２５）およびアミノ酸エステル（２６）を用いて同じ反応条件下で良好な収率で製造した。

エステルビルディングブロック（１３ｈおよびｉ）は、図式９に記載の方法に従って製造した。温和な塩基である炭酸カリウムの存在下にアセトン中で加熱することで、フェノール類（２７）を適切なブロモアルキルカルボン酸エステル（２８）でアルキル化して、相当するエステル（２９）を良好な収率で得た。エステル（２９）を、標準的な反応条件下に塩化チオニルで処理して、標的のエステルビルディングブロック（１３ｈおよび１３ｉ）を良好な収率で得た。

エステルビルディングブロック（１３ｊ）を、図式１０に記載の３段階で製造した。ＤＣＭ中、温和な塩基であるトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下に、β−アラニンのエチルエステル（２５）をクロロアセチルクロライド（３０）と反応させることで、中間体（３１） を良好な収率で製造した。アセトン中還流温度で、温和な塩基である炭酸カリウムを用いる標準的な反応条件下にて、クロロアルキルエステル（３１）をフェノール（２７）とカップリングさせて化合物３２を得て、それを塩化チオニルで処理することで、標的のエステルビルディングブロック（１３ｊ）を良好な全体収率で得た。

インダノンビルディングブロック（１８）を、図式１１に記載の方法に従って製造した。市販のバニリン（３３ａ）を、トルエン中にて還流温度でウィティッヒ試薬（３４）と反応させて、相当する不飽和エステル（３５ａ）をシスおよびトランス混合物として得た。エステル（３５ａ）について、メタノール中にてパラジウム−炭素触媒を用いる水素化を行って、飽和エステル（３６ａ）を得た。エステル（３６ａ）を、ＴＨＦ中水酸化カリウム水溶液を用いて加水分解してカルボン酸を得て、濃硫酸存在下での環化後に、標的の６−ヒドロキシインダン−１−オン（１８ａ）を良好な全体収率で得た。同様に、５−ヒドロキシインダン−１−オン（１８ｂ）を、市販の出発ビルディングブロックであるイソバニリン（３３ｂ）から良好な全体収率で製造した。

Ｎ−ベンジル置換されたピペリジン誘導体（２１）を、図式１２に記載の方法に従って製造した。市販の４−ヒドロキシメチルピペリジン（３８）を、アセトニトリル中にて温和な塩基であるＤＩＥＡを用いて臭化ベンジル（３９）でベンジル化して、相当するベンジル化誘導体（４０）を得た。Ｎ−ベンジルピペリジン（４０）を塩化チオニルで処理して、標的のＮ−ベンジル−４−クロロメチルピペリジン（２１）を良好な全体収率で得た。

構造式の化合物の治療上の使用
本発明は、アルツハイマー病の治療方法を提供する。本発明はさらに、ハンチントン病、ピック病、運動失調、重症筋無力症および緑内障などの疾患の治療および予防方法を提供する。

本発明によれば、構造式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物を含む化合物および／または組成物を、患者、好ましくはアルツハイマー病を患うヒトに投与することができる。さらに、ある種の実施形態では、本発明の化合物および／または組成物を、ハンチントン病、ピック病、運動失調、重症筋無力症および緑内障に対する治療または予防的手段として、患者、好ましくはヒトに対して投与することができる。

従って、当業者であれば、構造式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物を含む化合物および／または組成物を容易に分析および使用して、コリンエステラーゼの阻害が望まれる医学的状態を治療することができる。

治療／予防投与
構造式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物および／または化合物を含む組成物は、ヒト医薬で良好に使用することができる。上記で詳細に説明した通り、構造式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物を含む化合物および組成物は、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、運動失調、重症筋無力症および緑内障の治療において有用である。

上記の疾患または障害の治療または予防に用いる場合、本発明の化合物および／または組成物は、単独で、他薬剤との併用で投与または使用することができる。本発明の化合物および／または組成物は、単独でまたは本発明の他の化合物および／または組成物を含む他の医薬活性剤との併用で投与または使用することもできる。

本発明は、治療上有効量の本発明の組成物および／または化合物を患者に投与することによる、治療および／または予防方法を提供する。患者は、動物であることができ、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。

１以上の本発明の化合物および／または組成物を含む本発明の化合物および／または組成物は、好ましくは経口投与される。本発明の化合物および／または組成物は、他のいずれかの簡便な経路により、例えば注入もしくはボラス注射により、上皮層もしくは粘膜皮膚層（例：口腔粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など）を介した吸入によって投与することもできる。投与は全身または局所であることができる。本発明の化合物および／または組成物を投与するのに用いることができる各種送達系が知られている（例えば、リポソームへの封入、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルなど）。投与方法には、皮内投与、筋肉投与、腹腔内投与、静脈投与、皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、脳内投与、膣内（intravabinal）投与、経皮投与、直腸投与、吸入または特には耳、鼻、眼球もしくは皮膚への局所投与などがあるが、これらに限定されるものではない。

特に好ましい実施形態において、本発明の化合物および／または組成物は、徐放系、好ましくは経口徐放系を介して送達することができる。１実施形態では、ポンプを用いることができる（Langer, supra；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201；Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574参照）。

別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる（″Medical Applications of Controlled Release,″ Langer and Wise (eds.), Wiley, New York (1984)；Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61参照。さらにはLevy et al., 1985, Science 228:190；During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351；Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71:105も参照）。好ましい実施形態では、経口徐放送達にポリマー材料を用いる。好ましいポリマーには、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース（最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などがある。他の好ましいセルロースエーテル類が当業界では報告されている（Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307）。

別の実施形態において、腸溶コーティング製剤を、経口徐放投与に用いることができる。好ましいコーティング材料には、ｐＨ依存性溶解度を有するポリマー（すなわち、ｐＨ制御放出）、膨潤、溶解もしくは侵食の速度が遅いかｐＨ依存性であるポリマー（すなわち、時間制御放出）、酵素によって分解されるポリマー（すなわち、酵素制御放出）および圧力上昇によって破壊される薄層を形成するポリマー（すなわち、圧力制御放出）などがある。

さらに別の実施形態では、浸透圧送達系を、経口徐放投与に用いる（Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708）。好ましい実施形態では、アルザ社（Alza Corporation, Mountain View, California）が販売しているＯＲＯＳ（登録商標）浸透圧送達系を、経口徐放送達装置に用いる（Ｓee 例えば、テウエス（Theeuwes）ら、米国特許第３８４５７７０号；およびテウエス（Theeuwes）ら、米国特許第３９１６８９９号）。

さらに別の実施形態では、徐放系を本発明の化合物および／または組成物の標的の近位に置くことができ、それにより全身用量の一部のみを必要とするだけで良い（例えば、Goodson, in ″Medical Applications of Controlled Release,″ supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)参照）。ランゲルの報告（Langer, 1990, Science 249:1527-1533）に記載されている他の徐放系も使用可能である。

本発明の構造式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物を含む化合物および／または組成物は、化学的および／または酵素的に開裂されることができる。胃、腸管腔、腸組織、血液、肝臓、脳または哺乳動物の他のいずれか好適な組織に存在する１以上の酵素が、本発明の化合物および／または組成物を酵素的に開裂することができる。

本発明の組成物
本発明の組成物は、患者への適切な投与を行う形態を提供するような好適な量の製薬上許容される媒体とともに、治療上有効量の１以上の本発明の化合物を、好ましくは純粋な形態で含む。患者に投与する場合、本発明の化合物および製薬上許容される媒体は、好ましくは無菌のものである。本発明の化合物を静脈投与する場合には、水が好ましい媒体である。生理食塩水溶液およびブドウ糖およびグリセリン水溶液も、特には注射液剤溶の液体媒体として用いることができる。好適な医薬媒体には、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤などもある。本発明の薬剤またはｐＨ緩衝剤。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤を用いることができる。

本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の混和、溶解、造粒、糖衣錠製造研和および乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、本発明の化合物を処理して医薬的に使用可能な製剤とする工程を助ける、１以上の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤もしくは補助剤を用いて、従来の方法で製剤することができる。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。

本発明の組成物は、液剤、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、ペレットおよびカプセル、液体を含むカプセル、粉剤、徐放製剤、坐剤、乳濁液、エアロゾル、噴霧剤、懸濁液の形態または使用に好適な他のいずれかの形態を取ることができる。１実施形態において、製薬上許容される媒体はカプセルである（例えば、グロスワルド（Grosswald）ら、米国特許第５６９８１５５号）。好適な医薬媒体の他の例が、当業界において報告されている（Remington′s Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17^th Edition, 1985）。本発明の好ましい組成物は、経口投与用に、特には経口徐放投与用に製剤される。

経口投与用の組成物は、例えば錠剤、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、粒剤、粉剤、乳濁液、カプセル、シロップまたはエリキシル剤の形態であることができる。経口投与される組成物は、１以上の適宜の薬剤、例えば果糖、アスパルテームもしくはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミントなどの香味剤、冬緑油またはチェリー着色剤および保存剤を含んで、医薬的に口当たりの良い製剤を提供することができる。さらに、錠剤または丸薬の形態では、組成物をコーティングすることで消化管における崩壊および吸収を遅延させることで、長期間にわたる持続的作用を提供することもできる。浸透活性推進（driving）化合物周囲の選択的に浸透可能な膜も、経口投与される本発明の化合物には好適である。これらのより最近のプラットフォームでは、カプセル周囲の環境からの流体を推進化合物が吸収して膨潤することで、薬剤または薬剤組成物が開口を通って排出される。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイク放出プロファイルとは対照的に、実施的にゼロ次送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセリンまたはステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料も用いることができる。経口組成物は、マニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な媒体を含むことができる。そのような媒体は好ましくは医薬用である。

例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合、好適な担体、賦形剤または希釈剤には、水、生理食塩水、アルキレングリコール類（例：プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール類（例：ポリエチレングリコール）、オイル類、アルコール類、ｐＨ４からｐＨ６のやや酸性の緩衝液（例：約ｍＭから約５０ｍＭの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）などがある。従って、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカミチン類（acylcamitines）などを加えることができる。

他の経路を介した投与用の組成物も想到することができる。口腔投与の場合、組成物は、従来の形態で製剤された錠剤、ロゼンジ剤の形態を取ることができる。ネブライザーおよび液体噴霧装置およびＥＨＤエアロゾル装置で用いるのに好適な液剤医薬製剤は代表的には、製薬上許容される媒体とともに本発明の化合物を含む。好ましくは製薬上許容される媒体は、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはパーフルオロカーボンなどの液体である。適宜に、別の材料を加えて、本発明の化合物の液剤または懸濁液のエアロゾル特性を変えることができる。好ましくはこの材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸などの液体である。エアロゾル装置での使用に好適な液体医薬液剤もしくは懸濁液を製造する他の方法は、当業者には公知である（例えば、ビエサルスキー（Biesalski）、米国特許第５１１２５９８号；ビエサルスキー、米国特許第５５５６６１１号参照）。本発明の化合物は、例えばカカオ、バターその他のグリセリド類などの従来の坐剤基剤を含む坐剤または保持浣腸などの直腸もしくは膣組成物で製剤することもできる。前記の製剤に加えて、本発明の化合物は、デポー製剤として製剤することもできる。そのような長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉）によって、または筋肉注射によって投与することができる。従って例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容されるオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、またはやや溶けにくい誘導体として、例えばやや溶けにくい塩として製剤することができる。

本発明の化合物が酸性である場合、それは、遊離酸、製薬上許容される塩、溶媒和物または水和物として上記の製剤のいずれかに含めることができる。製薬上許容される塩は、実質的に遊離酸の活性を保持するものであり、塩基との反応によって製造することができ、相当する遊離酸型より水系溶媒および他のプロトン性溶媒中での溶解度が高い傾向を有する。

使用方法および用量
本発明の化合物またはそれの組成物は、所期の目的を達成する上で有効な量で用いられる。アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、運動失調、重症筋無力症および緑内障の治療のために。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む組成物は、治療上有効量で投与または使用される。

本明細書に開示の特定の障害または状態の治療において有効である本発明の化合物の量は、その障害および状態の性質によって決まるものであり、前述の当業界で公知の標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、イン・ビトロまたはイン・ビボアッセイを用いて、至適な用量範囲を確認するのに役立てることができる。投与される本発明の化合物の量は当然のことながら、因子の中でも、治療を受ける対象者およびその対象者の体重、病気の重度、投与方式および担当医の判断によって決まるものである。例えば、用量は、単回投与により、複数使用により、または徐放によって医薬組成物で送達させることができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、経口徐放投与によって送達される。好ましくは本実施形態において、本発明の化合物は、１日２回投与される（より好ましくは、１日１回）。投与は、間欠的に繰り返すことができ、単独でまたは他の薬剤の併用で行うことができ、疾患状態または障害の効果的な治療に必要な限りにおいて続けることができる。

アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、運動失調、重症筋無力症および緑内障の薬物治療用に構造式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物および／またはその化合物を含む組成物は、１以上の投与とした場合に０．１ｍｇから５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから１００ｍｇ／日の範囲で投与することができ、より好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇまたは５０ｍｇ／日、最も好ましくは２５ｍｇで投与することができる。

本発明の化合物は好ましくは、ヒトでの使用に先だって、所望の治療活性もしくは予防活性についてイン・ビトロおよびイン・ビボで分析される。本発明の化合物は、動物モデル系を用いて有効および安全であることを示すこともできる。

好ましくは、本明細書に記載の本発明の化合物の治療上有効な用量は、ほとんど毒性を生じることなく治療的有用性を提供するものである。本発明の化合物の毒性は、標準的な医薬的手順を用いて測定することができ、当業者が容易に確認することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比が、治療指数である。本発明の化合物は好ましくは、疾患および障害を治療する上で特に高い治療指数を示す。本明細書に記載の本発明の化合物の用量は好ましくは、ほとんど毒性を持たずに有効用量を含む循環濃度の範囲内である。

併用療法
本発明のある種の実施形態では、本発明の化合物は少なくとも一つの他の治療薬との併用療法で用いることができる。本発明の化合物および治療剤は、相加的またはより好ましくは相乗的に作用することができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物を含む組成物は、同一組成物の一部であることができる別の治療剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療剤の投与の前または後に投与される。

実施例
本発明は、本発明の化合物および組成物の製造ならびに本発明の化合物および組成物を用いる上でのアッセイについて詳細に説明する下記の実施例を参照することでさらに定義される。材料および方法の両方に対する多くの変更が、本発明の範囲から逸脱しない限りにおいて実施可能であることは、当業者には明らかであろう。

下記の実施例において、以下の略称は下記の意味を有する。略称が定義されていない場合、それは一般に認められている意味を有するものとする。

ＡｃＯＨ＝酢酸
Ａｔｍ＝気圧
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
Ｌ＝リットル
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍ＝モル濃度
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｎＭ＝ナノモル濃度
μＭ＝マイクロモル濃度
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。

５，６−ジメトキシ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１２の合成（図式４）
パラジウム１０重量％／活性炭（４ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それに室温で窒素雰囲気下に、インダノン１１（０．０１ｍｏｌ、４．１ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液を加え、次にギ酸アンモニウム（０．０７ｍｏｌ、４．４０ｇ）を加えた。得られた混合物を３時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、セライト（登録商標）層で濾過した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で脱水し、溶媒を留去した。残留物をヘキサンで磨砕して、標的インダノン１２を白色固体として収率９７％（２．８０ｇ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１６−０．９２（３Ｈ、ｍ）；１．５８−１．４０（３Ｈ、ｍ）；１．７０−１．６４（１Ｈ、ｍ）；２．５１−２．３９（４Ｈ、ｍ）；２．７７（１Ｈ、ブロードｓ）；２．９２−２．８７（２Ｈ、ｍ）；３．０５−２．０９（１Ｈ、ｍ）；３．６７（３Ｈ、ｓ）；３．７４（３Ｈ、ｓ）；６．６６（１Ｈ、ｓ）；６．９２（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

３−（（４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸エチル１４ａ（図式４）
インダノン１２（０．００１ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．００２ｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにハライド１３ａ（０．００１２ｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を室温で加えた。得られた混合物を５５から６０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた酢酸エチル溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、０％から１００％酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題インダノン１４ａを収率７４％（０．３３ｇ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３３−１．２８（３Ｈ、ｍ）；１．３７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．５１−１．４２（１Ｈ、ｍ）；１．７３−１．６２（２Ｈ、ｍ）；１．９９−１．８５（３Ｈ、ｍ）；２．６９−２．６５（２Ｈ、ｍ）；２．８８−２．８３（２Ｈ、ブロードｔ）；３．２４−３．１７（１Ｈ、ｍ）；３．５２（２Ｈ、ｓ）；３．８８（３Ｈ、ｓ）；３．９３（３Ｈ、ｓ）；４．３５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．８３（１Ｈ、ｓ）；７．１４（１Ｈ、ｓ）；７．３６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、２．４Ｈｚ）；７．５２（１Ｈ、ブロードｄ）；７．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）；７．９４（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２（図式４）で１４ａについて記載の手順に従って化合物１２および１３ｂを反応させることで、３−（（４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸イソプロピル１４ｂを合成した。インダノン１４ｂを収率８１％（０．３７ｇ）で無色粘稠液体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３３−１．２８（３Ｈ、ｍ）；１．３５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．５１−１．４０（１Ｈ、ｍ）；１．７２−１．６２（２Ｈ、ｍ）；２．００−１．８５（３Ｈ、ｍ）；２．６８−２．６５（２Ｈ、ｍ）；２．８８−２．８３（２Ｈ、ブロードｔ）；３．２３−３．１７（１Ｈ、ｍ）；３．５１（２Ｈ、ｓ）；３．８７（３Ｈ、ｓ）；３．９３（３Ｈ、ｓ）；５．２２（１Ｈ、５重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；６．８３（１Ｈ、ｓ）；７．１４（１Ｈ、ｓ）；７．３５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、２．４Ｈｚ）；７．５１（１Ｈ、ブロードｄ）；７．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）；７．９２（１Ｈ、ブロードｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２（図式４）で１４ａについて記載の手順に従って化合物１２および１３ｃを反応させることで、４−（（４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸エチル１４ｃを合成した。インダノン１４ｃを、収率９５％（０．４２ｇ）で無色粘稠液体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５−１．２７（３Ｈ、ｍ）；１．３８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．５４−１．４２（１Ｈ、ｍ）；１．７４−１．６４（２Ｈ、ｍ）；２．０１−１．８７（３Ｈ、ｍ）；２．７２−２．６６（２Ｈ、ｍ）；２．８８−２．８３（２Ｈ、ブロードｔ）；３．２６−３．１９（１Ｈ、ｍ）；３．５３（２Ｈ、ｓ）；３．８９（３Ｈ、ｓ）；３．９５（３Ｈ、ｓ）；４．３６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．８４（１Ｈ、ｓ）；７．１６（１Ｈ、ｓ）；７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．２０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２（図式４）で１４ａについて記載の手順に従って化合物１２および１３ｄを反応させることで、４−（（４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸イソプロピル１４ｄを合成した。インダノン１４ｄを、収率７３％（０．３４ｇ）で無色粘稠液体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３３−１．２６（３Ｈ、ｍ）；１．３５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．５５−１．４２（１Ｈ、ｍ）；１．７４−１．６４（２Ｈ、ｍ）；２．００−１．８７（３Ｈ、ｍ）；２．７２−２．６６（２Ｈ、ｍ）；２．８８−２．８３（２Ｈ、ブロードｔ）；３．２５−３．１９（１Ｈ、ｍ）；３．５３（２Ｈ、ｓ）；３．８９（３Ｈ、ｓ）；３．９５（３Ｈ、ｓ）；５．２４（１Ｈ、５重線、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；６．８４（１Ｈ、ｓ）；７．１６（１Ｈ、ｓ）；７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２（図式４）で１４ａについて記載の手順に従って化合物１２および１３ｅを反応させることで、４−（３−（（４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）ブタン酸エチル１４ｅを合成した。インダノン１４ｅを、収率８０％（０．４３ｇ）で無色粘稠液体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．３６−１．２６（３Ｈ、ｍ）；１．５５−１．４２（１Ｈ、ｍ）；１．７４−１．６３（２Ｈ、ｍ）；１．９８−１．８６（５Ｈ、ｍ）；２．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．７１−２．６５（２Ｈ、ｍ）；２．８７−２．８３（２Ｈ、ブロードｔ）；３．２５−３．１９（１Ｈ、ｍ）；３．５１−３．４７（２Ｈ、ｍ）；３．５２（２Ｈ、ｓ）；３．８９（３Ｈ、ｓ）；３．９４（３Ｈ、ｓ）；４．１１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．５６（１Ｈ、ブロード三重線）、６．８４（１Ｈ、ｓ）；７．１５（１Ｈ、ｓ）；７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．４０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２（図式４）で１４ａについて記載の手順に従って化合物１２および１３ｆを反応させることで、３−（４−（（４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル１４ｆを合成した。インダノン１４ｆを、収率８２％（０．４２ｇ）で無色粘稠液体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４０−１．３１（３Ｈ、ｍ）；１．５５−１．４２（１Ｈ、ｍ）；１．７４−１．６３（２Ｈ、ｍ）；２．００−１．８７（３Ｈ、ｍ）；２．７１−２．６３（４Ｈ、ｍ）；２．８９−２．８４（２Ｈ、ブロードｔ）；３．２６−３．１９（１Ｈ、ｍ）；３．５２（２Ｈ、ｓ）；３．８９（３Ｈ、ｓ）；３．９５（３Ｈ、ｓ）；４．１７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．８４（１Ｈ、ｓ）；７．１５（１Ｈ、ｓ）；７．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．７０（１Ｈ、ブロードｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．４０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２（図式４）で１４ａについて記載の手順に従って化合物１２および１３ｇを反応させることで、４−（４−（（４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）ブタン酸エチル１４ｇを合成した。インダノン１４ｇを、収率６５％（０．３４ｇ）で無色粘稠液体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４０−１．２７（３Ｈ、ｍ）；１．５５−１．４２（１Ｈ、ｍ）；１．７４−１．６４（２Ｈ、ｍ）；１．９２−１．８３（３Ｈ、ｍ）；１．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．７１−２．６７（２Ｈ、ｍ）；２．８９−２．８４（２Ｈ、ブロードｔ）；３．２６−３．１９（１Ｈ、ｍ）；３．５１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．５３（２Ｈ、ｓ）；３．９０（３Ｈ、ｓ）；３．９５（３Ｈ、ｓ）；４．１２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；６．５３（１Ｈ、ブロードｓ）；６．８５（１Ｈ、ｓ）；７．１６（１Ｈ、ｓ）；７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．４０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２（図式４）で１４ａについて記載の手順に従って化合物１２および１３ｈを反応させることで、２−（３−（（４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）酢酸エチル１４ｈを合成した。インダノン１４ｈを、収率７１％（０．３４ｇ）で無色粘稠液体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４０−１．２５（４Ｈ、ｍ）；１．６６−１．５５（２Ｈ、ｍ）；１．９０−１．７９（３Ｈ、ｍ）；２．６３−２．５９（２Ｈ、ｍ）；２．８６−２．７７（２Ｈ、ｍ）；３．１９−３．１４（１Ｈ、ｍ）；３．３８（２Ｈ、ｓ）；３．８１（３Ｈ、ｓ）；３．８７（３Ｈ、ｓ）；４．１８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．５３（２Ｈ、ｓ）；６．７１−６．６８（１Ｈ、ｍ）；６．７８（ｓ、１Ｈ）；６．８６−６．８３（２Ｈ、ｍ）；７．０７（１Ｈ、ｓ）；７．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２（図式４）で１４ａについて記載の手順に従って化合物１２および１３ｉを反応させることで、４−（４−（（４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ブタン酸エチル１４ｉを合成した。インダノン１４ｉを、収率３２％（０．１６ｇ）で無色粘稠液体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．３８−１．２７（３Ｈ、ｍ）；１．５５−１．４０（１Ｈ、ｍ）；１．７３−１．６３（２Ｈ、ｍ）；１．９５−１．８６（３Ｈ、ｍ）；２．０９（２Ｈ、５重線、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．５０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．７１−２．６５（２Ｈ、ｍ）；２．８９−２．８５（２Ｈ、ｍ）；３．２５−３．１８（１Ｈ、ｍ）；３．４２（２Ｈ、ｓ）；３．８９（３Ｈ、ｓ）；３．９５（３Ｈ、ｓ）；３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．８４（１Ｈ、ｓ）；７．１５（１Ｈ、ｓ）；７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２（図式４）で１４ａについて記載の手順に従って化合物１２および１３ｊを反応させることで、３−（２−（３−（（４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセトアミド）プロパン酸エチル１４ｊを合成した。インダノン１４ｊを、収率４０％（０．２２ｇ）で無色粘稠液体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．３６−１．２６（３Ｈ、ｍ）；１．５５−１．４２（１Ｈ、ｍ）；１．７４−１．６３（２Ｈ、ｍ）；１．９８−１．８６（３Ｈ、ｍ）；２．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．７１−２．６５（２Ｈ、ｍ）；２．８７−２．８３（２Ｈ、ブロードｔ）；３．２５−３．１９（１Ｈ、ｍ）；３．５１−３．４７（２Ｈ、ｍ）；３．５１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．８９（３Ｈ、ｓ）；３．９４（３Ｈ、ｓ）；４．１１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．４３（２Ｈ、ｓ）；６．７１−６．６８（１Ｈ、ｍ）；６．７８（１Ｈ、ｓ）；６．８６−６．８３（２Ｈ、ｍ）；７．０７（１Ｈ、ｓ）；７．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．４０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１５（図式５）
インダノン１１（０．００５ｍｏｌ、１．９０ｇ）およびナトリウムエタンチオレート（０．０２５ｍｏｌ、２．１０ｇ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、６０℃で５時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、氷冷水（１００ｍＬ）に投入した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水層を０．５Ｎ ＨＣｌで中和した（ｐＨ＝約７以下）。次に、沈殿を濾過し、水で洗浄し（１５ｍＬで３回）、真空乾燥して、標題インダノン１５を収率４３％（０．８０ｇ）で白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４０−１．３１（３Ｈ、ｍ）；１．５５−１．４２（１Ｈ、ｍ）；１．７４−１．６３（２Ｈ、ｍ）；２．００−１．８６（３Ｈ、ｍ）；２．７０−２．６３（２Ｈ、ｍ）；２．９２−２．８７（２Ｈ、ｍ）；３．２２−３．１６（１Ｈ、ｍ）；３．５０（２Ｈ、ｓ）；３．９１（３Ｈ、ｓ）；４．８０（１Ｈ、ブロードｓ）；６．９０（１Ｈ、ｓ）；７．１７（１Ｈ、ｓ）；７．２５（１Ｈ、ｍ）；７．３１−７．３０（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．２０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

２−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１６ａ（図式５）
インダノン１５（０．００１ｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに無水炭酸カリウム（０．００２ｍｏｌ、０．２７ｇ）を加え、次にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１７ａ（０．００１５ｍｏｌ、０．２９ｇ）を加えた。得られた混合物を５から８時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。沈殿をアセトンで洗浄し（１５ｍＬで２回）、合わせた濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２５ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で脱水し、溶媒を留去した。粗生成物を、０％から１００％勾配の酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な標的インダノン１６ａを８１％（０．３８ｇ）で無色粘稠液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３７−１．１９（３Ｈ、ｍ）；１．４５（９Ｈ、ｓ）；１．７０−１．６０（２Ｈ、ｍ）；１．９５−１．８４（３Ｈ、ｍ）；２．６７−２．５９（３Ｈ、ｍ）；２．８７−２．８４（２Ｈ、ｍ）；３．１７−３．０７（１Ｈ、ｍ）；３．４６（２Ｈ、ｓ）；３．８６（３Ｈ、ｓ）；４．６２（２Ｈ、ｓ）；６．６８（１Ｈ、ｍ）；７．１５−７．１４（１Ｈ、ｍ）；７．２４−７．１９（１Ｈ、ｍ）；７．２８−７．２４（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１３（図式５）で１６ａについて記載の手順に従って化合物１５および４−ブロモ酪酸エチル１７ｂを反応させることで、４−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ブタン酸エチル１６ｂを合成した。インダノン１６ｂを、収率９５％（０．４４ｇ）で白色固体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．３７−１．２８（３Ｈ、ｍ）；１．５５−１．４２（１Ｈ、ｍ）；１．８０−１．６０（２Ｈ、ｍ）；１．９６−１．９２（３Ｈ、ｍ）；２．１９（２Ｈ、５重線、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．６７−２．６４（２Ｈ、ｍ）；２．９１−２．８６（２Ｈ、ｍ）；３．２３−３．１７（１Ｈ、ｍ）；３．４９（２Ｈ、ｓ）；３．８７（３Ｈ、ｓ）；４．１７−４．１１（４Ｈ、ｍ）；６．８４（１Ｈ、ｓ）；７．１５（１Ｈ、ｓ）；７．２５−７．２０（１Ｈ、ｍ）；７．３１−７．３０（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

インダノン１６ｂは、ＬＤＡを用いてＮ−ベンジル置換されたピペリジンクロライド２１でインダノン誘導体２０をアルキル化することによっても製造した（図式６）。ＬＤＡ（０．００５ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃で窒素雰囲気下に撹拌しながら、それにハライド２１（０．００５ｍｏｌ、１．１０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌し、反応混合物をゆっくり昇温させて０℃とした。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。残留物を、０％から１００％勾配の酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なインダノン１６ｂを収率２１％で得た。この方法（図式６）によって合成したインダノン１６ｂの^１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトラムデータは、図式５に示した方法を用いて製造したインダノン１６ｂと同一であった。

実施例１３（図式５）で１６ａについて記載の手順に従って化合物１５および４−ブロモ酪酸エチル３１を反応させることで、３−（２−（２−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）アセトアミド）プロパン酸エチル１６ｃを合成した。インダノン１６ｃを、収率６５％（０．３３ｇ）で無色粘稠液体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

４−（６−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ブタン酸エチル２０（図式６）
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１８ａ（０．０１ｍｏｌ、１．７８ｇ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに炭酸カリウム（０．０２ｍｏｌ、２．８０ｇ）を加えた。得られた混合物を２時間還流した。冷却して室温とした後、４−ブロモ酪酸エチルを加えた。反応混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濾過し、沈殿をアセトンで洗浄した（１５ｍＬで２回）。合わせた濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を、水、飽和重炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＨＣＯ_３）、水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム（Ｍｇ_２ＳＯ_４）で脱水した。溶媒留去後、粗生成物を、０％から５０％勾配の酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液として用いる短いシリカゲルカラムに通すことでによって精製して、純粋なインダノン２０を収率３０％（０．８７ｇ）で無色粘稠液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２１（３Ｈ、ブロードｔ）；２．１６（２Ｈ、ｍ）；２．４４（２Ｈ、ｍ）；２．５９（２Ｈ、ｍ）；２．９６（２Ｈ、ｍ）；３．９３（３Ｈ、ｓ）；４．０４（２Ｈ、ブロードｔ）；４．１０（２Ｈ、ブロードｑ）；６．８４（１Ｈ、ｍ）；７．４３（１Ｈ、ｓ）；７．１２（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．２０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

３−（クロロメチル）安息香酸エチル１３ａ（図式７）
３−（クロロメチル）安息香酸２３（０．０１ｍｏｌ、１．７０ｇ）の脱水エタノール（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに濃硫酸数滴（約０．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を１２時間還流した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で脱水した。溶媒留去により、標的エステル１３ａを収率９０％（１．７８ｇ）で無色油状物として得た。エステル１３ａを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．８３（２Ｈ、ｓ）；７．５３（１Ｈ、ｍ）；７．６９（１Ｈ、ブロードｄ）；７．９０（１Ｈ、ブロードｄ）；８．０１（１Ｈ、ｓ）。

実施例１７（図７）で化合物１３ａについて記載の手順に従い３−（クロロメチル）安息香酸２３をイソプロパノールと反応させることで、３−（クロロメチル）安息香酸イソプロピル１３ｂを製造した。安息香酸エステル１３ｂを、収率８７％（１．８５ｇ）で無色油状物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３７（６Ｈ、ｍ）；４．６２（２Ｈ、ｓ）；５．２７（２Ｈ、ｍ）；７．４３（１Ｈ、ｍ）；７．５７（１Ｈ、ブロードｄ）；７．９８（１Ｈ、ブロードｄ）；８．０４（１Ｈ、ｓ）。

実施例１７（図７）で化合物１３ａについて記載の手順に従い４−（クロロメチル）安息香酸２４をエタノールと反応させることで、４−（クロロメチル）安息香酸エチル１３ｃを製造した。安息香酸エステル１３ｂｃを、収率９１％（１．８０ｇ）で無色油状物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．５８（２Ｈ、ｓ）；７．４２（１Ｈ、ｍ）；７．４４（１Ｈ、ブロードｄ）；８．００（１Ｈ、ブロードｄ）；８．０２（１Ｈ、ｓ）。

実施例１６（図７）で化合物１３ａについて記載の手順に従い４−（クロロメチル）安息香酸２４をイソプロパノールと反応させることで、４−（クロロメチル）安息香酸イソプロピル１３ｄを製造した。安息香酸エステル１３ｄを、収率８９％（１．９０ｇ）で無色油状物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５（６Ｈ、ｍ）；４．５９（２Ｈ、ｓ）；５．２５（２Ｈ、ｍ）；７．４２（１Ｈ、ｍ）；７．４４（１Ｈ、ブロードｓ）；８．００（１Ｈ、ブロードｓ）；８．０２（１Ｈ、ｓ）。

４−（３−（クロロメチル）ベンズアミド）ブタン酸エチル１３ｅ（図式８）
それに３−（クロロメチル）安息香酸２４（０．０１ｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（０．０１２ｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、室温でＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０１２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、沈殿をアセトニトリルで洗浄した（１５ｍＬで２回）。合わせた濾液に、４−アミノ酪酸エチル塩酸塩２６（０．０１ｍｏｌ）を室温で加え、次に重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）の水（１５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を１２時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を水で洗浄し（２５ｍＬで２回）、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から５０％酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムを通すことで精製して、標的化合物１３ｅを収率７９％（２．２４ｇ）で無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２４（３Ｈ、ブロードｔ）；１．９６（２Ｈ、ｍ）；２．４４（２Ｈ、ｍ）；３．５１（２Ｈ、ｍ）；４．１３（２Ｈ、ブロードｑ）；４．６０（２Ｈ、ｓ）；６．６５（１Ｈ、ブロードｓ）；７．４５（２Ｈ、ｍ）；７．７７（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２１（図式８）で化合物１３ｅについて記載の手順に従って４−（クロロメチル）安息香酸２４を３−アミノプロピオン酸エチル２５とカップリングさせることで、３−（４−（クロロメチル）ベンズアミド）プロパン酸エチル１３ｆを製造した。化合物１３ｆを、収率８４％（２．２６ｇ）で無色油状物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．６４（２Ｈ、ｍ）；３．７２（２Ｈ、ｍ）；４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．６１（２Ｈ、ｓ）；６．８９（１Ｈ、ブロードｓ）；７．５３（１Ｈ、ｓ）；７．６７（１Ｈ、ｓ）；７．７０（１Ｈ、ｓ）；７．８０（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．００（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２１（図式８）で化合物１３ｅについて記載の手順に従って４−（クロロメチル）安息香酸２４を４−アミノ酪酸エチル２６とカップリングさせることで、４−（４−（クロロメチル）ベンズアミド）ブタン酸エチル１３ｇを製造した。化合物１３ｇを、８９％収率（２．５２ｇ）で無色油状物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．９６（２Ｈ、５重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．４４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．５２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．１０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．６０（２Ｈ、ｓ）；６．６２（１Ｈ、ブロードｓ）；７．４４（１Ｈ、ｓ）；７．４６（１Ｈ、ｓ）；７．７６（１Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．００（Ｍ＋Ｈ^＋）。

２−（３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）酢酸エチル２９ａ（図式９）
炭酸カリウム（０．０２ｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）中懸濁液を攪拌しながら、それに３−（ヒドロキシメチル）フェノール２７ａ（０．０１ｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル２８ａ（０．０１２）を加え、得られた混合物を１２時間還流した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で脱水した。溶媒留去後、粗生成物を、溶離液として０％から５０％酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムに通して、純粋なエステル２９ａを収率９７％（２．０３ｇ）で無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．３６（１Ｈ、ブロードｓ）；４．１９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．４４（２Ｈ、ｓ）；６．７４（１Ｈ、ブロードｄ）；６．８７（１Ｈ、ｍ）；７．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．００（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

実施例２４（図式９）で化合物２９ａについて記載のプロトコールに従い、４−（ヒドロキシメチル）フェノール２７ｂを４−ブロモ酪酸エチル２８ｂと反応させることで、４−（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ブタン酸エチル２９ｂを製造した。エステル２９ｂを、収率９６％（２．２６ｇ）で無色油状物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．０７（２Ｈ、ｍ）；２．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ））；３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．１０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．５９（２Ｈ、ｓ）；６．８８（１Ｈ、ｓ）；６．８７（１Ｈ、ｓ）；７．２４−７．２７（２Ｈ、ｍ）。

２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）酢酸エチル１３ｈ（図式９）
塩化チオニル（０．０１ｍｏｌ）を、氷冷エステル２９ａ（０．００５ｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、氷冷水（５０ｍＬ）に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬで２回）、水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から５０％酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムに通して、純粋なクロライド１３ｈを収率８６％（０．９８ｇ）で無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．２７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．２８（２Ｈ、ｓ）；６．８５（１Ｈ、ブロードｄ）；６．９９（１Ｈ、ｍ）；７．２６（１Ｈ、ｍ）．。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．１０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２６（図式９）で化合物１３ｈについて記載のプロトコールに従い、２９ｂから４−（４−（クロロメチル）フェノキシ）ブタン酸エチル１３ｉを製造した。標題クロライド１３ｉを、収率９６％（１．２５ｇ）で無色油状物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．０６（２Ｈ、ｍ）；２．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ））；４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．５４（２Ｈ、ｓ）；６．８３（１Ｈ、ｓ）；６．８６（１Ｈ、ｓ）；７．２７（１Ｈ、ｍ）；７．２９（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．１０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

３−（２−クロロアセトアミド）プロパン酸エチル３１（図式１０）
３−アミノプロピオン酸エチル塩酸塩２５（０．０１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに氷浴温度で、クロロアセチルクロライド３０（０．０１ｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を氷浴温度で１時間、室温で４時間攪拌した。反応混合物を、氷冷水（５０ｍＬ）に投入した。混合物をＤＣＭで抽出し（２５ｍＬで２回）、水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から５０％酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムで濾過して、純粋なクロロアミド３１を収率９９％（１．９１ｇ）で明黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．１６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；２．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．３０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．０１（２Ｈ、ｓ）；４．０５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；８．２７（１Ｈ、ブロードｓ）。

３−（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）アセトアミド）プロパン酸エチル３２（図式１０）
炭酸カリウム（０．０２ｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）の中懸濁液を撹拌しながら、それに３−（ヒドロキシメチル）フェノール２７ａ（０．０１ｍｏｌ）およびクロロアミド３１（０．０１２）を加え、得られた混合物を１２時間還流した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で脱水した。溶媒留去後、粗生成物を、溶離液として０％から１００％酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムに通して、純粋なエステル３２を収率９５％（２．６７ｇ）で無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２２（３Ｈ、ｍ）；２．５２（２Ｈ，ブロードｔ）；３．５３（２Ｈ、ブロードｔ）；３．９５（２Ｈ、ブロードｓ）；４．０８（２Ｈ、ｍ）；４．５２（２Ｈ、ｓ）；６．６７−６．９２（２Ｈ、ｍ）；６．８６（１Ｈ、ｓ）；７．１０（１Ｈ、ｍ）；７．２８（１Ｈ、ブロードｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．１０（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

３−（２−（３−（クロロメチル）フェノキシ）アセトアミド）プロパン酸エチル１３ｊ（図式１０）
塩化チオニル（０．０１ｍｏｌ）を氷冷エステル３２（０．００５ｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、氷冷水（５０ｍＬ）に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬで２回）、水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から１００％酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムに通して、純粋なクロライド１３ｊを収率４７％（０．７０ｇ）で無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．５７（２Ｈ、ｍ）；４．０５（２Ｈ、ｓ）；４．１６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．５１（２Ｈ、ｓ）；６．７９−６．８２（２Ｈ、ｍ）；６．８９（１Ｈ、ｓ）；７．１８（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．００（Ｍ＋Ｈ^＋）。

３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリル酸エチル３５ａ（図式１１）
バニリン（０．０５ｍｏｌ、７．６０ｇ）および市販のウィティッヒイリド、（トリフェニルホスホルアニリジン）−酢酸エチル（０．０６ｍｏｌ、２０．９０ｇ）のトルエン（７５ｍＬ）中溶液を２時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かした。酢酸エチル溶液を水で洗浄し（５０ｍＬで２回）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から５０％勾配の酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３５ａを収率８０％（８．９０ｇ）で明黄色粘稠液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）；３．９０（３Ｈ、ｓ）；４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）；６．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ）；７．０１（３Ｈ、ｍ）；７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１３．５９；５５．１３；５９．６７；１０８．６４；１１４．０７；１１４．７１；１２２．２６；１２６．１８；１４４．０６；１４６．１１；１４７．２７；１６６．７０。

実施例３１（図式１１）で化合物３５ａの製造について記載のプロトコールに従って、イソバニリンから３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル３５ｂを製造した。収率７５％（８．２５ｇ）で明黄色液体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．３０（３Ｈ、ブロードｔ）；３．８５（３Ｈ、ｓ）；４．２０（２Ｈ、ブロードｑ）；６．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ）；６．９９（１Ｈ、ｍ）；７．１３（１Ｈ、ｍ）；７．１９（１Ｈ、ｓ）；７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１４．０１；５５．５９；６０．１５；１１０．４２；１１２．９７；１１６．３１；１２１．５０；１２７．２０；１４４．３８；１４７．５１；１４８．５９；１６７．２２。

６−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１８ａ（図式１１）
パラジウム１０重量％／活性炭２．００ｇのメタノール（３０ｍＬ）の中懸濁液を撹拌しながら、それに化合物３５ａ（０．０３ｍｏｌ、６．６６ｇ）を加え、パール振盪器にて６０ｐｓｉで１５時間水素化を行った。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を収率９０％（６．００ｇ）で得た。得られた粗エステルについて、１Ｎ水酸化カリウムのＴＨＦ中溶液を用いて室温でケン化を行って、相当するカルボン酸をほぼ定量的収率で得た。カルボン酸を濃硫酸中９０℃で４時間加熱して、標題化合物を明褐色固体として全体収率７０％（３．５０ｇ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．６７（２Ｈ、ｍ）；３．０８（２Ｈ、ｍ）；３．９８（３Ｈ、ｓ）；６．８９（１Ｈ、ｓ）；７．１５（１Ｈ、ｓ）；７．３２（１Ｈ、ｓ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２４．５９；３５．６２；５５．０４；１０６．５７；１０６．８６；１２８．７６；１４５．５８；１４９．３２；１５３．８５；２０６．７４。

実施例３３（図式１１）で化合物１８ａの製造に関して記載したプロトコールに従って、３５ｂから５−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１８ｂを製造した。明褐色粉末として全体収率６７％（３．５５ｇ）で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２．６９（２Ｈ、ｍ）；３．０３（２Ｈ、ｍ）；３．９２（３Ｈ、ｓ）；４．２８（１Ｈ、ブロードｓ）；６．９２（１Ｈ、ｓ）；７．１７（１Ｈ、ｓ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（７５Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ２４．６５；３５．８６；５５．０５；１０３．６８；１１１．００；１２７．９８；１４７．６７；１５１．３２；１５３．７２；２０６．８８。

（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール４０（図式１２）
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン３８（０．０１ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２ｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにベンジルブロマイド３９（０．０１２ｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を室温で加えた。得られた混合物を５５から６０℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた酢酸エチル溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、０％から１００％酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題ピペリジン４０を収率９８％（２．００ｇ）で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６−１．３３（２Ｈ、ｍ）；１．４３−１．５２（１Ｈ、ｍ）；１．７０（２Ｈ、ブロードｄ）；１．９６（２Ｈ、ブロードｔ）；２．９０（２Ｈ、ブロードｄ）；３．４８（２Ｈ、ｓ）；３．４９（２Ｈ、ｓ）；７．３０（５Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．２０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

１−ベンジル−４−（クロロメチル）ピペリジン２１（図式１２）
塩化チオニル（０．０１ｍｏｌ）を氷冷エステル４０（０．００５ｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、氷冷水（５０ｍＬ）に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬで２回）、水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で脱水し、溶媒を留去した。残留物を、溶離液として０％から１００％の酢酸エチルおよびヘキサンを用いる短いシリカゲルカラムに通して、純粋なクロライド２１を収率６６％（０．７４ｇ）で無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．２４−１．３３（２Ｈ、ｍ）；１．４３−１．６０（１Ｈ、ｍ）；１．７７（２Ｈ、ブロードｄ）；１．９３（２Ｈ、ブロードｔ）；２．９２（２Ｈ、ブロードｄ）；３．３４（２Ｈ、ｓ）；３．５０（２Ｈ、ｓ）；７．２９（５Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．７４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

以上、特には好ましい実施形態および各種の代替実施形態を参照しながら本発明を明らかにし、説明してきたが、本発明の本質および範囲から逸脱しない限りにおいて、形態および詳細における各種の変更が本発明では実施可能であることは、関連業界の当業者には明らかであろう。本願において参照した全ての印刷された特許および刊行物は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。

Claims (23)

1. 下記構造式（Ｉ）のインダノン誘導体または該誘導体の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
   

   

   ［該誘導体は、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、またはＲ^６の一つに直接またはスペーサを介して結合している柔軟部分を有しており；
   式中、
   ＡおよびＤは、ＣＨまたはＮとなるように独立に選択され；
   Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）であり、ｎは１から５の整数であることができ；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３またはＲ^４とＲ^５が一体となって５員または６員環を形成していても良い。］
2. 前記柔軟部分が、アミド、エステル、カーボネート、ホスフェート、サルフェートまたはカーバメートである請求項１に記載の誘導体。
3. 前記柔軟部分がさらにスペーサーを有する請求項２に記載の誘導体。
4. 前記スペーサーが、Ｏ、Ｓ、アルキル、置換されているアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである請求項３に記載の誘導体。
5. 前記スペーサーがアルキルまたは置換されているアルキルである請求項４に記載の誘導体。
6. 下記構造式（ＩＩ）のインダノン誘導体または該誘導体の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
   

   

   ［式中、
   Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ^８であり；
   ＳＰは、スペーサーであり；
   ＡおよびＤは、ＣＨまたはＮとなるように独立に選択され；
   Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）であり、ｎは１から５の整数であることができ；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３またはＲ^４とＲ^５が一体となって、ヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員の置換されているか置換されていない環を形成していても良く；
   Ｒ^７は、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換されているヘテロアリールアルキルであり；
   Ｒ^８は、アルキルまたは置換されているアルキルであり、Ｒ^７およびＲ^８が一緒に、ヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員の置換されているか置換されていない環を形成していても良い。］
7. 前記スペーサーが、Ｏ、Ｓ、アルキル、置換されているアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである請求項６に記載の誘導体。
8. 前記スペーサーがアルキルまたは置換されているアルキルである請求項７に記載の誘導体。
9. 下記構造式（ＩＩＩ）のインダノン誘導体または該誘導体の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
   

   

   ［式中、
   Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ^８であり；
   ＳＰは、スペーサーであり；
   ＡおよびＤは、ＣＨまたはＮとなるように独立に選択され；
   Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）であり、ｎは１から５の整数であることができ；
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；Ｒ^２とＲ^３またはＲ^４とＲ^５が一体となって、ヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員の置換されているか置換されていない環を形成していても良く；
   Ｒ^７は、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換されているヘテロアリールアルキルであり；
   Ｒ^８は、アルキルまたは置換されているアルキルであり、Ｒ^７およびＲ^８が一緒に、ヘテロ原子を含んでいても良い５員または６員の置換されているか置換されていない環を形成していても良い。］
10. 前記スペーサーが、Ｏ、Ｓ、アルキル、置換されているアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである請求項９に記載の誘導体。
11. 前記スペーサーがアルキルまたは置換されているアルキルである請求項１０に記載の誘導体。
12. 下記構造式（ＩＶ）のインダノン誘導体または該誘導体の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
    

    

    ［式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ^８であり；
    ＳＰは、スペーサーであり；
    ＡおよびＤは独立に、ＣＨまたはＮとなるように選択され；
    Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）であり、ｎは１から５の整数であることができ；
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され、Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３またはＲ^４とＲ^５が一体となってヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員の置換されているか置換されていない環を形成していても良い。］
13. 前記スペーサーが、Ｏ、Ｓ、アルキル、置換されているアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである請求項１２に記載の誘導体。
14. 前記スペーサーがアルキルまたは置換されているアルキルである請求項１３に記載の誘導体。
15. 下記構造式（Ｖ）のインダノン誘導体または該誘導体の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
    

    

    ［式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ^８であり；
    ＳＰは、スペーサーであり；
    ＡおよびＤは独立に、ＣＨまたはＮとなるように選択され；
    Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）であり、ｎは１から５の整数であることができ；
    Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され、Ｒ^２とＲ^３またはＲ^４とＲ^５が一体となってヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員の置換されているか置換されていない環を形成していても良い。］
16. 請求項１５に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む組成物。
17. 前記医薬組成物が、経口投与、粘膜投与、直腸投与、非経口投与、経皮投与または皮下投与用である請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 患者に対して、下記構造式（Ｉ）のインダノン誘導体または該誘導体の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物および製薬上許容される賦形剤を含む組成物を投与する段階を有する、アルツハイマー病、重症筋無力症、ハンチントン舞踏病または緑内障の治療および／または予防方法。
    

    

    ［該誘導体は、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、またはＲ^６の一つに直接またはスペーサを介して結合している柔軟部分を有しており；
    式中、
    ＡおよびＤは、ＣＨまたはＮとなるように独立に選択され；
    Ｂは、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）−、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）であり、ｎは１から５の整数であることができ；
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、水素、アルキル、置換されているアルキル、アリール、置換されているアリール、アリールアルキル、置換されているアリールアルキル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されているシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されているヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カーバメート、カーボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３またはＲ^４とＲ^５が一体となって５員または６員環を形成していても良い。］
19. 前記柔軟部分が、アミド、エステル、カーボネート、ホスフェート、サルフェートまたはカーバメートである請求項１８に記載の方法。
20. 前記柔軟部分がさらにスペーサーを含む請求項１９に記載の方法。
21. 前記スペーサーが、Ｏ、Ｓ、アルキル、置換されているアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシルである請求項２０に記載の方法。
22. 前記スペーサーがアルキルまたは置換されているアルキルである請求項２１に記載の方法。
23. 前記賦形剤が、経口投与、粘膜投与、直腸投与、非経口投与、経皮投与または皮下投与用である請求項１８に記載の方法。