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JP2010510245A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

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JP2010510245A
JP2010510245A JP2009537412A JP2009537412A JP2010510245A JP 2010510245 A JP2010510245 A JP 2010510245A JP 2009537412 A JP2009537412 A JP 2009537412A JP 2009537412 A JP2009537412 A JP 2009537412A JP 2010510245 A JP2010510245 A JP 2010510245A
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alkyl
cycloalkyl
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JP2009537412A
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リバーズ，マーティン，ロバート
シュミッツ，フランツ，ウルリッヒ
ロバーツ，クリストファー，ドン
モハマッド アバディ，アリ デグハニ
Original Assignee
スミスクライン ビーチャム コーポレーション
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Abstract

フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも部分的に媒介される感染を治療するための式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｌ１、Ｖ、Ｗ、Ｔ、Ｚ、Ｒ、Ｙ１およびｐは本明細書に定義される通りである）を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグ、それらの製法、使用およびその組成物が開示される。
【化１】

Description

関連出願のクロスリファレンス
本願は２００６年１１月２１日に出願された米国仮出願第６０／８６０，６１４号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での利益を主張するものであり、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、製薬化学の分野、特に、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも部分的に媒介される患者におけるウイルス感染を治療するための、化合物、それらの製造、組成物、および使用に関する。
参考文献
下記の刊行物は、上付き番号として本願に引用される。
刊行物は全て、各個々の刊行物が参照によりその全体が組み込まれることが具体的かつ、個々に示された場合と同じ程度で、参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる。
技術水準
ＨＣＶの慢性感染は、肝硬変、肝細胞癌および肝不全に関連する大きな健康問題である。世界中で推定１億７０００万人の慢性キャリアが肝疾患を発症するリスクがある(非特許文献１１，２)。米国だけで、２７０万人がＨＣＶに慢性的に感染しており、さらに２０００年のＨＣＶ関連死の数は８，０００〜１０，０００人と推定され、この数は、向こう数年にわたって著しく増加すると予想される。ＨＣＶによる感染は、慢性的に感染した（かつ、感染力を有する）キャリアの高い割合において潜伏性であり、該キャリアは何年も臨床症状を経験しない場合もある。肝硬変は、最終的には肝不全に至り得る。慢性ＨＣＶ感染に起因する肝不全は、現在、肝臓移植の主な理由と認識されている。
ＨＣＶは、動物およびヒトを侵すフラビウイルス科のＲＮＡウイルスのメンバーである。そのゲノムは約９．６キロベースの一本鎖のＲＮＡであり、かつ、５’末端と３’末端の両方において非翻訳領域（５’−および３’−ＵＴＲ）が隣接した約３０００個のアミノ酸のポリタンパク質をコードする１つのオープンリーディングフレームからなる。前記ポリタンパク質は、後代ウイルス粒子の複製および構築に重要な少なくとも１０個の別個のウイルスタンパク質の前駆体として働く。前記ＨＣＶポリタンパク質の構造タンパク質および非構造タンパク質の構成は以下の通りである：Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４ａ−ＮＳ４ｂ−ＮＳ５ａ−ＮＳ５ｂ。ＨＣＶの複製周期にはＤＮＡ中間体は含まれず、該ウイルスは宿主ゲノムへ組み込まれないので、ＨＣＶ感染は理論的には治癒可能である。ＨＣＶ感染の病態は主として肝臓を侵すが、該ウイルスは末梢血リンパ球をはじめとする体内の他の細胞種にも見られる(非特許文献３，４)。
現在、慢性ＨＣＶに対する標準的な治療は、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）とリバビリンとの組合せであり、これには少なくとも６ヶ月の治療が必要である。ＩＦＮ−αは、いくつかの疾患、特にウイルス感染に応答してほとんどの動物の有核細胞によって産生および分泌される、抗ウイルス、免疫調節および抗腫瘍活性などの特徴的な生物学的効果を有する天然の低分子タンパク質のファミリーに属する。ＩＦＮ−αは、細胞連絡および免疫学的制御に影響を与える増殖および分化の重要な調節因子である。インターフェロンを用いたＨＣＶの治療にはしばしば、疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度の脱毛、精神医学的作用および関連の障害、自己免疫現象および関連の障害、ならびに甲状腺機能障害などの副作用を伴ってきた。イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤であるリバビリンは、ＨＣＶの治療におけるＩＦＮ−αの有効性を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、５０％を超える患者は、インターフェロン−α（ＩＦＮ）およびリバビリンの現行の標準的な療法ではこのウイルスを排除しない。現在では、慢性C型肝炎の標準的な療法は、ペグ化ＩＦＮ−α＋リバビリンの併用に変更されている。しかし、多数の患者は依然として、主にリバビリンに関連する著しい副作用を有する。リバビリンは、現在推奨されている用量で被治療患者の１０〜２０％において著しい溶血を引き起こし、また、該薬剤は催奇形性かつ胎芽毒性である。最近の改善をもってしても、相当な割合の患者がウイルス負荷の持続的減少を伴った応答を示さず（非特許文献５）、ＨＣＶ感染のより有効な抗ウイルス療法の明確な必要性がある。
いくつかのアプローチが、このウイルスを撲滅するために追求されている。それらとしては、例えば、ＨＣＶ複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはリボザイムの適用が挙げられる。さらに、ＨＣＶタンパク質を直接阻害し、かつ、ウイルス複製に干渉する低分子量化合物が、ＨＣＶ感染を制御するための魅力的な戦略として考えられている。ウイルス標的の中でも、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ／ヘリカーゼおよびＮＳ５ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼが、新薬のための最も有望なウイルス標的と考えられている（非特許文献６〜８）。
ウイルス遺伝子ならびにそれらの転写産物および翻訳産物を標的化することに加えて、抗ウイルス活性は、ウイルス複製に必要な宿主細胞タンパク質を標的化することによっても達成可能である。例えば、Watashiら９は、宿主細胞シクロフィリンを阻害することによっていかに抗ウイルス活性が達成され得るかを示している。あるいは、強力なＴＬＲ７アゴニストが、ヒトにおいてＨＣＶ血漿濃度を低下させることが示されている（非特許文献１０）。
しかし、上記の化合物に臨床試験より先に進んでいるものはない（非特許文献６，８）。
Szabo, et al, Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221 Hoofhagle JH, Hepatology 1997, 26: 15S-20S Thomson BJ and Finch RG, Clin Microbial Infect. 2005, 11 :86-94 Moriishi K and Matsuura Y, Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297 Fried, et al. N. Engl. J Med 2002, 347:975-982 Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459 Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850 Griffith, et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004 Watashi, et al, Molcular Cell, 19, 111-122, 2005 Horsmans, et al, Hepatology, 42, 724-731, 2005
上記にもかかわらず、フラビウイルス科ウイルスのウイルスの１以上のメンバーに対して活性な新規化合物を発見することは、特に、このようなウイルスの１以上によって少なくとも部分的に媒介される疾患を治療することにおいて現在直面している問題からして有益である。
本発明は、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも部分的に媒介されるウイルス感染を治療するための、化合物、それらの製造、組成物、プロドラッグおよびその使用に関する。一実施形態では、式（Ｉ）：
Figure 2010510245
 ［式中、
Ａは、場合により−（Ｒ２）ｍで置換されていてもよい３〜１３員環であり、該環はシクロアルキル、複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ２ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３アルケニレンまたはＣ２−Ｃ３アルキニレンであり；
Ｔは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ５ヘテロアルキレンであり、ＶおよびＷと一緒に４〜８員環を形成し；
ＶおよびＷは双方ともＣＨであるか、またはＶもしくはＷの一方がＣＨであって、ＶもしくはＷの他方がＮであり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、＝ＣＨ２、オキソからなる群から独立に選択されるか；または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され（ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない）；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
一実施形態では、製薬上許容される担体と治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグを含んでなる医薬組成物が提供される。
一実施形態では、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも部分的に媒介される患者におけるウイルス感染を治療する方法であって、該患者に式（Ｉ）の組成物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの態様では、該ウイルス感染はＣ型肝炎ウイルスによって媒介される。
詳細な説明
定義
本明細書において、特に断りのない限り、次の定義が当てはまる。
「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例えば、直鎖および分枝型のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）が含まれる。
「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する、直鎖または分枝型のヒドロカルビル基を指す。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブト−３−エン−１−イルによって例示される。シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物もこの用語に含まれる。
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）不飽和部位を有する、直鎖または分枝型の一価ヒドロカルビル基を指す。このようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
「置換アルキル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、該置換基は本明細書で定義されている通りである。
「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群からり選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書で定義されている通りであり、ただし、いずれのヒドロキシ置換もビニル（不飽和）炭素原子とは結合されていない。
「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書で定義されている通りであり、ただし、いずれのヒドロキシ置換もアセチレン炭素原子とは結合されていない。
「Ｃ２−Ｃ６アルキレン」とは、１〜６個の炭素を有する二価の直鎖アルキル基を指す。
「Ｃ１−Ｃ５ヘテロアルキレン」とは、１または２個の−ＣＨ２−基が−Ｓ−または−Ｏ−で置換されて、１〜５個の炭素を有するヘテロアルキレンを与える場合のアルキレン基を指し、ただし、該ヘテロアルキレンは−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｏ−または−Ｓ−Ｓ−基を含まない。
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは本明細書で定義されている通りである。アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが挙げられる。
「置換アルコキシ」とは、−Ｏ−（置換アルキル）基を指し、ここで、置換アルキルは本明細書で定義されている通りである。
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−が含まれる。
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）複素環式および−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）置換複素環式基を指し、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「アシルオキシ」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
「置換アミノ」とは、−ＮＲ４８Ｒ４９基を指し、ここで、Ｒ４８およびＲ４９は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式および−ＳＯ２−置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ４８およびＲ４９は、場合により、それらと結合している窒素原子と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ただし、Ｒ４８およびＲ４９は双方とも水素である場合はなく、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。Ｒ４８が水素であり、かつ、Ｒ４９がアルキルである場合、前記置換アミノ基は、本明細書においてアルキルアミノと呼ばれる場合がある。Ｒ４８およびＲ４９がアルキルである場合、前記置換アミノ基は、本明細書においてジアルキルアミノと呼ばれる場合がある。一置換アミノという場合には、Ｒ４８またはＲ４９のいずれかが水素であるが、双方ともが水素である場合はないことを意味する。二置換アミノという場合には、Ｒ４８もＲ４９も水素ではないことを意味する。
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらと結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「アミノチオカルボニル」とは、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらと結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「アミノカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらと結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「アミノチオカルボニルアミノ」とは、−ＮＲ４７Ｃ（Ｓ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらと結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「アミノカルボニルオキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「アミノスルホニル」とは、−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「アミノスルホニルオキシ」とは、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「アミノスルホニルアミノ」とは、−ＮＲ４７ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ４７は水素またはアルキルであり、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「アミジノ」とは、−Ｃ（＝ＮＲ５２）ＮＲ５０Ｒ５１基を指し、ここで、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され、かつ、Ｒ５０およびＲ５１は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成してもよく、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「アリール」または「Ａｒ」とは、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を指し、該縮合環は、結合点が芳香族炭素原子にある限り、芳香族であってもなくてもよい。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「置換アリール」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基で置換されているアリール基を指し、ここで、該置換基は本明細書で定義されている通りである。
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書で定義されている通りであり、例えば、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
「置換アリールオキシ」とは、−Ｏ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義されている通りである。
「アリールチオ」とは、−Ｓ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書で定義されている通りである。
「置換アリールチオ」とは、−Ｓ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは本明細書で定義されている通りである。
「カルボニル」とは、二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指し、これは−Ｃ（＝Ｏ）−に等しい。
「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「（カルボキシルエステル）アミノ」とは、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式および−ＮＲ４７Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式基を指し、ここで、Ｒ４７はアルキルまたは水素であり、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「（カルボキシルエステル）オキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環式および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「シアノ」とは、−ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」とは、縮合(fused)環系、架橋環系およびスピロ環系を含む単環式環または多環式環を有する、３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。これらの環の１以上は、その結合点が非芳香族、非複素環式環、炭素環式環（例えば、フルオレニル）を介する限り、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり得る。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、単環式環または多環式環を有し、かつ、少なくとも１個の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和、好ましくは１〜２箇所の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和を有する、３〜１０個の炭素原子の非芳香族環状アルキル基を指す。
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、オキソ、チオオキソ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個または好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指し、ここで、前記置換基は本明細書で定義されている通りである。
「シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキルを指す。
「置換シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を指す。
「シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−シクロアルキルを指す。
「置換シクロアルキルチオ」とは、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指す。
「シクロアルケニルオキシ」とは、−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
「置換シクロアルケニルオキシ」とは、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）を指す。
「シクロアルケニルチオ」とは、−Ｓ−シクロアルケニルを指す。
「置換シクロアルケニルチオ」とは、−Ｓ−（置換シクロアルケニル）を指す。
「グアニジノ」とは、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
「置換グアニジノ」とは、−ＮＲ５３Ｃ（＝ＮＲ５３）Ｎ（Ｒ５３）２を指し、ここで、各Ｒ５３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ、共通のグアニジノ窒素原子に結合している２つのＲ５３基は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に連結されて複素環式または置換複素環式基を形成し、ただし、少なくとも１つのＲ５３は水素ではなく、かつ、前記置換基は本明細書で定義されている通りである。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
「ハロアルキル」とは、１〜５個、１〜３個、または１〜２個のハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロは本明細書で定義されている通りである。
「ハロアルコキシ」とは、１〜５個、１〜３個、または１〜２個のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシおよびハロは本明細書で定義されている通りである。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を指す。
「ヘテロアリール」とは、１〜１０個の炭素原子と、環内の酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子の芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニルもしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル）を有することができ、ここで、該縮合環は、その結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介する限り、芳香族であってもなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含有してもしなくてもよい。一実施形態において、ヘテロアリール基の窒素環原子および／または硫黄環原子は、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分を提供するように場合により酸化されてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルが挙げられる。
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールに関して定義されたものと同じ置換基群からなる群から選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。
「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
「置換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）基を指す。
「ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基を指す。
「置換ヘテロアリールチオ」とは、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）基を指す。
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、１〜１０個の環炭素原子と窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分飽和型であるが芳香族ではない基を指す。複素環は、単環または複数の縮合環(condensed rings)（複数の縮合(fused)環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）を包含する。縮合(fused)環系において、１以上の環は、その結合点が非芳香族環を介する限り、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。一実施形態において、複素環式基の窒素原子および／または硫黄原子は、Ｎ−オキシド、スルフィニルまたはスルホニル部分を提供するように場合により酸化されてもよい。
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」とは、置換シクロアルキルに関して定義されたものと同じ、１〜５個または好ましくは１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基を指す。
「ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）基を指す。
「ヘテロシクリルチオ」とは、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指す。
「置換ヘテロシクリルチオ」とは、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）基を指す。
複素環およびヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指す。
「オキソ」とは、（＝Ｏ）原子または（−Ｏ−）原子を指す。
「スピロ環系」とは、両環に共通の環原子を１個だけ有する二環式環系を指す。
「スルホニル」とは、二価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
「置換スルホニル」とは、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環式、−ＳＯ２−置換複素環式基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が挙げられる。
「スルホニルオキシ」とは、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−複素環式、−ＯＳＯ２−置換複素環式基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「チオアシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環式−Ｃ（Ｓ）−および置換複素環式−Ｃ（Ｓ）−基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は本明細書で定義されている通りである。
「チオール」とは、−ＳＨ基を指す。
「チオカルボニル」とは、二価の−Ｃ（Ｓ）−基を指し、これは−Ｃ（＝Ｓ）−に等しい。
「チオキソ」とは、（＝Ｓ）原子を指す。
「アルキルチオ」とは、−Ｓ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは本明細書で定義されている通りである。
「置換アルキルチオ」とは、−Ｓ−（置換アルキル）基を指し、ここで、置換アルキルは本明細書で定義されている通りである。
「立体異性体」とは、１個以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
「互変異性体」とは、プロトンの位置が異なる化合物の択一形態、例えば、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体、または環−ＮＨ−部分および環＝Ｎ−部分の双方に結合した環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを指す。
「代謝産物」とは、親化合物の投与後に被験体内で産生されたいずれの誘導体も指す。代謝産物は、例えば、酸化、還元、加水分解またはコンジュゲーションなど、被験体内での種々の生化学変換により親化合物から産生され得る。代謝産物には、例えば、酸化物および脱メチル化誘導体が含まれる。
「プロドラッグ」とは、官能基がin vivoで代謝されて本発明の化合物またはその活性代謝物を提供する１以上の官能基に対する当技術分野で認知されている修飾物を指す。このような官能基は当技術分野ではよく知られ、ヒドロキシルおよび／またはアミノ置換ではアシル基、一リン酸、二リン酸および三リン酸のエステル（ここでは、１以上のペンダントヒドロキシル基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシまたは置換アリールオキシ基へ変換されている）などが挙げられる。
「患者」とは哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。
「製薬上許容される塩」とは、化合物の製薬上許容される塩を指し、該塩は当技術分野でよく知られている種々の有機および無機対イオンから誘導され、一例を挙げれば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウム；ならびに該分子が塩基性官能性を含む場合には、有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩が含まれる［薬学的塩、それらの選択、製造および使用の包括的考察については、Stahl and Wermuth, eds., “Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts”, (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerlandを参照］。
「治療上有効な量」とは、特定の障害または疾患を治療するに十分な量である。
患者における疾患を「治療する」もしくは「治療すること」とは、（１）疾病素因のある患者もしくはその疾患の症状をまだ示していない患者において疾患が生じるのを防ぐこと；（２）疾患を抑制するかもしくはその発症を阻止すること；または（３）疾患を改善するかもしくはその退縮を生じさせることを指す。
特に断りのない限り、本明細書で明確に定義されていない置換基の命名は、その官能基の末端部と、それに続く結合点に対して隣接する官能基を命名することによって達せられる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
上記で定義される全ての置換基において、それら自体に対してさらなる置換基を有する置換基を定義することによって達せられるポリマーは、本明細書では含むものとしないと理解される。この場合、このような置換の最大数は３である。例えば、２つの他の置換アリール基での置換アリール基の連続的な置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
同様に、上記定義は、容認されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むものとしないと理解される。このような容認されない置換パターンは、当業者によく知られている。
よって、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010510245
 ［式中、
Ａは、場合により−（Ｒ２）ｍで置換されていてもよい３〜１３員環であり、該環はシクロアルキル、複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ２ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３アルケニレンまたはＣ２−Ｃ３アルキニレンであり；
Ｔは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ５ヘテロアルキレンであり、かつ、ＶおよびＷと一緒に４〜８員環を形成し；
ＶおよびＷは双方ともＣＨであるか、またはＶまたはＷの一方がＣＨであって、ＶまたはＷの他方がＮであり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、＝ＣＨ２、オキソからなる群から独立に選択されるか；または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され（ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない）；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する。
一態様では、Ａは
Figure 2010510245
 からなる群から選択される。
一実施形態では、式（ＩＩ）：
Figure 2010510245
 ［式中、
ＥまたはＦの一方は−Ｎ＝であって、ＥまたはＦの他方は−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ２ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３アルケニレンまたはＣ２−Ｃ３アルキニレンであり；
Ｔは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ５ヘテロアルキレンであり、ＶおよびＷと一緒に４〜８員環を形成し；
ＶおよびＷは双方ともＣＨであるか、またはＶまたはＷの一方がＣＨであって、ＶまたはＷの他方がＮであり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、＝ＣＨ２、オキソからなる群から独立に選択されるか；または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され（ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない）；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグのいくつかの態様では、ＶはＣであり、かつ、ＷはＮである。
他の態様では、Ｔは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）：
Figure 2010510245
 ［式中、
ＥまたはＦの一方は−Ｎ＝であって、ＥまたはＦの他方は−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ２ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３アルケニレンまたはＣ２−Ｃ３アルキニレンであり；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ１）、Ｃ（Ｙ１）（Ｙ１）、ＳおよびＯからなる群から選択され；
ｐは、０、１または２であり；
Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、＝ＣＨ２、オキソからなる群から独立に選択されるか；または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され（ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない）；
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。
式（ＩＩＩ）の化合物、立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグのいくつかの態様では、ＱはＳ、ＣＨ２またはＯである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグのいくつかの態様では、Ｌ１は結合である。
他の態様では、Ｌ１はＣ２アルキニレンである。
いくつかの態様では、少なくとも１つのＲ２がＲ３−Ｌ−であり、ここで、Ｒ３はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；Ｒ３−Ｌ−配向で定義されるＬは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ）−、−ＮＨＳＯ２−、＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され、ただし、Ｌが＝ＣＨ−である場合、Ｒ３は複素環式または置換複素環式である。いくつかの態様では、Ｌは結合である。
いくつかの態様では、Ｒ３は置換フェニルである。このようないくつかの態様では．該フェニルは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノシクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオから独立に選択される１〜３個の基で置換されている。いくつかの態様では、少なくとも１つの置換基がシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
いくつかの態様では、Ｒ３は、シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、４−クロロフェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、４−クロロフェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、メチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、メチルアミノ、４−メチルフェニル−ＳＯ２ＮＨ−、アミノ、エチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ブロモ、メトキシ、メチル−ＳＯ２ＮＨ−、クロロ、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、メチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、メチル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、４−フルオロフェニル、ニトロ、フェニル、４−ブロモベンジルオキシ、シクロヘキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メチルペンチルオキシメチル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシ、シクロヘキシル−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、アリル、エトキシカルボニルメチルチオ、ジメチルアミノ、３−ニトロ−フェニル、イソブチル、プロポキシ、ブトキシメチル、ブチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、メチル−ＮＨＣ（Ｏ）−、エチル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−ブチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、シクロプロピル−ＮＨＣ（Ｏ）−、シクロヘキシル−ＮＨＣ（Ｏ）−、シクロペンチル−ＮＨＣ（Ｏ）−、プロピル、イソブチル、カルボキシ、ペンチル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、フェニルアミノ−Ｃ（Ｏ）−、シクロプロピルアミノ−Ｃ（Ｏ）−、イソプロピルアミノ−Ｃ（Ｏ）−およびエチルアミノ−Ｃ（Ｏ）−から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたフェニルである。
いくつかの態様では、ＺはＣ（Ｏ）である。
他の態様では、ＲはＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１はフェニルまたは置換フェニルである。
他の態様では、ｐは１であり、かつ、Ｙ１は、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される。
他の態様では、Ｙ１は、フェニル、ピリジル、置換フェニルまたは置換ピリジルである。
他の態様では、Ｙ１は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル−、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−カルボキシ−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、３−メトキシカルボニル−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、フェニルメチル、キノリン−４−イル、チアゾール−２−イル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、ピペリジン−３−イル−、ピペリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル−、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、シクロヘキシル、オキサゾール−５−イル、４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルまたはオキサゾール−２−イルである。
さらに他の実施形態では、本発明は、表１から選択される化合物、その立体異性体、互変異性体または製薬上許容される塩を提供する。

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一実施形態では、製薬上許容される担体と、治療上有効な量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれか１つの化合物、その立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグまたは表１の化合物を含む医薬組成物が提供される。別の実施形態では、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも部分的に媒介される患者におけるウイルス感染を治療する方法であって、該患者にこのような組成物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの態様では、ウイルス感染はＣ型肝炎ウイルスによって媒介される。
他の態様では、治療上有効な量の本発明の化合物および／または組成物の投与は、Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な１以上の薬剤と組み合わせて用いられる。これらの薬剤としては、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質またはイノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤が含まれる。他の実施形態では、薬剤はインターフェロンである。
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、同様の有用性を果たす薬剤についての許容される投与様式のいずれかによって、治療有効量で投与される。本発明の化合物、すなわち、有効成分の実際の量は、治療される疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の因子などの、多数の因子に依存する。該薬剤は、１日１回以上、好ましくは１日１回または２回投与することができる。これらの因子は全て担当医の技能内にある。
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の治療有効な量は、１日当たりレシピエントの体重１ｋｇ当たり約０．０５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。従って、７０ｋｇの人への投与では、用量範囲は最も好ましくは１日当たり約３５〜７００ｍｇである。
一般的に、本発明の化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、経鼻または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与のいずれか１つによって医薬組成物として投与される。好ましい投与様式は、苦痛の程度に従って調節可能な便宜な１日用量計画を使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤または任意の他の好適な組成物の形態をとり得る。本発明の化合物を投与するための別の好ましい様式は、吸入である。これは、治療薬を気道へ直接送達するために有効な方法である（米国特許第５，６０７，９１５号参照）。
製剤の選択は、薬剤投与の様式および薬剤物質のバイオアベイラビリティ(生物利用能)などの種々の因子に依存する。吸入による送達では、該化合物は、液体溶液、懸濁剤、エアロゾル噴射剤または乾燥粉末として調剤することができ、投与に好適なディスペンサーへ装填することができる。ネブライザ吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）およびドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）などの数種の医薬吸入装置が存在する。ネブライザ装置は、患者の気道中へ運搬されるミストとして治療薬（これは液体形態で調剤されている）を噴霧させる高速気流を生じさせる。ＭＤＩは一般に、圧縮ガスとともにパッケージされた製剤である。作動時に、該装置は、圧縮ガスによって定量の治療薬を放出し、従って、所定量の薬剤を投与する信頼できる方法を提供する。ＤＰＩは、該装置により呼吸の間に患者の呼気流中に分散可能なフリーフロー(自由流動性)粉末の形態で治療薬を分配する。フリーフロー粉末を得るためには、該治療薬をラクトースなどの賦形剤とともに調剤する。定量の治療薬がカプセル形態で保存され、作動の度に分配される。
最近、表面積を増加させることにより、すなわち、粒径を小さくすることによりバイオアベイラビリティが増加され得るという原理に基づいて、特に、低いバイオアベイラビリティを示す薬剤のための医薬製剤が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、有効材料が高分子の架橋マトリクスに支持されている、１０〜１，０００ｎｍの粒径範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬剤物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）へと粉砕した後、液体媒体に分散し、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤とする、医薬製剤の製造を記載している。
該組成物は、一般に、少なくとも１種類の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物からなる。許容される賦形剤は無毒であり、投与を補助し、かつ、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の治療的利益に悪影響を与えない。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には、当業者に一般に入手可能であるガス状賦形剤であり得る。
固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウムおよび乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、ならびに石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む種々のオイルから選択され得る。特に注射溶液に好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが挙げられる。
圧縮ガスは、エアロゾル形態で本発明の化合物を分散するために使用され得る。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin編(Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載されている。
製剤中の化合物の量は、当業者によって使用される全範囲内で可変である。一般には、製剤は、重量パーセント（重量％）で、全製剤に対して約０．０１〜９９．９９重量％の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物を含有し、残部は１種類以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、該化合物は、約１〜８０重量％のレベルで存在する。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
さらに、本発明は、治療有効な量の本発明の化合物を、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスに対する、特にＨＣＶに対する治療有効な量の別の活性薬剤と組み合わせて含む医薬組成物を対象とする。
本明細書においてＨＣＶに対して活性な薬剤としては、限定されるものではないが、リバビリン(ribavirin)、レボビリン(levovirin)、ビラミジン(viramidine)、チモシン(thymosin)α−１、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンの組合せ、およびペグインターフェロン−αとレボビリンの組合せが挙げられる。インターフェロン−αとしては、限定されるものではないが、組換えインターフェロン−α２ａ（Hoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロンなど）、インターフェロン−α２ｂ（Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン−α製品が挙げられる。リバビリンおよびＨＣＶに対するその活性に関する考察ついては、J.O. Saunders and S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)を参照のこと。
Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤としては、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびイノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼを阻害する薬剤が挙げられる。他の薬剤としては、ＨＣＶ感染の治療についてのヌクレオシド類似体が挙げられる。さらに他の化合物としては、ＷＯ２００４／０１４３１３およびＷＯ２００４／０１４８５２ならびにそれらにそこに引用される参考文献に開示されているものが挙げられる。特許出願ＷＯ２００４／０１４３１３およびＷＯ２００４／０１４８５２は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
特定の抗ウイルス剤としては、Ｏｍｅｇａ ＩＦＮ(BioMedicines Inc.)、ＢＩＬＮ−２０６１(Boehringer Ingelheim)、Ｓｕｍｍｅｔｒｅｌ(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)、ロフェロンＡ(Roferon A)(F. Hoffman-La Roche)、ペガシス(Pegasys)(F. Hoffman-La Roche)、ペガシス／リバビリン(Pegasys/Ribaravin)(F. Hoffman-La Roche)、セルセプト(CellCept)(F. Hoffman-La Roche)、ウェルフェロン(Wellferon)(GlaxoSmithKline)、アルブフェロン−α(Albuferon-α）(Human Genome Sciences Inc.)、レボビリン(Levovirin)(ICN Pharmaceuticals)、ＩＤＮ−６５５６(Idun Pharmaceuticals)、ＩＰ−５０１(Indevus Pharmaceuticals)、アクトイミューン(Actimmune)(InterMune Inc.)、インフェルゲンＡ(Infergen A)(InterMune Inc.)、ＩＳＩＳ １４８０３(ISIS Pharamceuticals Inc.)、ＪＴＫ−００３(Japan Tobacco Inc.)、ペガシス／セプレン(Pegasys/Ceplene)(Maxim Pharmaceuticals)、セプレン(Ceplene)(Maxim Pharmaceuticals)、シバシール(Civacir)(Nabi Biopharmaceuticals Inc.)、イントロンＡ／ザダキシン(Intron A/Zadaxin)(RegeneRx)、レボビリン(Levovirin)(Ribapharm Inc.)、ビラミジン(Viramidine)(Ribapharm Inc.)、ヘプタザイム(Heptazyme)(Ribozyme Pharmaceuticals)、イントロンＡ(Intron A)(Schering-Plough)、ペグイントロン(PEG-Intron)(Schering-Plough)、レベトロン(Rebetron)(Schering-Plough)、リ
バビリン(Ribavirin)(Schering-Plough)、ペグイントロン／リバビリン(PEG-Intron/Ribavirin)(Schering-Plough)、ザダザイム(Zadazim)(SciClone)、レビフ(Rebif)(Serono)、ＩＦＮ−β／ＥＭＺ７０１(Transition Therapeutics)、Ｔ６７(Tularik Inc.)、ＶＸ−４９７(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、ＶＸ−９５０／ＬＹ−５７０３１０(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、オムニフェロン(Omniferon)(Viragen Inc.)、ＸＴＬ−００２(XTL Biopharmaceuticals)、ＳＣＨ ５０３０３４(Schering-Plough)、イサトリビン(isatoribine)とそのプロドラッグＡＮＡ９７１およびＡＮＡ９７５(Anadys)、Ｒ１４７９(Roche Biosciences)、バロピシタビン(Valopicitabine)(Idenix)、ＮＩＭ８１１(Novartis)、ならびにアクチロン(Actilon)(Coley Pharmaceuticals)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物とインターフェロンを含有する。いくつかの態様では、このインターフェロンは、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球様インターフェロンτからなる群から選択される。
他の実施形態では、本発明の組成物および方法は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物と、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド(Imiqimod)、リバビリン(ribavirin)、イノシン５’一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン(amantadine)およびリマンタジン(rimantadine)からなる群から選択される抗ＨＣＶ活性を有する化合物とを含有する。
一般的な合成方法
本発明の化合物は、下記の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から製造することができる。典型的なまたは好ましい製造(process)条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に断りのない限り、他の製造条件も使用可能であると考えられる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒により異なり得るが、このような条件は、慣例の最適化手順により当業者によって決定可能である。
さらに、当業者に明らかであるように、特定の官能基が望まれない反応を受けるのを防ぐために慣例の保護基が必要な場合がある。種々の官能基に対する好適な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための好適な条件は、当技術分野において周知である。例えば、多数の保護基が、T. W. Green and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第三版, Wiley, New York, 1999およびそこに引用される参考文献に記載されている。
さらに、本発明の化合物は、１以上のキラル中心を含む。よって、必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体富化混合物として製造または単離することができる。このような立体異性体（および富化混合物）は全て、特に記載されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学的に活性な出発材料または立体選択的試薬を用いて製造することができる。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィーおよびキラル分割剤などを用いて分割することができる。
以下の反応の出発材料は、一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順またはその明らかな改変によって製造することができる。例えば、出発材料の多くは、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem(Torrance, California, USA)、Emka-ChemceまたはSigma(St. Louis, Missouri, USA)などの商業的供給業者から入手可能である。他のものは、Fieser and FieserのReagents for Organic Synthesis 1〜15巻(John Wiley and Sons, 1991)、RoddのChemistry of Carbon Compounds 1〜5巻および補足(Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions 1〜40巻(John Wiley and Sons, 1991)、MarchのAdvanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 第４版)、およびLarockのComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)などの標準的な参考テキストに記載されている手順、またはその明らかな改変によって製造することができる。
本発明の種々の出発材料、中間体および化合物は、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーなどの通常の技術を用いて適宜、単離および精製することができる。これらの化合物の特性決定は、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴および種々の他の分光分析などの通常の方法を用いて行うことができる。
本発明の種々の中間体の製造は、１以上のアミド結合形成反応を含み得る。好適なアミドカップリング条件としては、カップリング試薬の使用を含む。アミド結合を形成させるためには種々のアミドカップリング試薬が使用可能であり、Ｎ−Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）などのカルボジイミドの使用が含まれる。これらのカルボジイミドは、ベンゾトリアゾール７−ａｚａ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｃｌ−ＨＯＢｔ）などの添加剤と併用可能である。
アミドカップリング試薬としてはまた、アミニウムおよびホスホニウムに基づく試薬も含む。アミニウム塩としては、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＢＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＣＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートＮ−オキシド（ＴＢＴＵ）およびＮ−［（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートＮ−オキシド（ＴＣＴＵ）が挙げられる。ホスホニウム塩としては、７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）が挙げられる。
アミド形成工程は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒中で行うことができ、また、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの有機塩基を含み得る。
Figure 2010510245
 スキーム１は、例として環Ａが置換フェニル環であり、ｐが０であり、かつ、Ｚ−Ｒが一緒にベンジルオキシカルボニル基を形成する、本発明の化合物の一般合成を示す。ハロゲン化物１．１をアジ化ナトリウムなどのアジ化物と反応させて１．２を得、次にこれをＰｈ３Ｐなどの還元剤で処理してイミン１．３を得る。１．３を水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤に曝してアミン１．４を得、次にこれを、塩化カルボニルベンジルオキシと反応させることによるなどして官能基化し、カルバメート１．５を得る。中間体１．５を、遷移金属により触媒されるクロスカップリング反応においてアリールボロン酸または好適なカップリング相手と反応させ、化合物１．６を得る。好適な遷移金属触媒としては、鈴木のカップリングに用いられるものなどのＰｄに基づく触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ３）］４など）が挙げられる。中間体１．５はまた、当技術分野で明らかな方法を用いて、本発明の化合物を得るようにさらに修飾することもできる。
Figure 2010510245
 スキーム２は、例としてＬ１がＣ２アルキニレンであり、環Ａが置換フェニル環であり、ｐが０であり、かつ、Ｚ−Ｒが一緒にベンジルオキシカルボニル基を形成する化合物の一般合成を示す。ポリノール２．１をスワーン(Swern)酸化などの参加条件に曝し、アルデヒド２．２を形成する。このアルデヒドを、アルコキシドなどの塩基の存在下でＢｅｓｔｍａｎｎ−Ｏｈｉｒａの試薬２．３と反応させてアルキン２．４を得る。園頭(Sonogashira)カップリング条件（Ｃｕ（Ｉ）、Ｅｔ３Ｎ、Ｐｄ（Ｏ））下で２．４をヨウ化物２．５と反応させてボロン酸２．４を得、次にこれを鈴木のカップリング条件下でＡｒ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン化物である）とカップリングさせて化合物２．７を得ることができる。
Figure 2010510245
 スキーム３は、例として環Ａが置換ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イルまたはベンズチアゾール−２−イルであり、ｐが０であり、かつ、Ｚ−Ｒが一緒にベンジルオキシカルボニル基を形成する化合物の一般合成を示す。酸３．１を、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下でアミン３．２とカプリングさせて３．２を得る。３．３を酢酸などの酸で処理して環化ハロゲン化物３．４を得、次にこれを鈴木のカップリング条件下でＡｒ−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン化物である）とカップリングさせて化合物３．５を得る。
本発明の前述および他の態様は、下記の代表的な実施例によりより良く理解することができる。
以下の実施例および本願を通じて、下記の略語は次の意味を有する。定義されない場合、それらの用語はそれらの一般的に受け入れられている意味を有する。
ａｔｍ＝大気
ｃｍ＝センチメートル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
Ｆ．Ｗ．＝式量
ｇ＝グラム
ＨＡＴＵ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム
Ｌ＝リットル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＳ＝質量スペクトル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｖ／ｖ＝容量／容量
μＬ＝マイクロリットル
一般手順Ａ
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、２−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（１ｅｑ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（５ｍｏｌ％、１３ｍｇ）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。
一般手順Ｂ
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、２−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（１ｅｑ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（５ｍｏｌ％、１４ｍｇ）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。
一般手順Ｃ
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｚ−保護（Ｓ）−プロリン（６６４ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．１ｅｑ．、１０００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｅｑ、１ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌した。次に、２−アミノ−４−ブロモ−フェノール（１ｅｑ、５００ｍｇ）を加え、この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 419.5 (M+H+)
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（上記から）をＨＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、１２時間１１０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 401.5 (M+H+).
（Ｓ）−２−（６−アリール−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（１ｅｑ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（５ｍｏｌ％、１１ｍｇ）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０度に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。
一般手順Ｄ
２−アミノ−５−ブロモ−ベンゼンチオール
６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１ｇ）をエチレングリコール（４ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ水溶液（４ｍＬ、１０Ｍ）で処理し、１２時間１２５℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、ＨＯＡｃで中和し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 204.5 (M+H+).
（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニルスルファニルカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｚ−保護（Ｓ）−プロリン（１．３５ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＢＴＵ（１．１ｅｑ．、２．３ｇ）で処理し、ＤＩＰＥＡ（２．１ｅｑ、２．５ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌した。次に、２−アミノ−５−ブロモ−ベンゼンチオール（１ｅｑ、１．１ｇ）を加え、この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 435.5 (M+H+)
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニルスルファニルカルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（上記から）は冷蔵庫で１週間すると自然に環化した。これを次の反応にそのまま用いた。MS: 417.5 (M+H+).
（Ｓ）−２−（６−アリール−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、（Ｓ）−２−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（１ｅｑ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（５ｍｏｌ％、１１ｍｇ）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。
実施例１
（Ｓ）−２−［６−（３−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００１）
３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
３−ブロモ−安息香酸（２．５５１８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．２２３０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（４．６４４ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、シクロプロピルアミン（０．８８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
（Ｓ）−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＡｃ（２．５ｇ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［１，３，２］ジオキサボロラニル］（５．８ｇ）、ＮａＨＣＯ３（９００ｍｇ）、ＰｄＰ（Ｐｈ）２Ｃｌ２（６００ｍｇ）を加え、一晩８０℃に加熱した。この混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、濾過し、シリカカラムにのせ、生成物をヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出させた。MS: 448 (M+H+)
（Ｓ）−２−［５−（３−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００１）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、（Ｓ）−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（４８．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１４．５ｍｇ、６．２ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１５．０ｍｇ。MS: 481.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.52-0.74 (m, 4H), 1.88-2.18 (m, 3H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.42-3.74 (m, 2H), 4.78-5.13 (m, 2H), 5.16-5.29 (m, 1H), 6.78-7.09 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.48+7.58 (m, 1H), 7.67-7.96 (m, 6H), 8.04-8.10 (s, 1H), 8.49-8.58 (m, 1H).
実施例２
２−（４’−シクロプロピルカルバモイルメチル−ビフェニル−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００２）
２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド
（４−ブロモ−フェニル）−酢酸（６３２．３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（６０９．２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で５分間攪拌した。次に、シクロプロピルアミン（２０４．５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物を濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
４−アジド−１−（４−ブロモ−フェニル）−ブタン−１−オン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロ−ブタン−１−オン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＩ（１００ｍｇ）およびＮａＮ３（３ｅｑ、２ｇ）で処理した。この混合物を一晩６０℃に加熱した後、冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、この溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。MS: 268 (M+H+)
５−（４−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
ヘキサン（５０ｍＬ）中、４−アジド−１−（４−ブロモ−フェニル）−ブタン−１−オン（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリフェニルホスフィン（１ｅｑ、２．６２ｇ）で処理し、室温で一晩攪拌した。この懸濁液を濾過し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄した。エーテル相を１容量のヘキサンで希釈し、濾過した。有機相から溶媒を除去し、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。MS: 224 (M+H+).
２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン
５−（４−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（ｗ／２０％ ＨＯＡｃ、５ｍＬ）に溶解させ、−４０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２ｅｑ、７６０ｍｇ）を加え、この混合物を室温まで温めた。２時間後、この反応物をＨＣｌ（２Ｍ、５０ｍＬ）で酸性化し、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、水層をＮａＯＨ（水中２Ｍ、１００ｍＬ）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、油状物を得た。MS: 226 (M+H+)
２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
０℃下、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、５−（４−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（６６１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ、７８１μＬ）、次いで、塩化カルボニルベンジルオキシ（１．３ｅｑ、５４０μＬ）で処理した。２時間後、溶媒を除去し、粗混合物をＤＭＦに溶解させ、０．１％ＴＦＡで酸性化し、逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物を得た。MS: 360 (M+H+).
Ｎ−シクロプロピル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（３．７８７７ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド（１．２６１２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４６０８ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３４９０ｇ、１０．０ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩８０℃に加熱した。この反応物を冷却し、蒸留水およびブラインを加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
２−（４’−シクロプロピルカルバモイルメチル−ビフェニル−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００２）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（６６．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１２．４ｍｇ、４．６ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量４４．９ｍｇ。MS: 455.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.37-0.46 (m, 2H), 0.58-0.68 (m, 2H), 1.68-1.93 (m, 3H), 2.20-2.46 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 1H), 3.34-3.42 (s, 2H), 3.48-3.73 (m2H), 4.81-5.12 (m, 3H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.05-7.40 (m, 8H), 7.49-7.63 (m, 4H), 8.13-8.20 (d, 1H)
実施例３
（Ｓ）−２−［６−（３−シクロプロピルカルバモイルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００３）
２−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド
（３−ブロモ−フェニル）−酢酸（６３６．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（６０８．２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で５分間攪拌した。次に、シクロプロピルアミン（２０４．５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物を濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
（Ｓ）−２−［６−（３−シクロプロピルカルバモイルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００３）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、（Ｓ）−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド（５１．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１３．５ｍｇ、５．８ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１５．０ｍｇ。MS: 495.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.30-0.55 (m, 2H), 0.53-0.78 (m, 2H), 1.92-2.21 (m, 3H), 2.55-2.68 (m, 1H), 3.55-3.80 (m, 2H), 4.81-5.19 (m, 2H), 5.19-5.32 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 2H), 7.21-7.89 (m, 10H), 8.16-8.23 (m, 1H)
実施例４
（Ｓ）−２−［４’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−３−イルエチニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００４）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（１．６ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（３−ボロン酸−フェニルエチニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド（実施例５８、４３．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１２．７ｍｇ、６．１ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量２１．８ｍｇ。MS: 465.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.73-0.85 (m, 4H), 1.70-2.30 (m, 5H), 4.71-4.83 (m, 1H), 4.80-5.31 (m, 2H), 7.17-7.71 (m, 13H), 10.24-10.31 (2, 1H).
実施例５
（Ｓ）−２−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００５）
一般手順Ｄに従い、１ｅｑ．の１Ｈ−インドール５−ボロン酸から。収量４４ｍｇ。MS: 454.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 11.1 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.9-7.7 (m, 3H), 7.5-7.3 (m, 6H), 7.1-6.9 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 5.3 (m, 1H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.6-3.5 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 3H)
実施例６
（Ｓ）−４−［５−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００６）
（Ｓ）−４−（２−アミノ−４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−ベンジルエステル（１７２ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＰｙＢｒＯＰ（１．１ｅｑ．、２５６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｅｑ、２００μＬ）で処理し、１５分間攪拌した。次に、４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１ｅｑ、１０２ｍｇ）を加え、この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 513.5 (M+H+)
（Ｓ）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（Ｓ）−４−（２−アミノ−４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（上記から）をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、３時間９０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 495.5 (M+H+)
（Ｓ）−４−［５−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００６）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、（Ｓ）−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−ピリジン−４−イル−チアゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（４９．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（実施例１０、２９ｍｇ、１ｅｑ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（５ｍｏｌ％、１１ｍｇ）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。収量３３．５ｍｇ。MS: 576.5 (M + H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.8-8.4 (m, 3H), 8.0-7.6 (m, 6H), 7.3-6.9 (m, 5H), 6.4-6.0 (m, 2H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 0.7-0.6 (m, 4H).
実施例７
（Ｓ）−２−（６−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００７）
一般手順Ａに従い、１ｅｑのブロモ−ベンゼンから。収量１４．０ｍｇ。MS: 398.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.9-7.7 (m, 5H), 7.48 (s, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H)
実施例８（Ｓ）−２−［６−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００８）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の４−ブロモ−フェニルアミンから。収量６．６ｍｇ。MS: 412.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.85-7.6 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H)
実施例９
２−［３’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００９）
シクロプロパンカルボン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（３．９７８３ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド（実施例３７、１．２５１５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５２５０ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３６４６ｇ、１０．０ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩８０℃に加熱した。この反応物を冷却し、蒸留水およびブラインを加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
２−［３’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４００９）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、シクロプロパンカルボン酸［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（６５．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８３．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１２．４ｍｇ、４．６ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１４．２ｍｇ。MS: 441.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.75-0.90 (m, 4H), 1.68-1.94 (m, 4H), 2.21-2.45 (m, 1H), 3.47-3.74 (m, 2H), 4.80-5.13 (m, 3H), 6.78-6.89 (m, 1H), 7.05-7.59 (m, 11H), 7.84-7.97 (d, 1H), 10.22-10.33 (s, 1H).
実施例１０
（Ｓ）−２−［６−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０１０）
４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
４−ブロモ−安息香酸（２．５１１６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．２２１３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（４．５７２ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、シクロプロピルアミン（０．８６６ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
Ｎ−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（３．９８３７ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（１．２５１６ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５３５３ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３６７７ｇ、１０．０ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩８０℃に加熱した。この反応物を冷却し、蒸留水およびブラインを加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（３９４．７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（４６５μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（５０４．８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で１５分間攪拌した。次に、４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（２５０．１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル
氷酢酸（５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル（６１９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を密閉バイアル中で２．５時間１１０℃に加熱した。酢酸を除去し、得られた混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
（Ｓ）−２−［６−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０１０）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（７５．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ベンジルエステル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（８．３ｍｇ、５．４ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。次に、この生成物をＨＣｌ塩へ変換した。生成物を最少量のアセトニトリルに溶解させ、その溶液をドライアイス中で冷却した後、ジエチルエーテル中２．０ＭのＨＣｌを溶液から沈殿が析出するまで加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。冷ジエチルエーテルを追加し、この混合物を再び遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体を乾燥させ、目的生成物のＨＣｌ塩を得た。収量７．９ｍｇ。MS: 529.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.55-0.77 (m, 4H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 5.96-6.08 (m, 1H), 6.87-7.33 (m, 6H), 7.68-8.00 (m, 8H), 8.48-8.54 (d, 1H).
実施例１１
（Ｓ）−２−（６−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０１１）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の２−ブロモ−ナフタレンから。収量５．４ｍｇ。MS: 448.5 (M-NHCOCH3); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.2(s, 1H), 8.0-7.6 (m, 7H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例１２
（Ｓ）−２−［６−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０１２）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の２−ブロモ−５−ニトロ−フランから。収量８ｍｇ。MS: 433.4 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.1-7.7 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例１３
（Ｓ）−２−（６−キノリン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０１３）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の３−ブロモ−キノリンから。収量２４ｍｇ。MS: 449.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 9.5 (m, 1H), 9.1 (m, 1H), 8.3-7.7 (m, 6H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 2H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例１４
（Ｓ）−２−［６−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０１４）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の７−ブロモ−１Ｈ−インドールから。収量１６ｍｇ。MS: 437.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.9-7.5 (s, 5H), 7.3 (m, 4H), 7.1-6.8 (m, 4H), 6.5 (m, 1H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例１５
（Ｓ）−２−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０１５）
一般手順Ｂに従い、１ｅｑ．の４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から。収量２５ｍｇ。MS: 466.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.2-8.4 (m, 4H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例１６
（Ｓ）−２−［６−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０１６）
一般手順Ｂに従い、１ｅｑ．の３−メトキシ−フェニルボロン酸から。収量２４ｍｇ。MS: 428.5 ( (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.9-7.7 (m, 5H), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.0-6.8 (m, 2H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例１７
（Ｓ）−２−［６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０１７）
一般手順Ｂに従い、１ｅｑ．の２，４−ジトキシ−フェニル−１ボロン酸から。収量１５ｍｇ。MS: 458.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.7 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.4-7.25 (m, 4H), 7.0-6.8 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例１８
（Ｓ）−２−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０１８）
一般手順Ｂに従い、１ｅｑ．の１Ｈ−インドール６−１ボロン酸から。収量３６ｍｇ。MS: 437.5 (M-NHCOCH3); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.9-7.6 (m, 5H), 7.3 (m, 4H), 7.0-6.8 (m, 2H), 6.5 (m, 1H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例１９
（Ｓ）−２−［６−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０１９）
一般手順Ｃに従い、１ｅｑ．のＮ−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（実施例１０）から。収量２２ｍｇ。MS: 482.5 (M-NHCOCH3); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.4 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.9-7.6 (m, 5H), 7.3 (m, 2H), 7.1-6.8 (m, 2H), 5.2-4.8 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 0.7-0.6 (m, 4H)
実施例２０
（Ｓ）−２−［６−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０２０）
メタノール（４ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、６００μＬ）およびＤＭＦ（８００μＬ）中、（Ｓ）−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９３．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１０、１３７．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１９．２ｍｇ、５．１ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。次に、この生成物をＨＣｌ塩へ変換した。生成物を最少量のアセトニトリルに溶解させ、その溶液をドライアイス中で冷却した後、ジエチルエーテル中２．０ＭのＨＣｌを溶液から沈殿が析出するまで加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。冷ジエチルエーテルを追加し、この混合物を再び遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体を乾燥させ、目的生成物のＨＣｌ塩を得た。MS: 481.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.54-0.76 (m, 4H), 1.92-2.27 (m, 3H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.38-3.85 (m, 2H), 4.80-5.17 (m, 2H), 5.25-5.40 (m, 1H), 6.83-7.10 (m, 2H), 7.26-7.43 (m, 2H), 7.74-8.03 (m, 8H), 8.49-8.57 (m, 1H)
実施例２１
（Ｓ）−２−［６−（４−シクロプロピルカルバモイルメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０２１）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、（Ｓ）−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド（実施例２、５１．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１４．３ｍｇ、６．２ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１５．０ｍｇ。MS: 495.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.35-0.45 (m, 2H), 0.53-0.67 (m, 2H), 1.90-2.20 (m, 3H), 2.55-2.69 (m, 1H), 3.45-3.81 (m, 2H), 4.79-5.18 (m, 2H), 5.18-5.32 (m, 1H), 6.80-7.12 (m, 2H), 7.24-7.41 (m, 4H), 7.50-7.97 (m, 6H), 8.11-8.22 (m, 1H).
実施例２２
（Ｓ）−２−［６−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−ベンゾタゾール(benzothazol)−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０２２）
一般手順Ｄに従い、１ｅｑ．のＮ−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（実施例１０）から。収量６．５ｍｇ。MS: 498 (M-NHCOCH3); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.5 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.0-7.8 (m, 6H), 7.3 (m, 2H), 7.1-6.8 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 5.2-4.8 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 2.8 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 0.7-0.6 (m, 4H).
実施例２３
２−｛３’−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ビフェニル−４−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０２３）
シクロプロパンカルボン酸３−ブロモ−ベンジルアミド
３−ブロモ−ベンジルアミン塩酸塩（４３７．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（６８８．０μＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で５分間攪拌した。次に、塩化シクロプロパンカルボニル（１８０．０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で２０分間攪拌した。この反応物を蒸留水でクエンチし、溶媒を除去した。得られた混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
シクロプロパンカルボン酸３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミド
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（３．７９２５ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸３−ブロモ−ベンジルアミド（１．２５９５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４６３２ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３４５２ｇ、９．９ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩８０℃に加熱した。この反応物を冷却し、蒸留水およびブラインを加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
２−｛３’−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ビフェニル−４−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０２３）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、シクロプロパンカルボン酸３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミド（６６．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８３．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１２．７ｍｇ、４．８ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量３０．０ｍｇ。MS: 455.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.60-0.79 (m, 4H), 1.56-1.96 (m, 4H), 2.20-2.47 (m, 1H), 3.47-3.75 (m, 2H), 4.29-4.40 (s, 2H), 4.80-5.12 (m, 3H), 6.79-6.90 (m, 1H), 7.05-7.61 (m, 12H), 8.53-8.67 (m, 1H).
実施例２４
（Ｓ）−２−（４’−シクロプロピルカルバモイルメチル−ビフェニル−３−イルエチニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０２４）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（１．６ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（３−ボロン酸−フェニルエチニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド（実施例２、４５．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１１．１ｍｇ、５．４ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量２３．４ｍｇ。MS: 479.6 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.36-0.44 (m, 2H), 0.57-0.66 (m, 2H), 1.86-2.30 (m, 4H), 2.54-2.65 (m, 1H), 4.72-4.84 (m, 1H), 4.98-5.31 (m, 2H), 7.14-7.68 (m, 13H), 8.11-8.17 (m, 1H).
実施例２５
（Ｓ）−２−（６−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０２５）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の２−ブロモ−ピリジンから。収量４１ｍｇ。MS: 399.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.7 (m, 1H), 8.4-7.8 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例２６
２−［４’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０２６）
シクロプロパンカルボン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（３．９７０４ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド（実施例５８、１．２４９８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５２７２ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３６３９ｇ、１０．０ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩８０℃に加熱した。この反応物を冷却し、蒸留水およびブラインを加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
２−［４’−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ビフェニル−４−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０２６）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、シクロプロパンカルボン酸［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（６６．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８２．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１２．３ｍｇ、４．６ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量２２．３ｍｇ。MS: 441.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.75-0.86 (m, 4H), 1.68-1.94 (m, 4H), 2.21-2.42 (m, 1H), 3.48-3.73 (m, 2H), 4.80-5.12 (m, 3H), 6.81-6.89 (m, 1H), 7.06-7.40 (m, 6H), 7.50-7.72 (m, 6H), 10.24-10.30 (s, 1H).
実施例２７
２−（３’−シクロプロピルカルバモイル−ビフェニル−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０２７）
Ｎ−シクロプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（３．９７０６ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１、１．２４６３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５３９４ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３６４５ｇ、１０．０ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩８０℃に加熱した。この反応物を冷却し、蒸留水およびブラインを加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
２−（３’−シクロプロピルカルバモイル−ビフェニル−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０２７）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（６５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８２．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１２．７ｍｇ、４．９ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量２０．５ｍｇ。MS: 441.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.54-0.77 (m, 4H), 1.69-1.93 (m, 3H), 2.22-2.45 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.48-3.74 (m, 2H), 4.82-5.14 (m, 3H), 6.81-6.95 (m, 1H), 7.05-7.85 (m, 11H), 7.98-8.08 (m, 1H), 8.47-8.56 (m, 1H).
実施例２８
（Ｓ）−２−［６−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０２８）
一般手順Ａに従い、１ｅｑの４−ブロモニトロベンゼンから。収量１７ｍｇ。MS: 443.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.3 (m, 1H), 8.0-7.7 (m, 5H), 7.3 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例２９
（Ｓ）−２−（６−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０２９）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の２−ブロモ−チオフェンから。収量３０ｍｇ。MS: 404.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.9-7.7 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例３０
（Ｓ）−２−（６−フラン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０３０）
一般手順Ｂに従い、１ｅｑ．のフラン−２−イル−１ボロン酸から。収量５．４ｍｇ。MS: 388.4 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.9-7.7 (m, 4H), 7.3 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 7.0-6.8 (m, 3H), 6.6 (m, 1H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例３１
（Ｓ）−２−［６−（３−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０３１）
一般手順Ｂに従い、１ｅｑ．のベンゾニトリル−３−ボロン酸から。収量１５ｍｇ。MS: 423.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.02-7.8 (m, 8H), 7.37 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 2H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例３２
（Ｓ）−２−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０３２）
一般手順Ｂに従い、１ｅｑ．のベンゾ［１３］ジオキソール−５−イル−ボロン酸から。収量１５ｍｇ。MS: 442.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.8-7.7 (m, 3H), 7.4-6.8 (m, 8H), 6.07 (s, 2H) 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例３３
（Ｓ）−２−［６−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０３３）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の５−ブロモ−７−ニトロ−１Ｈ−インドールから。収量２２ｍｇ。MS: 482.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.0-7.7 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例３４
（Ｓ）−２−［６−（４−ウレイド−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０３４）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の（４−ブロモ−フェニル）−尿素から。収量４８ｍｇ。MS: 456.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.9-7.3 (m, 11H), 7.0-6.8 (m, 3H), 6.4 (br s, 1H), 6.1 (1H, br s), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例３５
（Ｓ）−２−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０３５）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の１Ｈ−インドール５−ボロン酸から。収量３０ｍｇ。MS: 437.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.9-7.7 (m, 5H), 7.3 (m, 5H), 7.0-6.8 (m, 2H), 6.5 (m, 1H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.76 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.53 (m, 3H), 2.02 (m, 4H).
実施例３６
（Ｓ）−２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０３６）
一般手順Ｂに従い、１ｅｑ．の４−メタンスルホニル−フェニル−ボロン酸から。収量３９ｍｇ。MS: 476.6 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.0 (m, 5H), 7.8 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 2H), 5.2-4.8 (m, 3H) 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.02 (m, 4H).
実施例３７
（Ｓ）−２−｛６−［３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０３７）
シクロプロパンカルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド
３−ブロモ−フェニルアミン（０．４３１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５分間０℃で攪拌した。次に、塩化シクロプロパンカルボニル（０．３１５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で２０分間攪拌した。この反応物を蒸留水でクエンチし、溶媒を除去した。得られた混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
（Ｓ）−２−｛６−［３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０３７）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、（Ｓ）−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド（４８．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１３．５ｍｇ、５．８ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１５．０ｍｇ。MS: 481.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.74-0.90 (m, 4H), 1.72-1.87 (m, 1H), 1.90-2.21 (m, 3H), 3.45-3.78 (m, 2H), 4.79-5.16 (m, 2H), 5.19-5.32 (m, 1H), 6.80-7.12 (m, 2H), 7.35-8.06 (m, 10H), 10.28-10.37 (s, 1H)
実施例３８
（Ｓ）−２−（６−｛４−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０３８）
シクロプロパンカルボン酸４−ブロモ−ベンジルアミド
４−ブロモ−ベンジルアミン塩酸塩（３６７．８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（３８０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で５分間攪拌した。次に、塩化シクロプロパンカルボニル（１８０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で２０分間攪拌した。この反応物を蒸留水でクエンチし、溶媒を除去した。得られた混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
（Ｓ）−２−（５−｛４−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０３８）
メタノール（４ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、６００μＬ）およびＤＭＦ（８００μＬ）中、（Ｓ）−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１８１．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸４−ブロモ−ベンジルアミド（１０３．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（２４．２ｍｇ、５．２ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。次に、この生成物を、ＧＬ１０１５２０の手順に従ってＨＣｌ塩へ変換した。収量１５．０ｍｇ。MS: 495.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.58-0.80 (m, 4H), 1.52-1.69 (m, 1H), 1.90-2.21 (m, 3H), 3.45-3.65 (m, 1H), 4.20-4.48 (m, 2H), 4.80-5.18 (m, 2H), 5.18-5.31 (m, 1H), 6.81-7.98 (m, 12H), 8.50-8.64 (m, 1H)
実施例３９
（Ｓ）−２−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０３９）
一般手順Ｃに従い、１ｅｑ．の１Ｈ−インドール５−ボロン酸から。収量１３．９ｍｇ。MS: 438.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 11.1 (s, 1H), 7.9-7.6 (m, 6H), 7.5-7.3 (m, 7H), 7.1-6.9 (m, 3H), 6.5 (s, 1H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.6-3.5 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.12 (m, 3H).
実施例４０
２−｛４’−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ビフェニル−４−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０４０）
シクロプロパンカルボン酸４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミド
ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．４９７６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸４−ブロモ−ベンジルアミド（実施例３８、０．４９９１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５７０８ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１４０３ｇ、１０．２ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩８０℃に加熱した。この反応物を冷却し、蒸留水およびブラインを加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
２−｛４’−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ビフェニル−４−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０４０）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、シクロプロパンカルボン酸４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミド（６６．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８２．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１２．７ｍｇ、５．０ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量３０．４ｍｇ。MS: 455.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.59-0.78 (m, 4H), 1.55-1.94 (m, 4H), 2.20-2.43 (m, 1H), 3.48-3.75 (m, 2H), 4.23-4.36 (m, 2H), 4.78-5.12 (m, 3H), 6.78-6.89 (m, 1H), 7.00-7.65 (m, 12H), 8.51-8.66 (m, 1H).
実施例４１
（Ｓ）−２−｛４’−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−ビフェニル−３−イルエチニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０４１）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、（Ｓ）−２−（３−ボロン酸−フェニルエチニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸４−ブロモ−ベンジルアミド（実施例３８、４５．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１１．２ｍｇ、５．４ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１１．６ｍｇ。MS: 479.5 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.64-0.75 (m, 4H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.86-2.30 (m, 4H), 4.27-4.34 (d, 2H), 4.71-4.84 (m, 1H), 4.96-5.31 (m, 2H), 7.08-7.67 (m, 13H), 8.52-8.62 (m, 1H).
実施例４２
（Ｓ）−２−（６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０４２）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の４−ブロモ−ピリジンから。収量２４ｍｇ。MS: 399.5 (M+H+); M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.2-8.4 (m, 4H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例４３
２−（３’−シクロプロピルカルバモイルメチル−ビフェニル−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０４３）
Ｎ−シクロプロピル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（３．８０２５ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド（実施例３、０．８０８９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４５６４ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３４９０ｇ、１５．６ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩８０℃に加熱した。この反応物を冷却し、蒸留水およびブラインを加えた。この混合物を遠心分離し、液体をデカントした。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
２−（３’−シクロプロピルカルバモイルメチル−ビフェニル−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０４３）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（６６．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８１．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１２．８ｍｇ、５．０ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量３７．８ｍｇ。MS: 455.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.35-0.44 (m, 2H), 0.55-0.70 (m, 2H), 1.66-1.92 (m, 3H), 2.20-2.45 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 3.35-3.44 (s, 2H), 3.46-3.72 (m, 2H), 5.30-5.62 (m, 3H), 6.78-6.88 (m, 1H), 7.03-7.57 (m, 12H), 8.11-8.20 (m, 1H).
実施例４４
２−（４’−シクロプロピルカルバモイル−ビフェニル−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０４４）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（実施例１０、６４．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８２．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１３．１ｍｇ、４．９ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量３９．０ｍｇ。MS: 441.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.540.75 (m, 4H), 1.69-1.92 (m, 3H), 2.23-2.43 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 1H), 4.82-5.11 (m, 3H), 6.80-6.89 (m, 1H), 7.04-7.41 (m, 6H), 7.57-7.95 (m, 6H), 8.42-8.50 (m, 1H).
実施例４５
（Ｓ）−２−［６−（３−アセチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０４５）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノンから。収量２１ｍｇ。MS: 440.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.1 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.02 (m, 4H).
実施例４６
（Ｓ）−２−（６−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０４６）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の３−ブロモ−チオフェンから。収量１０ｍｇ。MS: 404.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.2-8.4 (m, 4H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.0-7.6 (m, 6H), 7.3 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例４７
（Ｓ）−２−［６−（９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０４７）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾールから。収量１８ｍｇ。MS: 489.5 (M-NHCOCH3); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.5 (s, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.0-7.7 (m, 6H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.1-6.8 (m, 4H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例４８
（Ｓ）−２−［６−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０４８）
（Ｓ）−２−（３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｚ−保護（Ｓ）−プロリン（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．１ｅｑ．、８００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｅｑ、０．７８ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌した。５−ブロモ−ピリジン−２，３−ジアミン（１ｅｑ、３７６ｍｇ）を加え、この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 419.5 (M+H+)
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（Ｓ）−２−（３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをＨＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、１２時間１１０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 401.5 (M+H+)
（Ｓ）−２−［６−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０４８）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（実施例１０、１ｅｑ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（５ｍｏｌ％、１１ｍｇ）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。収量８．２ｍｇ。MS: 482.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.7 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 7.9-7.8 (m, 5H), 7.3 (m, 2H), 6.9-6.8 (m, 2H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.8 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 0.7-0.6 (m, 4H)
実施例４９
（Ｓ）−２−［６−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０４９）
一般手順Ｂに従い、１ｅｑ．のベンゾニトリル−４−ボロン酸から。収量２７ｍｇ．MS: 423.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) ) 8.02-7.8 (m, 8H), 7.37 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 2H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例５０
（Ｓ）−２−［６−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０５０）
一般手順Ｂに従い、１ｅｑ．の２，４−ジメトキシ−ピリミジン５−ボロン酸から。収量１１ｍｇ。MS: 460.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.5 (s, 1H), 7.9-7.5 (m, 5H), 7.3 (m, 5H), 7.0-6.8 (m, 2H), 6.5 (m, 1H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.76 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.53 (m, 3H), 2.02 (m, 4H).
実施例５１
（Ｓ）−２−［６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０５１）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の５−ブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾールから。収量３８ｍｇ。MS: 469.6 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.2-7.7 (m, 7H), 7.3 (m, 2H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.02 (m, 4H).
実施例５２
（Ｓ）−２−［６−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０５２）
一般手順Ｂに従い、１ｅｑ．の２−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−フェノールから。収量３９ｍｇ。MS: 414.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.9-7.6 (m, 4H), 7.4-6.8 (m, 8H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例５３
（Ｓ）−２−［６−（３−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０５３）
一般手順Ｂに従い、１ｅｑ．の３−アミノフェニルボロン酸から。収量３１ｍｇ。MS: 413.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.8-7.7 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 7.0-6.8 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H)
実施例５４
（Ｓ）−２−［６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０５４）
一般手順Ａに従い、１ｅｑ．の３−ブロモ−フェノールから。収量２２ｍｇ。MS: 414.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 7.8-7.7 (m, 5H), 7.3 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 4H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (m, 4H).
実施例５５
（Ｓ）−２−｛［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０５５）
４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸
５５℃下、ＨＯＡｃ（４００ｍＬ）中、４−アセチル−安息香酸（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて臭素（１ｅｑ、３．１２ｍＬ）を滴下処理した。９０分後、この反応物を冷却し、酢酸を除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた後に除去し、酢酸の残りを取り除いた。次に、粗ブロモケトンを、ＮａＯＡｃ（１２ｇ）とともにエタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、チオ尿素（１ｅｑ．、４．４ｇ）を加えた。この懸濁液を室温で１５時間攪拌した。溶媒を除去し、固体を水（３×１００ｍＬ）、次いで、エーテル：エタノール（４：１、３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、生成物を黄褐色固体として得た。MS: 221.2 (M+H+).
４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．１ｅｑ．、８．４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｅｑ、７．５ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌した。次に、シクロプロピルアミン（１．１ｅｑ、１．５ｍＬ）を加え、この混合物を周囲温度で１時間攪拌した。この反応物を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた、溶媒を除去した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、ＨＰＬＣによって９５％を超える純度で生成物を得た。MS: 260.3 (M+H).
（Ｓ）−２−｛［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０５５）
メタノール（１ｍＬ）中、４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１ｅｑ、２３３ｍｇ）の溶液をＮａＢＨ３ＣＮ（２ｅｑ．、２１１ｍｇ）で処理し、密閉バイアル中で一晩５０℃に加熱した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１００ｍｇ）を追加し、この混合物さらに１時間加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。収量２０ｍｇ。MS: 476.3 (M+H). H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.3 (s, 1H), 7.8 (m, 5H), 7.3-7.1 (m, 8H), 5.1 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 0.7-0.5 (m, 4H).
実施例５６
（Ｓ）−２−［５−（４−シクロプロピルカルバモイル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０５６）
一般手順Ａに従い、１ｅｑの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸シクロプロピルアミドから。収量１１．６ｍｇ。MS: 488.5 (M+H+); H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.5 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.1 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.0-6.8 (m, 2H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 0.71 (m, 4H)
実施例５７
（Ｓ）−２−（６−｛３−［（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０５７）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、（Ｓ）−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９０．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸３−ブロモ−ベンジルアミド（実施例２３、５１．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１３．５ｍｇ、５．８ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１６．４ｍｇ。MS: 495.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.56-0.72 (m, 4H), 1.51-1.66 (m, 1H), 1.89-2.20 (m, 3H), 4.20-4.39 (m, 2H), 4.79-5.16 (m, 2H), 5.18-5.32 (m, 1H), 6.76-7.98 (m, 12H), 8.51-8.66 (m, 1H).
実施例５８
（Ｓ）−２−｛６−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０５８）
シクロプロパンカルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
４−ブロモ−フェニルアミン（６９０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。次に、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で５分間攪拌した。次に、塩化シクロプロパンカルボニル（０．３１５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃で２０分間攪拌した。この反応物を蒸留水でクエンチし、溶媒を除去した。得られた混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に再溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。
（Ｓ）−２−｛６−［４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０５８）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、（Ｓ）−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド（４９．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１３．０ｍｇ、５．６ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１５．０ｍｇ。MS: 481.2 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.75-0.87 (m, 4H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.92-2.21 (m, 3H), 3.65-3.78 (m, 2H), 4.80-5.16 (m, 2H), 5.19-5.32 (m, 1H), 6.80-7.15 (m, 2H), 7.23-7.45 (m, 2H), 7.56-7.93 (m, 8H), 10.26-10.37 (s, 1H)
実施例５９
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０５９）
（Ｓ）−２−（３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｚ−保護（Ｓ）−プロリン（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１．１ｅｑ．、８００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｅｑ、０．７８ｍＬ）で処理し、１５分間攪拌した。次に、５−ブロモ−ピリジン−２，３−ジアミン（１ｅｑ、３７６ｍｇ）を加え、この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。MS: 419.3 (M+H+)
（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０５９）
（Ｓ）−２−（３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、１２時間１１０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、溶媒を除去した。得られた混合物を５ｍＬの９０％ＤＭＦ−１０％水（０．１％ＴＦＡを含む）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物を得た。収量６．２ｍｇ。MS: 401.5 (M+H+). H1-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 8.4 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.1-6.7 (m, 3H), 5.2-4.8 (m, 3H), 3.5 (m, 2H), 1.91 (m, 4H)
実施例６０
（Ｓ）−２−（４’−シクロプロピルカルバモイル−ビフェニル−３−イルエチニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物４０６０）
メタノール（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３００μＬ）およびＤＭＦ（４００μＬ）中、（Ｓ）−２−（３−ボロン酸−フェニルエチニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド（実施例１０、４３．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１１．２ｍｇ、５．４ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、密閉バイアル中で一晩７０℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を得た。収量１０．１ｍｇ。MS: 465.5 (M+H+); H1 NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 0.54-0.70 (m, 4H), 1.86-2.28 (m, 3H), 2.78-2.90 (m, 1H), 4.71-4.82 (m, 2H), 4.96-5.12 (m, 2H), 5.18-5.29 (m, 1H), 7.30-7.90 (m, 13H), 8.41-8.8.49 (m, 1H).
生物学的実施例
実施例１．抗Ｃ型肝炎活性
化合物は、複製サイクルにおいて必要とされるウイルスおよび宿主細胞標的を阻害することによって抗Ｃ型肝炎活性を示し得る。これらの活性を評価するためのいくつかのアッセイが公開されている。培養におけるＨＣＶウイルスの総増加を評価する一般法が、Milesらの米国特許第５，７３８，９８５号に開示されている。In vitroアッセイは、Ferrari et al. J. of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al., J. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999；およびYamashita et al., J. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998に報告されている。
レプリコンアッセイ
細胞株ＥＴ（Ｈｕｈ−ｌｕｃｕｂｉｎｅｏ−ＥＴ）を、ＨＣＶ複製の阻害に関して本発明の化合物をスクリーニングするために使用した。ＥＴ細胞株をＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴ；ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質及び細胞培養適合性突然変異（Ｅ１２０２Ｇ；Ｔ１２８０Ｉ；Ｋ１８４６Ｔ）を含むＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ駆動ＮＳ３−５Ｂポリタンパク質を有するレプリコン、を担持するＲＮＡ転写物で安定的にトランスフェクトした（Krieger et al, 2001および未公開）。これらのＥＴ細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、１×非必須アミノ酸および２５０μｇ／ｍＬ Ｇ４１８（「Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ」）を添加したＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）で増殖させた。それらは全てLife Technologies(Bethesda, MD)から入手可能であった。これらの細胞を９６ウェルプレートで０．５〜１．０×１０４細胞／ウェルでプレーティングし、試験化合物を加える前に２４時間インキュベートした。次に、これらの細胞に、終濃度０．１ｎＭ〜５０μＭ、ＤＭＳＯ終濃度０．５％となるように化合物を加えた。ルシフェラーゼ活性は、溶解バッファーおよび基質（カタログ番号Ｇｌｏ−溶解バッファーＥ２６６１およびＢｒｉｇｈｔ−ＧｌｏルシフェラーゼシステムＥ２６２０ Promega, Madison, WI）を加えることによって、４８〜７２時間後に測定した。細胞は、アッセイの間、集密になり過ぎないようにすべきである。複製阻害率％は、化合物不含対照に対してプロットした。同一の条件下で、これらの化合物の細胞傷害性を、細胞増殖試薬ＷＳＴ−１(Roche, Germany)を用いて測定した。抗ウイルス活性を示すが顕著な細胞傷害性を示さない化合物を、ＥＣ５０およびＴＣ５０を測定するために選択した。これらの測定では、各化合物につき１０点の２倍連続希釈を用い、１０００倍の濃度範囲にわたった。ＥＣ５０値および同様にＴＣ５０値を、各濃度を下式：
阻害率％＝１００％／［（ＩＣ５０／［Ｉ］）ｂ＋１］
（式中、ｂは、Ｈｉｌｌの係数である）
に当てはめることにより算出した。
好ましくは、１００μＭで試験した場合、本発明の化合物は、少なくとも３０％の阻害率％、より好ましくは少なくとも５０％の阻害率％を示す。
１０μＭで試験した場合、表１の化合物は、表２に示される阻害値％を有することが分かった。阻害率％が１％未満の表１の化合物は表２に含まれていないが、より高濃度で試験した場合にはより高い活性を持ち可能性がある。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、１０μＭで試験した場合に少なくとも２０％の阻害率％を有する。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、１０μＭで試験した場合に少なくとも５０％の阻害率％を有する。
Figure 2010510245
製剤例
下記は、本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
実施例１：錠剤製剤
下記の成分を緊密に混合し、打錠して一本割線入り割錠(single scored tablet)とした。
Figure 2010510245
実施例２：カプセル製剤
下記の成分を緊密に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填する。
Figure 2010510245
実施例３：懸濁液製剤
下記の成分を混合し、経口投与用の懸濁液を形成する。
Figure 2010510245
実施例４：注射製剤
下記の成分を混合し、注射製剤を形成する。
Figure 2010510245
実施例５：坐剤製剤
本発明の化合物とＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York）とを混合することによって、総重量２．５ｇの坐剤を製造する。これは下記の組成を有する。
Figure 2010510245

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010510245
     ［式中、
    Ａは、場合により−（Ｒ２）ｍで置換されていてもよい３〜１３員環であり、該環はシクロアルキル、複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
    各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
    ｍは、０、１、２または３であり；
    Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ２ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３アルケニレンまたはＣ２−Ｃ３アルキニレンであり；
    Ｔは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ５ヘテロアルキレンであり、ＶおよびＷと一緒に４〜８員環を形成し；
    ＶおよびＷは双方ともＣＨであるか、またはＶもしくはＷの一方がＣＨであって、ＶもしくはＷの他方がＮであり；
    ｐは、０、１または２であり；
    Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、＝ＣＨ２、オキソからなる群から独立に選択されるか；または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
    Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され、ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない；
    Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
    Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
    Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
    Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
    の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグ。
  2. Ａが
    Figure 2010510245
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌ１が結合である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. Ｌ１がＣ２アルキニレンである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 少なくとも１つのＲ２がＲ３−Ｌ−であり、ここで、Ｒ３がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；Ｒ３−Ｌ−配向で定義されるＬが、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ）−、−ＮＨＳＯ２−、＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され、ただし、Ｌが＝ＣＨ−である場合、Ｒ３が複素環式または置換複素環式である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ３が置換フェニルである、請求項５に記載の化合物。
  7. ＶがＣであり、ＷがＮである、請求項１に記載の化合物。
  8. ＺがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
  9. ＲがＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
  10. ｐが１であり、かつ、Ｙ１が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 式（ＩＩ）：
    Figure 2010510245
     ［式中、
    ＥまたはＦの一方は−Ｎ＝であって、ＥまたはＦの他方は−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
    各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
    ｍは、１または２であり；
    Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ２ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３アルケニレンまたはＣ２−Ｃ３アルキニレンであり；
    Ｔは、Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ５ヘテロアルキレンであり、ＶおよびＷと一緒に４〜８員環を形成し；
    ＶおよびＷは双方ともＣＨであるか、またはＶまたはＷの一方がＣＨであって、ＶまたはＷの他方がＮであり；
    ｐは、０、１または２であり；
    Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、＝ＣＨ２、オキソからなる群から独立に選択されるか；または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
    Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され、ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない；
    Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
    Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
    Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
    Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
    を有する請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグ。
  12. Ｌ１が結合である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｌ１がＣ２アルキニレンである、請求項１１に記載の化合物。
  14. 少なくとも１つのＲ２がＲ３−Ｌ−であり、ここで、Ｒ３がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；Ｒ３−Ｌ−配向で定義されるＬが、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ）−、−ＮＨＳＯ２−、＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され、ただし、Ｌが＝ＣＨ−である場合、Ｒ３が複素環式または置換複素環式である、請求項１１に記載の化合物。
  15. Ｒ３が置換フェニルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. ＶがＣであり、ＷがＮである、請求項１１に記載の化合物。
  17. ＺがＣ（Ｏ）である、請求項１１に記載の化合物。
  18. ＲがＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルである、請求項１１に記載の化合物。
  19. ｐが１であり、かつ、Ｙ１が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
  20. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2010510245
     ［式中、
    ＥまたはＦの一方は−Ｎ＝であって、ＥまたはＦの他方は−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
    各Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、ニトロ、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から独立に選択され；
    ｍは、１または２であり；
    Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ２ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ３アルケニレンまたはＣ２−Ｃ３アルキニレンであり；
    Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ（Ｙ１）、Ｃ（Ｙ１）（Ｙ１）、ＳおよびＯからなる群から選択され；
    ｐは、０、１または２であり；
    Ｙ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、＝ＣＨ２、オキソからなる群から独立に選択されるか；または２つのＹ１基が、それらが結合している原子と一緒にフェニル、４〜７員シクロアルキルもしくは４〜７員複素環式環を形成し、該フェニル、シクロアルキルまたは複素環式環はそれ自体場合により１〜２個のＹ２基で置換されていてもよく；
    Ｙ２は、アルキル、置換アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択され、ただし、それが結合している環がフェニルである場合には、Ｙ２はオキソでない；
    Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
    Ｒは、Ｒ１、ＯＲ１、ＯＣＨ２Ｒ１およびＮＲ１ａＲ１からなる群から選択され；
    Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；かつ
    Ｒ１ａは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される］
    を有する請求項１の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグ。
  21. 少なくとも１つのＲ２がＲ３−Ｌ−であり、ここで、Ｒ３がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群から選択され；Ｒ３−Ｌ−配向で定義されるＬが、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＮ＝Ｃ（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ）−、−ＮＨＳＯ２−、＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され、ただし、Ｌが＝ＣＨ−である場合、Ｒ３が複素環式または置換複素環式である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ３が置換フェニルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. ＺがＣ（Ｏ）である、請求項２０に記載の化合物。
  24. ＲがＯＣＨ２Ｒ１であり、Ｒ１がフェニルまたは置換フェニルである、請求項２０に記載の化合物。
  25. ＱがＳ、ＣＨ２またはＯである、請求項２０に記載の化合物。
  26. ｐが１であり、かつ、Ｙ１が、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式および置換複素環式からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
  27. 請求項１の化合物または、表１から選択されるその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
  28. 製薬上許容される担体と、治療上有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物。
  29. フラビウイルス科ウイルスのウイルスによって少なくとも部分的に媒介される患者におけるウイルス感染を治療する方法であって、該患者に請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む、方法。
  30. 前記ウイルス感染がウイルス感染により媒介されるＣ型肝炎である、請求項２９に記載の方法。
  31. 治療上有効な量の、Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な１以上の薬剤を投与することを組み合わせた請求項２９に記載の方法。
  32. 前記Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤がＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶアセンブリ、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質またはイノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤である、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な薬剤がインターフェロンである、請求項３１に記載の方法。
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