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JP2010507588A - 自己免疫疾患の処置のためのｊａｋキナーゼの阻害剤としての２，４−ピリミジンアミン誘導体 - Google Patents

自己免疫疾患の処置のためのｊａｋキナーゼの阻害剤としての２，４−ピリミジンアミン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼの阻害が治療的に有用な容態の処置における、式Iを有する化合物、ならびにこれらの化合物を用いた組成物および方法を包含する。

Description

I. 関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み入れられる2006年10月19日付で出願された米国特許仮出願第60/862,162号の恩典を主張する。
II. 序論
a. 分野
本発明は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼの阻害が治療的に有用な容態の処置における、化合物、プロドラッグ、ならびにこれらの化合物およびそのプロドラッグを使用する方法に関する。
b. 背景
タンパク質キナーゼは、細胞内のさまざまなシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連のある酵素の大きなファミリーを構成する(例えば、Hardie and Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA, 1995参照)。タンパク質キナーゼは、その構造および触媒機能の保存から、共通の先祖遺伝子より進化したと考えられている。ほとんど全てのキナーゼは、類似した250〜300アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質-チロシン、タンパク質-セリン/スレオニン、脂質など)によってファミリーに分類することができる。これらのファミリーの各々におおむね対応する配列モチーフが同定されている(例えば、HanksおよびHunter, (1995), FASEB J. 9:576-596; Knighton et al., (1991), Science 253:407-414; Hiles et al., (1992), Cell 70:419-429; Kunz et al., (1993), Cell 73:585-596; Garcia-Bustos et al., (1994), EMBO J. 13:2352-2361参照)。
JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2を含むJAKキナーゼ(JAnusキナーゼ)は細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーである。各々のJAKキナーゼはある種のサイトカインの受容体に選択性を示すが、複数のJAKキナーゼが特定のサイトカインまたはシグナル伝達経路によって影響を受けうる。研究から、JAK3はさまざまなサイトカイン受容体の共通のガンマ(γc)鎖と相互作用することが示唆されている。JAK3はとりわけ、受容体に選択的に結合し、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21に対するサイトカインシグナル伝達経路の一部である。JAK1は、数ある中でもサイトカインIL-2、IL-4、IL-7、IL-9およびIL-21に対する受容体と相互作用し、その一方でJAK2は、数ある中でもIL-9およびTNF-αに対する受容体と相互作用する。ある種のサイトカインのその受容体への結合によって(例えば、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21)、受容体のオリゴマー形成が起き、その結果、会合したJAKキナーゼの細胞質側末端を近接させ、JAKキナーゼのチロシン残基のトランスリン酸化を促進することになる。このトランスリン酸化がJAKキナーゼの活性化をもたらす。
リン酸化されたJAKキナーゼは、さまざまなSTAT (シグナル伝達性転写因子（Signal Transducer and Activator of Transcription)）タンパク質を結合する。チロシン残基のリン酸化により活性化されるDNA結合タンパク質であるSTATタンパク質は、シグナル伝達分子としても転写因子としても機能し、サイトカイン応答遺伝子のプロモーターに存在する特異的なDNA配列に最終的に結合する(Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105: 877-888)。JAK/STATシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植片(同種移植片)拒絶反応のような自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの多くの異常な免疫応答の媒介に関与しているほか、白血病およびリンパ腫のような固形悪性病変および血液悪性病変にも関与している。JAK/STAT経路の薬学的介入の概説については、Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456およびSeidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656を参照されたい。
上記のように、JAKは、細胞生存、増殖、分化およびアポトーシスを含む、重要な細胞機能を統制する多様なシグナル伝達経路の不可欠な成分である。JAK活性を妨害することは、肝要なシグナル伝達経路の喪失をもたらし、それによって細胞生存に必要とされる正常な細胞過程を混乱させうる。それゆえ、種々の疾患状態に関与する特定のJAKを選択的に阻害することは重要である。
JAK2は、サイトカイン受容体と結合し、チロシンリン酸化を媒介することによるシグナル伝達に不可欠である。キナーゼ活性は、受容体中の特異的ドメインに結合する必要、偽キナーゼドメインによる活性の抑制、および活性化ループ内でのリン酸化の必要から始まる一連の相互作用によって調節される。最近の研究は、造血器腫瘍での染色体転座およびさまざまな骨髄増殖性疾患での偽キナーゼドメイン内の突然変異によるJAK2キナーゼ活性の脱調節を含意している(Ihle, J N et al., Current Opinion in Genetics and Development (2007) 17:1, 8-14)。
また、JAK2は、肥大および虚血でのアンギオテンシノーゲンプロモーター活性の上方制御に関与していることが示唆されている(Mascareno E, et al. (2000) Mol. Cell. Biochem., 212:171-175; and Mascareno E, et al (2001) Circulation, 104:1)。1つの特定のチロホスチンであるAG490は、JAK2を選択的に阻害し、がんの処置について提唱されている(Meydan N, et al. (1996) Nature, 379:645)。チロホスチンAG490の投与は、虚血/再かん流に供された心臓に心保護をもたらすことが示唆されている(Mascareno E, et al. (2000) Mol. Cell. Biochem., 212:171 and Mascareno E, et al (2001) Circulation, 104:1)。TG101209、つまりJAK2選択的な化合物は、骨髄増殖性疾患での突然変異を阻害するうえで有効であることが最近になって明らかにされている(Pardanani A, et al. (2007) Leukemia, 1-11)。
JAK3はとりわけ、さまざまな生物学的過程に関与している。例えば、IL-4およびIL-9によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖および生存は、JAK3シグナル伝達およびγ鎖シグナル伝達に依存することが明らかにされている(Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180)。JAK3は同様に、IgE受容体媒介性の肥満細胞脱顆粒応答において重大な役割を果たしており(Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813)、JAK3キナーゼの阻害は、アナフィラキシーを含むI型過敏反応を阻止することが明らかにされている(Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038)。JAK3阻害はまた、同種移植片拒絶反応の免疫抑制をもたらすことが明らかにされている(Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270)。JAK3キナーゼはまた、関節リウマチの初期および後期(Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901)、家族性筋萎縮性側索硬化症(Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25)、白血病(Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582)、T細胞リンパ腫の一形態である菌状息肉腫(Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769)、ならびに異常な細胞成長(Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115)に関わる機構に関与している。
JAK3を含むJAKキナーゼは、最も多く見られる形態の小児がんである急性リンパ性白血病を有する小児由来の原発性白血病細胞において多量に発現されており、研究では、ある種の細胞におけるSTAT活性化をアポトーシス調節シグナルと関連付けている(Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; およびNakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8)。それらはリンパ球の分化、機能および生存に重要であることも公知である。JAK-3はとりわけ、リンパ球、マクロファージおよび肥満細胞の機能に欠くことのできない役割を果たしている。このJAKキナーゼの重要性を考えると、JAK3に選択的なものを含むJAK経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージまたは肥満細胞の機能が関与する疾患または容態を処置するのに有用でありうる(Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878)。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、とりわけJAK3の調節が治療的に有用であると考えられる容態には、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば、膵島移植拒絶反応)、骨髄移植の適用(例えば、移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば、糖尿病)および炎症(例えば、喘息、アレルギー反応)が含まれる。JAK3の阻害のため利益になりうる条件を以下により詳細に論じる。
JAK経路の調節に関わる処置によって利益になると考えられる多数の条件を考慮すれば、JAK経路を調節する新たな化合物およびこれらの化合物を使用する方法は、多種多様の患者にかなりの治療上の利点をもたらすことがすぐに分かる。本明細書において提供されるのは、JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、とりわけJAK3の阻害が治療的に有用でありうる容態の処置で用いるための新規の2,4-ピリミジンジアミン化合物である。
JAK経路の調節に関する特許および特許出願としては、米国特許第5728536号、同第6080747号、同第6080748号、同第6133305号、同第6177433号、同第6210654号、同第6313130号、同第6316635号、同第6433018号、同第6486185号、同第6506763号、同第6528509号、同第6593357号、同第6608048号、同第6610688号、同第6635651号、同第6677368号、同第6683082号、同第6696448号、同第6699865号、同第6777417号、同第6784195号、同第6825190号、同第6506763号、同第6784195号、同第6528509号、同第6608048号、同第7105529号、同第6699865号、同第6825190号、同第6815439号、同第6949580号、同第7056944号、同第6998391号、同第7074793号、同第6969760号、米国特許出願公開第2001/0007033 A1号、同第2002/0115173 A1号、同第2002/0137141 A1号、同第2003/0236244 A1号、同第2004/0102455 A1号、同第2004/0142404 A1号、同第2004/0147507 A1号および同第2004/0214817 A1号、ならびに国際特許出願のWO 95/03701A1、WO 99/15500A1、WO 00/00202A1、WO 00/10981A1、WO 00/47583A1、WO 00/51587A2、WO 00/55159A2、WO 01/42246A2、WO 01/45641A2、WO 01/52892A2、WO 01/56993A2、WO 01/57022A2、WO 01/72758A1、WO 02/00661A1、WO 02/43735A1、WO 02/48336A2、WO 02/060492A1、WO 02/060927A1、WO 02/096909A1、WO 02/102800A1、WO 03/020698A2、WO 03/048162A1、WO 03/101989A1、WO 2004/016597A2、WO 2004/041789A1、WO 2004/041810A1、WO 2004/041814A1、WO 2004/046112A2、WO 2004/046120A2、WO 2004/047843A1、WO 2004/058749A1、WO 2004/058753A1、WO 2004/085388A2、WO 2004/092154A1、WO 2005/009957A1、WO 2005/016344A1、WO 2005/028475A2およびWO 2005/033107A1が挙げられる。
置換ピリミジンジアミン化合物について記述している特許および特許出願としては、2003年1月31日付で出願された米国特許出願第10/355,543号(US2004/0029902A1)、2003年1月31日付で出願された国際特許出願番号PCT/US03/03022(WO 03/063794)、2003年7月29日付で出願された米国特許出願第10/631,029号、国際特許出願番号PCT/US03/24087(WO 04/014382)、2004年7月30日付で出願された米国特許出願第10/903,263号、および国際特許出願番号PCT/US2004/24716(WO 05/016893)が挙げられ、それらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。置換ピリミジンジアミン化合物は同様に、国際特許出願公開番号：WO 02/059110、WO 03/074515、WO 03/106416、WO 03/066601、WO 03/063794、WO 04/046118、WO 05/016894、WO 05/122294、WO 05/066156、WO 03/002542、WO 03/030909、WO 00/39101、WO 05/037800、および米国特許出願公開第2003/0149064号に記述されている。
上記の刊行物は全て、各個々の刊行物が全体として参照により組み入れられることが具体的かつ個別的に示されているかのごとくと同程度に、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
III. 発明の概要
本発明は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、とりわけJAK3の阻害が治療的に有用な容態の処置における、化合物、プロドラッグ、ならびにこれらの化合物およびそのプロドラッグを使用する方法に対するものである。
一つの態様において、本発明は、以下の式Iの化合物、その溶媒和物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2010507588
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
Wはalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1は結合であり;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基(heterocyclic)、置換複素環基(substituted heterocyclic)、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z1、Z2およびZ3は各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ1、Z2およびZ3のわずか一つしかNでなく; かつZ1、Z2またはZ3が窒素である場合、WはZ1、Z2に付着されずかつZ3に付着されず;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7はそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり;
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつNSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
M+は好ましくは一価の陽イオンであるが、これは適切な対イオン、例えば、二つの親薬物の陰イオン、一つの親の/一つの他の対陰イオンなどを有する二価の陽イオンであってもよい。
別の態様において、本発明は、以下の式IIIの化合物、そのプロドラッグ、溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2010507588
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、alk2が結合である場合には、Yはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1は結合であり;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、およびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
alk2が-CH2であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
M+は好ましくは一価の陽イオンであるが、これは適切な対イオン、例えば、二つの親薬物の陰イオン、一つの親の/一つの他の対陰イオンなどを有する二価の陽イオンであってもよい。
別の態様において、本発明は以下の式IVの化合物、そのプロドラッグ、溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2010507588
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して結合または直鎖もしくは分枝鎖C1〜6アルキレン基であり;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、およびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
alk2が-CH2であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
M+は好ましくは一価の陽イオンであるが、これは適切な対イオン、例えば、二つの親薬物の陰イオン、一つの親の/一つの他の対陰イオンなどを有する二価の陽イオンであってもよい。
別の態様において、本発明は、以下の式VIの化合物、そのプロドラッグ、溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2010507588
式中、
pは0、1、2もしくは3であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびアミノスルホニルからなる群より独立して選択され;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成する。
M+は好ましくは一価の陽イオンであるが、これは適切な対イオン、例えば、二つの親薬物の陰イオン、一つの親の/一つの他の対陰イオンなどを有する二価の陽イオンであってもよい。
別の態様において、本発明は、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の化合物とJAKキナーゼを接触させる段階を含む、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、該化合物が上記の本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の化合物とJAK3キナーゼをインビトロで接触させる段階を含む、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、該化合物が上記の本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の化合物とJAK3キナーゼを細胞中で接触させる段階を含む、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、該化合物が上記の本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、T細胞媒介性の自己免疫疾患を患う患者に、該自己免疫疾患を処置するのに有効な量の化合物を投与する段階を含む、このような自己免疫疾患を処置する方法であって、該化合物が上記の本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、同種移植片拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の化合物を移植レシピエントに投与する段階を含む、移植レシピエントにおいて該拒絶反応を処置または予防する方法であって、該化合物が上記の、本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、IV型過敏反応を処置または予防するのに有効な量の化合物を被験体に投与する段階を含む、該過敏反応を処置または予防する方法であって、該化合物が上記の本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、JAK3キナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケードに関与する受容体を発現する細胞を、化合物と接触させる段階を含む、このようなシグナル伝達カスケードを阻害する方法であって、該化合物が上記の本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、JAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防するのに有効な量の化合物を被験体に投与する段階を含む、JAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防する方法であって、該化合物が上記の本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は上記の、本発明の化合物より選択される化合物を含む薬学的製剤を提供する。別の態様において、本発明は、本発明の化合物より選択される化合物またはそのプロドラッグ、包装および使用説明書を含むキットを提供する。
IV. 詳細な説明
a. 概略
本発明は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、とりわけJAK3の阻害が治療的に有用でありうる容態の処置における、以下の式Iを有する化合物、ならびにこれらの化合物を用いた組成物および方法を包含する。
Figure 2010507588
式中、環A、R1、(R2)p、(R3)q、W、X、Y、Z1、Z2、およびZ3は上記で定義される通りである。
b. 定義
本明細書において用いられる場合、特に指定のない限り以下の定義が適用されるものとする。
「アルキル」とは、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語は、例証として、メチル(CH3-)、エチル(CH3CH2-)、n-プロピル(CH3CH2CH2-)、イソプロピル((CH3)2CH-)、n-ブチル(CH3CH2CH2CH2-)、イソブチル((CH3)2CHCH2-)、sec-ブチル((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル((CH3)3C-)、n-ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2-)およびネオペンチル((CH3)3CCH2-)のような直鎖状および分枝状ヒドロカルビル基を含む。
「置換アルキル」とは、置換基が本明細書において定義される通りの、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される置換基により置き換えられた1〜5個の水素を有するアルキル基をいう。いくつかの態様において、アルキルは1〜3個の上記の基を有する。他の態様において、アルキルは1〜2個の上記の基を有する。
「アルキレン」とは、直鎖であるか分枝しているかのいずれかの、好ましくは1〜6個およびより好ましくは1〜3個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、n-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、iso-プロピレン(-CH2CH(CH3)-)または(-CH(CH3)CH2-)などのような基によって例示される。
「置換アルキレン」とは、置換基が本明細書において定義される通りの、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基、置換複素環基およびオキソからなる群より選択される置換基により置き換えられた1〜3個の水素を有するアルキレン基をいう。いくつかの態様において、アルキレンは1〜2個の上記の基を有する。アルキレンがオキソ基により置換される場合、アルキレン基の同じ炭素に付着した2個の水素が「=O」により置き換えられていることに留意されたい。
「アルコキシ」とは、アルキルが本明細書において定義される通りの基-O-アルキルをいう。アルコキシは、例証として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどを含む。
「置換アルコキシ」とは、置換アルキルが本明細書において定義される通りの基-O-(置換アルキル)をいう。
「アシル」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、シクロアルケニル-C(O)-、置換シクロアルケニル-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、複素環-C(O)-および置換複素環-C(O)-をいう。アシルは「アセチル」基CH3C(O)-を含む。
「アシルアミノ」とは、R20が水素またはアルキルであり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-NR20C(O)アルキル、-NR20C(O)置換アルキル、-NR20C(O)シクロアルキル、-NR20C(O)置換シクロアルキル、-NR20C(O)シクロアルケニル、-NR20C(O)置換シクロアルケニル、-NR20C(O)アルケニル、-NR20C(O)置換アルケニル、-NR20C(O)アルキニル、-NR20C(O)置換アルキニル、-NR20C(O)アリール、-NR20C(O)置換アリール、-NR20C(O)ヘテロアリール、-NR20C(O)置換ヘテロアリール、-NR20C(O)複素環基および-NR20C(O)置換複素環基をいう。
「アシルオキシ」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、シクロアルケニル-C(O)O-、置換シクロアルケニル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、複素環-C(O)O-および置換複素環-C(O)O-をいう。
「アミノ」とは、基-NH2をいう。
「置換アミノ」とは、R21およびR22が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基、置換複素環基からなる群より独立して選択され、ここでR21およびR22の一方がスルホニルであり、かつR21およびR22が任意で、それに結合した窒素と一緒に連結されて複素環基または置換複素環基を形成してもよく、但しR21およびR22がともに水素ではないことを条件とし、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、スルホニル、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-NR21R22をいう。R21が水素でありかつR22がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書において「アルキルアミノ」といわれることもある。R21およびR22がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書において「ジアルキルアミノ」といわれることもある。一置換アミノをいう場合、R21またはR22の一方は水素であるが、両方ではないことが意図される。二置換アミノをいう場合、R21もR22も水素でないことが意図される。
「アミノアシル」または「アミノカルボニル」とは、R21およびR22が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択され、ここでR21およびR22が任意で、それに結合した窒素と一緒に連結されて複素環基または置換複素環基を形成してもよく、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-C(O)NR21R22をいう。
「アミノチオカルボニル」とは、R21およびR22が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択され、ここでR21およびR22が任意で、それに結合した窒素と一緒に連結されて複素環基または置換複素環基を形成してもよく、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-C(S)NR21R22をいう。
「アミノカルボニルアミノ」とは、R20が水素またはアルキルであり、R21およびR22が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択され、ここでR21およびR22が任意で、それに結合した窒素と一緒に連結されて複素環基または置換複素環基を形成してもよく、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-NR20C(O)NR21R22をいう。
「アミノチオカルボニルアミノ」とは、R20が水素またはアルキルであり、R21およびR22が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択され、ここでR21およびR22が任意で、それに結合した窒素と一緒に連結されて複素環基または置換複素環基を形成してもよく、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-NR20C(S)NR21R22をいう。
「アミノアシルオキシ」または「アミノカルボニルオキシ」とは、R21およびR22が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択され、ここでR21およびR22が任意で、それに結合した窒素と一緒に連結されて複素環基または置換複素環基を形成してもよく、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-O-C(O)NR21R22をいう。
「アミノスルホニル」とは、R21およびR22が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基、置換複素環基からなる群より独立して選択され、ここでR21およびR22が任意で、それに結合した窒素と一緒に連結されて複素環基または置換複素環基を形成してもよく、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-SO2NR21R22をいう。
「アミノスルホニルオキシ」とは、R21およびR22が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択され、R21およびR22が任意で、それに結合した窒素と一緒に連結されて複素環基または置換複素環基を形成してもよく、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-O-SO2NR21R22をいう。
「アミノスルホニルアミノ」とは、R20が水素またはアルキルであり、R21およびR22が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択され、ここでR21およびR22が任意で、それに結合した窒素と一緒に連結されて複素環基または置換複素環基を形成してもよく、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-NR20-SO2NR21R22をいう。
「スルホニルアミノ」とは、R21およびR22が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択され、ここでR21およびR22が任意で、それに結合した原子と一緒に連結されて複素環基または置換複素環基を形成してもよく、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-NR21SO2R22をいう。
「アミジノ」とは、R31およびR32が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択され、ここでR31およびR32が任意で、それに結合した窒素と一緒に連結されて複素環基または置換複素環基を形成してもよい基-C(=NR30)NR31R32をいう。R30は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基、置換複素環基、ニトロ、ニトロソ、ヒドロキシ、アルコキシおよびシアノが本明細書において定義される通りの、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基、置換複素環基、ニトロ、ニトロソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-N=N-N-アルキル、-N=N-N-置換アルキル、-N(アルキル)SO2-アルキル、-N(アルキル)SO2-置換アルキル、-N=N=N-アルキル、-N=N=N-置換アルキル、アシル、-SO2-アルキルおよび-SO2-置換アルキルからなる群より選択される。
「アリール」または「Ar」とは、単環(例えば、フェニル)または多縮合環(例えば、ナフチルもしくはアントリル)を有する炭素原子6〜14個の一価の芳香族炭素環式基をいい、この縮合環は芳香族であっても芳香族でなくてもよく(例えば、2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イルなど)、但し、その付着点が芳香族アリール基の原子を経ているという条件である。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルを含む。
「置換アリール」とは、置換基が本明細書において定義される通りの、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より独立して選択される置換基により置き換えられた1〜5個の水素を有するアリール基をいう。いくつかの態様において、アリールは1〜3個の上記の基を有する。他の態様において、アリールは1〜2個の上記の基を有する。
「アリールオキシ」とは、例証として、フェノキシ、ナフトキシなどを含む、アリールが本明細書において定義される通りの基-O-アリールをいう。
「置換アリールオキシ」とは、置換アリールが本明細書において定義される通りの基-O-(置換アリール)をいう。
「アリールチオ」とは、アリールが本明細書において定義される通りの基-S-アリールをいう。他の態様において、硫黄は、酸化され、-S(O)-または-SO2-部分にされてもよい。スルホキシドは、一つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。
「置換アリールチオ」とは、置換アリールが本明細書において定義される通りの基-S-(置換アリール)をいう。他の態様において、硫黄は、酸化され、-S(O)-または-SO2-部分にされてもよい。スルホキシドは一つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。
「アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有するかつ少なくとも1つ、好ましくは1〜2つの不飽和部位を有する一価の不飽和ヒドロカルビル基をいう。このような基はビニル、アリル、ブタ-3-エン-1-イルなどによって例示される。
「置換アルケニル」とは、置換基が本明細書において定義される通りであり、ヒドロキシ置換基がビニル(不飽和)炭素原子に付着されないという条件で、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される1〜3個の置換基を有するアルケニル基をいう。いくつかの態様において、アルケニルは1〜2個の上記の基を有する。
「アルケニレン」とは、2〜10個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子を有するかつ少なくとも1つ、好ましくは1〜2つの二重結合不飽和部位を有する二価の不飽和直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基をいう。「アルケニレン」という用語は、不飽和の存在から生じるシスおよびトランス異性体のありとあらゆる組み合わせを包含する。「置換アルケニレン」とは、ヒドロキシまたはチオール置換基が二重結合の炭素上にないという条件で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基からなる群より選択される1〜3個の置換基を有する二価のアルケニレン基をいう。いくつかの態様において、アルケニレンは1〜2個の上記の基を有する。
「アルキニル」とは、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜3個の炭素原子を有するかつ少なくとも1つ、好ましくは1〜2つの三重結合不飽和部位を有する一価の不飽和ヒドロカルビル基をいう。
「置換アルキニル」とは、置換基が本明細書において定義される通りであり、ヒドロキシまたはチオール置換基がアセチレン炭素原子に付着されないという条件で、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される1〜3個の置換基を有するアルキニル基をいう。いくつかの態様において、アルキニルは1〜2個の上記の基を有する。
「アルキニルオキシ」とは、アルキニルが本明細書において定義される通りの基-O-アルキニルをいう。アルキニルオキシは、例証として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどを含む。
「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、-COOHまたはその塩をいう。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アルケニル、-C(O)O-置換アルケニル、-C(O)O-アルキニル、-C(O)O-置換アルキニル、-C(O)O-アリール、-C(O)O-置換アリール、-C(O)O-シクロアルキル、-C(O)O-置換シクロアルキル、-C(O)O-シクロアルケニル、-C(O)O-置換シクロアルケニル、-C(O)O-ヘテロアリール、-C(O)O-置換ヘテロアリール、-C(O)O-複素環基および-C(O)O-置換複素環基をいう。
「(カルボキシルエステル)アミノ」とは、Rがアルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-NR-C(O)O-アルキル、-NR-C(O)O-置換アルキル、-NR-C(O)O-アルケニル、-NR-C(O)O-置換アルケニル、-NR-C(O)O-アルキニル、-NR-C(O)O-置換アルキニル、-NR-C(O)O-アリール、-NR-C(O)O-置換アリール、-NR-C(O)O-シクロアルキル、-NR-C(O)O-置換シクロアルキル、-NR-C(O)O-シクロアルケニル、-NR-C(O)O-置換シクロアルケニル、-NR-C(O)O-ヘテロアリール、-NR-C(O)O-置換ヘテロアリール、-NR-C(O)O-複素環基および-NR-C(O)O-置換複素環基をいう。
「(カルボキシルエステル)オキシ」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-O-C(O)O-アルキル、-O-C(O)O-置換アルキル、-O-C(O)O-アルケニル、-O-C(O)O-置換アルケニル、-O-C(O)O-アルキニル、-O-C(O)O-置換アルキニル、-O-C(O)O-アリール、-O-C(O)O-置換アリール、-O-C(O)O-シクロアルキル、-O-C(O)O-置換シクロアルキル、-O-C(O)O-シクロアルケニル、-O-C(O)O-置換シクロアルケニル、-O-C(O)O-ヘテロアリール、-O-C(O)O-置換ヘテロアリール、-O-C(O)O-複素環基および-O-C(O)O-置換複素環基をいう。
「炭酸エステル」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-OC(O)O-アルキル、-OC(O)O-置換アルキル、-OC(O)O-アルケニル、-OC(O)O-置換アルケニル、-OC(O)O-アルキニル、-OC(O)O-置換アルキニル、-OC(O)O-アリール、-OC(O)O-置換アリール、-OC(O)O-シクロアルキル、-OC(O)O-置換シクロアルキル、-OC(O)O-シクロアルケニル、-OC(O)O-置換シクロアルケニル、-OC(O)O-ヘテロアリール、-OC(O)O-置換ヘテロアリール、-OC(O)O-複素環基および-OC(O)O-置換複素環基をいう。
「シアノ」または「ニトリル」とは、基-CNをいう。
「シクロアルキル」とは、縮合・架橋およびスピロ環系を含む単環式環または多環式環を有する炭素原子3〜10個の環状アルキル基をいう。適当なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、単環または多環を有するかつ少なくとも1つの二重結合、好ましくは1〜2つの二重結合を有する炭素原子3〜10個の非芳香族環状アルキル基をいう。
「シクロアルキニル」とは、単環または多環を有するかつ少なくとも1つの三重結合を有する炭素原子5〜10個の非芳香族シクロアルキル基をいう。
「シクロアルキレン」とは、シクロアルキルが本明細書において定義される通りの二価のシクロアルキル基をいう。
「置換シクロアルキレン」とは、置換基が本明細書において定義される通りの、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基、置換複素環基およびオキソからなる群より選択される置換基により置き換えられた1〜3個の水素を有するシクロアルキレン基をいう。いくつかの態様において、アルキレンは1〜2個の上記の基を有する。シクロアルキレンがオキソ基により置換される場合、シクロアルキレン基の同じ炭素に付着した2個の水素が「=O」により置き換えられていることに留意されたい。
「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」および「置換シクロアルキニル」とは、置換基が本明細書において定義される通りであり、ヒドロキシまたはチオール置換基が不飽和炭素原子に付着されないという条件で、オキソ、チオキソ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群より選択される1〜5個の置換基を有するシクロアルキル基、シクロアルケニル基またはシクロアルキニル基をいう。いくつかの態様において、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは1〜3個の上記の基を有する。いくつかの態様において、シクロアルキル基は多縮合環(例えば、テトラヒドロナフチルまたはテトラヒドロアントラセニル(tetrahydroanthacenyl))を有してもよく、但し、その付着点が非芳香環の原子を経ているという条件である。
「シクロアルコキシ」とは、-O-シクロアルキルをいう。
「置換シクロアルコキシ」とは、-O-(置換シクロアルキル)をいう。
「シクロアルキルチオ」とは、-S-シクロアルキルをいう。他の態様において、硫黄は、酸化され、-S(O)-または-SO2-部分にされてもよい。スルホキシドは一つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。
「置換シクロアルキルチオ」とは、-S-(置換シクロアルキル)をいう。他の態様において、硫黄は、酸化され、-S(O)-または-SO2-部分にされてもよい。スルホキシドは一つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。
「シクロアルケニルオキシ」とは、-O-シクロアルケニルをいう。
「置換シクロアルケニルオキシ」とは、-O-(置換シクロアルケニル)をいう。
「シクロアルケニルチオ」とは、-S-シクロアルケニルをいう。他の態様において、硫黄は、酸化され、スルフィニルまたはスルホニル部分にされてもよい。スルホキシドは一つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。
「置換シクロアルケニルチオ」とは、-S-(置換シクロアルケニル)をいう。他の態様において、硫黄は、酸化され、-S(O)-または-SO2-部分にされてもよい。スルホキシドは一つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。
「グアニジノ」とは、基-NHC(=NH)NH2をいう。
「置換グアニジノ」とは、各R33が水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択され、共通のグアニジノ窒素原子に付着された2つのR基が任意で、それに結合した窒素と一緒に連結されて複素環基または置換複素環基を形成してもよく、但し少なくとも1つのRが水素ではないことを条件とし、かつ該置換基が本明細書において定義される通りの、基-NR33C(=NR33)N(R33)2をいう。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいい、好ましくはフルオロまたはクロロである。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基-OHをいう。
「ヘテロアリール」とは、環内の炭素原子1〜10個ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子1〜4個の芳香族基をいう。このようなヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジニルもしくはフリル)または多縮合環(例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル)を有することができ、この縮合環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよくおよび/またはヘテロ原子を含有してもよく、但し、その付着点が芳香族ヘテロアリール基の原子を経ているという条件である。一つの態様において、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子は、任意で酸化されて、N-酸化物(N→O)、スルフィニルまたはスルホニル部分を供与してもよい。好ましいヘテロアリールはピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルを含む。
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールについて定義した置換基と同じ基からなる群より選択される1〜5個の置換基により置換されているヘテロアリール基をいう。いくつかの態様において、ヘテロアリールは1〜3個の上記の基を有する。他の態様において、ヘテロアリールは1〜2個の上記の基を有する。
「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリールをいう。
「置換ヘテロアリールオキシ」とは、基-O-(置換ヘテロアリール)をいう。
「ヘテロアリールチオ」とは、基-S-ヘテロアリールをいう。他の態様において、硫黄は、酸化され、-S(O)-または-SO2-部分にされてもよい。スルホキシドは一つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。
「置換ヘテロアリールチオ」とは、基-S-(置換ヘテロアリール)をいう。他の態様において、硫黄は、酸化され、-S(O)-または-SO2-部分にされてもよい。スルホキシドは一つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。
「複素環」、「複素環基」、「ヘテロシクロアルキル（heterocycloalkyl）」および「ヘテロシクリル」とは、縮合・架橋およびスピロ環系を含む、単環または多縮合環を有する、かつ1〜4個のヘテロ原子を含む、3〜15個の環原子を有する飽和基または不飽和基をいう。これらの環原子は窒素、硫黄または酸素からなる群より選択され、縮合環系においては、環の一つまたは複数がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよく、但し、その付着点が非芳香族環を経ているという条件である。一つの態様において、複素環基の窒素および/または硫黄原子は、任意で酸化されて、N-酸化物、-S(O)-または-SO2-部分を供与してもよい。
「置換複素環基の」、「置換ヘテロシクロアルキル」および「置換ヘテロシクリル」とは、置換シクロアルキルについて定義したのと同じ1〜5個の置換基により置換されているヘテロシクリル基をいう。いくつかの態様において、ヘテロシクリルは1〜3個の上記の基を有する。
「ヘテロシクリルオキシ」とは、基-O-ヘテロシクリルをいう。
「置換ヘテロシクリルオキシ」とは基-O-(置換ヘテロシクリル)をいう。
「ヘテロシクリルチオ」とは、基-S-ヘテロシクリルをいう。他の態様において、硫黄は、酸化され、-S(O)-または-SO2-部分にされてもよい。スルホキシドは一つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。
「置換ヘテロシクリルチオ」とは、基-S-(置換ヘテロシクリル)をいう。他の態様において、硫黄は、酸化され、-S(O)-または-SO2-部分にされてもよい。スルホキシドは一つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルともいわれる)、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ニトロ」とは、基-NO2をいう。
「ニトロソ」とは、基-NOをいう。
「オキソ」とは、原子(=O)をいう。
「スルホニル」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-シクロアルケニル、-SO2-置換シクロアルケニル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環基および-SO2-置換複素環基をいう。スルホニルはメチル-SO2-、フェニル-SO2-および4-メチルフェニル-SO2-のような基を含む。
「スルホニルオキシ」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アルケニル、-OSO2-置換アルケニル、-OSO2-シクロアルキル、-OSO2-置換シクロアルキル、-OSO2-シクロアルケニル、-OSO2-置換シクロアルケニル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環基および-OSO2-置換複素環基をいう。
「チオアシル」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環基および置換複素環基が本明細書において定義される通りの基H-C(S)-、アルキル-C(S)-、置換アルキル-C(S)-、アルケニル-C(S)-、置換アルケニル-C(S)-、アルキニル-C(S)-、置換アルキニル-C(S)-、シクロアルキル-C(S)-、置換シクロアルキル-C(S)-、シクロアルケニル-C(S)-、置換シクロアルケニル-C(S)-、アリール-C(S)-、置換アリール-C(S)-、ヘテロアリール-C(S)-、置換ヘテロアリール-C(S)-、複素環-C(S)-および置換複素環-C(S)-をいう。
「チオール」とは、基-SHをいう。
「チオキソ」とは、原子(=S)をいう。
「アルキルチオ」とは、アルキルが本明細書において定義される通りの基-S-アルキルをいう。他の態様において、硫黄は、酸化され、-S(O)-にされてもよい。スルホキシドは一つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。
「置換アルキルチオ」とは、置換アルキルが本明細書において定義される通りの基-S-(置換アルキル)をいう。他の態様において、硫黄は、酸化され、-S(O)-にされてもよい。スルホキシドは一つまたは複数の立体異性体として存在してもよい。
「立体異性体」とは、一つまたは複数の立体中心のキラリティーが異なる化合物をいう。立体異性体は鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む。
「互変異性体」とは、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体のような、プロトンの位置が異なる別の分子形態、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールのような、-N=C(H)-NH-環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異性体の形態をいう。当業者であれば、他の互変異性体の環原子配置も可能であることを認識するであろう。
「患者」とは、ヒトおよびヒト以外の動物、とりわけ哺乳動物をいう。
「薬学的に許容される塩」とは、化合物の薬学的に許容される塩をいい、この塩は当技術分野において周知のさまざまな有機および無機対イオンから生じ、単なる例証として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み、分子が塩基官能性を有する場合、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などのような、有機酸または無機酸の塩を含む。
「プロドラッグ」とは、活性な2,4-ピリミジンジアミン薬物を放出するのに、体内のような、使用の条件下での変換を必要とする場合がある活性な4-ピリミジンアミン化合物(薬物)の誘導体をいう。プロドラッグは、必ずしもではないが、その活性薬物に転換されるまで薬理学的に不活性であることが多い。プロドラッグは、典型的には、活性のために一部分において必要であると考えられる活性な2,4-ピリミジンジアミン薬物中の一つまたは複数の官能基をプロ基(以下に定義されている)によりマスキングして、特定の使用条件下、開裂のような、変換を受けてその官能基、ゆえに、活性な2,4-ピリミジンジアミン薬物を放出するプロ部分を形成させることで得られる。プロ部分の開裂は、例えば加水分解反応によって、自発的に進行することができ、あるいはそれは酵素、光、酸もしくは塩基のような、別の作用因子、または温度のような、物理的もしくは環境的パラメータの変化もしくはそれへの曝露によって触媒または誘導されてもよい。この作用因子は、プロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素または胃の酸性条件のような、使用の条件に内因性のものであってもよく、あるいはそれは外因的に供給されてもよい。
「プロ基」とは、活性な2,4-ピリミジンジアミン薬物内の官能基をマスキングしてプロ部分を形成させるように使用される場合、薬物をプロドラッグに転換する保護基のタイプをいう。プロ基は、典型的には、特定の使用条件下で開裂可能な結合を介して薬物の官能基に付着される。したがって、プロ基は、特定の使用条件下で官能基を放出するように開裂するプロ部分の一部である。具体例として、式-NH-C(O)CH3のアミドプロ部分は、プロ基-C(O)CH3を含む。
「薬学的有効量」および「治療的有効量」とは、特定の障害もしくは疾患またはその症状の1つもしくは複数を処置するのにおよび/あるいは疾患または障害の発生を阻止するのに十分な化合物の量をいう。腫瘍形成性増殖障害に関連して、薬学的有効量または治療的有効量は、数ある中でも、腫瘍を縮小させるかまたは腫瘍の成長速度を低下させるために十分な量を含む。
「溶媒和物」とは、溶質の分子またはイオンとの溶媒分子の組み合わせによって形成される複合体をいう。溶媒は有機化合物、無機化合物または両方の混合物であることができる。溶媒のいくつかの例としては、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
特に指定のない限り、本明細書においてはっきり定義されていない置換基の命名は、官能性の末端部分とそれに続く付着点に向かって隣接する官能性を名付けることで達せられる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、基(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-をいう。
上記に定義した全ての置換基において、それら自体にさらなる置換基を伴う置換基を定義することで達せられる重合体(例えば、置換アリール基などによってさらに置換された、置換アリール基によりそれ自体が置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール)は、本明細書においての包含を意図するものではないことが理解される。そのような場合、そのような置換の最大数は3である。例えば、置換アリール基の連続置換は-置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに限定される。
同様に、上記の定義は容認できない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基により置換されたメチル)を含むことを意図するものではないことを理解される。このような容認できない置換パターンは、当業者によって容易に認識される。
c. 本発明の化合物
本発明は、JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、とりわけJAK3の阻害が治療的に有用な容態の処置における、新規の2,4-ピリミジンジアミン化合物、該化合物のプロドラッグ、該化合物を作出する方法、およびこれらの化合物を使用する方法を提供する。これらの容態は、小児にも成人にも影響を与える衰弱性および致死性疾患および障害、例えば、小児白血病、リンパ腫などを含む白血病のような腫瘍学的疾患、移植拒絶反応のような自己免疫状態、ならびに本明細書において記述する他の容態を含むが、これらに限定されるものではない。これらの容態の重症度およびこれらの容態によって引き起こされる苦痛を考えると、これらの容態を処置するために、新たな処置を開発することが非常に重要である。
一つの態様において、本発明は、以下の式Iの化合物、そのプロドラッグ、溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2010507588
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
Wはalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、
Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1は結合であり;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
Z1、Z2およびZ3は各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ1、Z2およびZ3のわずか一つしかNでなく; かつZ1、Z2またはZ3が窒素である場合、WはZ1、Z2に付着されずかつZ3に付着されず;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、オキソ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7はそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり;
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
M+は好ましくは一価の陽イオンであるがこれは適切な対イオン、例えば、二つの親薬物の陰イオン、一つの親の/一つの他の対陰イオンなどを有する二価の陽イオンであってもよい。
別の態様において、本発明は、以下の式IIの化合物、そのプロドラッグ、溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2010507588
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
Wはalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、
Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1は結合であり;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7はそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり;
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
M+は好ましくは一価の陽イオンであるが、これは適切な対イオン、例えば、二つの親薬物の陰イオン、一つの親の/一つの他の対陰イオンなどを有する二価の陽イオンであってもよい。
別の態様において、本発明は、以下の式IIIの化合物、そのプロドラッグ、溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2010507588
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して結合または直鎖もしくは分枝鎖C1〜6アルキレン基であり、ここで、
alk2が結合である場合には、Yはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1は結合であり;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、およびハロからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、およびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
alk2が-CH2であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
別の態様において、Xはフルオロであり、alk2は-CH2-であり、かつR6およびR7の各々は独立して水素またはアルキルである。別の態様において、環Aはフェニルであり、Yは水素であり、かつpは1または2である。別の態様において、各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロおよびオキソハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着される。
別の態様において、Xはフルオロであり、alk2は-CH2-であり、かつR6およびR7の各々は独立して水素またはアルキルであり、かつ環Aは二環式ヘテロアリールである。別の態様において、
Figure 2010507588
式中、Rが水素またはメチルである。
別の態様において、Xはフルオロであり、alk2は-CH2-でありかつR6およびR7の各々は独立して水素またはアルキルであり、かつ環Aは二環式ヘテロアリールでありかつ各R2はアルキル、置換アルキル、アミノアシル、アルキニルおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着される。
別の態様において、Xはフルオロであり、alk2は-CH2-であり、かつR6およびR7の各々は独立して水素またはアルキルであり、かつYは-alk1-N(R4)SO2R5である。別の態様において、alk1は-CH2-であり、かつR4およびR5の各々は独立して水素またはアルキルである。
別の態様において、Xはフルオロであり、alk2は-CH2-であり、かつR6およびR7の各々は独立して水素またはアルキルであり、かつYは-alk1-SO2N(R4)R5である。一つの態様において、alk1は結合であり、かつR4およびR5の各々は独立して水素またはアルキルである。別の態様において、alk1は-CH2-であり、かつR4およびR5の各々は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択される。
別の態様において、本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する:
IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4--[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン; および
I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン。
別の態様において、本発明は、以下の式IVの化合物、そのプロドラッグ、溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2010507588
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
alk1およびalk2は各々独立して結合または直鎖もしくは分枝鎖C1〜6アルキレン基であり;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、およびアシルからなる群より選択され;
但し、
Xが水素である場合、環Aはベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
alk2が-CH2であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2は-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
M+は好ましくは一価の陽イオンであるが、これは適切な対イオン、例えば、二つの親薬物の陰イオン、一つの親の/一つの他の対陰イオンなどを有する二価の陽イオンであってもよい。
一つの態様において、Yは水素またはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつXはハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。別の態様において、Xはフルオロである。別の態様において、環Aはフェニルである。一つの態様において、alk1およびalk2の各々は-CH2-または-CH2CH2-であり、かつR4、R5、R6およびR7の各々は水素、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。別の態様において、alk2は-CH2-であり、かつR6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基または置換複素環基を形成する。別の態様において、環Aは二環式ヘテロアリールであり、Yは水素であり、かつR4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基または置換複素環基を形成する。
一つの態様において、本発明は、以下の式Vの化合物、そのプロドラッグ、溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2010507588
式中、
環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり;
環Aが単環式である場合pは0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pは0、1、2、3、4もしくは5であり;
Yは水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
alk1は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1〜6アルキレン基であり;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合にはオキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; もしくは
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し; ならびに
R7は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルからなる群より選択される。
M+は好ましくは一価の陽イオンであるが、これは適切な対イオン、例えば、二つの親薬物の陰イオン、一つの親の/一つの他の対陰イオンなどを有する二価の陽イオンであってもよい。
別の態様において、本発明は、環Aが
Figure 2010507588
である、式Vの化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する:
III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン、
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン、
III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン、
III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン、
V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン、
II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン、
II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン、
II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン、および
II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン。
一つの態様において、本発明は、以下の式VIの化合物、そのプロドラッグ、溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2010507588
式中、
pは0、1、2もしくは3であり;
qは0、1、2もしくは3であり;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
各R2はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合にはオキソ置換基は環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択され;
R4は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成する。
M+は好ましくは一価の陽イオンであるが、これは適切な対イオン、例えば、二つの親薬物の陰イオン、一つの親の/一つの他の対陰イオンなどを有する二価の陽イオンであってもよい。
一つの態様において、R5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基または置換複素環基を形成する。別の態様において、Xはハロであり、かつqは0または1である。好ましい態様において、Xはフルオロである。
別の態様において、本発明は、以下の式VIIによる化合物を提供し、
Figure 2010507588
式中、R4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルであり、かつXがハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。
別の態様において、本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する:
VI-1: (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-2: (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-3: (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-4: (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
VI-5: (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
VI-6: (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン。
別の態様において、本発明は、以下の式VIIIの化合物、そのプロドラッグ、溶媒和物または薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2010507588
式中、
qは0、1、2もしくは3であり; ならびに
各R3はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、アミノアシル、ニトリル、アミノスルホニル、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択される。
別の態様において、本発明は、以下からなる群より選択される化合物を提供する:
V-1 N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン; および
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン。
別の態様において、本発明は、N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキザジン-7-イル-]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミンを提供する。
本明細書において記述する2,4-ピリミジンジアミン化合物は、プロ基によりマスキングされて、プロドラッグを作出できる官能基を含みうることを当業者は理解しているであろう。このようなプロドラッグは通常、その活性な薬物形態に転換されるまで薬理学的に不活性であるが、必ずしもそうではない。実際に、本発明において記述されている2,4-ピリミジンジアミン化合物の多くは、使用条件の下で加水分解可能なプロ部分または別の方法で開裂可能なプロ部分を含む。例えば、エステル基は、一般に、胃の酸性条件に曝露されると、酸触媒加水分解を受けて親カルボン酸を生じるか、または腸もしくは血液の塩基性条件に曝露されると、塩基触媒加水分解を受ける。したがって、被験体に経口的に投与される場合、エステル部分を含む2,4-ピリミジンジアミン化合物は、そのエステル形態が薬理学的に活性であるかないかにかかわらず、その対応するカルボン酸のプロドラッグと見なすことができる。
プロ基が代謝する機構は、重要ではなく、かつ、例えば、上記のように、胃の酸性条件下での加水分解によって、ならびに/あるいは身体の消化管および/または組織もしくは臓器に存在する酵素によって引き起こされることができる。実際に、身体内の特定の部位で代謝するようにプロ基を選択することができる。例えば、多くのエステルは、胃において見られる酸性条件の下で開裂される。胃において活性な2,4-置換ピリミジンジアミンに化学的に開裂されるようにデザインされたプロドラッグでは、そのようなエステルを含むプロ基を用いることができる。あるいは、ATPaseおよびキナーゼなどを含む、エステラーゼ、アミダーゼ、リポラーゼ、ホスファターゼのような酵素の存在下で代謝するように、プロ基はデザインされてもよい。インビボにおいて代謝できる連結を含んだプロ基は、周知であり、限定ではなく例証として、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、カーボネート、チオカーボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、カルボキサミドなどを含む。場合によっては、例えば、肝臓のチトクロームP450のような酸化酵素によって酸化され代謝可能な基にされる「前駆体（precursor）」基が選択されてもよい。
プロドラッグでは、任意の利用可能な機能性部分をプロ基によりマスキングして、プロドラッグを得ることができる。プロ部分に含めるためにプロ基によりマスキングできる2,4-ピリミジンジアミン化合物内の官能基は、アミン(第一級および第二級)、ヒドロキシル、スルファニル(チオール)、カルボキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。活性な2,4-ピリミジンジアミン化合物中の官能基をマスキングしてプロドラッグを得るのに適した、多種多様なプロ基、および得られるプロ部分は、当技術分野において周知である。例えば、ヒドロキシル官能基をスルホネート、エステル、またはカーボネートプロ部分としてマスキングすることができ、これをインビボにおいて加水分解して、ヒドロキシル基を供与することができる。アミノ官能基をアミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニル部分としてマスキングすることができ、これをインビボにおいて加水分解して、アミノ基を供与することができる。カルボキシル基をエステル(シリルエステルおよびチオエステルを含む)、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスキングすることができ、これをインビボにおいて加水分解して、カルボキシル基を供与することができる。適当なブロ基およびその各プロ部分の他の具体例は、当業者に明らかであろう。これらのプロ基の全てが、単独でまたは組み合わせで、プロドラッグに含まれることができる。
2,4-ピリミジンジアミン化合物およびこの化合物を使用する方法のいくつかの態様において、例えば、2,4-ピリミジンジアミン部分のN2窒素原子、2,4-ピリミジンジアミン部分のN4窒素原子、および/または2,4-ピリミジンジアミン化合物の置換基に含まれる第一級もしくは第二級窒素原子を含む、任意の利用可能な第一級または第二級アミンに、プロ基を付着することができる。
2,4-ピリミジンジアミン化合物およびこの化合物を使用する方法の特定の態様において、本明細書において記述するプロドラッグは、二環式環の窒素原子、2,4-ピリミジンジアミン部分のN2窒素および/または2,4-ピリミジンジアミン部分のN4窒素の一つまたは複数の位置に少なくとも一つのプロ基を含む置換または非置換窒素含有二環式環により2,4-ピリミジンジアミン部分のN4窒素の位置で置換されている2,4-ピリミジンジアミン化合物である。
上記のように、プロ基の固有性(identity)は、これが所望の使用条件の下で、例えば胃に見られる酸性条件の下でおよび/またはインビボで見られる酵素により代謝されて生物学的に活性な基、例えば、本明細書において記述する2,4-置換ピリミジンジアミンをもたらしうる場合には、重要ではない。したがって、プロ基には実質的にいかなる公知のまたは後に発見されたヒドロキシル、アミンまたはチオール保護基も含まれうることを当業者は理解するであろう。適当な保護基の非限定的な例は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, GreeneおよびWuts, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991 (とりわけ10〜142頁(アルコール)、277〜308頁(チオール)および309〜405頁(アミン)、この開示は参照により本明細書に組み入れられる)のなかで見出すことができる。
さらに、プロドラッグに望ましい特徴を与えるようにプロ基の固有性を選択することもできる。例えば、水溶性を減少させるために親油性基を使用することができ、水溶性を増加させるために親水性基を使用することができる。このように、選択の投与方法に特別に合わせたプロドラッグを得ることができる。プロドラッグに、例えば、受動的な腸内吸収の改善、輸送を介した腸内吸収の改善、高代謝からの保護(徐放性プロドラッグ)、組織選択的な送達、標的組織での受動的な濃縮、標的特異的なトランスポーターなどのような、他の特性を与えるようにプロ基をデザインすることもできる。プロドラッグにこれらの特徴を付与できる基は周知であり、例えば、Ettmayer et al., 2004, J. Med. Chem. 47(10):2393-2404に記述されており、その開示は参照により組み入れられる。これらの参照文献に記述されているさまざまな基の全てを、本明細書において記述するプロドラッグに用いることができる。
上記のように、活性薬物と比べてプロドラッグの水溶性を増加させるためにプロ基を選択することもできる。したがって、プロ基は、薬物分子にいっそう高い水溶性を与えるのに適した基を含んでもよいか、またはその基であってもよい。このような基は、周知であり、限定ではなく例証として、アミン、アルコール、カルボン酸、亜リン酸、スルホキシド、糖、アミノ酸、チオール、ポリオール、エーテル、チオエーテルおよび第四級アミン塩の一つまたは複数により置換された、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロヘテロアルキル基のような親水性基を含む。
所望の投与方法に対する任意の特定のプロ基の適合性は、生化学的アッセイ法で確認することができる。例えば、プロドラッグが特定の組織または臓器内への注射によって投与される予定であり、該組織または臓器において発現される種々の酵素の固有性が公知である場合には、単離した酵素での生化学的アッセイ法で代謝について特定のプロドラッグを試験することができる。あるいは、組織および/または臓器抽出物により、活性な2,4-ピリミジンジアミン化合物への代謝について特定のプロドラッグを試験することができる。組織および/または臓器抽出物を使用することは、標的組織もしくは臓器において発現される酵素の固有性が未知である場合に、または単離酵素が都合良く用いることができない場合に特に好都合でありうる。当業者はそのようなインビトロ試験を用いて、特定の用途に適した代謝特性(動態のような)を有するプロ基を容易に選択することができると考えられる。もちろん、インビトロ動物モデルにおける適当な代謝について特異的なプロドラッグを試験することもできる。
例えば、Ettmayer et al., 前記およびBungaard et al., (1989) J. Med. Chem. 32(12): 2503-2507を含む多数の参照文献にプロドラッグの使用および合成が教示されている。さらに、2,4-ピリミジンジアミンのプロドラッグの調製および使用は、2005年2月18日付で出願された、「Pyrimidinediamine Prodrugs and their Uses」という名称の米国特許仮出願第60/654,620号に具体的に教示されており、その開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において具体的に記述および/または例証されている多くの化合物およびそのプロドラッグ、ならびにさまざまな化合物種は、互変異性、立体配座異性、幾何異性および/または光学異性の現象を示しうることを当業者は理解するであろう。例えば、本発明の化合物およびプロドラッグは、一つまたは複数のキラル中心および/または二重結合を含むことができ、結果として、立体異性体、例えば二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびにその混合物、例えばラセミ混合物として、存在することができる。別の例として、本発明の化合物およびプロドラッグは、エノール形、ケト形およびその混合物を含む、いくつかの互変異性形で存在することができる。本明細書および特許請求の範囲内のさまざまな化合物の名称、式および化合物の図は、可能な互変異性形、立体配座異性形、光学異性形または幾何異性形の一つしか表すことができないので、本発明は、本明細書において記述する有用性の一つまたは複数を有する化合物またはプロドラッグの任意の互変異性形、立体配座異性形、光学異性形および/または幾何異性形、ならびにこれらの種々の異なる異性形の混合物を包含することが理解されるべきである。2,4-ピリミジンジアミンコア構造の周囲の回転が制限される場合、アトロプ異性体も可能であり、これも本発明の化合物に具体的に含まれる。本明細書において包含される化合物は、異性の形態を除いて、化学的に安定であり、単離が可能であると意図される。
各種の置換基の性質に応じて、本発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグは塩の形態であってもよい。このような塩としては、薬学的用途に適した塩(「薬学的に許容される塩」)、獣医学的用途に適した塩などが挙げられる。このような塩は、当技術分野において周知であるように、酸または塩基から得ることができる。
一つの態様において、塩は薬学的に許容される塩である。一般的に、薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の薬理学的活性の一つまたは複数を実質的に保持し、かつヒトへの投与に適した塩である。薬学的に許容される塩としては、無機酸または有機酸とともに形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩の形成に適した無機酸としては、限定ではなく例証として、ハロゲン化水素酸(例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など)、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩の形成に適した有機酸としては、限定ではなく例証として、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸など)、アリールスルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など)、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩には同様に、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオン)によって置き換えられているか、または有機塩基(例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アンモニアなど)と配位しているかのいずれかの場合に形成される塩が含まれる。
2,4-ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグ、ならびにその塩は、当技術分野において周知であるように、水和物、溶媒和物およびN-酸化物の形態であってもよい。
別の態様において、本発明は、表I〜VIより選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
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d. 本発明の方法
本発明は、本明細書において記述するような容態の治療で用いる、本明細書において記述される2,4-ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグを提供する。本発明はさらに、JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、とりわけJAK3の阻害が治療的に有用でありうる容態の処置のための医用薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。これらは、リンパ球、マクロファージまたは肥満細胞の機能が関与する容態を含む。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、とりわけJAK3の阻害が治療的に有用でありうる容態には、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応)、骨髄移植の適用(例えば移植片対宿主病))、自己免疫疾患(例えば関節リウマチなど)、炎症(例えば喘息など)および本明細書においてさらに詳細に記述されている他の容態が含まれる。
先述のように、本明細書において記述する、2,4-置換ピリミジンジアミン化合物、そのプロドラッグおよび処置の方法を用いて、多数の容態を処置することができる。本明細書において用いられる場合、患者における疾患の「処置」とは、(1) 疾患の素因を有するもしくは疾患の症状を未だ示していない患者において疾患が現れるのを阻止すること、(2) 疾患を阻害することもしくはその発生を抑止すること、または(3) 疾患を改善することもしくは疾患の退行を引き起こすことをいう。当技術分野において十分に理解されているように、「処置」は、臨床の結果を含む、有益な結果または望ましい結果を得るためのアプローチである。本発明の目的で、有益な結果または望ましい結果は、以下に限定されるものではないが、検出可能か検出不能かにかかわらず、一つもしくは複数の症状の軽減もしくは改善、疾患を含む容態の程度の縮減、疾患を含む容態の安定した(すなわち、悪化のない)状態、疾患の拡大の阻止、疾患を含む容態の進行の遅延もしくは緩徐化、疾患を含む容態の状態の改善もしくは緩和、および寛解(部分寛解または完全寛解を問わない)の一つまたは複数を含むことができる。好ましくは、強力な、かつ極低用量で局所的に投与され、したがって全身性の副作用を最小限に抑えられる化合物である。
本明細書において記述する化合物は、JAKキナーゼの強力かつ選択的な阻害剤であり、JAK3を含んだサイトカインシグナル伝達経路に特に選択的である。この活性のゆえに、JAKキナーゼ活性、JAKキナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケード、およびそのようなシグナル伝達カスケードによって達成される生物学的応答を調節または阻害するために、該化合物を各種インビトロ、インビボおよびエクスビボの状況で使用することができる。例えば、一つの態様において、JAKキナーゼを発現する実質的にいかなる細胞型においても、インビトロまたはインビボのいずれかでJAKキナーゼを阻害するために該化合物を使用することができる。例えば、JAK3などが顕著に発現される造血細胞において。JAKキナーゼ、とりわけJAK3が役割を担うシグナル伝達カスケードを調節するためにそれらを使用することもできる。そのようなJAK依存性のシグナル伝達カスケードは、例えば、IL-4、IL-7、IL-5、IL-9、IL-15およびIL-21、またはIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21受容体シグナル伝達カスケードのような、共通のγ鎖を含むサイトカイン受容体のシグナル伝達カスケードを含むが、これらに限定されるものではない。そのようなJAK依存性のシグナル伝達カスケードの影響を受ける細胞応答または生物学的応答を調節するために、およびとりわけ阻害するために、該化合物をインビトロまたはインビボにおいて使用することもできる。そのような細胞応答または生物学的応答は、IL-4/ラモス（ramos） CD23の上方制御、IL-2媒介性のT細胞増殖などを含むが、これらに限定されるものではない。重要なことには、JAKキナーゼ活性によって、全体的にまたは部分的に、媒介される疾患(本明細書において「JAKキナーゼ媒介性の疾患」といわれる)の処置または予防に対する治療的なアプローチとしてJAKキナーゼをインビボにおいて阻害するために、該化合物を使用することができる。該化合物により処置または予防できるJAKキナーゼ媒介性の疾患の非限定的な例としては、 アレルギー、喘息、移植拒絶反応(例えば、腎臓、心臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚; 宿主対移植片反応(HVGR)、移植片対宿主反応(GVHR)など)、関節リウマチおよび筋萎縮性側索硬化症のような自己免疫疾患、多発性硬化症、乾癬およびシェーグレン症候群のようなT細胞媒介性の自己免疫疾患、血管炎症(血管炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症および冠動脈疾患を含む)のようなII型炎症性疾患、脳卒中のような中枢神経系の疾患、閉塞性気管支炎および原発性肺高血圧症のような肺疾患、ならびに固形の遅延型IV型過敏反応、ならびに白血病およびリンパ腫のような血液の悪性病変が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の態様において、本発明は、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の化合物とJAKキナーゼを接触させる段階を含む、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、該化合物が本発明の化合物より選択される方法を提供する。本明細書において記述する方法のある種の態様において、該方法はインビボで行われる。
本方法のある種の態様において、該化合物は、T細胞媒介性の自己免疫疾患を患う被験体に投与される。いくつかの他の態様において、該被験体は、同種移植片拒絶反応を患うまたは同種移植片拒絶反応の素因を有する移植レシピエントである。いくつかの他の態様において、該化合物は、IV型過敏反応を患う、またはIV型過敏反応を発症する素因を有する被験体に投与される。
別の態様において、本発明は、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の化合物とJAK3キナーゼをインビトロにおいて接触させる段階を含む、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、該化合物が本発明の化合物より選択される方法を提供する。
具体的な態様において、臓器および/または組織移植レシピエントにおける拒絶反応を処置および/または予防する(すなわち、同種移植片拒絶反応を処置および/または予防する)ために、該化合物を使用することができる。同種移植片では、ドナーの細胞の膜に存在する移植(組織適合性)抗原に対するレシピエントの細胞性または体液性免疫反応によって拒絶反応が起こる。最も強い抗原は、ヒト白血球A群(HLA)抗原と呼ばれる遺伝子座複合体によって支配される。ABO血液型抗原とともに、それらはヒトにおいて検出できる主要な移植抗原である。
移植後の拒絶反応は一般に、三つの部類の、移植後数時間から数日で起こる超急性拒絶反応、移植後数日から数ヶ月で起こる急性拒絶反応、および移植後数ヶ月から数年間で起こる慢性拒絶反応に分けることができる。
超急性拒絶反応は、移植片組織を攻撃する宿主抗体の産生によって主に引き起こされる。超急性拒絶反応では、移植のすぐ後に抗体が移植血管に認められる。その後すぐに、血管凝固が起こり、虚血、最終的に壊死および死に至る。移植片梗塞は公知の免疫抑制療法に反応しない。HLA抗原はインビトロにおいて同定できるので、超急性拒絶反応を著しく低下させるために移植前スクリーニングが使用される。このスクリーニングのゆえに、超急性拒絶反応は今日、比較的まれである。
急性拒絶反応は、移植片組織中での抗原特異的細胞の蓄積によって媒介されると考えられている。これらの抗原に対するT細胞媒介性の免疫反応(すなわち、HVGRまたはGVHR)が、急性拒絶反応の主機構である。これらの細胞の蓄積が移植片組織の損傷を引き起こす。CD4+ヘルパーT細胞もCD8+細胞傷害性T細胞もともにこの過程に関与していると、および抗原はドナーおよび宿主の樹状細胞によって提示されると考えられている。CD4+ヘルパーT細胞は、移植片にマクロファージおよび好酸球のような他のエフェクター細胞を補充する一助となる。T細胞活性化シルナル伝達カスケード(例えば、CD28、CD40LおよびCD2カスケード)に近づくこともまた関係している。
多くの症例で、強い免疫療法によって、細胞媒介性の急性拒絶反応を逆転できることがある。その逆転に成功すると、ひどく損なわれた移植片の部分は線維形成により治癒し、移植片の残りは正常のようにみえる。急性拒絶反応の消散の後、免疫抑制薬の投与量をかなり低いレベルに減らすことができる。
腎臓移植において特に問題となる慢性拒絶反応は、免疫抑制療法の増加にもかかわらず、しばしば潜行的に進行する。それは大部分が細胞媒介性IV型過敏反応症によると考えられている。病理学的な所見は急性拒絶反応のそれとは異なる。動脈内皮が主に、脈管内腔を徐々に閉塞する広範囲の増殖に巻き込まれ、結果として移植片の虚血、線維形成、内膜の肥厚およびアテローム硬化性の変化が起こる。慢性拒絶反応は、主として移植片血管系の進行性の閉塞に起因し、緩徐な血管炎過程と似ている。
IV型過敏症では、CD8細胞傷害性T細胞およびCD4ヘルパーT細胞は、細胞内または細胞外の合成抗原のいずれかを、これがそれぞれ、クラスIまたはクラスII MHC分子のいずれかと複合体を形成する場合に認識する。マクロファージは、抗原提示細胞として機能し、IL-1を放出し、これがヘルパーT細胞の増殖を促進する。ヘルパーT細胞はインターフェロンγおよびIL-2を放出し、これらがともに、マクロファージの活性化によって媒介される遅延型過敏反応およびT細胞によって媒介される免疫を調節する。臓器移植の場合には、細胞傷害性T細胞が、移植片細胞を接触と同時に破壊する。
JAKキナーゼはT細胞の活性化において重大な役割を果たすので、本明細書において記述する2,4-ピリミジンジアミン化合物は、移植拒絶反応の多くの局面を処置および/または予防するために使用することができ、HVGRまたはGVHRのような、T細胞によって少なくとも部分的に媒介される拒絶反応の処置および/または予防において、特に有用である。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、移植レシピエントにおいて、特に、腎臓移植レシピエントにおいて慢性拒絶反応を処置および/または予防するために使用することもできる。
別の態様において、本発明は、T細胞媒介性の自己免疫疾患を患う患者に、該自己免疫疾患を処置するのに有効な量の化合物を投与する段階を含む、このような自己免疫疾患を処置する方法であって、該化合物が本発明の化合物より選択される方法を提供する。該方法のある種の態様において、自己免疫疾患は多発性硬化症(MS)、乾癬またはシェーグレン症候群である。
本明細書において記述する2,4-ピリミジンジアミン化合物による治療法は単独で適用されてもよく、またはそれは、例えば、メルカプトプリン、プレドニゾンのようなコルチコステロイド、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン、シクロホスファミドのようなアルキル化剤、シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムスのようなカルシニューリン阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチルおよびアザチオプリンのようなイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤、ならびに種々の抗体(例えば、抗リンパ球グロブリン(ALG)、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、モノクローナル抗T細胞抗体(OKT3))を含む、レシピエントの体液性免疫応答を完全のままにしながら細胞性免疫を抑制するようにデザインされた薬剤のような、よく用いられる他の免疫抑制療法および放射線療法と組み合わせてもしくは併せて適用されてもよい。これらの種々の薬剤は、市販薬に添付の処方情報に定められているように(同様にthe prescribing information in the 2006 Edition of The Physician's Desk Referenceを参照されたい)、その標準的または一般的な投与量にしたがって使用することができ、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。アザチオプリンは商標名AZASANでSalix Pharmaceuticals, Inc.から現在入手可能であり; メルカプトプリンは商標名PURINETHOLでGate Pharmaceuticals, Inc.から現在入手可能であり; プレドニゾンおよびプレドニゾロンはRoxane Laboratories, Inc.から現在入手可能であり; メチルプレドニゾロンはPfizerから現在入手可能であり; シロリムス(ラパマイシン)は商標名RAPAMUNEでWyeth-Ayerstから現在入手可能であり; タクロリムスは商標名PROGRAFでFujisawaから現在入手可能であり; シクロスポリンは商標名SANDIMMUNEでNovartisからおよび商標名GENGRAFでAbbottから現在入手可能であり; ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸のようなIMPDH阻害剤は、商標名CELLCEPTでRocheからおよび商標名MYFORTICでNovartisから現在入手可能であり; アザチオプリンは商標名IMURANでGlaxo Smith Klineから現在入手可能であり; ならびに抗体は商標名ORTHOCLONEでOrtho Biotechから、商標名SIMULECT (バシリキシマブ)でNovartisから、および商標名ZENAPAX (ダクリズマブ)でRocheから現在入手可能である。
別の態様において、2,4-ピリミジンジアミン化合物は、Sykキナーゼ阻害剤と組み合わせてまたは併せて投与することができる。SykキナーゼはFcγ受容体シグナル伝達においても、B細胞受容体シグナル伝達(Tumer et al., (2000), Immunology Today 21: 148-154)ならびに好中球でのインテグリンβ(1)、β(2)およびβ(3)シグナル伝達(Mocsavi et al., (2002), Immunity 16:547-558)に関わるカスケードのような、他のシグナル伝達カスケードにおいても重大な役割を果たすことが公知であるチロシンキナーゼである。例えば、Sykキナーゼは、アレルギー性の攻撃を誘発する多数の化学伝達物質の活性化およびその後の放出につながる肥満細胞での高親和性IgE受容体シグナル伝達において中心的な役割を果たしている。しかしながら、遅延型または細胞媒介性IV型過敏反応に関わる経路を調節する一助となるJAKキナーゼとは異なり、Sykキナーゼは、即時型のIgE媒介性I型過敏反応に関わる経路を調節する一助となる。Syk経路に影響を及ぼすある種の化合物が、JAK経路にも影響を及ぼすかどうかは分からない。
適当なSyk阻害化合物は、例えば、2003年1月31日付で出願された米国特許出願第10/355,543号(公開番号2004/0029902); WO 03/063794; 2003年7月29日付で出願された米国特許出願第10/631,029号; WO 2004/014382; 2004年7月30日付で出願された米国特許出願第10/903,263号; 2004年7月30日付で出願されたPCT/US2004/24716 (WO 005/016893); 2004年7月30日付で出願された米国特許出願第10/903,870号; 2004年7月30日付で出願されたPCT/US2004/24920; 2004年11月24日付で出願された米国特許出願第60/630,808号; 2005年1月19日付で出願された米国特許出願第60/645,424号; ならびに2005年2月18日付で出願された米国特許出願第60/654,620号に記述されており、これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において記述する2,4-ピリミジンジアミンおよびSyk阻害化合物は、上記のように、単独でまたは一つもしくは複数の従来の移植拒絶反応処置との組み合わせで使用することができる。
具体的な態様において、Syk阻害化合物による処置または特定の疾患に対するその他現行の処置の一つに最初は非応答性(抵抗性)であるかまたは非応答性になる患者において、これらの疾患を処置または予防するために、2,4-ピリミジンジアミン化合物を使用することができる。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、Syk阻害化合物との組み合わせで、Syk阻害化合物に抵抗性または非応答性である患者において使用することもできる。2,4-ピリミジンジアミン化合物をともに投与できる適当なSyk阻害化合物は、前記に示されている。
別の態様において、本発明は、T細胞媒介性の自己免疫疾患を患う患者に、該自己免疫疾患を処置するのに有効な量の化合物を投与する段階を含む、このような自己免疫疾患を処置する方法であって、該化合物が本明細書において記述される本発明の化合物より選択され、かつ該化合物が、Sykキナーゼを少なくとも10 μMの範囲のIC50で阻害する化合物と組み合わせてまたは併せて投与される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、同種移植片拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の化合物を移植レシピエントに投与する段階を含む、移植レシピエントにおいて該拒絶反応を処置または予防する方法であって、該化合物が本明細書において記述される本発明の化合物より選択される方法を提供する。さらなる態様において、該化合物は、移植レシピエントに組織または臓器を移植する前に、組織または臓器に投与される。
別の態様において、本発明は、同種移植片拒絶反応が急性拒絶反応であり、該拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の化合物を移植レシピエントに投与する段階を含む、移植レシピエントにおいて同種移植片拒絶反応を処置または予防する方法であって、該化合物が本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、同種移植片拒絶反応が慢性拒絶反応であり、該拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の化合物を移植レシピエントに投与する段階を含む、移植レシピエントにおいて同種移植片拒絶反応を処置または予防する方法であって、該化合物が本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、同種移植片拒絶反応がHVGRまたはGVHRによって媒介され、該拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の化合物を移植レシピエントに投与する段階を含む、移植レシピエントにおいて該拒絶反応を処置または予防する方法であって、該化合物が本明細書において記述される本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、同種移植片が腎臓、心臓、肝臓および肺より選択され、同種移植片拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の化合物を移植レシピエントに投与する段階を含む、移植レシピエントにおいて該拒絶反応を処置または予防する方法であって、該化合物が本明細書において記述される本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、同種移植片が腎臓、心臓、肝臓および肺より選択され、同種移植片拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の化合物を移植レシピエントに投与する段階を含む、移植レシピエントにおいて該拒絶反応を処置または予防する方法であって、該化合物が本明細書において記述される本発明の化合物より選択され、該化合物が別の免疫抑制薬と組み合わせてまたは併せて投与される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、同種移植片が腎臓、心臓、肝臓および肺より選択され、同種移植片拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の化合物を移植レシピエントに投与する段階を含む、移植レシピエントにおいて該拒絶反応を処置または予防する方法であって、該化合物が本明細書において記述される本発明の化合物より選択され、該化合物が別の免疫抑制薬と組み合わせてまたは併せて投与され、該免疫抑制薬がシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、IMPDH阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、抗T細胞抗体およびOKT3より選択される方法を提供する。
本明細書において記述する2,4-ピリミジンジアミン化合物はIL-4シグナル伝達のサイトカインモデレーター（moderator）である。結果として、2,4-ピリミジンジアミン化合物は、I型過敏反応の応答を遅らせることができる。したがって、具体的な態様において、2,4-ピリミジンジアミン化合物は、そのような、反応および、それゆえ、そのような過敏反応に関連する疾患、そのような過敏反応によって媒介されるまたは引き起こされる疾患(例えば、アレルギー)を予防的に処置するために使用することができる。例えば、アレルギーを患う者は、アレルゲンに対して予想される曝露の前に、本明細書において記述するJAK選択的な化合物の一つまたは複数を服用して、アレルギー応答の発症もしくは進行を遅延させるか、またはアレルギー応答を完全に取り除くことができる。
そのような疾患を処置または予防するために使用される場合、2,4-ピリミジンジアミン化合物は、単独で、一つもしくは複数の2,4-ピリミジンジアミン化合物の混合物として、またはそのような疾患および/もしくはそのような疾患に関連する症状を処置するのに有用な他の薬剤との混合物でもしくは組み合わせで、投与することができる。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、数例を挙げれば、ステロイド、膜安定化剤、5-リポキシゲナーゼ(5LO)阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、IgEアイソタイプへの切り替えまたはIgE合成の阻害剤、IgGアイソタイプへの切り替えまたはIgG合成の阻害剤、β-アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、メトトレキサート、抗TNF薬、レツキシン(retuxin)、PD4阻害剤、p38阻害剤、PDE4阻害剤および抗ヒスタミン剤のような、他の障害または疾病を処置するのに有用な薬剤との混合物でまたは組み合わせで、投与されてもよい。2,4-ピリミジンジアミン化合物はそれ自体で、プロドラッグの形態で、または活性化合物もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物として、投与することができる。
別の態様において、本発明は、IV型過敏反応を処置または予防するのに有効な量の化合物を被験体に投与する段階を含む、該過敏反応を処置または予防する方法であって、該化合物が本明細書において記述される本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、予防的に実施可能であり、IV型過敏反応を処置または予防するのに有効な量の化合物を被験体に投与する段階を含む、該過敏反応を処置または予防する方法であって、該化合物が本明細書において記述される本発明の化合物より選択され、かつアレルゲンへの曝露の前に投与される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、JAK3キナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケードに関与する受容体を発現する細胞を化合物と接触させる段階を含む、このようなシグナル伝達カスケードを阻害する方法であって、該化合物が本明細書において記述される本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、JAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防するのに有効な量の化合物を被験体に投与する段階を含む、JAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防する方法であって、該化合物が本明細書において記述される本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、JAKキナーゼ媒介性の疾患がHVGRまたはGVHRであり、該JAK媒介性の疾患を処置または予防するのに有効な量の化合物を被験体に投与する段階を含む、JAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防する方法であって、該化合物が本明細書において記述される本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、JAKキナーゼ媒介性の疾患が急性の同種移植片拒絶反応であり、該JAK媒介性の疾患を処置または予防するのに有効な量の化合物を被験体に投与する段階を含む、JAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防する方法であって、該化合物が本明細書において記述される本発明の化合物より選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、JAKキナーゼ媒介性の疾患が慢性の同種移植片拒絶反応であり、該JAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防するのに有効な量の化合物を被験体に投与する段階を含む、該JAK媒介性の疾患を処置または予防する方法であって、該化合物が本明細書において記述される本発明の化合物より選択される方法を提供する。
本発明の活性化合物は典型的には、JAK/Stat経路を阻害する。JAKキナーゼ阻害剤としての特定の化合物の活性は、インビトロまたはインビボにおいて評価することができる。いくつかの態様において、特定の化合物の活性は細胞アッセイ法で試験することができる。適当なアッセイ法には、JAKキナーゼのリン酸化活性かまたはATPase活性のいずれかの阻害を測定するアッセイ法が含まれる。したがって、化合物がJAKキナーゼのリン酸化またはATPase活性を約20 μMまたはそれ以下のIC50で阻害する場合には、化合物はJAKキナーゼの活性を阻害するといわれる。
そのような阻害をアッセイする手段の一つは、下流の遺伝子産物の上方制御に及ぼす2,4-ピリミジンジアミン化合物の効果の検出である。ラモス（Ramos）/IL4アッセイ法においては、B細胞をサイトカイン・インターロイキン-4 (IL-4)で刺激し、JAKファミリーキナーゼのJAK1およびJAK3のリン酸化を通じてJAK/Stat経路の活性化をもたらし、このことが次には、転写因子Stat-6をリン酸化し活性化する。活性化Stat-6により上方制御される遺伝子の一つが、低親和性IgE受容体CD23である。JAK1およびJAK3キナーゼに及ぼす阻害剤(例えば、本明細書において記述する2,4-置換ピリミジンジアミン化合物)の効果を調べるため、ヒト ラモス B細胞をヒトIL-4により刺激する。刺激から20〜24時間後、CD23の上方制御がないか細胞を染色し、フローサイトメトリー(FACS)により分析する。対照条件に比べて、存在するCD23の量の低減により、試験化合物の活性がJAK キナーゼ経路を阻害することが示唆される。このタイプの例示的なアッセイ法を実施例2においてさらに詳細に記述している。
本発明の活性化合物の活性は、初代ヒトT細胞の増殖応答に及ぼす、本明細書において記述の2,4-ピリミジンジアミン化合物の効果をアッセイすることでさらに特徴付けることができる。このアッセイ法においては、末梢血から得られ、かつT細胞受容体およびCD28の刺激を通じて前活性化された初代ヒトT細胞は、サイトカイン・インターロイキン-2 (IL-2)に応答して培養液中で増殖する。この増殖応答は、転写因子Stat-5をリン酸化するかつ活性化するJAK1およびJAK3チロシンキナーゼの活性化に依存する。初代ヒトT細胞を72時間IL-2の存在下で2,4-ピリミジンジアミン化合物とともにインキュベートし、アッセイ法の終点で、細胞内ATP濃度を測定して細胞生存度を評価する。対照条件に比べて細胞増殖の低減は、JAKキナーゼ経路の阻害を示唆する。このタイプの例示的なアッセイ法を実施例3においてさらに詳細に記述している。
本発明の化合物の活性は、A549肺上皮細胞およびU937細胞に及ぼす、本明細書において記述の2,4-ピリミジンジアミン化合物の効果をアッセイすることでさらに特徴付けることができる。A549肺上皮細胞およびU937細胞は、種々の異なる刺激に応答してICAM-1 (CD54)の表面発現を上方制御する。それゆえ、ICAM-1発現を読出しに用いて、異なるシグナル伝達経路に及ぼす試験化合物の効果を同細胞型において評価することができる。IL-1βによる刺激は、IL-1β受容体を通じてTRAF6/NFκB経路を活性化し、ICAM-1の上方制御を引き起こす。IFNγはJAK1/JAK2経路の活性化を通じてICAM-1の上方制御を誘導する。ICAM-1の上方制御を化合物の用量曲線にわたってフローサイトメトリーにより定量化し、EC50値を算出する。このタイプの例示的なアッセイ法を実施例4および5においてさらに詳細に記述している。
本明細書において記述の活性な化合物は全体として、本明細書において記述のアッセイ法において測定した場合、約1 mMまたはそれ以下の範囲のIC50でJAKキナーゼ経路を阻害する。さらに低いIC50、例えば、およそ100 μM、75 μM、50 μM、40 μM、30 μM、20 μM、15 μM、10 μM、5 μM、1 μM、500 nM、100 nM、10 nM、1 nMまたはさらにそれ以下を示す化合物が治療用途において特に有用でありうることを、もちろん、当業者は理解するであろう。特定の細胞型に特異的な活性が望まれる場合、化合物を所望の細胞型での活性についてアッセイし、他の細胞型に対する活性の欠如についてカウンタースクリーニングしてもよい。このようなカウンタースクリーニングでの所望の「不活性」度、または活性 対 不活性の所望の割合は、異なる状況では変化することがあり、使用者によって選択されることができる。
2,4-ピリミジンジアミン活性化合物は同様に、典型的には、B細胞でのIL-4刺激によるCD23発現を約20 μMまたはそれ以下の範囲の、典型的には約10 μM、1 μM、500 nM、100 nM、10 nM、1 nMまたはさらにそれ以下の範囲のIC50で阻害する。使用できる適当なアッセイ法は、実施例2「IL-4により刺激したラモス B細胞株のアッセイ法」に記述のアッセイ法である。ある種の態様において、活性な2,4-置換ピリミジンジアミン化合物は、実施例2に記述したアッセイ法において5 μMに満たないもしくは等しい、5 μMより高いが20 μMに満たない、20 μMより高い、または20 μMより高いが50 μMに満たないIC50を有する。
さらに、2,4-ピリミジンジアミン活性化合物はまた、典型的には、ヒト初代T細胞の活性を約20 μMまたはそれ以下の範囲の、典型的には約10 μM、1 μM、500 nM、100 nM、10 nM、1 nMまたはさらにそれ以下の範囲のIC50で阻害する。ヒト初代T細胞に対するIC50は、単離したヒト初代T細胞を用い標準的なインビトロアッセイ法において測定することができる。使用できる適当なアッセイ法は、実施例34「IL-2により刺激した初代ヒトT細胞の増殖アッセイ法」に記述のアッセイ法である。ある種の態様において、活性な2,4-置換ピリミジンジアミン化合物は、実施例3に記述したアッセイ法において5 μMに満たないもしくは等しい、5 μMより高いが20 μMに満たない、20 μMより高い、または20 μMより高いが50 μMに満たないIC50を有する。
2,4-ピリミジンジアミン活性化合物は同様に、典型的には、U937またはA549細胞においてIFNγ曝露により誘導されたICAM1 (CD54)の発現を約20 μMまたはそれ以下の範囲の、典型的には約10 μM、1 μM、500 nM、100 nM、10 nM、1 nMまたはさらにそれ以下の範囲のIC50で阻害する。IFNγ刺激細胞でのICAM (CD54)の発現に対するIC50は、単離したA549またはU937細胞株を用い機能的細胞アッセイ法において測定することができる。使用できる適当なアッセイ法は、実施例4および5の、それぞれ「IFNγにより刺激したA549上皮細胞株」および「U937 IFNγ ICAM1 FACSアッセイ法」に記述のアッセイ法である。ある種の態様において、活性な2,4-置換ピリミジンジアミン化合物は、実施例4または実施例5に記述したアッセイ法において20 μMに満たないもしくは等しい、20 μMより高い、または20 μMより高いが50 μMに満たないIC50を有する。
「細胞増殖性障害」とは、異常な細胞増殖により特徴付けられる障害をいう。増殖性障害は、細胞成長の速度に関する制限を意味するものではなく、成長および細胞分裂に影響を及ぼす正常な制御の喪失を単に指し示す。したがって、いくつかの態様において、増殖性障害の細胞は、正常細胞と同じ細胞分裂速度を持ちうるが、そのような成長を制限するシグナルに応答しない。「細胞増殖性障害」の範囲のなかには新生物または腫瘍があり、これは組織の異常な成長である。がんとは、周辺組織に浸潤するおよび/または新たな定着部位に転移する能力を有する細胞の増殖によって特徴付けられる種々の悪性新生物のいずれかをいう。
「造血系新生物」とは、造血系の細胞から生ずる細胞増殖性障害をいう。一般に、造血は、未分化細胞または幹細胞が末梢血に見られる種々の細胞に発達する生理学的過程である。発達の初期段階では、典型的には骨髄に見られる造血幹細胞が一連の細胞分裂を起こして、二つの主要な発達経路の、リンパ球系および骨髄系に方向付けする（commit）多能性前駆細胞を形成する。骨髄系の方向付けされた前駆細胞（committed progenitor cell）は、赤血球、巨核球および顆粒球/単球発達経路から構成される三つの主な副分枝(sub-branch)へと分化する。さらなる経路は、抗原提示に関与する樹状細胞の形成をもたらす。赤血球系は赤血球を生み出し、その一方で巨核球系は血小板を生み出す。顆粒球/単球系の委任細胞は顆粒球または単球発達経路に分かれ、前者の経路は好中球、好酸球および好塩基球の形成をもたらし、後者の経路は血中単球およびマクロファージをもたらす。
リンパ球系の方向付けされた前駆細胞は、B細胞経路、T細胞経路または非T/B細胞経路に達する。骨髄系と同様に、さらなるリンパ経路は、抗原提示に関与する樹状細胞をもたらすようである。B細胞前駆細胞は前駆体B(プレB)細胞に発達し、これが免疫グロブリンの産生に関わるB細胞に分化する。T細胞系の前駆細胞は前駆体T(プレT)細胞に分化し、これはある種のサイトカインの影響に基づいて、細胞性免疫に関与する細胞傷害性またはヘルパー/サプレッサーT細胞に発達する。非T/B細胞経路はナチュラルキラー(NK)細胞の産生をもたらす。造血細胞の新生物は、造血幹細胞、多能性前駆細胞、少能性(oligopotent)の方向付けされた前駆体細胞、前駆体細胞および成熟分化細胞を含む造血の任意段階の細胞を含むことができる。造血系新生物の部類は一般に、当業者によって採用されている解説書および診断基準に従うことができる(例えば、International Classification of Disease and Related Health Problems (ICD 10), World Health Organization (2003)を参照のこと)。造血系新生物は同様に、細胞表面マーカーおよび遺伝子発現プロファイルのような、分子的特徴、異常細胞が示す細胞表現型、ならびに/または慢性骨髄性白血病に見られるフィラデルフィア染色体のような、ある種の造血系新生物に特有の染色体異常(例えば、欠失、転座、挿入など)に基づいて特徴付けることができる。その他の分類としては、National Cancer Institute Working Formulation (Cancer, 1982, 49:2112-2135)および改訂ヨーロッパ・アメリカ・リンパ腫分類(Revised European-American Lymphoma Classification; REAL)が挙げられる。
「リンパ系新生物」とは、造血リンパ系の細胞に関わる増殖性障害をいう。リンパ系新生物は、造血幹細胞のほかに、リンパ系の方向付けされた前駆細胞、前駆体細胞および最終分化細胞からも生じうる。これらの新生物は、異常細胞の表現型の特質または異常細胞が生じる分化状態に基づいて、細分化することができる。細分化には、数ある中でもB細胞新生物、T細胞新生物、NK細胞新生物およびホジキンリンパ腫が含まれる。
「骨髄系新生物」とは、造血骨髄系の細胞の増殖性障害をいう。新生物は、造血幹細胞、骨髄系の方向付けされた前駆細胞、前駆体細胞および最終分化細胞から生じうる。骨髄系新生物は、異常細胞の表現型の特質または異常細胞が生じる分化状態に基づいて、細分化することができる。細分化には、数ある中でも骨髄増殖性疾患、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病および急性混合型白血病が含まれる。
一般に、本明細書において開示した化合物により処置可能な細胞増殖性障害とは、異常な細胞増殖によって特徴付けられる任意の障害に関する。これらには良性または悪性、転移性または非転移性のさまざまな腫瘍およびがんが含まれる。組織浸潤性または転移のような、がんの特性を本明細書において記述の方法により標的化することができる。細胞増殖性障害としては、数ある中でも、乳がん、卵巣がん、腎(renal)がん、消化管がん、腎臓(kidney)がん、膀胱がん、膵臓がん、肺扁平上皮がんおよび腺がんを含む、さまざまながんが挙げられる。
ある種の薬物によって影響を受けうる腫瘍には、舌腫瘍、口腔腫瘍、咽頭腫瘍、食道腫瘍、胃腫瘍、小腸腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、肛門腫瘍、肝臓腫瘍、胆嚢腫瘍、膵臓腫瘍、喉頭腫瘍、肺腫瘍および気管支腫瘍、滑膜肉腫および骨肉腫を含む骨腫瘍および関節腫瘍、基底細胞がん、扁平上皮がんを含む黒色腫、乳房腫瘍、子宮頸部腫瘍、子宮内膜腫瘍、卵巣腫瘍、外陰腫瘍、膣腫瘍、前立腺腫瘍、精巣腫瘍、陰茎腫瘍、膀胱腫瘍、腎臓腫瘍および腎盂腫瘍、尿管腫瘍、眼腫瘍、神経膠腫、膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、髄芽細胞腫を含む脳腫瘍、ならびに甲状腺腫瘍が含まれる。
いくつかの態様において、処置される細胞増殖性障害は造血系新生物であり、これは造血系の細胞の異常な成長である。造血性悪性病変は、造血に関わる多能性幹細胞、多能性前駆細胞、少能性の方向付けされた前駆細胞、前駆体細胞および最終分化細胞をその起源としうる。一部の血液悪性病変は、自己再生能を有する造血幹細胞から生じると考えられている。例えば、移植によって特異的なサブタイプの急性骨髄性白血病(AML)を発現しうる細胞が造血幹細胞の細胞表面マーカーを示すので、造血幹細胞は白血病細胞の供給源として関係があるとされる。造血幹細胞に特有の細胞マーカーを持たない芽細胞は、移植によって腫瘍を樹立できないようである(Blaire et al., 1997, Blood 89:3104-3112)。ある種の造血性悪性病変の幹細胞起源は同様に、特定のタイプの白血病に関連する特異的な染色体異常が白血病性芽細胞だけでなく造血系の正常細胞にも見出せるという所見で支持を得られる。例えば、慢性骨髄性白血病の約95%に関連する相互転座t(9q34;22q11)が骨髄系、赤血球系およびリンパ球系の細胞に存在するようであることは、染色体異常が造血幹細胞に由来することを示唆している。ある種のタイプのCMLにおける細胞の部分集団は、造血幹細胞の細胞マーカー表現型を示す。
造血系新生物は幹細胞に由来することが多いが、発達系譜の方向付けされた前駆細胞またはより最終分化した細胞もまた、ある白血病の供給源でありうる。例えば、よく見られる骨髄前駆細胞または顆粒球/マクロファージ前駆細胞での融合タンパク質Bcr/Abl (慢性骨髄性白血病に関連する)の強制発現によって、白血病様の状態が得られる。さらに、白血病のサブタイプに関連する一部の染色体異常は、造血幹細胞のマーカー表現型を有する細胞集団には見られないが、造血経路のさらに高い分化状態のマーカーを示す細胞集団には見られる(Turhan et al., 1995, Blood 85:2154-2161)。したがって、方向付けされた前駆細胞および他の分化細胞は細胞分裂の可能性が限られていることがあるが、白血病細胞は無秩序に成長する能力を獲得しており、場合によっては、造血幹細胞の自己再生性を模倣することができる(Passegue et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:11842-9)。
いくつかの態様において、処置される造血系新生物は、異常細胞がリンパ球系の細胞から生じおよび/またはリンパ球系の細胞に特有の表現型を示すリンパ系新生物である。リンパ系新生物は、B細胞新生物、TおよびNK細胞新生物、ならびにホジキンリンパ腫に細分化することができる。B細胞新生物は、前駆体B細胞新生物および成熟型/末梢型B細胞新生物にさらに細分化することができる。例示的なB細胞新生物は、前駆体Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫(前駆体B細胞急性リンパ芽球性白血病)であり、その一方、例示的な成熟型/末梢型B細胞新生物は、B細胞慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞性骨髄腫/形質細胞腫、MALT型節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫およびバーキットリンパ腫/バーキット細胞白血病である。T細胞およびNk細胞新生物は、前駆体T細胞新生物および成熟型(末梢型)T細胞新生物にさらに細分化される。例示的な前駆体T細胞新生物は、前駆体Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病(前駆体T細胞急性リンパ芽球性白血病)であり、その一方、例示的な成熟型(末梢型)T細胞新生物は、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性NK細胞白血病、成人T細胞リンパ腫/白血病(HTLV-1)、節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾γδT細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、菌状息肉腫/セザリー症候群、未分化大細胞型リンパ腫、T/ヌル細胞、皮膚原発型、不特定の末梢T細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、T/ヌル細胞、全身原発型である。リンパ系新生物の第三のメンバーは、ホジキン病ともいわれるホジキンリンパ腫である。本化合物により処置できるこのクラスの例示的な診断としては、数ある中でも、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、ならびに例示的なメンバーが結節硬化型ホジキンリンパ腫(悪性度1および2)、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫である種々の古典的形態のホジキン病が、挙げられる。さまざまな態様において、異常なJAK活性に関連するリンパ系新生物のいずれかをJAK阻害化合物により処置することができる。
いくつかの態様において、処置される造血系新生物は骨髄系新生物である。この群には、骨髄系の細胞に特有の表現型を伴うまたは示す大きなクラスの細胞増殖性疾患が含まれる。骨髄系新生物は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病に細分化することができる。例示的な骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病(例えば、フィラデルフィア染色体陽性(t(9;22)(qq34;q11))、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病/好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症および本態性血小板血症である。例示的な骨髄異形成/骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄単球性白血病、異型の慢性骨髄性白血病および若年性骨髄単球性白血病である。例示的な骨髄異形成症候群は、環状鉄芽球を伴うおよび環状鉄芽球を伴わない不応性貧血、多系列異形成を伴う難治性血球減少(骨髄異形成症候群)、過剰な芽球を伴う不応性貧血(骨髄異形成症候群)、5q-症候群および骨髄異形成症候群である。さまざまな態様において、異常なJAK活性に関連する骨髄系新生物のいずれかをJAK阻害化合物により処置することができる。
いくつかの態様において、JAK阻害化合物は、障害に関して独自に細分化される大きなクラスの骨髄系新生物に相当する急性骨髄性白血病(AML)を処置するために使用することができる。これらの細分化には、数ある中でも、再発性細胞遺伝学的転座を伴うAML、多系列異形成を伴うAMLおよび他に分類されない他のAMLが含まれる。例示的な再発性細胞遺伝学的転座を伴うAMLとしては、数ある中でも、t(8;21)(q22;q22)を伴うAML、AML1 (CBF-α)/ETO、急性前骨髄球性白血病(t(15;17)(q22;q11-12)を伴うAMLおよびその変種、PML/RAR-α)、異常な骨髄好酸球(inv(16)(p13q22)またはt(16;16)(p13;q11)、CBFb/MYH11X)を伴うAML、ならびに11q23(MLL)異常を伴うAMLが挙げられる。例示的な多系列異形成を伴うAMLは、前骨髄異形成症候群に関連するまたは関連しないものである。いずれかの定義可能な群に分類されない他の急性骨髄性白血病には、低分化型AML、成熟を伴わないAML、成熟を伴うAML、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、急性巨核細胞白血病、急性好塩基球性白血病および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症が含まれる。
e. 本発明の薬学的組成物
本明細書において記述の2,4-ピリミジンジアミン化合物(またはそのプロドラッグ)を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、水簸、乳化、被包、封入または凍結乾燥工程によって製造することができる。該組成物は、薬学的に使用できる調製物への活性化合物の加工処理を促進する一つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を用いて従来の様式で製剤化することができる。
2,4-ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグは、本明細書において記述したように、そのまま薬学的組成物で、または水和物、溶媒和物、N-酸化物もしくは薬学的に許容される塩の形態で製剤化されてもよい。典型的には、そのような塩は、対応する遊離酸および遊離塩基よりも水溶液中での溶解度が高いが、対応する遊離酸および遊離塩基よりも低い溶解度を有する塩を形成させることもできる。
一つの態様において、本発明は、本明細書において記述される本発明の化合物から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、および少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤もしくは保存剤、またはその混合物を含む薬学的製剤を提供する。
別の態様において、本方法は、本明細書において記述する容態の処置に対する治療的アプローチとして実践することができる。したがって、具体的な態様において、2,4-ピリミジンジアミン化合物(および該化合物を(種々の形態で)含む薬学的製剤を含む、本明細書において記述する種々の形態)を、ヒトを含む動物被験体において本明細書に記述の容態を処置するために使用することができる。本方法は全体として、該容態を処置するのに有効な、本発明の化合物、またはその塩、プロドラッグ、水和物もしくはN-酸化物の量を該被験体に投与する段階を含む。一つの態様において、被験体は、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類または霊長類を含むが、これらに限定されない、哺乳類である。別の態様において、被験体はヒトである。
該化合物は、さまざまな製剤および投与量で供与することができる。該化合物またはプロドラッグを、本明細書において記述したように、そのまま薬学的組成物で、または水和物、溶媒和物、N-酸化物もしくは薬学的に許容される塩の形態で製剤化できる場合を含む、該化合物は、薬学的に許容される形態で供与することができる。典型的には、そのような塩は、対応する遊離酸および遊離塩基よりも水溶液中での溶解度が高いが、対応する遊離酸および遊離塩基よりも低い溶解度を有する塩を形成させることもできる。製剤の論述における化合物、2,4-ピリミジンジアミン化合物または「活性な」との言及は同様に、当業者には公知であるように適切な場合には、2,4-ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグの製剤を含むよう意図されると理解されるべきである。
一つの態様において、該化合物は先述のように、無毒性の薬学的に許容される塩として供与される。本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、塩酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸とともに形成されるものなどの酸付加塩を含む。アミン基の塩は同様に、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキル部分などの適当な有機基を保有する第四級アンモニウム塩を含むことができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適当な薬学的に許容されるその塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩のような金属塩を含むことができる。
本発明の薬学的に許容される塩は従来の手段により、例えば、塩が不溶性である溶媒もしくは媒質中でまたは真空で除去される水のような溶媒中で、生成物の遊離塩基形態を一つまたは複数の等量の適切な酸と反応させることにより、あるいは凍結乾燥により、あるいは既存の塩の陰イオンを適当なイオン交換樹脂上の別の陰イオンと交換することにより、形成させることができる。
本発明は、2,4-ピリミジンジアミン化合物およびその塩の溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に含む。
2,4-ピリミジンジアミン化合物は、一つまたは複数の不斉中心を有することができ、したがって鏡像異性体としてもジアステレオ異性体としても存在することができる。そのような全ての異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
2,4-ピリミジンジアミン化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹膜内、静脈内、ICV、脳槽内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント)により、吸入スプレー、鼻腔、膣内、直腸、舌下、尿道(例えば、尿道坐剤)または局所的な投与経路(例えば、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾルなど)により投与されてもよく、各投与経路に適した従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、賦形剤およびビヒクルを含有する適当な投与量単位製剤中で、一緒にまたは単独で、製剤化されてもよい。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の処置に加えて、本発明の化合物はヒトにおいて有効でありうる。
2,4-ピリミジンジアミン化合物の投与のための薬学的組成物は、好都合なことには、投与量単位形態で供与されてもよく、製薬の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製されることができる。薬学的組成物は、例えば、液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と活性成分を均一および密接に会合し、その後、必要ならば、生成物を所望の製剤に成形することで調製することができる。薬学的組成物の中には、活性な対象化合物が所望の治療効果をもたらすのに十分な量で含まれる。例えば、本発明の薬学的組成物は、例えば、局所投与、眼内投与、経口投与、口腔投与、全身投与、鼻腔投与、注射、経皮投与、直腸投与、膣内投与などを含む実質的にいかなる投与方法にも適した形態、または吸入もしくは注入による投与に適した形態をとることができる。
局所投与の場合、当技術分野において周知であるように、JAK選択的な化合物またはプロドラッグは溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化されてもよい。
全身性製剤には、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄膜または腹腔内注射による投与のためにデザインされたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または経肺投与のためにデザインされたものが含まれる。
有用な注射可能な調製物には水性または油性ビヒクル中の活性化合物の無菌懸濁液、溶液または乳濁液が含まれる。本組成物は、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤のような、製剤化剤を含有することもできる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプル中でまたは複数回用量の容器中で供与することができ、追加の保存剤を含有してもよい。
あるいは、注射可能な製剤は使用前に、無菌の、発熱物質を含まない水、緩衝液、デキストロース溶液などを含むがこれらに限定されない、適当なビヒクルでの再構成のための粉末の形態で供与されてもよい。このために、活性化合物を凍結乾燥のような、任意の当技術分野において公知の技術によって乾燥し、使用の前に再構成してもよい。
経粘膜投与の場合、透過される障壁に適した浸透剤を製剤中で使用する。このような浸透剤は当技術分野において公知である。
経口投与の場合、本薬学的組成物は、例えば、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース); 増量剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロースもしくはリン酸水素カルシウム); 滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ); 崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム); または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような薬学的に許容される賦形剤を用い従来の手段によって調製される薬用ドロップ、錠剤またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は、例えば、糖、被膜または腸溶コーティングを用い当技術分野において周知の方法によりコーティングすることができる。さらに、経口用に適した形態で活性な成分またはそのプロドラッグとして2,4-置換ピリミジンジアミンを含有する薬学的組成物は、例えば、トローチ剤、薬用ドロップ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルを含むこともできる。経口用の組成物は薬学的組成物の製造のための当技術分野において公知の任意の方法にしたがって調製することができ、このような組成物は、薬学的に優雅で味のよい調製物を供与するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤および防腐剤からなる群より選択される一つまたは複数の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物で活性成分(プロドラッグを含む)を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤(例えば、コーンスターチまたはアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア)、ならびに滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)であることができる。錠剤はコーティングされなくてもよいか、または消化管での崩壊および吸収を遅延し、それによって長時間にわたり持続作用を提供するために、それらを公知の技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を用いることができる。それらを米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号および同第4,265,874号に記述されている技術によりコーティングして、制御放出のための浸透性の治療用錠剤を形成させてもよい。本発明の薬学的組成物は水中油型の乳濁液の形態であってもよい。
経口投与用の液体調製物は、例えば、エリキシル、溶液、シロップもしくは懸濁剤の形態をとってもよく、またはそれらは使用前に水もしくは他の適当なビヒクルにより構成される乾燥生成物として与えられてもよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア)、非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、クレモフォール(商標)または分画植物油)、および保存剤(例えば、メチルまたはプロピル-p-ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸)のような、薬学的に許容される添加剤を用い従来の手段によって調製することができる。これらの調製物は必要に応じて、緩衝塩、保存剤、香味料、着色剤および甘味剤を含有してもよい。
周知のように、経口投与用の調製物は、適切に製剤化されて、活性化合物またはプロドラッグの制御放出を与えることができる。
口腔投与の場合、本組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤または薬用ドロップの形態をとってもよい。
直腸および膣内の投与経路の場合、本活性化合物は、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する溶液(停留浣腸用)、坐剤または軟膏として製剤化することができる。
鼻腔投与または吸入もしくは注入による投与の場合、本活性化合物またはプロドラッグは、加圧パックまたは適当な高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フッ化炭素、二酸化炭素もしくは他の適当なガスを用いた噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で都合よく送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、一定量を送達する弁を供与することで確定することができる。本化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含有する吸入器または注入器で用いるカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチンから構成されるカプセルおよびカートリッジ)が作成されてもよい。
薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上に述べたような適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い公知の技術にしたがって処方することができる。無菌の注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。利用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張液がある。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、薬物の直腸または尿道投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。特定の態様において、該化合物は、例えば、とりわけ男性での、生殖状態の処置で用いるための、例えば、精巣機能障害の処置用の尿道坐剤として製剤化することができる。
本発明によれば、2,4-ピリミジンジアミン化合物は、直腸または尿道投与に適した医用薬剤を含む、医用薬剤または組成物を製造するのに使用することができる。本発明は同様に、坐剤を含む、尿道または直腸投与に適した形態で2,4-ピリミジンジアミン化合物を含む組成物を製造する方法に関する。
局所使用の場合、2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、ゲル、溶液、または懸濁液などを用いることができる。ある種の態様において、2,4-ピリミジンジアミン化合物は、ポリエチレングリコール(PEG)を用い局所投与に向けて製剤化することができる。これらの製剤は任意で、希釈剤、安定剤および/または補助剤のような、さらなる薬学的に許容される成分を含んでもよい。特定の態様において、局所製剤は、本明細書において記述されている中でも特に、乾癬、接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含む、アレルギー状態および/または皮膚状態の処置に向けて製剤化される。
本発明によれば、2,4-ピリミジンジアミン化合物は、局所投与に適した医用薬剤を含む、医用薬剤または組成物を製造するのに使用することができる。本発明は同様に、局所投与に適した形態で2,4-ピリミジンジアミン化合物を含む組成物を製造する方法に関する。
本発明によれば、2,4-ピリミジンジアミン化合物は同様に、例えば、米国特許第6,241,969号; 米国特許第6,060,069号; 米国特許第6,238,647号; 米国特許第6,335,316号; 米国特許第5,364,838号; 米国特許第5,672,581号; WO96/32149; WO95/24183; 米国特許第5,654,007号; 米国特許第5,404,871号; 米国特許第5,672,581号; 米国特許第5,743,250号; 米国特許第5,419,315号; 米国特許第5,558,085号; WO98/33480; 米国特許第5,364,833号; 米国特許第5,320,094号; 米国特許第5,780,014号; 米国特許第5,658,878号; 第5,518,998号; 第5,506,203号; 米国特許第5,661,130号; 米国特許第5,655,523号; 米国特許第5,645,051号; 米国特許第5,622,166号; 米国特許第5,577,497号; 米国特許第5,492,112号; 米国特許第5,327,883号; 米国特許第5,277,195号; 米国特許出願第20010041190号; 米国特許出願第20020006901号; および米国特許出願第20020034477号を含む、当技術分野において公知のさまざまな吸入装置および方法のいずれかによって送達することができる。
特定の例の2,4-ピリミジンジアミン化合物を投与するために使用できる装置のなかに含まれるのは、定量吸入器、液体噴霧器、乾燥粉末吸入器、噴霧機、熱気化器などのような、当技術分野において周知のものである。特定の2,4-ピリミジンジアミン化合物の投与に適した他の技術には、電気流体力学的エアロゾル発生器(electrohydrodynamic aerosolizer)が含まれる。
さらに、吸入装置は使用が容易であるという意味で実用的であり、好都合なことには持ち運ぶのに十分に小さく、複数回用量を供与する能力があり、耐久性のあることが好ましい。市販の吸入装置のいくつかの具体例は、ターボヘイラ(Turbohaler) (Astra, Wilmington, DE)、ロタヘイラ(Rotahaler) (Glaxo, Research Triangle Park, NC)、ディスカス(Diskus) (Glaxo, Research Triangle Park, NC)、ウルトラベント(Ultravent)噴霧器(Mallinckrodt)、Acorn II噴霧器(Marquest Medical Products, Totowa, NJ)、ベントリン(Ventolin)定量吸入器(Glaxo, Research Triangle Park, NC)などである。一つの態様において、2,4-ピリミジンジアミン化合物は、乾燥粉末吸入器または噴霧機により送達することができる。
当業者なら理解するように、2,4-ピリミジンジアミン化合物の製剤、送達される製剤の量、および単回用量の投与の期間は、用いられる吸入装置のタイプのほかに、その他の要因にも依る。噴霧器のような、一部のエアロゾル送達系の場合、投与の頻度および系が駆動される時間の長さは、エアロゾル中の2,4-ピリミジンジアミン化合物の濃度に主として依存するであろう。例えば、噴霧器の溶液中の2,4-ピリミジンジアミン化合物の濃度をさらに高くして、さらに短い投与時間を使用することができる。定量吸入器のような装置は、いくつかの態様において、より高いエアロゾル濃度をもたらすことができ、より短い時間稼動されて所望の量の2,4-ピリミジンジアミン化合物を送達することができる。乾燥粉末吸入器のような装置は、所定の分量の薬剤が装置から放出されるまで、活性薬剤を送達する。このタイプの吸入器では、所定量の粉末中の2,4-ピリミジンジアミン化合物の量によって、一回の投与で送達される用量が決まる。2,4-ピリミジンジアミンの製剤は、選択の吸入装置中で所望の粒径をもたらすように選択される。
乾燥粉末吸入器からの投与のための2,4-ピリミジンジアミン化合物の製剤は、典型的には、2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有する微粉化した乾燥粉末を含むことができるが、この粉末は充てん剤、緩衝液、担体、賦形剤、別の添加剤などを含んでもよい。例えば、特定の粉末吸入器からの送達に向けて必要に応じ粉末を希釈するために、製剤の加工を促進するために、製剤に有利な粉末特性を供与するために、吸入装置からの粉末の分散を促進するために、製剤に安定性を与えるために(例えば、酸化防止剤または緩衝液)、製剤に風味を供与するためになど、添加剤を2,4-ピリミジンジアミン化合物の乾燥粉末製剤の中に含有させることができる。典型的な添加剤には、単糖、二糖および多糖; 例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプンまたはそれらの組み合わせのような、糖アルコールおよび他の多価アルコール; ソルビトール、ジホスファチジルコリンまたはレシチンのような、界面活性剤などが含まれる。
本発明は同様に、吸入による投与に適した2,4-ピリミジンジアミン化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明によれば、2,4-ピリミジンジアミン化合物は、吸入による投与に適した医用薬剤を含む、医用薬剤または組成物を製造するのに使用することができる。本発明は同様に、吸入による投与を含む、投与に適した形態で2,4-ピリミジンジアミン化合物を含んだ組成物を製造する方法に関する。例えば、乾燥粉末製剤を、先に述べられ、参照により本明細書に明示的に組み入れられる刊行物のいずれか、および例えば、開示全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられるBakerらの米国特許第5,700,904号に記述されているような、従来の技術を用いて、いくつかの方法で製造することができる。下気道での最大の蓄積に適したサイズ範囲の粒子は微細化(micronizing)、粉砕(milling)などによって作出することができる。かつ、適切なpHで、水のような適当な溶媒に2,4-ピリミジンジアミン化合物を溶解することで、緩衝液または他の賦形剤を含む、液体製剤を製造することができる。
本明細書において記述の2,4-ピリミジンジアミン化合物(またはそのプロドラッグ)を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、水簸、乳化、被包、封入または凍結乾燥工程によって製造することができる。該組成物は、薬学的に使用できる調製物への活性化合物の加工処理を促進する一つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を用いて従来の様式で製剤化することができる。
眼内投与の場合、2,4-ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグを眼への投与に適した溶液、乳濁液、懸濁剤などとして製剤化することができる。化合物を眼に投与するのに適したさまざまなビヒクルは、当技術分野において公知である。非限定的な具体例は、米国特許第6,261,547号; 米国特許第6,197,934号; 米国特許第6,056,950号; 米国特許第5,800,807号; 米国特許第5,776,445号; 米国特許第5,698,219号; 米国特許第5,521,222号; 米国特許第5,403,841号; 米国特許第5,077,033号; 米国特許第4,882,150号; および米国特許第4,738,851号に記述されている。
長期送達の場合、2,4-ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグを、移植または筋肉内注射による投与のための持効性調製物として製剤化することができる。該活性成分を適当なポリマー材料もしくは疎水性材料(例えば、許容される油中の乳濁液として)またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。あるいは、経皮吸収のために活性化合物をゆっくり放出する吸着円盤またはパッチとして製造される経皮送達系を使用することができる。このために、透過促進剤を用いて活性化合物の経皮浸透を促進することができる。適用な経皮パッチは、例えば、米国特許第5,407,713号; 米国特許第5,352,456号; 米国特許第5,332,213号; 米国特許第5,336,168号; 米国特許第5,290,561号; 米国特許第5,254,346号; 米国特許第5,164,189号; 米国特許第5,163,899号; 米国特許第5,088,977号; 米国特許第5,087,240号; 米国特許第5,008,110号; および米国特許第4,921,475号に記述されている。
あるいは、他の薬学的送達系を用いることができる。リポソームおよび乳濁液は、活性化合物またはプロドラッグを送達するのに使用できる送達ビヒクルの周知の例である。通常、毒性の増大という犠牲を払うことになるが、ジメチルスルホキシド(DMSO)のような、ある種の有機溶媒を用いることもできる。
薬学的組成物は、必要に応じて、活性化合物を含んだ一つまたは複数の単位剤形を含有しうるパックまたはディスペンサ装置で供与することができる。このパックは、例えば、ブリスターパックのような、金属箔またはプラスチック箔を含むことができる。このパックまたはディスペンサ装置には、投与のための使用説明書が添付されていてもよい。
本明細書において記述する2,4-ピリミジンジアミン化合物もしくはプロドラッグ、またはその組成物は通常、希望の結果を得るのに有効な量で、例えば、処置される特定の容態を処置または予防するのに有効な量で使用される。該化合物は、治療上の利点を得るために治療用に、または予防的有用性を得るために予防用に投与することができる。治療上の利点とは、たとえ患者が基礎疾患に依然として苦しんでいても、気分または容態の改善が患者により報告されるような、処置される基礎疾患の根絶もしくは改善、および/または基礎疾患に関連する症状の一つもしくは複数の根絶もしくは改善を意味する。例えば、アレルギーを患う患者への化合物の投与は、根本的なアレルギー反応が根絶または改善される場合にだけでなく、アレルゲンへの曝露後のアレルギーに関連する症状の重症度または持続時間の低減が患者から報告される場合にも治療上の利点をもたらす。別の例として、喘息との関連での治療上の利点には、喘息発作の発症後の呼吸の改善、または喘息症状の発現の頻度もしくは重症度の低減が含まれる。別の具体例として、移植拒絶反応との関連での治療上の利点には、例えば、HVGRもしくはGVHRのような、急性拒絶反応の症状の発現を軽減する能力、または急性拒絶反応の症状の発現および/もしくは慢性拒絶反応の発症の間の期間を引き延ばす能力が含まれる。治療上の利点には同様に、改善を実感するか否かに関わらず、疾患の進行の停止または緩徐化が含まれる。
投与される化合物の量は、例えば、処置される特定の容態、投与方法、処置される容態の重症度および患者の年齢および体重、特定の活性化合物の生物学的利用能などを含むさまざまな要因に依存するであろう。有効な投与量の判定は十分、当業者の能力の範囲内である。
当業者によって公知であるように、2,4-ピリミジンジアミン化合物の好ましい投与量は同様に、処置される個体の年齢、体重、全般的健康状態および容態の重症度に依存するであろう。投与量は同様に、個体の性別におよび/または吸入により投与される場合には個体の肺活量に合わせる必要があることがある。投与量は同様に、二つ以上の容態に苦しむ個体、または肺活量および正常の呼吸能力に影響を及ぼすさらなる容態、例えば、肺気腫、気管支炎、肺炎、呼吸器感染などを有する個体に合わせることができる。本化合物またはそのプロドラッグの投与量、および投与の頻度は同様に、化合物が容態の急性症状の発現の処置に向けてまたは障害の予防的処置に向けて製剤化されているかに依るであろう。例えば、アレルギー性喘息、移植片拒絶反応などを含む、アレルギー状態の急性症状の発現。当業者なら特定の個体に対する至適用量を判定することが可能であろう。
予防的投与の場合、前述の容態の一つを発現する危険性がある患者に、本化合物を投与することができる。例えば、患者が特定の薬物にアレルギーがあるかどうかが不明な場合、薬物に対するアレルギー反応を回避または改善するため、薬物の投与の前に本化合物を投与することができる。あるいは、基礎疾患と診断された患者において症状の発症を回避するため、予防的投与が適用されてもよい。例えば、アレルゲンに対して予想される曝露の前に、化合物をアレルギー患者に投与することができる。化合物を、上述の疾病の一つに対して公知の薬剤に繰り返し曝露される健常な個体に予防的に投与して、障害の発症を予防することもできる。例えば、個体がアレルギーを発現するのを予防するため、ラテックスのような、アレルギーを誘導することが公知のアレルゲンに繰り返し曝露される健常な個体に化合物を投与することができる。あるいは、化合物を、喘息発作を誘発する活動に参加する前に、喘息を患う患者に投与して、喘息症状の発現の重症度を緩和するか、または喘息症状の発現を完全に回避してもよい。
移植片拒絶反応との関連で、拒絶反応の発症を回避するよう患者が急性拒絶反応を有していない限り、および/または慢性拒絶反応の臨床的兆候の出現の前に化合物を投与することができる。本化合物は、患者において組織または臓器を移植する前に組織または臓器に投与されるほか、患者に全身的に投与されてもよい。
投与される化合物の量は、例えば、処置される特定の適応症、投与方法、所望の利点が予防的かまたは治療的かのいずれであるか、処置される適応症の重症度、患者の年齢および体重、特定の活性化合物の生物学的利用能などを含む、さまざまな要因に依存するであろう。有効な投与量の判定は十分、当業者の能力の範囲内である。
有効な投与量は、インビトロアッセイ法からまず推定することができる。例えば、動物で用いる初期投与量はインビトロアッセイ法と同じように測定される特定化合物のIC50のまたはそのIC50を超える、活性化合物の循環血中または血清濃度を達成するように製剤化することができる。特定化合物の生物学的利用能を考慮に入れてこのような循環血中または血清濃度を達成する投与量の計算は十分、当業者の能力の範囲内である。参考までに、読者はFinglおよびWoodbury, 「General Principles」, Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, 最新版, Pergamagon Press中、およびその中で引用されている参照文献を参照されたい。
初期投与量は、動物モデルのような、インビボのデータから推定することもできる。上述のさまざまな疾患を処置または予防する化合物の効能を試験するのに有用な動物モデルは、当技術分野において周知である。過敏またはアレルギー反応の適当な動物モデルは、Foster, (1995) Allergy 50(21Suppl):6-9, discussion 34-38およびTumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol.107(6): 1025-1033に記述されている。アレルギー性鼻炎の適当な動物モデルはSzelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50(11): 1037-42; Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244およびSugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1): 1-7に記述されている。アレルギー性結膜炎の適当な動物モデルはCarreras et al., (1993), Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga et al., (1992), Ophthalmic Res. 24(1):45-50; およびKunert et al., (2001), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489に記述されている。全身性肥満細胞症の適当な動物モデルはO'Keefe et al., (1987), J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80およびBean-Knudsen et al., (1989), Vet. Pathol. 26(1):90-92に記述されている。高IgE症候群の適当な動物モデルはClaman et al., (1990), Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53に記述されている。B細胞リンパ腫の動物モデルはHough et al., (1998), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858およびHakim et al., (1996), J. Immunol. 157(12):5503-5511に記述されている。アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹およびアトピー性喘息のようなアトピー性障害の適当な動物モデルはChan et al., (2001), J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983およびSuto et al., (1999), Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl 1):70-75に記述されている。HVGRのモデルのような、移植片拒絶反応の適当な動物モデルはO'Shea et al., (2004), Nature Reviews Drug Discovery 3:555-564; Cetkovic-CurljeおよびTibbles, (2004), Current Pharmaceutical Design 10: 1767-1784; およびChengelian et al., (2003), Science 302:875-878に記述されている。当業者はこのような情報を日常的に適合させ、ヒトへの投与に適した投与量を判定することができる。
投与量は、通常、約0.0001または0.001または0.01 mg/kg/日〜約100 mg/kg/日の範囲にあるが、他の要因の中でも、化合物の活性、その生物学的利用能、投与方法および上述のさまざまな要因に応じて、もっと高くてもまたはもっと低くてもよい。投与量および投与間隔を個別に調整して、治療的または予防的効果を維持するのに十分な、化合物の血漿中濃度を得ることができる。例えば、数ある中でも、投与方法、処置される特定の適応症および処方医師の判断に応じて、化合物は週に一回、週に数回(例えば一日おきに)、一日一回または一日複数回投与することができる。部分的局所投与のような、部分的投与または選択的摂取の場合、活性化合物の有効な部分的濃度は、血漿中濃度とは関係しないことがある。当業者は、過度に実験することなく有効な部分的投与量を最適化することができる。
好ましくは、本化合物は実質的な毒性を引き起こすことなく治療上または予防上の利点をもたらす。化合物の毒性は、標準の薬学的手順によって判定することができる。毒性と治療的(または予防的)効果との間の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
2,4-置換ピリミジンジアミン化合物の投与量の要件に関する上記の開示は、投与されるプロドラッグの量も、例えば、特定のプロドラッグの生物学的利用能、選択の投与経路下での活性な薬化合物への転換の速度および効率などを含む、さまざまな要因に依るという、当業者には明らかである認識を持って、プロドラッグに必要とされる投与量に関係する。特定の用途および投与方法のためのプロドラッグの有効な投与量の判定は十分、当業者の能力の範囲内である。
有効な投与量は、インビトロでの活性および代謝アッセイ法からまず推定することができる。例えば、動物で用いるプロドラッグの初期投与量は、インビトロCHMCまたはBMMCアッセイ法ならびに2003年1月31付で出願された米国特許出願第10/355,543号(US2004/0029902A1)、2003年1月31日付で出願された国際特許出願番号PCT/US03/03022(WO 03/063794)、2003年7月29日付で出願された米国特許出願第10/631,029号、国際特許出願番号PCT/US03/24087(WO2004/014382)、2004年7月30日付で出願された米国特許出願第10/903,263号、および国際特許出願番号PCT/US2004/24716(WO005/016893)に記述されている他のインビトロアッセイ法のような、インビトロアッセイ法と同じように測定される特定化合物のIC50のまたはそのIC50を超える、代謝活性化合物の循環血中または血清濃度を達成するように製剤化することができる。所望の投与経路を介した特定のプロドラッグの生物学的利用能を考慮に入れた、このような循環血中または血清濃度を達成する投与量の計算は十分、当業者の能力の範囲内である。参考までに、読者はFinglおよびWoodbury, 「General Principles」, Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, 最新版, Pagamonon Press中、およびその中で引用されている参照文献を参照されたい。
同様に提供されるのは、本明細書において開示される2,4-置換ピリミジンジアミン、そのプロドラッグまたは少なくとも一つの2,4-ピリミジンジアミンもしくは少なくとも一つの2,4-ピリミジンジアミンを含んだ組成物の投与量を含みうる該化合物を含んだ薬学的製剤の投与のためのキットである。キットはさらに、適当な包装および/または該化合物の使用説明書を含むことができる。キットは同様に、吸入器、スプレーディスペンサ(例えば鼻腔用スプレー)、注射用シリンジもしくはカプセル、錠剤、坐剤用の圧力パック、または本明細書において開示した他の装置のような、少なくとも一つの2,4-置換ピリミジンジアミンまたは少なくとも一つの2,4-ピリミジンジアミンを含む組成物の送達用の手段を含むことができる。
さらに、本発明の化合物はキットの形態で組み立てることができる。このキットは、投与用の組成物を調製するための化合物および試薬を提供する。この組成物は、乾燥もしくは凍結乾燥形態で、または溶液、とりわけ無菌溶液中であってもよい。組成物が乾燥形態である場合、試薬は液体製剤を調製するための薬学的に許容される希釈剤を含むことができる。このキットは、シリンジ、ピペット、経皮パッチまたは吸入剤を含むが、これらに限定されない、組成物を投与するためのまたは分注するための装置を含むことができる。
このキットは、本明細書において記述した化合物と併せて用いられる他の治療化合物を含むことができる。一つの態様において、治療薬は免疫抑制薬または抗アレルゲン(anti-allergan)化合物である。これらの化合物は別個の形態で提供されてもよいか、または本発明の化合物と混合されてもよい。
このキットは、組成物の調製および投与、組成物の副作用、ならびにその他任意の関連情報に関する適切な使用説明書を含む。この使用説明書は、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ可読のディスクまたは光ディスクを含むが、これらに限定されない、任意の適当な形式であることができる。
一つの態様において、本発明は、本明細書で記載され、本発明の化合物より選択される化合物、またはそのプロドラッグ、包装、および使用説明書を含むキットを提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書で記載され、本発明の化合物より選択される化合物、またはそのプロドラッグ、および少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、保存剤もしくは安定剤、またはその混合物を含んだ薬学的製剤、包装、ならびに使用説明書を含むキットを提供する。
本発明の別の局面において、本明細書において開示される2,4-ピリミジンジアミンまたは組成物の投与量を含んだ容器、および使用説明書を含む、本明細書において記述した容態に苦しむまたは罹りやすい個体を処置するためのキットが提供される。この容器は、当技術分野において公知であり、かつ貯蔵および経口、静脈内、局所、直腸、尿道または吸入製剤の送達に適したもののいずれかであってよい。
同様に、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間もしくは8週間またはそれ以上のような、長期間、個体に有効な処置をもたらすのに十分な投与量の2,4-ピリミジンジアミンまたは組成物を含有するキットを提供することができる。
f. 本発明の化合物の一般的合成
本発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグは、市販の出発材料および/または従来の合成法により調製された出発物質を用いて種々の異なる合成経路により合成することができる。本発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグを合成するため日常的に適合できる適当な例示的方法は、米国特許第5,958,935号のなかで見出され、この開示は参照により本明細書に組み入れられる。多数の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグ、ならびに中間体の合成について記述している具体例は、したがって2003年1月31日付で出願された同時係属中の米国特許出願第10/355,543号(US2004/0029902A1)に記述されており、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。活性な2,4-ピリミジンジアミン化合物を合成するため日常的に使用できるおよび/または適合できる適当な具体例は同様に、2003年1月31日付で出願された国際特許出願番号PCT/US03/03022(WO 03/063794)、2003年7月29日付で出願された米国特許出願第10/631,029号、国際特許出願番号PCT/US03/24087(WO2004/014382)、2004年7月30日付で出願された米国特許出願第10/903,263号、および国際特許出願番号PCT/US2004/24716(WO005/016893)のなかで見出すことができ、それらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において記述する化合物の全て(プロドラッグを含む)は、これらの方法の日常的な適合によって調製することができる。
本明細書において記述する2,4-置換ピリミジンジアミンに対する例示的な合成方法を以下に記述する。当業者なら本明細書において記述の特異的な2,4-置換ピリミジンジアミンの合成のため、これらの方法を容易に適合させることもできると考えられる。
本発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物を合成するため使用できる種々の例示的な合成経路を、以下のスキーム(I)〜(VII)に記述する。これらの方法を日常的に適合させ、本明細書において記述する2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグを合成することができる。
一つの例示的な態様において、該化合物は、以下、スキーム(I)に図示するように置換または非置換ウラシルから合成することができる。
Figure 2010507588
スキーム(I)において、環A、R1、(R2)p、(R3)q、X、W、Y、Z1、Z2およびZ3は本明細書において定義される通りである。スキーム(I)によれば、ウラシルA-1を、標準的な条件の下、POCl3 (または他の標準的なハロゲン化剤)などの標準的なハロゲン化剤により2位および4位で二ハロゲン化して、2,4-ジクロロピリミジンA-2を得る。ピリミジンジアミンA-2中のX置換基に依って、C4位のクロライドはC2位のクロライドよりも求核試薬に対して反応性である。この異なる反応性を利用して、2,4-ジクロロピリミジンA-2を最初に1当量のアミンA-3と反応させ、4N-置換-2-クロロ-4-ピリミジンアミンA-4を得、次にアミンA-5と反応させ、式Iの化合物を与えるようN4窒素を選択的にアルキル化できる2,4-ピリミジンジアミン誘導体A-6を得ることにより、2,4-ピリミジンジアミンA-7を合成することができる。
典型的には、C4ハライドはスキームに図示されるように、求核試薬に対して、より反応性である。しかしながら、当業者によって認識されるように、X置換基の固有性がこの反応性を変えることがある。例えば、Xがトリフルオロメチルである場合、4N-置換-4-ピリミジンアミンA-4と対応する2N-置換-2-ピリミジンアミンの50:50混合物が得られる。当技術分野において周知であるように、反応の位置選択性を、溶媒および他の合成条件(温度などの)を調整することによって制御することもできる。
スキーム(I)に描いた反応は、反応混合物をマイクロ波によって加熱する場合にはもっと早く進行しうる。このように加熱する場合、以下の条件を使用することができる。 密閉試験管(20バール圧)中にて、Smith反応器(Personal Chemistry, Uppsala, Sweden)に入れて5〜20分間エタノール中で175℃に加熱する。
出発材料ウラシルA-1は、商業的供給源から購入されてもよく、または標準的な有機化学技術を用いて調製されてもよい。スキーム(I)での出発材料として使用できる市販のウラシルは、限定ではなく例証として、ウラシル(Aldrich #13,078-8; CAS登録番号66-22-8); 5-ブロモウラシル(Aldrich #85,247-3; CAS登録番号51-20-7; 5-フルオロウラシル(Aldrich #85,847-1; CAS登録番号51-21-8); 5-ヨードウラシル(Aldrich #85,785-8; CAS登録番号696-07-1); 5-ニトロウラシル(Aldrich #85,276-7; CAS登録番号611-08-5); 5-(トリフルオロメチル)-ウラシル(Aldrich #22,327-1; CAS登録番号54-20-6)を含む。さらなる5-置換ウラシルは、General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CAおよび/またはInterchim, Cedex, Franceから入手可能であり、あるいは標準的な技術を用いて調製することができる。適当な合成方法を教示している多数の教科書的な参照文献を、以下に示してある。
アミンA-3およびA-5は、商業的供給源から購入されてもよく、あるいは標準的な技術を用いて合成されてもよい。例えば、適当なアミンは、標準的な化学反応を用いてニトロ前駆物質から合成することができる。具体的な例示的な反応を実施例の項に示してある。同様に、Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd.およびJohn Wiley & Sons, Incを参照されたい。
場合によっては、アミンA-3およびA-5ならびに/またはウラシルA-1の置換基Xは、合成の間に保護を必要とする官能基を含むことがあることを当業者なら認識するであろう。使用される任意の保護基の的確な固有性は、保護される官能基の固有性に依るはずであり、当業者には明らかであろう。適切な保護基、ならびにその付着および除去についての合成戦略を選択するための指針は、例えばGreeneおよびWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3d Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999)およびその中で引用されている参照文献(以下「GreeneおよびWuts」)のなかで見出すことができる。
したがって「保護基」とは、分子中の反応性官能基に付着された場合、官能基の反応性をマスキングするか、低減するか、または抑制する原子の基をいう。通常、保護基は、所望の場合、合成の間に選択的に除去することができる。保護基の例は上記のように、Greene and Wutsのなかで、およびさらにHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NYのなかで見出すことができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、tert-ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル(「TES」)、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)などを含むが、これらに限定されるものではない。代表的なヒドロキシル保護基は、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えば、TMSまたはTIPPS基)ならびにアリルエーテルのほかに、ヒドロキシル基がアシル化されて酢酸エステルおよび安息香酸エステルを形成するか、またはアルキル化されてベンジルエーテルおよびトリチルエーテルを形成するかのいずれかであるものも含むが、これらに限定されるものではない。
5-フルオロウラシル(Aldrich #32,937-1)を出発材料として用いるスキーム(I)の具体的な態様を以下、スキーム(Ia)に図示する。
Figure 2010507588
スキーム(Ia)において、環A、(R2)p、(R3)q、W、Y、Z1、Z2およびZ3はスキーム(I)について先に定義した通りである。非対称の2N,4N-二置換-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミンA-11は、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンA-9を1当量のアミンA-3と反応させて(2-クロロ-N4-置換-5-フルオロ-4-ピリミジンアミンA-10を得)、引き続き1当量またはそれ以上の当量のアミンA-5と反応させることにより得ることができる。
別の例示的な態様において、本発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、以下、スキーム(IIa)および(IIb)に図示するように置換または非置換シトシンから合成することができる。
Figure 2010507588
スキーム(IIa)および(lIb)において、環A、(R2)p、(R3)q、W、X、Y、Z1、Z2およびZ3はスキーム(I)について先に定義した通りであり、PGは保護基を表す。スキーム(IIa)を参照して、シトシンA-12のC4環外アミンを適当な保護基PGにより最初に保護して、N4-保護シトシンA-13を得る。この関連で有用な保護基に関する具体的な手引きについては、Vorbruggen and Ruh-Pohlenz, 2001, Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, NY, pp. 1-631 (「Vorbruggen」)を参照されたい。保護シトシンA-13を、標準的な条件の下、標準的なハロゲン化試薬によりC2位でハロゲン化して、2-クロロ-4N-保護-4-ピリミジンアミンA-14を得る。アミンA-5との反応によりA-15を得、C4環外アミンの脱保護により、A-16を得る。アミンA-3とのA-16の反応により、2,4-ピリミジンジアミン誘導体A-6を得る。
あるいは、スキーム(IIb)を参照して、シトシンA-12をアミンA-3または保護アミンA-19と反応させて、それぞれ、N4-置換シトシンA-17またはA-20を得ることができる。その後、これらの置換シトシンを、上記のようにハロゲン化し、脱保護し(N4-置換シトシンA-20の場合)、アミンA-5と反応させて2,4-ピリミジンジアミンA-6を得ることができる。
スキーム(IIa)および(IIb)での出発材料として使用できる市販のシトシンは、シトシン(Aldrich #14,201-8; CAS登録番号71-30-7); N4-アセチルシトシン(Aldrich #37,791-0; CAS登録番号14631-20-0); 5-フルオロシトシン(Aldrich #27,159-4; CAS登録番号2022-85-7); および5-(トリフルオロメチル)-シトシンを含むが、これらに限定されるものではない。スキーム(IIa)での出発材料として有用な他の適当なシトシンは、General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CAおよび/またはInterchim, Cedex, Franceから入手可能であり、あるいは標準的な技術を用いて調製することができる。適当な合成方法を教示している多数の教科書的な参照文献を、以下に示してある。
さらなる別の例示的な態様において、本発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、以下、スキーム(III)に図示するように置換または非置換2-アミノ-4-ピリミジノールから合成することができる。
Figure 2010507588
スキーム(III)において、環A、(R2)p、(R3)q、W、X、Y、Z1、Z2およびZ3はスキーム(I)について先に定義した通りであり、LGは以下、スキームIVに関連してさらに詳細に論じられている離脱基である。スキーム(III)を参照して、2-アミノ-4-ピリミジノールA-22をアリール化剤A-23と反応させて、N2-置換-4-ピリミジノールA-24を得、これを次に前述のようにハロゲン化して、N2-置換-4-ハロ-2-ピリミジンアミンA-25を得る。アミンA-3とのさらなる反応により、2,4-ピリミジンジアミン誘導体A-6を得る。
スキーム(III)での出発材料として使用できる適当な市販の2-アミノ-4-ピリミジノールA-22は、General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CAおよび/またはInterchim, Cedex, Franceから入手可能であり、あるいは標準的な技術を用いて調製することができる。適当な合成方法を教示している多数の教科書的な参照文献を、以下に示してある。
あるいは、本発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、以下、スキーム(IV)に図示するように置換または非置換4-アミノ-2-ピリミジノールから調製することができる。
Figure 2010507588
スキーム(IV)において、環A、(R2)p、(R3)q、W、X、Y、Z1、Z2およびZ3はスキーム(I)について先に定義した通りである。スキーム(IV)を参照して、アミンA-5との反応によりN2-置換-2,4-ピリミジンジアミンA-27を得るように、4-アミノ-2-ピリミジノールA-26のC2-ヒドロキシルは、C4-アミノよりも求核試薬に反応性である。適当な離脱基を含む、化合物A-28またはアミンA-3とのその後の反応によって、2,4-ピリミジンジアミン誘導体A-6を得る。化合物A-28は、N2-置換-2,4-ピリミジンジアミンA-27のC4-アミノによって置換されうる実質的にいかなる離脱基も含むことができる。適当な離脱基は、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ(メシルオキシ;「OMs」)、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(「OTf」)およびp-トルエンスルホニルオキシ(トシルオキシ;「OTs」)、ベンゼンスルホニルオキシ(「ベシレート」)ならびにm-ニトロベンゼンスルホニルオキシ(「ノシレート」)を含むが、これらに限定されるものではない。他の適当な離脱基は当業者に明らかであろう。
出発材料の置換4-アミノ-2-ピリミジノールは、商業的に入手されてもよく、または標準的な技術を用いて合成されてもよい。適当な合成方法を教示している多数の教科書的な参照文献を、以下に示してある。
さらなる別の例示的な態様において、本発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、以下、スキーム(V)に図示するように2-クロロ-4-アミノピリミジンまたは2-アミノ-4-クロロピリミジンから調製することができる。
Figure 2010507588
スキーム(V)において、環A、(R2)p、(R3)q、W、X、Y、Z1、Z2およびZ3はスキーム(I)について定義した通りであり、離脱基はスキーム(IV)について定義した通りである。スキーム(V)を参照して、2-アミノ-4-クロロピリミジンA-29をアミンA-3と反応させて、4N-置換-2,4-ピリミジンジアミンA-30を得、これから、化合物A-23またはアミンA-5との反応の後、N2,N4-2,4-ピリミジンジアミン誘導体A-6を得る。あるいは、2-クロロ-4-アミノ-ピリミジンA-31を化合物A-28と反応させて、化合物A-32を得てもよく、これからアミンA-5との反応によってA-6を得る。
スキーム(V)での出発材料として用いるのに適したさまざまなピリミジンA-29およびA-31は、General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CAおよび/またはInterchim, Cedex, Franceから市販されており、あるいは標準的な技術を用いて調製することができる。適当な合成方法を教示している多数の教科書的な参照文献を、以下に示してある。
あるいは、4-クロロ-2-ピリミジンアミンA-29をスキーム(Va)に図示するように調製することができる。
Figure 2010507588
スキーム(Va)において、XはスキームIについて先に定義した通りである。スキーム(Va)において、ジアルデヒドA-33をグアニジンと反応させて、2-ピリミジンアミンA-34を得る。m-クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸または過酸化尿素複合体のような過酸との反応によってN-酸化物A-35を得、これを次にハロゲン化して、4-クロロ-2-ピリミジンアミンA-29を得る。対応する4-ハロ-2-ピリミジンアミンを適当なハロゲン化試薬の使用によって得ることができる。
さらなる別の例示的な態様において、本発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物は以下、スキーム(VI)に図示するように置換または非置換ウリジンから調製することができる。
Figure 2010507588
スキーム(VI)において、環A、(R2)p、(R3)q、W、X、Y、Z1、Z2およびZ3はスキーム(I)について先に定義した通りであり、PGはスキーム(IIb)に関連して論じられているように、保護基を表す。スキーム(VI)によれば、ウリジンA-36は、アミンA-3または保護アミンA-19との反応により、それぞれN4-置換シチジンA-37またはA-38が得られるようなC4反応中心を有する。N4-置換A-37またはA-38 (「PG」が酸に不安定な保護基を表す場合)の酸触媒脱保護によって、N4-置換シトシンA-39を得、これを引き続きC2位でハロゲン化し、アミンA-5と反応させて、2,4-ピリミジンジアミン誘導体A-6を得ることができる。
以下、スキーム(VII)に図示するように、シチジンを類似の方法で出発材料として使用することもできる。
Figure 2010507588
スキーム(VII)において、環A、(R2)p、(R3)q、W、X、Y、Z1、Z2およびZ3はスキーム(I)で先に定義した通りであり、PGは上記のように保護基を表す。ウリジンA-36のようなスキーム(VII)を参照して、シチジンA-40は、アミンA-3または保護アミンA-19との反応により、それぞれN4-置換シチジンA-37またはA-38が得られるようなC4反応中心を有する。その後、これらのシチジンA-37およびA-38をスキーム(VI)について上記のように処理して、2,4-ピリミジンジアミン誘導体A-6を得る。
スキーム(VI)および(VII)は、リボシルヌクレオシドによって例示されているが、対応する2'-デオキシリボヌクレオシドおよび2',3'-ジデオキシリボヌクレオシド、ならびにリボース以外の糖または糖類似体を含むヌクレオシドも役立つことを当業者なら理解するであろう。
スキーム(VI)および(VII)での出発材料として有用な多数のウリジンおよびシチジンは、当技術分野において公知であり、限定ではなく例証として、5-トリフルオロメチル-2'-デオキシシチジン(Chem. Sources #ABCR F07669; CAS登録番号66,384-66-5); 5-ブロモウリジン(Chem. Sources Int'l 2000; CAS登録番号957-75-5); 5-ヨード-2'-デオキシウリジン(Aldrich #1-775-6; CAS登録番号54-42-2); 5-フルオロウリジン(Aldrich #32,937-1; CAS登録番号316-46-1); 5-ヨードウリジン(Aldrich #85,259-7; CAS登録番号1024-99-3); 5-(トリフルオロメチル)ウリジン(Chem. Sources Int'l 2000; CAS登録番号70-00-8); 5-トリフルオロメチル-2'-デオキシウリジン(Chem. Sources Int'l 2000; CAS登録番号70-00-8)を含む。スキーム(VI)および(VII)での出発材料として使用できるさらなるウリジンおよびシチジンは、General Intermediates of Canada, Inc., Edmonton, CAおよび/またはInterchim, Cedex, Franceから入手可能であり、あるいは標準的な技術を用いて調製することができる。適当な合成方法を教示している多数の教科書的な参照文献を、以下に示してある。
上記の合成スキームの多くが保護基の使用について図示していないものの、場合によっては、例えば、R2および/またはR4のような、ある種の置換基が、保護を必要とする官能基を含むことがあることを当業者なら認識するであろう。使用される保護基の的確な固有性は、数ある中でも、保護される官能基の固有性および特定の合成スキームにおいて使用される反応条件に依るはずであり、当業者には明らかであろう。特定の用途に適した保護基、その付着および除去を選択するための指針は、例えばGreeneおよびWuts、上記のなかで見出すことができる。
本明細書において記述のプロドラッグは、前述の方法の日常的な改変によって調製することができる。あるいは、そのようなプロドラッグは、適当に保護された2,4-ピリミジンジアミン6を適当なプロ基と反応させることにより調製することができる。本明細書において記述のプロドラッグをもたらすためにそのような反応を実行するためのおよび生成物を脱保護するための条件は、周知である。
広くピリミジンを合成するのに有用な方法、およびスキーム(I)〜(VII)に記述されている出発材料を教示している種々の参照文献は、当技術分野において公知である。具体的な指針として、読者はBrown, D. J., 「The Pyrimidines」, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16 (Weissberger, A., Ed.), 1962, Interscience Publishers, (A Division of John Wiley & Sons), New York (「Brown I」)中; Brown, D. J., 「The Pyrimidines」, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement I (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1970, Wiley-Interscience, (A Division of John Wiley & Sons), New York (「Brown II」)中; Brown, D. J., 「The Pyrimidines」, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 16, Supplement II (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1985, An Interscience Publication (John Wiley & Sons), New York (「Brown III」)中; Brown, D. J., 「The Pyrimidines」The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 52 (Weissberger, A. and Taylor, E. C., Ed.), 1994, John Wiley & Sons, Inc., New York, pp. 1-1509 (「Brown IV」)中; Kenner, G. W. and Todd, A., Heterocyclic Compounds, Volume 6, (Elderfield, R. C., Ed.), 1957, John Wiley, New York, Chapter 7 (pyrimidines)中; Paquette, L. A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, 1968, W. A. Benjamin, Inc., New York, pp. 1-401 (uracil synthesis pp. 313, 315; ピリミジンジアミン合成pp. 313-316; アミノピリミジンジアミン合成pp. 315); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 3rd Edition, 1995, Chapman and Hall, London, UK, pp. 1-516; Vorbruggen, H. and Ruh-Pohlenz, C., Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2001, pp. 1-631 (protection of pyrimidines by acylation pp. 90-91; silylation of pyrimidines pp. 91-93); Joule, J. A., Mills, K. and Smith, G. F., Heterocyclic Chemistry, 4th Edition, 2000, Blackwell Science, Ltd, Oxford, UK, pp. 1-589; およびComprehensive Organic Synthesis, Volumes 1-9 (Trost, B. M. and Fleming, I., Ed.), 1991, Pergamon Press, Oxford, UKを参照されたい。
本明細書において記述する2,4-ピリミジンジアミン化合物は、プロ基によりマスクされて、プロドラッグを作出できる官能基を含みうることを当業者は理解するであろう。このようなプロドラッグは通常、その活性な薬物形態に転換されるまで薬理学的に不活性であるが、必ずしもそうではない。実際に、本発明において記述されている2,4-ピリミジンジアミン化合物の多くは、使用条件の下で加水分解可能なまたは別の方法で開裂可能なプロ部分を含む。例えば、エステル基は一般に、胃の酸性条件に曝露されると、酸触媒加水分解を受けて親カルボン酸を生じ、または腸もしくは血液の塩基性条件に曝露されると、塩基触媒加水分解を受ける。したがって、被験体に経口的に投与される場合、エステル部分を含む2,4-ピリミジンジアミン化合物は、そのエステル形態が薬理学的に活性であるかないかにかかわらず、その対応するカルボン酸のプロドラッグと見なすことができる。
プロ基が代謝する機構は重要ではなく、例えば、上記のように、胃の酸性条件下での加水分解によって、ならびに/あるいは身体の消化管および/または組織もしくは臓器に存在する酵素によって引き起こされることができる。実際に、身体内の特定の部位で代謝するようにプロ基を選択することができる。例えば、多くのエステルは、胃に見られる酸性条件の下で開裂される。胃のなかで活性な2,4-ピリミジンジアミンに化学的に開裂されるようにデザインされたプロドラッグでは、そのようなエステルを含むプロ基を利用することができる。あるいは、ATPaseおよびキナーゼなどを含む、エステラーゼ、アミダーゼ、リポラーゼ、ホスファターゼのような酵素の存在下で代謝するように、プロ基はデザインされてもよい。インビボにおいて代謝できる連結を含んだプロ基は、周知であり、限定ではなく例証として、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、カーボネート、チオカーボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、チオ尿素およびカルボキサミドなどを含む。場合によっては、例えば、肝臓のチトクロームP450のような酸化酵素によって代謝可能な基に酸化される「前駆体」基が選択されてもよい。
プロドラッグでは、任意の利用可能な機能性部分をプロ基によりマスクして、プロドラッグを得ることができる。プロ部分に含めるためにプロ基によりマスクできる2,4-ピリミジンジアミン化合物内の官能基は、アミン(第一級および第二級)、ヒドロキシル、スルファニル(チオール)、カルボキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。そのような官能基をマスクして、所望の使用条件の下で切断可能なプロ部分を得るのに適した多種多様なプロ基は、当技術分野において公知である。これらのプロ基の全てが、単独でまたは組み合わせで、プロドラッグに含まれることができる。
2,4-ピリミジンジアミン化合物およびこの化合物を使用する方法のいくつかの態様において、例えば、2,4-ピリミジンジアミン部分のN2窒素原子、2,4-ピリミジンジアミン部分のN4窒素原子、および/または2,4-ピリミジンジアミン化合物の置換基に含まれる第一級もしくは第二級窒素原子を含む、任意の利用可能な第一級または第二級アミンに、プロ基を付着することができる。
2,4-ピリミジンジアミン化合物およびこの化合物を使用する方法の特定の態様において、本明細書において記述するプロドラッグは、二環式環の窒素原子、2,4-ピリミジンジアミン部分のN2窒素、および/または2,4-ピリミジンジアミン部分のN4窒素の一つまたは複数の位置に少なくとも一つのプロ基を含む置換または非置換窒素含有二環式環により2,4-ピリミジンジアミン部分のN4窒素の位置で置換されている2,4-ピリミジンジアミン化合物である。
上記のように、プロ基の固有性は、これが所望の使用条件の下で、例えば、胃に見られる酸性条件の下で、および/またはインビボで見られる酵素により、代謝されて生物学的に活性な基、例えば、本明細書において記述する2,4-置換ピリミジンジアミンをもたらしうる場合には、重要ではない。したがって、プロ基には実質的にいかなる公知のまたは後に発見されたヒドロキシル、アミンまたはチオール保護基も含まれうることを当業者は理解するであろう。適当な保護基の非限定的な例は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, GreeneおよびWuts, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991 (とりわけ10〜142頁(アルコール)、277〜308頁(チオール)および309〜405頁(アミン)、この開示は参照により本明細書に組み入れられる)のなかで見出すことができる。
さらに、プロドラッグに望ましい特徴を与えるように、プロ基の固有性を選択することもできる。例えば、水溶性を減少させるために親油性基を使用することができ、水溶性を増加させるために親水性基を使用することができる。このように、選択の投与方法に特別に合わせたプロドラッグを得ることができる。プロドラッグに、例えば、受動的な腸内吸収の改善、輸送を介した腸内吸収の改善、高代謝からの保護(徐放性プロドラッグ)、組織選択的な送達、標的組織での受動的な濃縮、標的特異的なトランスポーターなどのような、他の特性を与えるようにプロ基をデザインすることもできる。プロドラッグにこれらの特徴を付与できる基は周知であり、例えば、Ettmayer et al., 2004, J. Med. Chem. 47(10):2393-2404に記述されており、その開示は参照により組み入れられる。これらの参照文献に記述されているさまざまな基の全てを、本明細書において記述するプロドラッグに利用することができる。
V. 実施例
本発明は、単に本発明の例示であると意図される以下の例を参照することによってさらに理解される。本発明は、本発明のただ一つの局面のみの例証と意図される例示の態様によって範囲が限定されることはない。機能的に同等である任意の方法は、本発明の範囲内である。本発明のさまざまな変更は、本明細書において記述するものに加えて、先の記述および添付の図面から当業者には明らかになろう。そのような変更は添付の特許請求の範囲の中に入る。
以下の例においておよび本出願を通じて、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていなければ、それらの用語はその一般に許容される意味を有する。
mL = ミリリットル
s = 一重線
d = 二重線
t = 三重線
q = 四重線
m = 多重線
dd = 二重二重線
br = 幅の広い
nM = ナノモル
μg = マイクログラム
ng = ナノグラム
MS = 質量スペクトル
LC = 液体クロマトグラフィー
DMSO = ジメチルスルホキシド
μL = マイクロリットル
mM = ミリモル濃度
rpm = 毎分回転数
実施例1
2,4-ピリミジンジアミンの作出法をより具体的に示すよう、参考までにN4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-N2-(3,5-ジメチル)フェニル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミンの合成を当業者に提供する。
4-ニトロベンジルアミンHCl (1.5 g)、シクロプロパンスルホニルクロライド(1 g)およびトリエチルアミン(3 mL)をジクロロメタン(20 mL)に溶解した。反応液を終夜室温(rt)で撹拌した。反応混合物を1 N HCl水溶液(50 mL)および水(100 mL)で希釈した。この溶液を酢酸エチル(2×100 mL)で抽出した。有機溶液を蒸発させて、N-シクロプロピルスルホニル-4-ニトロベンジルアミンを得た。
Figure 2010507588
N-シクロプロピルスルホニル-4-ニトロベンジルアミンをメタノール(50 mL)に溶解し、この溶液に10% Pd-Cを添加した。反応混合物を1時間水素雰囲気下(およそ40 psi)に置き、振盪させた。触媒をセライトでろ去し、メタノール(1 L)および水(10 mL)で洗浄した。ろ液を蒸発させて、N-シクロプロピルスルホニル-4-アミノベンジルアミンを得た。
Figure 2010507588
N-シクロプロピルスルホニル-4-アミノベンジルアミンおよび2,6-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(1.5 g)を、メタノール(10 mL)および水(2 mL)に溶解した。反応液を終夜rtで撹拌した。反応液を、水(150 mL)で希釈し、超音波処理した。沈殿物を、ろ去し、水で洗浄し、乾燥して、2-クロロ-N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-4-ピリミジンアミンを得た。
Figure 2010507588
2-クロロ-N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-4-ピリミジンアミン(80 mg)および3,5-ジメチルアニリン(80 mg)を、イソプロパノール(1 mL)およびTFA (5滴)に懸濁した。この溶液を終夜100℃で加熱した。溶液を、メタノール(5 mL)で希釈し、超音波処理し、沈殿物をろ去して、N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-N2-(3,5-ジメチル)フェニル-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミンを得た。
Figure 2010507588
以下の化合物を、実施例1と同じ方法で、または本明細書において記述のもしくは当業者に公知の方法によって作出した。
N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン(I-10)：
Figure 2010507588
N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン(I-12)：
Figure 2010507588
N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン(I-15)：
Figure 2010507588
N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン(I-9)：
Figure 2010507588
N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン(I-8)：
Figure 2010507588
N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン(I-2)：
Figure 2010507588
N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン(II-1)：
Figure 2010507588
N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン(II-2)：
Figure 2010507588
N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン(II-3)：
Figure 2010507588
N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン(II-4)：
Figure 2010507588
I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン:
Figure 2010507588
IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン:
Figure 2010507588
III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン:
Figure 2010507588
III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン:
Figure 2010507588
I-3: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
I-5: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
I-13: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
I-1: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
IV-4: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
I-20: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4--[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
I-11: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
I-7: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
I-21: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
I-16: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
I-18: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
I-17: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
I-6: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノ-スルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
IV-1: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
I-19: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニル-メチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
V-4: N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
V-1 N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン:
Figure 2010507588
V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン:
Figure 2010507588
V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン:
Figure 2010507588
IV-5: N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン:
Figure 2010507588
IV-2: N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
5-ニトロイソインドリン：
Figure 2010507588
2-(シクロプロピルスルホニル)-5-ニトロイソインドリン：
Figure 2010507588
2-(シクロプロピルスルホニル)-イソインドリン-5-アミン：
Figure 2010507588
2-クロロ-N4-[(2-シクロプロピルスルホニル)-イソインドリン-5-イル]-5-フルオロ-4-ピリミジンアミン：
Figure 2010507588
2-クロロ-N4-[(2-シクロプロピルスルホニル)-イソインドリン-5-イル]-5-メチル-4-ピリミジンアミン：
Figure 2010507588
V-5: N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
VI-1: (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
VI-2: (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
VI-3: (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
VI-5: (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
VI-6: (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
III-4: N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン：
Figure 2010507588
実施例2
IL-4により刺激したラモス B細胞株のアッセイ法
サイトカイン・インターロイキン-4 (IL-4)で刺激したB細胞は、JAKファミリーキナーゼのJAK-1およびJAK-3のリン酸化を通じてJAK/Stat経路を活性化し、このことが次に、転写因子Stat-6をリン酸化し活性化する。活性化Stat-6により上方制御される遺伝子の一つが、低親和性IgE受容体CD23である。JAKファミリーキナーゼに及ぼす阻害剤の効果を調べるため、ヒト ラモス B細胞をヒトIL-4により刺激する。
ラモス B細胞株はATCC (ATCCカタログ番号CRL-1596)から入手した。この細胞をATCC増殖プロトコルにしたがい、熱不活化した10%ウシ胎仔血清(FBS) (JRH Biosciences, Inc, Lenexa, Kansas, カタログ番号12106-500M)の入ったRPMI 1640 (Cellgro, MediaTech, Inc., Herndon, VA, カタログ番号10-040-CM)中で培養した。細胞を3.5×105個の密度で維持した。実験前日に、ラモス B細胞を細胞3.5×105個/mLに希釈して、それらが対数増殖期にあることを確実とした。
細胞を、遠心沈殿し、5%血清入りのRPMIに懸濁した。96ウェル組織培養プレート中にて1点あたり細胞5×104個を使用した。細胞を37℃のインキュベータ中で1時間、化合物またはDMSO (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, カタログ番号D2650)ビヒクル対照とともにプレインキュベートした。
次いで、細胞を20〜24時間、終濃度50単位/mLのIL-4 (Peprotech Inc., Rocky Hill, NJ, カタログ番号200-04)により刺激した。その後、細胞を、遠心沈殿し、抗CD23-PE (BD Pharmingen, San Diego, CA, カタログ番号555711)で染色し、FACSにより解析した。San Jose, CaliforniaのBecton Dickinson Biosciencesから購入した、BD LSR I System Flow Cytometerを用いて検出を行った。このアッセイ法に基づき算出されたIC50を表VIIに示す。
実施例3
IL-2により刺激した初代ヒトT細胞の増殖アッセイ法
末梢血から得られ、かつT細胞受容体およびCD28の刺激を通じて前活性化された初代ヒトT細胞は、サイトカイン・インターロイキン-2 (IL-2)に応答してインビトロで増殖する。この増殖応答は、転写因子Stat-5をリン酸化かつ活性化するJAK-1およびJAK-3チロシンキナーゼの活性化に依存する。
ヒト初代T細胞を次のように調製した。全血を、健常ボランティアから採取し、PBSと1:1混合し、2:1の血液/PBS:フィコール比にてフィコールハイパック(Ficoll Hypaque) (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, カタログ番号17-1440-03)に重層し、1750 rpmにて4℃で30分間遠心分離した。血清:フィコール界面のリンパ球を、回収し、5倍容量のPBSで2回洗浄した。細胞を、40 U/mLの組換えIL2 (R and D Systems, Minneapolis, MN, カタログ番号202-IL (20 μg))の入ったイッセル(Yssel's)培地(Gemini Bio-products, Woodland, CA, カタログ番号400-103)に再懸濁し、1 μg/mLの抗CD3 (BD Pharmingen, San Diego, CA, カタログ番号555336)および5 μg/mLの抗CD28 (Immunotech, Beckman Coulter of Brea California, カタログ番号IM1376)により予めコーティングしておいたフラスコの中に播種した。初代T細胞を、3〜4日間刺激し、次いで新鮮なフラスコに移し、10% FBSおよび40 U/mLのIL-2入りのRPMI中で維持した。
初代T細胞を、PBSで2回洗浄してIL-2を除去し、細胞2×106個/mLでイッセル培地に再懸濁した。80 U/mLのIL-2を含有する細胞懸濁液50 μLを、平底96ウェル黒色プレートの各ウェルに添加した。未刺激の対照の場合、IL-2をプレートの最終列から除いた。化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO, 純度99.7%, 細胞培養試験済み, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, カタログ番号D2650)中、3倍希釈で5 mMから連続的に希釈し、その後イッセル培地中で250分の1に希釈した。1ウェルあたり2×化合物50 μLを二通り添加し、細胞を37℃で72時間増殖させた。
増殖は、CellTiter-Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay (Promega)を用いて測定した。このアッセイ法では、代謝的に活性な細胞の指標として、存在するATPの定量化に基づき培養液中の生存細胞の数を判定する。この基質を、融解し、室温に到達させた。Cell Titer-Glo試薬および希釈剤を一緒に混合した後に、100 μLを各ウェルに添加した。プレートを回転式振盪機上で2分間混合して溶解を誘導し、室温でさらに10分間インキュベートしてシグナルを平衡化させた。検出は、Perkin Elmer, Shelton, CTから購入したWallac Victor2 1420マルチラベルカウンタを用いて行った。このアッセイ法の結果に基づいて計算したIC50を表VIIに示す。
実施例4
IFNγにより刺激したA549上皮細胞株
A549肺上皮細胞は、種々の異なる刺激に応答して、ICAM-1 (CD54)の表面発現を上方制御する。それゆえ、ICAM-1発現を読出しに用いて、異なるシグナル伝達経路に及ぼす化合物の効果を同細胞型において評価することができる。IFNγはJAK/Stat経路の活性化を通じてICAM-1を上方制御する。本実施例においては、IFNγによるICAM-1の上方制御を評価した。
A549肺上皮がん細胞株はAmerican Type Culture Collectionから得た。日常的な培養は、10%ウシ胎仔血清、100 I.U.のペニシリンおよび100 ng/mLのストレプトマイシン入りのF12K培地(Mediatech Inc., Lenexa, KS, カタログ番号10-025-CV) (F12k完全培地)を用いたものであった。細胞を37℃で5% CO2の加湿雰囲気中でインキュベートした。アッセイ法で用いる前に、A549細胞を、PBSで洗浄し、細胞を持ち上げるためにトリプシン(Mediatech Inc., カタログ番号25-052-CI)処理した。トリプシン細胞懸濁液をF12K完全培地により中和し、遠心分離して細胞をペレットにした。細胞ペレットを、2.0×105/mLの濃度でF12K完全培地に再懸濁した。細胞を平底組織培養プレート中、1ウェルあたり20,000個、総量100 μLで播種し、終夜接着させた。
2日目に、A549細胞を1時間、2,4-ピリミジンジアミン試験化合物またはDMSO (対照) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, カタログ番号D2650)とともにプレインキュベートした。次いで、細胞をIFNγ (75 ng/mL) (Peprotech Inc., Rocky Hill, NJ, カタログ番号300-02)により刺激し、24時間インキュベートさせた。試験化合物の最終用量範囲は、5% FBS、0.3% DMSO含有F12K培地200 μL中にて30 μM〜14 nMであった。
3日目に、細胞培地を除去し、細胞を200 μL PBS (リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄した。細胞を引き離すために各ウェルをトリプシン処理し、次にF12K完全培地200 μLの添加によって中和した。細胞を、ペレットにし、4℃で20分間、APC結合マウス抗ヒトICAM-1 (CD54) (BD Pharmingen, San Diego, CA, カタログ番号559771)抗体で染色した。細胞を、氷冷FACS緩衝液(PBS + 2% FBS)で洗浄し、表面のICAM-1発現をフローサイトメトリーにより解析した。検出は、San Jose, CaliforniaのBD Biosciencesから購入したBD LSR I System Flow Cytometerを用いて行った。事象を作動中の散乱(live scatter)に対してゲート開閉し、幾何平均を計算した(Becton-Dickinson CellQuestソフトウェア第3.3版, Franklin Lakes, NJ)。幾何平均を化合物濃度に対しプロットして、用量反応曲線を作成した。このアッセイ法の結果に基づいて計算したIC50を表VIIに示す。
実施例5
U937 IFNγ ICAM1 FACSアッセイ法
ヒトU937単球細胞は、種々の異なる刺激に応答してICAM-1 (CD54)の表面発現を上方制御する。それゆえ、ICAM-1発現を読出しに用いて、異なるシグナル伝達経路に及ぼす化合物の効果を同細胞型において評価することができる。IFNγは、JAK/Stat経路の活性化を通じてICAM-1を上方制御する。本実施例においては、IFNγによるICAM-1の上方制御を評価した。
U937ヒト単球細胞株を、Rockville MarylandのATCC, カタログ番号CRL-1593.2より入手し、10% (v/v) FCS含有のRPMI-1640培地中で培養した。U937細胞を10% RPMI中で増殖させた。その後、細胞を96ウェル平底プレート中、160 μLあたり細胞100,000個の濃度でプレーティングした。次いで、試験化合物を以下のように希釈した。10 mMの試験化合物を、DMSO中で5分の1に希釈し(DMSO 12 μL中に10 mMの試験化合物3 μL)、引き続きDMSO中で試験化合物の3分の1連続希釈を行った(試験化合物6 μLをDMSO 12 μLに連続的に希釈して3倍希釈物を得た)。その後、試験化合物4 μLを10% RPMI 76 μLに移し、10×溶液(100 μMの試験化合物, 5% DMSO)を得た。対照ウェルの場合、DMSO 4 μLを10% RPMI 76 μLに希釈した。
アッセイ法は、8点(10 μLからの3倍希釈濃度の8点)により、かつ刺激条件下DMSOのみの4ウェル(対照ウェル)および未刺激条件下DMSOのみの4ウェルにより二回通り行った。
希釈済み化合物のプレートをマルチメック(Brea, CaliforniaのBeckman Coulter)により2回混合し、その後、希釈化合物20 μLを細胞160 μL含有の96ウェルプレートに移し、これをその後、低速で2回再び混合した。その後、細胞および化合物を5% CO2、37℃で30分間プレインキュベートした。
10% RPMI中ヒトIFNγの100 ng/mL溶液を調製することにより、10×刺激混合物を作出した。その後、細胞および化合物をIFNγ刺激混合物20 μLにより刺激して、10 ng/mL IFNγ、10 μMの試験化合物および0.5% DMSOの終濃度を得た。細胞を5% CO2、37℃で18〜24時間刺激の条件下で保持した。
細胞を、染色のため96ウェル丸底プレートに移し、その後、染色手順の間、氷上に保持した。細胞を4℃で5分間1000 rpmにて遠心沈殿し、その後、上清を除去した。上清の除去後、FACS緩衝液100 μLあたりAPC結合マウス抗ヒトICAM-1抗体1 μLを添加した。細胞をその後、30分間、暗所中にて氷上でインキュベートした。インキュベーション後、FACS緩衝液150 μLを添加し、細胞を4℃で5分間1000 rpmにて遠心分離し、その後、上清を除去した。上清の除去後、FACS緩衝液200 μLを添加し、細胞を再懸濁した。懸濁後、細胞を4℃で5分間1000 rpmにて遠心分離した。次いで、FACS緩衝液150 μL中での細胞の再懸濁の前に、上清を除去した。
検出は、San Jose, CaliforniaのBD Biosciencesから購入したBD LSR I System Flow Cytometerを用いて行った。生細胞を作動中の散乱に対してゲート開閉し、ICAM-APCの幾何平均を測定した(Becton-Dickinson CellQuestソフトウェア第3.3版, Franklin Lakes, NJ)。生細胞%とICAM-1発現の両方を分析した。試験化合物のアッセイ法を活性公知の対照化合物と並行して行った。対照化合物のEC50は、典型的には、40〜100 nMである。このアッセイ法の結果に基づいて計算したIC50を表VIIに示す。
Figure 2010507588

Claims (43)

  1. 以下の式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩:
    Figure 2010507588
    式中、
    環Aがアリールもしくはヘテロアリールであり;
    環Aが単環式である場合pが0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pが0、1、2、3、4もしくは5であり;
    qが0、1、2もしくは3であり;
    Xが水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
    Yが水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
    Wがalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
    alk1およびalk2が各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、
    Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yがalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1が結合であり;
    R1が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
    各R2がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基(heterocyclic)、置換複素環基(substituted heterocyclic)、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
    R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
    Z1、Z2およびZ3が各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ1、Z2およびZ3の0または1つがNであり、かつZ1、Z2またはZ3が窒素である場合、WがZ1、Z2に付着されずかつZ3に付着されず;
    各R3がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
    R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
    R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
    R4が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であるか; もしくは
    R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
    R5が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
    R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
    R6が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
    R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
    Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7がそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり; ならびに
    R7が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
    但し、
    Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
    Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2が-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
  2. 以下の式II：
    Figure 2010507588
    によって表される、請求項1記載の化合物。
  3. 以下の式IIIによって表される、請求項2記載の化合物:
    Figure 2010507588
    但し、
    Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
    alk2が-CH2であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2が-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
  4. Xがフルオロであり、alk2が-CH2-であり、かつR6およびR7の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項3記載の化合物。
  5. 環Aがフェニルであり、Yが水素であり、かつpが1または2である、請求項4記載の化合物。
  6. 各R2がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着される、請求項5記載の化合物。
  7. 環Aが二環式ヘテロアリールである、請求項4記載の化合物。
  8. Figure 2010507588
    式中、Rが水素またはメチルである、
    請求項7記載の化合物。
  9. 各R2がアルキル、置換アルキル、アミノアシル、アルキニルおよびオキソからなる群より独立して選択され; ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着される、請求項7記載の化合物。
  10. Yが-alk1-N(R4)SO2R5である、請求項4記載の化合物。
  11. alk1が-CH2-であり、かつR4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項10記載の化合物。
  12. Yが-alk1-SO2N(R4)R5である、請求項4記載の化合物。
  13. alk1が結合であり、かつR4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルである、請求項12記載の化合物。
  14. alk1が-CH2-であり、かつR4およびR5の各々が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環基および置換複素環基からなる群より独立して選択される、請求項12記載の化合物。
  15. 以下の式IV：
    Figure 2010507588
    によって表される、請求項2記載の化合物。
  16. Yが水素またはalk1-N(R4)SO2R5であり、かつXがハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項15記載の化合物。
  17. Xがフルオロである、請求項16記載の化合物。
  18. 環Aがフェニルである、請求項16記載の化合物。
  19. alk1およびalk2の各々が-CH2-または-CH2CH2-であり、かつR4、R5、R6およびR7の各々が水素、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される、請求項16記載の化合物。
  20. alk2が-CH2-であり、かつR6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成する、請求項16記載の化合物。
  21. 以下の式V：
    Figure 2010507588
    によって表される、請求項20記載の化合物。
  22. 環Aが
    Figure 2010507588
    であり、かつYが水素である、請求項16記載の化合物。
  23. 以下の式VIIによる、請求項2記載の化合物：
    Figure 2010507588
    式中、R4およびR5の各々が独立して水素またはアルキルであり、かつXがハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。
  24. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
    IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    V-I N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    V-4: N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    VI-1 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    VI-2 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    VI-3 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    VI-4 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    VI-5 (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    VI-6 (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
    III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。
  25. 請求項1記載の化合物を含む、薬学的製剤。
  26. JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の化合物とJAKキナーゼを接触させる段階を含む、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、
    該化合物が以下の式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩である、方法:
    Figure 2010507588
    式中、
    環Aがアリールもしくはヘテロアリールであり;
    環Aが単環式である場合pが0、1、2もしくは3であり、または環Aが二環式もしくは三環式である場合pが0、1、2、3、4もしくは5であり;
    qが0、1、2もしくは3であり;
    Xが水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニルからなる群より選択され;
    Yが水素、alk1-SO2N(R4)R5およびalk1-N(R4)SO2R5からなる群より選択され;
    Wがalk2-SO2N(R6)R7およびalk2-N(R6)SO2R7からなる群より選択され;
    alk1およびalk2が各々独立して、結合、直鎖または分枝鎖C1〜6アルキレン基、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンであり、ここで、Wがalk2-SO2N(R6)R7でありかつalk2が結合である場合には、Yがalk1-N(R4)SO2R5であり、かつalk1が結合であり;
    R1が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より選択され;
    各R2がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロおよびオキソからなる群より独立して選択され;ここでR2がオキソである場合には、オキソ置換基が環Aの非芳香族部分に付着されるか; または
    R4および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくはR5および一つのR2がそれに結合した介入原子と一緒になって、環Aと縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
    Z1、Z2およびZ3が各々独立して炭素もしくは窒素であり、ここでZ1、Z2およびZ3の0または1つがNであり、かつZ1、Z2またはZ3が窒素である場合、WがZ1、Z2に付着されずかつZ3に付着されず;
    各R3がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、ニトロ、ハロ、およびアミノスルホニルからなる群より独立して選択されるか; もしくは
    R6および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
    R7および一つのR3がそれに結合した介入原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3を含有する環と縮合した複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
    R4が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+および+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R4)R5もしくは-N(R4)SO2R5の窒素がN-であるか; もしくは
    R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; または
    R5が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか; もしくは
    R4およびR5がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成し;
    R6が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、カルボキシル、カルボキシルエステル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびM+からなる群より選択され、ここでM+がK+、Na+、Li+もしくは+N(R8)4からなる群より選択される対イオンであり、ここでR8が水素もしくはアルキルであり、かつ-SO2N(R6)R7もしくは-N(R6)SO2R7の窒素がN-であるか; もしくは
    R6およびR7がそれに結合した介入原子と一緒になって、複素環基もしくは置換複素環基を形成するか; もしくは
    Wがalk2-SO2N(R6)R7である場合には、それゆえR6およびR7がそれに結合した窒素原子と一緒になって、-N=C(OR9)2を任意で形成してもよく、ここで各R9が独立してアルキル基であり; ならびに
    R7が水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、カルボキシル、カルボキシルエステルおよびアシルからなる群より選択され;
    但し、
    Xが水素である場合、環Aがベンゾイミダゾリルではなくかつインダゾリルではなく; ならびに
    Wが-CH2SO2N(R6)R7であり、かつ環Aがフェニルである場合には、R2が-NC(O)R10、-NC(S)R10であることができずかつ-NSO2R10基であることができず、ここでR10がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであることを条件とする。
  27. インビトロにおいて行われる、請求項26記載の方法。
  28. インビボにおいて行われる、請求項26記載の方法。
  29. 化合物が、T細胞媒介性の自己免疫疾患を患う被験体に投与される、請求項28記載の方法。
  30. 化合物が、Sykキナーゼを少なくとも10 μMの範囲のIC50で阻害する化合物と組み合わせてまたは併せて投与される、請求項29記載の方法。
  31. 被験体が、同種移植片拒絶反応を患うまたは同種移植片拒絶反応の素因を有する移植レシピエントである、請求項29記載の方法。
  32. 化合物が、移植レシピエントに組織または臓器を移植する前に、組織または臓器に投与される、請求項31記載の方法。
  33. 拒絶反応が急性拒絶反応である、請求項31記載の方法。
  34. 拒絶反応が慢性拒絶反応である、請求項31記載の方法。
  35. 拒絶反応がHVGRまたはGVHRによって媒介される、請求項31記載の方法。
  36. 同種移植片が腎臓、心臓、肝臓および肺より選択される、請求項31記載の方法。
  37. 化合物が別の免疫抑制薬と組み合わせてまたは併せて投与される、請求項31記載の方法。
  38. 免疫抑制薬が、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、IMPDH阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、抗T細胞抗体およびOKT3より選択される、請求項37記載の方法。
  39. 化合物が、IV型過敏反応を患う、またはIV型過敏反応を発症する素因を有する被験体に投与される、請求項28記載の方法。
  40. 予防的に実施可能である、請求項39記載の方法。
  41. JAK3キナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケードを阻害する、請求項26記載の方法。
  42. JAKキナーゼ媒介性の疾患を処置または予防するために用いられる、請求項26記載の方法。
  43. 化合物が、以下からなる群より選択される、請求項26記載の方法:
    IV-5 N2-(3-アミノスルホニルメチレンフェニル)-5-フルオロ-N4-[2-(2-N-モルホリノエチルアミノカルボニル)ベンゾフラン-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-2 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4メチル-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-14 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-{4-[(プロパ-2-イニルオキシ)カルボニルアミノメチル]フェニル}-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-3 N2-(3-アミノスルホニルメチルフェニル)-5-フルオロ-N4-[1-(プロピン-3-イル)インドール-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-10 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-12 N4-(3-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-15 N4-[4-(2-エチルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-9 N4-[4-(N-エチルスルホニル-N-プロピル)アミノメチル]フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-8 N4-(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-フルオロ-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-2 N4-(4-エチルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-N2-(4-メチルアミノスルホニルメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-3 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-5 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-13 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-ターシャリーブチルフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-(4-シアノメチレンオキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-4 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-(3-シアノメチレン-1H-インドール-5-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-20 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[(1-メチルピラゾリル-5-アミノカルボニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-11 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-7 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-21 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(1-メチルピペルジン-4-イルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-16 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[4-(N-メチルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-18 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-メチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-17 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N,N-ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-6 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(N-シクロプロピルアミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    IV-1 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    I-19 N2-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-5-フルオロ-N4-[3-(アミノスルホニルメチレン)フェニル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    III-1 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    III-2 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-[4-(シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    III-3 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-1 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-2 N2,N4-ビス[4-(2-シクロプロピルスルホニルアミノ)エチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-3 N2,N4-ビス[4-(ピリド-3-イル)スルホニルアミノメチル]フェニル-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    II-4 N2,N4-ビス(4-シクロプロピルスルホニルアミノメチル)フェニル-5-トリフルオロメチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    V-I N2-(4-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    V-2 N2-(3-アミノスルホニル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    V-3 N2-(3-アミノスルホニル-4-メチル)フェニル-5-フルオロ-N4-(2,2-ジオキソ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
    V-4: N4-[2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ピリド[1,4]オキサジン-7-イル]-N2-[3,3-ジオキソ-1H-ベンゾ[e][1,3,4]オキサチアジン-7-イル]-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン;
    V-5 N2-(3-ベンジル-シクロプロパンスルホンアミド-)-N4-(3,4-ジヒドロキノリン-1H-6-イル)-5-メチル-2,4-ピリミジンジアミン;
    VI-1 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    VI-2 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    VI-3 (+/-)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    VI-4 (+/-)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(シクロプロピルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    VI-5 (1R)-N4-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン;
    VI-6 (1S)-N4-(3-アミノスルホニルフェニル)-5-メチル-N2-[1-(メチルスルホニル)アミノインダン-6-イル]-2,4-ピリミジンジアミン; および
    III-4 N2-(2-アミノスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-N4-(4-(プロパ-2-イニルオキシ)フェニル)-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミン。
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