JP2010209058A - １−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールを位置選択的に得る方法の提供。
【解決手段】無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１は芳香族炭素環基等を表す。）で示される化合物とアミン化合物とを反応させる工程を含む、式（III−1）

（式中、Ａ^１は芳香族炭素環基等を表し、Ａ^２は炭素数１〜１２のアルキル基等を表す。）で示される化合物の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法に関する。

１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールは医薬中間体等の各種化学品として有用な化合物である。かかる１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法として、ピペリジン環上の窒素原子がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護された３，４−エポキシピペリジンとベンジルアミンとを無機リチウム塩等の無機塩の非存在下に反応させて１−アルコキシカルボニル−トランス−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オールを製造する方法が、特許文献１（実施例３（ｃ））に記載されている。

特表２００６−５０５５０５号公報

しかしながら、この方法によれば、ピペリジン環に対するベンジルアミノ基の導入における位置選択性が低く、不要な位置異性体である１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−３−ベンジルアミノピペリジン−４−オールが、目的の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オールよりも多く生成するという問題があった。かかる状況下、１−置換−３，４−エポキシピペリジンから、１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールを高い位置選択性で製造する方法が求められていた。

本発明者らは、上記課題を解決しうる製造方法について鋭意検討した結果、本発明に至った。

すなわち、本発明は、無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１は芳香族炭素環基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基または１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基を表す。
ここで、各々の芳香族炭素環基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。）
で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンと式（II）

（式中、Ａ^１は芳香族炭素環基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基または１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基を表し、
Ａ^２は１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基または水素原子を表すか、
あるいは、
Ａ^１とＡ^２とが一緒になって炭素数２〜７のポリメチレン基を表す。
ここで、各々の芳香族炭素環基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。）
で示されるアミン化合物とを反応させる工程
を含む式（III−1）

（式中、Ｒ^１、Ａ^１およびＡ^２は、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法を提供する。

上記製造方法において、無機リチウム塩は、好ましくはハロゲン化リチウムまたは過ハロゲン酸リチウムであり、より好ましくは塩化リチウムまたは過塩素酸リチウムである。

式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンは、好ましくは式（Ｉ−Ａ）

（式中、Ｒ^２は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示される化合物である。

式（II）で示されるアミン化合物は、式（II−Ａ）

（式中、Ａ^３は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ^４は水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し、Ｚはフェニル基またはビニル基を表す。）
で示される化合物または式（II−Ｄ）

（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を表し、該置換基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上である。）
で示される化合物であることが好ましく、式（II−Ｂ）

（式中、Ａ^５は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ^６は水素原子またはベンジル基を表す。）
で示されるアミン化合物、または式（II−Ｃ）

（式中、Ａ^７は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ^８は水素原子またはアリル基を表す。）
で示される化合物であることがより好ましい。

また、本発明は、式（III−Ｂ）

（式中、Ｒ^２は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表し、Ａ^５は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ^６は水素原子またはベンジル基を表す。）
で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールを還元する工程を含む式（IV）

で示されるトランス−４−アミノピペリジン−３−オールの製造方法を提供する。

さらに、本発明は、式（III−Ｃ）

（式中、Ｒ^２は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表し、Ａ^７は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ^８は水素原子またはアリル基を表す。）
で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールにおけるピペリジン環の４位のアミノ基上の置換基を除去して式（Ｖ）

（式中、Ｒ^２は上記で定義された通り。）
で示される１−置換−トランス−４−アミノピペリジン−３−オールを得る工程と、
式（Ｖ）で示される１−置換−トランス−４−アミノピペリジン−３−オールにおけるピペリジン環の４位のアミノ基を保護して式（VI）

（式中、Ｒ^２は上記で定義された通り。Ｒ^３は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
で示される１−置換−トランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オールを得る工程と、
式（VI）で示される１−置換−トランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オールにおけるピペリジン環に含まれる窒素原子上の置換基を除去する工程と
を含む式（VII）

（式中、Ｒ^３は上記で定義された通り。）
で示されるトランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法を提供する。
上記製造方法において、Ｒ^３はｔｅｒｔ-ブチル基であることが好ましい。

本発明によれば、１−置換−３，４−エポキシピペリジンから高い位置選択性で１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールを製造することができる。この１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールは、トランス−４−アミノピペリジン−３−オール化合物に導くことができる。

以下、本発明を詳細に説明する。

式（Ｉ）において、Ｒ^１で表される芳香族炭素環基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基が挙げられ、該芳香族炭素環基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。
炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基が挙げられ、
炭素数１〜１２のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基が挙げられ、ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられ、

保護されたアミノ基としては、例えば炭素数１〜８のアルカノイルアミノ基（代表例としては、アセチルアミノ基）、芳香環と結合する水素原子の１または２が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基（代表例としては、ベンゾイルアミノ基、ｐ−トルオイルアミノ基、４−クロロベンゾイルアミノ基、４−ニトロベンゾイルアミノ基、４−シアノベンゾイルアミノ基、４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ基、３、５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルアミノ基）、炭素数１〜８のアルコキシカルボニルアミノ基（代表例としては、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）、芳香環と結合する水素原子の１または２が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルオキシカルボニルアミノ基（代表例としてはフェニルオキシカルボニルアミノ基、４−ニトロフェニルオキシカルボニルアミノ基）、芳香環と結合する水素原子の１または２が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基（代表例としては、ベンジルオキシカルボニルアミノ基）が挙げられ、

保護された水酸基としては、例えば炭素数１〜８のアルカノイルオキシ基（代表例としてはアセトキシ基）、芳香環と結合する水素原子の１または２が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基で置換されていてもよいベンゾイルオキシ基（代表例としては、ベンゾイルオキシ基、４−ニトロベンゾイルオキシ基）、芳香環と結合する水素原子の１または２が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基で置換されていてもよいベンジルオキシ基（代表例としては、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基）、アルコキシ基の炭素数が１〜８のアルコキシメトキシ基（代表例としては、メトキシメトキシ基）、アルコキシ基の炭素数が１〜８の１−（アルコキシ）エトキシ基（代表例としては、１−（エトキシ）エトキシ基）、２−テトラヒドロピラニルオキシ基、個々のアルキル基の炭素数がそれぞれ１〜８のトリアルキルシリルオキシ基（代表例としては、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）が挙げられる。

Ｒ^１で表される芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基において、炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基が挙げられ、これら炭素数１〜１２のアルキル基は、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい。該芳香族炭素環基としては、例えばＲ^１で表される芳香族炭素環基として例示した基が挙げられ、該芳香族炭素環基はＲ^１と同様に置換基を有していてもよい。芳香族炭素環基を有する炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えば１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、ジフェニルメチル基が挙げられる。

Ｒ^１で表される芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基において、炭素数２〜１４のアルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ブタジエニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基が挙げられ、これら炭素数２〜１４のアルケニル基は、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい。該芳香族炭素環基としては、例えばＲ^１で表される芳香族炭素環基として例示した基が挙げられ、該芳香族炭素環基はＲ^１と同様に置換基を有していてもよい。芳香族炭素環基を有する炭素数２〜１４のアルケニル基としては、例えばシンナミル基、スチリル基が挙げられる。

Ｒ^１で表される芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基において、炭素数２〜１２のアルキニル基としては、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基が挙げられ、これら炭素数２〜１２のアルキニル基は、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい。芳香族炭素環基としては、例えばＲ^１で表される芳香族炭素環基として例示した基が挙げられ、該芳香族炭素環基はＲ^１と同様に置換基を有していてもよい。芳香族炭素環基を有する炭素数２〜１２のアルキニル基としては、例えば３−フェニル−２−プロピニル基が挙げられる。

Ｒ^１としては、芳香族炭素環基を有する炭素数１〜１２のアルキル基が脱離の容易な点で好ましく、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基等のアルキル基の１位に芳香族基を有する炭素数１〜１２のアルキル基がより好ましく、ベンジル基がさらに好ましい。

式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジン（以下、化合物（Ｉ）と略記する。）としては、例えば３−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−エチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（２−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−イソプロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−ブチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（２−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（３−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニル−１−メチルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１，１−ジフェニルメチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−ブチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−イソブチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが挙げられる。また、化合物（Ｉ）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。化合物（Ｉ）は、例えば３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン等の置換基Ｒ^１を容易に除去できるものが好ましく、特に３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが好ましい。化合物（Ｉ）は、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２９，３０２６（１９８１）に記載される公知の方法に従って製造することができる。

式（II）において、Ａ^１で表される芳香族炭素環基ならびにＡ^１およびＡ^２で示される１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基は、それぞれＲ^１で例示した基と同様の基が挙げられる。

式（II）において、Ａ^１とＡ^２とが一緒になって表す炭素数２〜７のポリメチレン基としては、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基が挙げられる。

式（II）で示されるアミン化合物（以下、化合物（II）と略記する。）としては、例えばメチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ビニルアミン、１−プロペニルアミン、アリルアミン、１−ブテニルアミン、２−ブテニルアミン、３−ブテニルアミン、１，３−ブタジエニルアミン、シンナミルアミン、スチリルアミン、エチニルアミン、２−プロピニルアミン、３−フェニル−２−プロピニルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−メチルエチルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチルアリルアミン、Ｎ−メチル−シンナミルアミン、Ｎ−メチル−２−プロピニルアミン、Ｎ−メチル−３−フェニル−２−プロピニルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−エチル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−エチル−２−フェニルエチルアミン、Ｎ−エチルアリルアミン、Ｎ−エチル−シンナミルアミン、Ｎ−エチル−２−プロピニルアミン、Ｎ−エチル−３−フェニル−２−プロピニルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン、Ｎ−ベンジルアリルアミン、Ｎ−ベンジル−シンナミルアミン、Ｎ−ベンジル−２−プロピニルアミン、Ｎ−ベンジル−３−フェニル−２−プロピニルアミン、アニリン、アニシジン、アジリジン、トリメチレンイミン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミンが挙げられる。化合物（II）が不斉炭素原子を有する場合、ラセミ体を用いることもできるし、光学活性体を用いることもできる。化合物（II）は、市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。

無機リチウム塩としては、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、過塩素酸リチウム、過ヨウ素酸リチウム、炭酸リチウム、硫酸リチウム、リン酸リチウムが挙げられる。なかでも塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のハロゲン化リチウム、過塩素酸リチウム、過ヨウ素酸リチウム等の過ハロゲン酸リチウムが好ましく、塩化リチウム、過塩素酸リチウムがより好ましい。無機リチウム塩は、市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。

無機リチウム塩存在下での化合物（Ｉ）と化合物（II）との反応において、化合物（II）の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、１モル以上であることが好ましく、その上限は制限されず、例えば、反応条件下で化合物（II）が液体である場合、溶媒を兼ねて過剰量用いることもできる。化合物（II）の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、経済性の点でより好ましくは１〜５モル、さらに好ましくは１〜２モルである。無機リチウム塩の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは０．１〜１０モル、より好ましくは０．３〜２モル、さらに好ましくは０．６〜１．５モルである。

この反応は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。溶媒としては、反応に不活性なものであればよく、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水；それらの混合物が挙げられる。なかでもニトリル溶媒が好ましく、アセトニトリルがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは２〜１５ｍＬである。

反応温度は、好ましくは−２０〜１００℃、より好ましくは１０〜６０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤や溶媒の使用量等にもよるが、好ましくは１〜２４時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。

反応試剤の混合順序は特に規定されず、例えば、化合物（Ｉ）またはその溶液に、化合物（II）と無機リチウム塩とを、任意の順序で加えるという方法により実施できる。

反応終了後の混合物中には、式（III−１）で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オール（以下、化合物（III−１）と略記する。）が主生成物として含まれている。式（III-２）

（式中、Ｒ^１、Ａ^１およびＡ^２は、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オール（以下、化合物（III−２）と略記する。）、即ち、不要な位置異性体が副生物として含まれていることもあるが、それらの生成比は、例えば、化合物（III−１）：化合物（III−２）＝８０：２０〜１００：０の範囲内、または９０：１０〜１００：０の範囲内である。

化合物（III−１）を含む反応終了後の混合物に、例えば、濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、化合物（III−１）を単独で、または化合物（III−２）との混合物として、取り出すことができる。このとき、化合物（III−１）を、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してもよい。取り出された化合物（III−１）またはその塩は、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、精製してもよい。

化合物（III−１）としては、例えばトランス−１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−エチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（エチルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（アリルアミノ）−１−ベンジルピペリジン−３−オール、トランス−４−（ジアリルアミノ）−１−ベンジルピペリジン−３−オール、トランス−４−（ベンジルアミノ）−１−プロピルピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−３−オールが挙げられる。化合物（Ｉ）および化合物（II）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（III−１）も光学活性体である。また、化合物（III−１）がトランス体であるとは、ピペリジン環に対して、式−ＮＡ^１Ａ^２で示される基と水酸基とが互いに反対側にあることを意味する。ピペリジン環に対して、式−ＮＡ^１Ａ^２で示される基と水酸基とが互いに同じ側にある化合物はシス体であるが、本発明において、シス体は生成しないことが好ましい。

本反応において、化合物（Ｉ）として式（Ｉ−Ａ）で示される化合物（以下、化合物（Ｉ−Ａ）と略記する。）を用い、化合物（II）として式（II−Ａ）で示される化合物（以下、化合物（II−Ａ）と略記する。）を用いれば、化合物（III−１）として式（III−Ａ）

（式中、Ｒ^２、Ａ^３、Ａ^４およびＺは、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される化合物（以下、化合物（III−Ａ）と略記する。）が得られる。

式（Ｉ−Ａ）において、Ｒ^２で表される炭素数１〜１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基が挙げられる。炭素数７〜１７のアラルキル基は、これら炭素１〜１１のアルキル基上に、１以上のフェニル基やナフチル基等のアリール基を有する基であり、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−フェニル−１−メチルエチル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、１−フェニル−１−メチルプロピル基が挙げられる。Ｒ^２としては、水素原子が好ましい。

化合物（Ｉ−Ａ）としては、例えば３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルブチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１，３−ジフェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが挙げられる。後述する脱保護の容易さの観点から、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが好ましい。化合物（Ｉ−Ａ）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。

式（II−Ａ）において、Ａ^３で表される炭素数１〜１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基が挙げられる。

化合物（II−Ａ）としては、例えばベンジルアミン、１−フェニルエチルアミン、１−フェニルプロピルアミン、１−フェニルブチルアミン、１−フェニル−２−メチルプロピルアミン、１−フェニル−２−メチルブチルアミン、ジベンジルアミン、ベンジル（１−フェニルエチル）アミン、ベンジル（１−フェニルプロピル）アミン、ベンジル（１−フェニルブチル）アミン、ベンジル（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミン、ベンジル（１−フェニル−２−メチルブチル）アミン、アリルアミン、ジアリルアミンが挙げられる。化合物（II−Ａ）が不斉炭素原子を有する場合、ラセミ体を用いることもできるし、光学活性体を用いることもできる。

化合物（III−Ａ）は、例えばトランス−１−ベンジル−４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（アリルアミノ）−１−ベンジルピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（１−フェニルブチル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（アリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−４−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（アリルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オールが挙げられる。化合物（Ｉ−Ａ）および化合物（II−Ａ）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（III−Ａ）も光学活性体である。

本反応において、化合物（Ｉ）として化合物（Ｉ−Ａ）を用い、化合物（II）として式（II−Ｂ）で示される化合物（以下、化合物（II−Ｂ）と略記する。）を用いれば、化合物（III−１）として（III−Ｂ）

（式中、Ａ^５、Ａ^６およびＲ^２は、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される化合物（以下、化合物（III−Ｂ）と略記する。）が得られる。

式（II−Ｂ）において、Ａ^５で表される炭素数１〜１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基が挙げられる。

化合物（II−Ｂ）としては、例えばベンジルアミン、１−フェニルエチルアミン、１−フェニルプロピルアミン、１−フェニルブチルアミン、１−フェニル−２−メチルプロピルアミン、１−フェニル−２−メチルブチルアミン、ジベンジルアミン、ベンジル（１−フェニルエチル）アミン、ベンジル（１−フェニルプロピル）アミン、ベンジル（１−フェニルブチル）アミン、ベンジル（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミン、ベンジル（１−フェニル−２−メチルブチル）アミンが挙げられる。化合物（II−Ｂ）が不斉炭素原子を有する場合、ラセミ体を用いることもできるし、光学活性体を用いることもできる。

化合物（III−Ｂ）としては、例えばトランス−１−ベンジル−４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（１−フェニルブチル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−４−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オールが挙げられる。化合物（Ｉ−Ａ）および化合物（II−Ｂ）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（III−Ｂ）も光学活性体である。

次に、化合物（III−Ｂ）を還元して、式（IV）で示されるトランス−４−アミノピペリジン−３−オール（以下、化合物（IV）と略記する。）を得る工程（以下、本還元工程と記載することもある。）について説明する。化合物（III−Ｂ）において、Ｒ^２は水素原子であることが好ましく、Ａ^５およびＡ^６はともに水素原子であることが好ましい。

化合物（III−Ｂ）として、前述の反応終了後の混合物をそのまま用いてもよいし、後処理後に用いてもよい。また、単離された化合物（III−Ｂ）またはその塩を用いてもよいし、精製された化合物（III−Ｂ）またはその塩を用いてもよい。

本還元工程は、ベンジル保護されたアミノ基を脱保護しうる任意の公知の方法に従って実施できる。例えば、パラジウムカーボン存在下で化合物（III−Ｂ）と水素とを反応させる方法、水酸化パラジウム存在下で化合物（III−Ｂ）と水素とを反応させる方法、液体アンモニア中で化合物（III−Ｂ）とナトリウムとを反応させる方法が挙げられ、好ましい方法は、パラジウムカーボン存在下で化合物（III−Ｂ）と水素とを反応させる方法である。

パラジウムカーボンは、含水品であってもよいし、乾燥品であってもよい。パラジウム原子の含有量は、好ましくは０．５〜５０重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。かかるパラジウムカーボンは市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。パラジウムカーボンの使用量は、化合物（III−Ｂ）１重量部に対して、パラジウム原子が好ましくは０．０００１〜０．０５重量部、より好ましくは０．００１〜０．０２重量部含まれる範囲内の量である。カーボンに担持されているパラジウムは、好ましくは０価であり、２価や４価のパラジウム化合物が担持されている場合は、常法により０価に還元して用いることが好ましい。

水素は、市販の水素ガスを用いることもできるし、任意の公知の方法により発生させて用いることもできる。反応時の水素圧力は好ましくは０．１〜５ＭＰａ、より好ましくは０．１〜１ＭＰａである。また、窒素やアルゴン等の不活性ガスとの混合ガスとして用いることもでき、その場合の反応時の水素分圧は上記の水素圧力と同様である。

化合物（III−Ｂ）と水素との反応は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。溶媒としては、反応に不活性なものであることが好ましく、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水；それらの混合物が挙げられる。なかでもアルコール溶媒が好ましく、エタノールがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（III−Ｂ）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは２〜１５ｍＬである。

反応温度は、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは２０〜７０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤や溶媒の使用量、水素圧力等にもよるが、好ましくは１〜２４時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。

反応試剤の混合順序は特に規定されず、例えば、化合物（III−Ｂ）またはその溶液とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に水素を加える方法や、水素雰囲気下でパラジウムカーボンに化合物（III−Ｂ）を加えていく方法により実施できる。化合物（III−Ｂ）の溶液とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に水素を加える方法が好ましい。

反応終了後の混合物には化合物（IV）が含まれており、かかる混合物に、例えば、濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、化合物（IV）を取り出すことができる。このとき、化合物（IV）を、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として単離してもよい。単離された化合物（IV）またはその塩は、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、精製することができる。化合物（III−Ｂ）として、その光学活性がピペリジン環上の不斉炭素に起因する光学活性体を用いると、得られる化合物（IV）も光学活性体である。

化合物（Ｉ）と化合物（II）との反応において、化合物（Ｉ）として化合物（Ｉ−Ａ）を用い、化合物（II）として式（II−Ｃ）で示される化合物（以下、化合物（II−Ｃ）と略記する。）を用いれば、化合物（III−１）として化合物（III−Ｃ）が得られる。式（Ｉ−Ａ）において、Ｒ^２は水素原子であることが好ましい。式（II−Ｃ）において、Ａ^７で表される炭素数１〜１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基が挙げられる。Ａ^７およびＡ^８はともに水素原子であることが好ましい。

化合物（III−Ｃ）としては、例えばトランス−４−（アリルアミノ）−１−ベンジルピペリジン−３−オール、トランス−４−（アリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（アリルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オールが挙げられる。化合物（Ｉ−Ａ）および化合物（II−Ｃ）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（III−Ｃ）も光学活性体である。

次に、化合物（III−Ｃ）におけるピペリジン環の４位のアミノ基上の置換基を除去して式（Ｖ）で示される１−置換−トランス−４−アミノピペリジン−３−オール（以下、化合物（Ｖ）と略記する。）を得る工程と、化合物（Ｖ）におけるピペリジン環の４位のアミノ基を保護して式（VI）で示される１−置換−トランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オール（以下、化合物（VI）と略記する。）を得る工程と、化合物（VI）におけるピペリジン環に含まれる窒素原子上の置換基を除去して式（VII）で示されるトランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オール（以下、化合物（VII）と略記する。）を得る工程について説明する。

化合物（III−Ｃ）として、反応終了後の混合物をそのまま用いてもよいし、後処理後に用いてもよい。また、単離された化合物（III−Ｃ）またはその塩を用いてもよいし、精製された化合物（III−Ｃ）またはその塩を用いてもよい。

化合物（III−Ｃ）におけるピペリジン環の４位のアミノ基上のアリル型置換基の除去は、ピペリジン環に含まれる窒素原子上のベンジル型置換基よりも優先的に除去し得る任意の公知の方法に従って実施できる。例えば、アルコール溶媒中で化合物（III−Ｃ）とパラジウムカーボンとを反応させる方法、化合物（III−Ｃ）とパラジウムトリフェニルホスフィン錯体とを反応させる方法、ロジウムクロライドトリフェニルホスフィン錯体と化合物（III−Ｃ）とを反応させる方法等が挙げられ、好ましい方法は、アルコール溶媒中で化合物（III−Ｃ）とパラジウムカーボンとを反応させる方法である。

パラジウムカーボンは、含水品であってもよいし、乾燥品であってもよい。パラジウム原子の含有量は、好ましくは０．５〜５０重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。かかるパラジウムカーボンは市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。パラジウムカーボンの使用量は、化合物（III−Ｃ）１重量部に対して、パラジウム原子が好ましくは０．０００１〜０．０５重量部、より好ましくは０．００１〜０．０２重量部含まれる範囲内の量である。カーボンに担持されているパラジウムは、好ましくは０価であり、２価や４価のパラジウム化合物が担持されている場合は、常法により０価に還元して用いることが好ましい。

アルコール溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテルが挙げられる。これらアルコール溶媒は、単独でもよいし、混合物でもよい。アルコール溶媒としては、エタノールが好ましい。アルコール溶媒の使用量は、化合物（III−Ｃ）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは２〜１５ｍＬである。

化合物（III−Ｃ）とパラジウムカーボンとの反応は、窒素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行われることが好ましい。また、本反応は、アミノエタノールの存在下で行うことが好ましい。アミノエタノールの使用量は、化合物（III−Ｃ）１モルに対して、好ましくは０．５〜１．５モルである。反応温度は、好ましくは２０〜１３０℃、より好ましくは６０〜９０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤の使用量等にもよるが、好ましくは１〜２４時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。

反応試剤の混合順序は特に規定されず、アルコール溶媒中で化合物（III−Ｃ）とアミノエタノールとを混合し、得られた混合物にパラジウムカーボンを加える方法や、アルコール溶媒とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に化合物（III−Ｃ）とアミノエタノールとを加えていく方法により実施することが好ましく、アルコール溶媒中で化合物（III−Ｃ）とアミノエタノールとを混合し、得られた混合物にパラジウムカーボンを加える方法がより好ましい。

反応終了後の混合物中には化合物（Ｖ）が含まれており、これを含む反応終了後の混合物を後述するピペリジン環の４位のアミノ基を保護する工程に供してもよいし、反応終了後の混合物を、例えば濾過、抽出、水洗等の後処理に付した後に、ピペリジン環の４位のアミノ基を保護する工程に供してもよい。また、蒸留や結晶化等の単離処理により化合物（Ｖ）を取り出してから、ピペリジン環の４位のアミノ基を保護する工程に供してもよいし、さらに、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、化合物（Ｖ）を精製してから、ピペリジン環の４位のアミノ基を保護する工程に供してもよい。さらに、化合物（Ｖ）を、例えば、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してから、ピペリジン環の４位のアミノ基を保護する工程に供してもよい。

化合物（Ｖ）としては、例えばトランス−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オール、トランス−４−アミノ−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アミノ−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アミノ−１−（１−フェニル−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アミノ−１−（１−フェニルブチル）ピペリジン−３−オールが挙げられる。トランス−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オールが好ましい。化合物（III−Ｃ）として、その光学活性がピペリジン環上の不斉炭素と
ピペリジン環を構成する窒素原子上の置換基の不斉炭素と
のうち少なくともいずれかに起因する光学活性体を用いると、得られる化合物（Ｖ）も光学活性体である。

化合物（Ｖ）は、化合物（VI）に導かれることにより、ピペリジン環の４位のアミノ基がアルコキシカルボニル基で保護される。化合物（Ｖ）におけるピペリジン環の４位のアミノ基の保護は、塩基の存在下でハロ炭酸アルキルまたは炭酸ジアルキルと反応させることにより行われることが好ましい。ここで、ハロ炭酸アルキルは式（VIII−１）

（式中、Ｘはクロロ基、ブロモ基等のハロゲノ基を表す。Ｒ^３は上記で定義された通り。）
で示され、炭酸ジアルキルは式（VIII−２）

（式中、Ｒ^３は上記で定義された通り。）
で示される。

式（VI）において、Ｒ^３で表される炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基が挙げられ、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましい。

塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；ｎ−ブチルリチウム等のアルキル金属化合物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド化合物が挙げられ、第三級アミンが好ましい。

ハロ炭酸アルキルとしては、例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチルが挙げられる。炭酸ジアルキルとしては、例えば炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。化合物（Ｖ）をカーバメート化合物である化合物（VI）に導くのに、炭酸ジアルキルを反応させるのが好ましく、炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを反応させるのがより好ましい。

塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは１〜３モルである。ハロ炭酸アルキルまたは炭酸ジアルキルの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜２モルである。これらの試薬は市販のものを用いることもできるし、公知の方法により調製して用いることもできる。

アミノ基の保護は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。かかる溶媒としては、反応に不活性なものであればよく、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；水；それらの混合物が挙げられる。なかでもエーテル溶媒が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは２〜１５ｍＬである。

反応温度は好ましくは−３０℃〜７０℃、より好ましくは０℃〜５０℃の範囲内である。反応時間は、反応温度や反応試剤の使用量等にもよるが、好ましくは１〜２０時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。

反応試剤の混合順序は特に規定されないが、化合物（Ｖ）と溶媒との混合物中に塩基を加え、続いてハロ炭酸アルキルまたは炭酸ジアルキルを加えるという順序で混合することが好ましい。

反応終了後の混合物中には化合物（VI）が含まれており、これを含む反応終了後の混合物を後述するピペリジン環に含まれる窒素原子上の置換基を除去する工程に供してもよいし、反応終了後の混合物を、例えば濾過、抽出、水洗等の後処理に付した後にピペリジン環に含まれる窒素原子上の置換基を除去する工程に供してもよい。また、蒸留や結晶化等の単離処理により化合物（VI）を取り出してから、ピペリジン環に含まれる窒素原子上の置換基を除去する工程に供してもよいし、さらに、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、化合物（VI）を精製してから、ピペリジン環に含まれる窒素原子上の置換基を除去する工程に供してもよい。また、化合物（VI）を、例えば、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してから、ピペリジン環に含まれる窒素原子上の置換基を除去する工程に供してもよい。

化合物（VI）としては、例えばメチル １−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、メチル １−（１−フェニルエチル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、メチル １−（１−フェニルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、メチル １−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル １−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル １−（１−フェニルエチル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル １−（１−フェニルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル １−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル １−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル １−（１−フェニルエチル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル １−（１−フェニルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル １−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル １−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル １−（１−フェニルエチル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル １−（１−フェニルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル １−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートが挙げられる。ｔｅｒｔ−ブチル １−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートが好ましい。化合物（Ｖ）、ハロ炭酸アルキルおよび炭酸ジアルキルのうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（III−Ｂ）も光学活性体である。

化合物（VI）は、化合物（VII）に導かれることにより、ピペリジン環に含まれる窒素原子上の置換基が除去される。化合物（VI）におけるピペリジン環に含まれる窒素原子上の置換基の除去は、アルコキシカルボニル基で保護されたアミノ基に対して不活性な条件下で行われることが好ましい。例えば、パラジウムカーボン存在下で化合物（VI）と水素とを反応させる方法や水酸化パラジウム存在下で化合物（VI）と水素とを反応させる方法、液体アンモニア中で化合物（VI）とナトリウムとを反応させる方法が挙げられ、パラジウムカーボン存在下で化合物（VI）と水素とを反応させる方法が好ましい。

パラジウムカーボンは、含水品であってもよいし、乾燥品であってもよい。パラジウム原子の含有量は、好ましくは０．５〜５０重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。パラジウムカーボンは市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。パラジウムカーボンの使用量は、化合物（VI）１重量部に対して、パラジウム原子が好ましくは０．０００１〜０．０５重量部、より好ましくは０．００１〜０．０２重量部含まれる範囲内の量である。カーボンに担持されているパラジウムは、好ましくは０価であり、２価や４価のパラジウム化合物が担持されている場合は、常法により０価に還元して用いることが好ましい。

水素は、市販の水素ガスを用いることもできるし、任意の公知の方法により発生させて用いることもできる。反応時の水素圧力は好ましくは０．１〜５ＭＰａ、より好ましくは０．１〜１ＭＰａである。また、窒素やアルゴン等の不活性ガスとの混合ガスとして用いることもでき、その場合の反応時の水素分圧は上記の水素圧力と同様である。

化合物（VI）と水素との反応は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。かかる溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えばペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水；それらの混合物が挙げられる。なかでもアルコール溶媒が好ましく、エタノールがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（VI）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、より好ましくは２〜１５ｍＬである。

反応温度は、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは２０〜７０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤の使用量、水素圧力等にもよるが、好ましくは１〜２４時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。

反応試剤の混合順序は特に限定されず、例えば、化合物（VI）またはその溶液とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に水素を加える方法や、水素雰囲気下でパラジウムカーボンに化合物（VI）を加えていく方法等により実施できる。化合物（VI）の溶液とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に水素を加える方法が好ましい。

反応終了後の混合物には化合物（VII）が含まれており、これを含む反応終了後の混合物に、例えば濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、化合物（VII）を取り出すことができる。このとき、化合物（VII）を、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してもよい。取り出された化合物（VII）またはその塩は、例えば再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、精製することもできる。

化合物（VII）としては、例えばメチル トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートが挙げられる。ｔｅｒｔ−ブチル トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートが好ましい。化合物（VI）として、その光学活性がピペリジン環に含まれる不斉炭素原子とアルコキシカルボニル基に含まれる不斉炭素原子とのうち少なくともいずれかの不斉炭素原子に起因する場合は、得られる化合物（VII）も光学活性体である。

化合物（Ｉ）と化合物（II）との反応において、化合物（II）として式（II−Ｄ）

（式中、Ａｒは上記で定義された通り。）
で示される化合物（以下、化合物（II−Ｄ）と略記する。）を用いれば、式（III−Ｄ）

（式中、Ｒ^１およびＡｒは、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される化合物が得られる。

式（II−Ｄ）において、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を表し、置換基である炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基が挙げられ；炭素数１〜１２のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基が挙げられ；ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられ；保護されたアミノ基としては、例えばアセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基が挙げられ；保護された水酸基としては、例えばアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシメトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基等が挙げられる。Ａｒとしては例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−（アセチルアミノ）フェニル基、４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル基が挙げられる。

化合物（II−Ｄ）としては、例えばアニリン、ｏ−トルイジン、ｍ−トルイジン、ｐ−トルイジン、２，４−キシリジン、４−エチルアニリン、４−プロピルアニリン、ｏ−アニシジン、ｍ−アニシジン、ｐ−アニシジン、３−ブロモアニリン、４−（アセチルアミノ）アニリン、メチル （４−アミノフェニル）カルバメートが挙げられる。

化合物（III−Ｄ）としては、例えばトランス−１−ベンジル−4−（フェニルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ｏ−トリルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ｍ−トリルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ｐ−トリルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（４−エチルフェニル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−４−｛（４−アセチルアミノ）フェニル｝アミノ｝−１−ベンジルピペリジン−３−オール、メチル ４−［（１−ベンジル−３−ヒドロピペリジン−４−イル）アミノ］フェニルカルバメート、トランス−４−（フェニルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ｏ−トリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ｍ−トリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ｐ−トリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（４−エチルフェニル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−｛（４−アセチルアミノ）フェニル｝アミノ｝−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、メチル ４−［３−ヒドロ−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ］フェニルカルバメートが挙げられる。化合物（Ｉ）および化合物（II−Ｄ）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（III−Ｄ）も光学活性体である。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

参考例１：１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
ピリジン１０ｇ（１２６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２０ｍＬとを混合し、そこにベンジルブロマイド１６．２ｇ（１２６ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて滴下した。滴下終了後、得られた混合物を７０〜７２℃に調整し、同温度で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温付近まで冷却し、反応混合物から溶媒を留去した後、エタノール１５０ｍＬと混合した。得られた混合物に水素化ホウ素ナトリウム９．５３ｇ（２５２ｍｍｏｌ）を４回に分けて、１時間かけて加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を１５℃に調整し、そこに水１００ｍＬを滴下して混合した後、３５重量％塩酸１３．７ｇを加えて１時間攪拌した。その後、反応混合物の水層がｐＨ９を示すまで２５重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエン２００ｍＬを用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理した後、溶媒を減圧留去して得た濃縮残渣を１０２〜１０７℃／０．６ｋＰａの条件で蒸留し、１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン８．６ｇを得た。収率４０％。

参考例２：３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンの製造
参考例１で得た１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン７．７７ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）と水５０ｍＬとを混合し、そこにトリフルオロ酢酸５．１１ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）を室温で１０分かけて滴下した。得られた混合物にＮ−クロロコハク酸イミド７．１８ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて少しずつ添加した。反応混合物を４５℃に調整し、同温度で２．５時間攪拌した後、室温に戻して終夜攪拌を行った。終夜室温攪拌後も反応が完結していなかったため、再び反応混合物を４５℃に調整し、同温度で７時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を１２℃に調整し、そこにトルエン２５ｍＬを加え、さらに４８重量％水酸化ナトリウム水溶液２７．３ｇを３０分かけて滴下した。得られた混合物を４０℃に調整し、同温度で５．５時間攪拌した。その後、攪拌を停止して分液を行い、水層をトルエン２５ｍＬによって再抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水２５ｍＬで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理した後、溶媒を減圧留去して３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン７．６８ｇを得た。収率９０％。

実施例１：（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オールの製造
参考例２で得た３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン０．５０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル４．５ｍＬを混合し、そこにベンジルアミン０．４３ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）と過塩素酸リチウム１．３３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を室温で３時間反応させた。反応終了後、得られた混合物に水５ｍＬを加えた後、トルエン１０ｍＬを用いて抽出し、さらに得られた水層をトルエン５ｍＬを用いて再抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水処理を行い、溶媒を減圧留去して（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オール０．７４ｇを結晶として得た。収率９５％。得られた結晶の^１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノピペリジン−４−オール、即ち、不要な位置異性体に対応するピークは認められなかった。
れなかった。

実施例２〜７、比較例１
実施例１において、表１に示す条件を変更した以外は実施例１に準じて行った。結果を表１に示す。

実施例８〜１２
実施例１において、表２に示す条件を変更した以外は実施例１に準じて行った。結果を表３に示す。

実施例１３：（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−オールの製造
参考例２で得た３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン０．４７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５ｍＬとを混合し、そこにピロリジン０．２４ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ）と塩化リチウム７０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を室温で２４時間反応させた。反応終了後、そのまま濃縮乾固し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−オールとアセトニトリルの混合物０．７４ｇを得た。該混合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定したところ、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−オールが８６％含まれていた。収率９８％。

実施例１４：（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジンの製造
実施例１と同様にして得た（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オール１．０１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）とエタノール１０ｍＬとをオートクレーブ反応装置内で混合し、系内を窒素雰囲気とした。そこに、１０重量％パラジウムカーボン（５５重量％含水品、ＰＥ型、エヌ・イー ケムキャット株式会社製、Ｌｏｔ．２１７−０７６８８０）０．１０ｇを加えた後、系内を水素で置換し、水素圧０．４ＭＰａにて５０℃で６時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮することにより、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン０．４２ｇを定量的に得た。
得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノピペリジン−４−オールに対応するピークは認められなかった。

実施例１５：（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オールの製造
実施例１０で得た（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−アリルアミノピペリジン−３−オール０．１４ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とエタノール２ｍＬとをフラスコ内で混合し、系内を窒素雰囲気とした。そこに、アミノエタノール０．０４ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）と１０重量％パラジウムカーボン（５５重量％含水品、ＰＥ型、エヌ・イー ケムキャット株式会社製、Ｌｏｔ．２１７−０７６８８０）０．０１４ｇとを加えた後、フラスコを７０〜７５℃の油浴で加熱しながら内容物を５時間攪拌した後、油浴を８０〜８５℃に昇温して、さらに３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより反応の進行度合いを確認したところ、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−アリルアミノピペリジン−３−オールが残存していたため、混合物を室温付近まで冷却した後、１０重量％パラジウムカーボン０．０１４ｇを追加し、再度フラスコを８０〜８５℃の湯浴で加熱しながら内容物を２時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮した。得られた濃縮残渣に、水２ｍＬと１Ｍ硫酸水１ｍＬを加えて室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル４ｍＬを用いて洗浄した。さらに得られた有機層を水１．５ｍＬと１Ｍ硫酸水１．５ｍＬを用いて逆抽出した。得られた水層を合一し、そこに５０重量％水酸化カリウム水溶液を滴下してｐＨ９に調整した後、ｎ−ブタノール１０ｍＬを３回用いて抽出した。得られた有機層を合一し、得られた混合物を部分濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルを加えたところ、塩が析出したため、その塩を濾別した。得られた濾液を濃縮することにより、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オールを含む混合物０．１８ｇを得た。

実施例１６：ｔｅｒｔ−ブチル （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートの製造
実施例１５で得た（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オールを含む混合物０．１８ｇとテトラヒドロフラン２ｍＬとを混合し、そこにトリエチルアミン０．０９ｍＬ（０．６５ｍｍｏｌ）とジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート０．１４ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）とを加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水２ｍＬを加えた後、トルエン５ｍＬで抽出し、さらに得られた水層をトルエン２ｍＬで再抽出した。得られた有機層を合一して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水処理した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１〜酢酸エチルのみ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート０．１２ｇを得た。実施例１０からの通算収率は７０％（（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オール基準）であった。

実施例１７：ｔｅｒｔ−ブチル （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートの製造
実施例１６で得たｔｅｒｔ−ブチル （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート０．１２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）とエタノール４ｍＬとをオートクレーブ反応装置内で混合し、系内を窒素雰囲気とした。そこに、１０重量％パラジウムカーボン（５５重量％含水品、ＰＥ型、エヌ・イー ケムキャット株式会社製、Ｌｏｔ．２１７−０７６８８０）０．０１７ｇを加えた後、系内を水素で置換し、水素圧０．５ＭＰａにて５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート０．０７２ｇを得た。収率８５％

比較例２
実施例１において、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンに替えて、同モル量のエチル ７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを使用した以外は実施例１と同様に反応を行った。室温で１８時間反応させた後、薄層クロマトグラフィーにて分析したところ、原料が残存していたため、４０℃の湯浴で加熱して、さらに５時間反応させた後、実施例１に記載の方法で後処理を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２：１〜酢酸エチルのみ）によって精製し、生成物と原料を分離したところ、原料は３０％回収された。生成物の^１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、エチル トランス−４−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートとエチル トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートとの生成比は約２：１であった。収率は、この２つの位置異性体を合計して５１％であった。

本発明によれば、１−置換−３，４−エポキシピペリジンから高い位置選択性で１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールを製造することができる。１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールは、トランス−４−アミノピペリジン−３−オール化合物に導くことができ、このトランス−４−アミノピペリジン−３−オール化合物は、医薬中間体等の各種化学品として有用（例えば、国際公開第２００７／０３９４６２号等参照。）であることから、本発明は、かかる化合物の製造方法として利用可能である。

Claims (13)

1. 無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ^１は芳香族炭素環基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基または１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基を表す。
   ここで、各々の芳香族炭素環基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。）
   で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンと式（II）
   

   

   （式中、Ａ^１は芳香族炭素環基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基または１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基を表し、
   Ａ^２は１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１４のアルケニル基、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキニル基または水素原子を表すか、
   あるいは、
   Ａ^１とＡ^２とが一緒になって炭素数２〜７のポリメチレン基を表す。
   ここで、各々の芳香族炭素環基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい。）
   で示されるアミン化合物とを反応させる工程
   を含む式（III−1）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ａ^１およびＡ^２は、それぞれ上記で定義された通り。）
   で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法。
2. 無機リチウム塩が、ハロゲン化リチウムまたは過ハロゲン酸リチウムである請求項１に記載される製造方法。
3. 無機リチウム塩が、塩化リチウムまたは過塩素酸リチウムである請求項１に記載される製造方法。
4. 式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンが式（Ｉ−Ａ）
   

   

   （式中、Ｒ^２は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
   で示される化合物であり、式（II）で示されるアミン化合物が式（II−Ａ）
   

   

   （式中、Ａ^３は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ^４は水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し、Ｚはフェニル基またはビニル基を表す。）
   で示される化合物であり、式（III−１）で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールが式（III−Ａ）
   

   

   （式中、Ｒ^２、Ａ^３、Ａ^４およびＺは、それぞれ上記で定義された通り。）
   で示される化合物である請求項１〜３のいずれかに記載される製造方法。
5. 式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンが式（Ｉ−Ａ）
   

   

   （式中、Ｒ^２は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
   で示される化合物であり、式（II）で示されるアミン化合物が式（II−Ｂ）
   

   

   （式中、Ａ^５は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ^６は水素原子またはベンジル基を表す。）
   で示される化合物であり、式（III−１）で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールが式（III−Ｂ）
   

   

   （式中、Ａ^５、Ａ^６およびＲ^２は、それぞれ上記で定義された通り。）
   で示される化合物である請求項１〜３のいずれかに記載される製造方法。
6. 式（Ｉ−Ａ）および式（III−Ｂ）におけるＲ^２が水素原子であり、式（II−Ｂ）および式（III−Ｂ）におけるＡ^５およびＡ^６がともに水素原子である請求項５に記載される製造方法。
7. 無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ−Ａ）
   

   

   （式中、Ｒ^２は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
   で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンと式（II−Ｂ）
   

   

   （式中、Ａ^５は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ^６は水素原子またはベンジル基を表す。）
   で示されるアミン化合物とを反応させ、式（III−Ｂ）
   

   

   （式中、Ａ^５、Ａ^６およびＲ^２は、それぞれ上記で定義された通り。）
   で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールを得る工程と、
   式（III−Ｂ）で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールを還元する工程と
   を含む式（IV）
   

   

   で示されるトランス−４−アミノピペリジン−３−オールの製造方法。
8. 式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンが式（Ｉ−Ａ）
   

   

   （式中、Ｒ^２は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
   で示される化合物であり、式（II）で示されるアミン化合物が式（II−Ｃ）
   

   

   （式中、Ａ^７は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ^８は水素原子またはアリル基を表す。）
   で示される化合物であり、式（III−１）で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールが式（III−Ｃ）
   

   

   （式中、Ａ^７、Ａ^８およびＲ^２は、それぞれ上記で定義された通り。）
   で示される化合物である請求項１〜３のいずれかに記載される製造方法。
9. 式（Ｉ−Ａ）および式（III−Ｃ）におけるＲ^２が水素原子であり、式（II−Ｃ）および式（III−Ｃ）におけるＡ^７およびＡ^８がともに水素原子である請求項８に記載される製造方法。
10. 無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ−Ａ）
    

    

    （式中、Ｒ^２は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
    で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンと式（II−Ｃ）
    

    

    （式中、Ａ^７は水素原子または炭素数１〜１１のアルキル基を表し、Ａ^８は水素原子またはアリル基を表す。）
    で示されるアミン化合物とを反応させ、式（III−Ｃ）
    

    

    （式中、Ａ^７、Ａ^８およびＲ^２は、それぞれ上記で定義された通り。）
    で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールを得る工程と、
    式（III−Ｃ）で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールにおけるピペリジン環の４位のアミノ基上の置換基を除去して式（Ｖ）
    

    

    （式中、Ｒ^２は上記で定義された通り。）
    で示される１−置換−トランス−４−アミノピペリジン−３−オールを得る工程と、
    式（Ｖ）で示される１−置換−トランス−４−アミノピペリジン−３−オールにおけるピペリジン環の４位のアミノ基を保護して式（VI）
    

    

    （式中、Ｒ^２は上記で定義された通り。Ｒ^３は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
    で示される１−置換−トランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オールを得る工程と、
    式（VI）で示される１−置換−トランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オールにおけるピペリジン環に含まれる窒素原子上の置換基を除去する工程と
    を含む式（VII）
    

    

    （式中、Ｒ^３は上記で定義された通り。）
    で示されるトランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法。
11. 式（VI）および式（VII）におけるＲ^３がｔｅｒｔ-ブチル基である請求項１０に記載される製造方法。
12. 式（II）で示される化合物が式（II−Ｄ）
    

    

    （式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基を表し、該置換基は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、ハロゲノ基、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上である。）
    で示される化合物であり、式（III−１）で示される化合物が式（III−Ｄ）
    

    

    （式中、Ｒ^１およびＡｒは、それぞれ上記で定義された通り。）
    で示される化合物である請求項１〜３のいずれかに記載される製造方法。
13. 式（III−Ｄ）におけるＲ^１がベンジル基である請求項１２に記載される製造方法。