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JP6158168B2 - 光学活性２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステルの製造法 - Google Patents

光学活性２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステルの製造法 Download PDF

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JP6158168B2 JP2014504967A JP2014504967A JP6158168B2 JP 6158168 B2 JP6158168 B2 JP 6158168B2 JP 2014504967 A JP2014504967 A JP 2014504967A JP 2014504967 A JP2014504967 A JP 2014504967A JP 6158168 B2 JP6158168 B2 JP 6158168B2
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Description

本発明は、医薬等の製造中間体又は製造原料として有用な光学活性２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸及び１−アミノ−２−ビニルシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの製造法に関する。
光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパン−１−カルボン酸エステル及び２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステルは、Ｃ型肝炎治療薬等の医薬の製造中間体として重要である（特許文献１、非特許文献１〜３）。
光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの製造法としては、マロン酸ジエステルと１，４−ジブロモ−２−ブテンを塩基の存在下に反応させて２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステルを得、これをクルチウス転位させる方法が知られている（非特許文献１、３）。
特表２００９−５０２９２０号公報
J. Org. Chem. 2011. 76(1), p277-280 J. Org. Chem. 2005. 70, p5869-5879 Org. Process. Res. Dev. (2011)15, p1207-1211
しかしながら、従来の方法では、用いる原料が光学活性体でないため、例えば１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニルシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの段階で光学分割をする必要がある。光学分割法によれば、不斉炭素原子が複数あるため目的とする光学活性体を選択的に得ることは困難であり、またその収率も大きく低下するという問題がある。
従って、本発明の課題は、安価で容易に入手可能な光学活性原料を出発原料とし、反応の途中で異性化することのない光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパン−１−カルボン酸エステル及び２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステルの製造法を提供することにある。
そこで本発明者は、容易に入手可能な光学活性原料から光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの製造法を検討した結果、Ｄ−酒石酸から容易に得られるイソプロピリデン−Ｄ−スレイトールを原料として用いれば、反応の途中で異性化が生じずに光学活性な２−ビニルシクロプロパン−１，１−カルボン酸エステル及び１−アミノ−２−ビニルシクロプロパン−１−カルボン酸エステルが効率良く得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の発明に関する。
［１］式（１）
Figure 0006158168
で表されるイソプロピリデン−Ｄ−スレイトールにスルホニル化合物を反応させて式（２）
Figure 0006158168
（式中、Ｒ1はアリールスルホニル基又はアルキルスルホニル基を示す）
で表される化合物を得、これに塩基の存在下にマロン酸ジエステルを反応させて式（３）
Figure 0006158168
（式中、Ｒ2はアルキル基を示す）
で表される化合物を得、これを加水分解して式（４）
Figure 0006158168
（式中、Ｒ2はアルキル基を示す）
で表される化合物を得、これにスルホニル化合物を反応させて式（５）
Figure 0006158168
（式中、Ｒ2はアルキル基を示し、Ｒ3はアリールスルホニル基又はアルキルスルホニル基を示す）
で表される化合物を得、次いでこれに金属ハロゲン化物を反応させることを特徴とする、式（６）
Figure 0006158168
（式中、Ｒ2はアルキル基を示す）
で表される光学活性２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステルの製造法。
［２］上記［１］記載の方法により式（６）の光学活性２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステルを得、これを加水分解して式（７）
Figure 0006158168
（式中、Ｒ2はアルキル基を示す）
で表される化合物を得、次いでこれをクルチウス転位反応に付すことを特徴とする、式（８）
Figure 0006158168
（式中、Ｒ2はアルキル基を示す）
で表される光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの製造法。
［３］式（Ａ）
Figure 0006158168
（式中、Ｒ2はアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示すか、２個のＲ4が一緒になってイソプロピリデン基を示す）
で表される化合物。
本発明方法によれば、容易に入手可能なＤ−酒石酸から得られるイソプロピリデン−Ｄ−スレイトールを原料とし、反応工程中で異性化が起こることなく、光学活性な２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステル及び１−アミノ−２−ビニルシクロプロパン−１−カルボン酸エステルが効率良く得られる。また、式（Ａ）の光学活性体は、式（３）、式（４）及び式（５）の化合物であり、新規化合物であって、本発明方法の中間体として有用である。
本発明方法を、Ｄ−酒石酸から１−アミノ−２−ビニルシクロプロパン−１−カルボン酸エステルまでの反応式として示せば、次のとおりである。
Figure 0006158168
（式中、Ｒ1及びＲ3は、それぞれアリールスルホニル基又はアルキルスルホニル基を示し、Ｒ2及びＲ5はアルキル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示す）
本発明方法は、式（１）の化合物から式（６）の化合物を製造する方法、及び式（１）の化合物から式（８）の化合物を製造する方法である。また、式（３）、式（４）及び式（５）の化合物は、新規化合物であり、本発明はこれらの化合物を提供する。
以下、各反応工程について説明する。
Ｄ−酒石酸（Ｂ）から２−Ｏ−ベンジル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレイトール（Ｅ）までの反応は、J. Org. Chem. 2004, 69, 5433-5438に記載の方法に従って実施することができる。Ｄ−酒石酸（Ｂ）をエステル化した後、ベンズアルデヒドを反応させれば、化合物（Ｃ）が得られる。この反応は、例えばＤ−酒石酸（Ｂ）にメタノール等アルコール中塩化チオニルを作用させてアルキルエステルとした後、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒下、ベンズアルデヒドを作用させることで行うことができる。
化合物（Ｃ）に塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下にＬｉＡｌＨ4等の還元剤を反応させるか、又は水素化ジイソブチルアルミニウムを反応させれば、化合物（Ｄ）が得られる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等のエーテル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒又はこれらの混合溶媒中、氷冷下〜１００℃の条件で行うことができる。
化合物（Ｄ）にアセトンを反応させれば、化合物（Ｅ）が得られる。この反応は、例えばモレキュラーシーブス４Å等の脱水剤の存在下、２，２−ジメトキシプロパン等の溶媒中で行うことができる。また、このときｐ−トルエンスルホン酸を添加することもできる。
化合物（Ｅ）を還元してベンジル基を脱離させれば、化合物（１）（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレイトール）が得られる。この還元反応は、例えばパラジウム、白金等の触媒の存在下に水素化する（接触還元）方法により行うことができる。反応は、例えばエタノール等のアルコール中で、水素を導入すればよい。反応は、氷冷下から１００℃で１時間〜２０時間行えばよい。
化合物（１）にスルホニル化合物を反応させれば、式（２）の化合物が得られる。用いられるスルホニル化合物としては、アルキルスルホニルハライド又はアリールスルホニルハライドが用いられる。アルキルスルホニルハライドとしては、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルハライド、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルハライドが挙げられる。また、アリールスルホニルハライドとしては、ベンゼンスルホニルハライド、Ｃ1−Ｃ6アルキルベンゼンスルホニルハライド、ニトロベンゼンスルホニルハライド等が挙げられる。アルキルスルホニルハライド又はアリールスルホニルハライドの例としては、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルブロミド、トルエンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルブロミド、ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ニトロベンゼンスルホニルブロミド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルブロミド等が挙げられる。反応は、化合物（１）にジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン等の芳香族炭化水素等の溶媒中、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等のアミンの存在下、スルホニル化合物を反応させることにより行うのが好ましい。反応は、氷冷下〜室温で、１〜１０時間行えばよい。
式（２）中のＲ1はアリールスルホニル基又はアルキルスルホニル基であるが、ベンゼンスルホニル基、置換（Ｃ1-6アルキル、ニトロ等）ベンゼンスルホニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基が挙げられる。より具体的には、前記スルホニル化合物に由来する基である。
化合物（２）に、塩基の存在下にマロン酸ジエステルを反応させれば化合物（３）が得られる。用いられる塩基としては水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミドが挙げられ、具体例としては水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。マロン酸ジエステルとしては、マロン酸ジアルキルエステルが挙げられ、マロン酸ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）がより好ましく、具体的にはマロン酸ジエチル、マロン酸ジイソプロピルが挙げられる。反応は、化合物（２）とマロン酸ジエステルとを塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族系溶媒中、氷冷〜還流温度で１時間〜２日間反応させればよい。
式（３）中のＲ2としてはＣ1−Ｃ6アルキル基が好ましく、特にイソプロピル基が好ましい。
化合物（３）を加水分解すれば、化合物（４）が得られる。この加水分解反応は、イソプロピリデン基のみを分解するため、例えば陽イオン交換樹脂、塩酸等の酸を用いて行うのが好ましい。反応は、氷冷下から室温下で、１時間〜２０時間行うのが好ましい。
化合物（４）にスルホニル化合物を反応させれば、化合物（５）が得られる。この反応は、前記の化合物（１）から化合物（２）を得る反応と同様にして行うことができる。また、用いるスルホニル化合物も同様であり、式（５）中のＲ3は式（２）中のＲ1と同様のものが挙げられる。
化合物（５）に金属ハロゲン化物を反応させれば化合物（６）が得られる。用いられる金属ハロゲン化物としてはアルカリ金属ハロゲン化物が好ましく、ヨウ化ナトリウムがより好ましい。この反応はテトラブチルアンモニウムヨージド等の第４級アンモニウム塩、又は亜鉛の存在下に行うのが好ましい。反応は、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、２−ブタノン等のケトン系溶媒中で、室温〜還流温度で、１時間〜２０時間行うのが好ましい。
化合物（６）から化合物（８）までの反応は、例えばOrg. Process Res. Dev., 2011,15(5), p1207-1211の記載に準じて行うことができる。化合物（６）を加水分解すれば、化合物（７）が得られる。この加水分解は例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシド等の塩基の存在下に行なわれる。これにジベンジルアミンを反応させれば、化合物（７）のジベンジルアミン塩が得られる。化合物（７）から化合物（８）の反応は、カルボキシ基からアミンまでの変換を一気に行うクルチウス転位であり、例えばリン酸、塩酸等の酸を反応させ、次いでクロロギ酸アルキル等のハロゲノギ酸エステル及びアジ化ナトリウムあるいはジフェニルリン酸アジドを反応させ、さらにｐ−トルエンスルホン酸等の酸を反応させれば、化合物（８）の酸付加塩が得られる。なお、ハロゲノギ酸エステル及びアジ化ナトリウムを反応させる反応は、炭素数１〜６の脂肪族アルコール中で行ってもよい。
本発明方法は、そのほとんどが穏和な条件で進行するため工業的に有利であり、かつ異性化が起きない。また、穏和な条件で反応が進行することにより、副反応も少なく、高純度の化合物（８）が効率良く得られる。
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
［参考例１］ ２，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−酒石酸ジメチル（Ｃ）の合成
Ｄ−酒石酸（Ｂ）（５．００ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）、メタノール（３３ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（８．７２ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。終夜攪拌した後、減圧濃縮により溶媒を除去し、濃縮残渣にベンズアルデヒド（３．５３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１９０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン（３３ｍＬ）を加え、加熱還流下ディーンスターク管を用いて水を留去した。２時間後、室温に冷却し減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素カリウム水溶液、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、黄色油状化合物として目的物を得た。収量５．０２ｇ、収率５７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
［参考例２］ ２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−スレイトール（Ｄ）の合成
２００ｍＬナス型フラスコにテトラヒドロフラン（１４．３ｍＬ）を加え、氷冷した。そこに水素化アルミニウムリチウム（１．４３ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１１．６ｍＬ）を加えた。次いで塩化アルミニウム（５．０１ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、ジクロロメタン（１１．６ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（１１．６ｍＬ）に溶解させた２，３−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−酒石酸ジメチル（Ｃ）（５．００ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を滴下し室温で１時間攪拌後、２時間加熱還流させた。反応終了後０℃に冷却し、水（１．５ｍＬ）、水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム：３．２ｇ，４７．９ｍｍｏｌ，水：５ｍＬ）を順次加えた。室温に昇温させ、灰色が消失するまで攪拌した。セライトろ過を行い、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせたろ液を減圧濃縮し、白色固体として目的物を得た。収量３．７８ｇ、収率９５％。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｍ，５Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８８（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ）．
［参考例３］ ２−Ｏ−ベンジル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレイトール（Ｅ）の合成
２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−スレイトール（Ｄ）（１．０６ｇ，５ｍｍｏｌ）に２，２−ジメトキシプロパン（０．７８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシブス４Ａを加え室温で終夜攪拌した。トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えてシリカゲルカラムにより精製し、目的物を無色油状化合物として得た。収量１．２６ｇ、収率９８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５０−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．
[実施例１] ３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレイトール（１）の合成
２−Ｏ−ベンジル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレイトール ４（４．８４ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、１０％Ｐｄ／Ｃ（水分含量５３．２％，１．０３ｇ）を加え水素雰囲気下で終夜攪拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、無色油状化合物として目的物を得た。収量３．０９ｇ、収率９９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
[実施例２] １，２−Ｏ，Ｏ−ジメタンスルホニル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレイトール（２）の合成
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレイトール（１）（２．９６ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６．４０ｍＬ，４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで氷冷下メタンスルホニルクロライド（３．１０ｍＬ，４０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で４時間攪拌後、反応液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、白色固体として目的物を得た。収量５．９６ｇ、収率１００％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ４．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，５．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．１１（Ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
[実施例３] （２Ｒ）−２−（［４Ｓ］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（３）の合成
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％，流動パラフィンに分散，４３６ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下マロン酸ジイソプロピル（２．２６ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解させた１，２−Ｏ，Ｏ−ジメタンスルホニル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレイトール（２）（１．５８ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、還流下反応させた。終夜攪拌後、室温に冷却し水（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出し、分離した有機層を飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状化合物として目的物を得た。収量５３０ｍｇ、収率３４％。なお、原料である１，２−Ｏ，Ｏ−ジメタンスルホニル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレイトール（１）が７４０ｍｇ回収された。回収率４７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．１２−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，１２Ｈ）．
[実施例４] （２Ｒ）−２−（［１Ｓ］−１，２−ビス−メタンスルホニルオキシ−エチル）−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（５）の合成
（２Ｒ）−２−（［４Ｓ］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（３）（５３０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解した後、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ（３．５５ｇ）を加えた。室温下で終夜攪拌した後、ろ過を行いそのろ液を減圧濃縮し、粗２−（１，２−ビス−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（４）（４７０ｍｇ）を得た。この残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ，４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下メタンスルホニルクロライド（０．２９ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２．５時間攪拌後、ＴＬＣにより反応を確認したところ、原料が残存していたため氷冷下トリエチルアミン（０．５９ｍＬ，４．２３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．２９ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を追加した。室温で終夜攪拌後、反応液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状化合物として目的物を得た。収量３６５ｍｇ、収率５０％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．１６−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３６―１．１６（ｍ，１２Ｈ）．
[実施例５] （Ｓ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（６）の合成
（２Ｒ）−２−（［１Ｓ］−１，２−ビス−メタンスルホニルオキシ−エチル）−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（５）（３６５ｍｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した後、ヨウ化ナトリウム（５０８ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１２５ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を加え８０℃で４．５時間反応させた。反応終了後、氷冷下飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加え、室温で２０分攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し水、飽和食塩水で洗浄し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状化合物として目的物を得た。収量９０．２ｍｇ、収率４４％。光学純度は＞９９％ｅｅ。
ＨＰＬＣの光学純度分析条件 カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−ＲＨ （４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）直列で２本、カラム温度：室温、移動層：３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１５ｎｍ、保持時間：１１５．５ｍｉｎ ｆｏｒ Ｓ、１２１．３ｍｉｎ ｆｏｒ Ｒ
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．１８（ｍ，１２Ｈ）．
[実施例６] （１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸イソプロピルエステルジベンジルアミン塩（７）の合成
（Ｓ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル(６)（４．０４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）、水（４ｍＬ）に溶解させた後、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド・５水和物（３．３５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で６時間加熱した後、氷冷し２ＮＨＣｌ（３４ｍＬ）、ヘプタン（３４ｍＬ）を添加し減圧濃縮により有機層を留去した。ここにヘプタン（３４ｍＬ）を追加しセライトろ過後、分液操作を行い、分離した有機層を減圧濃縮し体積が約３４ｍＬになるまで濃縮した。濃縮後の溶液にジベンジルアミン（３．３１ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分攪拌した。混合物をろ過し、取り出した塩を３５℃で減圧乾燥し白色固体として目的物を得た。収量５．５４ｇ、収率８３％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．６０−７．３８（ｍ，１０Ｈ），５．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
[実施例７] （１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（８）の合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸イソプロピルエステルジベンジルアミン塩 (７)（５．３１ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５８ｍＬ）に溶解させ、１５％リン酸水溶液（９０ｍＬ）を加え室温で１０分攪拌した。これを分液操作により有機層を分離し、５％食塩水で洗浄した。さらに分離した有機層を減圧濃縮した後、濃縮残渣をアセトン（３０ｍＬ）に溶解させ−５℃に冷却した。ここにトリエチルアミン（１．４９ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、さらにクロロギ酸エチル（１．６０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。−５〜０℃で１０分間攪拌した後、再び−５℃に冷却したところに水（１８ｍＬ）に溶解させたアジ化ナトリウム（１．７４ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに−５〜０℃で１０分間攪拌した後、水で希釈し、トルエンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後体積がおよそ１５ｍＬになるまで減圧濃縮した。この残渣を８５℃に加熱したトルエン（２４ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２４ｍＬ）の混合液に２０分間かけて滴下した。これをさらに３時間反応させた後、減圧濃縮を行った。濃縮残渣にイソプロパノール（６ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２．８０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え５０℃で終夜攪拌を行った。これを室温に冷却した後、酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を加え減圧濃縮し、さらに酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を加えて氷冷下１０分攪拌した。混合物をろ過、酢酸イソプロピルで洗浄を行い、取り出した塩を減圧乾燥させ、白色固体として目的物を得た。収量２．０１ｇ、収率４４％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
[実施例８] （１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（８）の合成
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ビニル−シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸イソプロピルエステルジベンジルアミン塩(７)（１０．０ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１１０ｍＬ）に溶解させ、１５％リン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え室温で１０分攪拌した。これを分液操作により有機層を分離し、５％食塩水で洗浄した。さらに分離した有機層を減圧濃縮した後、濃縮残渣をアセトン（５６ｍＬ）に溶解させ−５℃に冷却した。ここにトリエチルアミン（３．８９ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）を加え、さらにクロロギ酸エチル（２．６５ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。−５〜０℃で１０分間攪拌した後、再び−５℃に冷却したところに水（３３ｍＬ）に溶解させたアジ化ナトリウム（３．２９ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに−５〜０℃で１０分間攪拌した後、水で希釈し、トルエンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後減圧濃縮にてトルエンを留去した。濃縮残渣をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させて得た溶液を８０℃に加熱したトルエン（４４ｍＬ）に３０分間かけて滴下した。これをさらに３時間反応させた後、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５．２９ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）、アセトン（２８ｍＬ）を加え室温で終夜攪拌を行った。終夜攪拌後、減圧濃縮を行い得た残渣に酢酸イソプロピル（５６ｍＬ）を加え再び、酢酸イソプロピル（５６ｍＬ）を加えて氷冷下攪拌し晶析させた。この晶析液をろ過し、取り出した塩を減圧乾燥させ、白色固体として目的物を得た。収量７．１５ｇ、収率８３％。

Claims (9)

  1. 式（１）
    Figure 0006158168
     で表されるイソプロピリデン−Ｄ−スレイトールにスルホニル化合物を反応させて式（２）
    Figure 0006158168
     （式中、Ｒ1はアリールスルホニル基又はアルキルスルホニル基を示す）
    で表される化合物を得、これに塩基の存在下にマロン酸ジエステルを反応させて式（３）
    Figure 0006158168
     （式中、Ｒ2はアルキル基を示す）
    で表される化合物を得、これを加水分解して式（４）
    Figure 0006158168
     （式中、Ｒ2はアルキル基を示す）
    で表される化合物を得、これにスルホニル化合物を反応させて式（５）
    Figure 0006158168
     （式中、Ｒ2はアルキル基を示し、Ｒ3はアリールスルホニル基又はアルキルスルホニル基を示す）
    で表される化合物を得、次いでこれに金属ハロゲン化物を反応させることを特徴とする、式（６）
    Figure 0006158168
     （式中、Ｒ2はアルキル基を示す）
    で表される光学活性２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステルの製造法。
  2. 請求項１記載の方法により式（６）の光学活性２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステルを得、これを加水分解して式（７）
    Figure 0006158168
     （式中、Ｒ2はアルキル基を示す）
    で表される化合物を得、次いでこれをクルチウス転位反応に付すことを特徴とする、式（８）
    Figure 0006158168
     （式中、Ｒ2はアルキル基を示す）
    で表される光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパン−１−カルボン酸エステルの製造法。
  3. スルホニル化合物が、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルハライド、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルハライド、ベンゼンスルホニルハライド、Ｃ1−Ｃ6アルキルベンゼンスルホニルハライド又はニトロベンゼンスルホニルハライドである請求項１又は２記載の製造法。
  4. マロン酸ジエステルが、マロン酸ジアルキルエステルである請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
  5. 式（３）の化合物の加水分解が、酸の存在下に行なわれる請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
  6. 式（５）の化合物に反応させる金属ハロゲン化物が、アルカリ金属ハロゲン化物である請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
  7. 式（６）の化合物の加水分解が、塩基の存在下に行なわれる請求項２〜６のいずれかに記載の製造法。
  8. 式（Ａ）
    Figure 0006158168
     （式中、Ｒ2はアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示すか、２個のＲ4が一緒になってイソプロピリデン基を示す。ただし、Ｒ 2 がメチル基であり、２個のＲ 4 が一緒になってイソプロピリデン基を示す場合を除く。）
    で表される化合物。
  9. 式(Ａ)中、Ｒ 2 がイソプロピル基であり、２個のＲ 4 が一緒になってイソプロピリデン基を示す請求項８記載の化合物。
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