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JP2010077131A - アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 - Google Patents

アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 Download PDF

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JP2010077131A
JP2010077131A JP2009242477A JP2009242477A JP2010077131A JP 2010077131 A JP2010077131 A JP 2010077131A JP 2009242477 A JP2009242477 A JP 2009242477A JP 2009242477 A JP2009242477 A JP 2009242477A JP 2010077131 A JP2010077131 A JP 2010077131A
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Kazuo Kubo
保 和 生 久
Teruyuki Sakai
井 輝 行 酒
Rika Nagao
尾 里 佳 長
Yasunari Fujiwara
原 康 成 藤
Toshiyuki Isoe
江 敏 幸 磯
Kazumasa Hasegawa
和 正 長谷川
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Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Abstract

【課題】抗腫瘍活性を有する化合物の提供。
【解決手段】下記化合物（Ｉ）またはそれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
Figure 2010077131

【選択図】なし

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、抗腫瘍効果を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関し、さらに詳細には、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫等の疾患の治療に有効なキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関する。
背景技術
ＷＯ９７／１７３２９号公報、特開平９−３２８７８２号公報およびＷＯ００／４３３６６号公報には、抗腫瘍効果を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体が記載されている。しかし、これらには本発明の化合物は開示されていない。
本発明者らは、アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体の一群が強力な抗腫瘍効果を有することを見出した。
本発明は、強力な抗腫瘍活性を有する化合物の提供をその目的とする。
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
Figure 2010077131
 （上記式中、
ＸおよびＺは、それぞれ、ＣＨまたはＮを表し、
Ｙは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は同一または異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、このＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アミノ基（このアミノ基の１または２の水素原子は、それぞれ、Ｃ１−４アルキル基（このＣ１−４アルキル基は水酸基またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてよい）、基Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基（このアルキル基は水酸基またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）を表す）、または基Ｒ１４−（Ｓ）ｍ−（Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル基により置換されていてもよい飽和または不飽和の３−７員炭素環式基または複素環式基を表し、ｍは０または１を表す）により置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
Ｒ９およびＲ１０は同一または異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−４アルキルカルボニル基を表し、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−４アルキルカルボニル基のアルキル部分は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基（アミノ基はＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基に置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の３−７員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、
Ｒ１１は、アゾリル基を表し、アゾリル基上の１以上の水素原子は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基により置換されていてもよい）
本発明による化合物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫等の疾患の治療に有用である。
発明の具体的説明
化合物
本明細書において、基または基の一部としての「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ１−６アルコキシ」という語は、基が直鎖または分岐鎖の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４、のアルキル基およびアルコキシ基を意味する。
本明細書において、基または基の一部としての「Ｃ２−６アルケニル」、「Ｃ２−６アルキニル」という語は、基が直鎖または分岐鎖の炭素数２〜６、好ましくは炭素数２〜４、のアルケニル基およびアルキニル基を意味する。
Ｃ１−６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが挙げられる。
Ｃ２−６アルケニルの例としては、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基が挙げられる。
Ｃ２−６アルキニルの例としては、２−プロペニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基が挙げられる。
Ｃ３−５環状アルキルの例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
飽和または不飽和の３−７員炭素環または複素環は、好ましくは５−７員、更に好ましくは、５または６員、の飽和または不飽和の炭素環または複素環であることができる。
飽和または不飽和の３−７員炭素環または複素環の例としては、フェニル基、シクロヘプチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基が挙げられる。
飽和または不飽和の３−７員複素環は、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される異種原子を一個以上含む。ここで、異種原子とは、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子を意味する。飽和または不飽和の３−７員複素環式基の例としては、ピリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基が挙げられる。
本明細書において「アゾリル基」は、環員原子として、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子からなる群から選択される異種原子を二以上有する５員の飽和または不飽和複素環式基であって、異種原子のうち少なくとも一つが窒素原子であるものをいう。
Ｒ１は好ましくは水素原子を表す。
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が表すことができるＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニル基およびＣ2-6アルキニル基は、基Ｒ14−（Ｓ）ｍ−により置換されていてもよい。
Ｒ14が表すことができる炭素環式基および複素環式基は、好ましくは、飽和または不飽和の５または６員炭素環式基または複素環式基を表す。炭素環式基は、より好ましくは、フェニル基を表す。複素環式基は、より好ましくは、１〜４個の窒素原子を含む飽和または不飽和の５員複素環式基、あるいは窒素原子および酸素原子から選択される１〜２個の異種原子を含む飽和または不飽和の６員複素環式基を表す。６員複素環式基を構成する異種原子は、より具体的には、１個の窒素原子および１個の酸素原子であるか、あるいは１または２個の窒素原子であることができる。
ｍが０のとき−（Ｓ）ｍ−は結合を表す。
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が表すことができる置換されたＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、基Ｒ31−（ＣＨ2）ｐ−Ｏ−（Ｒ31は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、アミノ基（このアミノ基の１または２の水素原子は、それぞれ、Ｃ1-4アルキル基（このＣ1-4アルキル基は水酸基またはＣ1-4アルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）、基Ｒ12Ｒ13Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｒ12およびＲ13は式（Ｉ）で定義された内容と同義である）、または基Ｒ14−（Ｓ）ｍ−（Ｒ14は式（Ｉ）で定義された内容と同義である）を表し、ｐは１〜６、好ましくは１〜４、より好ましくは１または２、の整数を表す）を表す。
Ｒ２およびＲ３は、好ましくはＣ１−４アルコキシ、より好ましくはメトキシを表す。
Ｘは好ましくはＮまたはＣＨを表し、Ｚは好ましくはＣＨを表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、好ましくは、少なくとも１つがハロゲン原子を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、好ましくは、少なくとも１つが塩素原子またはフッ素原子を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、好ましくは、少なくとも１つがＣ１−４アルキル基を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、好ましくは、少なくとも１つがＣ１−４アルコキシ基を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、好ましくは、少なくとも１つがＣ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表す。
好ましくは、Ｒ５およびＲ６が、ハロゲン原子（より好ましくは塩素原子またはフッ素原子）、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、Ｒ７およびＲ８が水素原子を表す。
Ｒ９およびＲ１０は好ましくは水素原子を表す。
Ｒ１１は好ましくは基（ｉ）を表す。
Figure 2010077131
 （上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、Ｒ２２およびＲ２３は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基を表す）
Ｒ１１は好ましくは基（ｉｉ）を表す。
Figure 2010077131
 （上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、Ｒ２２およびＲ２３は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基を表す）
Ｒ１１は好ましくは基（ｉｉｉ）を表す。
Figure 2010077131
 （上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、Ｒ２２およびＲ２３は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基を表す）
Ｒ１１は好ましくは基（ｉｖ）を表す。
Figure 2010077131
 （上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、Ｒ２２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基を表す）
基（ｉ）および（ｉｉ）において、Ｒ２３は好ましくは水素原子を表す。
Ｒ１１は好ましくはイミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、または１，３，４−オキサジアゾリル基からなる群から選択される置換されていてもよいアゾリル基を表す。
式（Ｉ）の化合物の好ましい群としては、式（Ｉａ）の化合物が挙げられる。
Figure 2010077131
 （上記式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルコキシ基を表し、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
Ｒ２１は、アゾリル基を表し、アゾリル基上の１以上の水素原子は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基により置換されていてもよい）
Ｒ１５およびＲ１６は好ましくはメトキシを表す。
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は好ましくは少なくとも１つがハロゲン原子を表す。
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は好ましくは少なくとも１つが塩素原子またはフッ素原子を表す。
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は好ましくは少なくとも１つがＣ１−４アルキル基を表す。
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は好ましくは少なくとも１つがＣ１−４アルコキシ基を表す。
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は好ましくは少なくとも１つがＣ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表す。
好ましくは、Ｒ１７およびＲ１８が、ハロゲン原子（より好ましくは塩素原子またはフッ素原子）、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、Ｒ１９およびＲ２０が水素原子を表す。
Ｒ２１は好ましくは前記基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）を表す。
Ｒ２１は好ましくはイミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、または１，３，４−オキサジアゾリル基からなる群から選択される置換されていてもよいアゾリル基を表す。
式（Ｉ）の化合物のより好ましい群としては、式（Ｉｂ）の化合物が挙げられる。
Figure 2010077131
 （上記式中、ＭｅＯはメトキシ基を表し、ＸはＣＨまたはＮを表し、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、Ｒ２１は、前記基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）を表す）
式（Ｉｂ）において、Ｒ２１は好ましくは基（ｉ）（基中、ＱはＯを表す）を表し、より好ましくは、Ｒ２２およびＲ２３の両方が水素原子を表すか、あるいはいずれか一方が水素原子を表し、もう一方がＣ１−４アルキルを表す。
式（Ｉｂ）において、Ｒ２１は好ましくは基（ｉｉｉ）（基中、ＱはＳを表す）を表し、より好ましくは、Ｒ２２およびＲ２３の両方が水素原子を表すか、あるいはいずれか一方が水素原子を表し、もう一方がＣ１−４アルキルを表す。
本発明による化合物の具体例としては、実施例１〜７５に記載の化合物が挙げられる。
本発明による化合物のより好ましい具体例としては、下記の化合物が挙げられる。カッコ内の数字は実施例番号を示す。
（４）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア、
（２７）Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア、
（２８）Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア、および
（３８）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア。
本発明による化合物はその薬学上許容される塩とすることができる。好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；フマル酸、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩のような有機酸塩；およびグリシン酸塩、フェニルアラニン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。
本発明の化合物は、例えば、スキーム１およびスキーム２にしたがって製造できる。
スキーム１
Figure 2010077131
 （Ｒ’はＣ１−６アルキル基等を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＸは式（Ｉ）で定義した内容と同義である）
本発明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、または常法によって容易に製造できる。例えば、4-クロロキノリン誘導体はOrg.Synth.Col.Vol.3,272(1955),Acta Chim. Hung.,112,241(1983)、または、WO98/47873などに記載されるような慣用的手段によって合成することができる。
あるいは、４−クロロキナゾリン誘導体は、まず、（１）安息香酸エステルをホルムアミドと反応させてキナゾロン誘導体を得、ついで（２）トルエンまたはスルホランを溶媒として使用してオキシ塩化リンの存在下、４−キナゾロン誘導体を加熱することにより製造できる。キナゾロン誘導体は安息香酸エステル、ナトリウムメトキシド、ホルムアミド、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやメタノールのような溶媒の存在下で合成するのが一般的である。
つぎに、適当な溶媒中あるいは無溶媒中において、ニトロフェノールに対し４−クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させ、４−（ニトロフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を合成した後、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、触媒（例えば、水酸化パラジウム−炭素、パラジウム−炭素） の存在下、水素雰囲気下において攪拌すると４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得られる。あるいはまた、アミノフェノールに対し、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、４−クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体をさせると４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得られる。
あるいは、４−（アミノフェノキシ）キナゾリン誘導体は、アミノフェノールを水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、有機溶媒に溶解した４−クロロキナゾリン誘導体と相関移動触媒（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド）の存在下、または触媒なしで、２相系反応させることによって製造できる。
スキーム２
Figure 2010077131
 （Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＸは式（Ｉ）で定義された内容と同義である）
得られた４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を塩基の存在下、酸クロリドあるいは酸無水物と反応させ、ついで、水素化リチウムアルミニウム等により還元することにより、Ｒ９に置換基を挿入することができる（工程１Ａ）。
あるいは、得られた４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体をアルデヒドあるいはケトンと反応させ、イミン形成後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム等により、Ｒ９に置換基を挿入することができる（工程１Ｂ）。
Ｒ９に置換基が導入された誘導体を公知の方法にしたがってイソシアナート誘導体と作用させ（工程２）、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、適当なアルキル化剤（Ｒ１０Ｈａｌ）を作用させる（工程３）ことにより式（Ｉ）の化合物を製造できる。
Ｒ９およびＲ１０は、また、Ｒ９および／またはＲ１０が水素原子であるウレア誘導体に塩基（例えば、水素化ナトリウム）存在下、適当なアルキル化剤（Ｒ１０Ｈａｌ）を作用させる（工程３）ことによっても導入できる（工程５および７）。
Ｒ９および／またはＲ１０が水素原子であるウレア誘導体は、スキーム１において得られた４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体に、公知の方法に従ってイソシアナート誘導体を作用させるか、あるいは、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、トリホスゲン添加後に適当なアミン誘導体（Ｒ１１ＮＨ２，Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ）を作用させることにより製造できる（工程４および６）。
ＹがＳである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１において、適当な溶媒（例えば、クロロベンゼン）中、アミノチオフェノール誘導体に対し４−クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させることにより４−（キノリルスルファニル）アニリン誘導体あるいは４−（キナゾリニルスルファニル）アニリン誘導体を得、次いでスキーム２に従ってウレア部分を形成することにより得ることができる。
化合物の用途/医薬組成物
本発明における化合物は、インビボにおいて腫瘍増殖抑制作用を有する（薬理試験例２、３、および４）。
本発明による化合物は、また、インビトロにおいてヒトKDRを安定に発現するNIH3T3細胞をVEGF（vascular endothelial growth factor）で刺激したときに起こるヒトKDR細胞内領域の自己リン酸化活性を阻害する（薬理試験例１）。VEGF がVEGFのレセプターとして細胞膜上に存在するKDRに結合すると、KDR細胞内領域のチロシンキナーゼによる自己リン酸化を介し、MAPK(mitogen-activated protein kinase)の活性化などを引き起こす（Shibuya M, Ito N, Claesson-Welsh L., in Curr. Topics Microbiol Immunol., 237, 59-83 (1999); Abedi, H. and Zachary, I., J. Biol. Chem., 272, 15442-15451 (1997)）。MAPKの活性化は血管新生における血管内皮細胞の増殖に重要な役割を担うことが知られている（Merenmies, J. et al., Cell Growth & Differ., 83-10 (1997); Ferrara, N. and Davis-Smyth, T., Endocr. Rev., 18, 4-25 (1997)）。従って本発明による化合物は血管新生抑制作用を有する。
病態部位における血管新生は、主として、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫のような疾患、ならびに固形癌の転移と深く結びついていることが知られており（Folkman, J. Nature Med. 1: 27-31 (1995); Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65 (1996)）、本発明による化合物は、これらの治療に用いることができる。
本発明によれば、本発明による化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明による医薬組成物は腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫のような疾患、ならびに固形癌の転移の治療に用いることができる。
本発明による化合物は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。したがって、本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型に処方される。
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射剤、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などの薬学上許容される担体を用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加して製造することができる。
本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．５−５０重量％、好ましくは、１−２０重量％である。
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば０．０１−１００mg/ｋｇ、好ましくは、０．１−５０mg/kgの範囲であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
本発明による化合物は他の医薬と組み合わせて投与することができる。投与は、同時にあるいは経時的にすることができる。例えば、対象疾患が悪性腫瘍の場合、本発明による化合物を標的となる血管の血管内皮細胞に作用させることにより腫瘍を退縮させ、ついで、抗癌剤を投与することにより腫瘍を効果的に消滅させることができる。抗癌剤の種類や投与間隔等は癌の種類や患者の状態に依存して決定できる。悪性腫瘍以外の疾患も同様に治療できる。
本発明によれば、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、およびカポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療に用いられる医薬の製造のための、本発明による化合物の使用が提供される。
本発明によればまた、治療上の有効量の本発明による化合物と、必要であれば薬学上許容される担体とを哺乳類（例えば、ヒト）に投与する工程を含んでなる、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、およびカポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療方法が提供される。
本発明によれば、更にまた、本発明による化合物を標的血管の血管内皮細胞と接触させることを含んでなる、標的血管の血管新生を阻害する方法が提供される。標的血管としては、疾患の原因となる組織（例えば、腫瘍組織、網膜症組織、関節リウマチ組織）への栄養補給に関与する血管が挙げられる。本発明による化合物と血管内皮細胞との接触は、例えば、全身投与（静脈内投与、経口投与等）、局所投与（経皮投与、関節内投与等）、キャリアーを用いる薬物ターゲティング（リポソーム、リピッドマイクロスフェアー、高分子化医薬等）により実施できる。
以下実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
実施例１：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−イソキサゾリル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（２０ｍｇ）をクロロベンゼン（２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロベンゼン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（１８ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。次に３−イソキサゾールアミン（１０ｍｇ）を加えて、さらに１１０℃で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去した。残さをクロロホルム／メタノール展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を２ｍｇ、収率８％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋＋１）
実施例２：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（２０ｍｇ）をクロロベンゼン（２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロベンゼン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（１８ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。次に３−メチル−５−イソキサゾールアミン（１２ｍｇ）を加えて、さらに１１０℃で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去した。残さをクロロホルム／メタノール展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５ｍｇ、収率１８％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．２８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋＋１）
実施例３：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−イソキサゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロアニリン（８００ｍｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３７８ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に３−アミノイソキサゾール（２５２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、得られた精製物に１０％塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、ここで得られた結晶をエーテル洗浄し表題の化合物を５５４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋＋１）
実施例４：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（３８ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を７８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．４２（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｂｒ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５３，４５５（Ｍ＋−１）
実施例５：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（３２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０７−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ），３．９７（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ）
質量分析値 （ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋−１）
実施例６：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
２−フルオロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（３７ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ、ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．０２（６Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）
質量分析値 （ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋−１）
実施例７：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロアニリン（８００ｍｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３７８ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（２９４ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、得られた精製物に１０％塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、ここで得られた結晶をエーテル洗浄し表題の化合物を６６９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋＋１）
実施例８：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア 塩酸塩
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロアニリン（８００ｍｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３７８ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（２９４ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた固体をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、得られた精製物に１０％塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、ここで得られた結晶をエーテル洗浄し表題の化合物を５９８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ２．３８（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋＋１）
実施例９：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（８００ｍｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３７８ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（２７０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を６３６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．００−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｂｒ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋＋１）
実施例１０：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（１５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を２０．０ｍｇ、収率３５．２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．５６（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋−１）
実施例１１：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（１５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を９．８ｍｇ、収率１７．３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ１，４００ＭＨｚ）：δ２．２７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋−１）
実施例１２：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４３ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（１５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を１９．０ｍｇ、収率３２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋−１）
実施例１３：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４３ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（１５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を１８．１ｍｇ、収率３１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．１８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋−１）
実施例１４：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４２ｍｇ）をクロロホルム（２．０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１９ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（１４ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。固形物にジエチルエーテルを加え、濾過した。濾液を濃縮し、メチルアルコールを加えて、出てきた結晶を濾過し、表題の化合物を８．８ｍｇ、収率１５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．３８（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋−１）
実施例１５：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（８４ｍｇ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３８ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソキサゾール（２７ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。得られた固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を３４．２ｍｇ、収率３０％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．１８（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｂｒ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋−１）
実施例１６：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソチアゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（２２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を１７．５ｍｇ、収率２９．７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．３８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋−１）
実施例１７：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソチアゾリル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４３ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（２２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を１３．７ｍｇ、収率２２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋−１）
実施例１８：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（３−メチル−５−イソチアゾリル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（８４ｍｇ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３８ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に５−アミノ−３−メチルイソチアゾール（３８ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。ジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を３２．２ｍｇ、収率２７％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，６Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｒ，１Ｈ），１０．５９（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋−１）
実施例１９：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１Ｈ−５−ピラゾリル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（２０ｍｇ）をクロロベンゼン（２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロベンゼン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（１８ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。次に１Ｈ−５−ピラゾールアミン（１０ｍｇ）を加えて、さらに１１０℃で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去した。残さをクロロホルム／メタノール展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を１ｍｇ、収率４％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ＋＋１）
実施例２０：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（１Ｈ−５−ピラゾリル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（２０ｍｇ）をクロロベンゼン（１．５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）に溶解した後、クロロベンゼン（０．５ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（１９ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。次に１Ｈ−５−ピラゾールアミン（１０ｍｇ）を加えて、さらに１００℃で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去した。残さをクロロホルム／メタノール展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を３ｍｇ、収率１１％で得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ＋＋１）
実施例２１：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３００ｍｇ）をクロロホルム（６ｍｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１４２ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチルチアゾール（１１９ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、１０％塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、表題の化合物を３８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．１１（３Ｈ，ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋−１）
実施例２２：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍｌ）、ピリジン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（４５ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に２−アミノ−４−メチルチアゾール（３８ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を９０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋−１）
実施例２３：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（９５ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）、ピリジン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（４５ｍｇ）を加えて室温で１０分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（５４ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を２９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋＋１）
実施例２４：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を６２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３，４８５（Ｍ＋−１）
実施例２５：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を２９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８３，４８５（Ｍ＋−１）
実施例２６：Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１７（Ｍ＋−１）
実施例２７：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１２ｇ）をクロロホルム（３５０ｍｌ）、トリエチルアミン（５０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１２ｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。次に２−アミノチアゾール（４．７７ｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をさらにメタノールで洗浄しろ別した。このものに１０％塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、得られた結晶をエーテル・エタノールの混液で洗浄し表題の化合物を１１．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋＋１）
実施例２８：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア塩酸塩
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１０ｇ）をクロロホルム（３００ｍｌ）、トリエチルアミン（４０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１０ｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。次に２−アミノ−４−メチルチアゾール（４．３６ｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）した。得られた精製物に１０％塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、得られた結晶をエーテル洗浄し表題の化合物を６．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ２．２４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋＋１）
実施例２９：エチル ２−｛２−［（｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリノ｝カルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセテート
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた（２−アミノ−４−チアゾリル）酢酸エチルエステル（７６ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋−１）
実施例３０：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた２−アミノ−４−ｔ−ブチルチアゾール（６４ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３６（ｓ，９Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｓ、１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋−１）
実施例３１：エチル２−｛２−［（｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリノ｝カルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝アセテート
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた（２−アミノ−４−チアゾリル）酢酸エチルエステル（７６ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を２３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５４１（Ｍ＋−１）
実施例３２：Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭素酸塩（１０６ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５３４（Ｍ＋−１）
実施例３３：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ’−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた２−アミノ−４−ｔ−ブチルチアゾール（６４ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３６（ｓ，９Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｓ、１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋−１）
実施例３４：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた２−アミノ−５−クロロチアゾール（７０ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８９，４９１（Ｍ＋−１）
実施例３５：Ｎ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた２−アミノ−５−ブロモチアゾール臭素酸塩（１０６ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．４９（ｍ，４Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ．Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．９９（ｂｒ，１Ｈ），１１．０２（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１８，５２０（Ｍ＋−１）
実施例３６：Ｎ−（５−アセチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチアゾール（６４ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１１．２３（ｂｒ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋−１）
実施例３７：Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（３０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、クロロホルム（０．２ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（２７ｍｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。つぎに、クロロホルム（０．６ｍｌ）に溶解させた２−アミノ−５−クロロチアゾール（７０ｍｇ）を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を１２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．００（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒ、１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋−１）
実施例３８：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノチアゾール（４９ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を３１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．６１（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ＋−１）
実施例３９：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチルチアゾール（５８ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を１８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５６（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋−１）
実施例４０：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（５０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を３３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．６１（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋−１）
実施例４１：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−４−メチルチアゾール（６０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を１５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），４．００（６Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋−１）
実施例４２：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノチアゾール（１５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を１９．０ｍｇ、収率３３．４％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．９９（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，６Ｈ），７．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，３Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋−１）
実施例４３：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチルチアゾール（１７ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を２２．５ｍｇ、収率３８．２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，９．０３Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋−１）
実施例４４：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノ−４−メチルチアゾール（１７ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を１１．８ｍｇ、収率２０．０％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．３８（ｄ，Ｊ＝０．９７Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋−１）
実施例４５：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（４０ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（２０ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（２４ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製（クロロホルム：アセトン＝２：１）し、表題の化合物を２５．８ｍｇ、収率４２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋−１）
実施例４６：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（８４ｍｇ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３８ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノチアゾール（２８ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。次に固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を７７．５ｍｇ、収率６６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．９９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），７．１３（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５６（Ｍ＋−１）
実施例４７：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（８４ｍｇ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３８ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチルチアゾール（３２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。次に固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を８１．５ｍｇ、収率７０％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），７．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋−１）
実施例４８：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（８４ｍｇ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３８ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノ−４−メチルチアゾール（３２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。次に固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を７８．３ｍｇ、収率６８％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，６Ｈ），６．６４（Ｂｒ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋−１）
実施例４９：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］アニリン（８４ｍｇ）をクロロホルム（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（３８ｍｇ）を加えて室温で５分間攪拌した。次に２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（４２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。次に固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を８６．４ｍｇ、収率６８％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋−１）
実施例５０：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（７０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４５−８．５０（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．００−７．２４（２Ｈ，ｍ），６．４２−６．４８（１Ｈ，ｍ），４．０３（６Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋−１）
実施例５１：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（７０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を６２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋−１）
実施例５２：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（７０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を７２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３０−８．６０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．７０（５Ｈ，ｍ），６．３０−６．５０（１Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋−１）
実施例５３：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（６８ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋−１）
実施例５４：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（４７ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９８（６Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋−１）
実施例５５：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（４９ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０３−８．１５（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０７（３Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０３（６Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋−１）
実施例５６：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−メチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（４９ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋−１）
実施例５７：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（４３ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋−１）
実施例５８：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（５２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２０−８．３０（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋−１）
実施例５９：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を７２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋−１）
実施例６０：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−メチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４２ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を６８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９９（６Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋−１）
実施例６１：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−メチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４３ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を７１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３０（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋−１）
実施例６２：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４４ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ，），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４７８，４７９（Ｍ＋−１）
実施例６３：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４３ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６８，４６９（Ｍ＋−１）
実施例６４：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−３−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４１ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｂｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋−１）
実施例６５：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４１ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を２１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋−１）
実施例６６：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（４１ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４８４，４８６（Ｍ＋−１）
実施例６７：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を３２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．３１（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．２３（４Ｈ，ｍ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９６，４９８（Ｍ＋−１）
実施例６８：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．３１（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．０８（２Ｈ，ｍ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋−１）
実施例６９：Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，５−ジメチルフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，５−ジメチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０８（２Ｈ，ｍ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋−１）
実施例７０：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−［５−（エチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール（５５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を３１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋−１）
実施例７１：Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝−Ｎ’−［５−（エチルスルファニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール（６０ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を５３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋−１）
実施例７２：Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（６５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋−１）
実施例７３：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ウレア
３−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール（６５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題化合物３０を６３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋−１）
実施例７４：Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール（６５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を４９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋−１）
実施例７５：Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ’−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝ウレア
４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２，３−ジメチルアニリン（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン（１００ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。次に２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール（６５ｍｇ）を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム／アセトンで展開するＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を２８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ）
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋−１）
実施例１〜７５に記載の化合物の構造を示すと下記の通りである。
Figure 2010077131
Figure 2010077131
Figure 2010077131
Figure 2010077131
Ａ：エトキシカルボニルメチル、ｔＢｕ：ｔ−ブチル、Ａｃ：アセチル、Ｅｔ：エチル、ｃＰｒ：シクロプロピル、ＥｔＳ：エチルチオ。
薬理試験例１：ＥＬＩＳＡ法を用いるＫＤＲリン酸化阻害活性の測定
ヒトＫＤＲをトランスフェクションしたＮＩＨ３Ｔ３細胞（Sawano A et al., Cell Growth & Differentiation, 7, 213-221 (1996)，“Flt-1 but not KDR/Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular encothelial growth factor”）を５％炭酸ガスインキュベーター内において１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社より購入）で５０〜７０％コンフルエントとなるまで培養した。ハーベストした細胞を同培地でコラーゲンタイプ１コート９６ウェル平底プレートに１．５×１０４個／ウェルとなるように播種し３７℃で１晩培養した。０．１％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地に交換し、ジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質を各ウェルに添加して３７℃で更に１時間培養した。ヒト組換え型血管内皮増殖因子（以下、ＶＥＧＦと略す）を最終濃度が１００ｎｇ／ｍｌとなるように添加し、３７℃で２分間細胞を刺激した。培地を除去し細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で洗浄後、可溶化緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、５ｍＭオルトバナジル酸ナトリウム、５ｍＭエチレンジアミン４酢酸２ナトリウム、２ｍＭ Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）を５０μｌ添加し、４℃で２時間振蕩して細胞抽出液を調製した。
ＥＬＩＳＡ用マイクロプレート（Ｍａｘｉｓｏｒｐ；ＮＵＮＣ社より購入）に５μｇ／ｍｌの抗ホスホ−チロシン抗体（ＰＹ２０；Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社より購入）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を５０μｌ加えて、４℃で１晩静置し固相化を行った。プレートを洗浄した後、ブロッキング液を３００μｌ添加し室温で２時間静置してブロッキングを行った。洗浄後、上記の細胞抽出液を全量移し４℃で１晩静置した。洗浄後、抗ＫＤＲ抗体（サンタクルーズ社より購入）を室温１時間反応させ、さらに洗浄後、ペルオキシダ−ゼ標識した抗ウサギＩｇ抗体（アマシャム社より購入）を室温１時間反応させた。洗浄後、ペルオキシダ−ゼ用発色基質（住友ベークライト社より購入）を添加して反応を開始した。適当な発色が得られた後、反応停止液を添加し反応を止めマイクロプレートリーダーにより４５０ｎｍの吸光度を測定した。薬物を添加せずＶＥＧＦを添加した場合の吸光度を１００％のＫＤＲリン酸化活性、薬物及びＶＥＧＦを添加していない場合の吸光度を０％のＫＤＲリン酸化活性として各ウェルのＫＤＲリン酸化活性を求めた。被験物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合におけるＫＤＲのリン酸化に対する阻害率を求め、被験物質のＫＤＲリン酸化５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
本発明の化合物群の代表例に関して、ＫＤＲリン酸化阻害活性を表２に示す。
Figure 2010077131
Figure 2010077131
薬理試験例２：ヒト肺癌細胞（ＬＣ−６）に対する抗腫瘍活性の測定
ヒト肺癌細胞（ＬＣ−６）（実験動物中央研究所から入手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が１００ｍｍ３程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように１群４匹ずつに群分けをし、２０ｍｇ／ｋｇとなるように被験化合物を、対照群には媒体を９日間毎日、１日１回経口投与した。投与開始日の腫瘍体積を１としたときの対照群のＸ日目の腫瘍体積をＣＸ、被験化合物投与群の腫瘍体積をＴＸとし、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩＲ）＝（１−ＴＸ／ＣＸ）×１００を求めた。
本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍増殖抑制率を表３に示す。
Figure 2010077131
薬理試験例３：ヌードラットを用いたヒト肺癌細胞（ＬＣ−６）に対する抗腫瘍活性の測定
ヒト肺癌細胞（ＬＣ−６）（実験動物中央研究所から入手）をヌードラットに移植し、腫瘍体積が７００ｍｍ３程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように１群４匹ずつに群分けをし、０．２、０．５、１．０および５．０ｍｇ／ｋｇとなるように被験化合物を、対照群には媒体を１４日間毎日、１日１回経口投与した。投与開始日の腫瘍体積を１としたときの対照群のＸ日目の腫瘍体積をＣＸ、被験化合物投与群の腫瘍体積をＴＸとし、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩＲ）＝（１−ＴＸ／ＣＸ）×１００を求めた。
本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍増殖抑制率を表４に示す。
Figure 2010077131
 薬理試験例４：化合物４のヌードマウスを用いたヒト肺癌細胞（A５４９）あるいはヒト大腸癌細胞（LS174T）に対する抗腫瘍活性の測定
ヒト大腸癌細胞（LS174T）（アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手）あるいはヒト肺癌細胞（A５４９）（理化学研究所細胞開発銀行から入手）をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が１５０ｍｍ３程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように１群４匹ずつに群分けをし、５および２０ｍｇ／ｋｇとなるように被験化合物を、対照群には媒体を９日間毎日、１日１回経口投与した。投与開始日の腫瘍体積を１としたときの対照群のＸ日目の腫瘍体積をＣＸ、被験化合物投与群の腫瘍体積をＴＸとし、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩＲ）＝（１−ＴＸ／ＣＸ）×１００を求めた。
本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍増殖抑制率を表５に示す。
Figure 2010077131

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
    Figure 2010077131
     （上記式中、
    ＸおよびＺは、それぞれ、ＣＨまたはＮを表し、
    Ｙは、ＯまたはＳを表し、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は同一または異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、このＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アミノ基（このアミノ基の１または２の水素原子は、それぞれ、Ｃ１−４アルキル基（このＣ１−４アルキル基は水酸基またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてよい）、基Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはＣ１−４アルキル基（このアルキル基は水酸基またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい）を表す）、または基Ｒ１４−（Ｓ）ｍ−（Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル基により置換されていてもよい飽和または不飽和の３−７員炭素環式基または複素環式基を表し、ｍは０または１を表す）により置換されていてもよく、
    Ｒ４は、水素原子を表し、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
    Ｒ９およびＲ１０は同一または異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−４アルキルカルボニル基を表し、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−４アルキルカルボニル基のアルキル部分は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基（アミノ基はＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基に置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の３−７員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、
    Ｒ１１は、アゾリル基を表し、アゾリル基上の１以上の水素原子は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基により置換されていてもよい）
  2. Ｒ１、Ｒ９およびＲ１０が水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
  3. ＸがＮまたはＣＨを表し、ＺがＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
  4. 式（Ｉａ）で表される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2010077131
     （上記式中、
    Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
    Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルコキシ基を表し、
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
    Ｒ２１は、アゾリル基を表し、アゾリル基上の１以上の水素原子は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基により置換されていてもよい）
  5. Ｒ１５およびＲ１６がメトキシを表す、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の少なくとも１つがハロゲン原子を表す、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の少なくとも１つが塩素原子またはフッ素原子を表す、請求項４に記載の化合物。
  8. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の少なくとも１つがＣ１−４アルキル基を表す、請求項４に記載の化合物。
  9. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の少なくとも１つがＣ１−４アルコキシ基を表す、請求項４に記載の化合物。
  10. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の少なくとも１つがＣ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表す、請求項４に記載の化合物。
  11. Ｒ２１が基（ｉ）を表す、請求項４に記載の化合物。
    Figure 2010077131
     （上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、Ｒ２２およびＲ２３は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基を表す）
  12. Ｒ２１が基（ｉｉ）を表す、請求項４に記載の化合物。
    Figure 2010077131
     （上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、Ｒ２２およびＲ２３は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基を表す）
  13. Ｒ２１が基（ｉｉｉ）を表す、請求項４に記載の化合物。
    Figure 2010077131
     （上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、Ｒ２２およびＲ２３は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基を表す）
  14. Ｒ２１が基（ｉｖ）を表す、請求項４に記載の化合物。
    Figure 2010077131
     （上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、Ｒ２２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基を表す）
  15. Ｒ２１が置換されていてもよいチアゾリル基を表す、請求項４に記載の化合物。
  16. Ｒ２１が置換されていてもよいオキサゾリル基を表す、請求項４に記載の化合物。
  17. Ｒ２１が置換されていてもよいイソチアゾリル基を表す、請求項４に記載の化合物。
  18. Ｒ２１が置換されていてもよいイソキサゾリル基を表す、請求項４に記載の化合物。
  19. Ｒ２１が置換されていてもよいピラゾリル基を表す、請求項４に記載の化合物。
  20. Ｒ２１が置換されていてもよい１，２，４−チアジアゾリル基を表す、請求項４に記載の化合物。
  21. Ｒ２１が置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾリル基を表す、請求項４に記載の化合物。
  22. Ｒ２１が置換されていてもよい１，３，４−チアジアゾリル基を表す、請求項４に記載の化合物。
  23. Ｒ２１が置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾリル基を表す、請求項４に記載の化合物。
  24. 式（Ｉｂ）で表わされる、請求項４に記載の化合物。
    Figure 2010077131
     （上記式中、
    ＭｅＯはメトキシ基を表し、
    Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
    Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、
    Ｒ２１は、基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）：
    Figure 2010077131
     （上記式中、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、Ｒ２２およびＲ２３は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基（このアミノ基上の１または２の水素原子は同一または異なっていてもよくＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、またはＣ３−５環状アルキル基を表す）
    を表す）
  25. Ｒ２１が基（ｉ）（基中、ＱはＯを表す）を表す、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ２２およびＲ２３の両方が水素原子を表すか、あるいはいずれか一方が水素原子を表し、もう一方がＣ１−４アルキルを表す、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ２１が基（ｉｉｉ）（基中、ＱはＳを表す）を表す、請求項２４に記載の化合物。
  28. Ｒ２２およびＲ２３の両方が水素原子を表すか、あるいはいずれか一方が水素原子を表し、もう一方がＣ１−４アルキルを表す、請求項２７に記載の化合物。
  29. 下記なる群から選択される化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物：
    （４）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレア、
    （２７）Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア、
    （２８）Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア、および
    （３８）Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イル）ウレア。
  30. 請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む、医薬組成物。
  31. 腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、およびカポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療に使用される、請求項３０に記載の医薬組成物。
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