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JP2009539868A - 有機化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するヘテロ環式誘導体を提供する。ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するためのこのような誘導体を使用する方法およびこのような誘導体を含む医薬組成物も包含する。

Description

技術分野
本発明は、一般に、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤、例えば、ヘテロ環式誘導体、および、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素が介在する疾患、好ましくはＳＣＤ１、とりわけ高脂質レベルに関する疾患、循環器疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、皮膚科疾患などを含む様々なヒト疾患を処置および／または予防するためのこのような化合物の使用の分野に関する。
発明の背景
アシルデサチュラーゼ酵素は、食事源または肝臓におけるデノボ合成のいずれかに由来の脂肪酸における二重結合の形成を触媒する。哺乳動物において、少なくとも３種の脂肪酸デサチュラーゼが、それぞれ異なる特異性で存在する：９−１０、６−７および５−６位でそれぞれ二重結合を導入するデルタ−９、デルタ−６およびデルタ−５。
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、補酵素Ａ（ＣｏＡ）と結合したとき、補助因子（他の薬剤）、例えば、ＮＡＤＰＨ、シトクロムｂ５、シトクロムｂ５レダクターゼ、Ｆｅおよび分子Ｏ２と作用し、二重結合を飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位（デルタ９）に導入する。好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ（１６：０）およびステアロイル−ＣｏＡ（１８：０）であり、これはそれぞれパルミトレオイル−ＣｏＡ（１６：１）およびオレイル−ＣｏＡ（１８：１）に変換する。得られたモノ不飽和脂肪酸は、さらなる脂肪酸エロンガーゼによる代謝またはリン脂質、トリグリセリドおよびコレステロールエステルへの結合のための基質である。多くの哺乳動物のＳＣＤ遺伝子がクローニングされた。例えば、２個の遺伝子がヒト（ｈＳＣＤ１およびｈＳＣＤ５）において同定され、４個のＳＣＤ遺伝子がマウス（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３およびＳＣＤ４）から単離された。ＳＣＤの基本的な生物学的役割はラットおよびマウスにおいて１９７０年代以来（Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445; de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290)で知られていたが、つい最近になって、ヒト疾患の進行に直接関わっていた。
２個のヒトＳＣＤ遺伝子は、ｈＳＣＤ１がBrownlie et al.によるＰＣＴ公開特許出願ＷＯ０１／６２９５４（その内容を出典明示により包含させる）、そして、ｈＳＣＤ２がＰＣＴ公開特許出願ＷＯ０２／２６９４４（その内容を出典明示により包含させる）により記載されている。
今日までに、具体的にＳＣＤ活性を阻害または調節する既知の小分子であり薬剤のような化合物のみが、下記ＰＣＴ公開特許出願：ＷＯ０６／０３４３３８、ＷＯ０６／０３４４４６、ＷＯ０６／０３４４４１、ＷＯ０６／０３４４４０、ＷＯ０６／０３４３４１、ＷＯ０６／０３４３１５、ＷＯ０６／０３４３１２、ＷＯ０６／０３４２７９、ＷＯ０６／０１４１６８、ＷＯ０５／０１１６５７、ＷＯ０５／０１１６５６、ＷＯ０５／０１１６５５、ＷＯ０５／０１１６５４およびＷＯ０５／０１１６５３において見いだされた。ＳＣＤ阻害剤は、また、Zhao et al., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007およびＰＣＴ公開特許出願ＷＯ０６／１３０９８６およびＷＯ０７／００９２３６において記載されている。
上記化合物の発見以前は、基質ステアリン酸の類似体である、ある種の長鎖炭化水素類のみがＳＣＤ活性の研究のために使用されていた。既知の例は、チア脂肪酸、シクロプロペノイド脂肪酸およびある種の共役リノール酸異性体を含む。具体的に、シス−１２、トランス−１０共役リノール酸は、ＳＣＤ酵素活性を阻害し、ＳＣＤのｍＲＮＡの量を減少させるが、共役リノール酸のシス−９、トランス−１１異性体はこの生物学的活性を有さないものと信じられていた。シクロプロペノイド脂肪酸、例えば、ステルクリア(stercula)および綿実において見いだされるものは、また、ＳＣＤ活性を阻害することが既知である。例えば、ステルクリン酸（８−（２−オクチルシクロプロペニル）オクタン酸）およびマルバル酸（７−（２−オクチルシクロプロペニル）ヘプタン酸）は、ステルクリン酸およびマルバル酸脂肪酸のＣ１８およびＣ１６誘導体であり、それぞれ、それらのＣ９−Ｃ１０の位置にシクロプロペン環を有している。これらの物質は、阻害剤として作用してＣｏＡに結合し、酵素複合体と直接相互作用することによりＳＣＤ酵素活性を阻害し、したがってデルタ−９不飽和化を阻害すると信じられている。ＳＣＤ活性を阻害し得る他の薬剤は、チア脂肪酸、例えば、９−チアステアリン酸（８−ノニルチオオクタン酸とも呼ばれる）およびチオエステル部分を有する他の脂肪酸を含む。
現在、一般にヒトに疾病の進行にＳＣＤ活性が直接関わっているということが強力に証明されつつあるため、ＳＣＤ酵素活性の小分子阻害剤に対する大きな未解決の要請がある：例えば、Attie, A.D. et al., “Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia”, J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907； Cohen, P. et al., “Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss”, Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntambi, J. M. et al., “Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against 脂肪症”, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6、Gutierrez-Juarez, R. et al. “Critical role of stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1) in the onset of diet-induced hepatic insulin resistance”, J. Clin. Invest. (2006), Vol 116, No. 6, pp. 1686-95、Dobrzyn A. and Dobrzyn P. “stearoyl-CoA desaturase - a new player in skeletal muscle metabolism regulation”, J. Physiol Pharmacol. (2006), Vol 57 Suppl 10, pp. 31-42、Sampath, H. et al., “stearoyl-CoA desaturase-1 mediates the pro-lipogenic effects of dietary saturated fat”, J. Biol. Chem., (2007), Vol. 282, No. 4, pp 2483-93、Xu H. et al., “Hepatic knockdown of stearoyl-CoA desaturase-1 via RNA interference in obese mice decreases lipid content and change sfatty acid composition”, Front. Biosci. (2007), Vol. 12, pp 3781-94参照。
本発明は、ＳＣＤ活性の調節および脂質レベル、とりわけ血漿脂質レベルの制御において有用であり、そして、ＳＣＤ−介在疾患、例えば、脂質異常症に関連する疾患および脂質代謝の障害、とりわけ高脂質レベルに関する疾患、循環器疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなどの処置において有用である新規薬剤のような種類の化合物を提供することによりこの問題を解決する。
発明の要旨
本発明は、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するヘテロ環式誘導体を提供する。ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するためのこのような誘導体を使用する方法およびこのような誘導体を含む医薬組成物も包含する。
したがって、１つの局面において、本発明は式（Ｉ）：
Figure 2009539868
 〔式中、
Ｖは、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは直接結合から選択され；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｈ）またはＮから選択され；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（ＣＨ３）から選択され；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｔは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１は、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２は、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シアノおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２およびシアノからなる群から選択されるか；
または、２個の隣接したＲ４基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成でき、そして残りのＲ４基が、存在するとき、上記のとおりであり；
Ｒ５は、水素、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から選択される〕
で示される化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはそれらのプロドラッグを提供する。
さらなる局面において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＳＣＤ−介在疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の上記本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、ＳＣＤ生物学的活性に関連する疾患または状態、例えば、心疾患および／またはメタボリックシンドローム（脂質異常症、インスリン抵抗性および肥満を含む）により包含される疾患の処置、予防および／または診断において有用である化合物または医薬組成物を提供する。
さらなる局面において、本発明は、脂質レベル、例えば、増加した血漿脂質レベル、とりわけトリグリセリドまたはコレステロールレベルの増加に関連する疾患または状態を、このようなレベルの増加を有する患者において、予防または処置する方法であって、該患者に治療または予防有効量の本明細書に記載の組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、動物における脂質レベル、とりわけトリグリセリドおよびコレステロールレベルを減少する治療能力を有する新規化合物に関する。
さらなる局面において、本発明は、上記本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。１つの態様において、本発明は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト患者に投与するとき、トリグリセリドレベルを調節するか、または脂質異常症に関連する疾患および脂質代謝の障害を処置する有効量における本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。このような組成物の態様において、患者は、該化合物の投与前、高脂質レベル、例えば、血漿トリグリセリドまたはコレステロールの増加を有し、該化合物が該脂質レベルを減少するための有効量で存在する。
さらなる局面において、本発明は、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）が介在する疾患または状態を発症した患者を処置する、または疾患または状態の発症から患者を保護する方法であって、このような疾患または状態を有するか、またはこのような疾患または状態を発症する危険性を有する患者に、投与したとき患者におけるＳＣＤの活性を阻害する治療有効量の化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、脂質代謝および／または脂質ホメオスタシスに関連する様々な疾患を、本明細書に記載されている方法により同定される化合物を利用して処置する方法を提供する。それらにしたがって、試験化合物のライブラリーから同定するためのスクリーニングアッセイに基づいて該活性を有する様々な化合物、該ＳＣＤの生物学的活性を調節し、脂質、例えば、トリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、および／または全コレステロールの血清レベルに関連するヒト障害または状態の処置において有用である治療剤が本明細書に記載されている。さらなる局面において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＳＣＤ介在疾患または状態の処置のための薬剤の製造における上記本発明の化合物の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物に関する本発明の範囲が、限定はしないが、下記出願：
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ００／２５７６８；
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ９９／４７５０７；
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０１／６０４５８；
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０１／６０３６９；
ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ９４／２６７２０；
欧州公開特許出願、０４３８２３０；
欧州公開特許出願、１１８４４４２；
ＣＡ２，１１４，１７８；および米国特許第５，３３４，３２８号；
米国特許第５，３１０，４９９号；および
米国公開特許出願、２００３／０１２７６２７
に記載および／または請求されている全ての特定の化合物を含む既知の化合物を包含することを意図しない。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で示されている特定の化学基は、示される化学基において示されている全ての炭素原子数を示す簡潔な表記が前に付く。例えば、Ｃ７−Ｃ１２アルキルは７個から１２個の総炭素原子を有する下記定義のアルキル基を示し、そして、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルは４個から１２個の総炭素原子を有する下記定義のシクロアルキルアルキル基を示す。簡潔な表記における総炭素数は、記載されている基の置換基において存在し得る炭素を含まない。
したがって、本明細書および特許請求の範囲において使用されているとき、明細書に記載されていない限り、下記用語は示されている意味を有する：
“シアノ”は、−ＣＮラジカルを意味する；
“ヒドロキシ”は、−ＯＨラジカルを意味する；
“ニトロ”は、−ＮＯ２ラジカルを意味する；
“アミノ”は、−ＮＲ１４またはＮＲ１５ラジカルを意味する；
“メルカプト”は、−ＳＲラジカルを意味する；
“酸”は、−ＣＯＯＨラジカルを意味する；
“トリフルオロメチル”は、−ＣＦ３ラジカルを意味する；
“アルキル”は、炭素および水素原子のみを含み、不飽和なしであり、１個から１２個の炭素原子、好ましくは１個から８個の炭素原子または１個から６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルであり、単結合により分子の残りに結合しているもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などを意味する。本明細書において他に具体的に記載がない限り、アルキル基は所望により１個以上の下記基：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２により置換されていてよく、それぞれのＲ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、それぞれのＲ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
“アルケニル”は、炭素および水素原子のみを含み、少なくとも１個の二重結合を含み、２個から１２個の炭素原子、好ましくは２個から８個の炭素原子または２個から６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルであり、単結合により分子の残りに結合しているもの、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどを意味する。本明細書において他に具体的に記載がない限り、アルケニル基は所望により１個以上の下記基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２により置換されていてよく、それぞれのＲ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、それぞれのＲ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
“アルキニル”は、炭素および水素原子のみを含み、少なくとも１個の三重結合を含み、２個から１２個の炭素原子、好ましくは２個から８個の炭素原子または２個から６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルであり、単結合により分子の残りに結合しているものを意味する。本明細書において他に具体的に記載がない限り、アルキニル基は所望により１個以上の下記基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２により置換されていてよく、それぞれのＲ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
“アルキレン”および“アルキレン鎖”は、炭素および水素原子のみを含み、不飽和なしであり、１個から１２個の炭素原子、好ましくは１個から８個の炭素原子または１個から６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖二価炭化水素ラジカルであり、分子の残りがラジカル基に結合しているもの、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを意味する。アルキレン鎖は、鎖内の１個の炭素または鎖内の任意の２個の炭素を介して、分子の残りおよびラジカル基に結合し得る。具体的に本明細書に他に記載がない限り、アルキレン鎖は所望により１個以上の下記基：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６，−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２により置換されていてよく、それぞれのＲ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、それぞれのＲ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
“アルケニレン”および“アルケニレン鎖”は、炭素および水素原子のみを含み、少なくとも１個の二重結合を含み、２個から１２個の炭素原子または２個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖二価炭化水素鎖であり、分子の残りがラジカル基に結合しているもの、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを意味する。具体的に本明細書に他に記載がない限り、アルケニレン鎖は、所望により１個以上の下記基：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２により置換されていてよく、それぞれのＲ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、それぞれのＲ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。“アルキニレン”および“アルキニレン鎖”は、炭素および水素原子のみを含み、少なくとも１個の三重結合を含み、２個から１２個の炭素原子または２個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖二価炭化水素鎖であり、分子の残りがラジカル基に結合しているもの、例えば、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを意味する。具体的に本明細書に他に記載がない限り、アルキニレン鎖は、所望により１個以上の下記基：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２により置換されていてよく、それぞれのＲ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、それぞれのＲ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
“アルコキシ”は、式−ＯＲａのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは一般に上記定義のアルキルラジカルである。アルコキシラジカルのアルキル部分は、所望によりアルキルラジカルに対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。
“アルコキシアルキル”は、式−Ｒｂ−Ｏ−Ｒａのラジカルを意味し、ここで、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、そして、Ｒａは上記定義のアルキルラジカルである。該酸素原子はアルキレン鎖およびアルキルラジカル中の任意の炭素に結合し得る。アルコキシアルキルラジカルのアルキル部分は、所望によりアルキル基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。アルコキシアルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、所望によりアルキレン鎖に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。
“アリール”は、水素および炭素のみを含み、６個から１９個の炭素原子、好ましくは６個から１０個の炭素原子を有する芳香族性単環式または多環式炭化水素環系を意味し、ここで、環系は部分的に飽和であってよい。アリール基は、限定はしないが、基、例えば、フルオレニル、フェニル、インデニルおよびナフチルを含む。具体的に本明細書に他に記載がない限り、“アリール”または接頭語“アル（ar）−”（例えば、“アラルキル”中の）なる用語は、所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６、−Ｓ−、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく、それぞれのＲ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１５は独立して直接結合または直鎖または分岐鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そして、それぞれのＲ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるアリールラジカルを含むことを意味する。
“アラルキル”は、式−ＲａＲｂのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは上記定義のアルキレン鎖であり、そして、Ｒｂは上記定義の１個以上のアリールラジカルであり、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。アラルキルラジカルのアリール部分は、所望によりアリール基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、所望によりアルキレン鎖に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。
“アラルケニル”は、式−ＲａＲｂのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは上記定義のアルケニレン鎖であり、そして、Ｒｂは上記定義の１個以上のアリールラジカルであり、所望により上記のとおりに置換されていてもよい。アラルケニルラジカルのアリール部分は、所望によりアリール基に対して上記されているとおりに置換されていてもよい。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖は、所望によりアルケニル基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。
“アリールオキシ”は、式−ＯＲｂのラジカルを意味し、ここで、Ｒｂは上記定義のアリール基である。アリールオキシラジカルのアリール部分は、所望により上記定義のとおりに置換されていてもよい。
“シクロアルキル”は、炭素および水素原子のみを含み、３個から１５個の炭素原子、好ましくは３個から１２個の炭素原子または３個から６個の原子を有し、そして飽和または不飽和であり、単結合により分子の残りに結合している、安定な非芳香族性単環式または多環式炭化水素ラジカルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどを意味する。具体的に本明細書に他に記載がない限り、“シクロアルキル”なる用語は、所望によりアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６、−Ｓ−、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく、それぞれのＲ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１５は独立して直接結合または直鎖または分岐鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そして、それぞれのＲ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるシクロアルキルラジカルを含むことを意味する。
“シクロアルキルアルキル”は、式−ＲａＲｄのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは上記定義のアルキレン鎖であり、そして、Ｒｄは上記定義のシクロアルキルラジカルである。アルキレン鎖およびシクロアルキルラジカルは、所望により上記定義のとおりに置換されていてもよい。
“縮合”は、本発明の化合物中に存在する環構造に縮合する本明細書に記載のいずれかの環構造を意味する。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であるとき、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の部分になる存在する環構造上の任意の炭素原子は窒素原子で置換されていてもよい。
“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
“ハロアルキル”は、上記定義の１個以上のハロラジカルにより置換されている、上記定義のアルキルラジカルであり、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを意味する。ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、所望によりアルキル基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。
“ヘテロシクリル”は、炭素原子および１個から５個の窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子からなる安定な３から１８員非芳香環ラジカルを意味する。本発明の目的のために、ヘテロシクリルラジカルは単環式、二環式または三環式環系であってよく、縮合または架橋環系を含み得る；そして、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は所望により酸化されていてもよい；該窒素原子は所望によりアルキル化／置換されていてもよく；そして、ヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和されていてもよい。このようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定はしないが、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。具体的に本明細書に他に記載がない限り、“ヘテロシクリル”なる用語は、所望によりアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６、−Ｓ−、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく、それぞれのＲ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１５は独立して直接結合または直鎖または分岐鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そして、それぞれのＲ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである上記定義のヘテロシクリルラジカルを含むことを意味する。
“ヘテロシクリルアルキル”は、式−ＲａＲｅのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは上記定義のアルキレン鎖であり、そして、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、そして、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるとき、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキルラジカルに結合していてもよい。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキル部分は、所望によりアルキル基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、所望によりヘテロシクリル基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。
“ヘテロアリール”は、炭素原子および１個から５個の窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子からなる５から１８員芳香環ラジカルを意味する。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは単環式、二環式または三環式環系であってよく、縮合または架橋環系を含み得る；そして、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は所望により酸化されていてもよい；該窒素原子は所望によりアルキル化／置換されていてもよい。例は、限定はしないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニルを含む。具体的に本明細書に他に記載がない限り、“ヘテロアリール”なる用語は、所望によりアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６、−Ｓ−、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６および−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく、それぞれのＲ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ１５は独立して直接結合または直鎖または分岐鎖アルキレンまたはアルケニレンであり；そして、それぞれのＲ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである上記定義のヘテロアリールラジカルを含むことを意味する。
“ヘテロアリールアルキル”は、式−ＲａＲｆのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは上記定義のアルキレン鎖であり、そして、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルである。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、所望によりヘテロアリール基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキル部分は、所望によりアルキル基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。
“ヒドロキシアルキル”は、式−Ｒａ−ＯＨのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは上記定義のアルキレン鎖である。ヒドロキシ基はアルキルラジカル内の任意の炭素上のアルキルラジカルに結合していてもよい。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。“トリハロアルコキシ”は、式−ＯＲｇのラジカルを意味し、ここで、Ｒｇは３個のハロがアルキル上で置換されている上記定義のハロアルキル基である。トリハロアルコキシ基のトリハロアルキル部分は、所望によりハロアルキル基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。
“多環構造”は、２個から４個の環を含む多環式環系を意味し、ここで、該環は独立して上記定義のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される。それぞれのシクロアルキルは所望によりシクロアルキル基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。それぞれのアリールは所望によりアリール基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。それぞれのヘテロシクリルは所望によりヘテロシクリル基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。それぞれのヘテロアリールは所望によりヘテロアリール基に対して上記定義されているとおりに置換されていてもよい。環は互いに直接結合を介して結合していてよく、または、いくつかの、または全ての環は互いに縮合していてもよい。
“プロドラッグ”は、生理学的条件下で、または加溶媒分解により生物学的に活性な本発明の化合物に変換し得る化合物を示すことを意味する。したがって、“プロドラッグ”なる用語は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与するとき不活性であってよいが、インビボで活性な本発明の化合物に変換される。プロドラッグは、例えば、血中での加水分解または消化管または肝臓中での変換により、一般的にインビボで急速に変換し、本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、しばしば、溶解性、哺乳動物生体における組織適合性または遅延放出の利点を提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)参照)。プロドラッグの考察は、Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987において提供される（これら両方を出典明示により本明細書に包含させる）。
“プロドラッグ”なる用語は、また、このようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与するとき、インビボで活性な本発明の化合物を放出する任意の共有結合している担体を含むことを意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が慣用の操作、または、インビボで本発明の親化合物に開裂するように、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造できる。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳動物対象に投与するとき、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトまたは酸基がそれぞれ開裂し、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプトまたは酸基を形成する任意の基に結合する本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、限定はしないが、本発明の化合物中のアルコールまたはアミン官能基のアミドのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体などを含む。
“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から有効な純度への単離および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分な強固である化合物を示すことを意味する。
“哺乳動物”は、ヒトおよび家畜、例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなどを含む。
“所望の”または“所望により”は、その後に記述する事象が起こってもよいし、起きなくてもよく、この記述は上記の事象または事情が起きる場合とそれが起きない場合を含むことを意味する。例えば、“所望により置換されていてもよいアリール”は、アリールラジカルが置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、この記述は置換アリールラジカルおよび置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
“薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤”は、限定はしないが、米国食品医薬品局によりヒトまたは家畜における使用に対して許容されると承認されたアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含む。
“薬学的に許容される塩”は、酸および塩基付加塩の両方を含む。
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にあるいは別の点で望ましくないことがない、そして、無機酸、例えば、限定はしないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、限定はしないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などと形成される塩を意味する。
“薬学的に許容される塩基付加塩”は、遊離の酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的あるいは別の点で望ましくないことがない塩を意味する。これらの塩は無機塩基または有機塩基を遊離の酸に付加することから製造される。無機塩基から誘導される塩は、限定はしないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含む。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。有機塩から誘導される塩は、限定はしないが、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミンの塩、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含む。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
しばしば、結晶化は本発明の化合物の溶媒和物を生じる。本明細書で使用される、“溶媒和物”なる用語は、１個以上の本発明の化合物の分子と１個以上の溶媒の分子を含む集合体を意味する。溶媒は水でもよく、この場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、テトラ水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和物形態として存在できる。本発明の化合物は、純粋な溶媒和物であってよく、別の場合では、本発明の化合物、単に偶発的に水を保持するか、または水といくつかの偶発的な溶媒の混合物であってもよい。
“医薬組成物”は、本発明の化合物および生物学的に活性な化合物を哺乳動物、例えば、ヒトに送達するために当分野で一般に認められている媒体の製剤を意味する。このような媒体は、すべてのそれらの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
“治療有効量”は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されるとき、下記定義の哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＳＣＤ−介在疾患または状態の処置をもたらすために十分である量を意味する。“治療有効量”を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢および体重に依存して変化するが、当業者により、その知識および本開示から通常、決定できる。
本明細書で使用される“処置する”または“処置”は、対象の疾患または障害を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける対象の疾患または状態の処置を含み、そして：（ｉ）哺乳動物において起こる疾患または状態を予防する（特に、このような哺乳動物が状態の素因を有するが、まだそれを有していないとき）；（ｉｉ）疾患または状態を抑制する、すなわち、すなわちその進行を阻止する；（ｉｉｉ）疾患または状態を軽減する、すなわち、疾患または状態の緩解を引き起こす；または（ｉｖ）疾患または状態から生じる症状を軽減する、すなわち、基礎疾患または状態に指向せず症状を軽減することを含む。
本明細書で使用される“疾患”および“状態”なる用語は、互換的に使用してよく、特定の疾患または状態が既知の原因物質（病因がまだ発見されていないような）を有しておらず、したがって、多かれ少なかれ特定の一連の症状が医師によって特定化される、まだ疾患としては認められていないが望ましくない状態または症候群としてのみ認められているという点で異なってもよい。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１個以上の不斉中心を含み得、したがって、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、またはアミノ酸に対して（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義されるように、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、すべてのこのような可能性のある異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造するか、または慣用の技術、例えば、キラルカラムを使用するＨＰＬＣを使用して分割できる。他に記載のない限り、本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含むとき、該化合物がＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性体形態を、また、包含することを意図する。
“立体異性体”は、同一の結合により結合される同一の原子から構成されるが、互換性がない異なった三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を意図し、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２個の立体異性体である“エナンチオマー”を含む。
“互変異性体”は、分子の一個の原子から同一分子の別の原子へのプロトンのシフトを意味する。本発明は、任意の該化合物の互変異性体を含む。
式（Ｉ）の中間体化合物および前記種類のすべての多形およびそれらの結晶形態も本発明の範囲内である。
本明細書で使用される化学名プロトコールおよび構造式は、ChemDraw Version 10.0ソフトウェアプログラム（Cambridgesoft（登録商標） Corp., Cambridge, MAから入手できる）によって利用されている化学命名機能を使用し、依存している。
発明の態様
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
Figure 2009539868
 〔式中、
Ｖは、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは直接結合から選択され；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｈ）またはＮから選択され；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（ＣＨ３）から選択され；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｔは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１は、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２は、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シアノおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２およびシアノからなる群から選択されるか；
または、２個の隣接したＲ４基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成でき、そして残りのＲ４基が、存在するとき、上記のとおりであり；
Ｒ５は、水素、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から選択される〕
で示される化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはそれらのプロドラッグである。
さらなる態様は、Ｘが、Ｃ（Ｈ）であり、そしてＹが、Ｓであり；
Ｖが、−Ｏ−または直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または直接結合から選択され；
ｐが、０、１、２または３であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２が、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、アルキルまたはハロアルキルであり；そして、
Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）により示される。
さらなる態様は、Ｘが、Ｎであり、そしてＹが、Ｓであり；
Ｖが、−Ｏ−または直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または直接結合から選択され；
ｐが、０、１、２または３であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２が、２個から３個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、アルキルまたはＣＦ３であり；そして、
Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）により示される。
さらなる態様は、Ｘが、Ｎであり、そしてＹが、Ｎ−ＣＨ３またはＮＨであり；
Ｖが、−Ｏ−または直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または直接結合から選択され；
ｐが、０、１、２または３であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２が、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、アルキル、ハロまたはハロアルキルであるか；
または、２個の隣接したＲ４基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成でき、そして残りのＲ４基が、存在するとき、上記のとおりであり；そして、
Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）である。
さらなる態様は、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｙが、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（ＣＨ３）から選択され；
Ｖが、−Ｏ−または直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または直接結合から選択され；
ｐが、０、１、２または３であり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２が、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、アルキルまたはハロアルキルであり；そして、
Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）により示される。
さらなる態様は、
Ｘが、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｙが、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（ＣＨ３）から選択され；
Ｖが、−Ｏ−または直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
ｐが、０、１、２または３であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２が、２個から３個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、ハロアルキルまたはアルキルであり；そして、
Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）である。
さらなる態様は、
Ｘが、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｙが、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（ＣＨ３）から選択され；
Ｖが、−Ｏ−または直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
ｐが、０、１、２または３であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２が、２個から３個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、ハロアルキルまたはアルキルであり；そして、
Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）である。
さらなる態様は、
Ｘが、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｙが、Ｓ、Ｏ、ＮＨまたはＮ−ＣＨ３から選択され；
Ｖが、−Ｏ−または直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
ｐが、０、１、２または３であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２が、２個から３個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、アルキルまたはハロアルキルであり；そして、
Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）である。
さらなる態様は、
Ｖが、−Ｏ−または直接結合から選択され；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
ｐが、０、１、２または３であり；
Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ２が、２個から３個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、ハロアルキルまたはアルキルであり；そして、
Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）である。
１つの態様において、本発明の方法は、有効量の本発明の化合物を投与することによるステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）、とりわけヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ）が介在する疾患、好ましくは脂質異常症に関連する疾患および脂質代謝の障害、とりわけ増加した血漿脂質レベルに関連する疾患、循環器疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、皮膚科疾患などの処置および／または予防である。
本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。１つの態様において、本発明は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト患者に投与するとき、トリグリセリドレベルを調節するか、または脂質異常症に関連する疾患および脂質代謝の障害を処置する有効量における本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。このような組成物の態様において、患者は、本発明の該化合物の投与前、高脂質レベル、例えば、血漿トリグリセリドまたはコレステロールの増加を有し、該化合物が該脂質レベルを減少するための有効量で存在する。
本発明の化合物の有用性および試験
本発明は、化合物、医薬組成物ならびにステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）、とりわけヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ）が介在する疾患、好ましくは脂質異常症に関連する疾患および脂質代謝の障害、とりわけ増加した血漿脂質レベルに関連する疾患、とりわけ循環器疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、皮膚科疾患などの処置および／または予防のための化合物および医薬組成物の使用法であって、このような処置を必要とする患者に有効量のＳＣＤを調節する、とりわけ阻害する薬剤を投与することによる方法に関する。
一般的に、本発明は、脂質異常症に関連する疾患および／または脂質代謝の障害を発症した患者を処置する、または発症から保護する方法であって、ここで、動物、とりわけヒトの脂質レベルは、正常範囲外（すなわち、異常な脂質レベル、例えば、増加した血漿脂質レベル）、とりわけ正常より高いレベルであり、好ましくは該脂質が脂肪酸、例えば、遊離または複合脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質またはコレステロールであり、例えば、ＬＤＬ−コレステロールレベルが増加しているか、またはＨＤＬ−コレステロールレベルが減少している、またはこれらの組合せのとき、該脂質関連状態または疾患がＳＣＤ−介在疾患または状態であるときに、動物、例えば、哺乳動物、とりわけヒト患者に、化合物がＳＣＤ、好ましくはヒトＳＣＤ１の活性を調節する、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、ヒトＳＣＤ酵素、とりわけヒトＳＣＤ１の活性を調節、好ましくは、阻害する。
ＳＣＤの活性の調節、とりわけ阻害における本発明の化合物の一般的な価値は、下記実施例２８に記載されているアッセイを使用して決定できる。
あるいは、障害および疾患の処置における化合物の一般的な価値は、肥満、糖尿病または増加したトリグリセリドもしくはコレステロールレベルの処置または耐糖能の改善における化合物の効力を証明するために産業標準動物モデルにおいて確立できる。このようなモデルは、Zucker obese fa/faラット（Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)から入手できる）、またはZucker diabetic fattyラット（ZDF/GmiCrl-fa/fa）（Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)から入手できる）および規定食誘発肥満のモデル（Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963）で使用されるときSprague Dawleｙラット（Charles Rivers）を含む。同様のモデルを、また、マウスに発症させた。
本発明の化合物は、デルタ−９デサチュラーゼの阻害剤であり、異常なデルタ−９デサチュラーゼ生物学的活性の結果であるか、またはデルタ−９デサチュラーゼ生物学的活性の調節により改善され得るすべてのこれらのヒト疾患および障害を含む、ヒトおよび他の生体における疾患および障害を処置するために有用である。
本明細書に定義のとおり、ＳＣＤ−介在疾患または状態は、ＳＣＤの活性が高い、および／または、ＳＣＤ活性の阻害が処置される個体に対して症状の改善を引き起こすことを証明できる、疾患または状態と定義する。本明細書に定義のとおり、ＳＣＤ−介在疾患または状態は、限定はしないが、循環器疾患、脂質異常症（限定はしないが、トリグリセリドの血清レベル障害を含む）、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸不飽和指数（例えば、本明細書で他のところで定義されている、比率１８：１／１８：０の脂肪酸または他の脂肪酸）、コレステロールおよび総コレステロール、高コレステロール血症ならびにコレステロール障害（コレステロール逆輸送系異常により特徴付けられる障害を含む）、家族性混合型脂質異常症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、脳血管疾患（限定はしないが、卒中、虚血性卒中および一過性虚血発作（ＴＩＡ）を含む）、末梢血管障害および虚血性網膜症であるか、またはこれらに関連する疾患または状態を含む。
ＳＣＤ−介在疾患または状態は、また、メタボリックシンドローム（限定はしないが、脂質異常症、肥満およびインスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿症、高尿酸血症および凝固亢進状態を含む）、シンドロ−ムＸ、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、非インスリン依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害（限定はしないが、肥満、過体重、悪液質および食欲不振を含む）、体重減少、ボディマス指数およびレプチン関連疾患を含む。好ましい態様において、本発明の化合物は糖尿病および／または肥満を処置するために使用する。
本明細書で使用される、“メタボリックシンドローム”なる用語は、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧、肥満、増大した腹囲、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固亢進状態および／または微量アルブミン尿症の組合せを含む状態を述べるために使用される一般的臨床用語である。米国心臓協会によりメタボリックシンドロームの診断のためのガイドラインが発表された、Grundy, S. et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327。
ＳＣＤ−介在疾患または状態は、また、脂肪肝、肝臓脂肪症、肝炎、非アルコール肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠性脂肪肝、薬剤誘導肝炎、肝赤血球プロトポルフィリン症、鉄過剰障害、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝臓癌およびそれらに関連する状態を含む。
ＳＣＤ−介在疾患または状態は、また、限定はしないが、原発性高トリグリセリド血症または他の障害または疾患による高トリグリセリド血症、例えば、高リポタンパク血症、家族性組織球性網膜症、リポタンパク質リパーゼ欠損症、アポリポタンパク質欠損症（例えば、ＡｐｏＣＩＩ欠損症またはＡｐｏＥ欠損症）など、または原因が不明の、または、特定されていない高トリグリセリド血症であるか、またはこれらに関連する疾患または状態を含む。
ＳＣＤ−介在疾患または状態は、また、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）障害または限定はしないが、湿疹、アクネ、乾癬、ケロイド瘢痕形成または予防、粘膜からの産生物または分泌物、例えば、一価不飽和脂肪酸、ワックスエステルなどに関連する疾患を含む皮膚疾患を含む。好ましくは、本発明の化合物によるＳＣＤ活性の阻害が、一般的にそれらの形成を生じる過剰な皮質生産の減少によりケロイド瘢痕形成を予防または減少することができる。アクネの処置におけるＳＣＤ阻害剤の役割の研究が、機能性ＳＣＤ１遺伝子欠損動物齧歯動物においてそれらの眼、皮膚、毛の状態が変化した発見により、発展した（Zheng Y., et al. “SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse”, Nat. Genet. (1999) 23:268-270. Miyazaki, M., “Targeted Disruption of Steroyl-CoA Desaturase 1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid”, J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68., Binczek, E. et al., “Obesity resistance of the Steroyl-CoA Desaturase deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation”, Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18）。
ＳＣＤ−介在疾患または状態は、また、炎症、副鼻腔炎、喘息、膵炎、骨関節症、リウマチ性関節炎、嚢胞性線維症および月経前症候群を含む。
ＳＣＤ−介在疾患または状態は、また、限定はしないが、癌、腫瘍形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝癌などであるか、またはこれらに関連する疾患または状態を含む。
ＳＣＤ−介在疾患または状態は、また、除脂肪体重または除脂肪筋肉量の増加が望ましい、例えば、筋肉増強を介して能力を増加することが望ましい状態を含む。ミオパシーおよび脂質性ミオパシー、例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症（ＣＰＴＩまたはＣＰＴＩＩ）は、また、本明細書に包含される。ウシ、ブタまたはトリ家畜動物または任意の他の動物へ投与し、トリグリセリド生産を減少させる、および／または、低脂肪肉および／またはより健康な動物を提供することを含む、このような処置は、ヒトおよび動物家畜において有用である。
ＳＣＤ−介在疾患または状態は、また、限定はしないが、マイボーム腺による過剰なまたは不適当な脂質生産により特徴付けられる障害を含む、神経系疾患、精神疾患、多発性硬化症、免疫疾患および眼疾患であるか、またはこれらに関連する疾患または状態を含む。
ＳＣＤ−介在疾患または状態は、また、限定はしないが、すべてのプラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ−関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱病ウイルス、フラビウイルス、風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスを含むアルファウイルス（トガウイルス）科；アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含むアストロウイルス科；ブタ小水疱性発疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリチウイルス、ウシカリチウイルス、ブタカリチウイルス、Ｅ型肝炎を含むカリチウイルス科；コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、鳥伝染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝播性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、七面鳥コロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレーダウイルスを含むコロナウイルス科；Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング熱群、Ｇ型肝炎ウイルス、日本脳炎Ｂ型ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ脳炎ウイルス、極東ダニ脳炎ウイルス、キャサヌールフォレストウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、クミリンゲウイルス、アブセタロブアンザロバハイパーウイルス、イルヘウスウイルス、ロシオ脳炎ウイルス、ランガットウイルス、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群、チュレニー群、ヌタヤ群、ウガンダＳ群、モードック群を含むフラビウイルス科；コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢを含むピコルナウイルス科；ポティウイルス、リモウイルス、ビモウイルスを含むポティウイルスを含むウイルス疾患または感染症であるか、またはこれらに関連する疾患または状態を含む。さらにそれは、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などにより引き起こされる、または関連する疾患または感染症であってよい。処置可能なウイルス感染症は、ウイルスが複製サイクルの一部分としてＲＮＡ中間体を使用するもの（肝炎またはＨＩＶ）を含み；さらに、それは、ＲＮＡマイナス鎖ウイルス、例えば、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルスにより引き起こされる、または関連する疾患または感染症であってよい。
本明細書で特定される化合物は、デルタ−９デサチュラーゼ、例えば、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）により達成される、様々な脂肪酸の不飽和化（例えば、ステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０不飽和化）を阻害する。これらの化合物はそれ自体、様々な脂肪酸およびそれらの下流の代謝産物の形成を阻害する。これはステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび様々な脂肪酸の他の上流の前駆体を蓄積させ；この蓄積は脂肪酸代謝における全体的変化を誘発する負のフィードバックループを起こし得る。すべてのこれらの結果は、最終的にこれらの化合物によりもたらされるすべての治療的利点に関与し得る。
一般的に、良いＳＣＤ阻害治療剤は下記の基準のいくつか、またはすべてに合う。経口アベイラビリティは２０％以上である。動物モデル有効性は約２０ｍｇ／Ｋｇ、２ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇまたは０．５ｍｇ／Ｋｇ未満であり、対象ヒトの用量は１０から２５０ｍｇ／７０Ｋｇであるが、この範囲外の用量も許容される（“ｍｇ／Ｋｇ”は、投与される対象の体重１キログラムあたりの化合物のミリグラムを意味する）。必要な投与は、好ましくは、１日にわずか１回または２回または食事時であるべきである。治療指数（または治療用量に対する毒性用量の比）は１０以上であるべきである。ＩＣ５０（“阻害濃度−５０％”）は、ＳＣＤ生物学的活性アッセイにおいて特定の時間にわたるＳＣＤ活性の５０％阻害を達成するために必要である化合物の量の単位である。ＳＣＤ酵素、好ましくはマウスまたはヒトＳＣＤ酵素の活性を測定するためのすべての方法が、該ＳＣＤ活性を阻害する本発明の方法において有用である化合物の活性をアッセイするために使用できる。本発明の化合物は、１５分のミクロソームアッセイにおいて、好ましくは１０μＭ未満、５μＭ未満、２．５μＭ未満、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、より好ましくは２０ｎＭ未満のＩＣ５０（“阻害濃度５０％”）を示す。本発明の化合物は、可逆的阻害（すなわち、競合阻害）を示し得、好ましくは他の鉄結合タンパク質を阻害しない。
ＳＣＤ阻害剤としての本発明の化合物の同定は、ＳＣＤ酵素およびShanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514において記載されているミクロソームアッセイ方法を使用して容易に達成できた。このアッセイで試験したとき、本発明の化合物は１０μＭ濃度の試験化合物で５０％未満の残存ＳＣＤ活性、好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で４０％未満の残存ＳＣＤ活性、より好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で３０％未満の残存ＳＣＤ活性、さらに好ましくは１０μＭ濃度の試験化合物で２０％未満の残存ＳＣＤ活性を有し、本発明の化合物がＳＣＤ活性の強力な阻害剤であることを示す。
これらの結果は、試験化合物とＳＣＤ間の構造活性相関（ＳＡＲ）の分析のための基礎を提供する。特定の基はより強力な阻害化合物を提供する。ＳＡＲ分析は、当業者が治療剤として使用するための本発明の化合物の好ましい態様を同定するために使用できる１つの手段である。本明細書に記載されている化合物を試験する他の方法を、また、当業者は容易に使用できる。したがって、加えて、化合物のＳＣＤを阻害する能力の同定はインビボで達成され得る。１つのこのような態様において、該化学剤をトリグリセリド（ＴＧ）−または超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）−関連障害を有する動物に投与し、次に該動物における血漿トリグリセリドレベル変化を検出し、それによりトリグリセリド（−ＴＧ）−または超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）−関連障害の処置において有用である治療剤を同定することにより達成される。このような態様において、動物は、ヒト、例えば、このような障害を有する、または該障害の処置を必要とするヒト患者であってよい。
このようなインビボ処理の特定の態様において、該動物のＳＣＤ１活性の変化は活性の低下であり、好ましくはＳＣＤ１調節剤はデルタ−５デサチュラーゼ、デルタ−６デサチュラーゼまたは脂肪酸合成酵素または活性部位にＦｅを含む他の酵素の生物学的活性を実質的に阻害しない。
化合物評価のために有用なモデル系は、限定はしないが、例えば、高炭水化物規定食で維持したマウス、または、肥満に罹患しているヒトを含むヒトドナー由来の肝臓ミクロソームの使用を含み得る。不死化細胞系、例えば、ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓から）、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌から）および３Ｔ３−Ｌ１（マウス脂肪細胞から）も使用できる。初代細胞系、例えば、マウス初代肝細胞は、また、本発明の化合物の試験において有用である。無傷の動物を使用するとき、初代肝細胞源として使用されるマウスが、また、使用でき、該マウスはミクロソーム中のＳＣＤ活性を増加させるため、および／または血漿トリグリセリドレベル（すなわち、１８：１／１８：０比）を上昇させるため、高炭水化物食餌で維持されている；あるいは、通常規定食のマウスまたは正常トリグリセリドレベルのマウスを使用できる。高トリグリセリド血症のために設計された遺伝子組み換えマウスを使用するマウスモデルを、また、使用できる。ウサギおよびハムスターが、また、動物モデル、とりわけＣＥＴＰ（コレステロールエステル輸送タンパク質）を発現するものとして有用である。
本発明の化合物のインビボ有効性を決定するためのさらなる適当な方法は、化合物の投与後の対象の不飽和指数を測定することによりＳＣＤ酵素の阻害に対する化合物の影響を間接的に測定することである。
本明細書で使用される“不飽和指数”は、得られた組織サンプルから測定される、ＳＣＤ酵素の基質に対する生成物の比を意味する。これは、３個の異なった式、１８：１ｎ−９／１８：０（ステアリン酸に対するオレイン酸）；１６：１ｎ−７／１６：０（パルミチン酸に対するパルミトレイン酸）；および／または１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０（１６：０基質に対する１６：０不飽和化のすべての反応生成物を測定する）を使用して計算できる。
不飽和指数は、肝臓または血漿トリグリセリドで最初に測定されるが、また、様々な組織から他の選択される脂質画分で測定できる。不飽和指数は、一般的に言えば、血漿脂質プロファイルのための手段である。
多くのヒト疾患および障害は異常ＳＣＤ１生物学的活性の結果であり、本発明の治療剤を使用してＳＣＤ１生物学的活性の調節をすることにより改善できる。
ＳＣＤ発現の阻害は、また、膜リン脂質の脂肪酸組成、ならびにトリグリセリドおよびコレステロールエステルの生産またはレベルに影響し得る。リン脂質の脂肪酸組成は、最終的に膜流動性と膜内に存在する多数の酵素の活性のその後の調節を決定し、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの組成に対する効果はリポタンパク質代謝および脂肪症に影響を与え得る。
本発明の方法の実施において、特定の緩衝剤、媒体、試薬、細胞、培養条件などの言及は、限定を意図せず、当業者が考察し特定の文脈で関心または価値があると判断する関連のある物のすべてを包含するように読まれることともちろん理解すべきである。
例えば、一つの緩衝剤系または培地を他のものの代わりに用い、同一でないとしてもなお同様な結果を得ることはしばしば可能である。当業者は、本明細書に記載の方法および手順を使用する際に最適に目的にかなう置き換えをすることが可能であるように、過度の実験をすることなくこのような系および方法の十分な知識を有する。
あるいは、さらなる試験法を皮脂腺機能のＳＣＤ阻害の効果を測定するために使用できる。ｒｉｄｎｅｔｓを使用する典型的な試験は、ＳＣＤ阻害剤の経口、静脈内または局所製剤を齧歯動物に１から８日間投与する。皮膚サンプルを取り、組織学的評価のために調製し、皮脂腺の数、サイズまたは脂質含量を測定する。皮脂腺のサイズ、数または機能の減少は、ＳＣＤ阻害剤が尋常性座瘡に有益な影響を与えることを示す（Clark, S.B. et al. “Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications”, Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, No. 2, pp 137-46. Geiger, J.M., “Retinoids and sebaceous gland activity” Dermatology (1995), Vol. 191, No. 4, pp 305-10）。
本発明の医薬組成物および投与
本発明は、また、本明細書に記載されている本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。１つの態様において、本発明は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト患者に投与するとき、薬学的に許容される担体中で、トリグリセリドレベルを調節、または脂質異常症に関連する疾患および脂質代謝の障害を処置するために有効量の本発明の化合物を含む組成物に関する。このような組成物の態様において、患者は該本発明の化合物の投与前に高脂質レベル、例えば、高トリグリセリドまたは高コレステロールを有し、本発明の化合物は該脂質レベルを減少させるために有効量で存在する。
本明細書で有用な医薬組成物は、また、任意の適当な希釈剤または賦形剤を含む薬学的に許容される担体を含み、これはそれ自体、組成物を受ける個体に有害な抗体の産生を誘導しない任意の医薬を含み、過度の毒性なしで投与され得る。薬学的に許容される担体は、限定はしないが、液体、例えば、水、塩水、グリセロールおよびエタノールなどを含む。薬学的に許容される担体、希釈剤および他の賦形剤の完全な考察は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)に存在する。
当業者には、本明細書で意図される疾患および障害の処置に使用するための化合物の適当な用量を決定する方法が既知である。
治療用量は、一般に、動物試験からの予備的証拠に基づいてヒトの用量範囲試験を介して確認する。用量は患者に対し好ましくない副作用を引き起こすことなしに所望の治療効果をもたらすために十分でなければならない。動物の好ましい用量範囲は、０．５ｍｇ／Ｋｇ、１．０ｍｇ／Ｋｇ、２．０ｍｇ／Ｋｇ、５．０ｍｇ／Ｋｇおよび１０ｍｇ／Ｋｇを含む０．００１ｍｇ／Ｋｇから１０，０００ｍｇ／Ｋｇであるが、この範囲外も許容し得る。投薬スケジュールは１日に１回または２回であるが、これより多くても少なくても十分であり得る。
当業者は、また、投与方法（経口、静脈内、吸入、皮下、経皮、局所など）、投与形態、適当な医薬賦形剤およびそれを必要とする対象への化合物の送達に関する他の物質を決定すること熟知している。
本発明の別の使用において、本発明の化合物は、本明細書に記載されている様々な疾患の処置または様々な疾患からの防御に有効でもある他の化合物を見出すための比較目的のための代表的な薬剤としてインビトロまたはインビボ試験に使用することができる。
本発明の医薬組成物は、ステアロイルデサチュラーゼ活性と関連する状態の処置のためにステアロイルＣｏＡデサチュラーゼを阻害するために、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば、経口または経直腸、経皮、局所および非経腸投与に適当である。一般的に、医薬組成物は治療有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物、単独または１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む。
薬理学的に活性な本発明の化合物は、治療有効量のそれと経腸または非経腸適用のいずれかに適当な賦形剤または担体と共同でまたは混合して含む医薬組成物の製造に有用である。経腸または非経腸適用において、錠剤またはゼラチンカプセルとして有効量の本発明の医薬組成物を投与することが好ましい。このような医薬組成物は、例えば、活性成分を希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）と一緒に含んでよく、そして、錠剤は、結合剤（例えば、ケイ酸マグネシウム、アルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン）および崩壊剤（例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩）または起沸性混合物および吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤も含んでよい。
本発明のさらなる局面において、化合物は注射組成物形態、例えば、好ましくは等張水溶液または懸濁液および脂溶性エマルジョンまたは懸濁液から有利に製造できる坐剤であり得る。組成物は滅菌されていてよく、および／または、アジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液助触媒、浸透圧を調節する塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでよい。組成物は、各々慣用の混合、造粒またはコーティング法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１から５０％の本活性成分を含む。
経皮および局所投与のための適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を介する移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、バンデージの形である。
最も適当な経路は処置される状態の性質および重症度に依存する。当業者は、また、投与法、投与形態、適当な医薬賦形剤およびそれを必要とする対象への化合物の送達に関連した他の物質を決定することを熟知している。
本発明の化合物は、通常、ＳＣＤ−介在疾患および状態の処置のための１種以上の他の治療剤と組み合わせてもよい。好ましくは、他の治療剤は、抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤または強心剤から選択される。
したがって、本発明のさらなる局面は、治療有効量の本発明の化合物を１種以上の他の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。例えば、組成物を治療有効量の上記本発明の化合物をそれぞれ当分野で報告されている治療有効用量でさらなる治療剤と組み合わせて含むように製剤できる。このような治療剤は、例えば、インスリン、インスリン誘導体および模倣剤；インスリン分泌促進剤、例えば、スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えば、メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ（ペルオキソーム増殖因子活性化受容体）リガンド、例えば、ＭＣＣ−５５５、ＭＫ７６７、Ｌ−１６５０４１、ＧＷ７２８２またはチアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン；インスリン増感剤、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えば、ＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３（グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、例えば、ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５またはＲＸＲリガンド、例えば、ＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えば、Ｔ−１０９５、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えば、ＢＡＹＲ３４０１；ビグアニド、例えば、メトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１模倣剤、例えば、エキセンディン−４およびＧＬＰ−１模倣物；ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、例えば、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）またはＭＫ−０４３１（シタグリプチン）；脂質低下剤、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチンおよびリバスタチン、スクアレン合成酵素阻害剤またはＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリン；抗肥満剤、例えば、オルリスタット、抗高血圧剤、強心剤および脂質低下剤、例えば、ループ利尿薬、例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えば、ジゴキシン；ニュートラレンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えば、オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリル；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン作用性受容体遮断剤、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心剤、例えば、ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネル遮断剤、例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルを含み得る。他の特異的抗糖尿病化合物は、Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr; 12(4):623-33) の図１から７に記載されており、これを出典明示により本明細書に包含させる。本発明の化合物は、本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、またはその前もしくは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路により、または、同じ医薬製剤で一緒に投与してよい。
コードナンバー、一般名または商標名により特定される活性化剤の構造は、標準概論“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばIMS World Publications）から得ることができる。それらの対応する内容を出典明示により本明細書に包含させる。
さらなる局面は、ＳＣＤ−介在疾患または状態の処置のための薬剤の製造のための上記医薬組成物の使用である。
さらなる局面は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性と関連する状態の処置のための薬剤の製造のための上記医薬組成物または組合せの使用である。
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼの阻害と関連する状態の処置のための上記医薬組成物。
本発明の化合物の製造
下記反応スキームは、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）：
Figure 2009539868
 〔式中、ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物に対する本発明の要旨において上記したとおりである〕の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはプロドラッグを作るための方法を説明する。
次の記述において、置換基の組み合わせおよび／または描かれた式の変数（variables）は、このような寄与が、安定な化合物をもたらすことになるときのみ許容されるものと理解される。
また、下記に述べられた方法において、中間体化合物の官能基は、適当な保護基によって保護される必要があり得ることが当業者によって、理解される。このような官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシのための適当な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノのための適当な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトのための適当な保護基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボン酸のための適当な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。
保護基は、当業者によく知られ、本明細書に記載されている標準的な方法に従って、付加または除去され得る。
保護基の使用は、Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wileyに詳細に記載されている。この保護基は、また、ポリマー樹脂、例えば、ワング樹脂または２−クロロトリチル−クロライド樹脂であってもよい。
本発明の化合物のこのような保護された誘導体は、それ自体は薬理活性を有してはいない可能性があるが、それらは哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝され、薬学的に活性である本発明の化合物を形成することができることが、当業者によって理解される。したがって、このような誘導体は、“プロドラッグ”と称する。本発明の化合物のすべてのプロドラッグを、本発明の範囲内に包含させる。
次の反応スキームによって、本発明の化合物を製造する方法が説明される。当業者であれば、類似の方法または当業者に既知の方法によってこれらの化合物を製造することができることが理解される。一般的に、出発成分は、Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI,およびFluorochem USAなどのような供給源から得ることができるか、または当業者に既知の出所源(たとえば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition(Wiley, December 2000)参照)に従って、合成することができ、または本発明に記載されているとおりに製造することができる。
一般的に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、他に記載のない限り、Ｗが−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、そして、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｖ、ＸおよびＹが明細書に定義されているとおりであり、Ｒ’が保護基である、反応スキーム１に記載の下記一般製造法で合成できる。
反応スキーム１
Figure 2009539868
 上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、当業者に既知の方法にしたがって、または、本明細書に記載の方法により製造できる。一般的に、本発明の化合物を下記のとおり上記反応スキームで製造する：
化合物（１０１）を化合物（１０２）と金属触媒反応条件下でカップリングし、化合物（１０３）を製造し、当業者に既知の標準加水分解法を実施し、カルボン酸（１０４）を製造する。化合物（１０４）と（１０５）を当業者に既知の標準アミド結合形成条件下でカップリングし、Ｗが−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である本発明の式（Ｉ）の化合物を得る。
あるいは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｗが−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、そして、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が他に具体的に記載のない限り、明細書に記載のとおりである、反応スキーム２に記載されている一般製造法にしたがって合成できる。
反応スキーム２
Figure 2009539868
 上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、当業者に既知の方法にしたがって、または、本明細書に記載の方法により製造できる。一般的に、本発明の化合物を下記のとおり上記反応スキームで製造する：
出発化合物（２０１）とアミン（１０５）とのカップリング反応を当業者に既知の標準アミド結合形成条件下で実施し、化合物（２０２）を得る。次に化合物（２０２）を化合物（１０２）と金属触媒反応条件下でカップリングし、Ｗが−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物を得る。
あるいは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｗが−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖが−Ｏ−または直接結合であり、そして、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が他に具体的に記載のない限り、明細書に定義のとおりであり、Ｒ’およびＲ”が保護基である、反応スキーム３に記載されている一般製造法にしたがって合成できる。
反応スキーム３
Figure 2009539868
 上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、当業者に既知の方法にしたがって、または、本明細書に記載の方法により製造できる。一般的に、本発明の化合物を下記のとおり上記反応スキームで製造する：
化合物（３０１）を化合物（３０２）と金属触媒反応条件下でカップリングし、化合物（３０３）を得、当業者に既知の標準加水分解法を実施し、カルボン酸（３０４）を得る。化合物（３０４）とアミン（１０５）とを当業者に既知の標準アミド結合形成条件下でカップリングし、化合物（３０５）を得る。当業者に既知のパラジウム触媒水素化条件下でＲ’基（Ｒ’＝ベンジル）を脱保護し、化合物（３０６）を得る。化合物（３０６）を重要な中間体として使用し、（ａ）Ｒ２がアリールであるとき金属触媒カップリング反応、または、（ｂ）Ｒ２がアルキルであるときアルキル化、または、（ｃ）トリフラート形成し化合物（３０７）を得、次に鈴木カップリングの条件下で式（Ｉ）の化合物を得る。
あるいは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｗが−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖが−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−であり、そして、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が他に具体的に記載のない限り、明細書に定義のとおりであり、Ｒ”が保護基である、反応スキーム４に記載されている一般製造法にしたがって合成できる。
反応スキーム４
Figure 2009539868
 上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、当業者に既知の方法にしたがって、または、本明細書に記載の方法により製造できる。一般的に、本発明の化合物を下記のとおり上記反応スキームで製造する：
化合物（３０１）を化合物（４０１）と金属触媒反応条件下でカップリングし、化合物（４０２）を得、当業者に既知の標準加水分解法を実施し、カルボン酸（４０３）を得る。化合物（４０３）とアミン（１０５）とを当業者に既知の標準アミド結合形成条件下でカップリングし、化合物（４０４）を得る。化合物（４０４）を重要な中間体として使用し、式（Ｉ）の化合物を（ａ）還元アミノ化、または、（ｂ）アミド結合形成の条件下で得る。
すべての当業者は上記一般技術にしたがって本発明の化合物を製造できるが、本発明の化合物のための合成技術のさらなる詳細を、好都合のために本明細書で提供する。繰り返すが、合成で使用されるすべての試薬および反応条件は既知であるか、または、一般に市販されている。
製造例１
４−フェニルピリジン−２−オールの製造
酢酸無水物（６ｍＬ）中の４−フェニルピリジン−１−オキシド（２．００ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液を還流温度で４８時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．３２ｇ、０．００２ｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を環境温度で１時間撹拌し、次にクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過する。濾液を真空濃縮した。残渣をメタノール／クロロホルム１／１０（３０ｍＬ）の混合物に溶解した。表題化合物をヘキサン（３０ｍＬ）の添加で白色の固体として沈殿させ、これを濾過により回収した（１．２０ｇ、６０％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.62 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 4H), 6.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 172.5 (M + 1)．
製造例２
Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
テトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１０．００ｇ、４５．０３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチル）アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２．０９ｇ、６３．０４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下でジイソプロピルエチルアミン（１７．４６ｇ、１３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で３０分撹拌後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．５２ｇ、６３．０４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（６．７６ｇ、６．８８ｍＬ、６３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で１６時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）および塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、２／１）により精製し、表題化合物を得た（１１．９１ｇ、８５％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 298.1 (M + 1), 300.1 (M + 1).
製造例３
３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−オールの製造
メタノール（３０ｍＬ）中の水酸化カリウム（２．５２ｇ、４５．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン−２，３−ジオール（５．００ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を３回で加え、透明な赤い溶液を得た。この透明な赤い溶液に臭化ベンジル（７．７０ｇ、５．３５ｍＬ、４５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分、次に４０℃で２時間撹拌し続けた。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）から結晶化し、表題化合物を得た（４．６０ｇ、５１％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H); MS (ES+) m/z 202.2 (M + 1).
製造例４
５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
メタノール（５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（４．４４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（２．６４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分環境温度で撹拌し、次に臭化ベンジル（５．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し続け、次に４５−５０℃で１時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を水、ジクロロメタンで洗浄し、次にメタノールから結晶化し、表題化合物を得た（５．３９ｇ、６７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.42-7.26 (m, 6H), 7.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H); MS (ES+) m/z 202.3 (M + 1).
製造例５
５−（ベンジルオキシ）イソキノリン１（２Ｈ）−オンの製造
５−ヒドロキシイソキノリン１（２Ｈ）−オン（０．６５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を少しずつメタノール（１５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．２３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を環境温度で１０分撹拌し、次に臭化ベンジル（０．６９ｇ、０．４８ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で３０分および次に４０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）から結晶化し、表題化合物を得た（０．４０ｇ、４０％）：ｍｐ１６５−１６８℃；MS (ES+) m/z 252.1 (M + 1).
製造例６
６−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンの製造
製造例５に記載の合成法にしたがって、５−ヒドロキシイソキノリン１（２Ｈ）−オンの代わりに６−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を得た（０．４２ｇ、４２％）：MS (ES+) m/z 252.2 (M + 1).
製造例７
Ｎ−ベンジル−５−ブロモチオフェン−３−カルボキサミドの製造
Ａ．氷酢酸（９ｍＬ）中の３−チオフェンカルボン酸（１．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に環境温度で窒素雰囲気下で氷酢酸（６ｍＬ）中の臭素（０．３９ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を１５分撹拌し、次に冷水（５０ｍＬ）でクエンチした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンで５０℃で乾燥させ、５−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸を無色の固体として得た（０．７８ｇ、５０％）：ｍｐ１３３−１３５℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
Ｂ．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸（０．５０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３０ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。ベンジルアミン（０．２６ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を５分後加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌し、次に酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％の水性塩酸（２５ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た（０．５７ｇ、８０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 6H), 6.14 (br s, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
製造例８
Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの製造
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（０．７４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．５７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣をヘキサン中の５−３５％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の固体として得た（０．６９ｇ、６９％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 310.1 (M + 1), 312.1 (M + 1)．
製造例９
２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−シクロプロピルエタノール（５．００ｇ、５８．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン（７．０３ｍＬ、８６．９２ｍｍｏｌ）、次にｐ−トルエンスルホニルクロライド（１０．５０ｇ、５５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次にジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配した。有機層を１０％の水性塩酸（５０ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートを無色の油状物として得た（１１．９０ｇ、９６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.57-1.48 (m, 2H), 0.74-0.59 (m, 1H), 0.45-0.36 (m, 2H), 0.08-0.06 (m, 2H).
製造例１０
フェネチル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
ピリジン（４ｍＬ）中のフェネチルアルコール（０．５０ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．８０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次に酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１０％の水性塩酸（２×２５ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をヘキサン中の０−２０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を明黄色の液体として得た（０．５９ｇ、５１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31-7.20 (m, 5H), 7.11 (dd, J = 7.4,1.7 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); MS (ES+) m/z 299.2 (M + 23).
製造例１１
２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルイソニコチンアミドの製造
Ａ．無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の２−メトキシイソニコチン酸（２．００ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に４−メチルモルホリン（１．８４ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却後、イソブチルクロロホルメート（２．３１ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を環境温度で６時間撹拌し、次にアニリン（１．７０ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、２−メトキシ−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（２．５０ｇ、８６％）を無色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.85 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.54-6.42 (m, 1H);MS (ES+) m/z 229.2 (M + 1).
Ｂ．無水クロロホルム（６０ｍＬ）中の２−メトキシ−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（１．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液にヨードトリメチルシラン（１７．５０ｇ、８７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１６時間撹拌した。環境温度に冷却後、メタノール（１０ｍＬ）を滴下し、反応をクエンチした。溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。褐色の粗生成物を酢酸エチルおよびメタノールから再結晶し、表題化合物を無色の固体として得た（０．３５ｇ、１９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (br s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 215.2 (M + 1).
製造例１２
２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液に４−メチルモルホリン（１．０１ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却後、イソブチルクロロホルメート（１．２７ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を環境温度で６時間撹拌し、次にアニリン（０．８７ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た（１．５０ｇ、９７％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1H), 12.14 (s, 1H), 8.46-8.38 (m, 1H), 7.80-7.52 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.10-6.95 (m, 1H), 6.58-6.45 (m, 1H); MS (ES+) m/z 215.2 (M + 1).
製造例１３
エチル２−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートおよびエチル２−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの製造
Ａ．アセトニトリル（２５ｍＬ）およびクロロホルム（２５ｍＬ）中のエチル４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（２．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液にＮ−ブロモスクシンイミド（２．３１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で２０時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを明黄色の固体として得た（１．８８ｇ、６２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 233.1 (M + 1), 235.1 (M + 1).
Ｂ．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．９０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に窒素雰囲気下でヨードメタン（０．７３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中の１０−６０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。第１の画分：エチル２−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．６１ｇ、６４％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 247.1 (M + 1).第２の画分：エチル２−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．３０ｇ、３２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 247.1 (M + 1).
製造例１４
２−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（２．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６７ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分撹拌し、次に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７０ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メタンアミン（２．５０ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１８時間撹拌した。溶媒を半分に真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、連続して１０％の水性塩酸（５０ｍＬ）、飽和ジカーボネート溶液（５０ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン中で再結晶し、表題化合物を無色の固体として得た（２．３８ｇ、８１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.26 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.99-5.87 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H).
製造例１４．１
２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの製造
製造例１３に記載の合成法にしたがって、（４−フルオロフェニル）−メタンアミンの代わりに（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンを使用して、２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として５０％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.01 (m, 3H), 6.08-5.94 (m, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 347.2 (M + 1), 349.2 (M + 3).
製造例１５
２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの製造
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１０．００ｇ、４５．００ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（６．５ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）の溶液にイソブチルクロロホルメート（６．５ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に３−（アミノメチル）ピリジン（５．２ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１７時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドを５２％の収率で得た（７．３ｇ）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.80 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.47 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H); MS (ES+) m/z 312.1, 314.1 (M + 1).
製造例１６
４−（フェノキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造
Ａ．無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のトリブチルホスフィン（４．５７ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．５７ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１０分０℃で撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（２−クロロピリジン−４−イル）メタノールおよびフェノールの溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分、次に環境温度で１６時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／９）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−４−（フェノキシメチル）ピリジンを粘着性の固体として６１％の収率で得た（２．３４ｇ）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.01-6.91 (m, 3H), 5.05 (s, 2H); MS (ES+) m/z 220.2 (M + 1).
Ｂ．鋼ボンベ中の無水メタノール（３０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（フェノキシメチル）ピリジン（２．３４ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（３．２０ｇ、８０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７０℃で１６時間撹拌し、０℃に冷却し、冷濃塩酸で中和し、次にメタノール（１０ｍＬ）を加え、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をメタノールおよびヘキサンで洗浄した。表題化合物を無色の固体として９３％で得た（２ｇ）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.00 (br s, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 6.99-6.90 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H); MS (ES+) m/z 202.2 (M + 1).
製造例１７
Ｎ−ベンジル−３−メチルフラン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−メチルフラン−２−カルボン酸（０．７９ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１．８１ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３０ｍＬ、１８．９４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．６９ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次に酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％の水性塩酸（２×２５ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、Ｎ−ベンジル−３−メチルフラン−２−カルボキサミドを明褐色の固体として得た（０．５７ｇ、８０％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 7.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ES+) m/z 216.2 (M + 1).
製造例１７．１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの製造
製造例１８に記載の合成法にしたがって、３−メチルフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルチオフェン−２−カルボン酸を使用し、ベンジルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを無色の固体として９４％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.26 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.09 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); MS (ES+) m/z 250.2 (M + 1).
製造例１７．２
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの製造
製造例１８に記載の合成法にしたがって、３−メチルフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルチオフェン−２−カルボン酸を使用し、ベンジルアミンの代わりに３−フルオロベンジルアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを無色の固体として９６％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 2H), 7.15-6.94 (m, 3H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 250.2 (M+1).
製造例１７．３
Ｎ−エチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの製造
製造例１８に記載の合成法にしたがって、３−メチルフラン−２−カルボン酸の代わりに３−メチルチオフェン−２−カルボン酸を使用し、ベンジルアミン、Ｎ−エチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの代わりにエチルアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、無色の液体として９２％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 170.2 (M + 1).
製造例１８
Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−３−メチルフラン−２−カルボキサミドの製造
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−３−メチルフラン−２−カルボキサミド（１．１８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．９８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（７５ｍＬ）で分配する。有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン中の０−２０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−３−メチルフラン−２−カルボキサミドを無色の固体として得た（０．１８ｇ、１１％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 5H), 6.54 (br s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 294.1 (M + 1), 296.1 (M + 1).
製造例１８．１
５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの製造
製造例１９に記載の合成法にしたがって、Ｎ−ベンジル−３−メチルフラン−２−カルボキサミドの代わりにＮ−（４−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）を使用し、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを無色の固体として８７％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.38-7.32 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (ES+) m/z 328.1 (M + 1), 330.1 (M + 1).
製造例１８．２
５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの製造
製造例１９に記載の合成法にしたがって、Ｎ−ベンジル−３−メチルフラン−２−カルボキサミドの代わりにＮ−（３−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド）を使用し、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを無色の固体として８９％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.39-7.31 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ES+) m/z 328.1 (M + 1), 330.1 (M + 1).
製造例１８．３
５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの製造
製造例１９に記載の合成法にしたがって、Ｎ−ベンジル−３−メチルフラン−２−カルボキサミドの代わりにＮ−エチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを使用し、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを無色の油状物として９２％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 248.1 (M + 1), 250.1 (M + 1).
製造例１９
エチル５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレートの製造
Ａ．エタノール（２０ｍＬ）中の３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１．８４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化チオニル（０．９４ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を還流温度で２０時間撹拌し、次に環境温度に冷却し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に取り、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、エチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシレートを明黄色の液体として得た（１．８９ｇ、８６％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Ｂ．アセトニトリル（２０ｍＬ）中のエチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１．８９ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．９８ｇ、１１．１２ｍｍｌ）を加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣をヘキサン中の０−５％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレートおよびエチル４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレートの混合物を無色の液体として得た（２．０４ｇ、７２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.89 (s, 1H), 4.39-4.26 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.43-1.31 (m, 3H).
すべての当業者は上記一般技術にしたがって本発明の化合物を製造できるが、本発明の化合物のための合成技術のさらなる詳細を、好都合のために本明細書で提供する。繰り返すが、合成で使用されるすべての試薬および反応条件は既知であるか、または、一般に市販されている。
本発明の化合物の合成を、限定はしないが、下記実施例により説明する。
実施例１
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．０８４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で５時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空除去した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た（０．１２ｇ、４７％）：ｍｐ２３５−２３７℃（酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 8.83 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.34-7.18 (m, 5H), 7.08-7.00 (m, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO- d6) δ161.9, 160.4, 153.7, 151.4, 150.6, 139.9, 135.9, 131.6, 130.9, 129.7, 128.8, 127.8, 127.5, 127.3, 124.5, 43.2, 17.6; MS (ES+) m/z 402.5 (M + 1).
実施例１．１
Ｎ−ベンジル−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、ベンジルアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を白色の固体として５８％の収率で得た：ｍｐ２１８−２２０℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.18 (m, 5H), 6.34 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.26-1.10 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.32-0.27 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.8, 161.9, 161.6, 153.8, 150.3, 139.9, 131.9, 128.7, 127.7, 127.2, 123.6, 104.4, 96.8, 73.9, 43.1, 17.5, 9.9, 3.6; MS (ES+) m/z 396.2 (M + 1).
実施例１．２
Ｎ−ベンジル−２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、ベンジルアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として１７％の収率で得た：ｍｐ２０５−２０８℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J = 6.0 Hz , 1H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.17 (m, 5H), 6.33 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO- d6) δ168.6, 161.9, 161.6, 153.9, 150.3, 139.9, 132.0, 128.7, 127.2, 123.7, 104.2, 86.5, 56.8, 43.1, 17.5; MS (ES+) m/z 356.2 (M + 1).
実施例１．３
Ｎ−ベンジル−２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、ベンジルアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として１７％の収率で得た：ｍｐ１７２−１７４℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 6.16 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 0.89-0.72 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.13-0.08 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.8, 162.2, 162.1, 153.6, 152.1, 137.7, 131.3, 128.8, 127.9, 127.7, 122.2, 104.1, 96.6, 69.1, 44.1, 33.6, 17.3, 7.5, 4.2; MS (ES+) m/z 410.2 (M + 1).
実施例１．４
２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、ベンジルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを使用し、２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として３０％の収率で得た：ｍｐ１７２−１７４℃（酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.17-6.08 (m, 2H), 5.97 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 0.87-0.93 (m, 1H), 0.54-0.46 (m, 2H), 0.13-0.08 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.9, 163.9, 162.2, 160.6, 153.6, 152.4, 133.6, 131.3, 129.6, 122.0, 115.8, 104.2, 96.6, 69.1, 43.3, 33.6, 17.3, 7.5, 4.2; MS (ES+) m/z 428.2 (M + 1).
実施例１．５
２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、ベンジルアミンの代わりにピリジン−３−イルメタンアミンを使用し、２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４７％の収率で得た：ｍｐ１７０−１７２℃（酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 6.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 0.86-0.74 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.13-0.08 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.9, 162.5, 162.1, 153.7, 152.6, 148.6, 148.3, 136.3, 131.3, 121.7, 104.2, 96.6, 69.1, 41.4, 33.6, 17.3, 7.56, 4.2; MS (ES+) m/z 411.2 (M + 1).
実施例１．６
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、ベンジルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを使用し、２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として３７％の収率で得た：ｍｐ２８０−２８２℃（メタノール／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.22 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.9, 162.0, 161.6, 154.1, 150.2, 139.9, 132.6, 128.7, 127.7, 127.2, 123.6, 104.4, 98.0, 43.1, 17.5; MS (ES+) m/z 360.1 (M + 1).
実施例１．７
Ｎ−ベンジル−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用し、ベンジルアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として５９％の収率で得た：ｍｐ１８３−１８４℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.86 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.26 (m, 10H), 6.18 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.4, 163.6, 163.4, 138.8, 134.6, 132.2, 129.5, 128.8, 128.7, 128.6, 127.8, 127.8, 127.3, 126.9, 103.5, 98.4, 70.7, 42.7, 11.0; MS (ES+) m/z 415.2 (M + 1).
実施例１．８
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用し、３−（アミノメチル）ピリジンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として６３％の収率で得た：ｍｐ２０３−２０４℃；1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 12.70 (br s, 1H), 8.58-8.51 (m, 2H), 8.43 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.29 (m, 6H), 6.23 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO- d6) δ167.2, 162.9, 162.0, 148.8, 147.8, 137.3, 135.9, 135.6, 135.4, 135.1, 130.8, 128.5, 128.2, 128.0, 127.4, 123.3, 101.6, 97.5, 70.0, 10.5; MS (ES+) m/z 416.3 (M + 1).
実施例１．９
Ｎ−ベンジル−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用し、ベンジルアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として６２％の収率で得た：ｍｐ２３２−２３３℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.29 (m, 10H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ168.3, 163.3, 160.9, 141.5, 138.0, 137.8, 136.8, 134.7, 128.84, 128.8, 128.6, 127.7, 127.7, 127.6, 123.5, 102.8, 97.8, 70.6, 43.6, 32.7, 15.2; MS (ES+) m/z 429.3 (M + 1).
実施例１．１０
Ｎ−ベンジル−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの合成［式（Ｉ）の範囲外］
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用し、ベンジルアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として７６％の収率で得た：ｍｐ１９０−１９１℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.29 (m, 10H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ168.3, 163.4, 163.1, 138.6, 138.4, 137.1, 134.7, 133.5, 129.1, 128.8, 128.7, 128.5, 127.8, 127.7, 127.2, 102.7, 97.8, 70.6, 42.7, 30.6, 10.0; MS (ES+) m/z 429.3 (M + 1).
実施例１．１１
２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、ピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として５８％の収率で得た：ｍｐ２００−２０２℃（ジクロロメタン／メタノール）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.60-8.59 (m, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 7.51-7.68 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ168.4, 162.4, 162.1, 153.6, 152.6, 149.2, 149.0, 135.7, 133.7, 131.4, 123.6, 121.8, 103.9, 96.2, 56.0, 41.4, 17.3; MS (ES+) m/z 357.2 (M + 1).
実施例１．１２
４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸を使用し、ピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として９０％の収率で得た：ｍｐ２４０−２４２℃（ジクロロメタン／メタノール）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.25-6.18 (m, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.6, 162.3, 161.7, 153.4, 152.5, 150.5, 149.3, 149.1, 135.6, 133.6, 131.8, 123.6, 122.1, 112.4, 111.7, 103.7, 97.1, 62.1, 41.5, 17.3; MS (ES+) m/z 491.3 (M + 1).
実施例１．１３
２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、ピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として５２％の収率で得た：ｍｐ２３１−２３３℃（ジクロロメタン／メタノール）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.13 (s, 2H) 4.40 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.4, 164.1, 162.0, 161.6, 160.9, 154.0, 150.6, 149.3, 148.5, 135.6, 132.1, 131.0, 130.9, 123.9, 116.0, 115.7, 104.4, 97.5, 70.1, 42.2, 17.5; MS (ES+) m/z 451.3 (M + 1).
実施例１．１４
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、（４−フルオロフェニル）メタンアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として３４％の収率で得た：ｍｐ２４９−２５１℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.25-7.08 (m, 4H), 6.37 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.4, 164.1, 163.2, 161.9, 160.9, 153.9, 150.4, 136.1, 132.1, 131.0, 130.9, 129.8, 123.6, 116.0, 115.7, 104.3, 97.5, 70.1, 42.4, 17.5; MS (ES+) m/z 468.3 (M + 1).
実施例１．１５
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、（３−フルオロフェニル）メタンアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４４％の収率で得た：ｍｐ２５０−２５２℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (br s, 1H), 8.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.13-7.00 (m, 3H), 6.26 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ167.9, 164.2, 162.1, 161.6, 154.2, 142.9, 142.8, 132.6, 130.7, 123.7, 123.4, 114.5, 114.1, 104.4, 98.0, 42.6, 17.5; MS (ES+) m/z: 360.2 (M + 1).
実施例１．１６
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、シクロプロピルメタンアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として７６％の収率で得た：ｍｐ２４０−２４２℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (br s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.05-0.92 (m, 1H), 0.43-0.36 (m, 2H), 0.20-0.15 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ167.9, 161.8, 161.6, 153.9, 149.7, 132.6, 124.0, 104.3, 98.0, 43.9, 17.4, 11.4, 3.7; MS (ES+) m/z: 306.2 (M + 1).
実施例１．１７
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、２−シクロプロピルエタンアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として６４％の収率で得た：ｍｐ２３４−２３６℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 2H), 0.76-0.59 (m, 1H), 0.39-0.33 (m, 2H), 0.03-0.01 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.8, 161.8, 161.6, 153.9, 149.4, 132.6, 124.2, 104.3, 98.0, 39.9, 34.4, 17.4, 9.0, 4.6; MS (ES+) m/z 320.2 (M + 1).
実施例１．１８
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、２−（４−フルオロフェニル）エタンアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として６９％の収率で得た：ｍｐ２２５−２２７℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.25 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.8, 161.9, 161.6, 159.6, 154.1, 149.6, 136.0, 132.6, 130.9, 124.0, 115.5, 104.3, 98.0, 41.2, 34.5, 17.3; MS (ES+) m/z 374.2 (M + 1).
実施例１．１９
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として８８％の収率で得た：ｍｐ２９４−２９６℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (br s, 1H), 8.77 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.9, 162.1, 161.6, 154.2, 150.5, 137.7, 132.6, 124.5, 123.3, 117.8, 117.6, 116.8, 116.6, 104.4, 98.0, 42.2, 17.5; MS (ES+) m/z 378.2 (M + 1).
実施例１．２０
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、ピリジン−４−イルメタンアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４６％の収率で得た：ｍｐ２７５−２７８℃（ジクロロメタン／メタノール）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (br s, 1H), 8.88-8.78 (m, 1H), 8.58 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.47-8.44 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.27-6.22 (m, 1H), 5.85-5.80 (m, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.9, 162.2, 161.6, 154.2, 150.6, 149.9, 148.8, 132.6, 123.2, 122.6, 104.4, 98.0, 42.2, 17.5; MS (ES+) m/z 343.2 (M + 1).
実施例１．２１
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、（５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として１４％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.8 Hz 1H), 8.44 (s, 2H), 6.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS (ES+) m/z 358.1 (M + 1).
実施例１．２２
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を使用し、オキサゾール−２−イルメタンアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２５％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.84 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.26 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 333.2 (M + 1).
実施例１．２３
５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸を使用し、３−（アミノメチル）ピリジンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として３９％の収率で得た：ｍｐ１６５−１６７℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.27 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 6.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.2, 162.6, 160.9, 138.8, 137.5, 135.4, 135.0, 128.5, 128.2, 128.0, 126.9, 120.5, 102.6, 97.3, 70.0, 15.5; MS (ES+) m/z 432.2 (M + 1).
実施例１．２４
Ｎ−ベンジル−２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１に記載の製造法にしたがって、４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−（２−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸を使用し、ベンジルアミンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として８％の収率で得た：ｍｐ２４３−２４５℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.7 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.06 (m, 9H), 6.23-6.05 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ192.8, 167.2, 162.3, 162.2, 153.5, 152.1, 137.7, 131.7, 130.4, 129.9, 129.7, 128.9, 127.9, 127.7, 122.4, 116.0, 115.7, 104.0, 97.4, 70.1, 44.1, 17.3; MS (ES+) m/z 450.3 (M + 1).
実施例２
Ｎ−ベンジル−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中の４−メチル−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０３２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にイソブチルクロロホルメート（０．０４４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。環境温度で２時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、ベンジルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。環境温度で１８時間撹拌し続け、次に反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジクロロメタン１／１（１０ｍＬ）の混合物でトリチュレートし、表題化合物を白色の固体として得た（０．０５５ｇ、４４％）：ｍｐ２１９−２２０℃（酢酸エチル／ジクロロメタン）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.15 (m, 10H), 6.22 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.4, 162.3, 162.0, 153.5, 152.2, 137.8, 134.6, 131.6, 128.9, 128.8, 127.9, 127.8, 127.7, 122.4, 104.1, 97.4, 70.8, 44.1, 17.3; (ES+) m/z 432.2 (M + 1).
実施例３
２−（４−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１．５８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．７２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．００ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）および８−ヒドロキシキノリン（０．０８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の脱気溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５−８０℃で１６時間撹拌し、次に環境温度に冷却した。水（３００ｍＬ）を混合物に加え、粗生成物を沈殿させ、濾過により回収した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の固体として得た（０．８４ｇ、４９％）：ｍｐ１７１−１７２℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 5H), 6.80 (s, 2H), 6.07 (dd, J = 7.8, 1.8, Hz, 1H), 5.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.2, 160.8, 157.7, 154.6, 150.0, 140.0, 131.5, 128.7, 127.7, 127.1, 122.9, 103.4, 90.5, 43.0, 17.5; MS (ES+) m/z 341.2 (M + 1).
実施例３．１
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（３−メチル−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成［式（Ｉ）の範囲外］
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに３−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を白色の固体として５％の収率で得た：ｍｐ１８６−１８７℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.44 (s, 1H), 7.45-7.25 (m, 6H), 6.12 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 161.6, 159.2, 153.4, 152.4, 152.0, 137.5, 128.8, 127.9, 127.8, 124.5, 123.5, 119.3, 44.2, 20.8, 17.3; MS (ES+) m/z 341.2 (M + 1).
実施例３．２
Ｎ−ベンジル−２−（５−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を白色の固体として３２％の収率で得た：ｍｐ１６６−１６７℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48-7.22 (m, 11H), 6.61 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2 H), 4.56 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.2, 158.7, 153.3, 152.1, 143.3, 137.8, 136.1, 135.5, 128.7, 128.6, 127.9, 127.8, 127.6, 121.7, 112.0, 71.3, 44.0, 17.3; MS (ES+) m/z 432.2 (M + 1).
実施例３．３
Ｎ−ベンジル−２−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を白色の固体として３９％の収率で得た：ｍｐ１７３−１７４℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 6 H), 6.61 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ161.9, 158.8, 152.4, 152.0, 141.0, 131.7, 128.7, 128.5, 127.8, 127.6, 123.8, 121.9, 115.5, 44.1, 17.2; MS (ES+) m/z 360.1 (M + 1), 362.1 (M + 1).
実施例３．４
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を白色の固体として６０％の収率で得た：ｍｐ１４８−１４９℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.19 (br s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ161.7, 159.6, 152.4, 151.9, 137.6, 135.2, 131.1, 128.8, 127.9, 124.6, 124.5, 122.1, 121.1, 111.8, 44.2, 17.2; MS (ES+) m/z 394.2 (M + 1).
実施例３．５
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を白色の固体として３７％の収率で得た：ｍｐ２０３−２０４℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H), 6.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ161.7, 156.6, 152.2, 152.1, 139.3, 139.2, 137.4, 135.1, 128.9, 128.8, 127.8, 123.8, 121.9, 106.0, 44.2, 17.2; MS (ES+) m/z 394.2 (M + 1).
実施例３．６
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を白色の固体として９％の収率で得た：ｍｐ１９７−１９８℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 7.00 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ161.7, 159.3, 152.4, 141.0, 137.5, 133.1, 128.8, 127.9, 127.8, 124.1, 119.1, 103.0, 44.2, 17.3; MS (ES+) m/z 394.2 (M + 1).
実施例３．７
Ｎ−ベンジル−２−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−オールを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を白色の固体として７％の収率で得た：ｍｐ１９８−２０１℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 10H), 6.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.13 (br, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ187.9, 162.1, 152.1, 148.9, 137.7, 135.5, 128.8, 128.7, 128.3, 127.8, 127.7, 127.3, 122.9, 114.8, 106.7, 106.7, 96.8, 71.1, 44.1, 17.3; MS (ES+) m/z 432.2 (M + 1).
実施例３．８
Ｎ−ベンジル−２−（５−（ベンジルオキシ）−１−オキソイソキノリン２（１Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに５−（ベンジルオキシ）イソキノリン１（２Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を白色の固体として２％の収率で得た：ｍｐ２２５−２２６℃；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 11H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.0, 159.6, 153.5, 151.3, 136.7, 135.0, 128.3, 127.2, 126.8, 126.7, 126.6, 126.4, 125.6, 125.4, 125.3, 125.2, 124.2, 115.5, 114.3, 99.9, 41.7, 31.1, 14.1; MS (ES+) m/z 482.3 (M + 1).
実施例３．９
Ｎ−ベンジル−２−（６−（ベンジルオキシ）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに６−（ベンジルオキシ）キノリン−１（２Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を白色の固体として３％の収率で得た：ｍｐ２１３−２１６℃；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.41-7.23 (m, 11H), 7.11 (d, J = 3.0 Hz), 1H), 7.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.58 (d. J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ161.4, 159.7, 154.4, 151.9, 139.6, 138.8, 137.9, 135.8, 132.1, 129.9, 129.2, 128.3, 128.2, 127.2, 126.8, 121.9, 119.9, 119.7, 116.1, 111.4, 42.8, 34.5, 16.8; MS (ES+) m/z 482.3 (M + 1).
実施例３．１０
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりにピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４８％の収率で得た：ｍｐ１８０−１８２℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 7.3 ,1.7 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.37-7.18 (m, 5H), 6.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.9, 162.0, 161.6, 154.1, 150.2, 139.9, 132.6, 128.7, 127.7, 127.2, 123.6, 104.4, 98.0, 43.1, 17.5; (ES+) m/z 326.1 (M + 1).
実施例３．１１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりにピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４５％の収率で得た：ｍｐ１７０−１７２℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.77 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ163.9, 162.1, 160.6, 153.2, 152.5, 139.9, 133.5, 131.2, 129.6, 129.5, 122.9, 121.3, 115.8, 115.5, 107.8, 43.4, 17.3; (ES+) m/z 344.2 (M + 1).
実施例３．１２
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として９２％の収率で得た：ｍｐ２２３−２２５℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 5H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.4, 163.9, 162.2, 160.6, 153.5, 152.3, 134.5, 133.6, 131.5, 129.6, 128.8, 128.7, 127.7, 122.1, 115.8, 104.1, 97.3, 70.8, 43.3, 17.3; (ES+) m/z 450.2 (M + 1).
実施例３．１３
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（フェニルカルバモイル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルイソニコチンアミドを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２０％の収率で得た：ｍｐ２４３−２４５℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36-7.19 (m, 8H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ163.0, 161.7, 160.2, 153.5, 150.7, 139.8, 132.0, 129.1, 128.7, 127.7, 127.2, 124.7, 124.6, 123.6, 121.0, 119.5, 107.0, 106.1, 43.2, 17.5; (ES+) m/z 445.1 (M + 1).
実施例３．１４
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（フェニルカルバモイル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として１５％の収率で得た：ｍｐ２２５−２２７℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.64-8.55 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 5H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.0, 161.8, 156.0, 151.4, 146.0, 145.7, 140.2, 140.0, 129.7, 129.5, 128.7, 127.6, 127.2, 127.2, 120.1, 118.4, 107.8, 43.1, 17.4; (ES+) m/z 445.1 (M + 1).
実施例３．１５
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−５−（フェニルカルバモイル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに６−オキソ−Ｎ−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として３１％の収率で得た：ｍｐ２２３−２２５℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H ), 7.36-7.28 (m, 6H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.4, 161.6, 160.1, 153.5, 150.5, 139.7, 139.3, 139.1, 134.0, 129.1, 128.7, 127.7, 127.3, 125.3, 124.4, 121.0, 120.2, 116.2, 43.2, 17.5; (ES+) m/z 445.1 (M + 1).
実施例３．１６
４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりにピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２１％の収率で得た：ｍｐ２１８−２２０℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.56-8.43 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ161.9, 160.2, 153.8, 150.8, 149.3, 148.4, 141.4, 135.5, 131.5, 124.2, 120.9, 108.7, 41.0, 17.5; MS (ES+) m/z 327.2 (M + 1).
実施例３．１７
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、２−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として８５％の収率で得た：ｍｐ２２５−２２７℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.17-7.05 (m, 3H), 6.35-6.19 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.4, 162.3, 162.0, 153.5, 152.6, 152.1, 151.5, 148.8, 135.0, 134.5, 131.5, 128.8, 127.7, 123.7, 121.8, 117.6, 116.9, 104.1, 97.3, 70.8, 42.9, 17.3; MS (ES+) m/z 468.3 (M + 1).
実施例３．１８
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（フェノキシメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として１２％の収率で得た：ｍｐ１７５−１７７℃（メタノール）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 7H), 7.01-6.91 (m, 3H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 5.3 Hz, 1H ), 4.96 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.0, 160.3, 157.7, 153.2, 152.3, 150.8, 137.6, 131.2, 129.7, 128.8, 127.9, 127.7, 123.1, 121.7, 117.2, 114.7, 106.3, 67.3, 44.1, 17.3; MS (ES+) m/z 432.3 (M + 1).
実施例３．１９
Ｎ−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルフラン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−５−ブロモ−３−メチルフラン−２−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２２％の収率で得た：ｍｐ１９１−１９２℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.20 (m, 10 H), 6.78 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.4, 160.7, 158.3, 143.7, 139.6, 137.1, 135.4, 134.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.0, 127.2, 126.7, 105.6, 101.8, 97.6, 69.9, 41.5, 11.0; MS (ES+) m/z 415.3 (M + 1).
実施例３．２０
エチル５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレートの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりにエチル５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレートと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２６％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.13 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 370.2 (M + 1).
実施例３．２１
５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２８％の収率で得た：ｍｐ１７５−１７７℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.8, 162.9, 162.2, 139.8, 139.7, 134.7, 134.4, 133.8 (JC-F = 3.3 Hz), 129.5 ( JC-F = 8.1 Hz), 128.8, 127.8, 126.8, 121.9, 115.6 (JC-F = 21.4 Hz), 103.4, 98.1, 70.6, 43.2, 15.9; MS (ES+) m/z 449.3 (M + 1).
実施例３．２２
５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに５−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４５％の収率で得た：ｍｐ１４０−１４１℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.27 (m, 6H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.8, 164.6, 163.0,163.0 (d, JC-F = 246.6 Hz), 162.2, 161.3, 140.7 (d, JC-F = 7.0 Hz), 139.9, 139.7, 134.7, 134.4, 130.2 (d, JC-F = 8.2 Hz), 128.8, 128.7, 127.8, 126.7, 123.2 (d, JC-F = 2.9 Hz), 121.9, 114.6 (d, JC-F = 15.2 Hz), 114.3 (d, JC-F = 14.4 Hz), 103.4, 98.1, 70.6, 43.3, 15.9; MS (ES+) m/z 449.3 (M + 1).
実施例３．２３
５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに５−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を明黄色の固体として４５％の収率で得た：ｍｐ１５８−１６０℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 6.13 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.8, 162.9, 162.3, 139.4, 139.0, 134.8, 134.7, 128.8, 128.6, 127.7, 127.5, 122.2, 103.2, 98.2, 70.6, 34.8, 15.8, 14.9; MS (ES+) m/z 369.3 (M + 1).
実施例３．２４
４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として５２％の収率で得た：ｍｐ１７２−１７３℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.12-6.54, (m, 3H), 4.92 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.1, 159.3, 152.7, 152.6, 141.5, 141.0, 133.1, 127.1, 123.7, 119.9, 119.1, 119.0, 103.1, 44.2, 17.4; MS (ES+) m/z 395.2 (M + 1).
実施例３．２５
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例３に記載の製造法にしたがって、４−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに２−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４７％の収率で得た：ｍｐ２０８−２０９℃；1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (br s, 1H), 8.68-8.60 (m, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.51-7.33 (m, 7H), 6.35-6.48 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ167.0, 161.5, 161.1, 153.5, 150.1, 135.2, 131.6, 128.5, 128.3, 128.0, 122.9, 103.9, 97.0, 70.3, 17.0; MS (ES+) m/z: 433.3 (M + 1).
実施例４
２−（４−ベンズアミド−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（４−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ）の混合物に塩化ベンゾイル（０．０７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を環境温度で６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）を加えた。表題化合物を固体として沈殿させ、これを濾過により回収し、水およびｔ−ブチルメチルエーテル（０．１７ｇ、７６％）で洗浄した：ｍｐ２４６−２４８℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.66-7.47 (m, 3H), 7.35-7.18 (m, 6H), 6.94 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.4, 161.9, 161.0, 153.8, 150.3, 149.4, 139.8, 134.1, 132.9, 131.6, 129.0, 128.7, 128.4, 127.7, 127.2, 123.9, 104.2, 103.9, 43.1, 17.5; MS (ES+) m/z 445.3 (M + 1).
実施例５
Ｎ−ベンジル−２−（４−（ベンジルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 クロロホルム（２０ｍＬ）中の２−（４−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）の溶液にベンズアルデヒド（０．１０ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分環境温度で撹拌し、次にトリエチルシラン（０．１５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間環境温度で撹拌し続け、次にさらなるベンズアルデヒド（０．１０ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．１５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２時間環境温度で撹拌し続けた。溶媒を真空除去し、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、水およびｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、表題化合物を得た（０．３０ｇ、７９％）：ｍｐ２５３−２５５℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44-7.21 (m, 10H), 6.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ162.1, 160.9, 155.9, 154.5, 150.2, 140.0, 138.3, 130.6, 128.9, 128.7, 127.7, 127.6, 127.1, 122.8, 103.6, 88.6, 46.0, 43.0, 17.5; MS (ES+) m/z 431.2 (M + 1).
実施例６
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中で６０％分散、０．０２８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物５分撹拌し、次に３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．０９６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．００５ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。環境温度で１６時間撹拌後、反応混合物を真空濃縮し、固体残渣を得た。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（５０／５０から１００／０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の固体として得た（０．０１８ｇ、１４％の収率）：ｍｐ２１４−２１６℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81-8.61 (m, 4H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 5H), 6.42-6.39 (m, 1H), 6.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.3, 161.9, 161.6, 153.9, 150.3, 149.1, 148.7, 139.9, 137.8, 132.3, 128.8, 127.7, 127.2, 124.7, 123.8, 104.3, 97.7, 68.3, 17.5; MS (ES+) m/z 433.2 (M + 1).
実施例６．１
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例６に記載の製造法にしたがって、３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩を使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を白色の固体として１１％の収率で得た：ｍｐ２０２−２０５℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.69 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 5H), 6.36-6.32 (m, 1H), 6.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD) δ170.1, 165.7, 164.9, 156.7, 156.3, 154.0, 150.6, 141.9, 140.9, 134.7, 131.1, 130.0, 129.8, 126.8, 126.0, 125.5, 106.6, 100.1, 72.6, 46.2, 19.4; MS (ES+) m/z 433.3 (M + 1).
実施例７
Ｎ−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 メタノール（５０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２０ｗｔ％のパラジウム活性炭素（０．１０ｇ）の混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、次にメタノール（１０ｍＬ）から再結晶し、表題化合物を得た（０．０２７ｇ、８％）：ｍｐ２２５−２２８℃；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 5H), 6.20-6.10 (m, 1H), 5.87-5.83 (m, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ES+) m/z 342.2 (M + 1).
実施例７．１
Ｎ−ベンジル−２−（５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン２（１Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例７に記載の製造法にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−２−（５−（ベンジルオキシ）−１−オキソイソキノリン２（１Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を白色の固体として１８％の収率で得た：ｍｐ２１８−２２１℃；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 6H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ162.1, 159.6, 153.5, 151.3, 136.7, 134.9, 128.3, 126.7, 126.6, 125.6, 125.4, 125.3, 125.3, 124.2, 115.5, 114.2, 99.8, 41.7, 14.1; MS (ES+) m/z 392.3 (M + 1).
実施例７．２
Ｎ−ベンジル−２−（６−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン２（１Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例７に記載の製造法にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−２−（６−（ベンジルオキシ）−１−オキソイソキノリン２（１Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を白色の固体として１８％の収率で得た：ｍｐ２２５−２２８℃；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 6H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.58 (d. J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ161.3, 159.7, 154.5, 151.9, 139.6, 138.9, 132.1, 129.9, 128.3, 127.2, 126.9, 121.9, 119.9, 119.7, 116.1, 111.4, 42.8, 16.8; MS (ES+) m/z 392.2 (M + 1).
実施例７．３
Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チオフェン−３−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例７に記載の製造法にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チオフェン−３−カルボキサミドを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を白色の固体として１０％の収率で得た：ｍｐ１５０℃（ｄｅｃ．）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37-7.20 (m, 5H), 6.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 327.2 (M + 1).
実施例７．４
Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例７に記載の製造法にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を白色の固体として８７％の収率で得た：ｍｐ９８℃（ｄｅｃ．）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.8, 162.5, 161.1, 139.7, 139.1, 137.1, 135.4, 128.2, 127.1, 126.6, 120.1, 102.8, 97.8, 42.5, 15.6; MS (ES+) m/z 341.1 (M + 1).
実施例７．５
Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例７に記載の製造法にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を無色の固体として８９％の収率で得た：ｍｐ２４０−２４３℃（メタノール）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 8.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.16 (m, 5H), 6.26 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.9, 162.0, 161.6, 154.1, 150.2, 139.9, 132.6, 128.7, 127.7, 127.2, 123.6, 104.4, 98.0, 43.1, 17.5; MS (ES+) m/z 342.2 (M + 1).
実施例７．６
５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例７に記載の製造法にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チオフェン−２−カルボキサミドを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を白色っぽい固体として１４％の収率で得た：ｍｐ１１０℃（ｄｅｃ．）；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.20 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ169.8, 165.7, 164.8, 149.5, 148.8, 141.9, 140.5, 137.73, 137.7, 128.9, 125.3, 125.3, 124.0, 104.8, 99.4, 42.0, 15.9; MS (ES+) m/z 342.2 (M + 1).
実施例７．７
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例７に記載の製造法にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を白色っぽい固体として７６％の収率で得た：ｍｐ９５℃（ｄｅｃ）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br s, 1H), 8.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.13 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.5, 162.5, 161.0, 161.0 (d, JC-F = 242.0 Hz), 139.1, 137.2, 135.9 (d, JC-F = 2.9 Hz), 135.5, 129.1 (d, JC-F = 8.1 Hz), 127.1, 120.2, 114.9 (d, JC-F = 21.3 Hz), 102.6, 97.9, 41.8, 15.5; MS (ES+) m/z 359.2 (M + 1).
実施例７．８
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例７に記載の製造法にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を無色の固体として７６％の収率で得た：ｍｐ１４０−１４２℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (br s, 1H), 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18-7.02 (m, 3H), 6.13 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.5, 162.6, 162.1 (d, JC-F = 241.5 Hz), 161.0, 142.7 (d, JC-F = 7.0 Hz), 139.2, 137.3, 135.4, 130.1 (d, JC-F = 8.3 Hz), 126.9, 123.1 (d, JC-F = 2.6 Hz), 120.2, 113.8 (d, JC-F = 21.5 Hz), 113.4 (d, JC-F = 20.9 Hz), 102.6, 97.9, 42.1, 15.5; MS (ES+) m/z 359.2 (M + 1).
実施例７．９
Ｎ−エチル−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例７に記載の製造法にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を白色っぽい固体として８０％の収率で得た：ｍｐ１８３−１８４℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.5, 162.2, 161.0, 138.9, 136.4, 135.6, 127.8, 120.2, 102.5, 97.9, 33.9, 15.4, 14.8; MS (ES+) m/z 279.2 (M + 1).
実施例７．１０
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例７に記載の製造法にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの代わりに２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を黄色っぽい固体として３４％の収率で得た：ｍｐ２３８−２４０℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.35 (br s, 1H), 6.22 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ168.9, 162.2, 161.7, 154.4, 150.5, 132.4, 123.2, 105.2, 97.7, 40.9, 17.6; MS (ES+) m/z: 343.2 (M + 1).
実施例８
Ｎ−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チオフェン−３−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−５−ブロモチオフェン−３−カルボキサミド（０．５７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（０．０４２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１７時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をヘキサン中の１０−８０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の固体として得た（０．１４ｇ、１８％）：ｍｐ１６２−１６３℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49-7.20 (m, 10H), 6.26 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 417.2 (M + 1).
実施例８．１
Ｎ−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例８に記載の製造法にしたがって、Ｎ−ベンジル−５−ブロモチオフェン−３−カルボキサミドの代わりにＮ−ベンジル−５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドを使用し、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４９％の収率で得た：ｍｐ１５３−１５４℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.27 (m, 10H), 6.84 (s, 1H), 6.20-6.11 (m, 2H), 6.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.4, 162.5, 161.9, 139.2, 137.6, 134.2, 128.43, 128.40, 128.3, 127.5, 127.4, 127.2, 126.7, 121.8, 102.9, 97.8, 70.3, 43.6, 15.6; MS (ES+) m/z 431.3 (M + 1).
実施例９
Ｎ−ベンジル−５−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＮ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に環境温度で炭酸カリウム（０．０８２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、次に２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に環境温度に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）で分配した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中の４０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の固体として得た（０．１４ｇ、５８％）：ｍｐ１３４−１３６℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 6.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 2H), 0.89-0.73 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.15-0.08 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.2, 162.9, 162.3, 139.7, 139.6, 138.0, 134.3, 128.7, 127.8, 127.5, 126.9, 121.9, 103.4, 97.4, 68.8, 43.9, 33.6, 15.9, 7.6, 4.2; MS (ES+) m/z 409.3 (M + 1).
実施例９．１
Ｎ−ベンジル−３−メチル−５−（２−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例９に記載の製造法にしたがって、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用し、Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４２％の収率で得た：ｍｐ２２５−２２７℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37-7.20 (m, 6H), 6.32 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.0, 162.4, 160.9, 140.3, 139.6, 138.7, 137.2, 135.2, 128.2 (d, JC-F = 3.7 Hz), 127.4, 127.1, 126.6, 125.4 (d, JC-F = 3.8 Hz), 120.7, 102.4, 97.5, 69.0, 42.5, 15.5; MS (ES+) m/z 499.3 (M+1).
実施例９．２
Ｎ−ベンジル−５−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例９に記載の製造法にしたがって、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを使用し、Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を薄い黄色の固体として４３％の収率で得た：ｍｐ１９５−１９７℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 8H), 6.28 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.2, 162.4, 160.9, 139.6, 138.8, 137.2, 135.2, 135.1, 131.7 (d, JC-F = 3.0 Hz), 130.4 (d, JC-F = 8.4 Hz), 128.2, 127.3, 127.1, 126.6, 120.6, 115.3 (d, JC-F = 21.5 Hz), 102.5, 97.3, 69.3, 42.5, 15.5; MS (ES+) m/z 449.3 (M+1).
実施例９．３
Ｎ−ベンジル−５−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例９に記載の製造法にしたがって、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを使用し、Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を桃色っぽい固体として３５％の収率で得た：ｍｐ１７８−１８０℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 7.38-7.20 (m, 9H), 6.28 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.1, 162.4, 160.9, 150.8, 139.6, 138.8, 137.2, 135.1, 132.4, 129.9, 128.2, 127.3, 127.4, 127.1, 126.6, 120.6, 118.7, 116.2, 102.5, 97.3, 69.2, 42.5, 15.5; MS (ES+) m/z 497.3 (M+1).
実施例９．４
Ｎ−ベンジル−３−メチル−５−（２−オキソ−４−フェネトキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例９に記載の製造法にしたがって、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにフェネチル４−メチルベンゼンスルホネートを使用し、Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として５９％の収率で得た：ｍｐ１５９−１６０℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 11H), 6.18 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.3, 162.4, 161.0, 139.6, 138.8, 137.7, 137.1, 135.0, 128.8, 128.3, 128.2, 127.3, 127.1, 126.6, 126.3, 120.5, 102.4, 96.8, 68.8, 42.5, 34.2, 15.5; MS (ES+) m/z 445.3 (M + 1).
実施例９．５
Ｎ−ベンジル−５−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例９に記載の製造法にしたがって、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにシクロプロピルメチルブロマイドを使用し、Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として６２％の収率で得た：ｍｐ１７５−１７７℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 6H), 6.24 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.27-1.14 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 2H), 0.37-0.29 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.5, 162.4, 161.0, 139.6, 138.8, 137.2, 134.9, 128.2, 127.2, 127.1, 126.6, 120.4, 102.5, 96.6, 73.1, 42.3, 15.5, 9.5, 3.1; MS (ES+) m/z 395.2 (M + 1).
実施例９．６
５−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例９に記載の製造法にしたがって、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを使用し、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を黄色っぽい粘性の油状物として定量収量で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H); MS (ES+) m/z 531.5 (M + 1).
実施例９．７
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例９に記載の製造法にしたがって、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フランを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として１６％の収率で得た：ｍｐ２１４−２１６℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71-8.68 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.22-6.06 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.8, 161.9, 161.5, 153.9, 152.6, 150.4, 139.9, 132.3, 128.8, 127.7, 127.2, 123.8, 114.6, 113.2, 107.5, 104.1, 97.6, 62.9, 62.4, 43.1, 17.5; MS (ES+) m/z 490.3 (M + 1).
実施例９．８
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例９に記載の製造法にしたがって、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに４−トリフルオロメチル臭化ベンジルを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２１％の収率で得た：ｍｐ２７８−２８０℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 7.78-7.64 (m, 4H), 7.30-7.29 (m, 5H), 6.44-6.41 (m, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.3, 161.9, 161.6, 153.9, 150.4, 140.7, 139.9, 132.3, 128.8, 128.7, 127.7, 127.2, 126.4, 126.0, 125.9, 123.8, 104.3, 97.7, 69.8, 43.1, 17.5; MS (ES+) m/z 500.3 (M + 1).
実施例１．２４と同じ
実施例９．９
２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例９に記載の製造法にしたがって、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに４−（ジフルオロメトキシ）臭化ベンジルを使用し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２５％の収率で得た：ｍｐ２４２−２４４℃（ジクロロメタン／メタノール）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.34-7.08 (m, 7H), 6.43-6.32 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.4, 163.2, 161.9, 160.0, 151.4, 150.4, 136.1, 133.7, 132.7, 130.5, 129.8, 123.6, 120.1, 119.2, 116.7, 115.6, 113.3, 104.3, 97.5, 70.1, 44.6, 17.5; MS (ES+) m/z 516.4 (M + 1).
実施例９．１０
Ｎ−ベンジル−２−（４−（シクロペンチルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例９に記載の製造法にしたがって、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにシクロペンチルメチル４−メチルベンゼンスルホネートを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として５７％の収率で得た：ｍｐ１９６−１９８℃（メタノール）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 6.16 (d, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.09-6.05 (m, 1H), 5.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H) 2.41-2.27 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.66-1.58 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.9, 162.2, 162.1, 153.6, 152.2, 137.7, 131.3, 128.8, 127.9, 127.7, 122.1, 104.2, 96.6, 73.3, 44.1, 38.4, 29.3, 25.3, 17.3; MS (ES+) m/z 424.3 (M + 1).
実施例９．１１
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例９に記載の製造法にしたがって、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにヨードメタンを使用し、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として６６％の収率で得た：ｍｐ１８３−１８５℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 3H), 6.20-6.15 (m, 2H), 5.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82 (m, 3H), 2.68 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ168.4, 162.3, 162.1, 153.6, 152.7, 135.0, 131.4, 123.7, 121.8, 117.6, 117.4, 116.9, 116.7, 104.0, 96.2, 56.0, 43.0, 17.3; MS (ES+) m/z 392.2 (M + 1).
実施例９．１２
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例９に記載の製造法にしたがって、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４２％の収率で得た：ｍｐ１８１−１８３℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.66-8.62 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 6.22-6.18 (m, 1H), 6.14-6.12 (m, 1H), 5.95-5.94 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.33-4.20 (m, 1H), 3.99-3.78 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.13-1.90 (m, 3H), 1.77-1.66 (m, 1H); MS (ES+) m/z 426.3 (M + 1), 448.3 (M + 23).
実施例１０
Ｎ−ベンジル−２−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 オーブン乾燥フラスコにエチル１−（５−（ベンジルカルバモイル）−４−メチルチアゾル−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（０．０３６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０６７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（０．０２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。次に混合物を窒素でパージし、次に無水ジオキサン（７ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流温度に１６時間加熱し、次に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。褐色残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、次にエーテルから結晶化し、表題化合物を無色の固体として得た（０．０９０ｇ、９９％）：ｍｐ２６５−２６７℃（エーテル）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 5H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ161.8, 160.2, 153.6, 150.6, 150.0, 139.8, 135.7, 134.6, 131.7, 129.6, 129.3, 128.7, 127.7, 127.2, 124.5, 116.3, 107.5, 43.1, 17.5; MS (ES+) m/z 436.0 (M + 1).
実施例１１
１−（５−（ベンジルカルバモイル）−４−メチルチアゾル−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
Figure 2009539868
 無水ピリジン（２０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を−７５℃で加えた。混合物を−５０℃で２０分撹拌し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、次に水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（３／２）で溶離するカラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物を黄色の固体として５８％の収率で得た（０．８１ｇ）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H); MS (ES+) m/z 474.4 (M + 1).
実施例１２
エチル４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキシレートの合成
Figure 2009539868
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に４−フェニルピリジン−２−オール（０．３１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（０．０４１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、フラスコを窒素で満たす。反応混合物を１００℃で６時間加熱し、次に酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１４％の水性水酸化アンモニウム（２×７ｍＬ）および塩水（７ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色っぽい固体として得た（０．４５ｇ、６６％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83-8.75 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.14-7.03 (m, 2H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 341.6 (M + 1).
実施例１２．１
エチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成
Figure 2009539868
 実施例１２に記載の製造法にしたがって、４−フェニルピリジン−２−オールの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、エチル２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を黄色の固体として８０％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 5H), 6.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 371.1 (M + 1).
実施例１２．２
エチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの合成
Figure 2009539868
 実施例１２に記載の製造法にしたがって、４−フェニルピリジン−２−オールの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、エチル２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートと１３０℃で６４時間反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２６％の収率で得た：ｍｐ１３５−１３６℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.01 (s, 1H), 8.60-8.50 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 5H), 6.21 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.44-4.29 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 3H), 1.44-1.34 (m, 3H); MS (ES+) m/z 354.2 (M + 1).
実施例１２．３
エチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの合成
Figure 2009539868
 実施例１２に記載の製造法にしたがって、４−フェニルピリジン−２−オールの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、エチル２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル２−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートと１２５℃で６４時間反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２４％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.36 (m, 5H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H) 5.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 368.2 (M + 1).
実施例１２．４
エチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの合成
式（Ｉ）の範囲外
Figure 2009539868
 実施例１２に記載の製造法にしたがって、４−フェニルピリジン−２−オールの代わりに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、エチル２−ブロモ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル２−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートと１２５℃で２８時間反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として３０％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 5H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H) 5.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.37 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 368.3 (M + 1).
実施例１３
４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の合成
Figure 2009539868
 テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中のエチル４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．１４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、次に環境温度に冷却し、ｐＨ６に酢酸で酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、空気で乾燥させた。表題化合物を黄色っぽい固体として得た(0.20g, 87%):MS (ES+) m/z 313.5 (M + 1).
実施例１３．１
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
Figure 2009539868
 実施例１３に記載の製造法にしたがって、エチル４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を黄色っぽい固体として７２％の収率で得た：MS (ES+) m/z 343.2 (M + 1).
実施例１３．２
２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
Figure 2009539868
 実施例１３に記載の製造法にしたがって、エチル４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル ２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を黄色っぽい固体として７３％の収率で得た：MS (ES+) m/z 307.4 (M + 1).
実施例１３．３
２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
Figure 2009539868
 実施例１３に記載の製造法にしたがって、エチル４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を薄い黄色の固体として８５％の収率で得た：MS (ES+) m/z : 321.4 (M + 1).
実施例１３．４
２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
Figure 2009539868
 実施例１３に記載の製造法にしたがって、エチル４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル ２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を黄色っぽい固体として８０％の収率で得た：MS (ES+) m/z 267.3 (M + 1).
実施例１３．５
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
Figure 2009539868
 実施例１３に記載の製造法にしたがって、エチル４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を無色の固体として９２％の収率で得た： MS (ES+) m/z 253.2 (M + 1).
実施例１３．６
４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸の合成
Figure 2009539868
 実施例１３に記載の製造法にしたがって、エチル４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキシレートを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を無色の固体として７５％の収率で得た：ｍｐ２６１−２６３℃（水／アセトン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.8, 164.0, 161.6, 155.8, 154.4, 152.6, 141.3, 132.1, 121.1, 117.6, 114.5, 113.1, 104.1, 97.6, 62.4, 17.4; MS (ES+) m/z 401.1 (M + 1).
実施例１３．７
２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
Figure 2009539868
 実施例１３に記載の製造法にしたがって、エチル４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を無色の固体として７９％の収率で得た：ｍｐ＞３００℃（水／アセトン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ167.4, 164.1, 161.7, 160.9, 155.9, 154.4, 132.0, 131.9, 130.9, 120.8, 116.0, 115.7, 104.1, 97.5, 70.1, 17.4; MS (ES+) m/z 361.3 (M + 1).
実施例１３．８
５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸の合成
Figure 2009539868
 実施例１３に記載の製造法にしたがって、エチル４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレートを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を無色の固体として９２％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 6 H), 6.30 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 342.2 (M+1).
実施例１４
エチル２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成
Figure 2009539868
 無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（７．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）および２０ｗｔ％のパラジウム活性炭素（３ｇ）の混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、表題化合物を無色の固体として得た（４．００ｇ、８０％）：ｍｐ２７０−２７３℃（酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ168.0, 162.5, 161.7, 156.5, 155.3, 132.4, 119.0, 104.7, 97.9, 61.2, 17.6, 14.6; MS (ES+) m/z 281.0 (M + 1).
実施例１５
エチル２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成
Figure 2009539868
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のエチル２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で水素化ナトリウム（０．１４ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、次に（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。溶媒を高真空で除去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の固体として得た（１．１５ｇ、９７％）：ｍｐ１８０−１８３℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68-8.65 (m, 1H), 6.19-6.16 (m, 1H), 5.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31-1.19 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.6, 162.9, 162.2, 156.6, 155.6, 131.3, 119.6, 104.5, 96.7, 60.9, 17.3, 14.3, 9.8, 9.5, 3.3; MS (ES+) m/z 335.1 (M + 1).
実施例１５．１
エチル２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成
Figure 2009539868
 実施例１５に記載の製造法にしたがって、（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりにヨウ化メチルを使用し、エチル２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を黄色っぽい固体として５４％の収率で得た：ｍｐ１６３−１６５℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 8.1 Hz , 1H), 6.16 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.7 Hz , 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz , 2H), 3.83 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ168.3, 162.9, 162.2, 156.6, 155.7, 131.3, 119.7, 103.8, 96.3, 60.9, 56.0, 17.3, 14.3; MS (ES+) m/z 295.2 (M + 1).
実施例１５．２
エチル２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成
Figure 2009539868
 実施例１５に記載の製造法にしたがって、（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに２−シクロプロピルエチル−４−メチルベンゼンスルホネートを使用し、エチル２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として３５％の収率で得た：ｍｐ１８８−１９０℃（ヘキサン／酢酸エチル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz , 1H), 6.17-6.13 (m, 1H), 6.00-5.99 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.35 (dt, J = 7.1, 1.3 Hz, 3H), 0.90-0.68 (m, 1H), 0.52-0.44 (m, 2H), 0.14-0.09 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.8, 162.9, 162.2, 156.6, 155.6, 131.3, 119.7, 104.1, 96.7, 69.1, 60.9, 33.6,17.3, 14.3, 7.5, 4.2; MS (ES+) m/z 349.2 (M + 1).
実施例１６
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の合成
Figure 2009539868
 １Ｎの水性水酸化ナトリウム（２ｍＬ）中のエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を４５℃で１６時間、次に６５℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次に１０％の水性塩酸でｐＨ〜２に酸性化した。沈殿を濾過し、別のフラスコへ水、次にアセトンで洗浄した。アセトン濾液を真空濃縮し、メタノールで共濃縮し、乾燥させた（×２）。残渣を固体と一緒に合わせ、表題化合物を得た（０．０６０ｇ、６５％）：MS (ES-) m/z 324.2 (M - 1).
実施例１６．１
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の合成
Figure 2009539868
 実施例１６に記載の製造法にしたがって、エチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を無色の固体として９７％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (br s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 5H), 6.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (ES+) m/z 340.2 (M + 1).
実施例１６．２
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の合成
Figure 2009539868
 実施例１６に記載の製造法にしたがって、エチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを使用することだけ必要である変法で製造し、表題化合物を無色の固体として８６％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br s, 1H), 7.56-7.34 (m, 6H), 6.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17 (s, J = 4.7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 340.2 (M + 1).
実施例１７
エチル４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキシレートの合成
Figure 2009539868
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のエチル２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で水素化ナトリウム（０．１５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分撹拌し、次に２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（１．０６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン中で再結晶し、表題化合物を無色の固体として６８％の収率で得た（１．０４ｇ）：ｍｐ１９６−１９８℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.70 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.21-6.17 (m, 1H), 6.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.5, 162.8, 161.8, 156.3, 155.7, 150.6, 143.1, 131.8, 120.4, 119.9, 112.4, 111.7, 103.6, 97.2, 62.1, 61.0, 17.3, 14.3; MS (ES+) m/z 429.2 (M + 1).
実施例１７．１
エチル２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの合成
Figure 2009539868
 実施例１７に記載の製造法にしたがって、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フランの代わりにエチル１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを使用し、エチル２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として７０％の収率で得た：ｍｐ２１４−２１７℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.1, 164.5, 162.8, 161.2, 156.5, 155.6, 131.5, 130.4, 129.8, 119.8, 115.9, 103.9, 97.4, 70.1, 61.9, 17.3, 14.3; MS (ES+) m/z 389.2 (M + 1).
実施例１８
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェノキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．１９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化セシウム（０．２２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテル中での再結晶によりさらに精製し、表題化合物を無色の固体として１４％の収率で得た（０．０３２ｇ）：ｍｐ６７−７０℃（エーテル）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.25 (m, 8H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.35 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ167.8, 162.1, 161.8, 153.3, 152.8, 152.1, 137.7, 132.2, 130.3, 128.8, 127.9, 127.7, 126.4, 122.5, 121.1, 103.4, 100.2, 44.1, 17.3; MS (ES+) m/z 418.2 (M + 1).
実施例１９
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェネチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 オーブン乾燥密閉チューブに窒素雰囲気下で１−（５−（ベンジルカルバモイル）−４−メチルチアゾル−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、フェネチルボロン酸（０．０６９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６８ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、次にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流温度で２２時間加熱し、環境温度に冷却した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。褐色の残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の固体として３３％の収率で得た（０．０６０ｇ）：ｍｐ１４９−１５０℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 7H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.69 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.1, 160.5, 155.2, 153.3, 152.3, 140.0, 137.7, 130.2, 128.8, 128.6, 128.3, 127.9 127.7, 126.4, 122.8, 118.6, 109.7, 44.1, 37.0, 35.0, 17.3; MS (ES+) m/z 430.3 (M + 1).
実施例１９．１
Ｎ−ベンジル−２−（４−シクロプロピル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例１９に記載の製造法にしたがって、フェネチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を使用し、これを１−（５−（ベンジルカルバモイル）−４−メチルチアゾル−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として５４％の収率で得た：ｍｐ１４９−１５１℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 6.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.10-6.05 (m, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.14-1.07 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.2, 160.3, 158.8, 153.4, 152.3, 137.7, 130.3, 128.8, 127.9, 127.6, 127.7, 114.7, 106.6, 44.1, 17.3, 15.4, 10.4; MS (ES+) m/z 366.1 (M + 1).
実施例２０
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 オーブン乾燥密閉チューブに窒素雰囲気下で１−（５−（ベンジルカルバモイル）−４−メチルチアゾル−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．０７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、次にジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流温度で１８時間加熱し、環境温度に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。褐色残渣を酢酸エチル／ヘキサン（４／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の固体として５４％の収率で得た（０．１３ｇ）：ｍｐ１４５−１４７℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.2, 160.4, 153.4, 152.2, 152.1, 137.7, 130.0, 128.8, 127.9, 127.7, 122.8, 119.1, 110.6, 44.1, 21.5, 17.3; MS (ES+) m/z 340.1 (M + 1).
実施例２１
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（０．３２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウムを加え、次に２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間加熱し、真空濃縮し、次にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を水（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン中で再結晶した。固体を濾過により回収し、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色の固体として３８％の収率で得た（０．１１ｇ）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.69-7.57 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.50-6.43 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ES+) m/z 500.2 (M + 1), 522.2 (M + 23).
実施例２１．１
Ｎ−ベンジル−２−（４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２１に記載の製造法にしたがって、２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに２−（クロロメチル）−５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾールを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として３２％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32-7.19 (m, 5H), 6.46-6.39 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 534.1 (M + 1).
実施例２１．２
Ｎ−ベンジル−２−（４−（（８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２１に記載の製造法にしたがって、２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに６−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２７％の収率で得た：１H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 585.1 (M + 1).
実施例２１．３
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２１に記載の製造法にしたがって、２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに５−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４９％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.17 (m, 5H), 6.43 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 501.2 (M + 1).
実施例２１．４
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（チアゾル−４−イルメトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２１に記載の製造法にしたがって、２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに４−（クロロメチル）チアゾールを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２９％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.38-6.32 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 439.1 (M + 1).
実施例２１．５
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２１に記載の製造法にしたがって、２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として６６％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.59-1.20 (m, 5H); MS (ES+) m/z 440.2 (M + 1).
実施例２１．６
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（４−（（５−メチルイソキサゾール３−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２１に記載の製造法にしたがって、２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに３−（ブロモメチル）−５−メチルイソキサゾールを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４７％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.18 (m, 5H), 6.38-6.35 (m, 2H), 6.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (ES+) m/z 437.2 (M + 1).
実施例２１．７
Ｎ−ベンジル−２−（４−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２１に記載の製造法にしたがって、２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４０％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 5H), 7.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 471.9 (M + 1), 473.8 (M + 3).
実施例２１．８
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２１に記載の製造法にしたがって、２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに２−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として１４％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.34-7.18 (m, 5H), 6.48 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 489.1 (M + 1).
実施例２１．９
Ｎ−ベンジル−２−（４−（（２−イソプロピルチアゾル−４−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２１に記載の製造法にしたがって、２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾールを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として３６％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 6.28-6.20 (m, 1H), 6.10-6.04 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.38-3.27 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.45-1.35 (m, 6H); MS (ES+) m/z 481.2 (M + 1).
実施例２１．１０
Ｎ−ベンジル−２−（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２１に記載の製造法にしたがって、２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジンを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として７３％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.35-7.16 (m, 5H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 467.0 (M + 1).
実施例２１．１１
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（４−（（２−メチルチアゾル−４−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２１に記載の製造法にしたがって、２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾールを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２０％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.13-6.07 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); MS (ES+) m/z 453.1 (M + 1).
実施例２１．１２
２−（４−（（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２１に記載の製造法にしたがって、２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾールを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２０％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.17 (m, 6H), 6.42 (dd, J = 8.1, 2.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H); MS (ES+) m/z 424.1 (M + 1).
実施例２１．１３
Ｎ−ベンジル−２−（４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール４−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２１に記載の製造法にしたがって、２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソキサゾールを使用し、Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドと反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として１０％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 5H), 6.16-6.06 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS (ES+) m/z 451.1 (M + 1).
実施例２２
Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（０．１８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分撹拌し、次に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミン（０．１４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×５ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化した。固体を濾過により回収し、メタノールおよびヘキサンで洗浄した。表題化合物を無色の固体として７８％の収率で得た（０．２２ｇ）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.51-7.23 (m, 8H), 6.34 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.65-4.63 (m, 2H), 2.56 (s, 3H); MS (ES+) m/z 488.1 (M + 1).
実施例２２．１
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（３−メチルチオフェン−２−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として５２％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.45-4.43 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); MS (ES+) m/z 452.1 (M + 1).
実施例２２．２
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２７％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.20-7.09 (m, 4H), 6.38 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.66-4.58 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.52 (s, 3H); MS (ES+) m/z 458.2 (M + 1).
実施例２２．３
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（５−メチルピラジン−２−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４２％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.48-7.31 (m, 5H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (m, 3H), 2.43 (s, 3H); MS (ES+) m/z 448.2 (M + 1).
実施例２２．４
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりにオキサゾール−２−イルメタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として６２％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (m, 3H); MS (ES+) m/z 423.2 (M + 1).
実施例２２．５
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２８％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.30 (m, 5H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (m, 3H), 2.26 (m, 3H); MS (ES+) m/z 504.2 (M + 1).
実施例２２．６
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾル−２−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりにチアゾル−２−イルメタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として７１％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 5H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 (m, 3H); MS (ES+) m/z 439.1 (M + 1).
実施例２２．７
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（５−メチルチオフェン−２−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４３％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.59-6.57 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS (ES+) m/z 452.1 (M + 1).
実施例２２．８
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルチオフェン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（４−メチルチオフェン−２−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４６％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS (ES+) m/z 452.2 (M + 1).
実施例２２．９
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として３３％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 6.37 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.64-5.63 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); MS (ES+) m/z 449.2 (M + 1).
実施例２２．１０
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として５２％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65-8.58 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); MS (ES+) m/z 436.2 (M + 1).
実施例２２．１１
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として８％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (br s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 6.30 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); MS (ES+) m/z 436.1 (M + 1).
実施例２２．１２
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（２−メチルチアゾル−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（２−メチルチアゾル−４−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として７４％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 453.1 (M + 1).
実施例２２．１３
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（（５−シアノフラン−２−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに５−（アミノメチル）フラン−２−カルボニトリルを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として７２％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 447.1 (M + 1).
実施例２２．１４
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチル）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりにベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４４％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 7H), 6.40 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H); MS (ES+) m/z 473.1 (M + 1).
実施例２２．１５
エチル５−（（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）メチル）フラン−２−カルボキシレートの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりにエチル５−（アミノメチル）フラン−２−カルボキシレートを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として６７％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 5H), 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 494.2 (M + 1).
実施例２２．１６
Ｎ−（（１Ｈ−インドル−２−イル）メチル）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（１Ｈ−インドル−２−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として２２％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.29 (m, 7H), 7.01-6.87 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.25-6.22 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H); MS (ES+) m/z 471.2 (M + 1).
実施例２２．１７
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルメチル）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりにベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルメタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として６９％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.49-7.31 (m, 7H), 6.40 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.78 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ES+) m/z 489.1 (M + 1).
実施例２２．１８
Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４３％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1H), 8.74-8.54 (m, 2H), 7.63-7.31 (m, 6H), 6.38 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 422.2 (M + 1).
実施例２２．１９
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として６０％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.51-7.28 (m, 6H), 6.38 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 467.0 (M + 1).
実施例２２．２０
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として３８％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 5H), 6.39 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 501.1 (M + 1).
実施例２２．２１
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 実施例２２に記載の製造法にしたがって、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミンの代わりに（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミンを使用し、２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させるためだけに必要な改変を加えて製造し、表題化合物を無色の固体として４８％の収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 5H), 6.38 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS (ES+) m/z 436.5 (M + 1).
実施例２３
１−（５−（ベンジルカルバモイル）−４−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
Figure 2009539868
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（０．３４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に窒素雰囲気下で−７８℃でトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で１５分撹拌し、次に水（２５ｍＬ）でクエンチした。水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン中の３０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をクリーム色の固体として７４％の収率で得た（０．３４ｇ）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 473.3 (M + 1).
実施例２４
Ｎ−ベンジル−３−メチル−５−（２−オキソ−４−フェネチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の１−（５−（ベンジルカルバモイル）−４−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、フェネチルボロン酸（０．０４７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１：１のジクロロメタン（０．０２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の複合体の混合物を密閉チューブ中で７０℃で１６時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）で分配した。有機層を連続して１０％の水性塩酸（３０ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン中の２０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を明クリーム色の固体として４０％の収率で得た（０．０５４ｇ）：ｍｐ１４５−１４６℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38-7.15 (m, 10H), 6.89 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.54 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ162.9, 160.7, 154.3, 140.1, 139.54, 139.5, 137.9, 133.2, 128.7, 128.6, 128.3, 127.8, 127.6, 127.2, 126.4, 121.8, 119.2, 109.3, 43.9, 36.9, 35.1, 15.9; MS (ES+) m/z 429.3 (M + 1).
実施例２５
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 酢酸（５ｍＬ）中の５−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０−１０％のメタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を桃色っぽい固体として６１％の収率で得た（０．０９３ｇ）：ｍｐ１３５−１３７℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18-7.03 (m, 3H), 6.21 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.86 (p, J = 6.2 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ166.6, 162.5, 162.1 (d, JC-F = 243.2 Hz), 161.0, 142.7 (d, JC-F = 7.0 Hz), 138.9, 137.4, 134.8, 130.1 (d, JC-F = 8.3 Hz), 127.0, 123.1 (d, JC-F = 2.7 Hz), 120.4, 113.8 (d, JC-F = 21.5 Hz), 113.4 (d, JC-F = 20.9 Hz), 102.6, 96.6, 65.6, 56.9, 42.1, 31.4, 15.5; MS (ES+) m/z 417.3 (M + 1).
実施例２６
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
Figure 2009539868
 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（４−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロエチルイソシアネート（０．０５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。得られた反応混合物を８０−９０℃で７時間加熱した。炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を６％の収率で得た（０．０１ｇ）：ｍｐ＞３００℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.17 (m, 7H), 6.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.9, 160.7, 157.8, 153.8, 150.7, 150.4, 139.9, 130.9, 128.7, 127.7, 127.2, 123.7, 101.4, 98.8, 44.3, 43.1, 36.5, 17.5; MS (ES+) m/z 410.2 (M + 1).
実施例２７
３−（（２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）メチル）ピリジン１−オキシドの合成
Figure 2009539868
 無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．０７２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応混合物を環境温度で２４時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ジカーボネート溶液（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン中で結晶化した。固体を濾過により回収し、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色の固体として３４％の収率で得た（０．０３５ｇ）：ｍｐ２５５−２５７℃（酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ168.6, 162.2, 161.7, 154.1, 151.0, 139.3, 138.1, 137.7, 131.9, 126.7, 124.9, 123.0, 104.2, 96.5, 56.8, 42.1, 17.5; MS (ES+) m/z 373.3 (M + 1), 395.2 (M + 23).
実施例２８
マウス肝臓ミクロソームを使用する試験化合物のステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害活性の測定
ＳＣＤ阻害剤としての本発明の化合物の同定は、Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されているＳＣＤミクロソームアッセイ法を使用して容易に達成した。
マウス肝臓ミクロソームの製造：
高炭水化物、低脂肪規定食での雄ＩＣＲアウトブリードマウスを、少量のハロタン（鉱油中で１５％）麻酔下で、高酵素活性の期間中に放血によって殺す。肝臓を即座に冷０．９％のＮａＣｌ溶液で濯ぎ、計量し、はさみでミンチにする。すべての処理は他に記載のない限り４℃で実施する。肝臓を０．２５Ｍのスクロースを含む、６２ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）、０．１５ＭのＫＣｌ、１５ｍＭのＮ−アセチルシステイン、５ｍＭのＭｇＣｌ２および０．１ｍＭのＥＤＴＡを含む溶液（１／３ｗ／ｖ）中で４工程のポターエルベジェム組織ホモジナイザーを使用してホモジナイズする。ホモジネートを１０，４００×ｇで２０分遠心し、ミトコンドリアおよび細胞残屑を取り除く。上清を３層のチーズクロス（cheesecloth）を介して濾過し、１０５，０００×ｇで６０分遠心する。ミクロソームペレットを、同じホモジナイズ溶液に小さなガラス/テフロンホモジナイザーで穏やかに再懸濁し、−７０℃で保存する。ミトコンドリア混入がないことを酵素的に判断する。タンパク質濃度を基準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
マウス肝臓ミクロソームと試験化合物のインキュベーション：
デサチュラーゼ活性を［９，１０−３Ｈ］ステアロイル−ＣｏＡからの３Ｈ２Ｏの放出として測定する。アッセイ条件あたりの反応液は、２μＬの１．５ｍＭのステアロイル−ＣｏＡ、０．２５μＬの１ｍＣｉ／ｍＬの３ＨステアロイルＣｏＡ、１０μＬの２０ｍＭのＮＡＤＨ、３６．７５μＬの０．１ＭのＰＫ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．２）である。試験化合物または対照溶液を１μＬの容量に加える。反応は５０μＬのミクロソーム（１．２５ｍｇ／ｍＬ）を加えることにより開始する。プレートを混合し、１５分後、加熱ブロック（２５℃）でインキュベーションし、反応を１０μＬの６０％のＰＣＡの添加により停止する。次にその１００μＬを炭で前処理した濾板に移し、プレートを４０００ｒｐｍで１分遠心する。ＳＣＤ１脱飽和反応により放出された３Ｈ２Ｏを含む通過液をシンチレーション液に加え、放射能をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。データを分析し、試験化合物および参照化合物に対するＩＣ５０を確認する。
典型的な本発明の化合物は、このアッセイで試験したとき、ＳＣＤの阻害剤としての活性を示した。該活性は、所望の濃度の試験化合物で維持しているＳＣＤ酵素活性％に、または、ＩＣ５０濃度に関連して定義した。ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼに対する実施例化合物のＩＣ５０（親和性）は、約５００マイクロモルから０．０００１マイクロモル、または、約１００マイクロモルから０．００２マイクロモル、または、約１０マイクロモルから０．００２マイクロモルを含む。いくつかの結果を、下記表１に示す。
表１
Figure 2009539868
当業者は、試験化合物によるミクロソームまたは細胞中のステアロイルＣｏＡデサチュラーゼの阻害活性を測定ために有用であり得る、このアッセイの様々な変法に気づいている。
本明細書に記載および/または出願データシートに列挙されているすべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物は、出典明示によりその内容を本明細書に包含させる。
上記より、本発明の特定の態様が説明の目的のための本明細書に記載したが、様々な変法が本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされうることが、理解される。したがって、本発明は特許請求の範囲による場合を除いて限定はされない。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009539868
     〔式中、
    Ｖは、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは直接結合から選択され；
    Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
    Ｘは、Ｃ（Ｈ）またはＮから選択され；
    Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（ＣＨ３）から選択され；
    ｐは、０、１、２または３であり；
    ｔは、１または２であり；
    Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ１は、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
    Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ２は、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シアノおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
    Ｒ４は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２およびシアノからなる群から選択されるか；
    または、２個の隣接したＲ４基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成でき、そして残りのＲ４基が、存在するとき、上記のとおりであり；
    Ｒ５は、水素、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から選択される〕
    で示される化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはそれらのプロドラッグ。
  2. ＸがＣ（Ｈ）であり、そしてＹがＳである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＮであり、そしてＹがＳである、請求項１に記載の化合物。
  4. ＸがＮであり、そしてＹがＮ（Ｈ）またはＮ（ＣＨ３）である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｖが、−Ｏ−または直接結合から選択され；
    Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または直接結合から選択され；
    Ｘが、Ｃ（Ｈ）またはＮから選択され；
    Ｙが、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（ＣＨ３）から選択され；
    ｐが、０、１、２または３であり；
    Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、水素、アルキル、アルキニル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ２が、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環が互いに縮合していてもよく；
    Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、アルキルまたはハロアルキルであり；そして、
    Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  6. Ｖが、−Ｏ−または直接結合から選択され；
    Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または直接結合から選択され；
    ｐが、０、１、２または３であり；
    Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ２が、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環が互いに縮合していてもよく；
    Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、アルキルまたはハロアルキルであり；そして、
    Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、
    請求項２に記載の化合物。
  7. Ｖが、−Ｏ−または直接結合から選択され；
    Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または直接結合から選択され；
    ｐが、０、１、２または３であり；
    Ｒ１が、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ２が、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環が互いに縮合していてもよく；
    Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、アルキル、ハロまたはハロアルキルであるか；
    または、２個の隣接したＲ４基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成でき、そして残りのＲ４基が、存在するとき、上記のとおりであり；そして、
    Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、
    請求項３に記載の化合物。
  8. Ｖが、直接結合であり；
    Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
    ｐが、０、１または２であり；
    Ｒ１が、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ２が、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環が互いに縮合していてもよく；
    Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり；
    または、２個の隣接したＲ４基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成でき、そして残りのＲ４基が、存在するとき、上記のとおりであり；そして、
    Ｒ５が水素またはアルキルからなる群から選択される、
    請求項７に記載の化合物。
  9. Ｖが、−Ｏ−であり；
    Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；
    ｐが、０、１または２であり；
    Ｒ１が、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、水素、アルキル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ２が、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環が互いに縮合していてもよく；
    Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、アルキル、ハロまたはハロアルキルであるか；
    または、２個の隣接したＲ４基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成でき、そして残りのＲ４基が、存在するとき、上記のとおりであり；そして、
    Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、
    請求項７に記載の化合物。
  10. Ｖが、−Ｏ−または直接結合から選択され；
    Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または直接結合から選択され；
    ｐが、０、１、２または３であり；
    Ｒ１が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ２が、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環が互いに縮合していてもよく；
    Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、アルキル、ハロまたはハロアルキルであるか；
    または、２個の隣接したＲ４基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成でき、そして残りのＲ４基が、存在するとき、上記のとおりであり；そして、
    Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、
    請求項４に記載の化合物。
  11. Ｖが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−または直接結合から選択され；
    Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
    Ｘが、Ｃ（Ｈ）またはＮから選択され；
    Ｙが、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（ＣＨ３）から選択され；
    ｐが、０、１、２または３であり；
    Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ２が、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環が互いに縮合していてもよく；
    Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、ハロアルキルまたはアルキルであり；そして、
    Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  12. Ｖが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２−または直接結合から選択され；
    Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
    ｐが、０、１、２または３であり；
    Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ２が、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環が互いに縮合していてもよく；
    Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、ハロアルキルまたはアルキルであり；そして、
    Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、
    請求項２に記載の化合物。
  13. Ｖが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−または直接結合から選択され；
    Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
    ｐが、０、１、２または３であり；
    Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ２が、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環が互いに縮合していてもよく；
    Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、アルキルまたはハロアルキルであり；そして、
    Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、
    請求項３に記載の化合物。
  14. Ｖが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２−または直接結合から選択され；
    Ｗが、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
    ｐが、０、１、２または３であり；
    Ｒ１が、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ２が、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
    Ｒ３が、水素およびアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、ハロアルキルまたはアルキルであり；そして、
    Ｒ５が、水素またはアルキルからなる群から選択される、
    請求項４に記載の化合物。
  15. Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（５−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（４−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−アミノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（フェニルカルバモイル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（フェニルカルバモイル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−５−（フェニルカルバモイル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−ベンズアミド−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン２（１Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（６−ヒドロキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（６−（ベンジルオキシ）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（５−（ベンジルオキシ）−１−オキソイソキノリン２（１Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−５−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
    １−（５−（ベンジルカルバモイル）−４−メチルチアゾル−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート；
    エチル４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
    エチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート；
    エチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート；
    エチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート；
    エチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
    ４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェニルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ４−メチル−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
    ２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
    ２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
    ２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
    ２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸；
    エチル２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート；
    エチル２−（４−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート；
    エチル２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート；
    エチル２−（４−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（３−メチル−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（５−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（ベンジルアミノ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（６−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン２（１Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−５−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−５−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−３−メチル−５−（２−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−５−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−５−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−３−メチル−５−（２−オキソ−４−フェネトキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）チオフェン−２−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    ４−メチル−２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェネチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−フェノキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ４−メチル−２−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（２−オキソイミダゾールｉｄｉｎ−１−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（シクロペンチルメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（フェノキシメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（（２−（４−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）メチル）ピリジン１−オキシド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（チアゾル−４−イルメトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（２−オキソ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（チアゾル−２−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（４−メチルチオフェン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（２−メチルチアゾル−４−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（（５−シアノフラン−２−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチル）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    エチル−５−（（２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド）メチル）フラン−２−カルボキシレート；
    Ｎ−（（１Ｈ−インドル−２−イル）メチル）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルメチル）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（４−（（５−メチルイソキサゾール３−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（（２−イソプロピルチアゾル−４−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−（４−（（２−メチルチアゾル−４−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−（（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ベンジル−２−（４−（（３，５−ジメチルイソキサゾール４−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（（６−メチルピラジン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキサミド；
    ２−（４−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）チアゾール−５−カルボキサミド；および
    Ｎ−ベンジル−２−（４−シクロプロピル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  16. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
  17. ヒトのステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ｈＳＣＤ）活性を阻害する方法であって、ｈＳＣＤの源を式（Ｉ）：
    Figure 2009539868
     〔式中、
    Ｖは、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは直接結合から選択され；
    Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ５）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）（（Ｒ５ａ）Ｎ＝）Ｃ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５ａ））Ｎ（Ｒ５）−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニレン、アルケニレン、アルキレンまたは直接結合から選択され；
    Ｘは、Ｃ（Ｈ）またはＮから選択され；
    Ｙは、Ｓ、Ｏ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（ＣＨ３）から選択され；
    ｐは、０、１、２または３であり；
    ｔは、１または２であり；
    Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ１は、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
    Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか；
    または、Ｒ２は、２個から４個の環を有する多環構造であり、ここで、該環はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、いくつかの、または全ての該環は互いに縮合していてもよく；
    Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シアノおよび−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
    Ｒ４は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２およびシアノからなる群から選択されるか；
    または、２個の隣接したＲ４基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成でき、そして残りのＲ４基が、存在するとき、上記のとおりであり；
    Ｒ５は、水素、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびシアノからなる群から選択される〕
    で示される化合物、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、それらの薬学的に許容される塩、それらの医薬組成物またはそれらのプロドラッグと接触させることを含む方法。
  18. 哺乳動物におけるステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）が介在する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
  19. 疾患または状態が、メタボリックシンドローム、シンドロ−ムＸ、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、非インスリン依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害、体重減少、ボディマス指数（Body mass index）またはレプチン関連疾患である、請求項１８に記載の方法。
  20. メタボリックシンドロームが、脂質異常症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿症、高尿酸血症または凝固亢進状態である、請求項１９に記載の方法。
  21. 体重障害が、肥満、過体重、悪液質および食欲不振である、請求項１９に記載の方法。
  22. 疾患または状態が、皮膚障害である、請求項１８に記載の方法。
  23. 皮膚障害が、湿疹、アクネ、乾癬またはケロイド瘢痕形成または予防である、請求項２０に記載の方法。
  24. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を治療有効量のインスリン、インスリン誘導体もしくは模倣物；インスリン分泌促進剤；インスリン分泌促進スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアニド；α−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体もしくは模倣物；ＤＰＰＩＶ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤；ＦＸＲもしくはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；またはアスピリンと一緒に含む医薬組成物。
  25. ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼが介在する対象における障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  26. 薬剤として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  27. ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼが介在する対象における障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  28. 薬剤として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の医薬組成物。
  29. ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼが介在する対象における障害または疾患の処置のための薬剤の製造のための、請求項１６、２４または２８に記載の医薬組成物の使用。
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