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JP2009532388A - 薬物送達組成物 - Google Patents

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Abstract

押出球状体を含む薬物送達組成物。本球状体は、少なくとも１つの活性医薬成分、少なくとも１つの押出球状化助剤、少なくとも１つの超崩壊剤、ならびに、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油を含む。本球状体をコーティングすることもできる。さらなる態様での薬物送達組成物は、不活性球状体および該球状体のための少なくとも１つのコーティングを有するコーティングされた球状体を含む。このコーティングは、少なくとも１つの活性医薬成分および少なくとも１つの超崩壊剤を含む。

Description

本発明は、薬物送達組成物に関する。本発明は、その使用およびその製造方法にも関する。
薬剤の治療的血清レベルを維持する目的で、患者の服薬遵守の欠如に起因する誤った投薬量の影響を最小限にする目的で、および、薬物の副作用をそれらの血中濃度を制御することによって減少させる必要を最小限にする目的で、多くの技術が制御および持続放出型医薬剤形を提供するように用いられてきた。
例えば、半透膜によって包囲された浸透圧活性剤芯を有する持続放出錠剤がある。この半透膜は、貯蔵室の境界を設定する役割を果す。これらの錠剤は、胃液または腸液などの流体がコーティング膜を透過し、活性成分を溶解することを可能にすることによって機能し、そのため浸透張力によりそのコーティング膜の通路を通って放出させることができ、または活性成分がその浸透液に不溶性である場合には、ヒドロゲルなどの膨張剤によりその通路を強引に通過させることができる。
これらの浸透圧錠剤デバイスのいくつかの代表例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第４，０３４，７５８号、同第４，０７７，４０７号および同第４，７８３，３３７号において見つけることができる。これらのデバイスに伴う問題は、それらの二次加工が、時間がかかり、難しいことである。それらの有効性および精度も不確かである。それらが胃腸管を通過中に時期尚早に分解することまたはその内容薬物の一部を保留することは公知であり、その結果、そのようなデバイスによって薬物があまり放出および送達されないこととなり得るからである。
従って、そのようなデバイスが、そのような用量送達における非効率を説明するように少なくとも１０％の薬物の過多量を含有することは、珍しいことではない。これらのデバイスが通過中に破壊し、従って、過剰用量を放出することは公知であるので、この実施は経済的でなく、特に、強力な薬物を用いる場合、危険を呈する。
現在の最良の実施が、ポリマーマトリックス錠システム、例えば、徐放性デバイス、例えば放出制御コートでコーティングされた錠剤、水溶性高分子化合物を含むマトリックス錠、ワックスを含むマトリックス錠、水不溶性高分子化合物を含むマトリックス錠などに主として依存するという事実が、活性医薬成分の制御または持続放出用の効能ある医薬組成物の開発を非常に妨げられている。例えば、米国特許第３，６２９，３９３号（Ｎａｋａｍｏｔｏ）は、三成分系を利用して徐放性錠剤を提供し、この場合、脂肪酸の疎水性塩およびポリマーを伴う活性成分の顆粒を、親水コロイドおよび担体の顆粒、ならびに担体および活性物質または緩衝剤の顆粒と併せ、その後、それらを直接、錠剤に圧縮する。米国特許第３，７２８，４４５号（Ｂａｒｄａｎｉ）は、活性成分を固体糖賦形剤と混合し、それを酢酸フタル酸セルロース溶液での湿潤により造粒し、溶媒を蒸発させ、顆粒を回収し、高圧下で圧縮することによって形成された徐放性錠剤を開示している。米国特許第６，６４５，５２８号は、多孔質薬物マトリックスおよびその製造方法を教示している。このようなシステムは、シングルユニット（ａ ｓｉｎｇｕｌａｒ ｕｎｉｔ）によって薬物送達を可能にするものなので不利である。シングルユニットは、胃腸管を通過中に無能化すること、またはその結着性が損なわれて用量の投げ捨てを招くことがあるので、これは薬物送達への高リスクアプローチを示す。さらに、シングルユニット型錠剤は、薬物を放出せずに無傷で排泄されることもある。
従って、シングルポリマーマトリックス錠より再現性のある上部胃腸通過パターンを有する傾向がある薬物送達システムが必要である。
１つの態様において、押出球状体を含む薬物送達組成物を提供し、前記球状体は、少なくとも１つの活性医薬成分、少なくとも１つの押出球状化助剤、少なくとも１つの超崩壊剤、ならびに、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油を含む。
もう１つの態様において、不活性球状体および該球状体のための少なくとも１つのコーティングを有するコーティングされた球状体を含む薬物送達組成物を提供し、前記コーティングは、少なくとも１つの活性医薬成分および少なくとも１つの超崩壊剤を含む。
さらなる態様において、前記少なくとも１つの活性医薬成分の持効性、パルス、時間治療学的、持続または制御放出を生じさせるように前記薬物送達組成物を哺乳動物に投与するための方法を提供する。
尚、さらなる態様において、前記少なくとも１つの活性医薬成分の持効性、パルス、時間治療学的、持続または制御放出を哺乳動物にもたらすための医薬品における前記薬物送達組成物の使用を提供する。
もう１つの態様において、前記少なくとも１つの活性医薬成分の持効性、パルス、時間治療学的、持続または制御放出を哺乳動物にもたらすための前記薬物送達組成物の使用を提供する。
さらにもう１つの態様において、前記薬物送達組成物を製造するための方法を提供し、本方法は、
その組成物の乾燥材料を併せて、均質なブレンドを生じさせること、
それらの顆粒と前記少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油を併せて、押出球状化に適する湿潤塊を生じさせること、ならびに
その湿潤塊を押し出して、球状体を形成すること
を含む。
さらなる態様において、前記湿潤塊は、可塑性を有する。尚、さらなる態様において、前記湿潤塊は、押出助剤を１として、前記少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油を約０．７から約２含む。
後続の発明の詳細な説明の考察により、当業者には本発明の新規特徴が明らかになる。しかし、この発明の詳細な説明および特許請求の範囲から当業者には本発明の精神および範囲の中での様々な変更および変形が明らかになるため、提示する発明の詳細な説明および特定の実施例は、本発明の一定の実施形態を示すが、例証のみを目的として提供するものであることを理解しなければならない。
さて、添付の図面を参照すると、本発明に一定の実施形態がさらに詳細に説明される。
本発明は、薬物送達組成物、ならびに哺乳動物における活性医薬成分の送達速度および程度を制御するためのその使用および調製方法に関する。
１つの実施形態において、本薬物送達組成物は、球状体を含む。前記球状体は、少なくとも１つの活性医薬成分、少なくとも１つの押出球状化助剤、少なくとも１つの超崩壊剤、ならびに、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油を含む。
前記球状体は、少なくとも１つのカルボマー、少なくとも１つの緩衝剤、少なくとも１つの電解質、ゼイン、および／または水をさらに含むことがある。本組成物の球状体は、押出、典型的には押出球状化プロセスによって製造することができる。
前記球状体は、約０．１質量％から約８０質量％の少なくとも１つの活性医薬成分、約１０質量％から約９０質量％の少なくとも１つの押出球状化助剤、約０．１質量％から約７０質量％の少なくとも１つの超崩壊剤、約０．１質量％から約７０質量％の少なくとも１つの潤滑剤、約０．１質量％から約７０質量％の少なくとも１つの潤滑剤、および約０．１質量％から約５０質量％の少なくとも１つの油を含むことができる。場合により、前記球状体は、約０質量％から約５０質量％の少なくとも１つのカルボマー、約０質量％から約２５質量％の少なくとも１つの緩衝剤、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１つの電解質、約０質量％から約２５質量％のゼイン、および／または約０質量％から約１０質量％の水をさらに含むことがある。これらの質量％は、その粒状体の総質量に基づく。
前記球状体のさらなる実施形態としては、以下のものが挙げられる。
約５質量％から約７０質量％、約１０質量％から約７０質量％、約２０質量％から約６０質量％、約３０質量％から約６０質量％、または約４０質量％から約６０質量％の活性医薬成分が存在する場合もある。
約１０質量％から約７０質量％、約２０質量％から約７０質量％、約３０質量％から約７０質量％、約４０質量％から約７０質量％、約５０質量％から約７０質量％、または約５５質量％から約７０質量％の押出球状化助剤が存在する場合もある。
約２質量％から約７０質量％、約２０質量％から約７０質量％、約３０質量％から約７０質量％、約４０質量％から約７０質量％、約５０質量％から約７０質量％、または約５５質量％から約７０質量％の超崩壊剤が存在する場合もある。
約１質量％から約２０質量％、約１質量％から約１５質量％、約２質量％から約１５質量％、約５質量％から約１５質量％、または約５質量％から約１０質量％の流動促進剤が存在する場合もある。
約０．５質量％から約５質量％、約０．５質量％から約４質量％、約０．５質量％から約３質量％、約０．５質量％から約２質量％、または約１質量％から約２質量％の潤滑剤が存在する場合もある。
約０．５質量％から約５質量％、約０．５質量％から約４質量％、約０．５質量％から約３質量％、約０．５質量％から約２質量％、または約１質量％から約２質量％の油が存在する場合もある。
薬物送達組成物の球状体は、例えば、摂食した状態での投薬と空腹状態での投薬を比較すると、シングルポリマーマトリックス錠より再現性のある上部ＧＩ通過パターンを有する傾向がある。ＧＩ通過時間は、薬物送達中の血漿中濃度の変動性に関連した重要なパラメータであるので、これは、球状体などの多粒子薬物送達組成物の使用をシングルポリマーマトリックスシステムより望ましいものにする。シングルポリマーマトリックス錠の代わりとしての多粒子薬物送達組成物の使用は、さらに有利である。多粒子薬物送達組成物は、薬物を含有する多数の球状体を含有できるためである。従って、少数の球状体の結着性の喪失は、先行技術のシングルポリマーマトリックス錠に比べて実質的に有意にはならない。従って、多粒子薬物送達組成物として利用できるようにすると、多数の治療薬の送達は、最も効果的になる。
上記で説明した薬物送達組成物の球状体を、例えば、少なくとも１層のポリマーフィルムコート、少なくとも１層の腸溶コート、少なくとも１層の非腸溶コート、および／または、少なくとも１層の半透膜コートでコーティングすることもできる。典型的に、前記コーティングは、その球状体およびコーティングの総質量に基づいて約０．５質量％から約５０質量％である。さらに典型的には、前記コーティングは、約１質量％から約２０質量％、約１質量％から約１０質量％、約１質量％から約７質量％、約３．５質量％から約７質量％、約３．５質量％から約６質量％、または約４質量％から約５質量％である。また、１層より多くのコーティング、例えば、２から３層のコーティングが存在してもよい。
本明細書に記載するコーティング中の成分の質量百分率は、そのコーティングの質量に基づく。
本発明の球状体にいずれの適するコーティングを使用してもよい。例えば、コーティングとしては、以下のものを挙げることができる。
少なくとも１つの腸溶材料および少なくとも１つの超崩壊剤を含むことができる、腸溶コーティング。場合により、このコーティングは、少なくとも１つのウィッキング剤（ｗｉｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、カラゲナン、および、少なくとも１つの可塑剤をさらに含む。典型的に、このコーティングは、約１０質量％から約９０質量％の腸溶材料、例えば、ポリメタクリル酸のセルロースエステル、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース、約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、および約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
少なくとも１つの非腸溶材料および少なくとも１つの超崩壊剤を含むことができる、非腸溶コーティング。場合により、このコーティングは、少なくとも１つのウィッキング剤、カラゲナン、および、少なくとも１つの可塑剤をさらに含む。典型的に、このコーティングは、約１０質量％から約９０質量％の非腸溶材料、例えば、エチルセルロースおよび／またはポリ酢酸ビニル、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース、約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
少なくとも１つの半透膜材料および少なくとも１つの超崩壊剤を含むことができる、半透膜コーティング。場合により、このコーティングは、少なくとも１つのウィッキング剤、カラゲナン、および、少なくとも１つの可塑剤をさらに含む。典型的に、このコーティングは、約１０質量％から約９０質量％の半透膜材料、例えば、酢酸フタル酸セルロース、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース、約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、および約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
コーティング組成物のさらなる実施形態としては、以下のものが挙げられる。
約５質量％から約９０質量％、約１０質量％から約８０質量％、約２０質量％から約８０質量％、約３０質量％から約７０質量％、または約４０質量％から約７０質量％の腸溶材料が、コーティング中に存在する場合もある。
約５質量％から約９０質量％、約１０質量％から約８０質量％、約２０質量％から約８０質量％、約３０質量％から約７０質量％、または約４０質量％から約７０質量％の非腸溶材料が、コーティング中に存在する場合もある。
約５質量％から約９０質量％、約１０質量％から約８０質量％、約２０質量％から約８０質量％、約３０質量％から約７０質量％、または約４０質量％から約７０質量％の半透膜材料が、コーティング中に存在する場合もある。
約０．５質量％から約５５質量％、約０．５質量％から約４０質量％、約０．５質量％から約３０質量％、約１質量％から約２０質量％、または約１０質量％から約２０質量％の超崩壊剤が、コーティング中に存在する場合もある。
約０．５質量％から約５５質量％、約０．５質量％から約５０質量％、約０．５質量％から約４０質量％、約５質量％から約４０質量％、または約２０質量％から約４０質量％のウィッキング剤が、コーティング中に存在する場合もある。
約０．５質量％から約５５質量％、約０．５質量％から約５０質量％、約０．５質量％から約４０質量％、約５質量％から約４０質量％、または約２０質量％から約４０質量％のカラゲナンが、コーティング中に存在する場合もある。
約０．５質量％から約２５質量％、約１質量％から約２０質量％、約５質量％から約２０質量％、約５質量％から約１５質量％、または約１質量％から約５質量％の可塑剤が、コーティング中に存在する場合もある。
特定の実施形態において、コーティングされる球状体のコーティングは、約１０質量％から約９０質量％の腸溶材料、例えば、セルロースエステルおよび／またはポリメタクリレート、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
さらなる実施形態において、コーティングされる球状体のコーティングは、約１０質量％から約９０質量％の非腸溶材料、例えば、エチルセルロースおよび／またはポリ酢酸ビニル、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。尚、さらなる実施形態において、コーティングされる球状体のコーティングは、約１０質量％から約９０質量％の半透膜材料、例えば、酢酸フタル酸セルロース、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
もう１つの実施形態において、コーティングされる球状体のコーティングは、約１０質量％から約９０質量％のポリ酢酸ビニルおよび／またはエチルセルロース、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
本組成物の（例えば、コーティングを有するまたは有さない）球状体は、カプセル封入する（例えば、カプセル内に入れる）ことができ、ならびに／または例えば錠剤および／もしくはキャプレットに圧縮することができ、ならびに／またはサッシェの中に兼備させることができる。例えば、少なくとも１層のポリマーフィルムコートでコーティングされた球状体の少なくとも１つの集団を、カプセル封入するか、少なくとも１つの錠剤に圧縮する。さらにもう１つの例では、少なくとも１層の腸溶コートでコーティングされた球状体の少なくとも１つの集団を、カプセル封入または少なくとも１つの錠剤に圧縮する。さらなる例では、少なくとも１層の非腸溶コートでコーティングされた球状体の少なくとも１つの集団をカプセル封入するか、少なくとも１つの錠剤に圧縮する。尚、さらなる例では、少なくとも１層の半透膜コートでコーティングされた球状体の少なくとも１つの集団をカプセル封入するか、少なくとも１つの錠剤に圧縮する。
本薬物送達組成物は、コーティングされた不活性球状体も含むことができる。前記不活性球状体の任意の適するコーティングは、少なくとも１つの活性医薬成分を含むコーティング組成物である。
実施形態において、前記コーティングは、少なくとも１つの活性医薬成分および少なくとも超崩壊剤を含むことができる。典型的に、このコーティングは、約０．１質量％から約８０質量％の少なくとも１つの活性医薬成分および約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤を含む。場合により、このコーティングは、少なくとも１つのウィッキング剤、カラゲナン、少なくとも１つの可塑剤、少なくとも１つの電解質、少なくとも１つの油、少なくとも１つの水溶性ゲル化可能ポリマー、少なくとも１つの水不溶性有機溶媒可溶性ポリマー、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの緩衝剤、および水をさらに含むことがある。
典型的に、約０質量％から約６０質量％のウィッキング剤、約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１つの電解質、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１つの油、約０質量％から約５０質量％の少なくとも１つの水溶性ゲル化可能ポリマー、約０質量％から約５０質量％の少なくとも１つの水不溶性有機溶媒可溶性ポリマー、約０質量％から約２５質量％の少なくとも１つの流動促進剤、約０質量％から約２５質量％の少なくとも１つの緩衝剤、および／または約０質量％から約１０質量％の水。
不活性球状体のためのコーティング組成物のさらなる実施形態としては、以下のものが挙げられる。
約０．５質量％から約９０質量％、約１０質量％から約８０質量％、約２０質量％から約８０質量％、約３０質量％から約７０質量％、または約４０質量％から約７０質量％の活性医薬成分が、コーティング中に存在する場合もある。
約０．５質量％から約５５質量％、約０．５質量％から約４０質量％、約０．５質量％から約３０質量％、約１質量％から約２０質量％、または約１０質量％から約２０質量％の超崩壊剤が、コーティング中に存在する場合もある。
約０．５質量％から約９０質量％、約０．５質量％から約８０質量％、約０．５質量％から約７０質量％、約５質量％から約６０質量％、または約２０質量％から約６０質量％のウィッキング剤が、コーティング中に存在する場合もある。
約０．５質量％から約９０質量％、約０．５質量％から約８０質量％、約０．５質量％から約７０質量％、約５質量％から約６０質量％、または約２０質量％から約６０質量％のカラゲナンが、コーティング中に存在する場合もある。
約０．５質量％から約２５質量％、約１質量％から約２０質量％、約５質量％から約２０質量％、約５質量％から約１５質量％、または約１質量％から約５質量％の可塑剤が、コーティング中に存在する場合もある。
特定の実施形態において、前記コーティング組成物は、約０．１質量％から約８０質量％の少なくとも１つの活性医薬成分、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロースおよび／またはペクチン、約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。前記コーティング組成物は、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１つの電解質、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１つの油、約０質量％から約９０質量％の少なくとも１つの可塑剤、約０質量％から約５０質量％の少なくとも１つの水溶性ゲル化可能ポリマー、約０質量％から約５０質量％の少なくとも１つの水不溶性有機溶媒可溶性ポリマー、約０質量％から約２５質量％の少なくとも１つの流動促進剤、約０質量％から約２５質量％の少なくとも１つの緩衝剤、および／または約０質量％から約１０質量％の水をさらに含む場合がある。
ある実施形態では、１０質量％から９０質量％の不活性球状体および約０．５質量％から約５０質量％のコーティング組成物が存在する。前記コーティング組成物は、約０．１質量％から約８０質量％の少なくとも１つの活性医薬成分、約０．１質量％から約５０質量％の少なくとも１つの超崩壊剤、約０．５質量％から約９０質量％のウィッキング剤、および約０．５質量％から約９０質量％のカラゲナンを含む。典型的に、前記コーティング組成物は、約０．１質量％から約８０質量％の少なくとも１つの活性医薬成分、約０．１質量％から約５０質量％の少なくとも１つの超崩壊剤、約０．５質量％から約９０質量％の微結晶性セルロース、および、約０．５質量％から約９０質量％のカラゲナンを含む。場合により、前記コーティング組成物は、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１つの電解質、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１つの油、約０質量％から約９０質量％のポリエチレングリコール、約０質量％から約５０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約０質量％から約５０質量％のポリ酢酸ビニル、約０質量％から約２５質量％の流動促進剤、約０質量％から約２５質量％の少なくとも１つの緩衝剤、および／または約０質量％から約１０質量％の水をさらに含むことがある。
使用することができる不活性球状体の例は、任意の医薬的に許容される不活性球状体、例えば、これらに限定されないが、糖球状体、デンプン球状体および／またはセルロース球状体である。
本発明の球状体および／またはコーティングされた球状体は、薬物送達に適するいずれのサイズであってもよい。本球状体は、約６ｍｍ未満、約０．０１ｍｍから約５．０ｍｍ、または約０．１５ｍｍから約５．０ｍｍの直径を有する。
コーティングは、典型的に、約０．１ｍｇ／ｃｍ２から約２０ｍｇ／ｃｍ２の表面積を生ずるように塗布される。
本発明の薬物送達組成物実施形態は、哺乳動物に少なくとも１つの活性医薬成分の持効性、パルス、時間治療学的、持続または制御放出をもたらすために使用することができる。本発明の薬物送達組成物は、本球状体の放出をもたらすいずれの適する形態であってもよい。例えば、本組成物は、錠剤またはカプセルの形態であることができ、例えば、少なくとも１つの球状体集団をカプセル封入する（例えば、カプセルの中に入れる）または錠剤に圧縮することができる。錠剤またはカプセルそれら自体を例えば、ポリマーフィルム、例えばポリメタクリレートコポリマーでコーティングして、少なくとも１つの活性医薬成分の持効性、パルス、時間治療学的、持続または制御放出をもたらすこともできる。
１つの実施形態において、本薬物送達組成物中の少なくとも１つの活性医薬成分が効果を有する疾病を治療するための方法を提供する。本方法は、本発明の持効性、パルス、時間治療学的、制御または持続放出型薬物送達組成物を、そのような治療が必要な哺乳動物に投与することを含む。
本発明の薬物送達組成物は、高血圧、アンギナ、糖尿病、ＨＩＶ ＡＩＤＳ、疼痛、うつ病、精神病、微生物感染症、胃食道逆流障害、インポテンス、癌、心血管疾患、胃潰（ｇａｓｔｒｉｃ／ｓｔｏｍａｃｈ）瘍、血液疾患、悪心、癲癇、パーキンソン病、肥満、マラリア、痛風、喘息、勃起機能不全、インポテンス、尿失禁、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、喫煙、関節炎、鼻炎、アルツハイマー病、注意欠陥障害、嚢胞性線維症、不安、不眠症、頭痛、真菌感染症、ヘルペス、高血糖、高脂血症、低血圧、高コレステロール、甲状腺機能低下症、感染症、炎症、躁病、閉経、多発性硬化症、骨粗しょう症、移植拒絶反応、総合失調症、精神疾患の治療に使用することができる。
本薬物送達組成物は、口の中で急速に、迅速に溶解する、すなわち溶けることができ、球状体を放出することができる。特定の実施形態において、本薬物送達組成物は、活性医薬成分の約０％から５０％が最初の１時間の間に放出され、約７０％より多くが約２４時間の間に放出される、溶解プロフィールを有する。
様々な放出速度のために、様々な球状体集団を使用することができる。例えば、パルス放出を達成するために、コーティングされた球状体集団をコーティングされていない球状体集団と併せ、カプセルに封入するまたは錠剤に圧縮することができる。あるいは、異なる放出速度を有するコーティングされた球状体を互いに併せ、カプセルに封入するまたは錠剤に圧縮することができる。
薬物送達組成物の製造方法
本球状体は、押出球状化によって調製することができる。加えて、薬物粉末または薬物溶液の積層を用いて、本球状体をコーティングすることができる。このような実施形態にでは、球状体それら自体は不活性であり、コーティングそれ自体が活性医薬成分を含有する。
コーティングされた球状体を含めて、球状体を調製する場合、液体は、球状体の表面に広がり、表面を可塑性にさせる傾向がある。非常に低レベルでは、表面の湿分が催滑の一因となり、球状体の移動を増進する。高レベル、特に、低減された押出球状化助剤比では、液体が球状体を互いにおよび球状体形成機壁に粘着させることがある。これは無制御の顆粒成長および広い粒度分布をもたらすこともあり、そのためにバッチを壊すことがある。これは、潤滑のための液体の量と凝集していない球状体の製造との間に存在する関係を強調する。本発明の薬物送達組成物は、高い形成許容限界を生じさせ、それが球状体の剛性と可塑性のバランスをもたらす。本明細書に記載する方法を用いると、狭い粒度分布範囲内の球状体を適便に、且つ、一貫して製造することができる。本方法は、必要粒度範囲のものが低収率であることに起因する製造後の材料の廃棄または再加工の可能性を低下させる。
本明細書に記載する球状体組成物、例えば、約０．１質量％から約８０質量％の少なくとも１つの活性医薬成分、約１０質量％から約９０質量％の少なくとも１つの押出−粒状化助剤、約０．１質量％から約７０質量％の少なくとも１つの超崩壊剤、約０．１質量％から約７０質量％の少なくとも１つの流動促進剤、約０．１質量％から約７０質量％の少なくとも１つの潤滑剤、および約０．１質量％から約５０質量％の少なくとも１つの油を含む組成物から、良好な押出物および球状体を得ることができる。場合により、前記球状体は、約０質量％から約５０質量％の少なくとも１つのカルボマー、約０質量％から約２５質量％の少なくとも１つの緩衝剤、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１つの電解質、約０質量％から約２５質量％のゼイン、および／または約０質量％から約１０質量％の水をさらに含むことがある。
１つの実施形態では、押出球状化を用いて球状体を製造するために、先ず、遊星形ミキサーの中で適する時間、典型的に約５分間、前記組成物の乾燥材料をブレンドして均質ブレンドを生じさせることにより押出物を調製する。その均質ブレンドを、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤、および／または、少なくとも１つの油（例えば、水、油、および、場合によっては可塑剤の水溶液など）を使用して、約５分間、造粒する。この造粒時間、終点および造粒液の量は、押出球状化操作中の結果として生ずる湿潤塊の挙動（例えば、可塑性を有するはずである）によって決定される。典型的に、前記結果として生ずる湿潤塊を形成するために、押出助剤を１として、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油を約０．７から約２用いる。例えば、前記結果として生ずる湿潤塊を形成するために、押出助剤約１００質量部に対して、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油を約７０質量部から約２００質量部用いる。その湿潤塊を押出機に通してロッドを形成する。それらの押出物を球状体形成機回転板に装填し、所定のｒｐｍで約３０秒から約５分間、または球状体を生じさせるために適する時間、回転させる。それらの球状体を回収し、乾燥させる。１つの実施形態では、それらの球状体を乾燥させて、約１０質量％未満の含水量を有する球状体を生じさせる。特定の実施形態では、それらの球状体を約４０℃で約１６時間、棚型オーブン乾燥機において乾燥させて、約１０質量％未満の含水量のものを生じさせる。前記造粒溶液は、バインダーとしての役割を果し、上記に挙げた潤滑剤、油および流動促進剤と共に、押出−粒状化プロセスを助長する。
球状体をコーティングするために、コーティング組成物、例えば、これらに限定されないが、コーティング組成物の溶液、分散液または懸濁液を、球状体にコーティングする。本球状体は、コーティング組成物でコーティングする前にコーティングを有さない場合もあり、または既に少なくとも１つのコーティングを有する場合もある。前記コーティング組成物は、大部分の球状体の結着性を実質的に維持する、製薬業界において用いられている任意の適するコーティングプロセスを用いて、塗布することができる。例えば、流動層、粉末積層および／または遠心プロセスを用いることができる。そのコーティング法を繰り返して、１層より多くのコーティング層を生じさせることもできる。
前記コーティング組成物は、ポリマーフィルム、腸溶材料、非腸溶材料、および／または半透膜材料を含む場合がある。典型的に、結果として生ずるコーティングは、その球状体およびコーティングの総質量に基づいて約０．５質量％から約５０質量％である。
特定の実施形態において、前記コーティング組成物は、約１０質量％から約９０質量％の腸溶材料、例えば、セルロースエステルおよび／またはポリメタクリレート；約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤；約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
さらなる実施形態において、前記コーティング組成物は、約１０質量％から約９０質量％の非腸溶材料、例えば、エチルセルロースおよび／またはポリ酢酸ビニル；約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤；約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。尚、さらなる実施形態において、前記コーティング組成物は、約１０質量％から約９０質量％の半透膜材料、例えば、酢酸フタル酸セルロース；約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤；約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
もう１つの実施形態において、前記コーティング組成物は、約１０質量％から約９０質量％のポリ酢酸ビニルおよび／またはエチルセルロース；約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤；約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
不活性球状体をコーティングするために、上記に記載したものと同様の方法を用いることができる。このコーティング組成物は、約０．１質量％から約８０質量％の少なくとも１つの活性医薬成分および約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤を含む。場合により、前記コーティングは、少なくとも１つのウィッキング剤、カラゲナン、少なくとも１つの可塑剤、少なくとも１つの電解質、少なくとも１つの油、少なくとも１つの水溶性ゲル化可能ポリマー、少なくとも１つの水不溶性有機溶媒可溶性ポリマー、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの緩衝剤、および水をさらに含むことがある。例えば、前記コーティング組成物の溶液、分散液または懸濁液を不活性球状体にコーティングする。これらの球状体は、コーティング組成物でのコーティング前にコーティングを有さない場合もあり、または既に少なくとも１つのコーティングを有する場合もある。前記コーティング組成物は、大部分の球状体の結着性を実質的に維持する、製薬業界において用いられている任意の適するコーティングプロセスを用いて、塗布することができる。例えば、流動層、粉末積層および／または遠心プロセスを用いることができる。前記不活性球状体は、例えば、糖、デンプンおよび／またはセルロース球状体であり得る。
もう１つの実施形態において、前記コーティング組成物は、コーティングパンでの粉末積層を用いて塗布することができる。そのコーティングパンを回転させながら、不活性球状体にコーティング組成物を添加する。その溶液を蒸発させて、それらの球状体の取り囲む活性医薬成分の層を残す。
コーティングされた球状体を本明細書に記載するように形成したら、それらの球状体をさらにコーティングしてもよい。コーティングされた粒状体を１層以上のポリマーフィルムでさらにコーティングすることもできる。
薬物送達組成物の成分の例
活性医薬成分に関して、本活性医薬成分は、インビボで治療、診断または予防効果をもたらす化学または生体分子を指す。本明細書に記載する組成物での使用が考えられる活性医薬成分としては、以下の薬物のカテゴリーおよび例ならびにこれらの薬物の代替形態、例えば、代替塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態および水和物が挙げられる。鎮痛薬／解熱薬（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ブプレノルフィン、塩酸プロポキシフェン、プロポキシフェンナプシレート、塩酸メペリジン、塩酸ヒドロモルホン、モルフィン、オキシコドン、コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、ペンタゾシン、重酒石酸ヒドロコドン、レボルファノール、ジフルニサル、サリチル酸トロラミン、塩酸ナルブフィン、メフェナム酸、ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタルビタール、クエン酸フェニルトロキサミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、メトトリメプラジン、塩酸シンナメジン、およびメプロバメート）、抗喘息薬（例えば、ケトチフェンおよびトラキサノクス）、抗生物質（例えば、ネオマイシン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、アンピシリン、ペニシリン、テトラサイクリン、およびシプロフロキサシン）、抗うつ薬（例えば、ネホパム、オキシペルチン、ドキセピン、アモキサピン、トラゾドン、アミトリプチリン、マプロチリン、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｉｚｉｎｅ）、デシプラミン、ノルトリプチリン、トラニルシプロミン、フルオキセチン、ドキセピン、イミプラミン、パモ酸イミプラミン、イソカルボキサジド、トリミプラミン、ベンラファキシン、パロキセチン、およびプロトリプチリン）、抗糖尿病薬（例えば、スルホニルウレア誘導体）、抗真菌薬（例えば、グリセロフルビン、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、およびカンジシジン）、抗高血圧薬（例えば、プロパノロール、プロパフェノン、オキシプレノロール、レセルピン、トリメタファン、フェノキシベンズアミン、塩酸パルギリン、デセルピジン、ジアゾキシド、一硫酸グアネチジン、ミノキシジル、レシンナミン、ニトロプルシドナトリウム、インドジャボク、アルセロキシロン、およびフェントラミン）、抗炎症薬（例えば、（非ステロイド系）インドメタシン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン、ピロキシカム、（ステロイド系）コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコルト、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、およびプレドニゾン）、抗腫瘍薬（ａｎｔｉｔｅｏｐｌａｓｔｉｃｓ）（例えば、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチル−ＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、パクリタキセルおよびその誘導体、ドセタキセルおよびその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、ならびにピポスルファン）、抗不安薬（例えば、ロラゼパム、プラゼパム、クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、アルプラゾラム、ドロペリドール、ハラゼパム、クロルメザノン、およびダントロレン）、免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン、およびＦＫ５０６（タクロリムス））、抗偏頭痛薬（例えば、エルゴタミン、ジバルプロエクス、粘液酸イソメテプテン、およびジクロラールフェナゾン）、鎮静薬／催眠薬（例えば、バルビツレート類、例えばペントバルビタール、ペントバルビタールおよびセコバルビタール、ならびにベンゾジアゼピン類、例えば塩酸フルラゼパム、トリアゾラムおよびミダゾラム）、抗狭心症薬（例えば、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニソルジピン、ならびに硝酸塩、例えばニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトールおよび四硝酸エリスリチル）、抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸ロキサピン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、クエン酸リチウム、レスピリドン、およびプロクロルペラジン）、抗躁病薬（例えば、炭酸リチウム）、抗不整脈薬（例えば、トシル酸ブレチリウム、エソモロール、アミオダロン、エンカイニド、ジゴキシン、ジギトキシン、メキシレチン、リン酸ジソピラミド、プロカインアミド、硫酸キニジン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、酢酸フレカイニド、トカイニジド、およびリドカイン）、抗関節炎薬（例えば、フェニルブタゾン、スリンダク、ペニシラミン、サルサレート、ピロキシカム、アザチオプリン、インドメタシン、メクロフェナメート、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、金チオグルコース、およびトルメチンナトリウム）、抗痛風薬（例えば、コルヒチン、およびアロプリノール）、血液凝固阻止薬（例えば、ヘパリン、ヘパリンナトリウム、およびワルファリンナトリウム）、血栓溶解薬（例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、およびアルテプラーゼ）、抗線維素溶解薬（例えば、アミノカプロン酸）、血液レオロジー作用物質（例えば、ペントキシフィリン）、抗血小板物質（例えば、アスピリン）、抗癲癇薬（例えば、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、フェニロイン、フェニロインナトリウム、クロナゼパム、プリミドン、フェノバルビトール、アモバルビタールナトリウム、メトスクシミド、メタルビタール、メフォバルビタール、メフェニロイン、フェンスクシミド、パラメタジオン、エトトイン、フェナセミド、セコバルビトールナトリウム、クロラセブ酸二カリウム、およびトリメタジオン）、抗パーキンソン病薬（例えば、エトスクシミド）、抗ヒスタミン薬／痒み止め（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニルアミン、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、フマル酸クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、メトジラジン、ロラタジン、および）、カルシウム調節に有用な薬剤（例えば、カルシトニン、および副甲状腺ホルモン）、抗菌薬（例えば、硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、硫酸ゲンタマイシン、塩酸リンコマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸バンコマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、コリスチンメタナトリウム、および硫酸コリスチン）、抗ウイルス薬（例えば、インターフェロンα、βまたはγ、ジドブジン、塩酸アマンダジン、リバビリン、およびアシクロビア）、抗微生物薬（例えば、セファロスポリン類、例えば、セファゾリンナトリウム、セフラジン、セファクロール、セファピリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフロキシム ｅ ａｚｏｔｉｌ、セフォタキシムナトリウム、セファドロキシル・一水和物、セファレキシン、セファロチンナトリウム、塩酸セファレキシン・一水和物、セファマンドールナフテート、セフォキシチンナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォラニド、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セファドロキシル、セフラジン、およびセフロキシムナトリウム、ペニシリン類、例えば、アンピシリン、アモキシリン、ペニシリンＧベンザチン、シクラシリン、アンピシリンナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、クロキサシリンナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、アジオシリンナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、ペニシリンＧプロカイン、メチシリンナトリウム、およびナフシリンナトリウム、エリスロマイシン類、例えば、エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、およびエチルコハク酸エリスロマイシン、ならびにテトラサイクリン類、例えば、塩酸テトラサイクリン、ドキシサイクリンハイクレート、および塩酸ミノサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン）、抗感染薬（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）、気管支拡張薬（例えば、交換神経興奮薬、例えば、塩酸エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、イソエタリン、メシル酸イソエタリン、塩酸イソエタリン、硫酸アルブテロール、アルブテロール、メシル酸ビトルテロール、塩酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、酒石酸水素エピネフリン、硫酸メタプロテレノール、エピネフリン、および酒石酸水素エピネフリン、抗コリン作動薬、例えば、臭化イプラトロピウム、キサンチン類、例えば、アミノフィリン、ダイフィリン、硫酸メタプロテレノール、およびアミノフィリン、肥満細胞安定化薬、例えば、クロモリンナトリウム、吸入用コルチコステロイド、例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）、およびジプロピオン酸ベクロメタゾン・一水和物、サルブタモール、臭化イプラトロピウム、ブデソニド、ケトチフェン、サルメテロール、キシナホ酸塩、硫酸テルブタリン、トリアムシノロン、テオフィリン、ネドクロミルナトリウム、硫酸メタプロテレノール、アルブテロール、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、ステロイド系化合物およびホルモン（例えば、アンドロゲン、例えば、ダナゾール、テストステロンシピオネート、フルオキシメステロン、エチルテストステロン、エナント酸テストステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロンおよびテストステロンシピオネート、エストロゲン、例えば、エストラジオール、エストロピペートおよび結合型エストロゲン、プロゲスチン、例えば、酢酸メトキシプロゲステロン、および酢酸ノルエチンドロン、コルチコステロイド、例えば、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン、酢酸メチルプレドニゾン懸濁剤、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロン、リン酸プレニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレニゾロンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、トリアムシノロンヘキサセトニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、プレドニゾロン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロンテブテート、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ならびに甲状腺ホルモン、例えば、レボチロキシンナトリウム）、血糖降下薬（例えば、ヒトインスリン、精製ウシインスリン、精製ブタインスリン、グリブリド、クロルプロパミド、トルブタミド、およびトラザミド）、脂質低下薬（例えば、クロフィブレート、デキストロチロキシンナトリウム、プロブコール、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、およびナイアシン）、タンパク質（例えば、ＤＮアーゼ、アルジナーゼ、スーパーオキシドジムスターゼ、およびリパーゼ）、核酸（例えば、本明細書に記載する一切のタンパク質も含めて、任意の治療に有用なタンパク質をコードする、センスまたはアンチセンス核酸）、赤血球産生刺激に有用な薬剤（例えば、エリスロポエチン）、抗潰瘍薬／抗逆流薬（例えば、ファモチジン、シメチジン、および塩酸ラニチジン）、抗嘔吐薬／制吐薬（例えば、塩酸メクリジン、ナビロン、プロクロルペラジン、ジメンヒドリネート、塩酸プロメタジン、チエチルペラジン、およびスコポラミン）、油溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋな
ど）、ならびに他の薬物、例えば、ミトタン、ハロニトロソウレア、アンスロサイクリン、およびエリプチシン。
有用な薬物のこれらのおよび他のクラスの説明ならびに各クラスの中の化学種のリストは、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３０ｔｈ Ｅｄ．（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ １９９３）において見つけることができる。
本明細書に記載する組成物および方法において有用な他の薬物の例としては、セフトリアキソン、セフタジジム、オキサプロジン、アルブテロール、バラシクロビル、尿性卵胞性刺激ホルモン、ファムシクロビル、フルタミド、エナラプリル、ホシノプリル、アカルボース、ロラゼパン、ホリトロピン、フルオキセチン、リシノプリル、トラムスドール、レボフロキサシン、ザフィルルーカスト、インターフェロン、成長ホルモン、インターロイキン、エリスロポエチン、顆粒球刺激因子、ニザチジン、ペリンドプリル、エルブミン、アデノシン、アレンドロネート、アルプロスタジル、ベナゼプリル、ベタキソロール、硫酸ブレオマイシン、デキスフェンフルラミン、フェンタニル、フレカイニド、ゲムシタビン、酢酸グラチラマー、グラニセトロン、ラミブジン、メチルフェニデート、マンガホジピル三ナトリウム、メサラミン、フマル酸メトプロロール、メトロニダゾール、ミグリトール、モエキシプリル、モンテルカスト、酢酸オクトレオチド、オロパタジン、パリカルシトール、ソマトロピン、コハク酸スマトリプタン、タクリン、ナブメトン、トロバフロキサシン、ドラセトロン、ジドブジン、フィナステリド、トブラマイシン、イスラジピン、トルカポン、エノキサパリン、フルコナゾール、テルビナフィン、パミドロネート、ジダノシン、シサプリド、ベンラファキシン、トログリタゾン、フルバスタチン、ロサルタン、イミグセラーゼ、ドネペジル、オランザピン、バルサルタン、フェノキソフェナジン、カルシトニン、および臭化イプラトロピウムが挙げられる。これらの薬物は、一般に、水溶性であると考えられる。
他の薬物としては、アルブテロール、アダパレン、メシル酸ドキサゾシン、フランカルボン酸モメタゾン、ウルソジオール、アンホテリシン、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、塩酸ネファゾドン、バルルビシン、アルベンダゾール、抱合エストロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩酸ニカルジピン、酒石酸ゾルピデム、ベシル酸アムロジピン、エチニルエストラジオール、ルビテカン、ベシル酸アムロジピン／塩酸ベナゼプリル、塩酸パロキセチン、パクリタキセル、アトバクオン、フェロジピン、ポドフィロックス、パリカルシトール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フェンタニル、二塩酸プラミペキソール、ビタミンＤ３および関連類似体、フィナステリド、フマル酸ケチアピン、アルプロスタジル、カンデサルタン、シレキセチル、フルコナゾール、リトナビル、ブスルファン、カルバマゼピン、フルマゼニル、リスペリドン、カルビドパ、レボドパ、ガンシクロビル、サキナビル、アンプレナビル、カルボプラチン、グリブリド、塩酸セルタリン、ロフェコキシブカルベジロール、プロピオン酸ハロベタゾール、クエン酸シデナフィル、セレコキシブ、クロルタリドン、イミキモド、シンバスタチン、シタロプラム、シプロフロキサシン、塩酸イリノテカン、スパルフロキサシン、エファビレンツ、シサプリド・一水和物、ランソプラゾール、塩酸テムスロシン、モファフィニル、クラリスロマイシン、レトロゾール、塩酸テルビナフィン、マレイン酸ロシグリタゾン、塩酸ロメフロキサシン、塩酸チロフィバン、テルミサルタン、ジアゼパン、ロラタジン、クエン酸トレミフェン、サリドマイド、ジノプロストン、塩酸メフロキン、クロロキン、トランドラプリル、ドセタキセル、塩酸ミトキサントロン、トレチノイン、エトドラク、酢酸トリアムシノロン、エストラジオール、ウルソジオール、メシル酸ネルフィナビル、インジナビル、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、オキサプロジン、フルタミド、ファモチジン、プレドニゾン、セフロキシム、ロラゼパム、ジゴキシン、ロバスタチン、グリセオフルビン、ナプロキセン、イブプロフェン、イソトレチノイン、クエン酸タモキシフェン、ニモジピン、アミノダロン、およびアルプラゾラムが挙げられる。
押出球状化助剤に関しては、任意の適する押出球状化助剤、例えば、微結晶性セルロース、ペクチンおよびエチルセルロース。
超崩壊剤に関しては、活性医薬成分の放出を増進および修飾することができる任意の超崩壊剤が適する。例えば、これらに限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、およびアルギン酸、架橋セルロース、架橋ポリマー、架橋デンプン、イオン交換樹脂、クロスポビドン、ならびにこれらの組み合わせ。
流動促進剤に関しては、任意の適する流動促進剤、例えば、タルク、二酸化ケイ素、デンプン、ケイ酸カルシウム、Ｃａｂｏｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄ、および二酸化ケイ素エーロゲル。典型的には二酸化ケイ素を用いる。
潤滑剤に関しては、水、アルカリステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ポリエチレングリコール、アジピン酸、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス、モノステアリン酸グリセロール、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽油などである任意の適する潤滑剤を利用することができる。例えば「Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ」製品として販売されているベヘン酸グリセリルなどのワックス状脂肪酸エステルを使用することができる。他の有用な市販潤滑剤としては、「Ｓｔｅａｒ−Ｏ−Ｗｅｔ」および「Ｍｙｖａｔｅｘ ＴＬ」が挙げられる。典型的には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および／またはモノステアリン酸マグネシウム。
油に関しては、任意の適する油、例えば、扁桃油、杏仁油、アボカド油、ブラックカラント油、１４％ＧＬＡ、ルリジサ油、２０％ＧＬＡ、カノーラ油、ニンジン油、ヒマシ油、クローブリーフ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オオマツヨイグサ油、９％ＧＬＡ、亜麻仁油、５５％ＡＬＡ、ブドウ種子油、へーゼルナッツ油、麻油、ＡＬＡ／ＧＬＡ、硬化油、ホホバ油、ゴールデンホホバ油、無色透明ククイナッツ油、マカデミアナッツ油、オート麦油、オリーブ油、エクストラバージンオリーブ油ポマス／「Ｂ」グレード、オリーブ油、ピュア／ＮＦ、パーム油、パセリ種子油、桃仁油、落花生油、ペカン油、ピスタチオ油、カボチャ種子油、米ぬか油、バラの実種油、ローズマリー油、ベニバナ油、リノール酸ベニバナ油、高オレイン酸、ゴマ油ＮＦ、焙煎ゴマ油、大豆油、ひまわり油、サラダひまわり油・高オレイン酸、ティーツリー油、食物性、グリセリン、ＵＳＰ、クルミ油、麦芽油、低温圧搾、および鉱油または他の類似の油から選択された１つ以上を使用することができる。
ウィッキング剤に関しては、本ウィッキング剤は、チャネルまたは孔を作る。例としては、微結晶性セルロース、ペクチン、コロイド状二酸化ケイ素、カオリン、二酸化チタン、アルミナ、ラウリル硫酸ナトリウム、低分子量ポリビニルピロリドン、ポリエステルおよびポリエチレンが挙げられる。
電解質に関しては、任意の適する電解質、例えば、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）、塩化物イオン（Ｃｌ−）、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）、重炭酸イオン（ＨＣＯ３ −）、リン酸イオン（ＰＯ４ ２−）および硫酸イオン（ＳＯ４ ２−）をもたらすことができる１つ以上の塩などを使用することができる。
ポリマーフィルムの例としては、ポリメタクリレートコポリマーおよび腸溶材料が挙げられる。
腸溶材料に関して、本発明において有用な腸溶ポリマーとしては、セルロースのエステルおよびその誘導体（酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリメタクリレート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、メタクリル酸−メタクリレートコポリマーおよびシェラクが挙げられる。使用することができるいくつかの市販材料は、Ｒｈｏｍ Ｐｈａｒｍａにより製造されて商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ ５５）で販売されているメタクリル酸コポリマー、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．からのＣｅｌｌａｃｅｆａｔｅ（酢酸フタル酸セルロース）、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．からのＡｑｕａｔｅｒｉｃ（酢酸フタル酸セルロース水性分散液）、および信越化学工業株式会社からのコハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散液である。
非腸溶材料の例としては、セルロースエーテルおよびエチルセルロースが挙げられる。
半透膜材料の例としては、酢酸フタル酸セルロースおよび酢酸セルロースが挙げられる。
可塑剤の例としては、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリル、フタル酸ジエチル、およびトリヘプタン酸ステアリルが挙げられる。
用語「持効性放出」、「パルス放出」、「時間治療学的放出」、「持続放出」、および「制御放出」は、本発明の目的のために、ある用量の薬物を持効性放出、パルス放出、時間治療学的放出、持続放出または制御放出形式で投与したとき、その薬物の血（例えば、血漿）中濃度（レベル）が、選択された期間にわたって毒性レベルより低いが治療範囲内で維持されるような速度での、剤形からの薬物の放出と定義する。
本明細書に開示する要素を紹介するとき、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、その文脈が別様に命じていない限り、その要素が１つ以上あることを意味すると解釈する。例えば、用語「１つ（ａ）化合物」と「少なくとも１つの（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）化合物」は、多数の化合物を、それらの混合物を含めて、含み得る。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、状況に応じて変更可能であることを意図し、列挙されている要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味する。
上の開示は、本発明を一般的に説明するものである。以下の特定の実施例を参照することにより、より完全な理解が得られる。これらの実施例は、例証のみを目的として記載するものであり、本発明の範囲を限定するためのものではない。状況が示唆するまたは状況にとって好都合となる場合には、形式の変更および等価物での置換が考えられる。特定の用語を本明細書において用いていたが、そのような用語は、説明的な意味でのものであり、限定のためのものではないと意図する。
制御放出型メチルフェニデートＨＣｌ球状体
これは、押出球状化プロセス、続いて、制御放出型球状体を形成するための球状体への制御放出コーティングの塗布により即時放出型球状体を製造する、２段プロセスである。
（１）コーティングを有さない球状体の製造
Figure 2009532388
各配合に関して、材料を遊星形ミキサーに装填し、約５分間、ブレンドした。配合ＩおよびＩＩに関しては、結果として生じた均質ブレンドを約３分間、充分な量の水で造粒し、一方、配合ＩＩＩに関しては、エチルセルロースの水性懸濁液（商品名Ａｑｕａｃｏａｔ（商標））を使用した。その湿潤塊を、Ｃａｌｅｖａ 押出機 Ｍｏｄｅｌ ２５を使用して押し出した。それらの押出物をＣａｌｅｖａ 球状体形成機 Ｍｏｄｅｌ ２４０において約５００グラム量で球状化した。それらの湿潤球状体を棚型オーブン乾燥機において、４０℃で乾燥させて、約２質量％未満のＬＯＤ（乾燥減量）を達成した。
（２）球状体のコーティング
約５００ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約４０ｇのＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商標）（例えば、カラゲナンおよび微結晶性セルロース）、約３５．５ｇのセバシン酸ジブチルおよび約１１４ｇの水からなる水性分散液で、配合Ｉからの約１０００ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティングして、球状体質量の約６％の増量を達成した。
約５００ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約４０ｇのＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商標）（例えば、カラゲナンおよび微結晶性セルロース）、約３６ｇのセバシン酸ジブチルおよび約１１４ｇの水からなる水性分散液で、配合ＩＩからの約１０００ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティングして、球状体質量の約６％の増量を達成した。
約３５０ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約３６ｇのセバシン酸ジブチル、２０ｇの顔料および約７２ｇの水からなる水性分散液で、配合ＩＩＩからの約１２５０ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティングして、球状体質量の約１２％の増量を達成した。
コーティングは、ＵｎｉＧｌａｔｔ流動層型コーターにおいてトップスプレー装置を使用して行った。コーティングされた球状体を、棚型オーブン乾燥機で約２時間、約６０℃で乾燥させた。
パルス放出型ベンラファキシンＨＣｌカプセルまたは錠剤
これは、押出球状化プロセス、続いて、球状体の一部への制御放出コートの塗布により即時放出型球状体を製造する、３段プロセスである。パルス放出を達成するために、コーティングされた球状体集団をコーティングされていない球状体集団と併せ、カプセルに封入するか、錠剤に圧縮した。あるいは、異なる放出速度を有する、コーティングされた球状体を互いに併せ、カプセルに封入するか、錠剤に圧縮した。
（１）即時放出型球状体の製造
Figure 2009532388
各配合に関して、材料を遊星形ミキサーに装填し、約５分間、ブレンドした。結果として生じた均質ブレンドを約３分間、充分な量の水で造粒した。その湿潤塊を、Ｃａｌｅｖａ 押出機 Ｍｏｄｅｌ ２５を使用して押し出した。それらの押出物をＣａｌｅｖａ 球状体形成機 Ｍｏｄｅｌ ２４０において約５００グラム量で球状化した。それらの湿潤球状体を棚型オーブン乾燥機において、４０℃で乾燥させて、約２質量％未満のＬＯＤ（乾燥減量）を達成した。
（２）即時放出型球状体のコーティング
約５００ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約４０ｇのＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商標）（例えば、カラゲナンおよび微結晶性セルロース）、約３６ｇのセバシン酸ジブチルおよび約１１４ｇの水からなる水性分散液で、配合ＩＶからの約１０００ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティングして球状体質量の約６％の増量を達成して、配合ＩＶａを得、一方、同様の水性分散液を使用することにより配合Ｖをコーティングして球状体質量の約１５％の増量を達成して、配合Ｖａを得た。
コーティングは、ＵｎｉＧｌａｔｔ流動層型コーターにおいてトップスプレー装置を使用して行った。コーティングされた球状体を、棚型オーブン乾燥機で約２時間、約６０℃で乾燥させた。
（３）パルス放出型ベンラファキシンＨＣｌの組み立て
タイプ１
タイプ１は、１０質量％の配合ＩＶと４５質量％の配合ＩＶａと４５質量％配合Ｖａのブレンドで構成される。
タイプ２
タイプ２は、３０質量％の配合ＩＶと７０質量％Ｖａのブレンドで構成される。
タイプ３
タイプ３は、４０質量％の配合ＩＶａと６０質量％配合Ｖａのブレンドで構成される。
これらの配合物（タイプ１、タイプ２またはタイプ３）をカプセル封入するか、錠剤に圧縮した。
時間治療学的または持効性放出型カルベジロールカプセルまたは錠剤
これは、流動層型コーターにおける溶液積層プロセス、続いて、球状体への制御放出コートの塗布により即時放出型球状体を製造する、３段プロセスである。時間治療学的放出を達成するために、制御放出コーティングを施した球状体集団を、メタクリル酸コポリマーおよび／またはセルロースエステルでコーティングし、カプセルに封入した。あるいは、制御放出コーティングを施した球状体集団を、錠剤に圧縮し、その錠剤をメタクリル酸コポリマーおよび／またはセルロースエステルでコーティングした。
（１）即時放出型球状体の製造
Figure 2009532388
各配合に関して、カルベジロールおよびクロスポビドンをＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商標）および／またはＯｐａｄｒｙ（商標）の水溶液にゆっくりと添加し、充分に混合した。糖球（１８〜２０メッシュ）をＵｎｉＧｌａｔｔ流動層型コーターにおいてその薬物懸濁液でコーティングした。それらの球状体をコーティングして、球状体質量の約１０％の増量を達成した。それらの球状体を乾燥させて、約２質量％未満のＬＯＤ（乾燥減量）を達成した。
（２）制御放出型球状体の製造
約５００ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約４０ｇのＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商標）（例えば、カラゲナンおよび微結晶性セルロース）、約３５．５ｇのセバシン酸ジブチルおよび約１１４ｇの水からなる水性分散液で、配合ＶＩからの約１０００ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティングして球状体質量の約６％の増量を達成した。
約５００ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約４０ｇのＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商標）（例えば、カラゲナンおよび微結晶性セルロース）、約３６ｇのセバシン酸ジブチルおよび約１１４ｇの水からなる水性分散液で、配合ＶＩＩからの約１０００ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティングして球状体質量の約６％の増量を達成した。
約５００ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約４０ｇのＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商標）（例えば、カラゲナンおよび微結晶性セルロース）、約３６ｇのセバシン酸ジブチルおよび約１１４ｇの水からなる水性分散液で、配合ＶＩＩＩからの約１０００ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティングして球状体質量の約６％の増量を達成した。
約４００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商標）および約６０ｇのタルクからなる水性懸濁液で配合ＶＩからの約１０００ｇの球状体をコーティングして、球状体質量の約６％の増量を達成した。
約４００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商標）および約６０ｇのタルクからなる水性懸濁液で配合ＶＩＩからの約１０００ｇの球状体をコーティングして、球状体質量の約６％の増量を達成した。
約４００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（商標）および約６０ｇのタルクからなる水性懸濁液で配合ＶＩＩＩからの約１０００ｇの球状体をコーティングして、球状体質量の約６％の増量を達成した。
コーティングは、ＵｎｉＧｌａｔｔ流動層型コーターにおいてトップスプレー装置を使用して行った。コーティングされた球状体を、棚型オーブン乾燥機で約２時間、約６０℃で乾燥させた。
（３）時間治療学的または持効性放出型カルベジロールの製造
（Ｉ）カプセル
約１１４２ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５（商標）（例えば、メタクリル酸コポリマー）、約１３７ｇのモノステアリン酸グリセロール、約４１ｇのクエン酸トリアセチルおよび約６７９ｇの水からなる水性懸濁液ならびに／または１１４２ｇのセルロースエステル、約１３７ｇのモノステアリン酸グリセロール、約４１ｇのクエン酸トリアセチルおよび約６７９ｇの水からなる水性懸濁液で前記制御放出型球状体をコーティングして、所望どおりの約１時間から約１２時間の遅延時間を得るために充分な増量を達成した。その後、これらをカプセルに封入した。図１は、これらのカプセルについての溶解プロフィールを示すものである。
（ＩＩ）錠剤
制御放出コーティングを施した球状体および／または不活性球状体集団を錠剤に圧縮し、その錠剤を、約１１４２ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５（商標）（例えば、メタクリル酸コポリマー）、約１３７ｇのモノステアリン酸グリセロール、約４１ｇのクエン酸トリアセチルおよび約６７９ｇの水からなる水性懸濁液ならびに／または１１４２ｇのセルロースエステル、約１３７ｇのモノステアリン酸グリセロール、約４１ｇのクエン酸トリアセチルおよび約６７９ｇの水からなる水性懸濁液でコーティングして、所望どおりの約１時間から約１２時間の遅延時間を得るために充分な増量を達成した。図２は、これらの錠剤についての溶解プロフィールを示すものである。
実施例３のカプセルについての溶解プロフィールである。 実施例３の錠剤についての溶解プロフィールである。

Claims (66)

  1. 押出球状体を含み、前記球状体が、少なくとも１つの活性医薬成分、少なくとも１つの押出球状化助剤、少なくとも１つの超崩壊剤、ならびに、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油を含む、薬物送達組成物。
  2. 前記少なくとも１つの活性医薬成分が、約０．１質量％から約８０質量％である、請求項１に記載の薬物送達組成物。
  3. 前記少なくとも１つの活性医薬成分が、約５質量％から約７０質量％、約１０質量％から約７０質量％、約２０質量％から約６０質量％、約３０質量％から約６０質量％、または約４０質量％から約６０質量％である、請求項１または２に記載の薬物送達組成物。
  4. 前記少なくとも１つの押出球状化助剤が、約１０質量％から約７０質量％、約２０質量％から約７０質量％、約３０質量％から約７０質量％、約４０質量％から約７０質量％、約５０質量％から約７０質量％、または約５５質量％から約７０質量％である、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  5. 前記少なくとも１つの超崩壊剤が、約２質量％から約７０質量％、約２０質量％から約７０質量％、約３０質量％から約７０質量％、約４０質量％から約７０質量％、約５０質量％から約７０質量％、または約５５質量％から約７０質量％である、請求項１から４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  6. 前記少なくとも１つの流動促進剤が、約１質量％から約２０質量％、約１質量％から約１５質量％、約２質量％から約１５質量％、約５質量％から約１５質量％、または約５質量％から約１０質量％である、請求項１から５のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  7. 前記少なくとも１つの潤滑剤が、約０．５質量％から約５質量％、約０．５質量％から約４質量％、約０．５質量％から約３質量％、約０．５質量％から約２質量％、または約１質量％から約２質量％である、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  8. 前記少なくとも１つの油が、約０．５質量％から約５質量％、約０．５質量％から約４質量％、約０．５質量％から約３質量％、約０．５質量％から約２質量％、または約１質量％から約２質量％である、請求項１から７のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  9. 少なくとも１つのカルボマー、少なくとも１つの緩衝剤、少なくとも１つの電解質、ゼイン、および／または水をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  10. 前記少なくとも１つの押出球状化助剤が、約１０質量％から約９０質量％であり、前記少なくとも１つの超崩壊剤が、約０．１質量％から約７０質量％であり、前記少なくとも１つの流動促進剤が、約０．１質量％から約７０質量％であり、前記少なくとも１つの潤滑剤が、約０．１質量％から約７０質量％であり、および前記少なくとも１つの油が、約０．１質量％から約５０質量％である、請求項１に記載の薬物送達組成物。
  11. 少なくとも１つのコーティングをさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  12. 前記少なくとも１つのコーティングが、少なくとも１層のポリマーフィルムコート、少なくとも１層の腸溶コート、少なくとも１層の非腸溶コート、および／または、少なくとも１層の半透膜コートを含む、請求項１１に記載の薬物送達組成物。
  13. 前記少なくとも１層の腸溶コートが、少なくとも１つの腸溶材料および少なくとも１つの超崩壊剤を含み、前記少なくとも１層の非腸溶コートが、少なくとも１つの非腸溶材料および少なくとも１つの超崩壊剤を含み、ならびに／または前記少なくとも１層の半透膜コートが、少なくとも１つの半透膜材料および少なくとも１つの超崩壊剤を含む、請求項１２に記載の薬物送達組成物。
  14. 前記少なくとも１つの超崩壊剤が、約０．５質量％から約５５質量％、約０．５質量％から約４０質量％、約０．５質量％から約３０質量％、約１質量％から約２０質量％、または約１０質量％から約２０質量％である、請求項１３に記載の薬物送達組成物。
  15. それぞれの層が、少なくとも１つのウィッキング剤（ｗｉｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、カラゲナン、および、少なくとも１つの可塑剤をさらに含む、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  16. 前記少なくとも１つのウィッキング剤が、約０．５質量％から約５５質量％、約０．５質量％から約５０質量％、約０．５質量％から約４０質量％、約５質量％から約４０質量％、または約２０質量％から約４０質量％である、請求項１５に記載の薬物送達組成物。
  17. カラゲナンが、約０．５質量％から約５５質量％、約０．５質量％から約５０質量％、約０．５質量％から約４０質量％、約５質量％から約４０質量％、または約２０質量％から約４０質量％である、請求項１５または１６に記載の薬物送達組成物。
  18. 前記可塑剤が、約０．５質量％から約２５質量％、約１質量％から約２０質量％、約５質量％から約２０質量％、約５質量％から約１５質量％、または約１質量％から約５質量％である、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  19. 前記少なくとも１つのコーティングが、その球状体とコーティングの総質量に基づいて約０．５質量％から約５０質量％である、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  20. 前記少なくとも１つのコーティングが、約１質量％から約２０質量％、約１質量％から約１０質量％、約１質量％から約７質量％、約３．５質量％から約７質量％、約３．５質量％から約６質量％、または約４質量％から約５質量％である、請求項１９に記載の薬物送達組成物。
  21. 前記コーティングが、約０．１ｍｇ／ｃｍ２から約２０ｍｇ／ｃｍ２の表面積を生ずるように球状体に塗布される、請求項１９または２０に記載の薬物送達組成物。
  22. カプセル封入される、または、錠剤および／もしくはキャプレットに圧縮される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  23. 前記球状体が、カプセルおよび／またはサッシェ内にある、請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  24. 異なる球状体集団が存在する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  25. 前記少なくとも１つの活性医薬成分が、インビボで治療、診断または予防効果をもたらす化学または生体分子を含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  26. 前記少なくとも１つの押出球状化助剤が、微結晶性セルロース、ペクチンおよび／またはエチルセルロースを含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  27. 前記少なくとも１つの超崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、およびアルギン酸、架橋セルロース、架橋ポリマー、架橋デンプン、イオン交換樹脂、および／またはクロスポビドンを含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  28. 前記少なくとも１つの流動促進剤が、二酸化ケイ素、デンプン、ケイ酸カルシウム、タルク、Ｃａｂｏｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄ、および二酸化ケイ素エーロゲルを含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  29. 前記少なくとも１つの潤滑剤が、アルカリステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、アジピン酸、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス、モノステアリン酸グリセロール、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽油、および／または、ワックス状脂肪酸エステルを含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  30. 前記少なくとも１つの油が、扁桃油、杏仁油、アボカド油、ブラックカラント油、１４％ＧＬＡ、ルリジサ油、２０％ＧＬＡ、カノーラ油、ニンジン油、ヒマシ油、クローブリーフ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オオマツヨイグサ油、９％ＧＬＡ、亜麻仁油、５５％ＡＬＡ、ブドウ種子油、へーゼルナッツ油、麻油、ＡＬＡ／ＧＬＡ、硬化油、ホホバ油、ゴールデンホホバ油、無色透明ククイナッツ油、マカデミアナッツ油、オート麦油、オリーブ油、エクストラバージンオリーブ油ポマス／「Ｂ」グレード、オリーブ油、ピュア／ＮＦ、パーム油、パセリ種子油、桃仁油、落花生油、ペカン油、ピスタチオ油、カボチャ種子油、米ぬか油、バラの実種油、ローズマリー油、ベニバナ油、リノール酸ベニバナ油、高オレイン酸、ゴマ油ＮＦ、焙煎ゴマ油、大豆油、ひまわり油、サラダひまわり油・高オレイン酸、ティーツリー油、食物性、グリセリン、ＵＳＰ、クルミ油、麦芽油、低温圧搾、および鉱油または他の類似の油から選択された１つ以上を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  31. 不活性球状体および前記球状体のための少なくとも１つのコーティングを有する、コーティングされた球状体を含み、前記コーティングが、少なくとも１つの活性医薬成分および少なくとも１つの超崩壊剤を含む、薬物送達組成物。
  32. 前記少なくとも１つの活性医薬成分が、約０．１質量％から約９０質量％である、請求項３１に記載の薬物送達組成物。
  33. 前記少なくとも１つの超崩壊剤が、約０．１質量％から約８０質量％である、請求項３１または３２に記載の薬物送達組成物。
  34. 前記少なくとも１つの活性医薬成分が、約０．１質量％から約８０質量％、約１０質量％から約８０質量％、約２０質量％から約８０質量％、約３０質量％から約７０質量％、または、約４０質量％から約７０質量％である、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  35. 前記少なくとも１つの超崩壊剤が、約０．５質量％から約５５質量％、約０．５質量％から約４０質量％、約０．５質量％から約３０質量％、約１質量％から約２０質量％、または、約１０質量％から約２０質量％である、請求項３１から３４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  36. 前記コーティングが、ウィッキング剤、カラゲナンおよび／または可塑剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項３１から３５のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  37. 前記ウィッキング剤が、約０．５質量％から約９０質量％、約０．５質量％から約８０質量％、約０．５質量％から約７０質量％、約５質量％から約６０質量％、または、約２０質量％から約６０質量％である、請求項３６に記載の薬物送達組成物。
  38. 前記カラゲナンが、約０．５質量％から約９０質量％、約０．５質量％から約８０質量％、約０．５質量％から約７０質量％、約５質量％から約６０質量％、または約２０質量％から約６０質量％である、請求項３６または３７に記載の薬物送達組成物。
  39. 前記可塑剤が、約０．５質量％から約２５質量％、約１質量％から約２０質量％、約５質量％から約２０質量％、約５質量％から約１５質量％、または約１質量％から約５質量％である、請求項３６から３８のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  40. 前記少なくとも１つのコーティングが、約０．１質量％から約８０質量％の前記少なくとも１つの活性医薬成分、約０．１質量％から約５０質量％の前記少なくとも１つの超崩壊剤、約０．５質量％から約９０質量％のウィッキング剤、および約０．５質量％から約９０質量％のカラゲナンを含む、請求項３１に記載の薬物送達組成物。
  41. 前記少なくとも１つの活性医薬成分が、インビボで治療、診断または予防効果をもたらす化学または生体分子を含む、請求項３１から４０のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  42. 前記少なくとも１つの超崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、および、アルギン酸、架橋セルロース、架橋ポリマー、架橋デンプン、イオン交換樹脂、および／または、クロスポビドンを含む、請求項３１から４１のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  43. 前記球状体が、前記少なくとも１つのコーティングを、その球状体とコーティングの総質量に基づいて約０．５質量％から約５０質量％含む、請求項３１から４２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  44. 少なくとも１つのコーティングが、約１質量％から約２０質量％、約１質量％から約１０質量％、約１質量％から約７質量％、約３．５質量％から約７質量％、約３．５質量％から約６質量％、または約４質量％から約５質量％である、請求項４３に記載の薬物送達組成物。
  45. 前記少なくとも１つのコーティングが、約０．１ｍｇ／ｃｍ２から約２０ｍｇ／ｃｍ２の表面積を生ずるように球状体に塗布される、請求項４３または４４に記載の薬物送達組成物。
  46. カプセル封入される、または、錠剤および／もしくはキャプレットに圧縮される、請求項３１から４５のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  47. 前記球状体が、カプセルおよび／またはサッシェの中にある、請求項３１から４５のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  48. 異なる球状体集団が存在する、請求項３１から４７のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  49. 前記不活性球状体が、任意の医薬的に許容される不活性球状体である、請求項３１から４８のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  50. 前記不活性球状体が、糖球状体、デンプン球状体および／またはセルロース球状体である、請求項４９に記載の薬物送達組成物。
  51. 前記少なくとも１つの活性医薬成分の持効性、パルス、時間治療学的、持続または制御放出を生じさせるように、請求項１から５０のいずれか一項に記載の薬物送達組成物を哺乳動物に投与するための方法。
  52. 前記薬物送達組成物中の少なくとも１つの活性医薬成分が効果を有する疾病を治療するための、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記少なくとも１つの活性医薬成分の持効性、パルス、時間治療学的、持続または制御放出を哺乳動物にもたらすための医薬品における、請求項１から５０のいずれか一項に記載の薬物送達組成物の使用。
  54. 前記薬物送達組成物中の少なくとも１つの活性医薬成分が効果を有する疾病を治療するための、請求項５３に記載の使用。
  55. 前記少なくとも１つの活性医薬成分の持効性、パルス、時間治療学的、持続または制御放出を哺乳動物にもたらすための、請求項１から５０のいずれか一項に記載の薬物送達組成物の使用。
  56. 前記薬物送達組成物中の少なくとも１つの活性医薬成分が効果を有する疾病を治療するための、請求項５５に記載の使用。
  57. その組成物の乾燥材料を併せて、均質なブレンドを生じさせること、
    それらの顆粒と前記少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油を併せて、押出球状化に適する湿潤塊を生じさせること、ならびに、
    その湿潤塊を押し出して、球状体を形成すること
    を含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の薬物送達組成物の製造方法。
  58. 前記湿潤塊が、可塑性を有する、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記湿潤塊が、押出助剤を１として、前記少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油を約０．７から約２含む、請求項５７または５８に記載の方法。
  60. 前記顆粒が、少なくとも１つの可塑剤とさらに併せられる、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記湿潤塊を押し出した後、それらの押出物を球状体形成機回転板に装填し、回転させて、球状体を生じさせる、請求項５７から６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記球状体を乾燥させて、約１０質量％の含水量を有する球状体を生じさせる、請求項５７から６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記球状体をコーティングすることをさらに含む、請求項５７から６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記球状体が、前記コーティングの溶液、分散液または懸濁液を使用してコーティングされる、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記球状体をカプセル封入することをさらに含む、請求項５７から６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記球状体をカプセル、錠剤、キャプレットおよび／またはサッシェに兼備させることをさらに含む、請求項５７から６５のいずれか一項に記載の方法。
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