MX2014015660A

MX2014015660A - Forma de medicamento para liberar los ingredientes activos.

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Publication number: MX2014015660A
Application number: MX2014015660A
Authority: MX
Inventors: Gernot Francas; Karl-Heinz Przyklenk
Original assignee: Hennig Arzneimittel Gmbh & Co
Priority date: 2012-06-25
Filing date: 2013-06-24
Publication date: 2015-07-14
Also published as: DE102012105528A1; EP2679216A1; DK2679216T3; IN2014MN02526A; PL2863896T3; AU2013283473B2; EP2863896A2; HUE025739T2; UA118836C2; ES2546172T3; PH12014502836A1; ZA201409506B; HUE031246T2; BR112014032578A2; EA201500044A1; IL236466A0; IL236466B; PL2679216T3; WO2014001267A3; EP2679216B1

Abstract

La invención se refiere a la provisión de formas de medicamento que permiten la efectiva administración de un medicamento, que usualmente se toma dos veces al día o más diariamente por medio de una sola dosis diaria. Esto se logra de acuerdo con la invención mediante la provisión una forma de medicamento que comprende un centro, una capa intermedia resistente al jugo gástrico dispuesta en la superficie del centro, y una cubierta dispuesta en el lado opuesto de la capa intermedia desde el centro. Ambos, el centro y la cubierta comprenden una proporción de un ingrediente activo. El ingrediente activo se libera al menos una forma bifásica de la forma de medicamento, la primera fase relacionada con la liberación inmediata del ingrediente activo después de la ingestión en el jugo gástrico. La presente invención adicionalmente se refiere a un proceso para producir la forma de medicamento y a sus usos.

Description

FORMA DE MEDICAMENTO PARA LIBERAR LOS INGREDIENTES ACTIVOS DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una forma de medicamento para la liberación de los ingredientes activos, un método para su producción y sus usos.

Esta invención se refiere a la provisión de formas de medicamentos que permiten la administración efectiva de un ingrediente activo que usualmente se toma dos o más veces al día por medio de una sola dosis diaria.

Con el desarrollo de nuevas formas de medicamentos siempre es importante que el diseño de la nueva forma de medicamento sea tal que el acatamiento por parte del paciente pueda mejorarse. Esto puede lograrse por ejemplo mediante la reducción de las dosis individuales de un medicamento que tiene que tomarse diariamente. La razón de esto es que el acatamiento del paciente por lo general se reduce, cuando se tienen que tomar varias dosis individuales de un medicamento en un día, en particular, cuando se tiene que tomar una combinación con otros medicamentos. Esto es en particular el caso con pacientes con dificultades para deglutir y también con pacientes de mayor edad que tienen que tomar numerosos medicamentos debido a la multi-morbilidad.

Pero es constantemente necesario un acatamiento suficiente del paciente para evitar los efectos secundarios y Ref . 253214 la efectividad reducida del medicamento. La falta de acatamiento de numerosos pacientes es un factor significativo para el aumento de los gastos de la salud.

A este respecto, la reducción de la frecuencia del uso de un medicamento en las dosis que tienen que administrarse una cuantas veces al día a una sola dosis diaria se ha hecho muy importante. Normalmente, en tal caso, el efecto deberá se comparable con una administración de unas cuantas veces al día. Esto puede lograrse mediante el uso de mecanismos de retraso tales como la inclusión de un fármaco en una matriz de tal forma que el ingrediente activo se libera en una forma retrasada, esto significa uniformemente durante un período de tiempo más largo.

Pero la reducción de la frecuencia de uso requiere formulaciones de medicamento especiales que están asociadas con requerimientos de alta teenología, debido a que comprenden cantidades relativamente altas del ingrediente activo. Un reto tecnológico es la provisión de una forma de medicamento con suficiente estabilidad y buen comportamiento de liberación, en donde el tamaño de la forma de medicamento aún esté en un intervalo tolerable. Lo anterior es importante, de tal manera que la forma de medicamento puede deglutirse fácilmente. Similarmente, en el caso de altas cantidades de ingrediente activo puede ser difícil de garantizar un sabor tolerable.

Aún hoy en día, los ingredientes predominantemente activos que tienen mala solubilidad han sido la etapa central de tales desarrollos. Para estos, se han desarrollado numerosas formas de medicamentos, en particular sistemas a base de matriz. La resorción de tales ingredientes activos se determina por la liberación de la forma de medicamento de tal forma que en el desarrollo de sistemas de matriz adecuados podría obtenerse una buena resorción de estos ingredientes activos. Para los ingredientes activos con buena solubilidad se requieren otros conceptos. Naturalmente es mucho más difícil retrasar la liberación de un ingrediente activo con buena solubilidad que la de un ingrediente activo con mala solubilidad que ya se disuelve lentamente.

Independientemente de la solubilidad de un ingrediente activo existen dificultades considerables en particular, cuando el procesamiento de los ingredientes activos en cuestión es difícil debido a su inestabilidad. Tales ingredientes activos son en particular ingredientes activos con altos grados de descomposición o higroscopia.

Los ingredientes activos higroscópicos tienen una tendencia a tomar la humedad del entorno, más generalmente en la forma de vapor de agua de la humedad del aire. Esto puede tener lugar vía diferentes mecanismos tales como absorción y adsorción. Esto involucra el riesgo de fundir o aglutinar los ingredientes activos o la formación de formas de cristal indeseadas. Lo anterior complica considerablemente su procesamiento por lo que son requeridos métodos laboriosos y costosos y pasos intermedios, por ejemplo para excluir la humedad. Esta desventajosa propiedad de algunos ingredientes activos también complica la provisión de una forma de medicamento con buena capacidad de almacenamiento y vida útil. No solamente la absorción de la humedad del entorno es un punto crítico, porque el ingrediente activo también puede extraer la humedad de la forma de medicamento misma. Por ejemplo, tales ingredientes activos pueden adsorber humedad de los revestimientos de las cápsulas, en donde esto puede dar como resultado grietas en los revestimientos de la cápsula.

Debido a la higroscopia de los ingredientes activos, aparte de la liberación del ingrediente activo de la forma de medicamento también el manejo de tales formas de medicamentos pueden complicarse considerablemente. De esta forma, en general se requeriría que las formas de medicamentos se almacenen en una forma que garantice la protección del aire y de pequeñas cantidades de humedad. Pero el manejo durante el uso del paciente no puede controlarse y puede asumirse que en particular los humanos de mayor edad almacenan sus tabletas fuera del blíster, por ejemplo un organizador de píldoras.

A este respecto también es problemático que muchos ingredientes activos altamente efectivos e ingredientes activos sin alternativas disponibles son higroscópicos. Tales ingredientes activos por ejemplo pueden encontrarse en las clases de ingredientes activos de antiepilépticos, antibióticos, antidiabéticos, agentes cardiovasculares, terapéuticos gastrointestinales, agentes reductores de lípidos, antidementivos, relajantes musculares, analgésicos, agentes broncolíticos/antiasmáticos o también agentes antialérgicos así como agentes antieméticos/antivertiginosos.

Como un ejemplo, en la presente se mencionan los antiepilépticos, ácido valproico y carbamazepina. También los antibióticos tetracielina, lincomicina, clindamicina o también rifampicina tienen propiedades higroscópicas. Los agentes cardiovasculares con propiedades higroscópicas son por ejemplo atenolol y minoxidil. La betahistina se menciona como un ejemplo para un agente antiemético/antivertiginoso. Un ejemplo de un agente antialérgico es dexametasona, y un ejemplo de un antidementivo es piracetam. Un ejemplo de un agente reductor de lípido higroscópico es gemfibrozil.

En terapia no es posible dispensar tales fármacos. De tal forma que numerosos de tales ingredientes activos también se clasifican como medicamentos indispensables. Por lo tanto, existe una alta demanda de formas de medicamentos que contengan tales fármacos y que sin embargo sean almacenables y se caracterizan por una buena vida útil y que también muestran un comportamiento de liberación que permite la ingestión de una sola dosis diaria. En particular, existe la necesidad de formas de medicamentos que liberan tales fármacos en una forma en la cual la ingestión de varias veces al día no sea necesaria y en donde se pueda fabricar a una forma efectiva en cuanto a costo a gran escala.

Las dificultades considerables surgen en particular con respecto a los ingredientes activos higroscópicos que al mismo tiempo también son altamente solubles. La alta solubilidad de tales ingredientes activos además complica la ya muy difícil provisión de tales ingredientes activos debido a la higroscopia de tales formas de medicamentos con liberación retrasada. Debido a la alta solubilidad las formulaciones con retraso normal para la liberación retrasada de tales ingredientes activos generalmente es inadecuada. Las dificultades adicionales también resultan de ingredientes activos que aparte de su alta higroscopia también muestran alta acidez, en particular en el caso, en donde concurrentemente el ingrediente activo se caracteriza por alta solubilidad. De tal forma que en este caso existe el riesgo adicional de que el ingrediente activo ácido ataca o descompone a los adyuvantes. Esto puede resultar en la descomposición de la forma de medicamento y en la modificación del perfil de liberación. Si se desea proporcionar una forma de medicamento que muestre la liberación respectiva, existe el riesgo de que toda la proporción del ingrediente activo se libere rápidamente, dando como resultado altos niveles en plasma y de esta forma también fuertes efectos secundarios. Hasta ahora la formulación de tale fármaco además se complica. En esta conexión en particular betahistina, por ejemplo en la forma de sales de dimesilato de betahistina o diclorhidrato de betahistina se tienen que mencionar.

En muchos casos las formas de medicamentos se proveen las cuales sin embargo no son adecuadas para la liberación de los fármacos higroscópicos, en particular ingredientes activos con alta solubilidad y/o acidez, y hasta ahora tampoco tratan los problemas durante su procesamiento así como los problemas, cuando las formas de medicamentos con suficiente estabilidad y vida en almacenamiento son provistos.

Una tableta para la liberación de la betahistina en la forma de diclorhidrato de betahistina se describe en WO 00/53162 Al. Aquí, la tableta libera el ingrediente activo en una forma retrasada durante un período de tiempo de cuando mucho 5 a 8 horas. De esta forma sin embargo, puede hacerse necesario la ingestión de varias dosis diarias. También en general, una liberación rápida y retardada combinada en la forma de una tableta de dos capas se menciona, pero sin ninguna descripción acerca de su exacto diseño o producción.

En particular no hay una descripción acerca de la cohesión de las capas y de cómo un tamaño aceptable de la forma de medicamento puede garantizarse. También el comportamiento de liberación de la forma de medicamento permanece ambiguo. Solamente hay una nota general en donde puede ser posible la ingestión de dos veces o también una vez al día. En tanto que no puede deducirse, si en general esta forma de medicamento sería adecuada para equipararse con una ingestión de varias veces al día.

En DE 100 10 509 Al se describen oral formas de medicamentos orales que contienen un éster de ácido graso de sacarosa en una proporción de 1 a 95% en peso como el único agente para el control de la liberación. Las formas de medicamentos liberan los ingredientes activos contenidos en una forma rápida o retardada. Como posibles ingredientes activos se menciona una pluralidad de sustancias, incluyendo ingredientes activos virtualmente insolubles. Por ejemplo, también se menciona el dimesilato de betahistina como un posible ingrediente activo. Una forma de medicamento que es adecuada para liberar uno y el mismo ingrediente activo en al menos dos fases, de esta forma equiparándose a la ingestión de varias veces al día, no se describe en DE 10010 509 Al. Por lo tanto también el problema de una liberación en al menos dos fases de especialmente ingredientes activos higroscópicos que posiblemente además son altamente solubles y ácidos no se resuelve en DE 10010 509 Al.

WO 98/13029 Al por el otro lado se refiere a formas de medicamentos para la liberación retrasada de uno o más ingredientes activos, incluyendo proteínas, enzimas o vacunas que son sensibles al jugo gástrico, para garantizar la acción terapéutica durante un tiempo suficiente. Como un posible ingrediente activo nter alia betahistina se describe. Las formulaciones contienen una capa insoluble en agua. Una capa resistente al jugo gástrico no se describe. Una formulación para rápida liberación u otra formulación para para la liberación retrasada puede combinarse con esta formulación, por ejemplo en una cápsula o como una capa. Los diseños exactos de tal combinación de formulaciones con el ingrediente activo, en particular proporciones y relaciones adecuadas de cantidades no se describen. Por lo cual no puede deducirse, si esta forma de medicamento sería del todo adecuada para equipararse óptimamente con una ingestión de varias veces al día junto con una liberación inmediata de una proporción del ingrediente activo en una primera fase.

En DE 101 04 880 Al se describen formas de medicamentos multi-particuladas en múltiples fases de una pluralidad de ingredientes activos, para garantizar una liberación uniforma de los ingredientes activos sobre la región del intestino. Como un posible ingrediente activo ínter alia betahistina se menciona. La forma de medicamento comprende dos diferentes formas de pelotillas que pueden combinarse en una cápsula o que pueden comprimirse juntos, en donde se describe una proporción de 1:1. Las diferentes formas de pelotillas liberan el ingrediente activo o los ingredientes activos a diferentes valores de pH cada una. Sin embargo, esta forma de medicamento no permite una liberación inmediata de un ingrediente activo en una primera fase. Por lo tanto con esta forma de medicamento no es posible obtener niveles plasmáticos terapéuticos en una primera fase muy rápidamente. De esta forma con esta ingestión diaria de varias formas de medicamentos de ingredientes activos para los cuales tienen que obtenerse niveles plasmáticos terapéuticos no es descartable. Además, la producción de formas de medicamentos multi-particulados es laboriosa y costosa, y en particular en el caso de ingredientes activos higroscópicos y posiblemente ácidos menos adecuados.

Por lo tanto existe una gran necesidad de formas de medicamentos para la liberación de ingredientes activos higroscópicos que al menos liberan un ingrediente activo después de la ingestión en tal forma que es descartable una ingestión de varias veces al día. Esto en particular se refiere a ingredientes activos con alta solubilidad y/o alta acidez. Aquí, las formas de medicamentos convencionales se expanden a sus límites. En particular, un retardo de los ingredientes activos que tienen las propiedades antes mencionadas con medios de retraso comunes y principios de retraso normalmente utilizados solamente es posible con un gran esfuerzo y a gran costo. Para tales ingredientes activos es difícilmente posible una extensión de su acción a más de 10 horas con principios de retraso comunes. De esta forma, los mecanismos de retraso normalmente utilizados no son adecuados para una formulación barata y de esta forma realizable a escala industrial de tales ingredientes activos en formas de medicamentos que puedan hacer a la ingestión del ingrediente activo varias veces al día descartable. El problema subyacente de la presente invención se resuelve por el tema de las reivindicaciones de patente.

La presente invención proporciona formas de medicamentos orales para la menos la liberación bifásica de al menos un ingrediente activo, en donde una parte del ingrediente activo en una primera fase se libera inmediatamente después de la ingestión en el estómago. Además, la invención se refiere a métodos para la producción de tales formas de medicamentos así como sus usos adecuados. De esta forma, el concepto de acuerdo con la presente invención no se refiere a la liberación retrasada en el sentido de una formulación de retraso común, sino que proporciona la liberación inmediata de una primera proporción del ingrediente activo inmediatamente después de su ingestión y la liberación de al menos una segunda proporción del ingrediente activo un cierto tiempo después de su ingestión. Tal liberación pulsada óptimamente estimula la ingestión de un ingrediente activo dos o más veces al día y hace a la ingestión de una forma de medicamento de dos o más veces al día.

La forma de medicamento de esta invención comprende • un centro • una capa intermedia resistente al jugo gástrico que se dispone en la superficie del centro, y • una cubierta que se dispone en el lado opuesto de la capa intermedia desde el centro, en donde tanto el centro como la cubierta cada una contiene una proporción de un ingrediente activo. Además, también la capa intermedia puede contener un ingrediente activo. En modalidades preferidas la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención no contiene ningún constituyente adicional que comprenda un ingrediente activo, aparte del centro, la capa intermedia y la cubierta, de esta forma en particular ninguna capa adicional que contenga un ingrediente activo está presente. Además es preferible, que la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención consista de un centro, la capa intermedia y la cubierta.

El ingrediente activo se libera de la forma de medicamento en al menos una forma bifásica. Las demás fases de liberación pueden seguir posteriormente. Una "fase" de acuerdo con la presente invención es un intervalo de tiempo de una proporción del ingrediente activo de la forma de medicamento.

En una primera fase una primera proporción de la cantidad del ingrediente activo se libera. En una segunda fase se libera una segunda proporción de la cantidad del ingrediente activo. De acuerdo con la presente invención la primera fase empieza directamente después de la entrada de la forma de medicamento en el estómago. De esta forma, la primera fase se refiere a la liberación inmediata del ingrediente activo después de la ingestión en el jugo gástrico. Preferiblemente, la primera fase de la liberación toma lugar desde la cubierta, en donde la cubierta preferiblemente se desintegra en el estómago. Preferiblemente, la segunda fase de la liberación toma lugar desde el centro. El centro preferiblemente no se desintegra en el estómago y preferiblemente se transporta dentro del intestino delgado por las denominadas "ondas de limpieza", de esta forma por las contracciones del estómago, para liberar la proporción del ingrediente activo desde el centro.

"Liberación inmediata" preferiblemente significa en este caso que al menos 65% de la primera proporción de la cantidad de ingrediente activo, preferiblemente al menos 75% y además preferiblemente al menos 80% de la primera proporción de la cantidad de ingrediente activo se libera en el jugo gástrico después de 60 minutos. Particularmente de preferencia más del 60%, más preferiblemente más del 65% de la primera proporción de la cantidad de ingrediente activo ya se ha liberado en el jugo gástrico después de 30 minutos. Esto se determina in vi tro usando aparatos comunes tales como carretón, cuchilla agitadora, o aparato de flujo en 0.1 N de HCl o agua como un medio de ensayo bajo condiciones fisiológicas (rotación; a aproximadamente 36 a 38°C). Las condiciones exactas dependen de cada ingrediente activo y cada forma de medicamento y pueden encontrarse en farmacopeas comunes.

De esta forma, la liberación de la primera proporción de la cantidad de ingrediente activo tiene lugar directamente después de la ingestión de la forma de medicamento. Preferiblemente, aquí la liberación de esta proporción del ingrediente activo no se retrasa por las cubiertas. Más bien preferiblemente, antes de la liberación de la primera proporción del ingrediente activo inicialmente ninguna cubierta, de esta forma por ejemplo una película, tiene que disolverse, romperse o hincharse.

Preferiblemente, la segunda fase solamente empieza en las primeras 4 horas, además preferiblemente solamente en las primeras 6 horas y más preferiblemente solamente en las primeras 7 horas después de la ingestión de la forma de medicamento. Una segunda fase que se inicia demasiado temprano puede resultar en una aumentada concentración en plasma, y esto puede involucrar el riesgo respectivo de efectos secundarios y además incluye el riesgo de que la liberación del ingrediente activo no se mantenga lo suficiente con el fin de que la ingestión de una vez al día sea terapéuticamente suficiente. Sin embargo, la liberación de la segunda proporción del ingrediente activo preferiblemente tiene lugar en las últimas 16 horas después de la ingestión, además preferiblemente en las últimas 14 horas después de la ingestión y más preferiblemente en las últimas 12.5 horas después de la ingestión. Una liberación que es demasiado tarde resultaría en una liberación de la segunda proporción del ingrediente activo en secciones del intestino que están demasiado profundas por lo que debido a la reducida área de resorción y la cantidad limitada de líquido, la resorción se reduciría considerablemente. Particularmente de preferencia, la liberación de la segunda proporción del ingrediente activo tiene lugar en el colon.

La liberación en la segunda fase en este caso preferiblemente tiene lugar inmediatamente después de obtener un cierto intervalo de pH. La segunda proporción del ingrediente activo preferiblemente se libera desde el centro de la forma de medicamento. De esta forma preferiblemente, después de un cierto valore de pH dentro de 60 minutos al menos 65% de la segunda proporción de la cantidad de ingrediente activo, preferiblemente al menos 75% y además preferiblemente al menos 80% de la segunda proporción de la cantidad de ingrediente activo se libera, determinado in vi tro usando aparatos comunes en un medio regulador de pH con el valor de pH respectivo como medio de ensayo bajo condiciones fisiológicas (rotación; a aproximadamente 36 a 38°C). Las condiciones exactas dependen de cada ingrediente activo y de la forma de medicamento y pueden encontrarse en farmacopeas comunes.

Pero en una alternativa, la liberación de la segunda proporción del ingrediente activo también puede tener lugar en una forma retardada, en donde la forma retardada significa prolongada durante un cierto intervalo de tiempo, preferiblemente en al menos 4 horas, además preferiblemente en al menos 6 horas. En una modalidad las demás fases de liberación en donde las proporciones del ingrediente activo se liberan pueden proveerse.

Pero aparte del primer ingrediente activo la forma de medicamento también puede comprender ingredientes activos adicionales que se liberan en una fase o en más fases. Una liberación en más fases es preferible. Particularmente de preferencia, la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención solamente contiene tal un ingrediente activo. Por lo que pueden evitarse posibles incompatibilidades durante su producción y almacenamiento.

La forma de medicamento de la presente invención es una forma de medicamento oral, en donde la forma de medicamento oral significa que es prevista para ingestión oral. De acuerdo con la presente invención en este caso por ejemplo una tableta, cápsula, micro-tableta, gránulos o pelotillas pueden concebirse. La forma de medicamento también puede estar contenida en una forma de medicamento multi-particulada tal como una tableta o cápsula o en gránulos, una bolsita, barra o bolsa. Preferiblemente, la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención es una tableta.

Excepcionalmente de preferencia, la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención es una tableta con centro con cubierta que internamente contiene el centro que está rodeado por la capa intermedia. Tal capa intermedia a su vez está rodeada por la cubierta. Preferiblemente, "rodeada" por la capa intermedia con respecto al centro significa que al menos 95% de la superficie total del centro, además preferiblemente al menos 98% y excepcionalmente de preferencia al menos 99% de la superficie total del centro está cubierta con la capa intermedia. Aún más preferiblemente, cuando la superficie total del centro está "completamente" rodeada por la capa intermedia, en donde "completamente" preferiblemente significa que más del 99.5%, idealmente más del 99.8% de la superficie total del centro está cubierta por la capa intermedia. Esto no excluye que estén contenidos poros en la capa intermedia. Preferiblemente, "rodeado" por la cubierta con respecto a la capa intermedia significa que al menos 95% de la superficie total de la capa intermedia en el lado que es el lado opuesto de la capa intermedia desde el centro, además preferiblemente al menos 98% y excepcionalmente de preferencia al menos 99% están cubiertos por la cubierta. Aún más preferible es, cuando la superficie total de la capa intermedia en el lado opuesto al lado de la capa intermedia desde el centro está completamente rodeado por la cubierta, por lo que preferiblemente más del 99.5% e idealmente más del 99.8% de la capa intermedia en el lado opuesto de la capa intermedia desde el centro está cubierta por la cubierta.

Sin embargo en una alternativa la forma de medicamento también puede ser una tableta con capa en donde la capa intermedia puede estar presente entre las capas de la tableta con capa, en donde en este caso el centro sería una de las capas y la cubierta sería la otra capa.

Se ha demostrado que el diseño de una tableta con centro con cubierta es particularmente ventajoso. Con el diseño como una tableta con centro con cubierta fue posible obtener una iniciación óptima y un mantenimiento óptimo de la liberación del ingrediente activo por un período de tiempo suficiente. Con este concepto de centro con cubierta es posible imitar en una forma particularmente preferible la ingestión diaria de al menos dos tabletas, preferiblemente en un intervalo de tiempo de 8 a 12 horas.

El objeto de tal diseño de la forma de medicamento como una tableta con centro con cubierta es diferente del objeto usualmente buscado en la téenica anterior. Por lo que las tabletas con un centro con cubierta son conocidas como una opción para la formulación de ingredientes activos intolerables o ingredientes activos con extremadamente mal olor o extremadamente inestables.

Preferiblemente, el ingrediente activo es higroscópico y muestra buena solubilidad en agua. Los ingredientes activos higroscópicos y los ingredientes activos con buena solubilidad en agua en particular se benefician del diseño del ingrediente activo de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con la presente invención un ingrediente activo higroscópico es un ingrediente activo si éste o su sal tienen la tendencia a absorber el agua del entorno, por ejemplo por adsorción o absorción u otros mecanismos. Por lo tanto los ingredientes activos higroscópicos también son ingredientes activos que se funden absorbiendo el agua (delicuescencia).

Preferiblemente, de acuerdo con la presente invención higroscopia se define como una propiedad de una sustancia, cuando esta sustancia a un humedad atmosférica relativa de 75%, preferiblemente a una humedad atmosférica relativa de 45% y más preferiblemente ya a una humedad atmosférica relativa de 30% absorbe más de 1% en peso del agua del ambiente. Particularmente de preferencia, al menos 5% en peso, además preferiblemente al menos 8% en peso del agua se absorbe del ambiente. La determinación de la absorción del agua se conduce colocando 0.5 g de una muestra de la sustancia que anteriormente se había almacenado exclusivamente hermética al aire, en una atmósfera con una humedad atmosférica relativa de 75%, 45% o 30% por 24 horas. Posteriormente el contenido de agua de la sustancia se determina por el método Karl-Fischer en un titulador Karl-Fischer bajo calentamiento a una temperatura de cuando mucho 300°C. El contenido de agua se compara con el contenido de agua de 0.5 g de la sustancia que se origina de la misma muestra, pero que además se ha almacenado hermética al aire.

Preferiblemente, un ingrediente activo se utiliza el cual, cuando una de sus muestras se seca bajo las condiciones antes mencionadas a 105°C hasta obtener un peso constante, en un horno de secado o por medio de un secador infrarrojo, en donde el secador infrarrojo es preferido, tiene un contenido de agua de al menos 0.5% en peso, con base en la masa total de la forma de medicamento, además preferiblemente de al menos 1% en peso. Este método determina la proporción de agua de la muestra que no está químicamente unida. En este caso la muestra es preferiblemente una forma de medicamento, que comprende el ingrediente activo y los adyuvantes.

Los ejemplos de ingredientes activos preferidos que por sí mismos o en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables son higroscópicos son ácido valproico, carbamazepina, tetracielina, lincomicina, clindamicina, rifampicina, eritromicina, metformina, atenolol, ranitidina, minoxidil, ácido acetilsalicílico, diclofenaco, omeprazol, metildopa, betahistina, dexametasona, prednisolona, piracetam, pravastatina y gemfibrozil.

Preferiblemente, el ingrediente activo tiene buena solubilidad. De acuerdo con la presente invención, la buena o alta solubilidad de los ingredientes activos se da, cuando 1 g del ingrediente activo puede disolverse en un máximo de 10 mi de agua a 15 a 25°C bajo presión normal.

Es particularmente preferido, cuando el ingrediente activo es un ingrediente activo de la clase I BCS de acuerdo con el Sistema de Clasificación de Biofarmacéuticos. Los miembros de la clase I BCS son tales ingredientes activos que tienen alta solubilidad y una alta capacidad de impregnación, determinada por ejemplo de acuerdo con las reglas de la FDA ("Permiso de Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia In Vivo para Formas de Dosificación Oral Sólidas de Liberación Inmediata con Base en un Sistema de Clasificación de Biofarmacéuticos", 2000).

El ingrediente activo también puede ser ácido. De acuerdo con la presente invención, preferiblemente un ingrediente activo es ácido, cuando su solución en agua con una proporción de masa del ingrediente activo de 10% en peso a condiciones estándar (DIN 1343) tiene un valor de pH de cuando mucho 5, además preferiblemente un valor de pH de a lo sumo 4 y excepcionalmente de preferencia un valor de pH de a lo sumo 3.

La forma de medicamento de acuerdo con la presente invención en total comprende preferiblemente entre 1 mg y 200 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención comprende el ingrediente activo en una cantidad de entre 1.5 mg y 150 mg, además preferiblemente en una cantidad de entre 2 mg y 120 mg, aún más preferiblemente en una cantidad de entre 5 mg y 60 mg.

Preferiblemente, el ingrediente activo es betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de betahistina. Las sales farmacéuticamente aceptables de betahistina son en particular diclorhidrato de betahistina, dimesilato de betahistina, metansulfonato de betahistina, fumarato de betahistina y citrato de betahistina. Los más preferidos son diclorhidrato de betahistina, dimesilato de betahistina, fumarato de betahistina y citrato betahistina.

Los excepcionalmente preferidos son diclorhidrato de betahistina y dimesilato de betahistina. En una modalidad particularmente preferida la forma de medicamento comprende diclorhidrato de betahistina o dimesilato de betahistina. En este caso preferible entre 2 mg y 55 mg, con base en la base del ingrediente activo, están contenidos en la forma de medicamento. La base del ingrediente activo es betahistina, de esta forma no la sal.

Es excepcionalmente preferible, cuando la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención contiene diclorhidrato de betahistina, preferiblemente en una cantidad de entre 8 mg y 100 mg, excepcionalmente de preferencia entre 30 y 60 mg, y más preferiblemente 48 mg están contenidos en la forma de medicamento. Cuando en esta solicitud se mencionan valores absolutos, entonces esto también siempre comprende valores en un intervalo de tolerancia de ± 2% alrededor del valor absoluto mencionado.

Aquí, el ingrediente activo puede estar contenido en el centro, en la capa intermedia y en la cubierta. Y en este caso se prefiere que la proporción del ingrediente activo en el centro y en la cubierta cada uno represente del 40% al 60% de la cantidad total del ingrediente activo en la forma de medicamento. La proporción del ingrediente activo en el centro preferiblemente representa al menos 42% y a lo sumo 58%, además preferiblemente al menos 45% y a lo sumo 55% de la cantidad total del ingrediente activo en la forma de medicamento. Cuando las cantidades del ingrediente activo en el centro son demasiado bajas, entonces existe el riesgo de que el efecto no puede mantenerse por un período de tiempo que es suficientemente largo.

Preferiblemente, las proporciones del ingrediente activo en el centro y en la cubierta son las mismas. Esto permite una liberación multifásica de cantidades iguales del ingrediente activo y es ventajoso, porque esta clase de liberación óptimamente imita una ingestión de un medicamento varias veces al día. En una alternativa la distribución del ingrediente activo en el centro y en la cubierta también puede ser diferente. De acuerdo con la presente invención, "la misma" preferiblemente significa que la proporción en masa de la cantidad de ingrediente activo en el centro a la cantidad de ingrediente activo en la cubierta preferiblemente representa al menos de 1 a 1.1 y a lo sumo de 1.1 a 1, además preferiblemente al menos de 1 a 1.05 y a lo sumo de 1.05 a 1.

Aparte del ingrediente activo también un segundo, opcionalmente también un tercer ingrediente activo puede estar contenido en el centro, la cubierta y/o la capa intermedia. Es especialmente preferido que la capa intermedia no contenga ningún ingrediente activo.

El centro contiene un ingrediente activo, de esta forma al menos el ingrediente activo. Aparte del ingrediente activo, preferiblemente está contenido al menos un adyuvante farmacéuticamente aceptable. Los adyuvantes farmacéuticamente aceptables son sustancias que con respecto a la seguridad del paciente y la procesabilidad son generalmente adecuados para uso en formas de medicamentos.

Se ha demostrado que es ventajoso, cuando el centro al menos comprende un portador que es preferiblemente activo en la sorción. Un portador activo en la sorción tiene la capacidad de ser adsorbido en una proporción higroscópica de un ingrediente activo, de eta forma "lo lleva", y de remover la higroscopia del ingrediente activo hasta un cierto grado. Por lo tanto, la fundición del ingrediente activo higroscópico se evita lo que resultas en una influencia positiva diferente sobre la resistencia a la ruptura, y la vida útil de la forma de medicamento obtenida.

Sorprendentemente se encontró que en particular esos portadores son adecuados cuando por sí mismos son higroscópicos, de esta forma tienen una tendencia a absorber la humedad. Normalmente se esperaría que por la absorción de humedad adicional de tales portadores, la procesabilidad se vería comprometida. Pero en realidad fue posible obtener por el uso de tales portadores junto con el ingrediente activo un centro duro y estable que puede fácilmente procesarse y comprimirse.

Pero se ha demostrado que para esto el portador o los portadores preferiblemente tienen que estar presentes con respecto al ingrediente activo. Por consiguiente preferiblemente, la proporción en masa del portador o los portadores en el centro del ingrediente activo al centro es de al menos 2:1, además preferiblemente de al menos 3:1, además preferiblemente de al menos 3.4:1 y en modalidades excepcionalmente preferidas de al menos 5:1. Obviamente el portador en este caso tiene el efecto de que una absorción adicional de agua del ambiente puede reducirse considerablemente. Pero la proporción en masa deberá preferiblemente no ser mayor de 20:1, preferiblemente no mayor de 10:1, además preferiblemente no mayor de 7.5:1, porque de lo contrario la procesabilidad puede complicarse. Una proporción en masa que es demasiado alta también está ligada con un centro que es demasiado grande. Esto puede resultar en un alargamiento de la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención que es demasiado alta.

Los portadores adecuados pueden ser de la clase inorgánica u orgánica. Los portadores se seleccionan de polímeros naturales y sintéticos. Preferiblemente, son polisacáridos naturales o modificados, preferiblemente consistiendo de dos o más entidades de monosacáridos iguales o diferentes. Tales sustancias pueden obtenerse económicamente y pueden procesarse fácilmente. Lo anterior es ventajoso en particular, cuando la liberación de la proporción del ingrediente activo del centro deberá tener lugar inmediatamente. Se ha demostrado que los polisacáridos que contienen unidades de glucosa son particularmente ventajosos. En este caso el polisacárido natural o modificado es preferiblemente un disacárido, particularmente de preferencia se selecciona de lactosa, sacarosa y sus mezclas.

En una alternativa este portador puede ser un polisacárido con más de 10 entidades de monosacárido que en contacto con el agua preferiblemente de hinchan. Particularmente de preferencia, en la presente se utiliza almidón incluyendo derivados de almidón, celulosa incluyendo derivados de celulosa, o sus mezclas. La celulosa en polvo tal como celulosa microcristalina es excepcionalmente preferible. También el almidón en forma nativa o pre-gelatinizada, en particular almidón de maíz se utiliza. Tales portadores aún son más capaces de absorber agua de la proporción del ingrediente activo.

Pero se ha demostrado que la resistencia a la ruptura de la tableta puede reducirse con el tiempo en almacenamiento aumentado, como en el caso del uso de ciertos ingredientes activos exclusivamente solos tales como polisacáridos que se utilizan como portadores. Por lo tanto, en una modalidad particularmente preferida en el centro están contenidos al menos dos portadores, en donde en este caso excepcionalmente de preferencia se utiliza al menos un disacárido y al menos un polisacárido con más de 10 entidades de monosacárido que en contacto con el agua preferiblemente de hinchan. Con esta combinación se obtiene una óptima resistencia a la ruptura y una óptima estabilidad. También la proporción del ingrediente activo se fija óptimamente, preferiblemente en la mezcla de los portadores. Y esto es excepcionalmente preferido, cuando el centro contiene al menos tres portadores. La proporción en masa de los polisacáridos con más de 10 entidades de monosacárido a disacáridos es preferiblemente al menos 1.1:1, preferiblemente al menos 1.25:1 y particularmente de preferencia al menos 1.3:1.

También se pueden usar portadores inorgánicos, preferiblemente los que tienen propiedades higroscópicas. Los portadores inorgánicos también pueden estar contenidos además de los portadores orgánicos antes mencionados.

Preferiblemente, el centro contiene sales de las sustancias orgánicas o inorgánicas antes mencionadas en una proporción de a lo sumo 5% en peso, preferiblemente a lo sumo 2% en peso y excepcionalmente de preferencia en una proporción de a lo sumo 1% en peso. Cuando las sales de las sustancia orgánicas o la sales de sustancias inorgánicas antes mencionadas se usan en el centro de acuerdo con la presente invención en altas cantidades, entonces esto puede resultar en la reacción del ingrediente activo en el centro con estas sustancias, por lo que la estabilidad del ingrediente activo en el centro pueden influenciarse negativamente. En este caso las sales en particular comprenden sales de metal alcalino y alcalinotérreo de tales sustancias. Particularmente de preferencia, el centro está libre de sales de las sustancias orgánicas o inorgánicas antes mencionadas, es decir, sales de tales sustancias, en particular comprendiendo fosfato de calcio, sales de sodio de celulosas y/o estearato de magnesio, solamente están contenidas como impurezas en una proporción de preferiblemente a lo sumo 0.5% en peso, preferiblemente a lo sumo 0.1% en peso de la masa total del centro.

Preferiblemente, la proporción total de los portadores de acuerdo con la presente invención, con base en la masa total del centro, es al menos 50% en peso, preferiblemente al menos 63% en peso y excepcionalmente de preferencia al menos 65% en peso así como además preferiblemente al menos 68% en peso. Cuando la cantidad del (de los) portador(es) es demasiado baja, entonces la higroscopia del ingrediente activo solamente puede compensarse a un grado insuficiente. Además, el (los) portador(es) resultan en un cierto efecto de retraso con respecto a la liberación del ingrediente activo. Preferiblemente, el centro contiene a lo sumo 90% en peso del portador de los portadores respectivos, preferiblemente a lo sumo 85% en peso y además preferiblemente a lo sumo 80% en peso. Las proporciones en masa del (de los) portador(s) que son demasiado altas complican la operación de formación del centro. El portador también reducir la acidez del ingrediente activo. Pero para esto se requiere una cierta cantidad del portador.

Con el fin de que la cantidad de portador se mantenga dentro de límites razonables, de acuerdo con la presente invención preferiblemente se puede usar una sustancia amortiguadora en el centro. La masa de la sustancia amortiguadora usada es preferiblemente menor que la masa de los portadores. En este caso una proporción en masa de los portadores en el centro a las sustancias amortiguadoras en el centro de preferiblemente al menos 3:1, además preferiblemente al menos 4:1 y excepcionalmente de preferencia al menos 4.5:1 es ventajosa, y fue posible obtener ambos, una compensación suficiente de la higroscopia y una reducción suficiente de la acidez, junto con una buena procesabilidad del centro. El centro preferiblemente contiene al menos 1% en peso of sustancia amortiguadora, preferiblemente al menos 8% en peso. Preferiblemente, el centro contiene a lo sumo 26% en peso de sustancia amortiguadora, además preferiblemente a lo sumo 16% en peso. La proporción de sustancia amortiguadora no deberá exceder ciertos valores, porque este componente puede comprometer la estabilidad de la forma de medicamento.

Como una sustancia amortiguadora, los ácidos orgánicos son particularmente adecuados, en donde preferiblemente son los de bajo peso molecular. Los ácidos orgánicos de "bajo peso molecular" son ácidos orgánicos con una masa molar menor de 300 g/mol. La sustancia amortiguadora es preferiblemente un ácido carboxílico, seleccionado de ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido ascórbico así como sus mezclas. Particularmente preferible son los ácidos carboxílicos alfa-hidroxilo debido a los grupos alfa-hidroxilo que muestran un óptimo efecto regulador del pH. Preferiblemente se seleccionan de ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico y sus mezclas. El ácido cítrico es excepcionalmente preferible, porque puede procesarse muy fácilmente y no modifica significativamente la liberación del ingrediente activo del centro. Esto es un hecho sorprendente, porque el ácido cítrico en un lote de formas de presentación resulta en una aceleración de la liberación, que no sería deseada aquí.

La proporción en masa del ingrediente activo en el centro a sustancia amortiguadora en el centro es preferiblemente al menos 0.5:1, preferiblemente al menos 0.8:1, además preferiblemente al menos 0.9:1. La proporción en masa es preferiblemente a lo sumo 1.5:1, además preferiblemente a lo sumo 1.2:1 y particularmente de preferencia a lo sumo 1.1:1. Cuando la cantidad de la sustancia amortiguadora es demasiado baja, entonces es posible que la acidez del ingrediente activo no pueda regularse en cuanto a pH a un grado suficiente. Cuando la cantidad de la sustancia amortiguadora es demasiado alta, entonces a su vez la acidez puede aumentar en una forma desfavorable. De acuerdo con la presente invención, el centro preferiblemente contiene al menos 8 mg de sustancia amortiguadora, preferiblemente al menos 15 mg y excepcionalmente de preferencia al menos 20 mg. Preferiblemente a lo sumo 48 mg y excepcionalmente de preferencia a lo sumo 30 mg de sustancia amortiguadora están contenidos en el centro.

El centro puede contener al menos un adyuvante farmacéuticamente aceptable adicional, tal como por ejemplo rellenos y/o aglutinantes. Además, el centro puede contener agentes disgregantes, que se seleccionan particularmente de ácido algínico, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa entrelazada, hidroxipropil celulosa, almidón de carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona entrelazada y sus mezclas. La adición de tal agente disgregante previene que la proporción del ingrediente activo en el centro solamente se libere en secciones del intestino que están demasiado profundas. Debido a la reducida área de resorción esto resultaría en una considerablemente peor resorción de la proporción del ingrediente activo. Se ha demostrado que una adición de polivinilpirrolidona entrelazada es particularmente adecuada.

Preferiblemente, el agente disgregante representa una proporción en peso del centro de al menos 1% en peso, además preferiblemente al menos 2% en peso, para efectuar una estimulación suficiente de la desintegración. El contenido máximo del agente disgregante es preferiblemente 8% en peso, preferiblemente a lo sumo 6.5% en peso. Cuando las proporciones del agente disgregante son demasiado altas, entonces esto resulta en una liberación del ingrediente activo que es demasiado rápida. En una alternativa el centro está preferiblemente libre de tales agentes disgregantes, porque con la composición especial del centro de acuerdo con la presente invención sorprendentemente por lo general se garantiza una ya suficientemente rápida desintegración.

De acuerdo con las condiciones de la producción, el centro puede comprender al menos un agente de granulación. Preferiblemente, la cantidad del agente de granulación eOn el centro representa al menos 0.1% en peso, además preferiblemente al menos 0.25% en peso, aún además preferiblemente al menos 0.5% en peso y aún además preferiblemente al menos 0.75% en peso. El centro contiene un máximo de preferiblemente 5% en peso, además preferiblemente un máximo de 2.5% en peso del agente de granulación. Los se agentes de granulación que se prefieren en el centro se mencionan a continuación.

De acuerdo con las condiciones de la producción, el centro preferiblemente contiene al menos un lubricante, preferiblemente en una proporción en masa de a lo sumo 10% en peso, preferiblemente a lo sumo 8% en peso, con base en la masa total del centro. Preferiblemente, al menos 0.5% en peso, además preferiblemente al menos 1% en peso del lubricante está contenido en el centro. Los lubricantes que se prefieren en el centro se mencionan a continuación.

De esta forma, en una modalidad el centro contiene: a. un ingrediente activo; y b. opcionalmente al menos un portador (preferiblemente con una proporción en masa de 50% en peso a 90% en peso) que en particular tiene el propósito "de llevar" el ingrediente activo, para reducir la higroscopia y su acidez y también garantizar un cierto retraso; y c. opcionalmente al menos una sustancia amortiguadora (preferiblemente con una proporción en masa de 1% en peso a 26% en peso), en particular para reducir la acidez del ingrediente activo; y d. opcionalmente un agente disgregante (proporción en masa preferida de 1% en peso a 8% en peso) para acelerar la desintegración del centro; y e. opcionalmente de acuerdo con las condiciones de la producción al menos un agente de granulación (proporción en masa preferida de 0.1% en peso a 5% en peso); y f. opcionalmente de acuerdo con las condiciones de la producción al menos un lubricante (proporción en masa preferida de 0.5% en peso a 10% en peso); y g. opcionalmente adyuvantes adicionales, tal como por ejemplo rellenos y/o aglutinantes.

En la superficie del centro se dispone una capa intermedia. Se ha mostrado que tal capa es ventajosa para proveer un intervalo de tiempo entre la liberación del ingrediente activo del centro y la cubierta. Preferiblemente, un propósito adicional de la capa intermedia es la unión del centro y la cubierta entre sí. Sin la capa intermedia en la mayoría de los casos no se obtendría una forma de medicamento son suficiente resistencia a la ruptura y vida útil.

Además se ha mostrado que se requieren menos adyuvantes en el centro, cuando la capa intermedia exclusivamente o además controla la liberación del ingrediente activo del centro. De tal forma que el tamaño del centro puede reducirse y se garantiza un tamaño adecuado de la forma de medicamento completa que es necesario para un buen acatamiento del paciente. También se ha mostrado que es en particular difícil exclusivamente controlar la liberación del ingrediente activo por el centro, cuando el ingrediente activo es un ingrediente activo con alta solubilidad. De tal forma que por lo general no fue posible separar temporalmente en forma suficiente la liberación del ingrediente activo del centro de la liberación del ingrediente activo de la cubierta por el uso exclusivo de una matriz de retraso. De esta forma la liberación no podría mantenerse suficiente tiempo. Solamente con la capa intermedia de acuerdo con la presente invención fue posible separar temporalmente durante tiempo suficiente la liberación del ingrediente activo del centro y de la cubierta.

La capa intermedia preferiblemente se diseña para ser resistente al jugo gástrico. "Resistente al jugo gástrico" preferiblemente significa que la capa intermedia no se disuelve en el intervalo de pH del estómago, de esta forma preferiblemente no se disuelve en 0.1 N de HCl de 36°C a 38°C dentro de los 120 minutos. Esto significa preferiblemente que el centro en la superficie del cual se dispone la capa intermedia no se desintegra en 0.1 N de HC1 de 36 a 38°C dentro de los 120 minutos. La medición de la desintegración se conduce con aparatos de desintegración comunes, preferiblemente con el aparato de cuchilla agitador.

De esta forma la liberación del centro en primero empieza con la entrada en el medio ambiente del intestino delgado mediante la disolución, desintegración, fracturación u otra modificación de la capa intermedia, preferiblemente por la disolución de la capa intermedia, cuando se alcanza un cierto valor de pH. De tal forma que la capa intermedia preferiblemente se disuelve, cuando se alcanza un cierto valor de pH en el medio ambiente acuoso del tracto gastrointestinal. De acuerdo con la presente invención los diferentes posibles procesos se describen por el término "disolución". La disolución de la capa intermedia preferiblemente empieza a un valor de pH de al menos 5, además preferiblemente a un valor de pH de al menos 6 y excepcionalmente de preferencia a un valor de pH de al menos 6.5. Es excepcionalmente preferible, cuando se inicia la disolución de la capa intermedia a un valor de pH de al menos 7.0 y aún más preferiblemente a un valor de pH de al menos 7.2. Una disolución a valores de pH que son demasiados bajos resultaría en una liberación demasiado temprana del ingrediente activo en la segunda fase aún en el estómago o en sus secciones superiores del duodeno. Dependiendo del ingrediente activo, esto involucra el riesgo de niveles en plasma que son demasiados altos. La capa intermedia preferiblemente deberá disolverse en las últimas a un valor de pH of 7.65, preferiblemente al final a un pH 7.5. Cuando la capa intermedia se disuelve solamente a valores de pH que son muy altos, entonces una suficiente resorción del ingrediente activo ya no puede garantizarse.

La capa intermedia preferiblemente comprende al menos un adyuvante farmacéuticamente aceptable, en particular un componente formador de película que preferiblemente garantiza la resistencia al jugo gástrico. Opcionalmente, también un ingrediente activo puede estar contenido en la capa intermedia.

Se ha mostrado que los componentes formadores de película adecuados son polímeros naturales y sintéticos que tienen funciones de ácido libres. Preferiblemente, estas funciones de ácido en la forma de sal son muy solubles. Preferiblemente, cada polímero comprende al menos 0.1 de funciones de ácido libres por entidad monomérica, además preferiblemente al menos 0.3 de unidad de ácido libre por entidad monomérica. Tales polímeros son adecuados para ser disueltos en el intervalo de pH básico del intestino, pero no en el intervalo de pH ácido del estómago. Preferiblemente, las funciones de ácido libre son grupos carboxilo, ya que estos por lo general son suficientemente bien solubles en forma de sal.

Los componentes formadores de película son derivados de celulosa, polímeros de ácido metacrílico, derivados de polivinilo y sus mezclas.

Los derivados de celulosa son preferiblemente celulosas que se esterifican con ácidos orgánicos. Los ácidos orgánicos pueden ser alifáticos o aromáticos.

Preferiblemente, estos ácidos orgánicos comprenden a lo sumo 10 átomos de carbono, además preferiblemente a lo sumo 8 átomos de carbono. Pero preferiblemente comprenden al menos 2 átomos de carbono. El derivado de celulosa es particularmente de preferencia seleccionado de acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimetilato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y sus mezclas.

Los derivados de polivinilo preferidos son derivados de polivinilo que se esterifican con ácidos orgánicos. El último puede ser de naturaleza alifática o aromática y preferiblemente comprende al menos 2 átomos de carbono, pero preferiblemente a lo sumo 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el derivado de polivinilo se esterifica con ambos residuos, alifático y también aromático. Un derivado de polivinilo particularmente preferido es el ftalato de polivinilacetato.

Bajo los polímeros de ácido metracrílico los que han mostrado se adecuados están compuestos de monómeros de ácido metacrílico con grupos carboxilo libres y monómeros con grupo carboxilo esterificado. Los monómeros con grupo carboxilo esterificado preferiblemente se seleccionan de monómeros de ácido metacrílico y monómeros de ácido acrílico. Los monómeros con grupos carboxilo esterificado están preferiblemente alifáticamente esterificados, preferiblemente con grupos orgánicos. Estos grupos orgánicos preferiblemente comprenden al menos 1 átomo de carbono, pero preferiblemente a lo sumo 5 átomos de carbono, además preferiblemente a lo sumo 4 átomos de carbono. Los monómeros con grupo carboxilo esterificado preferiblemente se seleccionan de monómeros de metilmetacrilato, monómeros de etilacrilato y monómeros de metilacrilato.

Los polímeros de ácido metacrílico preferidos son copolímeros de ácido polimetacrílico/polimetilmetacrilato, copolímeros de ácido polimetacrílico/polietilacrilato, copolímeros de ácido polimetacrílico/polimetilacrilato/polimetilmetacrilato y sus mezclas. En este caso la relación molar de los monómeros con grupos carboxilo esterificados a los monómeros de ácido metracrílico con el grupo carboxilo libre es preferiblemente al menos 0.5:1, particularmente de preferencia al menos 0.9:1. La relación molar es preferiblemente de a lo sumo 12:1, además preferiblemente de a lo sumo 10:1 y excepcionalmente de preferencia de a lo sumo 2.5:1. Los polímeros de ácido metacrílico excepcionalmente preferidos con copolímeros de ácido polimetacrílico/polimetilmetacrilato. Particularmente de preferencia, el componente formador de película comprende al menos un polímero de ácido metracrílico.

Los componentes formadores de película particularmente preferidos son Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® L 100-55, Eudragit® L30 D-55, Eudragit® L 12,5, Eudragit® S 12,5, Eudragit® FS 30 D y sus mezclas. Excepcionalmente preferidos son Eudragit® L, Eudragit® S y sus mezclas, en particular Eudragit® L 100, Eudragit® S 100 y sus mezclas. Eudragit® L 100 se conforma con poli(ácido metacrílico-co-metilmetacrilato) 1:1 (CAS 25086-15-1). Eudragit® S 100 se conforma con poli(ácido metacrílico-co-metilmetacrilato) 1:2 (CAS 25086-15-1). Eudragit® L 100-55 se conforma con poli(ácido metacrílico-co-etilacrilato) 1:1 (CAS 25212-88-8). Eudragit® L 30 D-55 se conforma con poli(ácido metacrílico-co-etilacrilato) 1:1 (CAS 25212-88-8). Eudragit® L 12,5 se conforma con poli(ácido metacrílico-co-metilmetacrilato) 1:1 (CAS 25086-15-1). Eudragit® S 12,5 se conforma con poli(ácido metacrílico-co-metilmetacrilato) 1:2 (CAS 25086-15-1) . Eudragit® FS 30 D se conforma con poli(metilacrilato-co-metilmetacrilato-co-ácido etacrílico) 7:3:1 (CAS 26936-24-3). En otras modalidades preferidas los se usan polímeros de ácido metacrílico que son copolímeros de polietilacrilato/polimetilmetacrilato. Particularmente preferido es Eudragit® NE 30 D. Eudragit® NE 30 D se conforma con poli(etilacrilato-co-metilmetacrilato) 2:1 (CAS 9010-88-2).

El componente formador de película es excepcionalmente de preferencia un polímero de ácido metacrílico, excepcionalmente de preferencia el componente formador de película es al menos un copolímero de ácido polimetacrílico/polimetilmetacrilato. En una modalidad especial se utilizan exclusivamente polímeros de ácido metacrílico como el componente formador de películas Excepcionalmente de preferencia aquí se utiliza una mezcla de diferentes polímeros de ácido metacrílico. A través de la alta solubilidad del polímero en el medio ambiente el intestino una liberación dirigida del ingrediente activo en la segunda fase, preferiblemente del centro en el intestino delgado puede garantizarse. Además, estos componentes formadores de película pueden procesarse económicamente y pueden aplicarse sobre la superficie del centro en una forma rápida y fácil. Al mezclar diferentes polímeros de ácido metacrílico el valor del pH al cual la disolución de la capa intermedia debe tener lugar puede ajustarse en una forma dirigida. Excepcionalmente de preferencia es una mezcla de Eudragit® S 100 y Eudragit® L 100. La proporción en masa de Eudragit® S 100 a Eudragit® L 100 en este caso es preferiblemente al menos 1.5:1, preferiblemente al menos 2.5:1, aún más preferiblemente al menos 3:1. Preferiblemente, la proporción en masa es a lo sumo 10:1, preferiblemente a lo sumo 7.5:1 y aún más preferiblemente a lo sumo 5:1. En modalidades alternativas el componente formador de película es Eudragit® S 100 o Eudragit® L 100.

En una alternativa se puede usar un polímero natural como un componente formador de película, en donde se prefiere goma laca.

La proporción del componente formador de película en la capa intermedia es preferiblemente al menos 20% en peso, preferiblemente al menos 35% en peso y excepcionalmente de preferencia al menos 40% en peso y además preferiblemente al menos 45% en peso. Un contenido del componente formador de película que es demasiado bajo puede resultar en la disolución de la capa intermedia ya en el estómago. Pero el contenido del componente formador de película en la capa intermedia es preferiblemente a lo sumo 75% en peso, además preferiblemente a lo sumo 70% en peso y aún además preferiblemente a lo sumo 65% en peso. Un contenido que es demasiado alto resulta e una capa intermedia muy frágil sin suficiente efecto aglutinante.

El peso de la capa intermedia es preferiblemente al menos 4 mg, además preferiblemente al menos 5 mg y particularmente de preferencia más de 5 mg. Un peso de la capa intermedia de al menos 8 mg es excepcionalmente preferido y aún más preferiblemente are al menos 10 mg. Cuando el peso de la capa intermedia es demasiado bajo, entonces la estabilidad mecánica del centro puede reducirse. El peso de la capa intermedia es preferiblemente no mayor de 55 mg, además preferiblemente a lo sumo 50 mg y aún más preferiblemente a lo sumo 35 mg. Excepcionalmente de preferencia, el peso de la capa intermedia no es mayor de 28 mg. Cuando el peso es demasiado alto, de esta forma la cantidad de la capa intermedia es demasiado alta, entonces existe el riesgo de que la liberación del ingrediente activo del centro se comprometa. Existe también el riesgo de que la forma de medicamento en total se haga demasiado grande y demasiado pesada y de esta forma más difícil de ingerir. Se ha mostrado que un peso de la capa intermedia de 12 a 25 mg es particularmente adecuado.

La capa intermedia es adecuada para unir el centro y la cubierta entre sí. El efecto de la unión de la capa intermedia preferiblemente se logra por la adición de al menos un plastificante. De acuerdo con la presente invención, son líquidos a temperatura ambiente y presión normal. Particularmente adecuados con los plastificantes que son higroscópicos. Particularmente preferidos con los polialcoholes con al menos dos grupos hidroxilo. Estos polialcoholes preferiblemente contienen al menos 2 átomos de carbono, preferiblemente a lo sumo 10 átomos de carbono. Los grupos hidroxilo pueden estar presentes en forma libre. Todos o parte de los grupos hidroxilo pueden estar presentes en forma esterificada, preferiblemente con ácidos orgánicos. Preferiblemente, estos ácidos orgánicos son ácidos alifáticos, en donde además preferiblemente comprenden al menos 2 átomos de carbono, preferiblemente a lo sumo 24 átomos de carbono, más preferiblemente a lo sumo 22 átomos de carbono.

Los plastificantes excepcionalmente preferidos se seleccionan de glicerol, propilenglicol , triacetato de glicerol, aceite de ricino, glicéridos de ácido graso acetilados y sus mezclas. De acuerdo con la presente invención también se ha demostrado que los poliéteres de polialcoholes son adecuados, en donde las entidades de polialcohol preferiblemente comprenden al menos 2 átomos de carbono y preferiblemente a lo sumo 10 átomos de carbono. Los poliéteres preferibles son polietilenglicoles, preferiblemente con una masa molar media de hasta 600 g/mol. Por la adición de tales plastificantes se puede obtener un buen efecto aglutinante de la capa intermedia. Además, estos plastificantes son útiles para garantizar la estabilidad mecánica también durante más largos períodos de tiempo.

La proporción del plastif icante en la capa intermedia es preferiblemente al menos 1% en peso, preferiblemente al menos 5% en peso, para obtener un buen efecto aglutinante. Preferiblemente, la proporción del plastificante en la capa intermedia es al menos 8% en peso y además preferiblemente al menos 12% en peso. Preferiblemente, un máximo de 30% en peso, además preferiblemente un máximo de 25% en peso y aún además preferiblemente un máximo de 20% en peso de un plastificante está contenido en la capa intermedia. Cuando el contenido del plastificante es demasiado alto, entonces una suficiente resistencia de la capa intermedia y tampoco una suficiente resistencia al jugo gástrico ya no pueden garantizarse.

La capa intermedia puede contener al menos un adyuvante farmacéuticamente aceptable adicional que puede simplificar el procesamiento y la aplicación de la capa y/o es adecuada para ajustar su consistencia. En particular, los rellenos normales, formadores de poro y/u otros plastificantes pueden estar contenidos. Los plastificantes adicionales pueden ser ásteres de ácidos orgánicos, en donde los ácidos orgánicos preferiblemente comprenden al menos 2 átomos de carbono y preferiblemente a lo sumo 10 átomos de carbono. Los preferidos con ácido cítrico y ácido itálico. Tales plastificantes son por ejemplo tributil citrato, trietil citrato, dietil ftalato, dibutil ftalato.

Para facilitar la aplicación de la capa intermedia, la capa intermedia preferiblemente contiene rellenos que preferiblemente se seleccionan de talco, dióxido de titanio, estearato de magnesio, colorantes, monoestearato de glicerol, lactosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona y sus mezclas. Preferiblemente, el relleno es talco. Particularmente de preferencia, el relleno es adecuado para perforar la capa intermedia de tal forma que existe una posibilidad adicional para controlar la liberación del ingrediente activo en el centro. Pero la proporción en masa del relleno tiene que restringirse a preferiblemente a lo sumo 40% en peso, además preferiblemente a lo sumo 35% en peso, en particular en el caso, en donde la capa intermedia deberá tener un efecto aglutinante. El relleno puede reducir el efecto aglutinante de la capa intermedia. El contenido mínimo del relleno preferiblemente representa al menos 5% en peso, además preferiblemente al menos 15% en peso.

La proporción en masa de centro a la capa intermedia deberá preferiblemente ser al menos 2:1, además preferiblemente al menos 3:1, aún además preferiblemente al menos 6.5:1 y excepcionalmente de preferencia al menos 7.5:1. De esta forma, la capa intermedia con relación al centro no deberá tener una proporción en masa que es demasiado alta, en particular en el caso, cuando la capa intermedia no contiene ningún ingrediente activo. Por lo que se garantiza que también el peso total y de esta forma las dimensiones de la forma de medicamento sean adecuados para la ingestión oral. La proporción en masa deberá preferiblemente ser de a lo sumo 60:1, además preferiblemente a lo sumo 45:1. En una modalidad preferida la proporción en masa es a lo sumo 40:1 y aún además preferiblemente a lo sumo 30:1 as í como especialmente de preferencia a lo sumo 20:1. Cuando la proporción se hace demasiado alta, entonces el grosor de la capa intermedia ya no es suficiente para la función deseada.

La capa intermedia preferiblemente cubre al menos 40% de la superficie total del centro. Esto es en particular ventajoso, cuando el centro en el área no cubierta se cubre con otra capa. Particularmente de preferencia, al menos 95% de la superficie total del centro está cubierta por la capa intermedia, además preferiblemente al menos 98% y particularmente de preferencia al menos 99%. En modalidades particularmente preferidas el centro está completamente cubierto por la capa intermedia. En una modalidad preferida la capa intermedia preferiblemente no tiene poros. "Poros" significa orificios en la capa intermedia, a través de los cuales el ingrediente activo puede liberarse prematuramente del centro.

De esta forma, en una modalidad la capa intermedia contiene: a. un ingrediente activo, b. opcionalmente un componente formador de película (proporción en masa preferida de 20 a 75% en peso), en particular para garantizar una resistencia al jugo gástrico de la capa intermedia, y c. opcionalmente un plastificante (proporción en masa preferida de 1 a 30% en peso) que preferiblemente es higroscópico, en particular para garantizar un buen efecto aglutinante de la capa intermedia; y d. opcionalmente un relleno, en particular talco, en una proporción en masa preferida de 5% en peso a 40% en peso; y e. opcionalmente adyuvantes farmacéuticamente aceptables adicionales, tales como por ejemplo otros rellenos, formadores de poro y/o plastificantes adicionales.

La cubierta contiene el ingrediente activo, de esta forma contiene al menos el ingrediente activo. Aparte del ingrediente activo preferiblemente está contenido al menos un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

La proporción en masa de la cubierta al centro es preferiblemente al menos 0.5:1, además preferiblemente al menos 1.1:1, more preferiblemente al menos 1.8:1, además preferiblemente al menos 2:1 y particularmente de preferencia al menos 2.2:1. Esto permite una suficiente procesabilidad de la cubierta. La proporción en masa es preferiblemente a lo sumo 10:1, preferiblemente a lo sumo 5:1, preferiblemente a lo sumo 4.5:1 y además preferiblemente a lo sumo 4:1. Cuando la proporción en masa es demasiado alta, entonces un tamaño de la forma de medicamento que es adecuado para la ingestión ya no puede garantizarse. Preferiblemente, la cubierta en comparación con el centro contiene una mayor proporción de adyuvantes farmacéuticamente aceptables, para garantizar un cierto volumen de la cubierta y también para embeber el ingrediente activo y así protegerlo suficientemente de influencias del exterior, por ejemplo de la humedad y en particular también de la luz. La proporción en masa de los adyuvantes en la cubierta a la proporción de los adyuvantes en el centro es preferiblemente al menos 1.8:1, además preferiblemente aún al menos 2.5:1.

En particular, se ha demostrado que el uso de al menos un portador como un adyuvante en la cubierta es ventajoso. Preferiblemente, el portador en la cubierta es higroscópico. Normalmente se esperaría que esto comprometiera la estabilidad de la forma de medicamento, ya que la cubierta preferiblemente no comprende un revestimiento adicional y al grado en donde los constituyentes de la cubierta no están protegidos de la humedad y la luz. La proporción en masa del portador en la cubierta al ingrediente activo en la cubierta es preferiblemente al menos 7.5:1, preferiblemente al menos 10:1, además preferiblemente al menos 14:1, y en modalidades excepcionalmente preferidas es al menos 15:1. Entonces, el ingrediente activo preferiblemente se distribuye y embebe probablemente en matriz en la proporción relativamente más alta del portador en la cubierta de tal forma que una absorción adicional del agua del ambiente puede reducirse considerablemente. Sin embargo, la proporción en masa es preferiblemente a lo sumo 50:1, además preferiblemente a lo sumo 35:1, para garantizar un tamaño adecuado de la forma de medicamento. Además preferiblemente, la proporción en masa es a lo sumo 30:1 y aún además preferiblemente a lo sumo 28:1.

Los portadores adecuados en la cubierta pueden ser de clase inorgánica u orgánica. Los portadores preferidos en la cubierta se seleccionan de polímeros naturales y sintéticos. Preferiblemente, son polisacáridos naturales o modificados, preferiblemente consistiendo de dos o más entidades de monosacáridos iguales o diferentes. Tales sustancias pueden obtenerse económicamente y pueden procesarse fácilmente. Se ha mostrado que los polisacáridos que contienen unidades de glucosa son particularmente ventajosos. Preferiblemente, el portador es un disacárido, particularmente de preferencia este se selecciona de lactosa, sacarosa y sus mezclas.

En una alternativa este portador en la cubierta puede ser un polisacárido con más de 10 entidades de monosacárido que en contacto con el agua es preferiblemente hinchable. Particularmente de preferencia, aquí el almidón que incluye derivados de almidón, celulosa incluyendo derivados de celulosa o sus mezclas se utilizan. La celulosa en polvo tal como celulosa microcristalina es excepcionalmente preferida. También el almidón en forma nativa o pre-gelatinizado, en particular almidón de maíz puede usarse. Tales portadores son aún más capaces de absorber el agua de la proporción del ingrediente activo. Pero se ha mostrado que la resistencia a la ruptura de la tableta con una vida útil aumentada puede reducirse, cuando en el caso del uso de ciertos ingredientes activos exclusivamente solamente tales polisacáridos se usan como portadores en la cubierta.

Por lo tanto, en una modalidad particularmente preferida, al menos dos portadores están contenidos en la cubierta, es excepcionalmente de preferencia en este caso son al menos un disacárido y al menos un polisacárido con más de 10 entidades de monosacárido que en contacto con el agua es preferiblemente hinchable. Con esta combinación se obtiene una resistencia a la ruptura óptima y una óptima estabilidad. También la proporción del ingrediente activo se fija óptimamente, preferiblemente en la mezcla del portador. Excepcionalmente de preferencia, la cubierta contiene al menos tres portadores. La proporción en masa de polisacáridos con más de 10 entidades de monosacárido a disacáridos es preferiblemente al menos 1.1:1, preferiblemente al menos 1.25:1 y excepcionalmente de preferencia al menos 1.3:1.

También los portadores inorgánicos, preferiblemente con propiedades higroscópicas pueden usarse en la cubierta. Los portadores inorgánicos también pueden estar contenidos en la cubierta además de los portadores antes mencionados.

Preferiblemente, la cubierta contiene sales de las sustancias orgánicas o inorgánicas antes mencionadas en una proporción de a lo sumo 5% en peso, preferiblemente a lo sumo 2% en peso y excepcionalmente de preferencia en una proporción de a lo sumo 1% en peso. Cuando las sales de las sustancias orgánicas o sales de las sustancias orgánicas antes mencionadas se utilizan en la cubierta de acuerdo con la presente invención, entonces esto puede resultar en la reacción del ingrediente activo en la cubierta con esta sustancia, por lo que la estabilidad del ingrediente activo en la cubierta puede influenciar negativamente. En este caso en particular las sales comprenden sales de metal alcalino y de metal alcalinotérreo de tales sustancias. Es particularmente preferido, cuando la cubierta está libre de las sales de las sustancias orgánicas o inorgánicas antes mencionadas, es decir, sales de tales sustancias, en particular que comprenden fosfato de calcio, sales de sodio de celulosas y estearato de magnesio, solamente están contenidas como impurezas en una proporción de preferiblemente a lo sumo 0.5% en peso, preferiblemente a lo sumo 0.1% en peso de la masa total de la cubierta. Sin embargo, las sales de tales sustancias pueden estar contenidas en una capa opcional de la cubierta.

Es particularmente preferido, cuando al menos dos portadores están contenidos en la cubierta, y excepcionalmente preferido son tres portadores. Preferiblemente, la proporción total de los portadores con respecto a la masa total de la cubierta es al menos 70% en peso, preferiblemente al menos 77.5% en peso y excepcionalmente de preferencia al menos 80% en peso, para una suficiente compensación de la higroscopia del ingrediente activo en la cubierta y para garantizar una buena procesabilidad de la cubierta al mismo tiempo. Preferiblemente, la cubierta contiene a lo sumo 97% en peso del portador, además preferiblemente a lo sumo 95% en peso. Cuando las cantidades de portador son demasiado altas, entonces esto complica la procesabilidad de la cubierta.

Preferiblemente, la cubierta contiene una sustancia amortiguadora. Como sustancias amortiguadoras, los ácidos orgánicos son particularmente adecuados, en donde preferiblemente son los de bajo peso molecular. Los ácidos orgánicos de "bajo peso molecular" son ácidos orgánicos con una masa molar menor de 300 g/mol. La sustancia amortiguadora en la cubierta es preferiblemente un ácido carboxílico, seleccionado de ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido ascórbico así como sus mezclas. Particularmente preferidos son ácidos carboxílicos alfa-hidroxilo que debido al grupo alfa-hidroxilo muestran un óptimo efecto regulador del pH. Preferiblemente se seleccionan de ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico y sus mezclas. El ácido cítrico es excepcionalmente preferido, porque puede procesarse muy fácilmente y no modifica significativamente la liberación del ingrediente activo de la cubierta. Esto es un hecho sorprendente porque el ácido cítrico en un lote de formas de presentación resulta en una aceleración de la liberación, lo que no sería deseado aquí.

La proporción en masa del ingrediente activo en la cubierta a la sustancia amortiguadora en la cubierta es preferiblemente al menos 0.5:1, preferiblemente al menos 0.8:1 y además preferiblemente al menos 0.9:1. La proporción en masa es preferiblemente a lo sumo 1.5:1, además preferiblemente a lo sumo 1.2:1 y particularmente de preferencia a lo sumo 1.1:1. Cuando la cantidad de la sustancia amortiguadora es demasiado baja, entonces es posible que la acidez del ingrediente activo en la cubierta n pueda regularse en pH a un grado suficiente. Cuando la cantidad de la sustancia amortiguadora es demasiado alta, entonces a su vez la acidez aumenta en una forma desfavorable. Preferiblemente, la cubierta contiene al menos 0.5% en peso, además preferiblemente al menos 1% en peso y aún además preferiblemente al menos 2.5% en peso de sustancia amortiguadora. Preferiblemente, la cubierta contiene a lo sumo 15% en peso, además preferiblemente a lo sumo 10% en peso y aún además preferiblemente a lo sumo 8% en peso de sustancia amortiguadora.

Sorprendentemente se ha encontrado que el ácido cítrico como una sustancia amortiguadora también es particularmente adecuado para la cubierta. Por lo tanto puede obtenerse una suficiente reducción de la acidez, sin ninguna aceleración reconocible de la liberación de la proporción del ingrediente activo de la cubierta. Normalmente se esperaría que la sustancia amortiguadora acelere la liberación del ingrediente activo. De acuerdo con la presente invención, la cubierta preferiblemente contiene al menos 8 mg de sustancia amortiguadora, preferiblemente al menos 15 mg y excepcionalmente de preferencia al menos 20 mg. Preferiblemente, en la cubierta están contenidos a lo sumo 48 mg y excepcionalmente de preferencia a lo sumo 30 mg de sustancia amortiguadora.

La cubierta puede contener al menos un adyuvante farmacéuticamente aceptable adicional, tal como por ejemplo rellenos y aglutinantes. Sin embargo preferiblemente, ningún agente disgregante está contenido en la cubierta, porque tal agente puede resultar en una liberación del ingrediente activo de la cubierta que es demasiado rápida.

De acuerdo con la condiciones de la producción la cubierta puede comprender al menos un agente de granulación. Preferiblemente, la cantidad del agente de granulación en la cubierta representa al menos 0.02% en peso, además preferiblemente al menos 0.1% en peso. Preferiblemente, la cubierta contiene un máximo de 2.5% en peso del agente de granulación. Los agentes de granulación que son preferidos en la cubierta se mencionan a continuación.

De acuerdo con las condiciones de la producción la cubierta preferiblemente contiene al menos un lubricante, preferiblemente en una proporción en masa de a lo sumo 5% en peso, además preferiblemente a lo sumo 4.5% en peso. Preferiblemente, al menos 0.25% en peso, además preferiblemente al menos 0.5% en peso del lubricante está contenido en la cubierta. Los lubricantes que se prefieren en la cubierta se mencionan a continuación.

La cubierta preferiblemente cubre al menos 40% de la superficie total de la capa intermedia en el lado que es el lado opuesto de la capa intermedia del centro. Una parte de la superficie entonces puede permanecer completamente sin cubrir, por ejemplo para reducir el tamaño de la forma de medicamento, o cuando la superficie deberá cubrirse con otra capa. Es particularmente preferido, cuando al menos 95% de la superficie total está cubierta por la cubierta, además preferiblemente al menos 98% y particularmente de preferencia al menos 99%. En una modalidad preferida la capa intermedia está completamente recubierta por la cubierta.

Preferiblemente, la cubierta misma no contiene una capa adicional, en donde en particular no existe una capa en la cubierta que retarda o prolonga la liberación del ingrediente activo. Por lo tanto preferiblemente no se aplica ninguna película sobre la cubierta. En una modalidad alternativa sin embargo, una capa que preferiblemente se desintegra rápidamente en el medio ambiente acuoso del estómago puede ser ventajosa sobre la cubierta. Esta preferiblemente contiene polímeros solubles en agua como el componente formador de película tales como derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, acetato de polividona. Los derivados de celulosa preferiblemente se seleccionan de metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y sus mezclas. En una alternativa la cubierta puede revestirse con un jarabe con una capa de azúcar que contiene azúcar.

De esta forma, en una modalidad la cubierta contiene: a. un ingrediente activo; y b. opcionalmente al menos un portador (preferiblemente con una proporción en masa de 70% en peso a 97% en peso) que en particular tiene el propósito de "llevar" y embeber ingrediente activo, para reducir la higroscopia y su acidez y también garantizar un cierto retraso; y c. opcionalmente al menos una sustancia amortiguadora (preferiblemente con una proporción en masa de 0.5% en peso a 15% en peso), en particular para reducir la acidez del ingrediente activo; y d. opcionalmente de acuerdo con las condiciones de la producción al menos un agente de granulación (el intervalo preferido de su cantidad es 0.02% en peso a 2.5% en peso); y e. opcionalmente de acuerdo con las condiciones de la producción al menos un lubricante (el intervalo preferido de la cantidad de éste es 0.25% en peso a 5% en peso); y f. opcionalmente adyuvantes adicionales, tales como por ejemplo rellenos y aglutinantes.

La invención también se refiera a un método de producción para la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención. Este comprende los pasos de: a) producir el centro, b) producir la capa intermedia, c) producir la cubierta.

Por lo general comprimir directamente el ingrediente activo, preferiblemente junto con los adyuvantes, es difícil debido a la típicamente presente higroscopia del ingrediente activo. La compresión de los granulados resulta en un material pelotilla con buena resistencia y especialmente baja abrasión. Además, la provisión de la mezcla a ser comprimida como gránulos normalmente solo garantiza una adhesión suficiente y grado de fluidez. De esta forma, la producción del centro preferiblemente comprende la producción de gránulos del ingrediente activo del ingrediente activo y preferiblemente los adyuvantes que son preferidos para el centro. Sin embargo, la producción directa de los gránulos del ingrediente activo fue considerablemente complicada por la higroscopia del ingrediente activo. En particular, fue difícil obtener gránulos suficientemente secos y estables del ingrediente activo con los métodos de granulación comunes. Por lo general los gránulos del ingrediente activo obtenidos estaban demasiado húmedos, de tal forma que esto resultó en una insuficiente resistencia, fluctuaciones de la dosis y el tapado del centro, por ejemplo durante la compresión.

Sorprendentemente se ha encontrado que una granulación combinada es ventajosa. De acuerdo con la presente invención esta granulación en primer lugar comprende la producción de pre-gránulos que de acuerdo con la presente invención están libres del ingrediente activo. Los pre-gránulos preferiblemente comprenden el portador del centro y la sustancia amortiguadora del centro así como opcionalmente adyuvantes adicionales. Posteriormente, a partir de los pre-gránulos los gránulos del ingrediente activo se preparan.

Se ha mostrado que esta granulación combinada preferida en total es más amable para el ingrediente activo. Sorprendentemente también los centros duros y estables sin ninguna fluctuación apreciable de la dosis podrían producirse. Aquí sin ninguna fluctuación apreciable de la dosis significa que el contenido del ingrediente activo en el centro, medido en 5 centros, es preferiblemente al menos 93%, preferiblemente al menos 95% y preferiblemente a lo sumo 108%, además preferiblemente a lo sumo 107% de la cantidad teórica del ingrediente activo por centro. Esto es un hecho sorprendente, debido a que la granulación combinada generalmente se conecta con el riesgo de una desigual distribución del ingrediente activo y una aumentada tendencia a la separación y de esta forma normalmente se evita.

Se ha mostrado que la granulación en húmedo es ventajosa para la producción de los pre-gránulos, en donde la producción de los gránulos adhesivos es particularmente preferida. De tal forma que la producción de los pre-gránulos preferiblemente comprende el paso de mezclar el portador y preferiblemente la sustancia amortiguadora con una solución de granulación. Sorprendentemente, con tal método pueden obtenerse pre-gránulos estables con baja humedad residual. Debido a que típicamente el portador es higroscópico, normalmente se esperaría que una baja humedad residual de los gránulos adhesivos solamente podría lograrse con un enorme esfuerzo a altas temperaturas de secado, que de nuevo son costosas.

Preferiblemente, la solución de granulación comprende una solución acuosa de un agente de granulación. Un agente de granulación es una sustancia que propiedades adhesivas y de gelatinización. Preferiblemente, estos agentes son polímeros sintéticos y/o naturales. Preferiblemente, el agente de granulación se selecciona de almidones, polivinilpirrolidona, gelatina, éteres de celulosa y sus mezclas. Es excepcionalmente preferido usar polivinilpirrolidona, porque con el uso de los ingredientes activos higroscópicos fue posible obtener un especialmente bueno efecto adhesivo. Pero preferiblemente, la polivinilpirrolidona tiene que seleccionarse de tal forma que la masa molar media no se haga demasiado más alta de 40,000 g/mol. Los pesos moleculares que son demasiado altos están conectados con una alta viscosidad de la solución de granulación de tal forma que el procedimiento de granulación es considerablemente complicado. En particular, Povidona K25 es adecuado.

La producción de los pre-gránulos preferiblemente comprende un paso de secado. En este paso de secado pueden usarse métodos tales como secado por aspersión, secado en lecho fluidificado, secado al vacío y/o liofilización. Aquí se prefiere utilizar el secado de lecho fluidificado, preferiblemente con una temperatura de entrada de aire de a lo sumo 75°C, además preferiblemente a lo sumo 65°C. La humedad residual de los pre-gránulos preferiblemente se ajusta a un valor menor de 8% en peso, además preferiblemente menor de 5% en peso. Cuando la humedad residual de los pre-gránulos es demasiado alta, entonces esto resulta en una resistencia del centro que es insuficiente. Además, las fluctuaciones de la dosis pueden observarse.

La producción de los gránulos del ingrediente activo preferiblemente comprende el mezclado de los pre-gránulos con una solución del ingrediente activo. Por lo tanto el ingrediente activo se une a los pre-gránulos. Preferiblemente, la solución del ingrediente activo comprende el ingrediente activo y un solvente. Preferiblemente, el solvente es un alcohol, particularmente de preferencia un alcohol alifático. Preferiblemente, el alcohol alifático se selecciona de etanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y sus mezclas. Aquí, el metanol muestra una buena solubilidad a un bajo punto de ebullición y de esta forma es particularmente preferido. Pero el uso de metanol también está conectado con la desventaja de que posibles residuos tienen que removerse casi completamente debido a su toxicidad.

El método para la producción de gránulos del ingrediente activo preferiblemente comprende un paso de secado. Se ha mostrado que en particular el secado en lecho fluidificado es particularmente ventajosos, porque con el secado en lecho fluidificado fue posible obtener un rápido secado. Por lo tanto de acuerdo con la presente invención fue posible remover completamente el solvente de los gránulos del ingrediente activo. De acuerdo con la presente invención, remover completamente el solvente significa un contenido de solvente residual menor de 5,000 ppm (m/m), además preferiblemente de a lo sumo 3,000 ppm (m/m), excepcionalmente de preferencia el contenido de solvente residual es menor de 3,000 ppm (m/m), con base en la masa total de los gránulos secos del ingrediente activo.

De acuerdo con la presente invención, preferiblemente la producción del centro comprende la compresión de los gránulos del ingrediente activo. La compresión puede por ejemplo conducirse en una máquina granuladora giratoria, prensa excéntrica, u otro dispositivo para formación de tabletas. Pero aquí el centro puede adherirse y tapar el punzón. Preferiblemente, por consiguiente los gránulos del ingrediente activo se mezclan con al menos un lubricante, para obtener una mezcla del centro comprimible. Se ha mostrado que este procedimiento es ventajoso, y pueden obtenerse centros duros con buena desintegración. Esto es un hecho sorprendente, debido a que se esperaría una tendencia a la separación, cuando los gránulos del ingrediente activo altamente compactos se mezclan con el lubricante. La adición del lubricante ya en el paso de la preparación de los pre-gránulos y/o los gránulos del ingrediente activo puede resultar en gránulos con una dureza inferior y un peor grado de compresión. Por lo tanto preferiblemente la adición del lubricante se conduce solamente después de la producción de los gránulos del ingrediente activo.

Se ha mostrado que en particular los derivados de ácido graso son lubricantes ventajosos. De acuerdo con la presente invención, los derivados de ácido graso comprenden sales de ácidos grasos, éteres de ácido graso, ácidos grasos y grasas así como sus mezclas, en donde los ácidos grasos preferiblemente comprenden al menos 8 átomos de carbono, además preferiblemente al menos 12 átomos de carbono.

Por el otro lado, el uso de talco como lubricante en el método de acuerdo con la presente invención a menudo puede dar como resultado un efecto de lubricación sub-óptimo. Particularmente ventajoso es el uso de grasas son líquidas a temperatura ambiente y de esta forma permiten un fácil procesamiento. En este caso es particularmente preferido el aceite de semilla de algodón. Cuando se usan tales grasas, entonces se obtienen centros con una óptima resistencia a la ruptura sin ninguna tendencia a taparse.

El lubricante se utiliza en una cantidad que no se excede una proporción en masa de a lo sumo 10% en peso, preferiblemente a lo sumo 8% en peso, con base en la masa total de la mezcla que consiste de gránulos del ingrediente activo y lubricante, de esta forma la mezcla del centro. Cuando las cantidades de lubricante son demasiado altas, entonces esto reduce la humectabilidad del centro, y de esta forma la desintegración del centro puede influenciarse negativamente. Para obtener un suficiente efecto lubricante, preferiblemente al menos 0.5% en peso, preferiblemente al menos 1% en peso de lubricante, con base en la masa total de la mezcla del centro, deberá utilizarse, lo que después correspondiente también está contenido en el centro.

El centro obtenido preferiblemente tiene un peso de a lo sumo 500 mg, preferiblemente a lo sumo 350 mg, además preferiblemente a lo sumo 250 mg. El diámetro del centro es preferiblemente a lo sumo 12 mm, además preferiblemente a lo sumo 10 mm y particularmente de preferencia a lo sumo 9 mm. Cuando los centro son demasiado grandes, entonces el procesamiento adicional se complica, y más a menudos se obtienen formas de medicamentos que pueden hincharse solamente con dificultad.

La producción de la capa intermedia preferiblemente comprende la disolución del componente formador de película en un solvente. La producción de la capa intermedia también preferiblemente comprende la adición de adyuvantes adicionales opcionales, en particular del plastificante. El resultado es una mezcla de la capa intermedia.

El solvente para la disolución del componente formador de película es preferiblemente un alcohol alifático, seleccionado de metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y sus mezclas. Más preferiblemente es iso-propanol. La mezcla de la capa intermedia se aplica sobre la superficie del centro. Para estos métodos tal como por ejemplo los métodos de caldero en calderos cubiertos con azúcar, calderas de tambor, máquinas de revestimiento GS, así como métodos de tubo inmerso, o método de lecho fluidificado pueden usarse. Es particularmente preferido usar aplicadores GC, porque con éstos es posible un revestimiento más rápido y más uniforma del centro que en el caso de por ejemplo un caldero recubierto con azúcar común. Aquí, la aplicación de la mezcla de la capa intermedia preferiblemente se conduce a una temperatura de aire de entrada de a lo sumo 75°C, además preferiblemente a lo sumo 60°C. Cuando las temperaturas son demasiado altas, entonces esto puede resultar en la descomposición del ingrediente activo en el centro y opcionalmente en la capa intermedia.

La producción de la cubierta preferiblemente comprende la producción of gránulos del ingrediente activo. Preferiblemente, estos gránulos se preparan en la misma forma que los gránulos del ingrediente activo para el centro. Debido a que la compresión directa de los gránulos del ingrediente activo es solamente posible con dificultades y para garantizar un volumen adecuado de la cubierta, preferiblemente los gránulos del ingrediente activo se mezclan con al menos un adyuvante farmacéuticamente aceptable de tal forma que se obtiene una mezcla de la cubierta. Preferiblemente, el al menos un adyuvante es un portador en la cubierta.

Aquí se ha demostrado que una proporción en masa de los gránulos del ingrediente activo en la cubierta de preferiblemente al menos 10% en peso, preferiblemente al menos 20% en peso es ventajoso. Preferiblemente, la proporción en masa de los gránulos es a lo sumo 49% en peso, preferiblemente a lo sumo 42% en peso.

Normalmente, con tale procedimiento se esperaría realmente una fuerte tendencia a la separación entre la relativamente alta proporción del adyuvante y los compactos gránulos del ingrediente activo, que resulta en una mala desintegración. Sorprendentemente se ha encontrado que exactamente con este procedimiento puede obtenerse una cubierta estable con buenas propiedades de desintegración.

La producción de la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención preferiblemente comprende la aplicación de la mezcla de la cubierta sobre la capa intermedia. El término "aplicación" de acuerdo con la presente invención comprende diferentes métodos, preferiblemente presionar la cubierta sobre la capa intermedia, preferiblemente utilizando máquinas de compresión de tabletas comunes. Para evitar el tapado, de esta forma la separación de capas comprimidas individuales y por lo tanto la adhesión de los punzones, al menos un lubricante se preferiblemente se adiciona a la mezcla de la cubierta.

Los lubricantes preferidos son los mismos que ya se han mencionado para uso en la producción del centro. Pero se ha mostrado que proporciones ya muy bajas de lubricantes son suficientes para una buena compresibilidad de la mezcla de la cubierta y que sorprendentemente un aumento de la cantidad rápidamente tiene una influencia negativa sobre la humectabilidad y la desintegración de la cubierta. Por lo tanto la cantidad de lubricante en la cubierta deberá preferiblemente restringirse a 5% en peso, preferiblemente 4.5% en peso. Se ha mostrado que los lubricantes ventajosos son en particular grasas que a temperatura ambiente y a presión normal son líquidos y de esta forma pueden procesarse muy fácilmente. Es excepcionalmente preferido usar aceite de semilla de algodón.

La compresión de la cubierta sobre la capa intermedia preferiblemente se conduce de tal forma que la mezcla de la cubierta se coloca en la prensa. Cuando el centro con la capa intermedia deberá colocarse a aproximadamente el centro de la forma de medicamento a ser producida, entonces preferiblemente al menos 40% en peso, además preferiblemente al menos 45% en peso de la mezcla de la cubierta se coloca dentro del dado. Pero preferiblemente a lo sumo 65% en peso, además preferiblemente a lo sumo 60% en peso de la mezcla de la cubierta se coloca dentro del dado. Posteriormente, el centro con la capa intermedia se inserta y la forma de llena con la proporción restante de la mezcla de la cubierta. Posteriormente se aplica la potencia de compresión.

Cuando la cubierta es presiona sobre la capa intermedia, entonces preferiblemente se aplica una presión de a lo sumo 35 kN, además preferiblemente a lo sumo 30 kN y particularmente de preferencia a lo sumo 28 kN. Cuando las fuerzas de presión utilizadas con demasiado altas, entonces por lo general se obtiene las formas de medicamentos que son demasiado duras, lo que está conectado con una peor liberación del ingrediente activo. También la compresión con fuerzas de presión que son demasiado altas, en particular en el caso de una forma del centro cóncava o biplana, puede resultar en la deformación del centro. Por lo tanto la capa intermedia puede agrietarse y el principio activo puede destruirse. Las fuerzas de presión que son demasiado altas también pueden resultar en la fragmentación del material pelotilla. Pero preferiblemente la fuerza de presión deberá ser más alta de 7.5 kN, además preferiblemente 8 kN. Cuando las fuerzas de presión utilizadas son demasiado bajas, entonces se puede observar que la resistencia de la forma de medicamento es insuficiente.

Preferiblemente, la resistencia a la ruptura de la forma de medicamento deberá ser de al menos 60 N, además preferiblemente al menos 100 N y excepcionalmente de preferencia al menos 120 N. Pero la resistencia a la ruptura preferiblemente no deberá exceder 350 N, preferiblemente 300 N. Es excepcionalmente preferido, que la resistencia a la ruptura de la forma de medicamento esté entre 140 N y 280 N, aún más preferiblemente entre 170 y 270 N. Cuando la resistencia a la ruptura es demasiado alta, entonces puede medirse que la desintegración es deficiente. La resistencia a la ruptura de una tableta puede determinarse de acuerdo con métodos comunes bajo condiciones estándar con probadores de dureza con la aplicación de una fuerza de acción diametral, normalmente un espécimen afilado o cónico. De acuerdo con la presente invención la resistencia a la ruptura se determina con un probador de dureza TBH-30.

El diámetro del centro es preferiblemente de al menos 3 mm, además preferiblemente de al menos 4 mm. Cuando el diámetro del centro es demasiado bajo, entonces el manejo y la procesabilidad pueden complicarse. Preferiblemente, el diámetro del centro es a lo sumo 16 mm, además preferiblemente a lo sumo 15 mm y particularmente de preferencia a lo sumo 14 mm. Cuando el diámetro del centro es demasiado alto, entonces el grado de expansión de la forma de medicamento puede comprometerse. El término "diámetro" significa el diámetro del centro en cada uno de sus sitios más amplios.

Este espesor de capa de la cubierta es preferiblemente al menos 0.7 mm, además preferiblemente al menos 0.8 mm. Cuando el espesor de la capa de la cubierta es demasiado bajo, entonces el manejo de la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención y su producción se complican. Preferiblemente, el espesor de la capa de la cubierta es a lo sumo 5 mm, preferiblemente a lo sumo 3 mm. Cuando el espesor de la capa de la cubierta es demasiado alto, entonces la forma de medicamento puede convertirse en muy grande, y el grado de expansión puede comprometerse. El espesor de la capa en este caso es el espesor de la cubierta en cada uno de sus sitios más amplios.

El diámetro total de la forma de medicamento depende de los ingredientes que se utilizan respectivamente, en particular los ingredientes activos en el centro y la cubierta. También el diámetro del centro es un aspecto importante que tiene influencia en el diámetro total de la forma de medicamento. Preferiblemente, el diámetro total de la forma de medicamento es a lo sumo 20 mm, además preferiblemente a lo sumo 18 mm, excepcionalmente de preferencia a lo sumo 16 mm. Cuando los diámetros son demasiado altos, entonces el grado de expansión puede comprometerse. El término "diámetro total" se refiere al diámetro de la forma de medicamento en cada uno de sus sitios más amplios. Se ha mostrado que un diámetro de la forma de medicamento de entre 8 mm y 14 mm, en particular entre 11 mm y 13 mm es ventajoso.

Preferiblemente, la forma de medicamento tiene una masa de a lo sumo 1100 mg, preferiblemente a lo sumo 950 mg y más preferiblemente a lo sumo 850 mg, de tal forma que pueden tomarse muy fácilmente. Pero la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención preferiblemente tiene un peso mínimo de 115 mg, además preferiblemente 225 mg, de tal forma que el manejo de la forma de medicamento también para personas de más edad no es un problema. Particularmente preferido fue un peso de la forma de medicamento de entre 700 mg y 800 mg.

También en el caso de exposición al aire, la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención preferiblemente tiene una humedad residual, de esta forma una proporción absoluta de agua de a lo sumo 15% en peso, preferiblemente a lo sumo 13% en peso. Es excepcionalmente preferido, cuando la proporción absoluta de agua sea de lo sumo 5% en peso. Preferiblemente, esta proporción se determina secando a 105°C hasta que se alcanza un peso constante, en un horno de secado o por medio de un secador infrarrojo, el secador infrarrojo siendo preferido.

Las formas de medicamentos de la invención tienen la ventaja de tener particularmente una buena estabilidad en almacenamiento, lo que significa que el criterio para la buena estabilidad en almacenamiento del ICH al menos se cumple y preferiblemente se excede, es decir, las formas de medicamentos de acuerdo con la presente invención muestran mejores valores de los necesarios. La estabilidad en almacenamiento preferiblemente significa un almacenamiento a ciertas condiciones de almacenamiento y durante un cierto tiempo de almacenamiento que puede deducirse de la directiva Q3B ICH (R2) (Impurezas en Nuevos Productos de Fármaco) un suficientemente alto contenido del fármaco de preferiblemente más de 90%, con base en la cantidad original del ingrediente activo, está disponible, y que los productos de degradación que pueden arriesgar a los pacientes no exceden un cierto valor máximo. Estos valores máximos pueden deducirse de la directiva Q3B (R2) de ICH.

Las formas de medicamentos de acuerdo con la presente invención han mostrado una buena estabilidad en almacenamiento en estudios de estrés a corto plazo en blísteres comunes (por ejemplo una hoja de aluminio superior, 20 mm de fuerza y una hoja de aluminio inferior, aluminio PVC/PVDC, cristalino) a 25°C y 60% de humedad relativa del aire (corresponde al clima subtropical a Mediterráneo), 30°C y 65% de humedad relativa en el aire (corresponde al clima caliente y húmedo) así como a 40°C y 75% de humedad relativa en el aire (corresponde a climas muy calientes y particularmente húmedos). Las formas de medicamentos de acuerdo con la presente invención también después del almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa en el aire, 30°C y 65% de humedad relativa en el aire o a 40°C y 75% de humedad relativa en el aire después de 1 mes preferiblemente aún contienen entre 95% y 105% de la cantidad teórica del ingrediente activo en la forma de medicamento, de esta forma cumpliendo con la especificación. Preferiblemente, la cantidad del ingrediente activo también después de almacenamiento por 1 mes bajo una de las condiciones mencionadas (25°C y 60% de humedad relativa en el aire, 30°C y 65% de humedad relativa en el aire o 40°C y 75% de humedad relativa en el aire) está entre 96% y 103% y aún más preferiblemente entre 97% y 102%, con base en la cantidad de ingrediente activo en la forma de medicamento no almacenada. La masa total de la forma de medicamento almacenada difiere de la masa de la forma de medicamento no almacenada, preferiblemente en menos de 5%, aún además preferiblemente en menos de 4% y aún más preferiblemente menos de 2%, cuando el almacenamiento de la forma de medicamento se conduce por 1 mes a 25°C y 60% de humedad relativa en el aire, 30°C y 65% de humedad relativa en el aire o 40°C y 75% de humedad relativa en el aire. Esto muestra que una absorción de agua del ambiente puede evitarse con la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención, normalmente comprendiendo un ingrediente activo higroscópico, también en el caso de humedad extrema en la atmósfera del ambiente. También, después de un tiempo de almacenamiento de 1 mes es una de las atmósferas dadas, el diámetro de la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención difiere del diámetro de la forma de medicamento no almacenada preferiblemente en menos de 4%, además preferiblemente en menos de 3% y aún más preferiblemente en menos de 2%. Las formas de medicamentos de acuerdo con la presente invención preferiblemente son estables en almacenamiento durante más de 6 meses, preferiblemente al menos 12 meses de tiempo de almacenamiento bajo condiciones estándar de acuerdo con las directivas internacionales de ICH.

Las formas de medicamentos de acuerdo con la presente invención se caracterizan por una excelente uniformidad de la masa y uniformidad del contenido, lo que se garantiza por la composición de las formas de medicamentos y el método de producción. Las pruebas se condujeron de acuerdo con los métodos respectivos de la Farmacopea Europea (Ph. Eur. 7) . La forma de medicamento preferiblemente muestra una uniformidad de la masa en tal forma que la masa de 20 de tales formas de medicamento preferiblemente no difiere en más de 5%, difiere además preferiblemente en menos de 5%, aún además preferiblemente en menos de 4% del valor medio de la masa de la forma de medicamento que se deduce de la masa de 20 formas de medicamentos. La forma de medicamento de acuerdo con la presente invención preferiblemente muestra una uniformidad del contenido en tal forma que el contenido del ingrediente activo en 10 de tales formas de medicamentos cada una está entre 85% y 115%, preferiblemente entre 87% y 113% e idealmente entre 95% y 105%, con base en el valor medio del contenido del ingrediente activo en las 10 formas de medicamentos.

Con la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención y el metodo de producción de acuerdo con la presente invención de esta forma es posible proveer en particular ingredientes activos higroscópicos, de esta forma ingredientes activos que solamente pueden procesarse con dificultades, en forma tal que una ingestión de varias veces al día se simula. Aquí la primera proporción del ingrediente activo se libera inmediatamente en la primera fase. Tal liberación es particularmente ventajosa en el caso de una terapia a corto plazo, cuando el nivel de plasma deseado deberá alcanzarse tan rápido como sea posible y al mismo tiempo el efecto deberá ser prolongado por las fases posteriores de liberación. Tal sistema de liberación también puede ser ventajoso en el caso de una terapia a largo plazo, en particular en el caso en donde los largos intervalos de dosificación al final del intervalo, el valor cae por debajo de una concentración de efecto mínima. Mediante la rápida liberación inicial del ingrediente activo a partir del seguimiento de la forma de medicamento, el nivel en plasma aumenta rápidamente y después en el intervalo requerido de nuevo.

Aquí, la forma de medicamento tiene un tamaño que es adecuado para la ingestión oral. Se caracteriza por alta estabilidad mecánica también en el caso de largo almacenamiento. En particular los ingredientes activos higroscópicos que son ácidos y/o altamente solubles como un beneficio del diseño de la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención. De tal forma que la dosis diaria de tales ingredientes activos en particular puede reducirse a la ingestión de una sola dosis diaria que puede tener una influencia positiva sobre el acatamiento del paciente y directamente sobre los costos de la salud.

La forma de medicamento de acuerdo con la presente invención es particularmente adecuada para la administración de los siguientes ingredientes activos y/o sus sales farmacéuticamente aceptable: ácido valproico, carbamazepina, tetracielina, lincomicina, clindamicina, eritromicina, rifampicina, metformina, atenolol, ranitidina, ácido acetilsalicílico, diclofenaco, omeprazol, metildopa, minoxidil, betahistina, dexametasona, prednisolona, piracetam, pravastatina y gemfibrozil.

El ácido valproico y la carbamazepina se utilizan particularmente para el tratamiento de epilepsia. La tetraciclina, lincomicina, clindamicina, eritromicina y rifampicina son adecuados para el tratamiento de enfermedades infecciosas bacterianas. La metformina se utiliza en el caso de diabetes mellitus. El ingrediente activo atenolol se utiliza en el caso de problemas cardiovasculares funcionales, arritmias, hipertensión arterial y angina de pecho. También la metildopa y minoxidil son adecuados para el tratamiento de hipertensión. Los ingredientes activos ranitidina y omeprazol son en particular utilizados para el tratamiento de úlceras gastrointestinales, esofagitis por reflujo y el síndrome de Zollinger-Ellison. El ácido acetilsalicílico y diclofenaco se usan contra el dolor. El ácido acetilsalicílico en bajas dosis también es adecuado para inhibir la agregación de tromobocitos en el caso de angina de pecho o después de infarto cardíaco agudo.

El ingrediente activo betahistina se utiliza para el tratamiento del complejo del síntoma de Meniere, que son los síntomas tales como mareo, por lo general en combinación con nausea y/o vómito, zumbido en los oídos y pérdida de la audición. La dexametasona como un corticoesteroide se usa en el caso de enfermedades autoinmunitarias, edema cerebral y asma. La prednisolona como un corticoesteroide se utiliza particularmente en el caso de insuficiencia de la corteza adrenal. El ingrediente activo piracetam es particularmente adecuado en el caso de trastornos funcionales relacionados con el cerebro. Gemfibrozil y pravastatina se utilizan normalmente para el tratamiento de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.

Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención también es el uso de la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de un paciente que sufre de una enfermedad seleccionada de epilepsia, enfermedad infecciosa bacteriana, diabetes mellitus, problemas cardiovasculares funcionales, arritmias, hipertensión, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, úlcera gastrointestinal, esofagitis por reflujo, síndrome de Zollinger-Ellison, dolores, mareo, en particular en conexión con el complejo del síndrome de Meniere, enfermedad autoinmunitaria, edema cerebral, asma, insuficiencia de la corteza cerebral, trastornos funcionales relacionados con el cerebro, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Preferiblemente aquí la forma de medicamento se toma una vez al día. De acuerdo con la presente invención el uso de la forma de medicamento para el tratamiento de mareo en conexión con el complejo del síntoma de Meniere es particularmente preferible.

También de acuerdo con la presente invención es un método para el tratamiento de una enfermedad, seleccionada de epilepsia, enfermedad infecciosa bacteriana, diabetes mellitus, problemas cardiovasculares funcionales, arritmias, hipertensión, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, úlcera gastrointestinal, esofagitis por reflujo, síndrome de Zollinger-Ellison, dolores, mareos en conexión con el complejo del síntoma de Meniere, enfermedad autoinmunitaria, edema cerebral, asma, trastornos funcionales relacionados con el cerebro, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, en donde el método comprende la administración de una forma de medicamento de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente, esta administración toma lugar una sola vez al día.

Ejemplos Ejemplo 1: Producción de una forma de medicamento de acuerdo con la presente invención Se preparó una forma de medicamento de acuerdo con la presente invención en la forma de una tableta con centro con cubierta. En primer lugar se preparó el centro. Para la producción del centro se prepararon pre-gránulos . Para los portadores, lactosa monohidratada , celulosa microcr istalina y almidón de maíz y la sustancia amortiguadora de ácido cítrico se mezclaron intensivamente en una máquina mezcladora/granuladora (Diosna PIO). Posteriormente, la mezcla se granuló en la máquina mezcladora Diosna PIO con una solución de granulación. La solución de granulación se preparó disolviendo Povidona K25 en agua purificada de tal forma que la solución contuvo 16% en peso de Povidona K25. Posteriormente, los pre-gránulos se secaron en un dispositivo de lecho fluidificado (GPCG-3) a 60°C a una humedad residual de < 5%. Posteriormente, los pre- gránulos secos se tamizaron (tamaño de malla 1 mm).

A partir de los pre-gránulos, los gránulos del ingrediente activo se prepararon por la adición de una solución de diclorhidrato de betahistina en metanol. Aquí la solución transparente contuvo 28.5% en peso de diclorhidrato de betahistina. Para esto los pre-gránulos se colocaron en la máquina mezcladora/granuladora Diosna 10 y se granularon con la solución del ingrediente activo. Los gránulos del ingrediente activo obtenidos se secaron en un dispositivo de lecho fluidificado (GPCG-3) a un contenido de metanol residual de < 3000 ppm. Posteriormente, los gránulos del ingrediente activo secados se tamizaron (tamaño de malla 1 mm).

Posteriormente a los gránulos del ingrediente activo se agregó aceite de semilla de algodón endurecido y mezcló en una máquina mezcladora. La mezcla del centro obtenida se comprimió con una máquina granuladora giratoria. Se obtuvieron los centros biconvexos con un diámetro de 8 m . Los centros obtenidos tuvieron un peso de 191 mg y una altura de 3.85 mm.

Posteriormente, la capa intermedia se preparó. Para esto el componente formador de películas Eudragit® S 100 y Eudragit® L 100 se disolvieron en iso-propanol, en donde el contenido del componente formador de películas en la solución fue de 5.9% en peso. Dentro de la solución el plastificante triacetina así como el adyuvante de talco se agitaron. También se agregó agua (6.67 mi). Posteriormente, la mezcla de la capa intermedia se aplicó sobre el centro de tal forma que se cubrió completamente el centro. La aplicación de la mezcla de la capa intermedia se condujo en una máquina de recubrimiento GS (GS-10) a la temperatura del aire de entrada de 50°C.

Para la producción de la cubierta, los gránulos del ingrediente activo se prepararon análogamente al centro por lo que estuvieron disponibles 186 mg de gránulos del ingrediente activo. Estos gránulos del ingrediente activo se mezclaron con los portadores de lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y almidón de maíz pregelatinizado así como el lubricante de aceite de semilla de algodón endurecido. Esto dio como resultado la mezcla de la cubierta. De esta forma la proporción de los gránulos del ingrediente activo en la mezcla de la cubierta fue de 33.8% en peso.

En el último paso, la mezcla de la cubierta se presionó sobre la capa intermedia en una prensa Syl-one con sistema de alimentación de tableta. Para esto, se colocaron 300 mg de la mezcla de la cubierta dentro de un dado (redondo, biconvexo, con un diámetro de 12 mm, radio de curvatura 9.5 mm). A continuación el centro con la capa intermedia se colocó céntricamente. En un segundo paso de relleno, la proporción residual de la mezcla de la cubierta se rellenó con una fuerza de presión de 10 kN. La cubierta /centro de la tableta mostraron una resistencia a la ruptura de 140 N, medica con un probador de dureza Erweka TBH-30. En una modalidad más, se utilizaron los mismos materiales de partida, proporciones de cantidades y métodos de producción, en donde en el paso de compresión de la cubierta, se aplicó una fuerza de presión de 25 kN, de tal forma que se obtuvo una cubierta/centro de tableta con una resistencia a la ruptura de 280 N.

Ejemplo 2: Producción de una forma de medicamento de acuerdo con la presente invención Se preparó una tableta con centro con cubierta con una composición del centro y la cubierta como en el ejemplo 1.

Sin embargo la composición de la capa intermedia se alteró, en donde se seleccionó una altura mayor de la capa intermedia. La mayor altura seleccionada de la capa intermedia además contribuyó a un aumento de la resistencia mecánica del centro. La capa intermedia seleccionada se disolvió a un valor de pH de 7.0 a 7.2. De tal forma que la capa intermedia permite la liberación de la proporción del ingrediente activo del centro dentro de la sección media del intestino .

La producción del centro y la cubierta se condujo como se describe en el ejemplo 1. La producción de la capa intermedia comprendió la disolución del componente formador de películas Eudragit® S 100 y Eudragit® L 100 en iso-propanol, en donde el contenido del componente formador de películas en la solución fue de 5.9% en peso. Dentro de la solución se agitaron el plast ificante de triacetina y el adyuvante de talco. También se agregó agua (8.86 mi). Posteriormente, la mezcla de la capa intermedia se aplicó sobre el centro de tal forma que cubrió completamente el centro. La aplicación de la mezcla de la capa intermedia se condujo en una máquina de recubrimiento GS (GS-10) a una temperatura de la entrada de aire de 50°C.

Ejemplo 3: Producción de una forma de medicamento de acuerdo con la presente invención Se preparó una tableta con centro con cubierta con una composición como en el ejemplo 1. Sin embargo la composición de la capa intermedia se alteró, en donde se seleccionó un peso mayor de la capa intermedia, análogamente al ejemplo 2. El mayor peso seleccionado de la capa intermedia además contribuyó a un aumento de la resistencia mecánica del centro. La capa intermedia seleccionada se disolvió a un valor de pH de 7.2 a 7.5. De tal forma que la capa intermedia permite la liberación de la proporción del ingrediente activo del centro dentro de la sección inferior del intestino.

La producción del centro y la cubierta se condujo como se describe en el ejemplo 1. La producción de la capa intermedia comprendió la disolución del componente formador de películas Eudragit® S 100 en iso-propanol, en donde el contenido del componente formador de películas en la solución fue de 5.9% en peso. Dentro de la solución se agitaron el plastificante de triacetina y el adyuvante de talco. También se agregó agua (8.86 mi). Posteriormente, la mezcla de la capa intermedia se aplicó sobre el centro de tal forma que cubrió completamente el centro. La aplicación de la mezcla de la capa intermedia se condujo en una máquina de recubrimiento GS (GS-10) a una temperatura de la entrada de aire de 50°C.

Ejemplo 4: En el ejemplo 4 se hizo una prueba para la liberación del ingrediente activo de diclorhidrato de betahistina de un centro con capa intermedia con la composición de acuerdo con el ejemplo 1, sin embargo sin cubierta. De esta forma el centro con capa intermedia comprendió 24 mg de diclorhidrato de betahistina. La liberación se determinó con un aparato de palas. La Figura 2 muestra los resultados respectivos.

Ejemplo 5: Estabilidad de la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención Se preparó una forma de medicamento de acuerdo con la presente invención en la forma de una tableta con centro con cubierta con una composición del centro y la cubierta como en el ejemplo 1. Los blísteres (hoja de aluminio en la parte superior, 20 mm de resistencia, hoja de aluminio inferior de hoja de PVC/PVDC, cristalino) comprendiendo la forma de medicamento se sometieron a una prueba de tensión durante 1 mes, de esta forma se almacenaron a 25°C/60% de humedad relativa en el aire, 30°C/65% de humedad relativa en el aire y 40°C/75% de humedad relativa en el aire. La forma de medicamento después del almacenamiento mostró los siguientes parámetros enumerados. Se puede ver que la forma de medicamento de acuerdo con la presente invención también es estable bajo condiciones de almacenamiento extremas y no se tapa y/o hincha a pesar del ingrediente activo higroscópico. También después de almacenamiento por 1 mes a condiciones extremas las impurezas de acuerdo con la especificación y/o la monografía de acuerdo con la Ph. Eur.7 estuvieron por debajo de los valores límites respectivamente definidos y/o no estuvieron presentes en cantidades mensurables.

La Figura 1 muestra el curso de la liberación de dos formas de medicamento de acuerdo con la presente invención, preparadas de acuerdo con la modalidad del ejemplo 1, que comprende 24 mg de diclorhidrato de betahistina en la cubierta y 24 mg de diclorhidrato de betahistina en el centro. La cubierta comprimida sobre el centro con la capa intermedia con una fuerza de presión de 10 kN o 25 kN. Aquí se imita un curso de pH que corresponde a las condiciones fisiológicas. Una liberación del 100% significa una liberación de 48 mg de diclorhidrato de betahistina de la forma de medicamento, de esta forma 24 mg de la cubierta y 24 mg del centro. La forma de medicamento de acuerdo con la presente invención libera el diclorhidrato de betahistina en una forma bifásica, de esta forma se pulsa primero desde la cubierta y partiendo a un valor de pH of 7.0 (después de aproximadamente 8.5 horas) después de la disolución de la capa intermedia del centro resistente al jugo gástrico. De tal forma que se simula una ingestión de dos veces al día, de esta forma la ingestión de formas de medicamentos comercialmente disponibles sin ninguna modificación de liberación particular en un intervalo de 8 a 12 horas. Con el diseño especial de la forma de medicamento se obtiene un perfil de liberación óptimo. Puede esperarse que esto también se confirmará in vivo.

La Figura 2 muestra el curso de la liberación del centro con capa intermedia de acuerdo con el ejemplo 4. Una liberación de 50% significa la liberación de 24 mg de diclorhidrato de betahistina. Se puede ver que solamente partiendo de un valor de pH de 7.0 la disolución de la capa intermedia tiene lugar y la proporción del ingrediente activo se libera del centro. De esta forma, el centro con la capa intermedia es estable en las secciones superiores del intestino, en donde la desintegración solamente se inicia a un valor de pH de 7.0, que corresponde a la sección del intestino del íleon al colon y un tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal sin liberación de 7 a 12 horas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una forma de medicamento, caracterizada porque comprende: a. un centro, b. una capa intermedia resistente al jugo gástrico que se dispone en la superficie del centro, y c. una cubierta que se dispone en el lado opuesto de la capa intermedia desde el centro, en donde tanto el centro como la cubierta cada una contiene una proporción de un ingrediente activo, y en donde la forma de medicamento libera el ingrediente activo en una forma bifásicas, en donde la primera fase se refiere a la liberación inmediata del ingrediente activo después de la ingestión en el jugo gástrico, en donde la proporción en masa de la cubierta al centro tiene un valor de al menos 0.5:1.

2. El medicamento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la capa intermedia comprende un componente formador de película.

3. El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque en total entre 1 g y 200 mg del ingrediente activo están contenidos en la forma de medicamento.

4. La forma de medicamento de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el centro comprende al menos un portador.

5. La forma de medicamento de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el centro comprende al menos una sustancia amortiguadora .

6. La forma de medicamento de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la proporción del ingrediente activo en el centro y en la cubierta cada una representa de 40% a 60% de la cantidad total del ingrediente activo en la forma de medicamento.

7. La forma de medicamento de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la proporción en masa de la cubierta al centro tiene un valor de al menos 1.8:1.

8. La forma de medicamento de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la proporción en masa del centro a la capa intermedia tiene un valor de al menos 3:1.

9. La forma de medicamento de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la proporción en masa del centro a la capa intermedia tiene un valor de cuando mucho 40:1.

10. La forma de medicamento de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ingrediente activo es betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de betahistina.

11. La forma de medicamento de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ingrediente activo se selecciona de diclorhidrato de betahistina, y dimesilato de betahistina, y en donde entre 2 mg y 55 g, con base en la base del ingrediente activo, están contenidos en la forma de medicamento.

12. La forma de medicamento de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque consiste del centro, la capa intermedia, y la cubierta.

13. La forma de medicamento de conformidad con al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es una tableta con un centro cubierto.

14. Un método para la producción de una forma de medicamento de conformidad con al menos una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende los pasos de: a. preparar el centro, b. preparar la capa intermedia, c. preparar la cubierta.

15. La forma de medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usarse en un método de terapia.